Hydrate von Ciprofloxacin und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von Hydraten des Ciprofloxacins, neue Hydrate des Ciprofloxacins, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Ciprofloxacin
(Internationaler Freiname für l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera- zinyl)-3-chinolincarbonsäure) wird in der Humanmedizin und Tiermedizin als antibakterielles Mittel sowie als die Immunabwehr stimulierendes Mittel verwendet.
Ciprofloxacin wird in seinen Arzneimittelformulierungen beispielsweise als Cipro- floxacin-Hydro-chlorid-Monohydrat (Tablettenformulierungen) oder als Cipro- floxacin-Anhydrat verwendet. Das Ciprofloxacin-Anhydrat wird insbesondere in mikroverkapselten, geschmacksmaskierten Formulierungen des Ciprofloxacins, wie beispielsweise öligen Saftformulierungen verwendet (Vgl. EP-A-0 551 820). Insbesondere bei der Herstellung der Formulierungen gemäß EP-A-0 551 820 hat sich gezeigt, daß das Ciprofloxacin-Anhydrat nur schwer zu handhaben ist, da das Ciprofloxacin-Anhydrat zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung einer Feuchtgranulation unterzogen werden muß, bei der es zu einem unkontrollierten Kristallwachstum kommt. Dies führt zu einer Suspension, die technisch nicht mehr verarbeitet werden kann.
Es bestand daher der Wunsch nach geeigneten Formen des Ciprofloxacins, die in der Feuchtgranulation handhabbar sind.
Die ES 20 06 098 erwähnt in einem Herstellungsbeispiel die Herstellung eines Cipro- floxacins mit 2,5 mol Kristallwasser. Dabei wird der Ciprofloxacinethylester, dessen
Piperazingruppe durch eine para-Toluolsulfongruppe geschützt ist, mit einer Base umgesetzt und das entstehende Ciprofloxacin abfiltriert. Das dabei entstehende Ciprofloxacin mit 2,5 mol Kristallwasser wird anschließend in verschiedenen Lösungsmittelgemischen zum gewünschten Hydrochlorid-Monohydrat umgesetzt. Probleme galenischer Formulierungen des Ciprofloxacin- Anhydrats werden dort nicht angesprochen, da die Hydrochlorid-Monohydrat-Form Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens ist.
Es hat sich nun überraschend gezeigt, daß durch bestimmte Verfahren erhältliche Hydrate des Ciprofloxacins sich ausgezeichnet für die weitere Verarbeitung insbesondere in der Sprühgranulation eignen. Aus diesen Granulaten sind dann durch anschließendeTrocknung vor oder nach der Formulierung in eine geeignete Dosierungsform auch leicht Arzneimittelformulierungen zugänglich, die das Ciprofloxacin in der Anhydratform enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß Ausführungsform I der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
- Suspendierung von Ciprofloxacin-Anhydrat in Wasser,
Rühren, gegebenenfalls unter Erwärmen auf eine Temperatur, die oberhalb Raumtemperatur liegt,
- Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Rühren erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10 bis 45°C, bevorzugt 20 bis 30°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweck- mäßig 10 bis 40 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Anhydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Anhydrat und Wasser), bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%. Die Rührzeit beträgt zweckmäßig 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 1 bis 3 Stunden. Der ab filtrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 40 °C, bevorzugt 20 bis 25°C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform II der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base unter Auflösung des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Mono- hydrats,
- Erwärmen auf bis zu 55 °C,
Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 30 bis 55°C, bevorzugt 45 bis 50°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweck- mäßig 5 bis 30 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats zur
Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat und Wasser), bevorzugt
10 bis 15 Gew.-%. Die Rührzeit nach Einstellen des pH- Werts beträgt zweckmäßig 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 20 bis 40 Minuten. Der ab filtrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 40°C, bevorzugt 20 bis 25 °C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkylamin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Als Säure wird zweckmäßig eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder eine Carbonsäure, wie Ameisen- säure oder Essigsäure verwendet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform III der erfindungsgemäßen Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Versetzen von Ciprofloxacin-Anhydrat mit der wäßrigen Lösung einer Base,
Erwärmen auf bis zu 55 °C,
- Einstellen des pH- Werts auf einen Bereich von 7,3 bis 8,0 mit einer Säure,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 30 bis 55°C, bevorzugt 45 bis 50°C. Das Konzentration des Ciprofloxacin-Anhydrats beträgt zweckmäßig 5 bis 30 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Anhydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Anhydrat und Wasser), bevorzugt 10 bis 15 Gew.-%. Die Rührzeit nach Versetzen mit der Säure und Einstellen des pH-Werts beträgt zweckmäßig 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 20 bis 40 Minuten. Der abfiltrierte Feststoff wird zweck-
mäßig bei 20 bis 40 °C, bevorzugt 20 bis 25 °C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 10 bis 15 Stunden getrocknet. Man erhält Ciprofloxacin-Dihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkylamin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Als Säure wird zweckmäßig eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder eine Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure verwendet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß Ausführungsform IV der erfindungsgemäßen
Verfahren, ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrates von Ciprofloxacin, daß die folgenden Schritte umfaßt:
Suspendieren von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat in Wasser und Erwärmen, bis sich das Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat gelöst hat,
Einstellen des pH- Werts mit einer Base im Bereich von 7,0 bis 8,2 bei einer Temperatur, die oberhalb der Raumtemperatur liegt,
- gegebenenfalls Einstellen auf eine Temperatur oberhalb von 55°C, wenn die
Temperatur im vorhergehenden Schritt unterhalb 55°C betrug,
Abfiltrieren des resultierenden Feststoffes und
- Trocknung des resultierenden Feststoffes.
Das Erwärmen des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats in Wasser bis zur Auflösung erfolgt zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 60 bis 100°C, bevorzugt 80 bis 95°C. Die Konzentration des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrats be- trägt zweckmäßig 10 bis 45 Gew.-% (Gewicht des Ciprofloxacin-Hydrochlorid-
Monohydrats zur Gesamtmasse von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat und
Wasser), bevorzugt 30 bis 41 Gew.-%. Das Einstellen des pH- Werts mit einer Base im Bereich von 7,0 bis 8,2 erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von 50 bis 70°C, bevorzugt zwischen 60 und 70°C. Der abfiltrierte Feststoff wird zweckmäßig bei 20 bis 50 °C, bevorzugt 30 bis 45°C, zweckmäßig 5 bis 200 mbar, bevorzugt 10 bis 50 mbar in zweckmäßig 5 bis 25 Stunden, bevorzugt 5 bis 10 Stunden getrocknet.
Man erhält Ciprofloxacin-Trihydrat. Als Base wird zweckmäßig ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniak oder ein Alkyl- amin, wie Triethylamin etc. verwendet. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet. Die Base, die zugesetzt wird, weist zweckmäßig eine Konzentration von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% auf. Es ist überraschend, daß bei der Fällung des Ciprofloxacins aus dem sauren Bereich (eine Lösung von Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat in Wasser hat einen pH- Wert von etwa 4) mit einer Base bei erhöhter Temperatur das Trihydrat weitgehend unabhängig von den Trocknungsbedingungen erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Hydrate des Ciprofloxacins, die nach irgendeinem der Verfahren der Ausführungsformen I-IV erhältlich sind.
Die Verfahren der Ausführungsformen I-III führen zur Bildung eines Ciprofloxacin- Dihydrates. Das Ciprofloxacin-Dihydrat enthält bei genauer Stöchiometrie 9,8
Gew.-% Wasser. Im Rahmen der Erfindung sind jedoch gewisse Schwankungen des Wassergehalts möglich und somit schließt das Ciprofloxacin-Dihydrat im Rahmen der Erfindung Hydrate des Ciprofloxacins mit etwa 9 bis 11 Gew.-% Wasser ein.
Die Verfahren der Ausführungsform IV führt zur Bildung eines Ciprofloxacin-Tri- hydrates. Das Ciprofloxacin-Trihydrat enthält bei genauer Stöchiometrie 14,0 Gew.-% Wasser. Im Rahmen der Erfindung sind jedoch gewisse Schwankungen des Wassergehalts möglich und somit schließt das Ciprofloxacin-Trihydrat im Rahmen der Erfindung Hydrate des Ciprofloxacins mit 13 bis 15 Gew.-% Wasser ein.
Die Hydrate des Ciprofloxacins, die nach irgendeinem der Verfahren der Ausführungsformen I-IV erhältlich sind, d.h. im wesentlichen das Ciprofloxacin-Di- oder Trihydrat, eignen sich aufgrund ihrer Granulationseigenschaften hervorragend zur Herstellung eines Arzneimittels oder können bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind daher weiterhin pharmazeutische
Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Ciprofloxacin-Hydrate enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung von Ciprofloxacin-Anhydrat-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, das die Granulation eines oder mehrerer Ciprofloxacin-Hydrate, erhältlich nach irgendeinem derAusführungsformen I bis IV, das Trocknen des erhaltenden Granulates und das anschließende Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform oder zunächst das Überführen in eine übliche pharmazeutische Formulierungsform und das anschließende Trocknen der üblichen pharmazeutischen Formulierungsform umfaßt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
25 g Ciprofloxacin-Anhydrat werden in 100 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 22 g Ciprofloxacin-Dihydrat.
Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 10,0 % (der theoretische Wert für das Dihydrat beträgt 9,8 %).
Beispiel 2
50 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat werden in 500 ml 2N Natronlauge auf
50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird mit halbkonz. Salzsäure auf pH 7,7 gestellt, wobei das Ciprofloxacin-Dihydrat ausfällt. Es wird 30 Minuten bei 50°C gerührt, bei 50°C abgesaugt und mit 300 ml 50°C warmem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 41,6 g Ciprofloxacin-Dihydrat. Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 9,6 %.
Beispiel 3
Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 2; es wird jedoch statt Natronlauge Kalilauge eingesetzt. Es werden 40,5 g Ciprofloxacin-Dihydrat mit einem Wassergehalt von 9,7 Gew.-% erhalten.
Beispiel 4
50 g Ciprofloxacin-Anhydrat werden in 500 ml 2N Natronlauge auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird mit 2N Salzsäure auf pH 7,7 gestellt. Es wird 30 Minuten bei 50°C gerührt, bei 50°C abgesaugt und mit 300 ml 50°C warmem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 42,9 g Ciprofloxacin-Dihydrat. Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 9,5 %.
Beispiel 5
80 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid-Monohydrat werden in 120 Gew.Tln. Wasser auf 90-95°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird mit 5 %-iger Kalilauge auf pH 7,7 gestellt. Man läßt auf 60°C abkühlen, saugt das Ciprofloxacin-Trihydrat ab, wäscht mit 500 ml 60°C warmem Wasser und trocknet im Exsiccator über konz. Schwefelsäure.
Man erhält 73,7 g Ciprofloxacin-Trihydrat.
Die thermogravimetrische Analyse ergibt einen Trocknungsverlust von 14,5 % (der theoretische Wert für das Trihydrat beträgt 14,0 %).
Beispiel 6
Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 5; es wird jedoch statt Kalilauge Natronlauge eingesetzt. Es werden 73,1 g Ciprofloxacin-Trihydrat mit einem Wassergehalt von 14,3 Gew.-% erhalten.
Granulations- Vergleichsbeispiel
Ciprofloxacin-Anhydrat wurde in Wasser suspendiert und anschließend wurde versucht, eine Sprühgranulation durchzuführen. Dies war nicht möglich, da die Partikel sich verändert hatten. Auf die Ciprofloxacin- Anhydrat-Partikel waren Ciprofloxacin-
Hydrat-Kristalle aufgewachsen.
Granulations-Beispiel
Ciprofloxacin-Di und Trihydrat wurden in Wasser unter den gleichen Bedingungen suspendiert. Das Produkt ließ sich hervorragend verarbeiten.