WO2000073281A1 - Antiviral und antitumoral wirksame thymin-derivate - Google Patents

Antiviral und antitumoral wirksame thymin-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO2000073281A1
WO2000073281A1 PCT/EP2000/004867 EP0004867W WO0073281A1 WO 2000073281 A1 WO2000073281 A1 WO 2000073281A1 EP 0004867 W EP0004867 W EP 0004867W WO 0073281 A1 WO0073281 A1 WO 0073281A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
compounds
salt
salts
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/004867
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerd Folkers
Ulrich Kessler
Ernst BÜRGISSER
Original Assignee
Discovery Technologies Ag
Gerd Folkers
Ulrich Kessler
Buergisser Ernst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Discovery Technologies Ag, Gerd Folkers, Ulrich Kessler, Buergisser Ernst filed Critical Discovery Technologies Ag
Priority to AU55264/00A priority Critical patent/AU5526400A/en
Publication of WO2000073281A1 publication Critical patent/WO2000073281A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to optically active thymine derivatives with surprisingly valuable pharmacological properties.
  • the invention relates to the compounds of formula I.
  • R is hydrogen, lower alkylene or lower alkenyl
  • A represents a 1 to 7-membered, straight-chain or branched lower alkylene, and salts thereof, a process for producing them
  • Lower alkyl is, for example, d - C 4 alkyl, especially methyl and ethyl, and primarily methyl.
  • Examples of lower alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl.
  • Lower alkenyl is, for example, C 2 -C 5 alkenyl, in particular vinyl, allyl, methallyl, 3-butenyl or 1-pentenyl.
  • Straight-chain or branched lower alkylene is, for example, methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 1,7-heptylene or, for example, correspondingly branched lower alkylene derivatives , such as Isopropylene, isobutylene, sec-butylene or tert-butylene.
  • the compounds of the formula I surprisingly have significant biological activity and are, for example, antitumoral and antiviral, such as e.g. effective against herpes simplex virus type I and varicella zoster virus.
  • the invention preferably relates to the compounds of the formula I in which R is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms or lower alkenyl having 2-4 carbon atoms and A is a 1 to 4-membered, straight-chain or branched lower alkylene, and salts thereof.
  • the invention particularly relates to the compounds of the formula I in which R is methyl and A is methylene, and salts thereof.
  • the compounds according to the invention are prepared in accordance with the process described in EP-A 94916122.8 (PCT / CH 94/00109).
  • the method relates to a method for producing chemical
  • the cocktails () created in this way are then subjected to suitable biological tests.
  • the active substances are isolated and their molecular structures are elucidated.
  • solvent e.g. water, lower alcohols, benzene or DMSO etc.
  • solvent or solvent mixture can participate as a partner in the chemical reaction.
  • the reactants are exposed to certain chemical or physical conditions.
  • irradiations are suitable as physical conditions
  • Suitable chemical reaction mediators or reaction preventers are, for example, pH, ionic strength, crosslinker and, if appropriate
  • R has the meaning given under formula I in an alcohol, for example a lower alkanol, such as e.g. Exposing methanol to ⁇ -radiation and then isolating it, and / or, if desired, converting a salt obtained into the free compound or another salt, and / or, if desired, a obtained free compound of formula I having salt-forming properties into a salt converts, and / or, if desired, separates a mixture of stereoisomers, diastereomers or enantiomers obtained into the individual stereoisomers, diastereomers or enantiomers.
  • a lower alkanol such as e.g. Exposing methanol to ⁇ -radiation and then isolating it, and / or, if desired, converting a salt obtained into the free compound or another salt, and / or, if desired, a obtained free compound of formula I having salt-forming properties into a salt converts, and / or, if desired, separates a
  • Cobalt (60) can advantageously be used as the radiation source for the ⁇ radiation.
  • Salts of compounds of the formula I are in particular pharmaceutically usable salts.
  • Salts of the compounds of formula I with bases are possible, e.g. corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically usable transition metal salts, such as zinc or copper salts, or salts with ammonia or optionally organic amines, such as cyclic amines, such as mono-, di- or tri-membered alkyl amines, such as hydroxy-lower alkyl amines, e.g. Mono-, di- or trihydroxy-, lower alkylamines, hydroxymederalkyl-lower alkylamines or polyhydroxy-lower alkylamines. Cyclic amines are e.g. Morpholine, thiomorpholine, piperidine or pyrrolidine.
  • Suitable mono-lower alkylamines are ethyl and tert-butylamine, di-lower alkylamines, for example diethyl and diisopropylamine, and tri-lower alkylamines, for example trimethyl and triethylamine.
  • hydroxy-lower alkyl amines are, for example, mono-, di- and triethanolamine
  • hydroxy-lower alkyl-lower alkyl amines are, for example, N, N-dimethylamino- and N, N-diethylamino-ethanol.
  • Salts which are unsuitable for pharmaceutical use are also included, since these can be used, for example, for the isolation or purification of free compounds of the formula I and of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of formula I can, depending on the number of the two centers of asymmetry and also on the choice of starting materials and procedures, optionally in the form of mixtures of stereoisomers, e.g. Mixtures of diastereomers or mixtures of enantiomers, such as racemates, or optionally also as pure stereoisomers.
  • Diastereomer mixtures which are obtainable according to the process or otherwise can be prepared in a customary manner in enantiomer mixtures, e.g. Racemates or individual diastereomers are separated, e.g. due to the physico-chemical differences of the components in a known manner by fractional crystallization, distillation and / or chromatography.
  • the active isomer is advantageously isolated.
  • Enantiomer mixtures in particular racemates, obtainable according to the process or otherwise, can be separated into the individual enantiomers by known methods, e.g. by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, by chromatography and / or by reaction with an optically active auxiliary compound, e.g. Base, acid or alcohol, in mixtures of diastereomeric salts or functional derivatives such as esters, separation of the same and release of the desired enantiomer.
  • the enantiomers can also advantageously be separated from a racemate by means of enzymatic conversion.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of tumoral and viral diseases, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in particular in a process for the therapeutic treatment of animal or human body, and such a treatment method.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain a compound of the formula I as an active ingredient, and to processes for their preparation.
  • These pharmaceutical preparations are those for enteral, such as oral, also rectal, administration, those for parenteral administration, such local administration and above all those for inhalation administration to warm-blooded animals, especially to humans, the pharmacological active ingredient alone or is contained together with conventional pharmaceutical auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations contain (in percent by weight) e.g. from about 0.001% to 100%, preferably from about 0.1% to about 50% of the active ingredient.
  • compositions for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules.
  • compositions for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained and mixing or
  • Suitable carriers are in particular fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, and also binders, such as starch paste, using, for example, corn, wheat, rice or potato starch , Gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinylpyrrohdon, and, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate
  • binders such as starch paste, using, for example, corn, wheat, rice
  • Dragee kernels are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant, coatings, Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, are used. Dyes or pigments can be added to the tablets or dragee coatings, for example to identify or label different doses of active ingredient.
  • capsules made of gelatin as well as soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerin or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material.
  • the basic materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
  • aqueous solutions of an active ingredient in the most water-soluble form are suitable, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides , used, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides , used, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • compositions for topical administration are, for example, for the topical treatment of the skin, lotions, creams and ointments, ie liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsions, fatty ointments which are anhydrous, pastes, ie creams and ointments with secretion-absorbing powder components, gels which are aqueous, low in water or anhydrous and which consist of swellable, gel-forming materials, foams, ie aerosol-form liquid oil-in-water emulsions which are administered from pressure containers, and tinctures which have an aqueous-ethanol base, each of which can contain other customary pharmaceutical auxiliaries, such as preservatives.
  • the pharmaceutical preparations for local administration are produced in a manner known per se by mixing the active ingredient with the pharmaceutical auxiliaries, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary.
  • the active ingredient is generally dissolved in the latter before the emulsification; to produce suspensions in which the active ingredient is suspended in the emulsion, the active ingredient is mixed with part of the base after the emulsification and then added to the rest of the formulation.
  • the dosage of the active ingredient can depend on various factors, such as effectiveness and duration of action of the active ingredient, strength of the disease to be treated or its symptoms, mode of administration, warm-blooded species, sex, age, weight and / or individual condition of the warm-blooded animal.
  • an oral daily dose of approximately 1 mg to approximately 1000 mg, in particular approximately 5 to 200 mg, is to be invested for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg.
  • This can e.g. as a single dose or in several divided doses, e.g. those of 10 to 100 mg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R und A die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, weisen wertvolle biomedizinische und pharmazeutische Eigenschaften auf und sind antiviral und antitumoral wirksam.

Description

ANTIVIRAL UND ANTITUMORAL WIRKSAME THYMIN-DERIVATE
Die Erfindung betrifft optisch aktive Thyminderivate mit überraschenderweise wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R Wasserstoff, Niederalykl oder Niederalkenyl bedeutet, und
A ein 1 bis 7 gliedriges, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen bedeutet, und Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen zur therapeutischen
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
Niederalkyl ist z.B. d - C4-Alkyl, im besonderen Methyl und Ethyl, und in erster Linie Methyl. Beispiele für Niederalkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Niederalkenyl ist z.B. C2-C5-Alkenyl, im besonderen Vinyl, Allyl, Methallyl, 3-Butenyl oder 1-Pentenyl.
Geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen ist beispielsweise Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen , 1,6-Hexylen, 1,7- Heptylen oder beispielsweise entsprechend verzweigte Niederalkylen- derivate, wie z.B. Isopropylen, Isobutylen, sek-Butylen oder auch tert- Butylen.
Die Verbindungen der Formel I weisen überraschenderweise eine signifikante biologische Aktivität auf und sind beispielsweise antitumoral, sowie antiviral, wie z.B. gegen Herpes Simplex Virus Typ I und Varizella Zoster Virus wirksam.
Die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Formel I lassen sich durch verschiedene in vitro oder in vivo Testmethoden nachweisen, wie z.B. von S. Gerber und G. Folkers (1996) in Biochemical & Biophysical Research Communications 225(1): 263-7 beschrieben und fur therapeutische Zwecke nutzen (X. W. Tong et al in Anticancer Research 17 (2A);811-3.
Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen und A ein 1 bis 4 gliedriges, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen bedeuten, und Salze davon.
Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I in der R Methyl und A Methylen bedeuten, und Salze davon.
Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden gemäss dem in der EP-A 94916122.8 (PCT/CH 94/00109) beschriebenem Verfahren hergestellt. Das Verfahren betrifft ein Verfahren zur Herstellung chemischer
Verbindungen mittels Zufalls-Synthese.
Es werden bekannte, kombinatorisch gemischte Edukte zur Reaktion gebracht.
Die diesem Verfahren zugrundeliegende Idee besteht darin, aus einer relativ kleinen Zahl chemisch reiner Verbindungen eine grosse Zahl von kombinatorischen Mischungen herzustellen (Edukt-Cocktails C), um diese danach gewissen reaktions-vermittelden Bedingungen auszusetzen, mit der
Absicht neue, a priori unbekannte chemische Verbindungen zu erhalten.
Die auf diese Weise entstandenen Produkte Cocktails ( ) werden anschliessend geeigneten biologischen Tests unterworfen, wobei im Falle einer interessanten Reaktion die aktiven Substanzen isoliert und deren Molekülstrukturen aufgeklärt werden.
Durch systematisches Kombinieren von zwei oder mehreren Reinsubstanzen lässt sich aus einer Sammlung von relativ wenigen Verbindungen eine grosse Anzahl Cocktails C herstellen.
Die Wahl des Lösungsmittels (z.B. Wasser, niedere Alkohole, Benzol oder DMSO ect.) beeinflusst den Reaktionemechanismus wesentlich. Ferner kann das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittel-gemisch als Partner an der chemischen Reaktion teilnehmen.
Zur Initialisierung der Zufallsumsetzungen werden die Reaktanden bestimmten chemischen oder physikalischen Bedingungen ausgesetzt.
Als physikalische Bedingungen eignen sich beispielsweise Bestrahlungen
(ionisierende Strahlung, Neutronenbeschuss, Licht, UV, Mikrowelle etc.)
Druck und Temperatur.
Als chemische Reaktionsvermittler bzw. Reaktionsverhinderer eignen sich beispielsweise pH- Wert, Ionenstärke, Crosslinker und gegebenenfalls
Radikalfänger.
Im gegebenen Fall werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Thymin bzw. Thyminderivate der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin
R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem Alkohol, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol der γ-Strahlung aussetzt und anschliessend isoliert, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren, Diastereomeren oder Enantiomeren in die einzelnen Stereoisomeren, Diastereomeren bzw. Enantiomeren auftrennt.
Für die γ-Strahlung kann vorteilhafterweise Kobalt(60) als Strahlungsquelle verwendet werden.
Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.
Es sind Salze der Verbindungen der Formel I mit Basen möglich, z.B. entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zink-oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder auch gegebenenfalls organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-,Di- oder Trmiederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Mono-, Di- oder Trihydroxy-, niederalkylaminen, Hydroxymederalkyl-niederalkyl-aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin.
Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und tert- Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamin beispielweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht. Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Hydroxyniederalkyl-niederalkylamine sind z.B. N,N- Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol.
Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendung ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen der Formel I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel I können entsprechend der Anzahl der beiden Asymmetriezentren sowie auch nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, gegebenenfalls in Form von Mischungen aus Stereoisomeren, z.B. Diastereomerengemischen oder Enantiomerengemischen, wie etwa Racematen, oder gegebenenfalls auch als reine Stereoisomeren erhalten werden.
Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Diastereomeren-gemische können in üblicherweise Weise in Enantiomeren-gemische, z.B. Racemate, bzw. einzelne Diastereomeren aufgetrennt werden, z.B. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatogra-phie. Vorteilhaft isoliert man das wirksame Isomere.
Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Enantiomeren-gemische, insbesondere Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die einzelnen Enantiomeren trennen, z.B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, durch Chromatographie und/oder durch Umsetzung mit einen optisch aktiven Hilfsverbindung, z.B. Base, Säure oder Alkohol, in Gemische diastereomerer Salze bzw. funktioneller Derivate, wie Ester, Auftrennung derselben und Freisetzung des jeweils gewünschten Enantiomeren. Aus einem Racemat lassen sich die Enantiomeren auch mittels enzymatischer Konversion vorteilhafterweise trennen.
Hiermit kann das wirksame Enantiomere isoliert werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung tumoraler, sowie viraler Erkrankungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung, um solche lokalen Verabreichung und vor allem um solche zur Inhalationsverabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) z.B. von etwa 0,001% bis 100%, vorzugsweise von etwa 0.1% bis etwa 50% des Wirkstoffs.
Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller
Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs-verfahren, hergestellt.
So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw.
Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten
Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister , unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis-, oder Kartoffelstärke, Gelantine, Tragaganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrohdon, und wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäuren, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten, Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellungvon Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche,geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, un/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in möglichst wasserlöslicher Form, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind z.B. für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Cremes und Salben, d.h. flüssige oder semifeste Oel -in- Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, d.h. Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, d.h.in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser- Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässrig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungs, enthalten können.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffes mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symtome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellen Zustand des Warmblüters, abhängen.
Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine orale, Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere von etwa 5 bis 200 mg zu veranlagen. Diese kann z.B. als Einmaisdosis oder in mehreren Teildosen, z.B. solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorstehend beschriebene Erfindung. Temperaturen sind in Grad Celsius und gegebenenfalls erwähnte Drucke, wenn nicht anders vermerkt, in bar angegeben. Beispiel
6-[l,2,3,4,5,6-Hexahyατo-6-(hyα oxymethyl)-5-mem^ 5 -y lmethyl] -5 -methylpyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion
1,9 g (15 mmol) Thymin werden in 150 ml eines Lösungsmittel-gemisches aus Wasser und Methanol im Verhältnis (80:20) (V/V) suspendiert. Nach der Bestrahlung mit einer Dosis von 500 kGy einer Co (60)"Quelle wird das bestrahlte Gemisch mittels Flashchromatograpie auf LiChrolut®EN (Methanol: Wasser = 20:80 zu 60:40) fraktioniert. Das Eluat, welches das gewünschte Produkt enthält, wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methanol gelöst und das erhaltene Produkt wird als racemisches Gemisch mittels 2 aufeinanderfolgenden HPLC- Schritten auf einer RP-18 Kolonne (Acetonitril: Wasser = 6:94 und Acetonitril: Wasser = 3:97) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhält 15 mg des Reaktionsproduktes als weisses Pulver.
Die Enantiomeren werden mittels enzymatischer Konversion getrennt. 15 mg des erhaltenen Racemates werden mit annähernd 3 mg Herpes Simplex Virus Type I TK 1 Stunde bei 37° C inkubiert. Das monophosphorylierte und das unphosphorylierte Enantiomere werden mittels HPLC auf einer RP-18 Kolonne (Ammoniumacetat 0.01 M : Methanol = 96 : 4, bei pH 5, eingestellt mit H3P04) getrennt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach dem Entfernen des Salzes werden 5 mg Nukleosid-Analogon als Monophosphat erhalten. Die Dephosphorylierung wird mittels Kalbsintestinalalkali-phosphatase durchgeführt und der anfallende Alkohol wird mittels eines letzten HPLC- Schrittes auf einer RP-18 Kolonne, (Acetonitril: Wasser = 6:94) gereinigt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 3 mg eines Produktes als weisses Pulver.
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (s.3H, CH3), 1.74 (s. 3H, CH3), 2.54- 2.87 (d, 2H, CH2), 3.32 (bm,lH, H-7'), 3.60 (bm, 2H, CH2OH), 5,21 (bs, 1H, OH), 7.54 (s, 1H, NH), 10.22 (s. 1H, NH), 10.43 (s, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH).
13C NMR (500 MHz, DMSO-de) d 175.8 (C-4'), 164.8 (C-6); 152.8/150.2 (C-2/C-2'), 146.4 (C-4), 107.4 (C-5), 60.5 (CH2OH), 58.7 (C-6'), 42.5 (C- 5'), 31.2 (CH2), 19.7 (CH3), 10.4 (CH3) MS (Methanol, Wasser) : m e = 297 (MH4), 295 (MH*)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000012_0001
worin
R Wasserstoff, Niederalykl oder Niederalkenyl bedeutet, und
A ein 1 bis 7 gliedriges, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen bedeutet, und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin
R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
A ein 1 bis 4 gliedriges, gerakettiges oder verzweigtes Niederalkylen bedeuten, und pharmazeutische verwendbare Salze davon.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in der R Methyl und A Methylen bedeuten, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000013_0001
worin
R die unter der Formel I im Anspruch 1 angegebene Bedeuteung hat,in einem Alkohol, der γ-Strahlung aussetzt und anschliessend isoliert, und wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren, Diastereomeren oder Enantiomeren in die einzelnen Stereoisomeren, Diastereomeren bzw. Enantiomeren auftrennt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem niederen Alkanol erfolgt.
6. Verfahren gemäss Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekenn-zeichnet, dass die Umsetzung in Methanol erfolgt.
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens ein pharmazeutische verwendbares Trägermaterial.
8. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
9. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf virirale Infekte beruhen.
10. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf tumorale Erkrankungen /beruhen.
n
11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
PCT/EP2000/004867 1999-05-31 2000-05-29 Antiviral und antitumoral wirksame thymin-derivate WO2000073281A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU55264/00A AU5526400A (en) 1999-05-31 2000-05-29 Thymine derivatives that possess antiviral and antitumoral effects

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH101999 1999-05-31
CH1019/99 1999-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000073281A1 true WO2000073281A1 (de) 2000-12-07

Family

ID=4200557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/004867 WO2000073281A1 (de) 1999-05-31 2000-05-29 Antiviral und antitumoral wirksame thymin-derivate

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU5526400A (de)
WO (1) WO2000073281A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0763529A1 (de) * 1995-03-29 1997-03-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Uracilderivate und diese enthaltende antitumoreffekt-verstärker sowie antitumormittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0763529A1 (de) * 1995-03-29 1997-03-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Uracilderivate und diese enthaltende antitumoreffekt-verstärker sowie antitumormittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU5526400A (en) 2000-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390000B (de) Verwendung von 3'-azido-3'-desoxythymidin oder eines pharmazeutisch annehmbaren derivats hievon zur herstellung von medikamenten
DE60206775T2 (de) Agonisten für den adenosin a3 rezeptor
WO1993016091A1 (de) Neue liponucleotide, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
CH623587A5 (de)
WO1993016092A1 (de) Neue lipidphosphonsäure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP2137203B1 (de) Ethinylierte heterodinucleosidphosphatanaloga, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3875769T2 (de) Therapeutische nukleoside.
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2512609A1 (de) Pharmazeutische zubereitung
AT397964B (de) Neue adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung
EP0314011A2 (de) Purinderivate
DE2709497C2 (de) Nitrosoharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60218525T2 (de) A2a adenosinrezeptorantagonisten
CH629807A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine.
DE2100263A1 (de) Neue Glykosidyl pteridine und Ver fahren zu ihrer Herstellung
EP0085275B1 (de) Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren
DE2402804A1 (de) Adenosinderivate
WO2000073281A1 (de) Antiviral und antitumoral wirksame thymin-derivate
EP0349928A2 (de) Purinderivate
DE2921844C2 (de) 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE60209698T2 (de) Mikanolid-derivate, ihre herstellung und ihr gebrauch für therapeutische anwendungen
DE69913499T2 (de) Nucleoside
DE4021006A1 (de) Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
CH629806A5 (en) Process for the preparation of substituted purines
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP