WO2001002365A1 - Hydrate von ciprofloxacin und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Hydrate von ciprofloxacin und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2001002365A1
WO2001002365A1 PCT/EP2000/005743 EP0005743W WO0102365A1 WO 2001002365 A1 WO2001002365 A1 WO 2001002365A1 EP 0005743 W EP0005743 W EP 0005743W WO 0102365 A1 WO0102365 A1 WO 0102365A1
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ciprofloxacin
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drying
hydrate
anhydrate
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Michael Preiss
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • Ciprofloxacin hydrates and process for their preparation
  • the invention relates to a process for the preparation of hydrates of ciprofloxacin, new hydrates of ciprofloxacin, medicaments containing them and their use for the production of medicaments.
  • ciprofloxacin is used, for example, as ciprofloxacin hydrochloride monohydrate (tablet formulations) or as ciprofloxacin anhydrate.
  • the ciprofloxacin anhydrate is used in particular in microencapsulated, taste-masked formulations of ciprofloxacin, such as, for example, oily juice formulations (cf. EP-A-0 551 820).
  • ES 20 06 098 mentions the production of a ciprofloxacin with 2.5 mol water of crystallization.
  • the Ciprofloxacinethylester whose
  • Piperazine group is protected by a para-toluenesulfone group, reacted with a base and the resulting ciprofloxacin is filtered off.
  • the resulting ciprofloxacin with 2.5 mol water of crystallization is then converted into the desired hydrochloride monohydrate in various solvent mixtures. Problems of galenical formulations of the ciprofloxacin anhydrate are not addressed there, since the hydrochloride monohydrate form is the aim of the process according to the invention.
  • the invention thus relates to embodiment I of the process according to the invention, a process for the preparation of a hydrate of ciprofloxacin, which comprises the following steps:
  • the stirring is preferably carried out in a temperature range from 10 to 45 ° C., preferably 20 to 30 ° C.
  • the concentration of the ciprofloxacin anhydrate is expediently 10 to 40% by weight (weight of the ciprofloxacin anhydrate to the total mass of ciprofloxacin anhydrate and water), preferably 15 to 25% by weight.
  • the stirring time is advantageously 1 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the solid filtered off is expediently dried at 20 to 40 ° C., preferably 20 to 25 ° C., advantageously 5 to 200 mbar, preferably 10 to 50 mbar in expediently 5 to 25 hours, preferably 10 to 15 hours. Ciprofloxacin dihydrate is obtained.
  • the invention relates to a process for the preparation of a hydrate of ciprofloxacin which comprises the following steps:
  • the heating is preferably carried out in a temperature range from 30 to 55 ° C., preferably 45 to 50 ° C.
  • concentration of the ciprofloxacin anhydrate is advantageously 5 to 30% by weight (weight of the ciprofloxacin hydrochloride monohydrate for
  • Total mass of ciprofloxacin hydrochloride monohydrate and water) is preferred 10 to 15% by weight.
  • the stirring time after adjusting the pH is expediently 10 to 60 minutes, preferably 20 to 40 minutes.
  • the solid filtered off is expediently dried at 20 to 40 ° C., preferably 20 to 25 ° C., advantageously 5 to 200 mbar, preferably 10 to 50 mbar in expediently 5 to 25 hours, preferably 10 to 15 hours.
  • Ciprofloxacin dihydrate is obtained.
  • An alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, ammonia or an alkylamine, such as triethylamine, etc., is expediently used as the base. Potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferably used.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or a carboxylic acid such as formic acid or acetic acid is expediently used. Hydrochloric acid is preferably used.
  • the invention relates to the process according to the invention, a process for the preparation of a hydrate of ciprofloxacin, which comprises the following steps:
  • the heating is preferably carried out in a temperature range from 30 to 55 ° C., preferably 45 to 50 ° C.
  • the concentration of the ciprofloxacin anhydrate is advantageously 5 to 30% by weight (weight of the ciprofloxacin anhydrate to the total mass of ciprofloxacin anhydrate and water), preferably 10 to 15% by weight.
  • the stirring time after adding the acid and adjusting the pH is advantageously 10 to 60 minutes, preferably 20 to 40 minutes.
  • the filtered solid is used Dried moderately at 20 to 40 ° C, preferably 20 to 25 ° C, suitably 5 to 200 mbar, preferably 10 to 50 mbar in suitably 5 to 25 hours, preferably 10 to 15 hours. Ciprofloxacin dihydrate is obtained.
  • An alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, ammonia or an alkylamine, such as triethylamine, etc.
  • Potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferably used.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or a carboxylic acid such as formic acid or acetic acid is expediently used.
  • Hydrochloric acid is preferably used.
  • a process a process for the preparation of a hydrate of ciprofloxacin, comprising the steps of:
  • the heating of the ciprofloxacin hydrochloride monohydrate in water until dissolution is expediently carried out in a temperature range from 60 to 100 ° C., preferably 80 to 95 ° C.
  • the concentration of the ciprofloxacin hydrochloride monohydrate is expediently 10 to 45% by weight (weight of the ciprofloxacin hydrochloride
  • Monohydrate to the total mass of ciprofloxacin hydrochloride monohydrate and Water preferably 30 to 41% by weight.
  • the adjustment of the pH with a base in the range from 7.0 to 8.2 is advantageously carried out at a temperature of 50 to 70 ° C., preferably between 60 and 70 ° C.
  • the filtered solid is expediently dried at 20 to 50 ° C., preferably 30 to 45 ° C., advantageously 5 to 200 mbar, preferably 10 to 50 mbar in expediently 5 to 25 hours, preferably 5 to 10 hours.
  • Ciprofloxacin trihydrate is obtained.
  • An alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, ammonia or an alkylamine, such as triethylamine etc.
  • Potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferably used.
  • the base which is added advantageously has a concentration of 1 to 25% by weight, preferably 5 to 10% by weight. It is surprising that when the ciprofloxacin is precipitated from the acidic range (a solution of ciprofloxacin hydrochloride monohydrate in water has a pH of about 4) with a base at elevated temperature, the trihydrate is obtained largely independently of the drying conditions.
  • the invention further relates to hydrates of ciprofloxacin which can be obtained by any of the processes of embodiments I-IV.
  • the ciprofloxacin dihydrate in the context of the invention includes hydrates of the ciprofloxacin with about 9 to 11% by weight of water.
  • the method of embodiment IV leads to the formation of a ciprofloxacin trihydrate.
  • the ciprofloxacin trihydrate contains 14.0% by weight of water with precise stoichiometry.
  • the ciprofloxacin trihydrate in the context of the invention includes hydrates of the ciprofloxacin with 13 to 15% by weight of water.
  • the hydrates of ciprofloxacin which are obtainable by any of the processes of embodiments I-IV, ie essentially the ciprofloxacin di- or trihydrate, are outstandingly suitable for the production of a medicinal product on account of their granulation properties or can be used in the production of medicinal products.
  • the invention therefore also relates to pharmaceuticals
  • compositions containing the ciprofloxacin hydrates according to the invention and a process for the preparation of ciprofloxacin anhydrate-containing pharmaceutical compositions which comprises granulating one or more ciprofloxacin hydrates obtainable according to any of embodiments I to IV, drying the granules obtained and then transferring them into a conventional pharmaceutical formulation form or first converting to a conventional pharmaceutical formulation form and then drying the conventional pharmaceutical formulation form.
  • ciprofloxacin anhydrate 25 g are suspended in 100 ml of water and stirred for 2 hours at room temperature. The solid is filtered off with suction, washed with 200 ml of water and concentrated in a desiccator. Dried sulfuric acid. 22 g of ciprofloxacin dihydrate are obtained.
  • thermogravimetric analysis shows a drying loss of 10.0% (the theoretical value for the dihydrate is 9.8%).
  • Example 4 The procedure is as in Example 2; however, potassium hydroxide solution is used instead of sodium hydroxide solution. 40.5 g of ciprofloxacin dihydrate with a water content of 9.7% by weight are obtained. Example 4
  • ciprofloxacin hydrochloride monohydrate 80 g are mixed in 120 parts by weight. Water heated to 90-95 ° C. At this temperature, the pH is adjusted to 7.7 with 5% potassium hydroxide solution. The mixture is allowed to cool to 60 ° C., the ciprofloxacin trihydrate is suctioned off, washed with 500 ml of warm water at 60 ° C. and dried in a desiccator over conc. Sulfuric acid.
  • thermogravimetric analysis shows a drying loss of 14.5% (the theoretical value for the trihydrate is 14.0%).
  • Example 5 The procedure is as in Example 5; however, sodium hydroxide solution is used instead of potassium hydroxide solution. 73.1 g of ciprofloxacin trihydrate with a water content of 14.3% by weight are obtained. Comparative granulation example
  • Ciprofloxacin anhydrate was suspended in water and then an attempt was made to spray granulate. This was not possible because the particles had changed. On the ciprofloxacin anhydrate particles were ciprofloxacin
  • Ciprofloxacin di and trihydrate were suspended in water under the same conditions. The product was easy to work with.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von Hydraten des Ciprofloxacins, neue Hydrate des Ciprofloxacins, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Hydrate von Ciprofloxacin und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von Hydraten des Ciprofloxacins, neue Hydrate des Ciprofloxacins, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Ciprofloxacin
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(Internationaler Freiname für l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera- zinyl)-3-chinolincarbonsäure) wird in der Humanmedizin und Tiermedizin als antibakterielles Mittel sowie als die Immunabwehr stimulierendes Mittel verwendet.
Ciprofloxacin wird in seinen Arzneimittelformulierungen beispielsweise als Cipro- floxacin-Hydro-chlorid-Monohydrat (Tablettenformulierungen) oder als Cipro- floxacin-Anhydrat verwendet. Das Ciprofloxacin-Anhydrat wird insbesondere in mikroverkapselten, geschmacksmaskierten Formulierungen des Ciprofloxacins, wie beispielsweise öligen Saftformulierungen verwendet (Vgl. EP-A-0 551 820). Insbesondere bei der Herstellung der Formulierungen gemäß EP-A-0 551 820 hat sich gezeigt, daß das Ciprofloxacin-Anhydrat nur schwer zu handhaben ist, da das Ciprofloxacin-Anhydrat zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung einer Feuchtgranulation unterzogen werden muß, bei der es zu einem unkontrollierten Kristallwachstum kommt. Dies führt zu einer Suspension, die technisch nicht mehr verarbeitet werden kann. Es bestand daher der Wunsch nach geeigneten Formen des Ciprofloxacins, die in der Feuchtgranulation handhabbar sind.
Die ES 20 06 098 erwähnt in einem Herstellungsbeispiel die Herstellung eines Cipro- floxacins mit 2,5 mol Kristallwasser. Dabei wird der Ciprofloxacinethylester, dessen
Piperazingruppe durch eine para-Toluolsulfongruppe geschützt ist, mit einer Base umgesetzt und das entstehende Ciprofloxacin abfiltriert. Das dabei entstehende Ciprofloxacin mit 2,5 mol Kristallwasser wird anschließend in verschiedenen Lösungsmittelgemischen zum gewünschten Hydrochlorid-Monohydrat umgesetzt. Probleme galenischer Formulierungen des Ciprofloxacin- Anhydrats werden dort nicht angesprochen, da die Hydrochlorid-Monohydrat-Form Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens ist.
Es hat sich nun überraschend gezeigt, daß durch bestimmte Verfahren erhältliche Hydrate des Ciprofloxacins sich ausgezeichnet für die weitere Verarbeitung insbesondere in der Sprühgranulation eignen. Aus diesen Granulaten sind dann durch anschließendeTrocknung vor oder nach der Formulierung in eine geeignete Dosierungsform auch leicht Arzneimittelformulierungen zugänglich, die das Ciprofloxacin in der Anhydratform enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß Ausführungsform I der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
- Suspendierung von Ciprofloxacin-Anhydrat in Wasser,
Rühren, gegebenenfalls unter Erwärmen auf eine Temperatur, die oberhalb Raumtemperatur liegt,
- Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Rühren erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10 bis 45°C, bevorzugt 20 bis 30°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweck- mäßig 10 bis 40 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Anhydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Anhydrat und Wasser), bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%. Die Rührzeit beträgt zweckmäßig 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 1 bis 3 Stunden. Der ab filtrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 40 °C, bevorzugt 20 bis 25°C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform II der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base unter Auflösung des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Mono- hydrats,
- Erwärmen auf bis zu 55 °C,
Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 30 bis 55°C, bevorzugt 45 bis 50°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweck- mäßig 5 bis 30 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats zur
Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat und Wasser), bevorzugt 10 bis 15 Gew.-%. Die Rührzeit nach Einstellen des pH- Werts beträgt zweckmäßig 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 20 bis 40 Minuten. Der ab filtrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 40°C, bevorzugt 20 bis 25 °C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkylamin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Als Säure wird zweckmäßig eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder eine Carbonsäure, wie Ameisen- säure oder Essigsäure verwendet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform III der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Anhydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base,
Erwärmen auf bis zu 55 °C,
- Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 30 bis 55°C, bevorzugt 45 bis 50°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweckmäßig 5 bis 30 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Anhydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Anhydrat und Wasser), bevorzugt 10 bis 15 Gew.-%. Die Rührzeit nach Versetzen mit der Säure und Einstellen des pH-Werts beträgt zweckmäßig 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 20 bis 40 Minuten. Der abfiltrierte Feststoff wird zweck- mäßig bei 20 bis 40 °C, bevorzugt 20 bis 25 °C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkylamin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Als Säure wird zweckmäßig eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder eine Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure verwendet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform IV der erfindungsgemäßen
Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Suspendieren von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat in Wasser und Erwärmen, bis sich das Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat gelöst hat,
Einstellen des pH- Werts mit einer Base im Bereich von 7,0 bis 8,2 bei einer Temperatur, die oberhalb der Raumtemperatur liegt,
- gegebenenfalls Einstellen auf eine Temperatur oberhalb von 55°C, wenn die
Temperatur im vorhergehenden Schritt unterhalb 55°C betrug,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
- Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats in Wasser bis zur Auflösung erfolgt zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 60 bis 100°C, bevorzugt 80 bis 95°C. Die Konzentration des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats be- trägt zweckmäßig 10 bis 45 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-
Monohydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat und Wasser), bevorzugt 30 bis 41 Gew.-%. Das Einstellen des pH- Werts mit einer Base im Bereich von 7,0 bis 8,2 erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von 50 bis 70°C, bevorzugt zwischen 60 und 70°C. Der abfiltrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 50 °C, bevorzugt 30 bis 45°C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 5 bis 10 Stunden getrocknet.
Man erhält Ciprofloxacin-Trihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkyl- amin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Die Base, die zugesetzt wird, weist zweckmäßig eine Konzentration von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% auf. Es ist überraschend, daß bei der Fällung des Ciprofloxacins aus dem sauren Bereich (eine Lösung von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat in Wasser hat einen pH- Wert von etwa 4) mit einer Base bei erhöhter Temperatur das Trihydrat weitgehend unabhängig von den Trocknungsbedingungen erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Hydrate des Ciprofloxacins, die nach irgendeinem der Verfahren der Ausführungsformen I-IV erhältlich sind.
Die Verfahren der Ausführungsformen I-III führen zur Bildung eines Ciprofloxacin- Dihydrates. Das Ciprofloxacin-Dihydrat enthält bei genauer Stöchiometrie 9,8
Gew.-% Wasser. Im Rahmen der Erfindung sind jedoch gewisse Schwankungen des Wassergehalts möglich und somit schließt das Ciprofloxacin-Dihydrat im Rahmen der Erfindung Hydrate des Ciprofloxacins mit etwa 9 bis 11 Gew.-% Wasser ein.
Die Verfahren der Ausführungsform IV führt zur Bildung eines Ciprofloxacin-Tri- hydrates. Das Ciprofloxacin-Trihydrat enthält bei genauer Stöchiometrie 14,0 Gew.-% Wasser. Im Rahmen der Erfindung sind jedoch gewisse Schwankungen des Wassergehalts möglich und somit schließt das Ciprofloxacin-Trihydrat im Rahmen der Erfindung Hydrate des Ciprofloxacins mit 13 bis 15 Gew.-% Wasser ein. Die Hydrate des Ciprofloxacins, die nach irgendeinem der Verfahren der Ausführungsformen I-IV erhältlich sind, d.h. im wesentlichen das Ciprofloxacin-Di- oder Trihydrat, eignen sich aufgrund ihrer Granulationseigenschaften hervorragend zur Herstellung eines Arzneimittels oder können bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind daher weiterhin pharmazeutische
Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Ciprofloxacin-Hydrate enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung von Ciprofloxacin-Anhydrat-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, das die Granulation eines oder mehrerer Ciprofloxacin-Hydrate, erhältlich nach irgendeinem derAusführungsformen I bis IV, das Trocknen des erhaltenden Granulates und das anschließende Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform oder zunächst das Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform und das anschließende Trocknen der üblichen pharmazeutischen Formulierungsform umfaßt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
25 g Ciprofloxacin-Anhydrat werden in 100 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 22 g Ciprofloxacin-Dihydrat.
Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 10,0 % (der theoretische Wert für das Dihydrat beträgt 9,8 %).
Beispiel 2
50 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat werden in 500 ml 2N Natronlauge auf
50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird mit halbkonz. Salzsäure auf pH 7,7 gestellt, wobei das Ciprofloxacin-Dihydrat ausfällt. Es wird 30 Minuten bei 50°C gerührt, bei 50°C abgesaugt und mit 300 ml 50°C warmem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 41,6 g Ciprofloxacin-Dihydrat. Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 9,6 %.
Beispiel 3
Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 2; es wird jedoch statt Natronlauge Kalilauge eingesetzt. Es werden 40,5 g Ciprofloxacin-Dihydrat mit einem Wassergehalt von 9,7 Gew.-% erhalten. Beispiel 4
50 g Ciprofloxacin-Anhydrat werden in 500 ml 2N Natronlauge auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird mit 2N Salzsäure auf pH 7,7 gestellt. Es wird 30 Minuten bei 50°C gerührt, bei 50°C abgesaugt und mit 300 ml 50°C warmem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 42,9 g Ciprofloxacin-Dihydrat. Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 9,5 %.
Beispiel 5
80 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat werden in 120 Gew.Tln. Wasser auf 90-95°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird mit 5 %-iger Kalilauge auf pH 7,7 gestellt. Man läßt auf 60°C abkühlen, saugt das Ciprofloxacin-Trihydrat ab, wäscht mit 500 ml 60°C warmem Wasser und trocknet im Exsiccator über konz. Schwefelsäure.
Man erhält 73,7 g Ciprofloxacin-Trihydrat.
Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 14,5 % (der theoretische Wert für das Trihydrat beträgt 14,0 %).
Beispiel 6
Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 5; es wird jedoch statt Kalilauge Natronlauge eingesetzt. Es werden 73,1 g Ciprofloxacin-Trihydrat mit einem Wassergehalt von 14,3 Gew.-% erhalten. Granulations- Vergleichsbeispiel
Ciprofloxacin-Anhydrat wurde in Wasser suspendiert und anschließend wurde versucht, eine Sprühgranulation durchzuführen. Dies war nicht möglich, da die Partikel sich verändert hatten. Auf die Ciprofloxacin- Anhydrat-Partikel waren Ciprofloxacin-
Hydrat-Kristalle aufgewachsen.
Granulations-Beispiel
Ciprofloxacin-Di und Trihydrat wurden in Wasser unter den gleichen Bedingungen suspendiert. Das Produkt ließ sich hervorragend verarbeiten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
Suspendierung von Ciprofloxacin-Anhydrat in Wasser,
Rühren, gegebenenfalls unter Erwärmen auf eine Temperatur, die oberhalb Raumtemperatur liegt,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
2. Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base, unter Auflösung des Ciprofloxacin- Hydrochlorid-Monohydrats,
Erwärmen auf bis zu 55 °C,
Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
3. Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Anhydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base,
Erwärmen auf bis zu 55 °C,
Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
4. Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
Suspendieren von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat in Wasser und Erwärmen, bis sich das Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat gelöst hat,
Einstellen des pH- Werts mit einer Base im Bereich von 7,0 bis 8,2 bei einer Temperatur, die oberhalb der Raumtemperatur liegt,
gegebenenfalls Einstellen auf eine Temperatur oberhalb von 55°C, wenn die Temperatur im vorhergehenden Schritt unterhalb 55°C betrug,
- Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und Trocknung des resultierenden Feststoffes.
5. Hydrat des Ciprofloxacins, erhältlich nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Ciprofloxacin-Dihydrat.
7. Ciprofloxacin-Trihydrat.
8. Verwendung der Ciprofloxacin-Hydrate, erhältlich nach irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ciprofloxacin-Hydrat, erhältlich nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.
10. Verfahren zur Herstellung von Ciprofloxacin- Anhydrat-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, das die Granulation eines oder mehrerer Ciprofloxacin-Hydrate, erhältlich nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, das Trocknen des erhaltenden Granulates und das anschließende Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform oder zunächst das
Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform und das anschließende Trocknen der üblichen pharmazeutischen Formulierungsform umfaßt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010144A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Farmaceutsko-Hemijska Industrija 'zdravlje' A process for synthesis of fluoroquinolonic derivatives

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005053679A1 (de) * 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2006098A6 (es) * 1988-03-03 1989-04-01 Investchemi S A Procedimiento de obtencion de hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato.
ES2006099A6 (es) * 1988-03-03 1989-04-01 Investchemi S A Procedimiento para la obtencion de hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato.
EP0551820A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-21 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische Mittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2006098A6 (es) * 1988-03-03 1989-04-01 Investchemi S A Procedimiento de obtencion de hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato.
ES2006099A6 (es) * 1988-03-03 1989-04-01 Investchemi S A Procedimiento para la obtencion de hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato.
EP0551820A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-21 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische Mittel

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 117, no. 6, 10 August 1992, Columbus, Ohio, US; abstract no. 55785z, page 462; XP002150874 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 125, no. 25, 16 December 1996, Columbus, Ohio, US; abstract no. 328665z, page 1391; XP002150875 *
GUOQUAN LIN ET AL., ZHONGGUO YIYAO GONGYE ZAZHI, vol. 23, no. 1, 1992, pages 6 - 7 *
HEPING LI ET AL., HUAXUE YANJIU YU YINGYONG, vol. 8, no. 2, 1996, pages 292 - 4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010144A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Farmaceutsko-Hemijska Industrija 'zdravlje' A process for synthesis of fluoroquinolonic derivatives
WO2003010144A3 (en) * 2001-07-25 2003-10-16 Farmaceutsko Hemijska Ind Zdra A process for synthesis of fluoroquinolonic derivatives

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