WO2000076980A1 - Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof - Google Patents

Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2000076980A1
WO2000076980A1 PCT/JP2000/003768 JP0003768W WO0076980A1 WO 2000076980 A1 WO2000076980 A1 WO 2000076980A1 JP 0003768 W JP0003768 W JP 0003768W WO 0076980 A1 WO0076980 A1 WO 0076980A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
amino
carboxamide
lower alkyl
dimethylaminoethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/003768
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Takeshi Murakami
Kenji Negoro
Kiyoshi Yahiro
Tatsuya Maruyama
Akiyoshi Shimaya
Mitsuaki Ohta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU51080/00A priority Critical patent/AU5108000A/en
Publication of WO2000076980A1 publication Critical patent/WO2000076980A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a gfm nitrogen-containing heterocyclic derivative useful as a drug, particularly a protein kinase c (PKOp and a harmful agent), and a material thereof.
  • PKOp protein kinase c
  • PLC Protein kinase c
  • PKC is a Z threonine kinase.
  • PKC plays an important role in regulating cell expression and cell differentiation and proliferation in cells.
  • PKC is classified into 10 isozymes based on its molecular structure and transformation (Biochem J 291: 329-343 (1993)).
  • PKC is a single polypeptide composed of 592-737 amino acids in length, consisting of a regulatory domain and a catalytic domain. These domains can be further divided into well-preserved areas and areas that separate them.
  • the catalytic domain of PKC is very similar to the catalytic domain found in other protein kinases, the regulatory domain is unique to PKC.
  • PKC isozymes are known to have 40-80% homology at the amino acid level.
  • PKCI * Enzyme regulated by a number of factors, including membrane phospholipids, calcium, and certain umami substances (diasylglycerol generated by phospholipase activation). (Science 258: 607- 61 4 (1 992)).
  • PKC isozymes, such as 1, 2, and r, refer to membrane phospholipids, calcium and diaglycerol Z phorbol ester for complete remodeling.
  • the ⁇ and ⁇ forms of PKC are also independent of both calcium and diacylglycerol, and it is believed that only membrane phospholipids are involved in the formation.
  • PKC isozymes are involved in the onset of disease and its disease. For example, elevated blood glucose levels seen in diabetes can 11 ⁇ 1 and 2 isozymes in the retina (Am J Physiol 265: E783-793 (1993)). In diabetic renal fibers, one isozyme is also deteriorated (JClin Invest 100: 115-126 (1997)). Also vascular fibers heart However, activation of the S2 isozyme has been reported (Proc Natl Accad Sc USA 89: 11059-1 1063 (1992)). The yS2 isozyme has also been shown to be involved in leukocyte differentiation / proliferation (JBiol Chem 269: 23 230-23235 (1994)).
  • PKC plays an important role in the development and development of specific diseases, and PKC-specific inhibitors may be effective therapeutic agents.
  • the formation of lysozyme may lead to increased production of extracellular matrix and cytokines, phosphorylase A2 formation and inhibition of Na / K-ATPase, leading to various complications.
  • Dia betes 47: 859-866 (1 998) Drugs showing a strong inhibitory effect on lysozyme have been shown to improve diabetic nephropathy and retinopathy as well as improve the above abnormalities (Science 272: 728-731). (1 996). JC lin Invest 100: 1 15—126 (1 997)).
  • staurosporine an alkaloid produced by a substance
  • BB och em Biophys Res Commun 135: 397-402 (1 986) a potent inhibitor
  • staurosporine an alkaloid produced by a substance
  • BB och em Biophys Res Commun 135: 397-402 (1 986) a potent inhibitor
  • the usefulness of this agent and related compounds as therapeutic agents for diseases is limited by the lack of specificity of inhibition against other protein kinases (J Med Chem 39: 2664-2671 (1996)).
  • staurosporine is concerned about its lack of selectivity.
  • a compound having a structure similar to staurosporine, bisindolylmaleimide is known to be a compound that it it is not selective for other protein kinases and is not selective for PKC (J Med Chem 35: 994-1001 (1992) )).
  • WO 97/19065 also states that compounds represented by the following general formula are useful as proteinase inhibitors, but they are effective for diabetic complications That is not suggested or disclosed.
  • the present inventors have considered that a nitrogen-containing heterocyclic ring having carbamoyl US may be bonded to aryl, cycloalkyl, or heteroaryl via an N atom and further have a substituent via another N atom.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a nitrogen-containing complex ring derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and an additive containing them as an active ingredient, particularly diabetic healing agent j.
  • aryl which may have a substituent
  • cycloalkyl which may have a substituent
  • heteroaryl which may have a substituent
  • R 1 -N (R 5) R 6, - good even have a substituent, a lower alkylene - N (R 5) R 6 , OH, addition to which may have a substituent ⁇ Roariru,
  • AA 2 same or different, may have a substituent, lower alkylene, bond,
  • Ring E cycloalkylene optionally having a substituent, arylene optionally having a substituent, tt heteroarylene optionally having a substituent,
  • a 3 NR 7 , CO, 0, S, which may have a substituent, lower alkylene, or a bond,
  • M may have lower alkyl
  • -c ( o) -heteroaryl optionally having a substituent
  • Aryl may have a substituent
  • Heteroaryl may have a substituent, may be a lower alkino uo-substituent, may have a lower alkyl,
  • R 1 and R 3 may be taken together with adjacent A 2 and N to represent a heteroaryl which may have a substituent, and when R 5 is a hydrogen atom, R 6 (and Hereinafter, the compound (I) of the present invention will be described in detail.
  • lower means a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, Examples include 2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, and 3-methylpentyl. Of these, those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl and ethyl are particularly preferred.
  • the “lower alkylene” may be a branched lower alkylene such as fit methyl methylene such as methylene, ethylene, propylene and butylene.
  • Cycloalkyl means cycloalkynole having 3 to 8 carbon atoms. Particularly preferred are 5- and 6-membered alkyls.
  • Parisole J includes phenyl, naphchilile, antrizole, fenantrisole, indanile, and fluoreniz.
  • Heteroaryl j includes furyl, chenisole, pyrrolizole, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazyl, thiadiazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, indoleyl, triazolyl, and tetrazolino H Pyrimidinyl, 2,3-methylenedioxyphenyl, 2,3-dihydroindolyl, 1,3-dihydroisoindolinylyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 3-oxoisoindolyl, 2-oxo Examples thereof include 1,2-dihydroquinolinyl, 1,1-dioxobenzothiophenyl, and 9-oxofluoreniso bicyclic or tricyclic heteroary
  • Cycloalkylene”, “arylene”, and “heteroarylene” mean that the above-mentioned cycloalkyl J, “aryl”, and “heteroaryl” each have two bonds.
  • the bond between Y and X may be a double bond or a single bond,
  • aryl J optionally substituted cycloalkyl
  • heteroaryl optionally substituted M ⁇ ⁇ -class alkylene
  • Cycloalkylene optionally having substituent (s) "
  • arylene optionally having substituent (s) "
  • heteroarylene optionally having substituent (s) "
  • substituent (s) " optionally having substituent (s) ".
  • the compounds of the present invention include, in addition to the above-mentioned tautomers, mixtures of various isomers such as geometric isomers and optical isomers, and isolated ones.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • Specific examples of such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, m-acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid.
  • Acid maleic acid, fumaric acid, linco, tartaric acid, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid, etc., aspartic acid, glutamic acid, etc., acid addition salts with hidden amino acids, sodium, potassium, magnesium, calcium
  • inorganic bases such as aluminum
  • organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine
  • salts with basic amino acids such as lysine and ornithine, and ammonium salts.
  • the present invention also includes hydrates of compound (I), various pharmaceutically acceptable solvates, and polymorphs. It should be noted that the present invention is not limited to the compounds described in the Examples below, but the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. It includes all salts.
  • the compounds of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound having the general formula (I) or a salt thereof, and all prodrugs. It is a thing.
  • the group that forms the prodrug of the compound of the present invention includes Prog.Med.5: 2 15 7 -2 16 1
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the type of the skeleton or the substituent. At that time, depending on the type of the functional group, it may be technically effective to replace the functional group with an appropriate protecting group, that is, a group which can be easily converted to the functional group at the stage of a raw material or an intermediate. is there. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group according to the formula.
  • an appropriate protecting group that is, a group which can be easily converted to the functional group at the stage of a raw material or an intermediate. is there. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group according to the formula.
  • Such functional as a group such as amino group, hydroxyl group can be exemplified Karubokishino US etc., as their protecting groups such green (Greene) and Wuts (Wuts) Author, rp ro tective Grotps in Organic Synthesis ( third 2nd edition) ”). It may be used as appropriate.
  • L 1 in the formula denotes a leaving group, D ring,,,,, 13 ⁇ 4 2, 13 ⁇ 4 3, wherein the symbols ⁇ similar) compounds from the preparation of the compound (II) or compound (IV) (I ).
  • the elimination 3 ⁇ 4L for example Ii, androgenic atom, methylsulfanyl, methanesulfonyl O carboxymethyl, toluene sulfonyl Ruokishi, triflumizole Ruo b methanesulfonyl O carboxymethyl, 1 [Eta] "benzotriazole source ⁇ -.
  • Compound (I) can be obtained by using an equimolar amount of nucleophile (III) in excess of Si.
  • compound (IV) triarylbismucin, aryl
  • the compound (I) can be obtained by reacting an alkylating agent such as halide, aryltriflate, arylpropoic acid, etc.
  • the obtained compound (I) is treated with "chlorosuccinic acid imid b
  • Halogenation of the nitrogen-containing heterocycle can be effected by the action of a halogenating agent such as bromosuccinimide or xenon difluoride.
  • the reaction can also be performed without solvent or with benzene, toluene, or xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2 "dichloroethane, and chloroform, etc., h dimethylformamide (DMF)
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • MeCN acetonitrile
  • ethizoacetate ethizoacetate
  • the compound obtained by this production method is used for protecting a hydroxyl group or an amino group ⁇ carboxyzo U ⁇ -protected functional group (specifically, the above-mentioned rprotective Grotps in Organic Synthesis (second example), such as the benzyl in the benzylamine moiety and the alkoxy in the alkoxy ester moiety.
  • the compound having an amino group ⁇ hydroxyl group or carboxiso U ⁇ can be produced by removing the M protecting group moiety according to a conventional method.
  • This production method is a method for obtaining (I) by hydrolyzing a nitrile compound (V) under various conditions.
  • the reaction is conducted without solvent or in solvents inert to the reaction of ethers, halogenated hydrocarbons, methanol, alcohols of ethanolo H, DMF, DMSO, pyridine, water, etc., sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide Acid, mineral acid such as polyphosphoric acid, organic acid such as m-acetic acid or I]] under a base such as sodium oxide, hydroxide hydroxide, potassium carbonate, charcoal, thorium or ammonia.
  • This method is a method for obtaining a compound (lb) from a compound (la, lc) having an amino group or an I * ⁇ acid group.
  • the compound (la) When the compound (la) is used, it may be reacted with an organic halide such as an acid halide or a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride, or may be used as an aldehyde, sodium borohydride, or triacetoxy hydrogen.
  • the compound (lb) can be obtained by reductive amination using a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or hydrogenation using a metal catalyst such as radium-activated carbon.
  • compound (Id) is obtained by using compound (VI) and nucleophile (VI I) in the same manner as in knitting production method 1.
  • the reaction is preferably performed in an organic base in a solvent, and in the case of A 3 force of 0 or S, the reaction is preferably performed in a metal salt base: j.
  • the compound obtained by this production method has a hetero atom (Z) protected by penzino US
  • the compound (le) can be obtained by removing benzyl according to a conventional method like knitting. Further, the compound (le) is reacted with the compound (VI II) to obtain (If).
  • reaction S is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, MeCN, etc., in a solvent inert to sodium, potassium " ⁇ -butoxide, butyllithium
  • the reaction can be carried out under the flow of ⁇ 73 ⁇ 4 under a base such as sodium amide, etc.
  • Reaction S can be appropriately set depending on the compound.
  • R 9 and R 1 ° in the formula may each have a substituent, and mean lower alkyl or arylsole, and other symbols are the same as those in the compilation)
  • a compound (Ig, lh, li, U) is obtained by converting a functional group of a compound by a conventional method.
  • the compounds (l & lh, li) can be converted into each other by subjecting them to an oxidation or reduction reaction.
  • a 1, M-dimension (I j) to carbonino can be obtained by performing a reaction using phosphorus ylide ⁇ organometallic fiber.
  • the reaction can be carried out without solvent or in a solvent that is insensitive to reactions such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, MeCN, etc.
  • the reaction can be appropriately set depending on the compound. it can.
  • L 1 , L 2 , and L 3 each represent a leaving group, R "represents cyano or carbamoyl, and the other symbols are the same as 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ )
  • the starting compound 00 can be obtained via an intermediate (VI II, IX) by repeatedly performing the same reaction as in Method 1 of Sukki's method 1 on the compound (VI I).
  • Starting compound (XI) can be obtained by subjecting an intermediate having R "to cyano to a hydrolysis reaction in the same manner as in jf self-production method 2. Manufacturing method 7
  • R 12 i * 7K element means carboxy or carbamoyl
  • R 13 means formyl, cyano, carpamoyl, and R 4 , and other symbols are the same as those of the editor.
  • the starting compound (XVI I) can be subjected to the same substitution reaction as for compound (XIV) and the hydrolysis reaction of compound (XVI) to compound (XIV, XV) as in method (I5) Can be.
  • Intermediate (XV) can be obtained by subjecting compound (XIV) having a pyrazine ring to trifluoromethylation using the same method as in Knitting Method 8 or using xenon difluoride and trifluoroacetic acid. it can.
  • Compound (XI) can be subjected to a conventional radiocassole reaction using formamide, sulfuric acid and hydrogen peroxide, or lithium 2.2,6,6-tetramethylpi ⁇ ⁇
  • a conventional radiocassole reaction using formamide, sulfuric acid and hydrogen peroxide, or lithium 2.2,6,6-tetramethylpi ⁇ ⁇
  • the compound is treated with carbon dioxide or the like to generate a carboxylate on the nitrogen-containing heterocycle, and then amidated by a conventional method. It can be manufactured at When (XI II) of formino US is used as R 13 , it can be oxidized by a conventional method to form a carboxy group, and then amidated in the same manner as described above to obtain an intermediate compound (XIV).
  • Intermediate (XI II) is prepared by reacting compound (XI I) with an organic alkali metal salt base in the same manner as described above. Power demand : can be obtained by using ⁇ . Further, (XI II) having an ester or cyano at R 13 can be obtained by subjecting a compound (XI I) having a carboxy group or a valmoizole group at R 12 to a condensation reaction or dehydration reaction by a conventional method. it can. Intermediate (XVI) can be produced by subjecting compound ( XIII ) in which R 13 is cyano to the same substitution reaction as in Production method 1 described above. Usually, the self-organization reaction is carried out in a solvent inert to the reaction of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, pyridine, and the like, with cooling under a reduced amount.
  • the starting compound (IV) can be obtained by subjecting the cyano of the compound (XIX) to a hydrolysis reaction in the same manner as in Production Method 2.
  • Intermediate (XIX) can be obtained by subjecting compound (XVI I I) to a substitution reaction similar to that of self-produced method 1.
  • the compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be purified by known methods, for example, extraction, 1, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted into a desired salt by a usual salt formation reaction.
  • an optically active substance can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical body can be produced from an appropriate optically active compound.
  • the compound of the present invention is useful as an activity of a rice preparation.
  • it since it has PKC activity inhibitory activity, it is useful for the prevention and control of diabetic complications, ischemia, inflammation and cancer-related pathologies involving PKC.
  • diabetic complications include diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, cardiovascular disease, and skin disease.
  • PKCP and harmful ISIt was determined by a method according to (J. Bio. Chem, 260: 10039-10043, 1985).
  • Scintillation occurs when a molecule having radioactive activity approaches (binds) to the surface of a plastic bead containing a scintillator, developed by SPA (Sc intillation Proximity As say) and Amersham. This is a system that uses.
  • the beads are pre-coated with streptavidin, to which the biotin moiety of the substrate peptide binds.
  • Anti-J heart fluid Composition: 2.5mUnit PKC isozymes (Calbioc), 50mM-HEPES (pH 7.5), 0.25mM EDTA, 0.125mM DTT, 12.5mM MgC I 2> 0.5 mM EGT A, 0.75 mM Ca CI 2 , 0.25% Triton X—100, 0.2 ⁇ biotin- ⁇ -peptide ( ⁇ ⁇ ⁇ ti ⁇ — ⁇ RMRPRKRQGSVRRRV, peptide synthesizer synthetically), 0. 2 ⁇ ATP, 0.
  • ⁇ is determined by the method according to (J. Biol. Chem, 268: 9122-9129, 1993 and Eur. J. Biochem, 194: 89-94, 1990)! I did.
  • human spleen cDNA was transformed into type III, recloned by PCR, and inserted into a pcDNA3.1 expression vector.
  • a modified PKCyS2 expression vector in which amino acids 22 to 28 (7 amino acids) had been deleted was constructed.
  • Amino acids 22-28 are a pseudosubstrate region and function to reverse PKC3 ⁇ 41 ⁇ 2. Deletion of this portion enables expression of 3 ⁇ 41 ⁇ -modified PKC / S.
  • COS 7 cells were cultured in a 24-well plate, and the activated ⁇ expression vector and pA ⁇ 1 — I uc I ferase ⁇ T ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ S (Stratameme ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ fugene (Roche D As a control, the pcDNA3.1 vector and the plasmid were transfected as a control.3 hours after transfection! ⁇ I was added (final concentration of DMSO was 0.1%) and cultured for 24 hours.Cell lysate (25 mM TrisC I (pH 7.8), 2 mM DTT, 2 mM CDTA, 10% glycerol) was added to each well.
  • Cell lysate 25 mM TrisC I (pH 7.8), 2 mM DTT, 2 mM CDTA, 10% glycerol
  • An 8-week-old male Wistar rat is intravenously administered with streptozotocin (Sigma) at 60 mgZkg under pentobarbital anesthesia to develop diabetes.
  • the test compound is orally administered once a day for 8 consecutive weeks from the day after the administration of streptozotocin. Collect urine at 2, 4, 6, and 8 weeks after administration, and measure total protein and albumin in urine.
  • the inhibitory effect of the compound on total protein and albumin leakage due to diabetes was defined as diabetic nephropathy ameliorating effect.
  • Example 17-1 showed a tendency to increase urinary albumin excretion »j after 8 weeks of oral administration of 1Q ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ kg in the above difficulties.
  • a 13-week-old male Wistar rat is intravenously administered with streptozotocin (Sigma) at a dose of 50 mgZkg under penton-rubbital anesthesia to develop diabetes. From the day after the administration of streptozotocin, the compound (2) is orally administered once a day for 8 consecutive weeks. After continuous injection, the motor sigmoid i3 ⁇ 4 in the sciatic nerve is measured using an experiment ruler (Synax 1200, NEC Corporation). The compound's ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ effect on the delay of boats with diabetes due to diabetes is considered to be a diabetic neuropathy ameliorating effect. I do.
  • Table C shows the results of Example 17-1 of the compound of the present invention.
  • Table C Sciatic god tree after 6 weeks of drug administration il ⁇ ⁇ sec
  • Significant difference test normal group vs diabetic group: p ⁇ 0.001, diabetic group vs 20H administration group: p ⁇ 0.05
  • the compound of the present invention successfully inhibits PKC yS 23 ⁇ 411 and is effective in improving diabetic complications. It was clarified to show a certain diabetic nephropathy improvement effect and a diabetic neuropathy improvement effect.
  • compositions containing, as an active ingredient, one or two of the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a carrier or excipient for commonly used pharmaceutical preparations Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., using other additives, orally or parenterally Is administered.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, etc. of the patient to which the compound is applied.
  • the parenteral dose is 0-01 to 100 mg, which is administered once or in several divided doses. The dose varies under various conditions. It may be enough.
  • one or more of the 14 substances may comprise at least one inactive diluent, such as ⁇ 3 ⁇ 4, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, sprinkled crystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • inactive diluent such as ⁇ 3 ⁇ 4, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, sprinkled crystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the textile is made of additives other than diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrators such as calcium diglycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing or solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills are coated with sugar such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc. 3 ⁇ 4JiI may be used with a film of a soluble substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, solutions, syrups, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as iim Includes water and ethyl alcohol.
  • This product may contain solubilizing or solubilizing agents, humectants, auxiliaries such as MM agents, sweeteners, I ⁇ agents, fragrances, and preservatives in addition to the diluent.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, syrups, and syrups.
  • aqueous solutions and diluents for diluents include distilled water for sizing agents and hydraulics for sanitary facilities.
  • water-insoluble solution agents and diluents for foaming agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and sorbitol 80 (trade name). is there.
  • Such foods may further include additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents.
  • 2,2,6,6 "tetramethizolebiperidine 2.65 ml of butyllithium was added dropwise to a solution of 2.7 ml of tetrahydrofuran in 80 ml of ice under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes, A solution of 2.0 g of 2,6-dichlorovirazine in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, 2 g of dry ice was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with chloroform, washed with 1 ⁇ HCl, saturated: ⁇ water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, and acetone was added to the residue.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 to Example 14 and Example 11 to Example 18-3 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 23-1 and Example 23-2 were obtained in the same manner as in Mie.
  • Example 17-2 to Example 17 to 9, Example 2 (H to Example 20 to 3, Example 35 to 1 and Example 35-2) was.
  • Example 21-1 a compound having the composition described in Example 21-2 (5
  • Example 27-2 The compound of Example 27-2 was obtained in the same manner as in Example 27-1.
  • the obtained crystals were dissolved in 5 ml of methanol and 5 ml of tetrahydrofuran, 15 rrg of 10% radium charcoal was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 33 In the same manner as in Example 32-1, the compounds of Examples 32 and 2 were obtained.
  • Example 33 In the same manner as in Example 32-1, the compounds of Examples 32 and 2 were obtained.
  • Tables 1 to 12 show the structural formulas and physicochemical properties of the self-reference example compounds and the example compounds. Further, the compounds in Tables 13 and 14 can be easily produced in the same manner as described in Examples or Production Methods, or by applying modifications obvious to those skilled in the art. The symbols in the table have the following meanings.
  • H6 '9 ⁇ ' b * H2) 898 'C "W98 -9Z.2' (z 9W

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
辦見な含窒素複素環誘導体又はその塩
技術分野
本発明は、 医薬、 特にプロテインキナーゼ c (PKO p且害剤として有用な、 gfmな含窒 素複素環誘導体又はその^ びにその錢舰物に関する。 背景技術
プロテインキナーゼ c (PKC) は、 脂質によって ¾14ィ匕されるという特徴をもつセリン
Zスレオニンキナーゼである。 PKCは、 細胞における遺 発現ならびに細胞分化および 増殖の制御において重要な役割を果たしている。 現在、 分子構造と 化翻から 1 0のァ イソザィムに分類されている （B i o c h em J 291 ： 329-343 (1 99 3) ) 。 PKCは、 長さが 592〜737個のアミノ酸で構成される単一のポリペプチドであり、 調節ドメィンおよび触媒ドメィンからなる。 これらのドメィンはさらによく保存された領域 とそれらを隔てる領域に分けることができる。 P K Cの触媒ドメィンは他のプロティンキ ナーゼにおいて見られる触媒ドメィンに非常に類似しているが、 調節ドメインは P K Cに独 特のものである。 PKCアイソザィムは、 アミノ酸レベルで 40~80%の相同性を有すること が知られている。
PKCI*. 膜リン脂質、 カルシウムおよびある種の劂旨質（ホスホリパーゼ活性化により 生成するジァシルグリセロール） などの多くの因子によリアロステリックに調節される酵素 である （Sc i e n c e 258 : 607-61 4 (1 992) )。 PKCアイソザィム、 な、 1、 2および rは、 完全な ¾tt化のために膜リン脂質、 カルシウムおよびジァシルグ リセロール Zホルボールエステルを とする。 PKCの <5、 ε、 η、 および 0型の; ¾†i化 はカルシウム非依存性である。 また、 PKCの^および λ型はカルシウムおよびジァシルグ リセロールの両方に非依存性であリ、 化には膜リン脂質のみを^とすると考えられて いる。
疾患の発症や itsにおいて、 特定の P K Cアイソザィムが関与していることが知られてし、 る。 例えば、 糖尿病におし、て見られる血中グルコース濃度の上昇は、 網膜における 1およ び 2アイソザィムを ¾1±化させる （Am J Ph y s i o l 265： E783-79 3 (1 993) )。 糖尿病の腎繊においても、 1アイソザィムの¾¾化がみられる （J C l i n I n v e s t 1 00 : 1 1 5— 1 26 (1 997) )。 また、 血管繊ゃ心臓 でも； S 2アイソザィムの活性化が報告されている （P r oc Na t l Aca d Sc i USA 89 : 1 1059-1 1063 (1992) )。 また、 yS2アイソザィムは白血球 細胞の分化/増殖に関与することが示されている （J B i o l Ch em 269 : 23 230-23235 (1 994) ) 。
上述の如く、 PKCは特定の疾患の発症や皿において重要な役割を果たしており、 PK Cに特異的な阻害物質は、 有効な治療薬となる可能性が考えられる。 糖尿病において、 ァ ィソザィムの 化は細胞外基質やサイトカインの産生亢進、 ホスホリ /ーゼ A 2 化お よび N a/K-ATP a s eの阻害を引き起こし、 様々な合併症を惹 する可能性が示唆さ れている （D i a be t e s 47 : 859-866 (1 998) )。 ¾¾、 ァイソザィ ムに対して強力な阻害作用を示す薬剤は、 上記の異常の改善とともに糖尿病性腎症および網 膜症の改善作用を有することが示されている （Sc i e nce 272 : 728-731 (1 996) . J C l i n I n ve s t 100 : 1 1 5— 126 (1 997) )。
PKCP且害薬としては、 物が生産するアルカロイドであるスタウロスポリンが、 強 力な阻害薬として知られている （B ί o c h em B i oph y s Re s C ommu n 135 : 397-402 (1 986) )。 しかし、 この薬剤および類縁の化合物の疾患治療 薬としての有用性は、 他のプロテインキナーゼに対する阻害の特異性の欠如により制限され ている （J Med Ch em 39 : 2664-2671 ( 1 996) )。 すなわち、 ス タウロスポリンには、 選択性欠如による 現が懸念される。
さらにスタウロスポリンに類似した構造の化合物、 ビスィンドリルマレイミドは他のプ 口ティンキナーゼに it^し PKCに選択性か い化合物として知られている （J Med Ch em 35 : 994-1001 (1992) )。
ビスインドリルマレイミドとしては、 特開平 7— 21 5977号に下記一般式で示される 化合物が、 糖尿病性合^ iに有効であることが言 B«£されている。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は上記公報参照。 )
また、 WO 9 7 / 1 9 0 6 5号には、 下記一般式で示される化合物がプロテインキナー ゼ阻害剤として有用であることが言 S«されているが、 糖尿病性合併症に有効であること^ 示唆も開示もされていない。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号 ί*±記公報参照。 ) 発明の開示
本発明者等は、 カルバモイリ USを有する含窒素複素環が、 N原子を介してァリール、 シク 口アルキル、 又はへ亍ロアリールと結合し、 さらに別の N原子を介して置換基を有しても良 し、低級アルキレン等と結合していることを化^造上の特徴とする、 下記一般式（I ) で示 される含窒素複素環誘導体又はその塩が、 優れたプロティンキナーゼ CP且害作用を有するこ とを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 下記一般式（I ) で示される含窒素複 素環誘導体又はその塩、 並びにそれらを有効成分とする隨舰物、 特に糖尿病性合 治 赫 jに関する。
Figure imgf000006_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する,
X
R4
Figure imgf000006_0002
D：置換基を有しても良いァリール、 置換基を有しても良いシクロアルキル、 又は置換基を 有しても良いヘテロァリール、
R1 :-N(R5)R6、 -置換基を有しても良し、低級アルキレン- N(R5)R6、 OH、 又 換基 を有しても良いへ亍ロアリール、
A A2 :同一又は異なって、 置換基を有しても良し、低級アルキレン、 結合、
Figure imgf000006_0003
E環：置換基を有しても良いシクロアルキレン、 置換基を有しても良いァリーレン、 又 tt 換基を有しても良いヘテロァリーレン、
A3： NR7、 CO、 0、 S、 置換基を有しても良し、低級アルキレン、 又は結合、
R2、 R3、 R R5、 R 6及び R 7：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン、 OH、 NH2、 CN、 一 CHO、 -C(=NH)-NH2、 置換基を有しても良し、低級アルキル、 一 C (=〇)-置換基 を有しても良し M氐級アルキル、 一 c(=o)-o-置換基を有しても良しゝ低級アルキル、 -so2-置 換基を有しても良い低級アルキル、 -c(=o)-置換基を有しても良いヘテロァリール、 置換 基を有しても良いシクロアルキル、 置換基を有しても良いァリール、 置換基を有しても良い ヘテロァリール、 置換基を有しても良し、低級アルキノ u-o -置換基を有しても良し、低級アルキ ル、
但し、 R 1と R3とは隣接する A2及び Nと一体となって、 置換基を有しても良いヘテロァ リールを表しても良く、 また R5が水素原子の場合は R6 (お K素原子以外の基を意味する） 以下、 本発明化合物 ( I ) にっき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らなしゝ限り、 炭素数が 1 ~ 6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 従って 「低級アルキル」 としては、 例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t— プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1一メチルプチル、 2—メチルプチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチルペン チル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチリ が挙げられる。 これらの中では炭素数 1 〜 3のものが好ましく、 メチル、 ェチルが特に好ましし、。
「低級アルキレン」 としては、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン等の fit メチル メチレン等の枝分かれを有した低級アルキレンであっても良い。
「シクロアルキル」 としては、 炭素数 3〜 8のシクロアルキノレを意味する。 特に 5員及び 6員シク口アルキルが好ましい。
Γァリーゾレ J としては、 フエニル、 ナフチリレ、 アントリゾレ、 フエナントリゾレ、 インダニレ、 フルォレニゾ が挙げられる。
「ヘテロァリーレ j としては、 フリ レ、 チェ二ソレ、 ピロリゾレ、 イミダゾリル、 チアゾリリレ、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 ピリジル、 ピリミジル、 ピリダジニル、 ピ ラジル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル及びテトラゾリノ Hの ヘテロァリール、 インド リル、 ナフチリジニル、 ピリドピリミジニル、 2、 3—メチレンジォキシフエニル、 2、 3 —ジヒドロインドリル、 1、 3—ジヒドロイソインドリリレ、 1、 3—ジヒドロイソべンゾフ ラニル、 3—ォキソイソインドリル、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒドロキノリニル、 1、 1 - ジォキソベンゾチォフエニル、 9一ォキソフルォレニソ の二環式又は三環式へテロアリー ルが挙げられる。
Γシクロアルキレン」 、 Γァリーレン」 、 及び 「ヘテロァリーレン」 は上述した Γシクロア ルキル J 、 「ァリール」 、 及び「ヘテロァリール」 がそれぞれ結合手を 2個有することを意 味する。 -般式 （ I ) の式中、 Yと Xとの結合は二重結合の場合と、 単結合の場合があり、
0
が
N
N 1 、 又は
R
Figure imgf000008_0001
の場合、 含窒素複素環
Figure imgf000008_0002
を表す c
「置換基を有しても良いァリール J、 「置換基を有しても良いシクロアルキル」 、 「置換 基を有しても良いヘテロァリール」 、 「置換基を有しても良し M氐級アルキレン」 、 「置換基 を有しても良いシクロアルキレン」 、 「置換基を有しても良いァリーレン」 、 「置換基を有 しても良いヘテロァリ一レン」 、 及び 「置換基を有しても良し、低級ァリレキル j の 「置換基 j としては、 COOH、 OH、 ハロゲン原子、 N02、 CN、 NH2、 S02NH2、 COOHS 級アルキル、 CO NH- (低級アルキル)、 NH- (低級ァリレキル)、 N- (低級アルキル )2、 低級 アルキル、 -CH氐級ァノレキル、 ハロゲノ低級アルキル、 -0-ハロゲノ低級アルキル、 -s-i& 級アルキル、 -SO 氐級アルキル、 - S02NH- (低級アルキル)、 - SO 2 N- (低級アルキル） 2、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 =0、 =CH2、 低級アルキソ アリール、 低級アルキ U~CH氐級アルキ J アリール等が挙げられるが、 これらに制限されるものでは なく、 この分野の通常の置換基であればいす'れでも良い。 また"!〜 3個の置換基を取り得る。 「ハロゲン原子」 はフッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 臭素原子が挙げられる。
また、 本発明化合物には上記互変異性体のほか、 幾何異性体、 光 性体などの各種の異 性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物 （ I ) は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置換基の種類によっては 塩基との塩を形成する場合もある。 かかる塩としては、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ョ ゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 m 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン 酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 孚 L酸、 リンコ 、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸等の有碰、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの隱アミノ酸 との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウムなど無機 塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミンなどの有機塩基、 リジン、 オルニチ ンなどの塩基性ァミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
更に本発明は、 化合物 （ I ) の水和物、 ^学的に許容可能な各種溶媒和物^晶多形等 も含まれる。 なお、 当然のことながら、 本発明は後記実施例に言 Bt£された化合物に限定され るものではなく、 一般式（I ) で示される含窒素複素環誘導体又はその製薬学的に許容され る塩の全てを包含するものである。
なお、 本発明化合物には、 生体内におしゝて代謝されて Ϊ己一般式 （ I ) を有する化合物ま たはその塩に変換される化合物、 し、わゆるプロドラッグもすベて含むものである。 本発明化 合物のプロドラッグを形成する基としては、 P r o g . M e d . 5 : 2 1 5 7 - 2 1 6 1
( 1 9 8 5 ) に言 されている基や、 広川書店 1 9 9 0年刊 Γ隨品の開発」第 7巻分子設 計 1 6 3〜1 9 8頁に言 されている基が挙げられる。
(製 去）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、 その 骨格あるい 換基の種類に 基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 その際、 官能 基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易 に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが 技術上効果的な場合がある。 しか るのち、 に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。 このような官能 基としては例えばアミノ基、 水酸基、 カルボキシノ US等を挙げることができ、 それらの保護 基としては例えばグリーン （Greene) 及びウッツ （Wuts) 著、 rprotective Grotps in Organic Synthesis (第 2版） 」 に言 B«の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応 じて適宜用し、ればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する
製法 1
Figure imgf000010_0001
(式中の L1は脱離基を意味し、 D環、 、 、 、1¾2、1¾3、 丫の記号は前記と同様） 本製法は化合物 (I I)又は化合物 (IV)から化合物 (I)を得る方法である。 脱離 ¾L1としては、 例え ίί、ロゲン原子、 メチルスルファニル、 メタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニ ルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 1Η"ベンゾトリアゾーソ ΙΗ -ィルォキシ等 が挙げられる。 化合物 (I I)を用し、た時は、 求核剤 (I I I)を等モル乃 Si剰量使い化合物 (I)を 得る事ができる。 化合物 (IV)を用いた時は、 トリァリールビスムチン、 ァリールハライド、 ァリールトリフレート、 ァリ一ルポ口ン酸等のァリ一ル化剤を反応させ（I)を得る事ができ る。 また、 得られた化合物 (I)に "クロロコハク酸イミ b "プロモコハク酸イミド、 又はキ セノンジフルオリド等のハロゲン化剤を作用させ含窒素複素環^ ±にハロゲン化を行う事が できる。 し、ずれの反応も無溶媒若しくはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 1， 2"ジクロロエタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 , hジメチルホルムァミド (DM F) 、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 、 ジメチルァセトアミド、 メチルピロリ ドン、 ァセトニトリル （M e C N) 、 酢酸ェチゾ の反応に不¾¾な溶媒中、 显乃 S¾口熱 il^下行うことができ、 反応 ^^は化合物により適宜設定できる。 化合物によって ( 有機 塩基（好ましくは、 ジィソプロピルェチルァミン、 メチルモルホリン、 ピリジン、 4 - ( , N- ジメチルァミノ）ピリジン） 又は金属塩塩基 （好ましくは、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥ ム） 又は金属塩塩基と 18"クラウン" 6等の包接化合物の 下に行うのが有利な場合がある。 尚本製造法により得られた化合物が、 水酸基やアミノ基ゃカルボキシゾ U¾を保護した官能 基（具体的にはベンジルァミン部のベンジルゃアルコキシエステル部のアルコキシ等の前述 した rprotective Grotps in Organic Synthesis (第 2版） J に言 B の保護基） を有する場合 は、 常法に従し M呆護基部分を脱離させ、 アミノ基ゃ水酸基やカルボキシソ U¾を有する化合物 を製造することができる。
去 2
Figure imgf000011_0001
(式中の記号 己と同様）
本製法は二トリル化合物 (V)を種々の条件下において加水 し（I)を得る方法である。 反 応は無溶媒若しくはエーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノーゾ Hのアル コール類、 DM F、 DM S O、 ピリジン、 水等の反応に不活性な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臭化 水素酸、 ポリリン酸等の鉱酸、 m 酢酸等の有機酸又 Iお ]酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 炭酸カリウム、 炭^"トリウム或いはアンモニア等の塩基 下、 乃至加 !¾¾ 下 行うことができる。 さらに過酸化水素等の 下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させ る上で有利な場合がある。 は化合物により 511：設定できる。
製法 3
Figure imgf000012_0001
(式中の R5、 R6及びその他の記号は I己と同様）
本製法はァミノ基又 I* ^酸基を有する化合物 (la, lc)よリ化合物 (lb)を得る方法である。 化 合物 (la)を用いた時は、 酸ハライドゃ対称型酸無水物や混合酸無水物の様な有機酸の活性誘 導体と反応させることや、 アルデヒド体及び水素化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等金属水素錯化合物を用いる還元的ァ ミノ化又は/ ラジゥム一活性炭等金属触媒を用いる ¾ 水素化によリ化合物 (lb)を得ること ができる。 水酸基を有する化合物 (lc)を用いた時は、 常法により水酸基をハロゲン原子等の 脱離基へと変換後、 求核剤であるアミン化合物を等モル乃 M 剰量使い化合物 (lb)を得るこ とができる。 は無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 D M F、 M e C N等の溶媒中冷却乃至加 下に行うことができる。 反応 ¾^は化合物に より適宜設定できる。 化合物によっては、 ルイス酸の存在下に行うのが有利な場合がある。 また、 得られた化合物の R3が水素原子の場合も上記同様の方法で R3にァシルを導入する事が できる。 製法 4
Figure imgf000013_0001
(式中の ZI*0、S又 Iま Wを意味し、 A3, R4及びその他の記号は I5同様）
本製法は化合物 (VI)と求核剤 (VI I)を用い、 編己製法 1と同様に行うことで化合物 (Id)を得 る方法である。 A3力 の場合は溶媒中有機塩基 下で、 A3力0又は Sの場合は金属塩塩基: j¾ 下行うのが好ましい。 尚本製法で得られた化合物がペンジノ USで保護されたへテロ原子 (Z) を有する場合は、 編己のように常法に従いベンジリ を除去し化合物 (le)を得ることができ る。 さらに、 化合物 (le)に化合物 (VI I I)を反応させ (If)を得る事ができる。 反応は無溶媒若 しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 DM F、 M e C N等の反応 に不活性な溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム"^ -ブトキシド、 ブチルリチウム、 ナトリ ゥムアミド等の塩基雜下、 ^7¾至加 流下行うことができる。 反応 S は化合物によ リ適宜設定できる。
製法 5
Figure imgf000014_0001
(lh)
(式中の R9, R1°はそれぞれ置換基を有しても良し、低級アルキル又はァリーソレを意味し、 その 他の記号は編己と同様）
本製法は化合物の隨官能基を常法により変換し化合物 (Ig, lh, li, U)を得る方法である。 化合物 (l&lh, li)は、 酸化又は還元反応に付すことで相互に変換可能である。 また化合物 (lg)を用いた時は、 リンィリドゃ有機金属纖を用いた反応に "ことによりカルボニノ ¾ に対する 1， M寸加体 (I j)を得ることができる。 反応は常法に従し、無溶媒若しくは芳香族炭化 水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 MeCN等の反応に不¾½な溶媒中、 低温乃至加! 下行うことができる。 反応 は化合物によリ適宜設定できる。
以下、 本発明化合物 ( I ) の原料化合物の代表的な製造法を説明する。
製法 6
Figure imgf000015_0001
(XI)
(式中の L1, L2, L3はそれぞれ脱離基を、 R"はシァノ又は力ルバモイルを意味し、 その他の記 号は ¾ίΓΐ己と同様）
原料化合物 00は、 ィ匕合物 (VI I)に対し肅己製法 1と同様の置^5応を繰り返し行うことで 中間体 (VI I I, IX)を経て得ることができる。 原料化合物 (XI)は、 R"がシァノを有する中間体 に対し jf己製法 2と同様に加水 ^反応を行うことで得ることができる。 製法 7
Figure imgf000016_0001
(XII)
Figure imgf000016_0002
(XV I ) (XVII)
(式中の R12 i*7K素、 カルボキシ又は力ルバモイルを意味し、 R13はホルミル、 シァノ、 カル パモィル及び R4を意味し、 その他の記号は編己同様）
原料化合物 (XVI I) は、 化合物（XIV, XV) に対し編己製法 1と同様の置換反応を行うこと 又は、 シァノ化合物 (XVI)を I5製法 2と同様の加水分解反応に付し得ることができる。 中 間体（XV) は、 ピラジン環を有する化合物（XIV) に対して、 編己製法 8 と同様の方法又は キセノンジフルオリドとトリフルォロ酢酸を用いたトリフルォロメチル化を行し、得ることが できる。 力ルバモイル中間体 (XIV)は、 化合物 (XI I I)に対して、 ホルムアミドと硫醜と過酸 化水素を用いた常法のラジカソレ反応に付すこと又は、 リチウム 2. 2, 6, 6—テトラメチルピぺ リジド等の有機アル力リ金属塩塩基を作用させた後、 二酸化炭素等の求電 で処理するこ とで含窒素複素環上にカルボキシィ匕を行った後、 常法によりアミド化することで製造するこ とができる。 また R13がホルミノ USの (XI I I)を用いた場合は、 常法により酸化してカルポキシ 基とした後、 上記と同様にアミド化して力ルバモイル中間体 (XIV)を得ることができる。 中 間体 (XI I I)は、 化合物 (XI I)に対して、 上記と同様に有機アルカリ金属塩塩基を作用させた後、 求電 :? ^を用いることで得ることができる。 また R13にエステルやシァノを有する (XI I I)は、 R12にカルボキシ基や力ルバモイゾレ基を有する化合物 (XI I)に対して、 常法により縮合反応や 脱水反応を行うことで得ることができる。 中間体（XVI) は、 R13がシァノの化合物 （XI I I ) に対し前記製法 1と同様の置換反応を行うことで製造できる。 通常、 編己反応は、 芳香族炭 化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 D M F、 ピリジン等の反応に不活性な溶媒 中、 冷却下乃^量下に行う。
製法 8
Figure imgf000017_0001
(式中の記号は it己同様）
原料化合物 （IV) は、 化合物 （XIX) のシァノを前記製法 2と同様の加水分解反応に付し 得ることができる。 中間体 （XIX) は、 化合物 （XVI I I ) に対して l己製法 1と同様の置換反 応を行うことで得ることができる。
上記各製法で得られた本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 抽出、 1、 分画クロマト グラフィー、 分別結晶化、 再結晶等によリ驢、 精製することができる。 また、 本発明化合 物の塩は、 通常の造塩反応に ことにより所望の塩に導くことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法によリ雜できる。 例えば光^ Μ性 体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィ一等により分離できる。 また光 性体は、 適当な光学活 料化合物より製造できる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 錢製剤の活 分として有用である。 特に PKC活性阻害作用を有す るため、 PKCの関与する、 糖尿病性合併症、 虚血、 炎症および癌に関連した病状等の予 防，治細として有用である。 ここで糖尿病性合併症には、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症、 糖尿病性網膜症の他、 心 Β¾ώι管疾患、 皮膚疾患が挙げられる。
本発明の化合物の作用は、 以下に示す試験方法によリ確認された。
(ΙίΙ^法）
1. PKC阻害! ii^ (SPAによる PKC¾½の測定）
PKCP且害 ISItは（J. Bio. Chem, 260:10039-10043, 1985) に準じた方法により | ^した。
SPA (Sc i n t i l l a t i o n P r o x i m i t y As s a y) と Iま、 Ame r s h am社により開発された、 シンチレーターを封入したプラスチックビーズの表面に放 射活性を有する分子が近接（結合） した場合にシンチレーシヨンがおこる事を利用したシス テムである。 このビーズには予めストレプトアビジンがコーティングしてあり、 基質べプチ ドのビォチン部分がこれに結合するものである。
反 J心液 (組成 : 2. 5mU n i t PKC i s o z yme s (C a l b i o c em 社） ， 50mM- HEPES (p H 7. 5) , 0. 25mM EDTA, 0. 1 25mM D TT, 1 2. 5mM MgC I 2> 0. 5mM EGT A, 0. 75mM C a C I 2, 0. 2 5% T r i t o n X— 1 00， 0. 2μΜ ビォチン- ε—ペプチド （Β ί ο t i η— Ε RMRPRKRQGSVRRRV， ペプチド合成機により合成） ， 0. 2 μΜ ATP, 0. 2 At C i [ -33p] -AT P (1 OmC i
Figure imgf000018_0001
I， Ame r s h amネ ±), 50 n gZ m l フオルポール 1 2， 1 3—ジブチレート （WAKO社） ， 1 84 g/m l フォス ファチジルセリン （WAKO社） 50μ Iに、 被験化合物の DM SO溶液を、 "Iゥエル当た リ 2〃 I (DM SOの最終濃度は 4%) 添加した。 これを Op t i P I a t e™ (PACK ARD社） に調製し、 ^で （20~25°C) で 1時間静置しセリンリン酸化を行った。 反応停止液 （0. 1 mg S PAビーズ， 1 36 MAT P， 5 Om H E PES (pH7. 5) , 0. 25mM EDTA, 0. 1 25mM DTT. 1 2. 5mM MgC I 2, 0. 5mM EGTA, 0. 75mM C a C I 2) を 1ゥエル当たり 1 50〃 I添加 して反応を停止させた。
プレートをシールして攪拌し、 室温で 1 5分間静置した後、 プレートを 1 500回転で 3分間遠心し、 S PAビーズを沈降させた。 TOP COUNT (PACKARD社） を用 いて各ゥエルの ¾寸活性を測定し、 PKCによるセリンリン酸化活性を算出した。
その結果、 本発明化合物は PKCの活性を良好に阻害した。 下記表 Aに本発明の代表的 化合物の P K C 2 P且害¾½値を示す。
表 A
Figure imgf000019_0001
2. PKCyS 2|S¾|i^
〇 2^&害|^は （J. Biol. Chem, 268:9122-9129, 1993及び Eur. J. Biochem, 194:89-94, 1990) に準じた方法により！^した。
1 ) 活性化型ヒ卜 PKCyS 2発現ベクターの作成
ヒト野生型 PKCyS 2遺伝子はヒト脾臓 c DN Aを錶型とし、 PCR法によリクローニン グし、 p c DNA3. 1発現ベクターに組み込んだ。 このベクターおよび変 MS入プライ マーを用いてアミノ酸 22— 28 (7アミノ酸） を欠失させた 化型 PKCyS 2発現べク ターを構築した。 アミノ酸 22— 28は偽基質領域であり、 PKC¾½を翻する働きを有 する。 この部分を欠失させることで ¾1±化型 PKC/Sを発現させることか 能となる。
2) PKC/S 2阻害活性の測定
COS 7細胞を 24穴プレー卜に培養し、 上記活性化型 ΡΚΟβ発現べクターと p A Ρ 1 — I u c I f e r a s eレ T†、一タ一ノフスミ (S t r a t a g e m e子エノ ¾· f u g e n e (Ro c h e D i a g n o s t i c s社） を用いてトランスフエク卜した。 対照としては p c DNA3. 1ベクターとレホ °ータ一プラスミドをトランスフエク卜した。 遺 導入 3 時間後に! Si化合物の DM SO溶液を 1穴あたり " I〃 I添加し （DMSOの最終濃度は 0. 1 %)、 24時間培養した。 各穴に細胞溶解液 (25mM T r i s-C I (p H7. 8) ， 2mM DTT, 2mM CDTA, 1 0% g l y c e r o l , 1 % T r i t o n X- 1 00) を 1 00 I添力□し、 回収した。 回収した細胞溶解液 20〃 Iをチューブに分注し、 ピツカジーン発 質 （東洋インキ社） を添加し、 発光を 1 0秒間、 ルミノメーター (L u m a LB9501、 Be r t ho l d社） で測定した。 PKCyS活性による I u c i f e r a s e活性の亢進（活性化型 P K C 2をトランスフエクトした «の I u c i f e r a s e活性から p cDNA3. 1をトランスフエク卜した細胞の I u c i f e r a s e;Sti を減じた値） に対する繊化合物の抑制効果を P K C S 2 P且害作用とした。
その結果、 本発明化合物は PKC)S 2活性を良好に阻害した。 下記表 Bに本発明の代表 的化合物の活性値を示す。
表 B
Figure imgf000020_0001
3. 糖尿病性合併症改善!^
1 )糖尿病性腎症改善効果
糖尿病性腎症改善効果は（Science, 272:728-731, 1996) に準じた方法により確認した。
8週齢雄性 Wi s t a rラッ卜にペントバルビタール麻酔下、 ストレブトゾトシン （S i gma社） を 60mgZkgで静脈内投与し、 糖尿病を発症させる。 ストレブトゾ卜シン投 与翌日より、 被験化合物を一曰一回経口で 8週間連続投与する。 投与 2， 4， 6， 8週目に 採尿し、 尿中の総蛋白質量、 アルブミン量を測定する。 糖尿病による総蛋白およびアルブミ ン漏出に対する化合物の抑制効果を糖尿病性腎症改善作用とした。
その結果、 実施例 17-1の化合物は、 上記難において 1Q¾kgの経口投与、 8週後において、 尿中アルブミン排泄量を »jする傾向が認められた。
2)糖尿病性神経症改善効果
糖尿病性神経症改善効果は（Eur. J. Endcrinol. 134:467-473, 1996) に準じた方法によ り廳した。
13週齢雄性 Wi s t a rラッ卜にペントノくルビタール麻酔下、 ストレブトゾトシン（S i gma社） を 50mgZkgで静脈内投与し、 糖尿病を発症させる。 ストレブトゾトシン 投与翌々日より、碰化合物を一日一回経口で 8週間連続投与する。 連投後に坐骨神経にお ける運動神 云導 i¾ を驗電 則定装置（サイナックス 1200、 日本電気社） で測定す る。 糖尿病による神 云導艇遅延に対する化合物の删効果を糖尿病性神経症改善作用と する。
その結果、 本発明化合物は良好な糖尿病性神経症改善効果を有することが明らかとなつた。 本発明化合物の実施例 17-1の結果を表 Cに示す。 表 C 薬物投 6週後の坐骨神樹云導 il^ ^sec)
Figure imgf000021_0001
有意差検定： 正常群 vs糖尿病群： p<0.001, 糖尿病群 vs 20H投与群： p<0.05 上記の結果から、 本発明化合物はP K C yS 2¾11を良好に阻害し、 糖尿病性合併症改善作 用である糖尿病性腎症改善効果、 及び糖尿病性神経症改善効果を示すことが明らかとなった。 一般式（ I ) で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種 を有効成分として含有する医薬 物は、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その 他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カブセゾレ剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐 剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年齢 ¾¾Ι]等を 考慮して適 夬定されるが、 通常成人 1日当たり経口で 0. "！〜 5 0 0 m g、 非経口で 0 - 0 1〜1 0 0 m gであり、 これを 1回あるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件 で変動するので、 上記投与量範囲よリ少なし、量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体繊物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体 物においては、 一つ又はそれ 1^の¾14物質が、 少なくとも一つの不活 性な希釈剤、 例え Ιί¾ 、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 撒結 晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 合される。 繊物は、 常法に従って、 不¾1±な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マ グネシゥムのような潤滑剤 ·\¾ϋ素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースの ような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化乃至は溶龍助剤を含有 していてもよい。 錠剤又は丸剤は によリショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性あるいは腸 溶性物質のフィルムで ¾JiIしてもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される孚じ蜀剤、 溶液剤、 蜀剤、 シロップ 剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え iim製水、 ェチルァ ルコールを含む。 この ^物は不¾¾な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤、 mm 剤のような補助剤、 甘味剤、 I ^剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 蜀剤、 孚じ蜀剤を 包含する。 水性の溶液剤、 蜀剤の希釈剤としては、 例えば 寸剤用蒸留水及び生理館水 力含まれる。 非水溶性の溶液剤、 膨蜀剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エチルアルコールのようなアルコー ル類、 ホ°リソルベート 8 0 (商品名） 等がある。
このような舰物は、 更に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤（例え ば、 ラクトース）、 可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えば バクテリア保留フィルターを通す ¾¾、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これ らは又無菌の固体繊物を^ tし、 使用前に無菌水又は無菌の ait用溶媒に溶解して使用す ることもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明化合物の at例を挙げ、 本発明化合物の 方法を具体的に説明するが、 本 発明はこれら実施例によって何ら限定されるものではない。 なお、 本発明化合物の原料化合 物には亲 見な化合物も含まれており、 これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。 参考例 1
2, 4， 6~トリクロ口ピリミジン" 5"カルボ二トリル 16.0gをテトラヒドロフラン 320nlに溶 解し、 "€5°Cで N, N "ジィソプロピルェチルァミン 10. 4gと /7Γトルイジン 8. 5gを加えた。 混合 物を氷冷下、 1時間攪拌し溶媒を;! ¾Ξ¾去した。 歹錢に水 00nl を加え、 酢酸ェチジレ 500ml で抽出し、 有機層を飽和:^水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を ϋ¾Ξ留去 して得られた結晶をァセトニトリル 300mlで再結晶して、 母液より 2, 4-ジクロロ^" (3 -メ チルァ二リノ） ピリミジ / ~5"カルボ二トリル 15. 0gを得た。
参考例 2-1
2, 4-ジクロロ" 6" (3 -メチルァニリノ） ピリミジ ~5 "カルボ二トリル 9. 6gをテトラヒド 口フラン 15Qnlに溶解し、 一 65°Cで N, N~ジメチルエチレンジァミン 15· Qgを加えた。 混合物 を一 20°Cで 1時間攪拌した後、 水 750ml を加え、 クロ口ホルム 500ml で抽出した。 水層を再 びクロ口ホルム 500ml で抽出した後、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた結晶をメタノール 120mlで洗浄後乾燥して 4 - クロ口- 2" [ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] (3-メチルァニリノ） ピリミジン" 5"力 ルボニトリル 5. 5gを得た。
参考例 2-1と同様にして参考例 2~2〜参考例 2-12、 参考例 8~25〜参考例 8-28、 参考例 20~1及 び参考例 20-2言 E«の化合物を得た。
参考例 3-1
4 -クロ口- 2" [ (2"ジメチルアミノエチル） ァミノ] " (3-メチルァニリノ） ピリミジン- 5~カルボ二トリル 2. 92gを Ν， ジメチルホルムアミド 5Qnlに溶解し、 ベンジルアルコール 9. 54gと 60% k素化ナトリウム 2. 83gを加え、 100°Cで 3時間加熱した。 反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液 20ml と水 200ml を順^ ]ロえ、 析出した結晶を水 10mし 2—プロパノー ル 15mし さらにエーテル 1Qnlで洗浄後乾燥して 4-ベンジルォキ、 "2~ [ (2~ジメチルァミノ ェチル） ァミノ] " 6" (3-メチルァ二リノ） ピリミジ: -5"カルボ二トリル 3. 13gを得た。 参考例 3-1と同様にして参考例 3 - 2〜参考例 3-12言 の化合物を得た。
参考例 4-1
4-クロ口- 2" [ (2-ジメチルアミノエチル） ァミノ] ~6~ (3 -メチルァニリノ） ピリミジン- 5"カルボ二トリル 136η¾に m "卜ルイジン 2ml を加え、 130°Cで 8時間加熱した。 反応混合物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア 水 =200 : 10 : 1 ) で精製し、 " [ (2-ジメチルアミノエチル） ァミノ] "4， 6 "ビス- (3-メチ ルァニリノ） ピリミジン ·5"カルボ二卜リル 7&τ¾を得た。
参考伊 J -1と同様にして参考伊 J4-2言 EEの化合物を得た。
参考例 5
4, 6"ジクロロ- 2~メチルスルファニソ ピリミジン" 5~カルボキサリレデヒド 9. 3g を 2·メチノ 2~プロパノール 30Qnl、 水 80ml に^し、 2"メチゾ U~2"ブテン 18ml .リン酸二水^"トリウム 5.07g,亜塩素^"トリゥム 5. 74g を加えて水冷下で 4時間攪拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 水 120ml ,クロ口ホルム 70Qnl を加えて室量で撹拌後、 有機層を分液、 水洗した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して 4， 6 "ジクロ口- 2"メチルスルフアニ ピ リミジン" 5-カルボン酸 9. 94gを得た。
参考例 6 4, 6"ジクロロ- 2"メチルスルファニゾ ピリミジン" 5"カルボン酸 7. 71gに塩化チォニル 100ml を加えて 1時間加! ¾S ^した。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を 1， 2—ジクロ口エタ ン 10Onl に溶解して氷冷下、 28%アンモニア水 19ml を加え、 同 で 2時間攪拌した。 溶媒 を減圧下で留去した後、 水 200ml を加えて濾取、 水洗した後、 60°〇でー¾¾减圧乾燥して4, 6~ ジク口口- 2-メチルスルファニゾ ピリミジン" 5"カルボキサミド 6. 70gを得た。
参考例 6と同様にして参考例 10言 Bt£の化合物を得た。
参考例 7-1
4， &"ジク口口- 2"メチルスルファ二ゾ^ピリミジン" 5"カルボキサミド 595π¾の 1， 4—ジォキサ ン溶液 25ml に N，N"ジィソプロピルェチルァミン 0. 4½l , 3 -プロモア二リン 43¾¾を加え、 16 時間加! した。 反応溶液に酢酸ェチル 80ml を加えた後、 水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 4-(3-プロモア二リノ）~6~クロロ- 2"メチルスルファニゾ ピリミジン" 5"カル ボキサミド 93Q¾を得た。
参考例 7-1 と同様にして参考例 7 - 2〜参考例 7-24及び参考例 18 - 1〜参考例 18-24言 EEの化合 物を得た。
参考例 8-1
4 - (3 -プロモア二リノ）- 6"クロ口- 2"メチルスルファニゾ U-ピリミジン" 5-力ルポキサミド 65¾ のジメチルスルホキシド溶液 10mlに水冷下で炭酸力リゥム 32rg， 31%過酸化水素水 0. 71mlを 加え、 同 ^で 5時間攪拌した。 JgJt、混合物に水 200ml を加えて^で攪拌し、 析出した固 形物を濾取、 水洗した後、 60°Cでー晚減圧乾燥して 4 - (3-プロモア二リノ） -2-メチルスル フアニ U~6~ピリミドン" 5"カノレボキサミド 330¾を得た。
参考例 8-1 と同様にして参考例 8~2〜参考例 8-24、 参考例 21-1及び参考例 21-2言 の化合 物を得た。
参考例 9-1
2, 2, 6, 6"テトラメチゾレビペリジン 2. 7mlのテトラヒドロフラン 80ml溶液に氷冷下プチルリ チウム 9. 65ml を滴下し 10分攪拌、した。 さらに- 78°Cで 30分携拌後、 2，6~ジクロロビラジン 2. 0gのテトラヒドロフラン 10ml溶液を滴下した。 同温にて 30分携拌後、 反応溶液にドライ アイス 2gを加え 30分攪拌した。 さらに 1N塩酸 15mlを ;¾ し、 溶媒を ¾Ξ下留去した。 残 渣にクロ口ホルムを加え、 1Ν塩酸、 飽和:^水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧留去した。 さらに残渣にアセトンを加え不溶物を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を逆相力ラムクロマトグラフィー (溶出液；水：メタノーソ U=1： 1)で精製し、 3, 5- ジク口口ビラジン- 2-カルボン酸 1. 2gを得た。
参考例 9-1と同様にして参考例 9~2〜参考例 9-6言 の化合物を得た。
参考例 11
3, 5 "ジクロロビラジン- 2-カソレボン酸 75Qrgのエタノール 10ml 溶液に、 氷冷下塩化チォニ ル 693rtg を加え、 4時間加!^ず Lした後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー Of出液：へキサン/ IF酸ェチゾ U=7/3)で精製し、 3， 5-ジクロロピ ラジン- 2~カルボン酸 ェチルエステル 82&Tgを得た。
参考例 12
3, 5"ジクロロビラジン- 2"カルボキサミド 1gにォキシ塩化リン 7. 3ml とジェチルァニリン 2_ 3gを加え、 50°Cで 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 0. 5 塩酸、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー Of出液：へキサン/^酸ェチ U=8/1)で 精製し、 2~シァノ -3, 5-ジク口口ビラジン 770¾得た。
参考例 13-1
2, 6 "ジク口口ピラジン 10. 7gの 10¾¾酸一メタノール 30ml 溶液にシク口ペンタノン 5. 68g、 31%i 酸化水素水 7. 5mし 酸 20mlを加えた。 混合物に硫赚 7水和物 9. 4gを加え室息で 1 時間攪拌した。 溶媒を; ffi留去した後、 水 30ΟτιΙ を加え、 エーテル 50Qnl で抽出した。 有 機層を水、 飽和:^水で順: 洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を E留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出液；へキサン：鲊酸ェチル = 5 : 1) で精製して 5" (3， 5"ジク口口ピラジン - 2 -ィル） 吉草酸メチルエステル 1· Qgを得た。 参考例 13-1と同様にして参考例 13-2言 Bt£の化合物を得た。
参考例 14-1
3 -べンゾイ U-2, 6"ジクロロビラジン 502 ^にホルムアミド 15mし 50%¾¾酸2 ¾1し 31¾¾酸化 水素水 1. 5ml、 硫赚 7水和物 27Q¾を加え、 混合物を 显で 18時間搜拌した。 反応混合物 に水 300ml を加え、 酢酸ェチル 300ml で抽出した。 有機層を飽和:^水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液;へキサン:酢酸ェチル =2: 1) で精製し 6~ベンゾィゾレ _3, 5"ジクロロビラジン - 2"カルボキサミド 18&rgを得た。
参考例 14-1と同様にして参考例 14一 2〜参考例 14-9言 Β«の化合物を得た。 参考例 15
2, 6"ジク口口ピラジン- 3-カルボキサミド 570¾のジクロロメタン 6ml溶液にトリフルォロ酢 酸 1. 2gを加えた。 さらにキセノンジフルオリド 1gを反応^が 35°Cを越えないように加え た後、 显で 1時間撹拌した。 反応混合物に水 300ml を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液;へキサン:酢酸ェチル =4: 1 ) で精製 し、 6~トリフルォ口メチ JU~3， 5 "ジク口口ビラジン- "カルボキサミド 10Q¾を得た。
参考例 16-1
3, 5~ジクロ口 ヒドロキシメチルピラジン- 2"カルボキサミド 88Q¾ にメタンスルホニルク ロリド 950ul とピリジン 15mlを加え、 Sで 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 水 150ml を加え、 酢酸ェチル 30Onl で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 6"クロロメチノ 3, 5 "ジクロロビラジン -2~カルボキ サミド 51 &¾を得た。
参考例 16-1と同様にして参考例 16-2及び参考例 16-3言 の化合物を得た。
参考例 17-1
6"(1-クロ口ェチル )-3, 5~ジクロロビラジン一 2~カルボキサミド 2_ 24gのエタノール 70ml とテ 卜ラヒドロフラン 35mlの溶液に Wo °ラジウム活性炭 750¾を加え水素雰囲気下 4気圧にて 18時間攪袢した。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣を乾燥し、 3, 5"ジクロロ- & ~ェチルピラジン- 2-カルボキサミド 1. 92gを得た。
参考例 17-1と同様にして参考例 17-2及 考例 17-3言 5©の化合物を得た。
参考例 19
五酸化二リン 7. 35g,リン酸 5. 15mlの混合物を 1 0°Cで 2時間攪拌した後、 5- (3-メチルァ 二リノ） -3-メチルスルファニン [1, 2, 4] トリアジ " 6"カルボ二トリル 257n¾を加えて 90°C で 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加え有 を分液した後、 飽和 ^水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液;クロ口ホルム:メタノール =75: 1) で精製し、 5- (3- メチルァニリノ） - 3-メチルスルファニ [1 , 2, 4] 卜リアジン" 6"カジレポキサミド 20¾¾を無 色結晶として得た。 実施例 1
4-ベンジルォキシ -2- [ (2"ジメチルァミノェチル） ァミノ] -6" (3-メチルァニリノ） ピ リミジン" 5"カルボ二トリル 680ng をジメチルスルホキシド 7ml に溶解し、 炭酸力リゥム 700η¾と 31%過酸化水素水 1. 2mlを加え、 60°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 70ml を 加え析出した結晶を水 10ml で洗浄後乾燥した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =400： 10 : 1) で精製し、 4 -べンジルォキシ -2~ [ (2·ジメチルァミノェチル） ァミノ] " 6" (3-メチルァ二リノ） ピリ ミジン" 5"カルボキサミド 3 0¾を得た。
実施例 1 と同様にして実施例 2〜実施例 14及び実施例 1 1〜実施例 18-3言 Bt£の化合物を得 実施例 15
4-ベンジルァミノ- 2" [ (2~ジメチルァミノェチル） ァミノ] " &· (3-メチルァ二リノ） ピ リミジン" 5 "カルボキサミド 300n¾を酢酸 30nl に溶解し、 K /oパラジウム一 炭 30Qr¾を 加え、 水素雰囲気下、 4気圧で 30時間搜拌した。 触媒を濾去し溶媒を;班留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモ ニァ水 =50 : 10 : 1 ) で精製し、 4-アミノー · [ (2 "ジメチルアミノエチル） ァミノ] "6" (3- メチルァ二リノ） ピリミジン "5~カソレボキサミド 155¾を得た。
実施例 16
4—アミノー 2— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —6— (3—メチルァニリノ） ピ リミジン一 5—カルボキサミド 55¾をピリジン 1· 5mlに溶解し、 氷冷下無水酢酸 23ulを加え、 室显で 2. 5時間、 次いで 50°Cで 15時間搜拌した。 溶媒を 留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 : 10 : 1) で精製し、 2— [ァセチルー （2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 4ーァミノ -6- (3—メチルァニリノ） ピリミジン一 5—カルポキサミド 50¾を得た。
m ieと同様にして実施例 23-1及び実施例 23-2言5©の化合物を得た。
実施例 17-1
4-ベンジルォキシ -2" [ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] -6" (3 -メチルァニリノ） ピ リミジン" 5 "カルボキサミド 1.0gをテトラヒドロフラン -エタノール混合溶媒 （2： 1) 5mlに 溶解し、 10%パラジウム -活性炭 200π¾を加え、 水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 触媒を濾去 し溶媒を; :ΐ¾Ε留去して 2- [ (2 "ジメチルアミノエチル） ァミノ ] " ~ (3 -メチルァニリノ） - 4-ピリミドン" 5 "カルボキサミド 69( ^を得た。
実施例 17-1 と同様にして実施例 17-2〜実施例 17~9、 実施例 2(H〜実施例 20~3、 実施例 35~1 及び実施例 35-2言 BEの化合物を得た。
実施例 19~1
4-(3 -ブロモア二リノ）-2"メチルスルファニゾ ~6~ピリミドン "5~カルボキサミド 301π¾に Ν， ~ ジメチルアミノエチルァミン 0. 93ml を加え、 90°Cで 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮して 得られた残さにァセトニ卜リル 2ml を加えて室显で撹拌して析出した固开^ Iを濾取しァセト 二トリルで洗浄して粗結晶 285rr¾を得た。 これをメタノール 24mし 水 6mし 1， 4ージォキ サン 10mlの混合溶媒から再結晶して 6~(3-プロモア二リノ） -2"[(2-ジメチルアミノエチル)ァ ミノ] -ピリミドン" 5"カルボキサミド 180n¾を得た。
実施例 19~1 と同様にして実施例 1^2〜実施例 19"29、 実施例 25~1〜実施例 2 、 実施例 26~ 1〜実施例 26-25. 実施例 38及び実施例 39言 Btfcの化合物を得た。
実施例 21- 1
[2- [5~カルバモイ U"6" (3-メチルァニリノ） -4一ピリミドン- 2~ィルァミノ] ェチル] メ チルカルバミン酸 t-ブチルエステル 90Qreをメタノール 1∞mlに溶解し、 4 塩化水素一酢 酸工チル溶液 50ml を加えた。 混合物を^で 30分攪拌した後、 溶媒を E留去し、 得られ た残渣にエタノール 100mlを加えた。 再び溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水 50mlを加え 析出した結晶を乾燥して 2" [ (2~メチルアミノエチル） ァミノ] -6" (3-メチルァニリノ） - 4-ピリミドン +カルボキサミド 塩酸塩 0¾を得た。
実施例 21-1と同様にして実施例 21-2言 5|£の化合物を得た。
実施例 22-1
2- [ (2·メチルアミノエチル） ァミノ] (3-メチルァニリノ） -ピリミドン" 5~カルボ キサミド 塩酸塩 671¾を ^ "ジメチルホルムアミドークロロホルム （1 : 1 ) 30mlに溶解し、 3-フエニルプロピオンアルデヒド 200¾とトリァセトキシ水素化ホウ^"トリゥム 840¾を 加え 显で 1時間攪拌した。 溶媒を S留去して得られた残渣に水 10Onl を加え酢酸ェチソレ 150mし 次いでクロ口ホルム一メタノール （10 : 1 ) 100mlで抽出して有^顔を合わせた。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 200 : 10： 1 ) で精製し、 2" [2- [メチルー （3-フエニルプロピル） ァミノ] ェチルァミノ] - 6- (3-メチルァニリノ） "4—ピリミドン一 5~カルボキサミド 38ngを得た。 実施例 22-1と同様にして実施例 22~2〜実施例 22-7言 の化合物を得た。
実施例 24
2- [ (2—メチルアミノエチル） ァミノ]一 6— （3—メチルァニリノ） 一 4一ピリミドン一 5 —カルボキサミド塩酸塩 Π3 ¾、 Ν，Ν—ジメチルグリシン 6Qrg、 1—ェチル一3— 一ジメチ ルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 120n¾、 1一ヒドロキシベンゾ卜リアゾール 85τ¾、 炭酸力リウム 1∞m gの混合物にジメチルホルムアミド 6ml を加え室温で 18時間攪拌した。 溶媒を; mm留去して得られた残渣に水 30ml を加え、 析出した結晶を水 5ml で洗浄後、 乾燥 して 2— [ [2—（ジメチソレアミノアセチルメチルァミノ） ェチソレ] ァミノ]一 6— （3—メチ ルァニリノ） —ピリミドンー5—カルボキサミド 150 ^を得た。
実施例 27- 1
3~ァミノ一 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —6—メチルビラジン一 2—カルボ キサミド 420n¾ をジクロロメタン 2Qnl に溶解し、 卜リフエ二ルビスムチン 1. 15g と酢^ ( I I ) 32Qrgを加え、 显で 1時間、 50°Cで 3· 5時間攪拌した。 反応混合物にジクロロメタン 20ml を加え、 不溶物をセライトを用いて濾去した。 溶媒を ΙΞ留去して残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =200： 10： 1) で精製し、 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —6—メチルー 3—フエニルァミノ ピラジン一 2—カルボキサミド 10C ¾を得た。
実施例 27-1と同様にして実施例 27-2 ΪΒΚの化合物を得た。
実施例 28
5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 3— （3-メチルァニリノ） -ピラジン一 2—カル ボキサミド 200n«をクロ口ホルム 2mlに溶解し、 Ν·クロロコハク酸イミド 101n¾を加え、 量 で 6時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =500： 10： 1) で精製 し、 6"クロ口" 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 3— (3 -メチルァニリノ） -ピラジ ン一 2—力ルポキサミド 20τ¾を得た。
実施例 29
5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —3— (3-メチルァニリノ） -ピラジン一 2—カル ボキサミド 20Otgをジクロロメタン 6ml とァセトニトリル 3ml に溶解し、 氷冷下キセノンジ フルオリド 41Qrgを加えた後、 显で 18時間攪拌した。 反応終了後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アン モニァ水 =200： 10 : 1 ) で精製し、 6"フルォロ" 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] 一 3— (3 -メチルァニリノ）ーピラジン一 2—カルボキサミド 17π¾を得た。
実施例 30
5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —6—ヒドロキシメチルー 3— （3—メチルァニ リノ） ピラジン一 2—カルボキサミドの 223iTgのクロ口ホルム 100ml 溶液に二酸化マンガン 2. 3 を加え、 混合物を^で 16時間攪拌した。 不溶物を留去し、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；クロロホルム：メタノ一ル = 20 : 1) で精製し 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 6—ホルミル一 3— (3—メチ ルァニリノ） ピラジン一 2—カルボキサミド 181n¾を得た。
実施例 31
5- [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 6—ホルミル一 3— （3—メチルァニリノ） ピ ラジンー2—力ルポキサミド 55rrgのエタノール 5ml溶液にジェチレフォスフオノ酢酸ェチゾレ Qigと炭酸力リゥ厶 55mgを加え、 70°Cで 13時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残 渣に水 15ml を加え、 晶出した固体を濾取し乾燥した。 得られた結晶をメタノール 5ml とテ トラヒドロフラン 5mlに溶解し、 10% ラジウム 炭 15rrgを加え水素雰囲気下で 20時間攪 拌した。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノーソレ =30： 1) で精製し 3— [6—力ルバモイルー 3—
[ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ]一 5— (3—メチルァニリノ） ピラジン一 2—ィル] プロピオン酸工チル 2 rgを得た。
実施例 32~1
3- [6—力ソレバモイル一 3— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —5— (3—メチルァニ リノ） ピラジン一 2—ィル] プロピオン酸ェチル 62η¾のメタノール 3ml とテトラヒドロフラ ン 3mlの溶液に 2 水酸化ナトリゥム 6ml を加え、 M¾で 1時間撹拌した。 反応混合物に 1N 塩酸を ;¾ し溶液の ΡΗを 5に調整した。 溶媒を E留去して得られた残渣を逆相カラムク ロマ卜グラフィ一 （溶出液；水：メタノーソレ =1： 1) で精製し 3— [6—力ルバモイルー 3— [ (2—ジメチゾレアミノェチゾレ） ァミノ]一 5— (3—メチレア二リノ） ピラジン一 2—イソレ] プロピオン酸 6tigを得た。
実施例 32-1と同様にして実施例 32~2言 Bt£の化合物を得た。 実施例 33
6—ベンゾィル一5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —3— (3—メチルァニリノ） ピラジン一 2—カルボキサミド 26Qrgのエタノール 5ml とテトラヒドロフラン 5mlの溶液に水 素化ホウ素ナトリウム 120mgを加え、 室显で 1. 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られ た残渣に水 50mlを加えクロ口ホルム 150mlで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） アミ ノ] 一 6—ヒドロキシフエ二ルメチルー 3— (3—メチルァニリノ） ピラジン一 2—カルボキサ ミド 8Qrgを得た。
実施例 34
5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] 一 6— （1ーヒドロキシー1ーメチルェチル） 一 3 - (3—メチルァニリノ） ピラジン一 2—力ルポキサミド 21Qrgに酢酸 5ml を加え 120°Cで 45 分間加熱した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；ク口口ホルム：メタノール：アンモニア水 =300： 10： 1 ) で精製し得られた結晶 をエタノール一エーテルで洗浄して 5— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —3— （3— メチルァニリノ） 一6— (2—プロぺニル） ピラジン一 2—カルボキサミド 122n¾を得た。
実施例 36
2— （2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 6— (3—メチルァニリノ） 一4一ピリミドン一 5—力 ルボキサミド 430¾を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド 30mlに溶解し、 ヨウ化メチル 110ul と炭 酸セシウム 93Qng を加え、 60°Cで 0時間携拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣に水 50ml を加え、 酢酸ェチル 150τιΙ で抽出した。 水層を再 Ό ^酸ェチルで抽出した後、 有 を 合わせ飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を ΙΞ留去して残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム） で精製し、 2— (2—ヒドロキ シェチルァミノ） 一 1ーメチルー 4— (3—メチルァニリノ） 一 6—ピリミドン一 5—カルボキ サミド 193ngを得た。
実施例 37
2— [ (2—ヒドロキシェチル） ァミノ]一 1—メチルー 4一 （3—メチルァニリノ）一 6—ピ リミドン一 5—力ルポキサミド 5Qi¾ をピリジン 5ml に溶解し、 メタンスルホン酸クロリド 30ulを加え室显で 7. 5時間攪拌した。 反応混合物にジメチルァミン水溶液 5ml を加え 显で 14時間攪拌した。 溶媒を艇留去して得られた残渣に水 15ml を加え、 クロ口ホルム 3Qnlで 抽出した。 水層を再びクロ口ホルムで抽出した後、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =100： 10： 1) で精製し、 2— [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノ] —1ーメチルー 4一 （3—メチルァニリノ） 一6—ピ リミドン一 5—カルボキサミド a¾を得た。
ΙίίΙ己参考例化合物、 及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表 1〜表 1 2に示す。 また、 表 13、 14言 の化合物は、 実施例若しくは製造法に言 の方法と同様にして、 又 は当業者に自明の変法を適用して容易に製造することができる。 表中の記号は以下の意味を 有する。
R f ：参考例番号、 E X ：実施例番号、 S t r u c t u r e :構造式、 Da t a :物性デー タ （F： FAB-MS (M + H) +、 FN： F AB-MS (M-H) \ E： E I— MS、 N D：核磁気共鳴スぺクトル （TMS内部標準、 溶媒 DMSO— d6) 、 NC：核磁気共鳴ス ぺクトル （TMS内部標準、 溶媒 CDC I 3) 、 M：融点 （°C) ) 、 Ph ：フエニル、 B n ：ベンジル、 Me ：メチル、 E t ：ェチル、 n P r ：プロピル、 i P r ： 2—プロピル、 n B u ：プチル、 t B u ： t e r t—ブチル、 cHe x ：シク口へキシル、 A c ：ァセチル、 Boc ： t BuO— CO—、 To I ： 3—メチゾレフエニゾレ
Figure imgf000033_0001
SOS:d HO SW-Q 'ε 10 3W-9 'ε 01-L
HO Ongu - 6-8 10 6-L εεε: d HO ngi - 8-8 10 ng d-L
99C:d HO L-Q ε: 10 L -し 寸O
HO o3w - ε 9-8 10 oaw-e 9 -
HO ι-ε ο S-8 ΙΖ Δ 10 卜 ε 9-L
HO ト 8 00 10 r-L
HO 30Ν-ε ε-8 10 Z-L
LLZ - A HO Η 2-8 10 H Z-L
998： J HO - ε 卜 8 fr : J 10 l-L ε肇 互 0) o
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
89ム eO/OOdfALOd 0869Z./00 OfA W /7 表 3 (続き）
Figure imgf000035_0002
又はその互変異性体
Figure imgf000035_0001
表 4
Rf ArNH Rb Data Rf ArNH Rb Data
7-21 CI F-.301 8-21 OH FN.281
7-22 C CI F:335 8-22 OH F:317
7-23 <°X CI F:339 & -23 OH F:321
7-24 CI F:383 8-24 OH F:365
表 5
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
表 6
Figure imgf000036_0002
Rf Rd Re Rf Data
9-1 CI COOH H E:191
9-2 CI O^Ph H FN:251
9-3 CI CH20H H F:179
9-4 CI Me OH H F:193
9-5 CI H F:207
9-6 CI Et^OH H F 207
10 CI C0NH2 H F 192
11 CI COOEt H F 221
12 CI CN H E 173
13-1 CI (CH2)4C00Me H F 263
13-2 CI 0 0 H F:235
14-1 CI O^Ph CONH2 F:296
14-2 CI CH20H C0NH2 F:222
14-3 CI Me^OH C0NH2 F:236
14-4 CI M H CONH2 F:250
Figure imgf000037_0001
6 (続き)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
89ム εθ/OOdf/J t! 0869Z./00 OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
89Z.e0/00dT/XDd 0869ム /00 ΟΛ\
(SJC1 H
Figure imgf000043_0001
89 εθ/OOdfAlOd 0869 /00 OAV
Figure imgf000044_0001
89ム εθ/OOdfAL d 0869Λ/00 O
Figure imgf000045_0001
89,e0/00dr/lDd 0869./00 Ο
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0003
0
Figure imgf000047_0002
89,e0/00df/lDd 0869./00 ΟΛ
Figure imgf000048_0001
89,£0/00df/13d 0869./00 OW
Figure imgf000049_0001
89Z.e0/00dT/13d 0869L/00 OAV
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
(s'H 00
2·" ' Ηε)99 -9 乙 '(ΖΗ9·^=Γ'Ρ 'W\ LZ
L 'Η3)9 ZHH ' '(zHCI=f 'P'Hl)9Z.'9
JH 1 HN 1 θ|
' (ZH6 '9=Γ 'b 'Η2) C9 ·ε ' (W 9=Γ '^s Ή 1) N
Figure imgf000052_0001
9)61 τ '(^»39=Γ '^'H9)^ L:S> CM 9S:J
(s'H 83 U ' ' HQS
DSO'Z.
Figure imgf000052_0002
'9 '(S'H3)96 S HNIG丄
' (ZH€ =Γ 'b 'Η¾ 8fr ε ' (ZH6 =Γ 'Η2) W 9ΙΛΙ
(s
'Ηΐ ε " '(ΖΗ6 ί=Ρ'ΡΉ ε9 Ζ. 'ί"ΉΖ)39
-
Figure imgf000052_0003
frL Z. Ή HNIG1
1)6 ·9 '(s'Hl) S '(s'HDQe'Q '(W9
=f'b 'Η2)6^ ε '(^ΉΖ)09·^Ζ '(s'HOOG
1 '(s'H9)8l
Figure imgf000052_0004
967. '(^'HOO IS L-ZVL 'WL=T'P 'HI)
9Ζ. Ό
Figure imgf000052_0005
'P Ή HNI0丄 εε 1)8/.9 Ό"Ή2)09'ε-0^ ε ' 'Η¾05'Ζ"0ε 〉)
'(s'H8)^7 '(s'H9)9 di
(s Ή Z
6·は '(sjq'Hl) 0-31-0 U ' Ή2)Ζ8·8~9
•8 '0"'Ηε) 091-09 L '(VHl) 937. '(P'H HOOO HNIQ丄
I) 16 "9 '(PP'HS) 99 ε '(s^q 'H2)Z.Z. Z '
(S'H9) 883 '(s'HS) 2E Z -9 CtJ '6SS:ョ
(s'HL)8 " ' Ηε)09·Ζ·
- ί '(ω'Η2)εε -Ό2·Ζ. '(ZH8K ）
HOOO HN^N W η τ '(ζΗε ι=τ'ρ 'HD9Z. '(ΖΗ6 Ό=Γ 'b Ή HNIC丄
(ZH0)
½·ε '(^'W)9L Z-Od Z '("J'H2)99'3- t7
τ '(s'H9)627 ' (s 'Η9)02 τ- 9 di ' 8S:
ΌΙ '(2Η6"Ζ.=Γ'Ρ Ή 89 Ζ. '(s'hU)LSん
' ） 9 '(ZH6 'L=C' Ή08ΓΖ. ' (^Ηε 'L=
9睡 3
Γ'Ρ 'HL)08"9 '(s'HL)S9 Q '(s'H 3L"9 '(z HN|o丄
Z(2H0)
H6 '9=Γ 'b *H2)898 'C"W98 -9Z.2 '(z 9W
Η8·9=Γ VH 7 '(s'HS) Z ' (s Ή9)
623 '( Ή8) SZ L:S> ON '9Lfr:d
( I L肇
89Z,£0/00df/lDd 0869ム /00 OAV
Figure imgf000053_0001
89Z.£0/00dUT/XDd 0869ム /00 OAV
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001

Claims

害 5冃求の範囲
1. 下記一般式 ( I ) で示される含窒素複素璟誘導体又はその ¾
Figure imgf000056_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する
Figure imgf000056_0002
D：置換基を有しても良いァリール、 置換基を有しても良いシクロアルキル、 又 換基を 有しても良いへ亍ロアリール、
R' :-N(R5)R6、—置換基を有しても良し、低級アルキレン一 N(R5)R6、 OH、 又 l*S換基 を有しても良し、ヘテロァリール、
A1、 A2 :同一又は異なって、 置換基を有しても良い低級アルキレン、 結合、 基を有しても良い低級アルキレン H" E 置換基を有しても良い低級アルキレン、
Figure imgf000056_0003
E環：置換基を有しても良いシクロアルキレン、 置換基を有しても良いァリーレン、 i 換基を有しても良いヘテロァリーレン、
A3 : NR7、 CO、 0、 S、 置換基を有しても良し、低級アルキレン、 又は結合、
R2、 R3、 R R5、 R 6及び R 7：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン、 OH、 NH2、 CN、 -CHO、 -C(=NH)— NH2、 置換基を有しても良い低級アルキル、 - C (=〇)-置換基 を有しても良い低級アルキル、 -c(=o)-o-置換基を有しても良い低級アルキル、 -so2-置 換基を有しても良し、低級アルキル、 -c(=o)-置換基を有しても良いヘテロァリール、 置換 基を有しても良いシクロアルキル、 置換基を有しても良いァリール、 置換基を有しても良い ヘテロァリール、 置換基を有しても良し、低級アルキリ O -置換基を有しても良し、低級アルキ ル、
但し、 R'と R3とは隣接する A2及び Nと一体となって、 置換基を有しても良いへ亍ロア リ一ルを表しても良く、 また R 5が水素原子の場合は R 61お K素原子以外の基を意味する）
2. 下記一般式 （に） で示される請求の範囲 1に言 Bt£される含窒素複素環誘導体又はその
Figure imgf000057_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する <
X
NT A3
Figure imgf000057_0002
D：置換基を有しても良いァリール、 又 換基を有しても良いヘテロァリール、
R 1：- N(R5)R6、
A\ A2 :同一又は異なって、 置換基を有しても良い低級アルキレン、 結合、 又は
Figure imgf000057_0003
E環：置換基を有しても良いシクロアルキレン、 又^ ¾換基を有しても良いァリーレン、 A3： NR7、 又は結合、
R2、 R3、 R R5、 R 6及び R 7：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン、 OH、 NH2、 CN、 - CHO、 - C(=NH) - NH2、 置換基を有しても良い低級アルキル、 一 C (=〇)-置換基 を有しても良し、低級アルキル、 -c (=o) - 0-置換基を有しても良し、低級アルキル、 -s o2-置 換基を有しても良い低級アルキル、 -c (=o)-置換基を有しても良いヘテロァリール、 置換 基を有しても良いシクロアルキル、 置換基を有しても良いァリール、 置換基を有しても良い ヘテロァリ一ル、 置換基を有しても良し、低級アルキレ o -置換基を有しても良し、低級アルキ ル、
但し、 R 5が水素原子の場合は R 61お J素原子以外の基を意味する）
3. 下記一般式 （ '） で示される請求の範囲 1に言 S«される含窒素複素環誘導体又はその
）
Figure imgf000058_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
Figure imgf000058_0002
D：置換基を有しても良いァリール、 又 換基を有しても良しゝへテロアリール、
R 1 - N (R5) R6
A 1 ：結合、
A2：置換基を有しても良し、低級アルキレン、 又は
Figure imgf000058_0003
E環：置換基を有しても良いシクロアルキレン、
R4 R5、 及び R6：同一又は異なって、 置換基を有しても良し、低級アルキル、
但し、 R 5が水素原子の場合は お 素原子以外の基を意味する）
4. 2- [ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] " ~ (3-メチルァニリノ） "4-ピリミドン" 5"力 ルポキサミド、 6- (4-ブロモア二リノ） -2- [ (2~ジメチルァミノェチル） ァミノ] 4-ピリ ミドン- 5"カルボキサミド、 6- (3， 5"ジブ口モア二リノ） - 2· [ (2"ジメチルアミノエチル） ァミノ] "4 -ピリミドン" & "カルポキサミド、 6- (3, 4-ジクロロア二リノ） - 2~ [ (2 "ジメチル アミノエチル） ァミノ] ~4-ピリミドン" 5"カルボキサミド、 6- (3-ブロモ "4-メチルァニリ ノ） -2" [ (2-ジメチルアミノエチル） ァミノ] ~4-ピリミドン" 5"力ルポキサミド、 2" [ (2- ジメチノレアミノェチル） ァミノ ] (3， 4， & "卜リク口ロア二リノ） -4-ピリミドン "5~カルボ キサミド、 6- (3, 5"ジブロモ" -メチルァニリノ） -2~ [ (2"ジメチルアミノエチル） アミ ノ] "4-ピリミドン" 5"カルボキサミド、 6- (3, 5-ジブロモ^ I -メトキシァニリノ） -2~ [ (2-ジ メチゾレアミノェチル） ァミノ] "4-ピリミドン" 5"カルボキサミド、 2~[ ( "ジメチルアミノシ クロペンチル） ァミノ ] "6~ (3 -メチルァニリノ） ーピリミドン ~5~カルボキサミド、 2"
[ (2—ジメチルァミノプロピル） ァミノ] -&· (3-メチルァ二リノ） 4一ピリミド ~5~カソレポ キサミド、 2- [ (2"ジメチルアミノブチル） ァミノ] (3—メチルァ二リノ） -ピリミド "5-カルボキサミド、 2-[[ (2-ジメチリレアミノ- 3-メチル） プチル] ァミノ] "6~ (3-メチル ァニリノ） -ピリミドン" 5"カルポキサミド、 5- [ (2 "ジメチルアミノエチル） ァミノ] -3-
(3-メチソレア二リノ） ピラジン- 2~カルボキサミド、 6~クロ口 "5~ [ (2 "ジメチノレアミノェチ ル） ァミノ] -3- (3-メチルァニリノ） ピラジン- 2"カルポキサミド、 6"シァノ [ (2 "ジメ チリレアミノェチル） ァミノ]— 3" (3-メチルァ二リノ） ピラジン一 2"カルボキサミド、 5"
[ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] - 3- (3-メトキシカルボニルァ二リノ） ピラジ ~2" カルボキサミド、 5- [ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] -3- (3-二トロア二リノ） ピラジ ン -2"カソレボキサミド、 5~ [ (2~ジメチノレアミノェチル） ァミノ]—3- (3 -メチルァ二リノ） - 6~メチルビラジン- 2~カルボキサミド、 5- [ (2~ジメチルアミノエチル） ァミノ] -3- (3"メ チルァ二リノ） -6 "ェチルビラジン - 2~カルポキサミド又はそれらの
5. 請求の範囲 1に tBt£される含窒素複素環誘導体又はその塩を有効成分とする^ 物。
6. プロティンキナーゼ C P且害作用を有する請求の範囲 4 の医薬組成物。
7. 糖尿病性合併症の治療に用いられる請求の範囲 4言 Bt! „ 物。
PCT/JP2000/003768 1999-06-10 2000-06-09 Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof Ceased WO2000076980A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU51080/00A AU5108000A (en) 1999-06-10 2000-06-09 Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/163344 1999-06-10
JP16334499 1999-06-10
JP16521799 1999-06-11
JP11/165217 1999-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000076980A1 true WO2000076980A1 (en) 2000-12-21

Family

ID=26488808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/003768 Ceased WO2000076980A1 (en) 1999-06-10 2000-06-09 Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU5108000A (ja)
WO (1) WO2000076980A1 (ja)

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083460A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
WO2004018435A1 (en) * 2002-08-24 2004-03-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1397142A4 (en) * 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
JP2005525381A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノ誘導体
WO2005056547A3 (en) * 2003-12-04 2005-09-22 Vertex Pharma Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2005530760A (ja) * 2002-05-03 2005-10-13 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7078522B2 (en) 2001-02-26 2006-07-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US7329671B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2008505955A (ja) * 2004-07-15 2008-02-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規な２，６−ジアミノピリジン−３−オン誘導体
JP2008505910A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
US7452879B2 (en) 2003-07-30 2008-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2009525353A (ja) * 2005-12-06 2009-07-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン−２，４−ジアミンおよびその使用
US7582644B2 (en) 2002-07-27 2009-09-01 Astrazeneca Ab Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators
EP2140864A3 (en) * 2001-01-31 2010-01-27 H.Lundbeck A/S Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and / or anxiety and compounds useful in such methods
US7704995B2 (en) * 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
US7838675B2 (en) 2004-08-28 2010-11-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US20120142671A1 (en) * 2010-11-01 2012-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
JP2013136535A (ja) * 2011-12-28 2013-07-11 Fujifilm Corp 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
US8501944B2 (en) 2008-04-16 2013-08-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8580804B2 (en) 2009-04-10 2013-11-12 Kyoto University Compound having hetero ring skeleton, and process for producing optically active compound using the aforementioned compound as asymmetric catalyst
CN103467392A (zh) * 2013-10-09 2013-12-25 重庆工商大学 一种多卤代吡嗪甲酰胺衍生物及其盐类、制备方法和用途
WO2013192049A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
WO2014074661A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES
WO2014111031A1 (zh) * 2013-01-17 2014-07-24 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
JP2014533731A (ja) * 2011-11-23 2014-12-15 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US8952027B2 (en) 2008-04-16 2015-02-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
EP2909174A1 (en) * 2012-10-19 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of syk
US9139534B2 (en) 2011-04-22 2015-09-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9156798B2 (en) 2013-12-20 2015-10-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9365524B2 (en) 2014-01-30 2016-06-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10689351B2 (en) 2015-01-29 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2022012593A1 (zh) * 2020-07-17 2022-01-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 5，6-二氢吡嗪并[2，3-c]异喹啉化合物
RU2526253C9 (ru) * 2009-05-08 2022-08-02 Астеллас Фарма Инк. Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение
CN115698000A (zh) * 2020-06-01 2023-02-03 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
JP2024527623A (ja) * 2021-07-20 2024-07-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377505A (en) * 1970-12-19 1974-12-18 Basf Ag Azo dyes from 2,6-diaminopyridine derivatives
JPH0776562A (ja) * 1992-11-27 1995-03-20 Ciba Geigy Ag ジアミノ安息香酸誘導体
WO1995017888A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-06 Smithkline Beecham Corporation Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof
WO1999031073A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377505A (en) * 1970-12-19 1974-12-18 Basf Ag Azo dyes from 2,6-diaminopyridine derivatives
JPH0776562A (ja) * 1992-11-27 1995-03-20 Ciba Geigy Ag ジアミノ安息香酸誘導体
WO1995017888A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-06 Smithkline Beecham Corporation Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof
WO1999031073A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives

Cited By (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083460A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US7220736B2 (en) 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2140862A3 (en) * 2001-01-31 2010-02-17 H.Lundbeck A/S Use of GAL 3 receptor antagonists for the treatment of depression and /or anxiety and compounds useful in such methods
EP2140864A3 (en) * 2001-01-31 2010-01-27 H.Lundbeck A/S Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and / or anxiety and compounds useful in such methods
US7078522B2 (en) 2001-02-26 2006-07-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
EP1397142A4 (en) * 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
US9346765B2 (en) 2002-02-01 2016-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8835430B2 (en) 2002-02-01 2014-09-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9018204B1 (en) 2002-02-01 2015-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329671B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329672B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7332484B2 (en) 2002-02-01 2008-02-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10709703B2 (en) 2002-02-01 2020-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10682350B2 (en) 2002-02-01 2020-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7435814B2 (en) 2002-02-01 2008-10-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses
US8334296B2 (en) 2002-02-01 2012-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7589200B2 (en) 2002-02-01 2009-09-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 5-Fluoro-4N-phenyl-4-pyrimidineamine compounds
US7642351B2 (en) 2002-02-01 2010-01-05 Rogel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses
US7485724B2 (en) 2002-02-01 2009-02-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7498435B2 (en) 2002-02-01 2009-03-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9416112B2 (en) 2002-02-01 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7550460B2 (en) 2002-02-01 2009-06-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557210B2 (en) 2002-02-01 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9913842B2 (en) 2002-02-01 2018-03-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7820819B2 (en) 2002-02-01 2010-10-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7803939B2 (en) 2002-02-01 2010-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7655797B2 (en) 2002-02-01 2010-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
JP2005525381A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノ誘導体
US7704995B2 (en) * 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP2005530760A (ja) * 2002-05-03 2005-10-13 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US8106063B2 (en) 2002-07-27 2012-01-31 Astrazeneca Ab Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators
US7582644B2 (en) 2002-07-27 2009-09-01 Astrazeneca Ab Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8557806B2 (en) 2002-07-29 2013-10-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7812029B1 (en) 2002-07-29 2010-10-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7825116B2 (en) 2002-07-29 2010-11-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N2, N4-bis-aryl-5-fluoro-2,4-pyrimidinediamines
US7482355B2 (en) 2002-08-24 2009-01-27 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2006503906A (ja) * 2002-08-24 2006-02-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体
WO2004018435A1 (en) * 2002-08-24 2004-03-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7582648B2 (en) 2003-07-30 2009-09-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US9751893B2 (en) 2003-07-30 2017-09-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
US7560466B2 (en) 2003-07-30 2009-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7452879B2 (en) 2003-07-30 2008-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005056547A3 (en) * 2003-12-04 2005-09-22 Vertex Pharma Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7592340B2 (en) 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2008505910A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
JP2008505955A (ja) * 2004-07-15 2008-02-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規な２，６−ジアミノピリジン−３−オン誘導体
US7838675B2 (en) 2004-08-28 2010-11-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US8269002B2 (en) 2004-08-28 2012-09-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US8722883B2 (en) 2004-08-28 2014-05-13 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US8410123B2 (en) 2004-08-28 2013-04-02 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US7851480B2 (en) 2004-11-24 2010-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2009525353A (ja) * 2005-12-06 2009-07-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン−２，４−ジアミンおよびその使用
US8501944B2 (en) 2008-04-16 2013-08-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US10533001B2 (en) 2008-04-16 2020-01-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9579320B2 (en) 2008-04-16 2017-02-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US9868729B2 (en) 2008-04-16 2018-01-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8952027B2 (en) 2008-04-16 2015-02-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US11414410B2 (en) 2008-04-16 2022-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8937070B2 (en) 2008-04-16 2015-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9073823B2 (en) 2009-04-10 2015-07-07 Kyoto University Compound having hetero ring skeleton, and process for producing optically active compound using the aforementioned compound as asymmetric catalyst
US8580804B2 (en) 2009-04-10 2013-11-12 Kyoto University Compound having hetero ring skeleton, and process for producing optically active compound using the aforementioned compound as asymmetric catalyst
CN102421761A (zh) * 2009-05-08 2012-04-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物
AU2010245545B2 (en) * 2009-05-08 2014-09-11 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
KR101614572B1 (ko) * 2009-05-08 2016-04-21 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물
EP3009428A1 (en) 2009-05-08 2016-04-20 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
CN102421761B (zh) * 2009-05-08 2014-06-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
EP2428508A4 (en) * 2009-05-08 2012-11-28 Astellas Pharma Inc HETEROCYCLIC DIAMINO CARBOXAMIDE COMPOUND
RU2526253C2 (ru) * 2009-05-08 2014-08-20 Астеллас Фарма Инк. Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение
US9487491B2 (en) 2009-05-08 2016-11-08 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
JP5364159B2 (ja) * 2009-05-08 2013-12-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
RU2526253C9 (ru) * 2009-05-08 2022-08-02 Астеллас Фарма Инк. Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение
US8969336B2 (en) 2009-05-08 2015-03-03 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US20120142671A1 (en) * 2010-11-01 2012-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
US9359375B2 (en) 2010-11-01 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
WO2012061418A3 (en) * 2010-11-01 2012-08-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
US10919865B2 (en) 2011-04-22 2021-02-16 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US12129237B2 (en) 2011-04-22 2024-10-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9139534B2 (en) 2011-04-22 2015-09-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11325890B2 (en) 2011-04-22 2022-05-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10040770B2 (en) 2011-04-22 2018-08-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9701643B2 (en) 2011-04-22 2017-07-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10266500B2 (en) 2011-04-22 2019-04-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JPWO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2015-03-30 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
US9145414B2 (en) 2011-09-30 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
JP2014533731A (ja) * 2011-11-23 2014-12-15 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
JP2013136535A (ja) * 2011-12-28 2013-07-11 Fujifilm Corp 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
EP2863748A4 (en) * 2012-06-22 2015-12-09 Portola Pharm Inc 1,2,4-triazine-6-CARBOXAMIDKINASEINHIBITOREN
JP2015520232A (ja) * 2012-06-22 2015-07-16 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドキナーゼ阻害剤
WO2013192049A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
AU2013277476B2 (en) * 2012-06-22 2016-12-15 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
EP2909174A1 (en) * 2012-10-19 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of syk
US10112928B2 (en) 2012-10-19 2018-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of SYK
CN104884454A (zh) * 2012-11-08 2015-09-02 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
CN104884454B (zh) * 2012-11-08 2017-11-28 百时美施贵宝公司 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
EP4071144A1 (en) * 2012-11-08 2022-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
WO2014074661A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES
JP2020002157A (ja) * 2012-11-08 2020-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物
KR20150081339A (ko) * 2012-11-08 2015-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
US10000480B2 (en) 2012-11-08 2018-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
US9505748B2 (en) 2012-11-08 2016-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
EA028814B1 (ru) * 2012-11-08 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани АМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα
US10526321B2 (en) 2012-11-08 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
AU2013341186B2 (en) * 2012-11-08 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
JP2016506369A (ja) * 2012-11-08 2016-03-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物
AU2020203967B2 (en) * 2012-11-08 2020-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
US11021475B2 (en) 2012-11-08 2021-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
EP3495358A1 (en) * 2012-11-08 2019-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
KR102195194B1 (ko) 2012-11-08 2020-12-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
USRE47929E1 (en) 2012-11-08 2020-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
AU2018267545B2 (en) * 2012-11-08 2020-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
CN104870437A (zh) * 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
WO2014111031A1 (zh) * 2013-01-17 2014-07-24 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
CN103467392A (zh) * 2013-10-09 2013-12-25 重庆工商大学 一种多卤代吡嗪甲酰胺衍生物及其盐类、制备方法和用途
CN103467392B (zh) * 2013-10-09 2016-08-17 重庆工商大学 一种多卤代吡嗪甲酰胺衍生物及其盐类、制备方法和用途
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9656988B2 (en) 2013-12-05 2017-05-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9156798B2 (en) 2013-12-20 2015-10-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9556126B2 (en) 2013-12-20 2017-01-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9783505B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11241430B2 (en) 2014-01-30 2022-02-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10517873B2 (en) 2014-01-30 2019-12-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9365524B2 (en) 2014-01-30 2016-06-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9814713B2 (en) 2014-01-30 2017-11-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10226461B2 (en) 2014-01-30 2019-03-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10131639B2 (en) 2014-12-16 2018-11-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10197579B2 (en) 2014-12-16 2019-02-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US10590089B2 (en) 2014-12-16 2020-03-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US10689351B2 (en) 2015-01-29 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US11492332B2 (en) 2015-01-29 2022-11-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10975039B2 (en) 2015-01-29 2021-04-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US11780801B2 (en) 2015-07-24 2023-10-10 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methyl-cyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US11192847B2 (en) 2015-07-24 2021-12-07 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10774033B2 (en) 2015-07-24 2020-09-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R, 2R, 5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
CN115698000A (zh) * 2020-06-01 2023-02-03 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
JP2023528859A (ja) * 2020-06-01 2023-07-06 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド 新規ピラジン化合物
EP4159731A4 (en) * 2020-06-01 2024-06-26 Wigen Biomedicine Technology (Shanghai) Co., Ltd. New pyrazine compound
JP7777544B2 (ja) 2020-06-01 2025-11-28 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド 新規ピラジン化合物
CN115698000B (zh) * 2020-06-01 2026-02-24 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
RU2857201C2 (ru) * 2020-06-01 2026-02-27 Виген Биомедисн Текнолоджи (Шанхай) Ко., Лтд. Новое соединение пиразина
US12600714B2 (en) 2020-06-01 2026-04-14 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Substituted pyrazinecarboxamide compounds for treating diseases related to EGFR mutation
CN116323617A (zh) * 2020-07-17 2023-06-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
WO2022012593A1 (zh) * 2020-07-17 2022-01-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 5，6-二氢吡嗪并[2，3-c]异喹啉化合物
JP2024527623A (ja) * 2021-07-20 2024-07-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤
JP7851393B2 (ja) 2021-07-20 2026-04-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU5108000A (en) 2001-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000076980A1 (en) Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
EP3023101B1 (en) Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer
JP6082397B2 (ja) マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
WO2022028506A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN114195804A (zh) 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途
JP6746613B2 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
WO1995008542A1 (en) Farnesyltransferase inhibitor
HUP0301514A2 (hu) Benzimidazol származékok, elżállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
WO2023237457A1 (en) Indazole macrocycles for the treatment of autoimmune disease
CN113788825A (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
WO2001079184A1 (en) Substituted piperazine compounds
CN115677730B (zh) 8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷类化合物或其盐及其制备方法和用途
CN116600808A (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
CN114401954A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的哌啶基胺化合物
JP2023527204A (ja) ３，４－ジヒドロイソキノリン系化合物及びその使用
KR102610545B1 (ko) Mdm2 억제제, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 용도
EP4313292B1 (en) Indoline derivatives as ddr1 and ddr2 inhibitors
TW202535869A (zh) 一種含有噻唑基的哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其醫藥上的應用
WO2022166970A1 (zh) 一种双功能mdm2蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用
JP7845740B2 (ja) ＴＧＦ－β阻害剤化合物及びその使用
WO2002044179A1 (en) 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivatives or salts thereof
WO2014020531A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine derivatives as kinase jak-2 inhibitors
RU2783521C1 (ru) Ингибиторы цитохрома 11В2 человека

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 503838

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase