WO2000047584A2 - Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung Download PDF

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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Epothilone derivatives processes for their preparation and their pharmaceutical
  • Epothilone A H
  • the natural products are not sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development. Modifications to the natural product are necessary to eliminate these disadvantages. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and presuppose synthesis strategies that enable a broad modification of the natural product.
  • the aim of the structural changes is also to increase the therapeutic range. This can be achieved by improving the selectivity of the action and / or increasing the potency and / or reducing undesirable toxic side effects, as described in Proc. Natl. Acad. Be. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.
  • epothilone A The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).
  • Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. described in WO 97/19086. These derivatives were made from natural epothilone A or B.
  • Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172.
  • the object of the present invention is to provide new epothilone derivatives which are sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development and which have a therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their Potency are superior to natural derivatives.
  • the present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I
  • R 4 is hydrogen, C ⁇ -C ⁇ rj- alkyl, aryl, C7-C20- aralkyl,
  • R 5 is hydrogen, Ci-Cio-alkyl, aryl, C 7 -C 2 o-aralkyl,
  • R6, R7 each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom
  • R8 is a methyl group or hydrogen, and at the same time R ⁇ a and Rlb together for a trimethylene group, R ⁇ for a phenyl or
  • Nitrogen atom oxidized, 2-pyridyl radical are available, including all possible stereoisimers and mixtures thereof.
  • alkyl groups R 4 and R ⁇ straight or branched chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R 4 and R-> can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 aryl groups (which are replaced by 1-
  • Aryl radicals R 4 and R ⁇ are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, the single or multiple can be substituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO -alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -N3, -CN, -C-C 2 o-alkyl, C! -C 20 -acyl, C! -C 20 acyloxy
  • Heteroatoms in the heteroaryl residues can be oxidized; for example, the thiazole ring can be in the form of the N-oxide.
  • the nitrogen atom in the 2-pyridyl, 2-methyl-4-thiazolyl or 2-methyl-4-oxazolyl radical representing X can be in the form of the N-oxide.
  • the aralkyl groups in R 4 and R ⁇ may contain up to 14 carbon atoms in the ring, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, Thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, Ci-C ⁇ alkyl, -C-C 20 acyl ,
  • the presentation of the new epothilone derivatives is based on the linking of three partial fragments A, B and C (DE 197 51 200.3, filing date November 13, 1997 and the corresponding PCT / EP98 / 05064).
  • A represents a Cl-C6 fragment (epothilone counting) of the general formula
  • Rl3a j Rl4a hydrogen, S ⁇ 2 ⁇ alkyl, S ⁇ 2-aryl, S ⁇ 2-aralkyl or together one
  • Rl3b Rl4b hydrogen, -CC 2 o-alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
  • Rl 5a j Rl 5b are the same or different and are hydrogen, CjC-io-alkyl, aryl, C7-
  • R 3 ' is hydrogen, C 1 -C ⁇ 0 alkyl, aryl, C 7 -C o aralkyl,
  • R 5 ' is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl,
  • HHHH V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁇ , a C2-Ci Q-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched or H / ORl ",
  • W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR19, a C2-C ⁇ o-alkylene- ⁇ , ⁇ - dioxy group, which can be straight-chain or branched or H / OR 8,
  • Rl 6, Rl 8 independently of one another hydrogen or a protective group PGl R! " 7, R19 independently of one another are C j -C20 alkyl.
  • R ° is hydrogen, -CC20-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl, which can all be substituted, and R '' is a hydrogen atom,
  • R20 is a hydrogen atom or a protective group PG ⁇
  • R2 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 3
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁇ 3 , a C2-Cjo-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁇ or one
  • R23 for a C 1 -C 20 -alkyl radical
  • R ° for hydrogen or a protective group PG 3 , RIO, R l 1 are the same or different and are hydrogen, a C1-C2O-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl radical or
  • Rl 0 and R together with the methylene carbon atom together represent a 5- to 7-membered carbocyclic ring.
  • alkyl groups Ria ', R lb', R 2a ', R 2b', R 3 ', R 4', R 5 ', R 8', R 9, R 10, R ll, R 12, R 13b,
  • alkyl groups Ria ', Rlb', R 2a ', R 2b', R 3 ', R 4', R 8 ', R 9, R 10, R ll, R 12, R 13b,
  • R 14b, R 15a, R 15b, 17 and ( j R 23 can be perfluorinated or substituted by 1-5
  • Halogen atoms hydroxyl groups, C1 -C4 alkoxy groups, C (3-C ⁇ 2 aryl groups (through 1-
  • R 15a and ( J R 15b come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, the single or multiple can be substituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO2
  • Alkyl -NH 2 , -NO 2 , -N3, -CN, -C-C () alkyl, -C-C 2 o-acyl, -C-C 2 o-acyloxy groups, in
  • Heteroatoms in the heteroaryl residues can be oxidized; for example, the thiazole ring can be in the form of the N-oxide.
  • the aralkyl groups in R ia ', R l ', R2a ', R 2b', R 3 ', R 4', R 5 ', R 8', R 9, R 10, R l 1, R 12 R 13b R 14b , R 15a and ( R 15b can contain up to 14 carbon atoms in the ring, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, Furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl
  • the rings can be mono- or polysubstituted by O
  • protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C1 - C 2 o-alkyl, C4-C7-cycloalkyl, which can additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C7-C o-aralkyl, Cj -C 2 o-acyl and aroyl to name.
  • alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG are the radicals known to the person skilled in the art.
  • Preferred are easily removable alkyl or silyl radicals from the corresponding alkyl and silyl ethers, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenyldiphenyl -, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals.
  • acyl residues e.g. Formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, which can be substituted with amino and / or hydroxyl groups, into question.
  • the acyl groups PG X and PG Z in R 1 and R 2 can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • the index m in the alkylene group formed from Ria and Rlb is preferably 2, 3 or 4.
  • the C 2 -C ] 0-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group which is possible for X is preferably an ethyl enketal or neopentyl ketal group.
  • the present invention provides, for example, the following variants of the compounds of the general formula I:
  • R 4 and R5 primarily denote a methyl group.
  • the invention particularly relates to the compounds
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can be easily removed a) a pantolactone of the general formula Ha
  • Ria ', Rlb' each represent a methyl group or b) a dialkyl malonate of the general formula XXVIII
  • Alkyl independently of one another a Cj-C o- alkyl-, C -Cjo-cycloalkyl- or C4- 20-
  • Alkylcycloalkylrest mean.
  • pantolactone (A-II) The free hydroxyl group of pantolactone (A-II) is according to those known to those skilled in the art
  • the protective groups PG 4 include the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilyl and tribenzylsilylsoles -, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl,
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the protected lactone A-III is reduced to lactol A-IN.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures.
  • Lactol A-IV is opened with the addition of one carbon atom to the hydroxyolefin A-V.
  • the methods known to the person skilled in the art such as e.g. the olefination according to Tebbe, the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of an organometallic compound with elimination of water.
  • the Wittig reaction using methyltriarylphosphonium halides such as e.g.
  • Methyl triphenylphosphonium bromide with strong bases such as e.g. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.
  • Protective groups which can be cleaved under the action of fluoride such as e.g. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl,
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI.
  • the methods known to the person skilled in the art such as the reaction with boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification.
  • Preferred boranes are e.g. the borane-tetrahydrofuran complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Hydrogen peroxide is preferably used as the oxidizing agent, and alkali metal hydroxides such as e.g. Sodium hydroxide.
  • the protective group PG 4 introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid-pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or Isopropanol.
  • acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid-pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or Isopropanol.
  • a common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in A-VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R ⁇ . CO-Rl ⁇ b, or by transketalization with a ketal of the general formulas, Rl5a_ C (OC 2 H 5 ) 2 -Rl5b, Rl5a_c (OC 2 H 4 ) 2 -Rl 5b , Rl5a_c (OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 O) -Rl 5b wherein each Rl ⁇ > a and R 15b have the meanings given above, possible under acid catalysis.
  • Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as copper (II) sulfate.
  • Protection of both alcohol functions of the 1,3-diol in A-VIII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula or by transketalization with a ketal of the general formulas, R 15a. C (OC 2 H 4 ) 2-Rl 5b , R 15 -C (OCH2C (CH 3 ) 2 CH2 ⁇ ) -Rl 5 b wherein Rl 5a and R i 5 b each have the meanings given above, under acid catalysis.
  • Transketalization with 2,2-dimethoxypropane is preferred.
  • Suitable acids are the acids already mentioned under step f); preference is given to using camphorsulfonic acid.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids
  • catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphors
  • the oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • X represents a halogen
  • R ⁇ a ' and R ⁇ b' radicals each have the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • Step m (A-XII ### A-XIII): The oxidation of the secondary alcohol in A-XII to the ketone A-XIII takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • R ⁇ a ' in A-XIII is hydrogen
  • R ⁇ a' which has the abovementioned meanings, with the exception of hydrogen.
  • R ⁇ a' which has the abovementioned meanings, with the exception of hydrogen.
  • X represents a halogen.
  • the halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.
  • Step k conditions mentioned.
  • the oxidation method according to Swern is preferred.
  • Step p (A-XV ### A-XVI):
  • X represents a halogen and the radicals R ⁇ 'and R ⁇ b' each have the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-XVI.
  • the methods described under e) are suitable for this.
  • A-XVII The free hydroxy group in A-XVII is protected by the methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG ⁇ which are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III), are suitable.
  • Protecting groups which can be cleaved under basic or hydrogenolytic reaction conditions are preferred, such as, for example, benzyl, para-nitrobenzyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.
  • the benzoyl radical is particularly preferred.
  • the protection group PG ⁇ in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, hydrogenation is preferably carried out in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as, for example, ethyl acetate or ethanol. If it is a basic cleavable protective group, preference is given to saponification with carbonates in alcoholic solution, such as, for example, potassium carbonate in methanol, saponification with aqueous solutions of alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, water-miscible solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • Step k conditions mentioned. Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the method according to are preferred
  • Examples include oxidation according to Jones, oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system composed of tert-butanol and sodium dihydrogenphosphate, oxidation with sodium chlorite in aqueous tert-butanol, optionally in the presence of a chlorine scavenger, e.g. 2-methyl-2-butene.
  • the oxidation of the aldehyde in A-XXI to the ester A-XXII, in which Rl ⁇ b has the abovementioned meanings and is not hydrogen, can be carried out, for example, with pyridinium dichromate and the desired alcohol HO-Rl ⁇ b in an inert solvent such as dimethylformamide.
  • Step k conditions mentioned. Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the method according to are preferred
  • Step y (A-XXIII ### A-XXJN): The oxidation of the aldehyde A-XXIII to the carboxylic acid or its ester A-XXIV takes place according to the conditions already described under w).
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is split as described under step i.
  • a free hydroxyl group in A-XXIX is selectively protected by methods known to those skilled in the art.
  • protection group PG ⁇ come those known to those skilled in the art
  • Protecting groups as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III), are also in question. Protective groups containing silicon are preferred.
  • Step af (A-XXX ### A-XXXI): The oxidation of the remaining primary hydroxyl group in A-XXX to the aldehyde A-XXXI takes place according to the conditions mentioned under step k). Preference is given to oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium per-ruthenate, the use of pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and the Swern method.
  • the aldehydes A-XXXI are reacted with an ester of acetic acid chGl ⁇ C (O) CH3, in which chGl is a chiral auxiliary group, in the sense of an aldol reaction.
  • the compounds chG ⁇ C (O) CH3 are used in optically pure form in the aldol reaction.
  • the type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture that can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem.
  • Suitable chiral auxiliary groups chGl-OH are, for example, optically pure 2-phenylcyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-l, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol.
  • the diastereomerically pure compounds A-XXXII can then be converted into enantiomerically pure compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII by saponification of the ester unit with simultaneous release of the reusable chiral auxiliary component chGl-OH by processes known to the person skilled in the art.
  • Carbonates in alcoholic solution such as e.g. Potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali hydroxides such as Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic water-miscible solvents such as e.g. Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the chiral auxiliary group can also be removed reductively.
  • the enantiomerically pure compounds of type A-VIII or ent-A-VIII are obtained.
  • the reduction can be carried out by the methods known to the person skilled in the art.
  • suitable reducing agents are diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride.
  • the compounds A-VIII or ent-A-VIII can be converted into compounds of the types A-XIII or ent-A-XIII as described above.
  • compounds of type A-XXXIII or ent-A-XXIII can be converted into compounds of type A-XII or ent-A-XXII according to the methods described above.
  • the sequence can also be carried out without using a chiral auxiliary group chGl.
  • racemic mixtures of compounds of the rac-A-VIII or rac-A-XXXIII type are then obtained via the corresponding racemic precursors.
  • These mixtures can in turn be prepared by the processes known to those skilled in the art for resolving racemates, e.g. Chromatography on chiral columns. The synthesis can also be continued with the racemic mixtures.
  • the present invention thus also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula A, which is characterized in that a) a pantolactone of the general formula Ha or b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII is used as the starting product.
  • the present invention thus also relates to the new Cl-C6-epothilone building blocks of the general formula A '
  • R 2a, R 2b are hydrogen, -C ⁇ alkyl, aryl, C7-C 20 aralkyl,
  • R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
  • R 3a is hydrogen or together with R 2a is a - (CH 2 ) n group or
  • R 6a, R 6b are the same or different and C j -Cg alkyl, Cß-Ci o-aryl, or together a - (CH 2 ) 0 group, o 3 to 6,
  • R6 can additionally assume the meaning of hydrogen, 4a, 4b are the same or different and hydrogen, C -C ⁇ Q- alkyl, Cy-C 2 o-
  • R 5a, R 5b are the same or different and are hydrogen, C] -C ⁇ Q- alkyl, C7-C 2 o-
  • Aralkyl or together a - (CH 2 ) p group, p 2 to 5, 5c hydrogen, including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherified or esterified free hydroxyl groups in R 2 and R 3 , free carbonyl groups in A and
  • R 2 is ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases,
  • R 3 OR 3 and 3a hydrogen or a protective group PG
  • R 4a, R 4b are the same or different and are hydrogen, CI-CJQ-alkyl, C7-C 2 Q-
  • R ⁇ a , R ⁇ b are the same or different and are hydrogen, CI -CJ O- alkyl, C7-C 2 Q-
  • Aralkyl or together a - (CH 2 ) p group, p 2 to 5, including all stereoisomers and mixtures thereof, and free carbonyl groups in I can be ketalized, easily by reacting a compound of general formula II
  • X is a chlorine or bromine atom, and the 2-oxazolidinone ring is either (4R, 5S) - or
  • R 4a, 4b are the same or different and are hydrogen, Cj-Cio-alkyl, C7-C20-
  • R 5a, 5b are the same or different and are hydrogen, C] -C ⁇ o-alkyl, C7-C20-
  • Aralkyl or together a - (CH2) p group, p 2 to 5, mean,
  • reaction of a compound of the general formula II with a compound of the general formula III succeeds after converting the compound of the general formula II into a metal enolate by inserting a metal or metal salt into the carbon-halogen bond of the compound of the general formula II.
  • Suitable metals or metal salts are generally all metals or metal salts known to the person skilled in the art which are suitable for a Reformatzky reaction (see, for example, A. Mosatzky reaction 1989, 571-590). According to the invention, chromium (II) chloride is preferably used.
  • alkyl groups R a , R4b, 5a un ( j R 5b s ⁇ nc ⁇ straight or branched chain alkyl groups with 1 to a maximum of 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R 4a , R 4 b, R 5a and R 5b can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups, C -C4-alkoxy groups and Cg-C ⁇ aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms ).
  • the aralkyl groups in R 4a , R b, R 5a and R 5b may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- to trisubstituted by halogen, OH, O-alkyl, NH 2 , CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, -C-C 2 o-alkyl, Ci -
  • Protective groups PG are all radicals known to those skilled in the art as such protective groups. Preference is given here to silyl-containing protective groups, such as, for example, the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of general formula II required for the process according to the invention are by acetylation of (4R, 5S) - or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone with bromine or chloroacetyl chloride in the presence of a strong base , such as n-butyllithium, accessible.
  • III can be bought or is easy to manufacture.
  • Fig. 1 The starting material is (substituted) malonic ester
  • secondary amine preferably piperidine or morpholine or R "and R 7 independently of one another represent a straight-chain or branched Ci-Cg-alkyl group.
  • Section of the epothilone framework are used according to modified epothilone derivatives.
  • a great advantage of the process according to the invention is also that the chiral auxiliary used (4R, 5S) or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone after it has been split off from the protected compound of the general easily retrieve Formula IV and reuse it in the synthesis without loss of optical induction.
  • the building blocks obtained in this way are suitable for aldocondensation with an epothilone building block which has a carbonyl function on C-7 (epothilone counting), as is the case with the above-mentioned total syntheses of epothilone A and Epothilon B is the case.
  • the protective groups PG ⁇ which are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III), are suitable.
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as, for example, the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical, are preferred.
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • the free hydroxyl group in B-III is converted into a leaving group LG by the methods known to the person skilled in the art.
  • Halogens such as e.g. Bromine or iodine or alkyl or aryl sulfonates which are prepared from the corresponding sulfonic acid halides or sulfonic anhydrides by the methods known to the person skilled in the art.
  • Trifluoromethanesulfonate is preferred as the leaving group LG.
  • the compound B-IV is with the enolate of a carbonyl compound of the general
  • chG ⁇ can be a simple alkoxy group or a chiral auxiliary group, alkylated by the methods known to the person skilled in the art.
  • the enolate is formed by the action of strong bases such as e.g. Lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.
  • strong bases such as e.g. Lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.
  • chG ⁇ -H B-VI
  • suitable chiral, optically pure and inexpensive alcohols such as Pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-l, 2,2-triphenyl ethanol, 8-phenylmenthol or inexpensive, inexpensive, reactive, NH-containing compounds such as e.g.
  • B-XVII obtained enantiomerically pure. If chG ⁇ -H (B-VI) is an achiral alcohol such as Ethanol used, so you get the racemic compounds rac-B-VII to rac-B-XVII.
  • the group chG ⁇ represents one of the chiral auxiliary groups mentioned under step c, this is recovered by transesterification of B-VII into an alkyl ester of the general formula B-VIII.
  • the transesterification takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Transesterification with simple alcohols such as e.g. Methanol or ethanol in the presence of appropriate titanium (IV) alcoholates.
  • Step e (B-VIII ### B-LX):
  • the ester in B-VIII is reduced to alcohol B-IX.
  • Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for example, aluminum hydrides such as, for example, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
  • the carbonyl group in B-VII can be reduced directly to the alcohols of the general formula B-LX under the conditions mentioned under step e).
  • the chiral auxiliary component chG ⁇ -H can also be recovered here.
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step a) is then split according to the methods known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids
  • catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic
  • the oxidation of the primary alcohol in B-XI to the aldehyde of the general formula B-XII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, for example using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinane, the Use of nitrogen oxides such as N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • the alcohol B-XIII is oxidized to the ketone of the general formula B-XIN by the processes mentioned under h). Oxidation with ⁇ -methyl-morpholino- ⁇ -oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • Protection group PG ⁇ be provided.
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldiphenylsilyl radical is particularly preferred.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step f) is cleaved according to the procedure described under step g).
  • the alcohol B-XVI is oxidized to the aldehyde of the general formula B-XVII by the processes mentioned under h). Swern oxidation is preferred.
  • the compounds of general formula B-XIII can be prepared via the route described in Scheme 5.
  • ester enolate is prepared by the action of strong bases such as, for example, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyl disilazane at low temperatures and with 3-halogeno 1-propyne, preferably 3-bromo-l-propyne to give compounds of the general formula B-XIX.
  • strong bases such as, for example, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyl disilazane at low temperatures and with 3-halogeno 1-propyne, preferably 3-bromo-l-propyne to give compounds of the general formula B-XIX.
  • the ester B-XIX is reduced to the alcohol B-XX by the methods described in step e), preferably using diisobutylaluminum hydride.
  • the hydroxyl group in B-XX can, according to the conditions mentioned under a), with a
  • Protection group PG ⁇ be provided.
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • Step r (B-XXI ### B-XIII):
  • the acetylene B-XXI can be deprotonated by the methods known to those skilled in the art and the acetylide obtained can be reacted with carbonyl compounds of the general formula B-XXII, in which R ⁇ 'has the meaning given above, to give an alcohol of the general formula XIII.
  • Alkyl alkali compounds such as butyl lithium or other strong bases such as alkali hexamethyl disilazanes or lithium diisopropyl amide are suitable for deprotonation. N-Butyllithium is preferred.
  • racemic compound rac-B-XIX can be obtained with a chiral, optically obtainable
  • Alcohol chG ⁇ -OH by the methods known to the person skilled in the art, for example the process mentioned under step d), to transesterify to a mixture of the diastereomeric esters B-XLXa and separate using simple chromatographic methods.
  • suitable chiral alcohols are pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-l, 2,2-triphenylethanol and 8-phenylmenthol.
  • Step t (B-XIXa ### B-XX and ent-B-XX):
  • the diastereomerically pure esters B-XIXa can each be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX according to the process described in step e, it being possible to recover the auxiliary component chG - ⁇ - OH described in step s.
  • racemic compound rac-B-XX can be obtained with a chiral, optically obtainable
  • Acid chG 4 -C02H its ester, anhydride or acid halide by the methods known to the person skilled in the art to a mixture of the diastereomeric esters XXa and separate with simple chromatographic methods.
  • suitable chiral acids are malic acid, tartaric acid or their derivatives.
  • the diastereomerically pure esters B-XXa can in each case be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX by the process described in step e, or saponified by the methods known to the person skilled in the art, the auxiliary component described in step u being used in the latter case chG 4 -C02H can be recovered.
  • Partial fragments of formula C can be produced from inexpensive, inexpensive malic acid in an efficient manner with high optical purity (> 99.5% ee).
  • Protection group PG 2 are those known to the person skilled in the art
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under the action of fluoride, but are stable under weakly acidic reaction conditions, such as e.g. the tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldiphenylsilyl and the tert-butyldimethylsilyl radical are particularly preferred.
  • Lactone C-III is reduced to lactol C-IV by the methods known to those skilled in the art. Modified reactants are suitable as reducing agents
  • Aluminum hydrides such as Diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures (-20 to -
  • R ⁇ Represents halogen and R ⁇ 'has the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • the secondary hydroxy group is then optionally also protected by known methods known to those skilled in the art.
  • Protective groups PG ⁇ and PG * I are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III). Preference is given to protecting groups which can be split selectively under weakly acidic reaction conditions in the presence of the protective group PG10, which is introduced from building block A into the synthesis of the compound of the general formula I, such as, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl residue. The tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • the oxidation of the secondary alcohol in C-VI to the ketone C-VII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. ⁇ -Methyl-morpholino- ⁇ -oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Swern oxidation is preferred.
  • the ketone is prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example using an alcohol HOR2 or a C2-Cjo-alkylene ⁇ , ⁇ -diols ketalized under acid catalysis.
  • the cleavage preferably takes place under weakly acidic conditions, e.g. by reaction with dilute organic acids in inert solvents. Acetic acid is preferred.
  • the free primary hydroxyl group is converted into a halide by the processes known to the person skilled in the art.
  • Preferred halides are chlorine, but especially bromine and iodine.
  • the substitution of the hydroxyl group for a bromine can e.g. by means of triphenylphosphine / tetrabromomethane but also by any other process known to the person skilled in the art.
  • the establishment of an iodine atom can be carried out from the bromide by substitution e.g. according to Finkelstein with sodium iodide in acetone.
  • the direct conversion of the hydroxyl group into the iodide is also possible, e.g. using elemental iodine, imidazole and triphenylphosphine in dichloromethane.
  • the triphenylphosphonium halides are based on the halides C-X according to the processes known to the person skilled in the art
  • the reaction of the corresponding halides with triphenylphosphine in solvents such as toluene or benzene is suitable for the preparation of the phosphonium salts.
  • the phosphonates can be prepared, for example, by reacting the halides CX with a metalated dialkyl phosphite. The metalation is usually done with strong bases such as butyllithium.
  • the phosphine oxides can be prepared, for example, by reacting the halides CX with metallized diphenylphosphine and subsequent oxidation. Strong bases such as butyllithium are also suitable for the metalation. The subsequent oxidation to the phosphine oxide can then take place, for example, with dilute aqueous hydrogen peroxide solution.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical
  • R 3 is an O-tert-butyldimethylsilyl radical
  • X is an oxygen atom or a (2-methylthiazole-4 -yl) methylene rest, only in an optical purity of approx. 80% ee.
  • the chemical yields of the process according to the invention are significantly higher than those of the Schinzer et al. yields described process.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula C, which is characterized in that
  • Optically pure D - (+) - or L - (-) - malic acid is preferably used.
  • the invention also relates to the intermediate compounds of the general formulas V, VI and VI 'occurring in the process (hereinafter referred to as VI ")
  • PC-2 + H stand for a hydrogen atom or a protective group PG 2 .
  • these compounds are prepared by adding a compound of the general formula IV
  • PG * has the meaning given in the general formula C, opening the lactol ring, an organometallic compound of the general formula
  • R 1 has the meaning given in the general formula C, and
  • Y represents an alkali metal atom or MZ, where M is a divalent metal atom and Z is a halogen atom,
  • Lithium is preferred as the alkali atom.
  • magnesium and zinc are preferred for the divalent metal atom; as
  • Halogen atom is primarily chlorine, bromine and iodine.
  • the present invention also relates to the new C13-C16 epothilone building blocks of the general formula C.
  • R 1 is hydrogen, CC 20 - alkyl, aryl, C 7 -C 0 aralkyl, which can all be substituted
  • R 2 is hydrogen or a protective group PG 1 ,
  • R 3 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 2
  • Phosphonate residue P (O) (OQ) 2 (Q Cj-C] o-alkyl or phenyl) or a
  • X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 4 , a C 2 -C] 0 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 5 or one
  • R 4 is a C, -C 20 -alkyl radical
  • R 5 represents hydrogen or a protective group PG 3
  • R 6 , R 7 are identical or different and, for hydrogen, a CC 2 o-alkyl, aryl, C 7 -C 2 o-aralkyl radical or R 6 and R 7 together with the methylene carbon atom together for a 5- to 7- membered carbocyclic ring, mean, not at the same time
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical
  • R 3 is a
  • O-tert-butyldimethylsilyl radical and X is a (2-methylthiazol-4-yl) methylene radical or
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert-butyldimethylsilyl radical
  • R 3 is a
  • Triphenylphosphoniumiodidrest and X can be a (2-methylthiazol-4-yl) methylene residue.
  • the first disclaimer excludes those compounds that Schinzer et al. were produced by a process other than the process according to the invention (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, 543-544).
  • the second disclaimer takes into account that of K. C. Nicolaou et al. in Nature, vol. 387, 1997, 268-272, mentioned (5E, 3S) - [3 - [[((l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazole-4- yl) -pent-4-en-l-yl] triphenylphosphonium iodide.
  • PG 1 , PG 2 and PG 3 from the group of the substituents methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl , Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl radicals are selected, in particular PG 1 is a tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or triisopropylsilyl and in particular PG 2 is a tert-butyldimethylsilyl, acety
  • Protective groups PG 4 and PG 5 are all protective groups already mentioned above for PG 1 , PG 2 and PG 3 .
  • R 1 a ', R2b ' ? R3 ? R4a_ R4b_ R ⁇ , R13 I R14 D, E, V and Z have the meanings already mentioned and PG 14 represents a hydrogen atom or a protective group PG are obtained from the fragments A and B described above by the process shown in Scheme 8.
  • the compound B in which W has the meaning of an oxygen atom and any additional carbonyl groups present are protected, is alkylated with the enolate of a carbonyl compound of the general formula A.
  • the enolate is formed by the action of strong bases such as e.g. Lithium diisopropylamide,
  • the compound C in which R21 has the meaning of a Wittig salt and any additional carbonyl groups which may be present are protected, is converted by a suitable base, e.g. Deprotonated n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.
  • a suitable base e.g. Deprotonated n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide
  • Step e (ABC ###!): The compounds ABC in which R ⁇ 3 is a carboxylic acid CO2H and R 20 a
  • Hydrogen atom is converted according to the methods known to those skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of an oxygen atom.
  • the method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as e.g. Triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride.
  • Represents hydrogen atom can preferably be converted using triphenylphosphine and azodiesters such as, for example, diethyl azodicarboxylate to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.
  • CH2 ⁇ S ⁇ 2Aryl or CH2 ⁇ S ⁇ 2Aralkyl and R 20 represents a hydrogen atom can be cycled after deprotonation with suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4-dimethylaminopyridine, Hünig base, alkylhexamethyl disilazanes to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms .
  • suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4-dimethylaminopyridine, Hünig base, alkylhexamethyl disilazanes to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms .
  • Free hydroxyl groups in I, A, B, C, AB, ABC can be etherified or
  • the invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs
  • the new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. They interact with tubulin by stabilizing formed microtubules and are therefore able to influence cell division in a phase-specific manner. This concerns above all fast growing, neoplastic cells, the growth of which is largely unaffected by intercellular control mechanisms.
  • active substances of this type are suitable for the treatment of malignant tumors. Areas of application include the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, breast, lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia.
  • the compounds according to the invention are suitable in principle for anti-angiogenesis therapy and for the treatment of chronic inflammatory diseases such as, for example, psoriasis or arthritis.
  • chronic inflammatory diseases such as, for example, psoriasis or arthritis.
  • they can in principle be applied or incorporated into the polymeric materials used for this.
  • the compounds according to the invention can be used alone or to achieve additive or synergistic effects in combination with other principles and classes of substances which can be used in tumor therapy. Examples include the combination with O platinum complexes such as Cisplatin, carboplatin, O intercalating substances e.g. from the class of anthracyclines such as
  • Alkaloids such as Vincristine, vinblastine or from the taxane class such as
  • Taxol, Taxotere or from the macrolide class such as e.g. Rhizoxin or other compounds such as e.g. Colchicine, combretastatin A-4, O DNA topoisomerase inhibitors such as e.g. Camptothecin, etoposide, topotecan,
  • Somatostatin Somatostatin, suramin, bombesin antagonists, O inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C, such as, for example, erbstatin, genistein, staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP, O anti-hormones from the class of antigenic agents such as, for example, mifepristone,
  • Cicaprost, Misoprostol O inhibitors of oncogenic RAS proteins that influence mitotic signal transduction, such as inhibitors of farnesyl protein transferase, O natural or artificially produced antibodies that are against factors or their
  • Receptors that promote tumor growth are directed, such as the erbB2 antibody.
  • the invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, if appropriate together with the customary auxiliaries and carriers.
  • the compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragées, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries customary in galenics, such as gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting agents, dispersing agents and emulsifiers -, preservatives and flavorings for flavor correction (eg essential oils) are mixed.
  • the invention thus also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention as active ingredient.
  • One dose unit contains approximately 0.1-100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day.
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is reacted further without purification.
  • Example 14 (4S) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
  • Example 11 Analogously to Example 11, 420 mg (2.08 mmol) of the compounds shown in Example 13 are reacted. After working up and purification, 388 mg (1.94 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 10 Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 9 are reacted using n-propyl magnesium bromide. After working up and purification, a total of 244 mg (1.06 mmol, 44%) of a separable mixture of the epimeric title compounds and 191 mg of the title compound described in Example 8 are each isolated as a colorless oil.
  • Example 15 Analogously to Example 11, 230 mg (1.00 mmol) of the compounds shown in Example 15 are reacted. After working up and purification, 185 mg (0.81 mmol, 81%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • H-NMR (CDCI3): ⁇ 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H),
  • Example 8 Analogously to Example 8, 1.22 g (2.44 mmol) of the compound shown in Example 20 is reacted and, after workup and purification, 593 mg (2.27 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 21 Analogously to Example 9, 570 mg (2.18 mmol) of the compound shown in Example 21 are reacted and, after working up, 780 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 10 Analogously to Example 10, 780 mg (max. 2.18 mmol) of the crude product shown in Example 22 is reacted and, after working up and purification, 468 mg (1.62 mmol, 74%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
  • Example 8 Analogously to Example 8, 1.20 g (2.53 mmol) of the compound shown in Example 25 is reacted and, after workup and purification, 518 mg (2.19 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 9 Analogously to Example 9, 500 mg (2.12 mmol) of the compound shown in Example 26 are reacted and, after working up, 715 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 28 (2S, 4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane
  • 715 mg (max. 2.12 mmol) of the crude product prepared according to Example 27 is reacted and, after workup and purification, 440 mg (1.66 mmol, 79%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
  • Example 11 Analogously to Example 11, 435 mg (1.65 mmol) of the compound shown in Example 28 are reacted and, after workup and purification, 410 mg (1.56 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 9 Analogously to Example 9, 450 mg (1.97 mmol) of the compound shown in Example 31 are reacted and, after working up, 678 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 11 Analogously to Example 11, 386 mg (1.51 mmol) of the compound shown in Example 33 is reacted and, after workup and purification, 376 mg (1.48 mmol, 98%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 20 In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclopentanone and, after workup and purification, 997 mg (2.20 mmol, 85%) is isolated Title compound as a colorless oil.
  • Example 35 Analogously to Example 8, 997 mg (2.20 mmol) of the compound shown in Example 35 is reacted and, after workup and purification, 415 mg (1.94 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 9 Analogously to Example 9, 400 mg (1.87 mmol) of the compound shown in Example 36 are reacted and, after working up, 611 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 38 Analogously to Example 11, 348 mg (1.44 mmol) of the compound shown in Example 38 are reacted and, after workup and purification, 332 mg (1.38 mmol, 96%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Hexane is produced in absolute tetrahydrofuran lithium diisopropylamide.
  • a solution of 1 1, 2 g (1 /? - frat7s) -2-phenylcyclohexyl acetate in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is then added at -78 ° C. and the mixture is stirred for 30 minutes at this temperature.
  • Example 44 Analogously to Example 44, 700 mg (1.57 mmol) of the compound B prepared according to Example 43 are reacted and, after workup and purification, 250 mg (0.91 mmol, 58%) of the title compound are isolated.
  • the 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 44.
  • Example 44 Analogously to Example 44, 500 mg (1.12 mmol) of a mixture of the compounds A and B prepared according to Example 43 are reacted and, after workup and purification, 190 mg (0.69 mmol, 62%) of the title compound are isolated.
  • Example 45 Analogously to Example 45, 190 mg (0.69 mmol) of the compound prepared according to Example 48 are reacted and, after workup and purification, 171 mg (0.54 mmol, 79%) of the title compound are isolated.
  • Example 43 Analogously to Example 1, 460 mg (1.03 mmol) of the compound shown in Example 43 are reacted and, after workup and purification, 398 mg (0.75 mmol, 73%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • the reaction product can be converted into the aldehyde by oxidation analogously to Example 9, analogously to Example 10 using an organometallic compound such as XMgCHRSaR 5 ⁇ for example
  • Example 9 Analogously to Example 9, 5.0 g (23.3 mmol) of the compound shown in Example 3 is reacted and, after working up, 6.1 g of the title compound is isolated as a colorless oil, which is reacted further without purification.
  • Example 10 Analogously to Example 10, 6.1 g (max. 23.3 mmol) of the crude product shown in Example 52 are reacted and, after workup and purification, 1.59 g (6.56 mmol, 28%) of the non-polar diastereomer and 1 , 67 g (6.89 mmol, 30%) of the polar diastereomer each as a colorless oil.
  • 0.17 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are added at 0 ° C. to a solution of 190 mg of the silyl ether prepared in Example lc) in 2.5 ml of a mixture of tetrahydrofuran and water in a ratio of 4: 1.
  • a solution of 15.8 mg of lithium hydroxide in 0.83 ml of water is then added, and the reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 3 hours.
  • a solution of 208 mg of sodium sulfite in 1.24 ml of water is then added and the mixture is extracted with 10 ml of methylene chloride.
  • the above methylene chloride phase is washed with 5N hydrochloric acid and then this aqueous phase is extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo and an additional amount of crude product is obtained.
  • the combined residues thus obtained are purified by chromatography on silica gel.
  • Example 2 Analogously to Example 1, from 2.79 g (5.9 mmol) of the compound described under 3b), 49 g (80%) of the title compound and 941 mg of recovered (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyloxazolidine 2-one received.
  • the title compound and the chiral auxiliary to be recovered can be separated by chromatography (analogously to Example 1) or fractional crystallization and then, if desired, purified by chromatography.
  • 1 H-NMR (CDCI3): ⁇ 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70 - 2.00 (3H),
  • the NMR spectrum is congruent with Example 3.
  • the stereochemistry in position 3 can be controlled by the choice of stereochemistry at C4 and C5 of the chiral auxiliary 4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidone.
  • intermediate 1 b The structure of intermediate 1 b) was confirmed by an X-ray structure analysis.
  • a solution of 77.2 g of diisopropylamine in 270 ml of tetrahydrofuran is added to 473 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -15 ° C. to 0 ° C. under nitrogen and then stirred for 30 minutes.
  • a solution of 85.0 g of ethyl cyclobutane carboxylate in 170 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise at -70 ° C., and after 1.5 hours a solution of 78.9 g of 3-bromo-1-propyne in 190 ml of tetrahydrofuran is stirred and the mixture is stirred at -70 ° C.
  • This solution is added under nitrogen via a reverse frit to a solution consisting of 17.8 g of hexamethyldisilazane in 140 ml of tetrahydrofuran with 73.5 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -60 ° C (10 minutes stirring time) and 23.3 g (4R, 5S ) -4-methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinone in 62 ml of tetrahydrofuran (30 minutes stirring time). The mixture is left to stir at -60 ° C.
  • Example 11 2.07 g of the alcohol shown in Example 11 is oxidized analogously to Example 14 and, after working up and purification by chromatography, 2.09 g of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 18 2.13 g of the alcohol shown in Example 18 is oxidized in analogy to Example 14 and, after working up and chromatographic purification, 2.10 g of the title compound is isolated as a colorless oil.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff, C¿1?-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R?5¿ Wasserstoff, C¿1?-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R?6, R7¿ je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom, R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff, bedeuten, sowie gleichzeitig R?1a und R1b¿ gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R?1a und R1b¿ gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R2 für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R?1a und R1b¿ jeweils für eine Methylgruppe, R2 für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest, wobei das Stickstoff- und/oder Schwefelatom in X in oxidierter Form vorliegen kann und wobei, wenn R?2 und R8¿ jeweils einen Methylrest bedeuten, X nur ein, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierter, 2-Pyridylrest sein kann, stehen, einschliesslich aller möglichen Stereoisomeren sowie deren Gemische. Die neuen Verbindungen sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische
Verwendung
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Figure imgf000003_0001
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro-Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.
Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544) beschrieben. Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt. Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170 - 172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960 - 7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon- Analoga in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974 - 7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.
Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
(I)
woπn
R4 Wasserstoff, C\-C\ rj- Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl,
R5 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Aryl, C7-C2o-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff, bedeuten, sowie gleichzeitig R^a und Rlb gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R^ für einen Phenyl- oder
Benzylrest sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R a und Rl gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R^ für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder gleichzeitig R^a und Rlb jeweils für eine Methylgruppe, R^ für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest, wobei das Stickstoff- und/oder Schwefelatom in X in oxidierter Form vorliegen kann und wobei, wenn R2 und R^ jeweils einen Methylrest bedeuten, X nur ein, gegebenenfalls am
Stickstoffatom oxidierter, 2-Pyridylrest sein kann, stehen, einschließlich aller möglichen Stereoisimeren sowie deren Gemische.
Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Als Alkylgruppen R4 und R^ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4 und R-> können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, Cι -C-ι-Alkoxygruppen, Cö-Cι -Arylgruppen (die durch 1-
3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest R4 und R^ kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO -Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, Cι-C2o-Alkyl, C!-C20-Acyl, C!-C20-Acyloxy-
Gruppen, in Frage. Heteroatome in den Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in Form des N-Oxids vorliegen.
Ebenso kann das Stickstoffatom im für X stehenden 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2- Methyl-4-oxazolylrest in Form des N-Oxids vorliegen.
Die Aralkylgruppen in R4 und R^ können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O- Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, Ci-C^-Alkyl, Cι-C20-Acyl,
C ι -C Q- Acyloxy-Gruppen.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C (DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 sowie die dazu korrespondierende PCT/EP98/05064). Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet (Y und Z = Sauerstoff).
Figure imgf000006_0001
A bedeutet ein Cl-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0002
A,
worin
Rla , Rlb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-Cjo-Alkyl, Aryl, C7-C2Q- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R^-a , R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C] -Cκ)-Alkyl, Aryl. C7-C20- Aralky] oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5
R 3 CH2ORl3a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal, R14 Wasserstoff, OR14a, Hai, OSθ2R14b,
Rl3aj Rl4a Wasserstoff, Sθ2~Alkyl, Sθ2-Aryl, Sθ2-Aralkyl oder gemeinsam eine
_(CH2)0-Gruppe oder gemeinsam eine CR^ ^R^^-Gruppe,
Rl3b Rl4b Wasserstoff, Cι-C2o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
Rl 5aj Rl 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl, C7-
C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hai Halogen, o 2 bis 4, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in Rl3 und RI4 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und Rl3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
B worin
R3 ' Wasserstoff, C 1 -C \ 0- Alkyl, Aryl, C7-C o- Aralkyl,
R4a', R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj-Cio-Alkyl, Aryl, C7-C2Q- Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
R5 ' Wasserstoff, C 1 -C \ n- Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl,
HO OH HO H
O I I I I
H i-C— CH, > HC=CH ' C≡C ' u HU— OuH , c| —c| , c | — c|
D-E eine Gruppe H H H H V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR ^, eine C2-Ci Q-Alkylen- α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/ORl",
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-Cιo-Alkylen- α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR 8,
Rl 6, Rl 8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGl R! "7, R19 unabhängig voneinander Cj-C20-Alkyl, bedeuten.
C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
woπn
R° Wasserstoff, Cι -C20-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, die alle substituiert sein können, und R ' ' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG^
R2 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein
Phosphoniumhalogenidrest PPh +Hal" (Ph = Phenyl; Hai - F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C 1 -C 1 o-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph =
Phenyl), U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^3, eine C2-Cjo-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR^ oder eine
Gruppierung CRl°Rl l, wobei
R23 für einen Cι-C20-Alkylrest,
R° für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3, RIO, Rl 1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C2O- Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder
Rl 0 und R zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten.
Substituenten in den Teilfragmenten A, B, C:
Als Alkylgruppen Ria', Rlb', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, Rl l, R12, R13b,
R14b, R15a, R15b, R17 un(ι 23 sm(j gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20
Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen Ria', Rlb', R2a', R2b', R3', R4',
Figure imgf000009_0001
R8', R9, R10, Rl l, R12, R13b,
R14b, R15a, R15b, 17 un(j R23 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5
Halogenatome, Hydroxygruppen, C1 -C4- Alkoxygruppen, C(3-Cι 2-Arylgruppen (die durch 1-
3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest Ri ', R b', R2a', R2b', R3' , R4', R5', R8', R9, R10, Rl l, R12, R13b, R14b
R15a un(j R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-
Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, Cι-C ()-Alkyl, Cι-C2o-Acyl, Cι-C2o-Acyloxy-Gruppen, in
Frage. Heteroatome in den Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in Form des N-Oxids vorliegen.
Die Aralkylgruppen in Ri a', Rl ', R2a', R2b', R3' , R4', R5', R8', R9, R10, Rl 1, R12 R13b R14b, R15a un(j R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch o
Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO -Alkyl, -NO2, -N3, -CN, -C^- Alkyl, Cι -C20-Acyl, C 1 -C20"Acyloxy-Gruppen.
Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C1 - C2 o-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C o- Aralkyl, Cj-C2o-Acyl sowie Aroyl zu nennen.
Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethem leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
Die Acylgruppen PGX bzw. PGZ in R^ und R 2 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Der Index m in der aus Ria und Rlb gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
Die für X mögliche C2-C]0-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethyl enketal- oder Neopentylketalgruppe.
Die vorliegende Erfindung sieht beispielsweise folgende Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel I vor:
Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom ist;
Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Methylgruppe ist; Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom und R^ eine Ethylgruppe ist.Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom und Ria und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und Rla und Rl gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Methylgruppe und Ria und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Ethylgruppe, Ria und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom, R^ eine Ethylgruppe sowie Ria und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R& ein Wasserstoffatom, R^ eine Ethylgruppe, Ria und Rl gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten.
R4 und R5 bedeuten im Falle einer Alkylgruppe in erster Linie eine Methylgruppe.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen
(4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-l 6-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,1 lS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S, 1 OR, 1 1 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl- 16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(l(S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(l(R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l- oxa-5,5-(l,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,1 1S,12S,16R)-7,1 l-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(l ,3-trimethylen)- 10,12,16-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1 ,0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,1 l-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 10,12,16-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l- oxa-5,5-(l,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl) -8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 10,12,16-trimethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(l(R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(l,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy- 16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(l(S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl) ethenyl)- 8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion (l (R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8, 10, 12.16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(l,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(l(S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(l,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(l(R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(l ,3-trimethylen)-l 2, 16-dimefhyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl- 16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(l,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
( 1 (S oder R),3 S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 1 1 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 12, 16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.Ojheptadeca- 5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S, 1 OR, 1 1 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8-( 1 ,3 -trimethylen)- 12,16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.OJheptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,1 1 S,12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S, 1 OR, 1 1 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa- 5,5-(l ,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(l(S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(l,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 (R oder S),3 S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-efhyl-3-(2-(2-pyri dyl)ethenyl)- 8,8-(l ,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy- 16-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
( 1 S,3S(E),7S, 1 OR, 1 1 S, 12S, 16R)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5 ,9-dion
( 1 R,3 S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2-N- oxidopyιτdyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5 ,9-dion
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(lS,3S(E),7S,10R,H S,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
Darstellung der Teilfragmente A (DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 sowie die dazu korrespondierende PCT/EP98/05064)
Es ist bekannt, daß die Verbindung der folgenden Formel
Figure imgf000015_0001
zur Synthese des Cl-C6-Fragmentes (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et al, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544).
Diese Synthese besitzt den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr niedrig, die notwendige Einführung der Chiralität an C-Atom 3 die Synthese eines teuren, chemisch instabilen, in äquimolaren Mengen einzusetzenden und nicht wiedergewinnbaren chiralen Hilfsstoffes erfordert und die damit erzielte optische Induktion mit ca. 80%ee unvollständig ist.
Für eine industriell verwertbare Synthese sind jedoch hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit notwendig.
In Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170 - 172 wird die Synthese eines (Cl-C6)-Bausteins mit einer Carboxylgruppe an C-l, der für die Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten verwendet werden kann.
Figure imgf000016_0001
(TBS =tert.-Butyldimethylsilyl) von Nicolaou et al. beschrieben. Die Stereochemie am C3 wird durch die Reaktion mit dem Brown Reagenz Allylisopinocamphenylboran (+)- Ipc2B(allyl) gesteuert, das äquimolar in die Reaktion eingesetzt werden muß und nicht wiedergewinnbar ist.
Ebenso wird die Verwendung dieses Bausteins zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, zur Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960 - 7973 sowie zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974 - 7991 von Nicolaou et al. beschrieben. Ebenfalls von Nicolaou et al. wird in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese beschrieben. Aus dieser Fundstelle gehen auch Epothilon B-Analoga hervor. Als C1-C6- Bausteine werden die nachstehenden Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000016_0002
P = TBS
Für eine industriell verwertbare Synthese ist es von Vorteil, wenn die Synthese ohne teure chirale Auxiliare durchgeführt werden kann.
Es bestand daher die Aufgabe, eine geeignete Synthese zu finden, die hohe Ausbeuten ergibt, das gewünschte Produkt in hoher optischer Reinheit ergibt und ohne teure chirale Auxiliare auskommt.
Außerdem sollte die neue Synthese eine breitere Variation von Substituenten in diesem
Baustein und somit letztendlich in den daraus herzustellenden Epothilonderivaten zulassen.
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht aus a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel Ha
Figure imgf000017_0001
woπn
Ria', Rlb' jeweils für eine Methylgruppe stehen oder b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
XXVIII
Figure imgf000017_0002
woπn
Ria', Rlb' die in ^er allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und
Alkyl unabhängig voneinander einen Cj-C o- Alkyl-, C -Cjo-Cycloalkyl- oder C4- 20-
Alkylcycloalkylrest bedeuten.
als Ausgangsprodukt herstellen.
Die Teilfragmente A, in denen Rla'=Rlb'=Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98%ee hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-II bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-II bis ent-A-XIV und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-II bis rac- A-XIV: Schema 1
HO
Figure imgf000018_0001
A-II A-Ill A-IV A-V
Figure imgf000018_0002
A-Vl A-Vll A-Vl II g
Figure imgf000018_0003
A-IX A-X A-Xl
Figure imgf000018_0004
A-Xll A-Xl II A-XIV
*: nur, falls R^a' oder R^b' in A-XIII gleich Wasserstoff ist
Schritt a (A-II ### A-III):
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-II) wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-,
Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.
Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W.
Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt b (A-III ### A-IN):
Das geschützte Lacton A-III wird zum Lactol A-IN reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium- hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Schritt c (A-IV ### A-V):
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z.B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z.B.
Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium-tert.- butanolat, Νatriumethanolat, Νatriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n- Butyllithium.
Schritt d (A-V ### A-VI):
Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-,
Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert-
Butyldiphenylsilyl-Rest. Schritt e (A-VI ### A-VII):
An die Doppelbindung in A-VI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z.B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid- Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid.
Schritt f(A-VI ### A-VII):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt g (A-VII ### A-IX):
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkohol funktionen des monogeschützten 1.3-Diols in A-VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^ . CO-Rl^b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, Rl5a_ C(OC2H5)2-Rl5b, Rl5a_c(OC2H4)2-Rl5b, Rl5a_c(OCH2C(CH3)2CH2O)-Rl5b worin jeweils Rl~>a und R15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(II)- oder Kobalt(II)-Salzen wie z.B. Kupfer(II)sulfat.
Schritt h (A-VIII ### A-IX):
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-VIII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln,
Figure imgf000020_0002
R15a. C(OC2H4)2-Rl5b, R15 -C(OCH2C(CH3)2CH2θ)-Rl5b worin jeweils Rl5a und Ri 5b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.
Schritt i (A-IX ### A-X):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para- Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt k (A-X ### A-XI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N- Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt 1 (A-XI ### A-XII):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XI zu Alkoholen der Formel A-XII erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b , WOrin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R^a' und R^b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Schritt m (A-XII ### A-XIII): Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XII zum Keton A-XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt n (A-XIII ### A-XTV):
Für den Fall, daß R^a' ιn A-XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R^a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel X-R^a , worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, Cl-C6-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-l eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten
(Rl3=CO2R13b in A).
Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren Verbindungen ent-A-V bis ent- A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac -A-XXVII:
Schema 2
Figure imgf000023_0001
A-XV A-XVI A-XVI I
Figure imgf000023_0002
A-XVI II A-XIX A-XX
A-XVI I . u
Figure imgf000023_0003
A-XX
A-XXI A-XXI I
Figure imgf000023_0004
A-XXI II A-XXIV A-XXV
Figure imgf000023_0005
A-XXVI A-XXVII
Schritt o (A-V ### A-XV):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach den, unter
Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern. Schritt p (A-XV ### A-XVI):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR^a R2b , WOrin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R^ ' und R^b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Schritt q (A-XVI ### A-XVII):
An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.
Schritt r (A-XVII ### A-XVIII):
Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl -Rest. Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.
Schritt s (A-XVIII ### A-XIX):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt t (A-XIX ### A-XX):
Die Schutzgruppe PG^ in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumoder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Schritt u (A-XVII ### A-XXI):
Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter
Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach
Swern.
Schritt v (A-XX ### A-XXI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt w (A-XXI ### A-XXII):
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (Rl3b=Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie z.B. 2-Methyl- 2-buten.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin Rl^b die oben genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-Rl^b ιn einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid erfolgen.
Schritt x (A-VII ### A-XXIII):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-VII zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach den, unter
Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach
Swern.
Schritt y (A-XXIII ### A-XXJN): Die Oxidation des Aldehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.
Schπtt z (A-XXIV ### A-XXV):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird wie unter Schritt i beschrieben gespalten.
Schritt aa (A-XXV### A-XXVI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Schritt ab (A-XXVI ### A-XXVII):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach den, unter Schritt 1) genannten Bedingungen.
Schritt ac (A-XXVII ### A-XXII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Verbindungen der Formel A, in der R ' und Rlb' alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestern auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.
Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben: Schema 3
Al yl-
Figure imgf000027_0001
A-XXVIII A-XXIX A-XXX
Figure imgf000027_0002
A-XXXI A-XXXI I A-XXXI II
aι
H
Figure imgf000027_0003
A-VIII bzw. ent-A-VIII
Schritt ad (A-XXVIII###A-XXIX):
Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder deren Alkylestem hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid.
Schritt ae (A-XXIX### A-XXX):
Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.
Schritt af(A-XXX### A-XXXI): Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A-XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumper-ruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.
Schritt ag (A-XXXI###A-XXXII):
Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chGlθC(O)CH3, worin chGl eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chG θC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem.
99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chGl-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl-cyclohexanol, Pulegol, 2-Hydroxy-l,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.
Schritt ah (A-XXXII###A-XXXIII):
Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chGl-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Schritt ai (A-XXXII###A-VIII):
Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-VIII bzw. ent-A-VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z.B. Diisobutyl-aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage. Die Verbindungen A-VIII bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs A-XIII bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII überfuhren.
Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chGl durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z.B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel Ha oder b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit außerdem die neuen Cl-C6-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel A'
Figure imgf000029_0001
woπn
R2 CH2OR2a, CHO, CO R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, -C^-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine
CR6aR6b.GrUppe, R3b C1-C4- Alkyl, Aryl,
X Halogen, n 2 bis 4,
R6a, R6b gleich oder verschieden sind und Cj-Cg- Alkyl, Cß-Ci o-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)0-Gruppe, o 3 bis 6,
R6 zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann, 4a, 4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C -C\ Q- Alkyl, Cy-C2o-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C]-Cι Q- Alkyl, C7-C2o-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, 5c Wasserstoff, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und
R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
Figure imgf000031_0001
P = TBS
Es wurde ferner gefunden, daß Synthesebausteine der allgemeinen Formel A'
R -4 4aa --,4b
R4D H
5a
R
HO2C 5b
R
Rύ O woπn
R3 OR3 und 3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, CI-CJQ- Alkyl, C7-C2Q-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R^a, R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C I -CJ O- Alkyl, C7-C2Q-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Carbonylgruppen in I ketalisiert sein können, leicht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000032_0001
wonn
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R,5S)- oder
(4S,5R)-Konformation aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
,4 4aa -4b
R R4D H
Figure imgf000032_0002
woπn
R4a, 4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj-Cio- Alkyl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5a, 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C]-Cι o-Alkyl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
0 0 OH O 1
1 ' I I H
O N — R5a IV
R5b
R4a R4b
woπn der 2-Oxazolidinon-Ring (4R,5S)- und das 3'-Kohlenstoffatom R-Konformation oder der 2-Oxazolidinon-Ring (4S,5R)- und das 3'-Kohlenstoffatom S-Konformation aufweisen,
sowie nach Schutz der 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG, durch Abspaltung des Oxazolidinon-Restes und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe PG hergestellt werden können.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III gelingt nach Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel II in ein Metallenolat durch Insertion eines Metalls oder Metallsalzes in die Kohlenstoff- Halogen-Bindung der Verbindung der allgemeinen Formel II.
Als Metall oder Metallsalz kommen generell alle dem Fachmann bekannten Metalle oder Metallsalze in Frage, die für eine Reformatzky-Reaktion geeignet sind (siehe z.B. A. Fürstner, Synthesis 1989, 571 - 590). Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Chrom(II)chlorid verwendet.
Der Oxazolidon-Ring wird bei der Abspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV fast quantitativ und ohne Verlust der optischen Aktivität zurückgewonnen. Als Alkylgruppen R a, R4b, 5a un(j R5b sιnc} gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis maximal 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl. Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4a, R4b, R5a unr\ R5b können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C -C4- Alkoxygruppen und Cg-C^-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Die Aralkylgruppen in R4a, R b ,R5a uncι R5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 enthalten und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können ein- bis dreifach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, NH2, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, Cι-C2o- Alkyl, Ci-
C2Q-Acyl, Cι-C2Q-Acyloxy-Gruppen.
Als Schutzgruppe PG kommen alle, dem Fachmann als derartige Schutzgruppen bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind hierbei silylhaltige Schutzgruppen, wie beispielsweise der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind durch Acetylierung von (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon mit Brom- oder Chloracetylchlorid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise n- Butyllithium, zugänglich.
Durch die Wahl des chiralen Auxiliars wird später die Stereochemie der Hydroxygruppe in Position 3 gesteuert. Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln
III sind käuflich oder lassen sich einfach herstellen.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel III nicht käuflich sind, lassen sie sich beispielsweise nach den in Abb. 1 und 2 angegebenen Methoden herstellen.
Abb. 1 Ausgangsmaterial ist (substituierter) Malonester
4b
D4a R4b partieller R* R v; --ti™
R R Schutz Oxidation
Et02C C02Et
PGO OH
HO OH siehe Fußnote 1 siehe Fußnote 2
Figure imgf000036_0001
Schutzgruppenabspaltung
Figure imgf000036_0002
X=Halogen, PG=Schutzgruppe
Figure imgf000036_0003
1) siehe hierzu Ausgangsprodukt C, worin R a + R4 = Trimethylen
2) diese 1,3-Propandiole sind z.T. käuflich und können dann an dieser Stelle in die Synthese eingesetzt werden. Abb. 2
R a R4b R4 HNR6R7 R 4b NR6R7 R5a(CH2)COCI ^ 0
— CHO - ■=-- " > C|" γ
R4a Fußnote 2 R4a o 5a
R siehe Fußnote 1
ggf Einführung von R5b
1) diese Ausgangsverbindungen sind käuflich oder lassen sich nach den, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten.
2) sekundäres Amin: vorzugsweise Piperidin oder Morpholin oder R" und R7 bedeuten unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cg-Alkylgruppe.
Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Bausteine der allgemeinen Formel I können analog zu beschriebenen, beispielsweise aus den auf der Seite 2 dieses Anmeldetextes (Schinzer et al.: Chem.Eur.J. 1996, 2, No. 11. 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172; Nature, Vo. 387, 1997, S. 268-272; J.Am.Chem.Soα, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973; J.Am.Chem.Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187) hervorgehenden Methoden zur Synthese von Epothilon A und B sowie von im C -Cg-
Abschnitt des Epothilongerüstes entsprechend modifizierten Epothilonderivaten verwendet werden.
Mit den Verbindungen der allgemeinen Formel A" wird somit die eingangs geforderte Variabilität der Substituenten erreicht.
Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch darin, daß sich das verwendete chirale Auxiliar (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon nach seiner Abspaltung aus der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV einfach wiedergewinnen und erneut ohne Verlust an optischer Induktion in die Synthese wieder einsetzen läßt.
Die auf diesen Wegen erhaltenen Bausteine, auch deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren, eignen sich für die Aldokondensation mit einem Epothilonbaustein, der an C-7 (Epothilon-Zählweise) eine Carbonylfunktion trägt , wie dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und Epothilon B der Fall ist.
Die Bausteine A, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren eignen sich darüber hinaus für die Veresterung mit einem Epothilonbaustein, der an C-15 (Epothilion- Zählweise) eine Hydroxylfunktion trägt, wie dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und B der Fall ist.
Darstellung der Teilfragmente B.¬
Schema 4
Figure imgf000039_0001
AlkylO
Figure imgf000039_0002
B-Vlll B-IX B-X
Figure imgf000039_0003
B-Xl B-Xll B-Xl II B-XIV
Figure imgf000039_0004
B-XV B-XVI B-XVII
Schritt a (B-II ### B-III):
Eine Hydroxylgruppe in B-II wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt.
Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktions-bedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- , tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest. Schritt b (B-III ### B-IV):
Die freie Hydroxylgruppe in B-III wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen sich beispielsweise Halogene wie z.B. Brom oder lod oder Alkyl- bzw. Arylsulfonate, die aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw. Sulfonsäureanhydriden nach den, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.
Schritt c (B-IV ### B-VII):
Die Verbindung B-IV wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen
Formel B-V, worin chG^ eine einfache Alkoxygruppe oder aber eine chirale Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Als chirale Hilfsgruppe chG^-H (B-VI) eignen sich chirale, optisch rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z.B. Pulegol, 2- Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-l,2,2-triphenyl ethanol, 8-Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie z.B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone. Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B-VIa bis B-VId. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie am α-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-VII festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln B-VII bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII bis ent-
B-XVII enatiomerenrein erhalten. Wird als chG^-H (B-VI) ein achiraler Alkohol wie z.B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII bis rac-B-XVII.
Schritt d (B-VII ### B-VIII):
Repräsentiert die Gruppe chG^ eine der unter Schritt c erwähnten chiralen Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-VII in einen Alkylester der allgemeinen Formel B-VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen Alkoholen wie z.B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender Titan(IV)alkoholate.
Schritt e (B-VIII ### B-LX): Der Ester in B-VIII wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Aluminiumhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.
Schritt e' (B-VII ### B-IX):
Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonylgruppe in B-VII nach den unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der allgemeinen Formel B-LX reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG^-H wiedergewonnen werden.
Schritt f (B-IX ### B-X):
Die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt g (B-X ### B-XI):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para- Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt h (B-XI ### B-XII):
Die Oxidation des primären Alkohols in B-XI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin- Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt i (B-XII ### B-XIII):
Die Umsetzung der Aldehyde B-XII zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-XIII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R^', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R^' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt k (B-XIII ### B-XTV):
Die Oxidation des Alkohols B-XIII zum Keton der allgemeinen Formel B-XIN erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit Ν-Methyl-morpholino-Ν- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt 1 (B-XIII ### B-XV):
Die Hydroxylgruppe in B-XIII kann nach den unter a) genannten Verfahren mit einer
Schutzgruppe PG^ versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
Schritt m (B-XV ### B-XVI):
Die unter Schritt f) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nach den unter Schritt g) beschriebenen Verfahren gespalten.
Schritt n (B-XVI ### B-XVII):
Die Oxidation des Alkohols B-XVI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XVII erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel B-XIII über den in Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden.
Schema 5
,4b
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
B-XXI
Schritt o (B-XVIII ### B-XIX):
Ausgehend von wohlfeil erhältlichen Essigesterderivaten der allgemeinen Formel B-XVIII, in denen R4a' und R4b' die oben genannten Bedeutungen haben, wird das Esterenolat durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt und mit 3 -Halogen- 1-propin, vorzugsweise 3-Brom-l- propin zu Verbindungen der allgeminen Formel B-XIX umgesetzt.
Schritt p (B-XIX ###B-XX):
Die Reduktion des Esters B-XIX zum Akohol B-XX erfolgt nach den unter Schritt e) beschriebenen Methoden, vorzugsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminium-hydrid.
Schritt q (B-XX ### B-XXI):
Die Hydroxylgruppe in B-XX kann nach den unter a) genannten Bedindungen mit einer
Schutzgruppe PG^ versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt r (B-XXI ### B-XIII): Das Acetylen B-XXI kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel B-XXII, in der R^' die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden. Zur Deprotonierung eignen sich Alkylalkaliverbindungen wie z.B. Buthyllithium oder andere starke Basen wie z.B. Alkalihexamethyldisilazane oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n-Buthyllithium.
Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen Verbindungen rac-B-XIII erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-B-XIX bzw. rac-B-XX gemäß Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen Racematspaltung und somit auch einen
Zugang zu den enantiomerenreinen Verbindungen B-XX bzw. ent-B-XX, sofern R4a' nicht identisch ist mit R4b'.
Schema 6
rac-B-XIX B-XX + ent-B-XX
Figure imgf000044_0001
B-XIXa
rac-B-XX" B-XX + ent-B-XX
Figure imgf000044_0002
B-XXa
Schritt s (rac-B-XIX ### B-XIXa):
Die racemische Verbindung rac-B-XIX läßt sich mit einem chiralen, optisch rein erhältlichen
Alkohol chG^-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden, bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der diastereomeren Ester B-XLXa umestern und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-l ,2,2-triphenylethanol, 8- Phenylmenthol in Betracht.
Schritt t (B-XIXa ### B-XX und ent-B-XX): Die diastereomereinreinen Ester B-XIXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, wobei die unter Schritt s beschriebene Hilfskomponente chG-^-OH wiedergewonnen werden kann.
Schritt u (rac-B-XX ### B-XXa):
Die racemische Verbindung rac-B-XX läßt sich mit einer chiralen, optisch rein erhältlichen
Säure chG4-C02H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der diastereomeren Ester XXa umsetzen und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Weinsäure bzw. deren Derivate in Betracht.
Schritt v (B-XXa ### B-XX und ent-B-XX):
Die diastereomereinreinen Ester B-XXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, oder nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen wobei im letztgenannten Fall die unter Schritt u beschriebene Hilfskomponente chG4-C02H wiedergewonnen werden kann.
Darstellung der Teilfragmente C:
Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel
15 ^ is ^OTBDMS
OBenzyl
(TBDMS steht für einen tert.-Butyldimethylsilylrest) zur Synthese des C13-C16-Fragments (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et. al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482). Die von Schinzer et al. beschriebene Synthese f hrt die benötigte Chiralität über eine kinetische Racematspaltung nach Sharpless ein. Eine notwendige chromatographische Trennung, ein ungenügender Enantiomerenüberschuß (80% ee) und eine geringe Gesamtausbeute disqualifizieren diesen Weg für eine industrielle Synthese, die hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit der Syntheseprodukte erfordert.
Es ist weiterhin bekannt, daß der oben genannte Synthesebaustein mit dem Phosphonat der Formel
Figure imgf000046_0001
durch Wittig-Reaktion in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000046_0002
OBenzyl
überführt werden kann, die dann zur Einführung des C13-C20-Fragments für die Epothilonsynthese genutzt werden kann. Teilfragmente der Formel C können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (>99,5%ee) hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-I) beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-C-I) erhält man die entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-II bis ent-C-XI) und ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-C-I) die entsprechenden racemischen Verbindungen (rac-C-II bis rac-C-XI).
Schema 7
Figure imgf000047_0001
OH
C-I C-Il C-Ill
Figure imgf000047_0002
C-IV C-V C-Vl: P=H
C-Vl" : P = PGVI"
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
Schritt a (Äpfelsäure C-I => C-II):
L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem. 1993,
1273-1278) in das Hydroxylacton C-II überfuhrt. Schritt b (C-II ### C-III):
Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-II wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG 2 kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. der tert.- Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt c (C-III ### C-IV):
Das Lacton C-III wird zum Lactol C-IV nach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte
Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -
100°C).
Schritt d (C-IV ### C-V):
Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R^' worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein
Halogen repräsentiert und R^' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt e (CN ### C-VI):
Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt.
Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.
Als Schutzgruppen PG^ und PG * I kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG10, die aus dem Baustein A in die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel I eingebracht wird, gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl, -tert.-Butyldimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt f (CNI ### CNII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-VI zum Keton C-VII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. Ν-Methyl-morpholino-Ν-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.
Schritt g (C-VII ### C-VIII):
Für Verbindungen in denen U gleich CRIO'RI 1' ist, wird diese Gruppierung nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z.B. die Wittig- oder Wittig/Homer-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung MCHRIO'RH' unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Horner-
Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs CRIO'RI l'P(Ph)3+Hal~ oder Phosphonaten des Typs CRIO'RI l'P(O)(OAlkyl)2 mit Ph gleich Phenyl, RIO', Rl l' und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Νatriumethanolat, Νatriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.
Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR^3 oder eine C2-C10- Alkyl en-α,co- dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR2 oder eines C2-Cjo-Alkylen-α,ω- diols unter Säurekatalyse ketalisiert.
Schritt h (C-VIII ### C-IX): Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG1^ wird nun nach den dem Fachmann bekannten
Verfahren selektiv in Gegenwart von PG^ gespalten. Handelt es sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter schwach sauren Bedindungen, wie z.B. durch Umsetzung mit verdünnten organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.
Schritt i (C-IX ### C-X):
Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind Chlor, besonders aber Brom und lod. Die Substitution der Hydroxylgruppe gegen ein Brom kann z.B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan aber auch nach jedem anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die Etablierung eines Iodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z.B. nach Finkelstein mit Natriumiodid in Aceton erfolgen. Auch die direkte Überführung der Hydroxylgruppe in das Iodid ist möglich, z.B. unter Verwendung von elementarem lod, Imidazol und Triphenylphosphin in Dichlormethan.
Soll U letztendlich für H/OR^ mit R9 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stehen, wird die Umwandlung der primären Hydroxygruppe in ein Halogenatom auf der Stufe der Verbindung C-VI' nach selektiver Entschützung der primären Hydroxygruppe vorgenommen.
Schritt k (C-X ### C-XI):
Soll die Verknüpfung der C13-C16-Einheit mit der Position 12 des Epothilonrestes bzw. von Epothilonbruchstücken, z.B. einer C7-C12-Einheit durch Wittigreaktion erfolgen, wie z.B. in Nature Vol. 387, 268-272 (1997) beschrieben, so werden ausgehend von den Halogeniden C- X nach den dem Fachmann bekannten Verfahren die Triphenyl-phosphonium-halogenide
( 21 = P(Ph)3+Hal- Alkyl- bzw. Arylphoshonatc (R2 1 =P(O)(OQ>2) oder Phosphinoxidc (R21 = P(0)Ph ) des Typs C-XI hergestellt. Ph bedeutet dabei Phenyl; Hai steht für F, Cl, Br oder I und Q ist ein CJ -CJ o-Alkyl- oder Phenylrest.
Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z.B. die Umsetzung der entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln wie Toluol oder Benzol. Die Darstellung der Phosphonate kann z.B. durch Reaktion der Halogenide C-X mit einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt üblicherweise mit starken Basen wie z.B. Butyllithium. Die Darstellung der Phosphinoxide kann z.B. durch Umsetzung der Halogenide C-X mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen. Für die Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die anschließende Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z.B. mit verdünnter wäßriger Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel C aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher, enantiomerenreiner Äpfelsäure übcraschenderweisc in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (>99,5%ee) hergestellt werden können, obwohl prinzipiell bei dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren die Möglichkeit zur vollständigen oder teilweisen Racemisicrung bestehen würde.
Wie eingangs erwähnt, liefert das bekannte Verfahren diejenigen Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R3 ein O-tert.- Butyldimethylsilylrest und X ein Sauerstoff atom oder ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest ist, nur in einer optischen Reinheit von ca. 80% ee.
Außerdem sind die chemischen Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich höher als die bei den von Schinzer et al. beschriebenen Verfahren angegebenen Ausbeuten. Beispielsweise ist die Ausbeute an nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren hergestelltem (3S)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l ,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon ausgehend von L-(-)-Äρfelsäure mit 26,5% fast doppelt so hoch wie die von Schinzer et al. bei der Herstellung von (3S)-3-Benzyloxy-5-[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (14,35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482) angegebenen bzw. bei der Herstellung von (3S)-3-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- [[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (20,58%; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544) erzielten Ausbeute.
Dieser Vergleich beruht auf den in den genannten Literaturstellen angegebenen Ausbeuten, wobei -wie schon vorstehend erwähnt- zu berücksichtigen ist, daß die nach den bekannten Verfahren erhaltenen Verbindungen nicht enantiomerenrein anfallen, so daß die tatsächliche Ausbeute der betreffenden enantiomerenreinen Verbindung niedriger liegt und zur Gewinnung einer enantiomerenreinen Verbindung ein weiterer Reinigungsschritt auf dieser oder einer späteren Verfahrenstufe nötig wird.
Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine sehr breite Variation der Substituenten in diesem C13-C16-Baustein. Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
L-(-)-Äpfelsäure, D(+)-Äpfelsäure oder racemische Äpfelsäure als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Bevorzugt wird optisch reine D-(+)- oder L-(-)-Äpfelsäure verwendet.
Die Erfindung betrifft auch die in dem Verfahren auftretenden Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V, VI und VI' (nachstehend zusammengefaßt als VI")
Figure imgf000052_0001
woπn
Rl, PG* und R5 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung haben und
PC-2+H ür ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2 stehen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000052_0002
PG1
worin
PG* die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel
R'Y worin R1 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, und
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metallatom und Z ein Halogenatom ist,
addiert wird.
Als Alkaliatom ist Lithium bevorzugt.
Im Falle von MZ ist für das zweiwertige Metallatom Magnesium und Zink bevorzugt; als
Halogenatom kommt in erster Linie Chlor, Brom und Jod in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die neuen C13-C16-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel C
Figure imgf000053_0001
woπn
R1 Wasserstoff, C C20- Alkyl, Aryl, C7-C 0-Aralkyl, die alle substituiert sein können, R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein
Phosphoniumhalogenidrest PPh +Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein
Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = Cj-C] o-Alkyl oder Phenyl) oder ein
Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-C ] 0-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine
Gruppierung CR6R7, wobei
R4 für einen C,-C20-Alkylrest,
R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3, R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C C2o- Alkyl-, Aryl-, C7-C2o-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R3 ein
O-tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R3 ein
Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.
Durch den ersten Disclaimer werden diejenigen Verbindungen ausgenommen, die bereits von Schinzer et al. nach einem anderen, als dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544).
Der zweite Disclaimer berücksichtigt das von K. C. Nicolaou et al. in Nature, Vol. 387, 1997, 268-272, erwähnte (5E,3S)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2- methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-l-yl]-triphenylphosphoniumiodid.
Für die nähere Erklärung der in den Verbindungen der allgemeinen Formel C vorkommenden
Substituenten R1, R4, R6, R7, PG1, PG2 und PG3 gelten die vorstehend für die Substituenten der allgemeinen Formel C gemachten Ausführungen.
Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel C bevorzugt, worin
R1 ftir ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C C^Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG4, Cj-C4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril und Amino (NH2), substituierten Phenylrest steht, und/oder X für ein Sauerstoffatom steht, und/oder
der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG5, CO2H, CO2-Alkyl, CrC4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Cj-C- Alkyrresten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, insbesondere für einen aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl- 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Cj-C-i-Alkylreste substituiert ist, ausgewählten Substituenten steht und/oder
PG1, PG2 und PG3 aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoylrest ausgewählt sind, insbesondere PG1 ein tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl- und insbesondere PG2 ein tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-Rest ist.
Als Schutzgruppen PG4 und PG5 kommen alle schon vorstehend für PG1, PG2 und PG3 angegebenen Schutzgruppen in Frage.
„ _,
54
Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I
Hierzu eignen sich die ebenfalls in DE 197 51 200.3 sowie der PCT/EP98/05064 beschriebenen Verfahren.
Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000056_0001
AB,
worin R1 a',
Figure imgf000056_0002
R2b'? R3? R4a_ R4b_ RÖ, R13I R14 D, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 8
Figure imgf000056_0003
AB
Schritt a (A + B ### AB):
Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid,
Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC
Figure imgf000057_0001
ABC, worin Ria', Rlb", R2a'> R2b'j R3> R4aj R4bj R5f R6J R7, R8J R13J R14> D> E> \J und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 9
Figure imgf000057_0002
AB ABC
Schritt b (AB + C ### ABC):
Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z.B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.butanolat, Natriumoder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.
Schritt e (ABC ### !): Die Verbindungen ABC, in denen R^ 3 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z.B. Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.
Schritt d (ABC ### I):
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OH und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.
Die Verbindungen ABC, in denen R^3 eine Gruppe CH2θSθ2Alkyl oder
CH2θSθ2Aryl oder CH2θSθ2Aralkyl und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n- Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.
Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Figure imgf000059_0001
Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10 angegeben, verknüpfen:
Schema 10
b oder e c oder d
A-B-C
A + B A-B + C
c oder d C-B-A b oder ι
b oder e
C-A-B c oder d
A + C ► C-A + B
ι oder e B-C-A
Figure imgf000060_0001
: oder d A-C-B
Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder
Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder
Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren
Gemische.
Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Derivate:
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zeliwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden. Als Beispiele seien genannt die Kombination mit O Platinkomplexen wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, O interkalierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Anthracycline wie z.B.
Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z.B. CI-941 , O mit Tubulin interagierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Vinka-
Alkaloide wie z.B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z.B.
Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z.B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z.B. Colchicin, Combretastatin A-4, O DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z.B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan,
Teniposid, O Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z.B. Lometrexol, Gemcitubin, O DNA alkylierenden Verbindungen wie z.B. Adozelesin, Dystamycin A, O Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z.B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z.B.
Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten, O Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z.B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP, O Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z.B. Mifepriston,
Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z.B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z.B. Cyproteronacetat, O Metastasen inhibierenden Verbindungen z.B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z.B. PGI2, PGE-] , 6-Oxo-PGE-| sowie deren stabiler Derivate (z.B. Iloprost,
Cicaprost, Misoprostol), O Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase, O natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren
Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emuigier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1 -100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1 -1000 mg pro Tag. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen.
Bei der Numerierung der Beispiele für die jeweiligen Ausgangsverbindungen und bei der Numerierung der Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird jeweils mit einem Beispiel 1 begonnen:
Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A aus Pantolacton bzw. aus
Malonsäuredialkylestern (DE 197 51 200.3 bzw. PCT/EP98/05064)
Beispiel 1 (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan
Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 11 wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,22 (3H), 1 ,46-1 ,91 (6H), 3,50-3,61 (1 H), 3,86
(1 H), 3,92 (1 H), 4,01 (1 H), 4,16 (1 H), 5,16 (1 H) ppm.
Beispiel 2 (2RS,3S)-1 -Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4- dimethyl-cyclopentan
Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2,4 I wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111 ,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCI3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm"1.
Beispiel 3
(3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1 -ol und (3S)-2,2-
Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 I wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1 ,41-1 ,58 (4H), 1 ,63-
1 ,87 (2H), 3,18 (1 H), 3,41 (1 H), 3,48 (1 H), 3,68 (1 H), 3,94 (1 H), 4,00 (1 H), 4,43 (1 H), 5,19 (1 H), 5,27 (1 H), 5,75 (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1 ,42-1 ,87 (6H), 2,76
(1H), 3,30 (1 H), 3,45 (1H), 3,58 (1 H), 3,83 (1 H), 3,89 (1 H), 4,65 (1 H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1 H) ppm.
Beispiel 4
(3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en
Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.- Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,34-1 ,82 (6H), 3,40 (1 H),
3,51 (2H), 3,76 (1 H), 4,02 (1 H), 4,67 (1 H), 5,18 (1 H), 5,23 (1 H), 5,68 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 5
(3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%-igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1 ,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44g (1 ,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1 ,10 (9H), 1 ,18-
1 ,80 (9H), 3,27 (1 H), 3,39 (1 H), 3,48 (1 H), 3,64 (1 H), 3,83 (1 H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1 H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCI3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,36-
1 ,60 (4H), 1 ,62-1 ,79 (3H), 1 ,88 (1 H), 2,03 (1 H), 3,37 (1 H), 3,50 (1 H), 3,57 (1 H), 3,62- 3,83 (4H), 4,70 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 6
(3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol Die Lösung von 570 mg (1 ,55 mmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1 ,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,56-1 ,79 (2H), 3,11 (1 H),
3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
Beispiel 7, Variante I 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(ll)sulfat, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,30 (1H), 1 ,36 (3H), 1 ,44
(3H), 1,71 (1H), 3,24 (1 H), 3,62 (1 H), 3,86 (1 H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61- 7,74 (4H) ppm. Variante II
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 7;Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung. Variante III
Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 8 (4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1 ,35 (1H), 1 ,37 (3H), 1 ,43 (3H), 1 ,77
(1 H), 2,93 (1 H), 3,36 (1 H), 3,53 (1 H), 3,79 (1 H), 3,87 (1 H), 3,96 (1 H) ppm.
Beispiel 9
(4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1 ,06 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei - 30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel 10 (4S)-4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S- Epimeren der Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R- Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37
(2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H),
1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.
Beispiel 11
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,32 (3H), 1 ,41
(3H), 1 ,62 (1 H), 2,52 (2H), 3,86 (1 H), 3,97 (1 H), 4,05 (1 H) ppm.
Beispiel 12 (3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 1 ,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5g Ethoxy- tetrahydropyran enthalten sind.
1 H-NMR (CDCI3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1 ,08 (9H), 3,45 (1 H), 3,49
(1 H), 3,58 (1 H), 4,09 (1 H), 5,21 (1 H), 5,33 (1 H), 5,93 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 13 (4S)-4-((2RS)-3-Methyl-2-hydroxy-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%) eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl. Beispiel 14 (4S)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 388 mg (1 ,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63
(1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Beispiel 15 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06 mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52
(4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H),
1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Beispiel 16 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H),
1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Beispiel 17 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H),
1.40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Beispiel 18 (4R)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 bis 14 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H),
1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Beispiel 19 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9, 12, 15 und 16 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H),
1.41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.
Beispiel 20
(2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-[2-methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-
[1,3]dioxan
Die Lösung von 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stunden am Wasserabscheider unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,22 g (2,44 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63
(1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.
Beispiel 21 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg (2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31
(1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.
Beispiel 22 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-oxo-prop-2-yl)-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 23 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-((3RS)-2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)- [1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max.2,18 mmol) des nach Beispiel 22 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg (1,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35
(0,55H), 2,89 (0.45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.
Beispiel 24 (2S.4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-3-oxo-pent-2-yl)-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 23 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg (1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56
(2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.
Beispiel 25
(4S,2S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2-phenyl-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30
(1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.
Beispiel 26
(4S,2S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg (2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62
(1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.
Beispiel 27
(2S,4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 28 (2S,4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max.2,12 mmol) des nach Beispiel 27 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg (1,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H),
2,92 (0,6 H), 3,07 (0.4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0.4H), 5,55 (0.6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.
Beispiel 29 (2S,4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58
(2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.
Beispiel 30
(4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-pentamethylen-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (10H), 1,20-1,64 (9H), 1,71
(1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.
Beispiel 31 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 30 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg (2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H),
3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm. Beispiel 32 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1 ,97 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 33 (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max 1 ,97 mmol) des nach Beispiel 32 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg (1 ,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,70-1 ,08 (9H), 1 ,23-1 ,98 (13H), 2,01-2,13 (1 H), 3,37-3,50
(1 H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3.5H) ppm.
Beispiel 34 (4S)-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1 ,51 mmol) der nach Beispiel 33 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg (1 ,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,01 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,22-1 ,38 (3H), 1 ,40-1 ,72
(8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1 H), 3,92-4,07 (2H) ppm.
Beispiel 35
(4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-tetramethylen-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1 ,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1 ,10 (10H), 1 ,30 (1 H), 1 ,50-1 ,99
(8H), 3,23 (1 H), 3,60 (1 H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm. Beispiel 36
(4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 35 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1 ,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Beispiel 37 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1,87 mmol) der nach Beispiel 36 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 611 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 38
(4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max.1,87 mmol) der nach Beispiel 37 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg (1,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H),
3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.
Beispiel 39 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 38 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg (1,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H),
2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.
Beispiel 40
1 ,1 -Cyclobutandimethanol Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1 ,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in
200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 41
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyi]cyclobutanmethanol
Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 40 dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g fettButyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgei mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
Beispiel 42
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd
8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
"Η-NMR (CDCI3): δ = 9,70 s (1 H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1 ,85-2,00 m (4H),
0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Beispiel 43
[1 -[1 α(f?*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (A) und
[1 R-[1 α(S*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (B)
Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1 ,6 molaren Lösung in
Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine Lösung von 1 1 ,2 g (1 /?-frat7s)-2-Phenylcyclohexyl acetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel
42 dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1 ,5 Stunden bei
-78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische
Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im
Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der
Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1 H), 3,08 (1 H), 3,60 (1 H), 3,67 (1 H), 3,78-3,84 (1 H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1 H), 2,80 (1 H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1 H), 4,99 (1 H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Beispiel 44
(S)-1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- propandiol
Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1 ,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 370 mg (1 ,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1 ,55- 1 ,60 (2H), 1 ,80 (2H), 1 ,90 (3H),
2,10 (1 H), 3,75 (1 H), 3,85-3,95 (4H) ppm.
Beispiel 45
(S)-2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-
1 ,3-dioxan
370 mg (1 ,35 mmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1 ,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1 ,38 (3H), 1 ,42 (3H), 1 ,50-1 ,80 (4H),
2,00 (1 H), 3,52 (1 H), 3,62 (1 H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
Beispiel 46
(R)-1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- propandiol
In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 700 mg (1 ,57 mmol) der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg (0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung. Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Beispiel 47
(R)-2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-
1,3-dioxan In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 46 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung. Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Beispiel 48
1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-propandiol
In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 500 mg (1 ,12 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Das "Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Beispiel 49
2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- dioxan
In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 48 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.
Das 'Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Beispiel 50
[1 R-[1 α(3S*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propanoat
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 460 mg (1 ,03 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 398 mg (0,75 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1 ,24-1 ,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66
(1 H), 3,12 (1 H), 3,50 (2H), 3,58 (1 H), 3,98 (1 H), 4,52 (1 H), 4,87 (1 H), 7,09-7,27 (5H) ppm.
Beispiel 51
(S)-3-[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propansäure 420 mg (3,75 mmol) Kaliumtert.butylat werden in 5 ml Diethylether suspendiert. Man addiert 16 μl Wasser und läßt 5 Minuten nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 398 mg (0,75 mmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung in 5 ml Diethylether addiert. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 112 mg (0,3 mmol).
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (6H), 0,90 (9H), 1 ,30-2,25 (10H), 3,12 (1 H), 3,50 (2H),
3,58 (1 H), 3,98 (1 H), 4,45 (1 H) ppm.
Das Reaktionsprodukt kann nach Spaltung der Silylschutzgruppe durch Oxidation analog zu Beispiel 9 in den Aldehyd überführt, analog zu Beispiel 10 mit einer metallorganischen Verbindung wie z.B. XMgCHRSaR5^ beispielsweise mit
Ethylmagnesiumbromid, zur Reaktion gebracht und durch anschließende Oxidation des erhaltenen Alkoholgemisches analog zu Beispiel 11 in Verbindungen gemäß
Anspruch 1 überführt werden.
Ersetzt man in Beispiel 40 das Ausgangsmaterial 1 ,1-
Cyclobutandicarbonsäurediethyl-ester durch andere 2-substituierte- oder 2,2- disubstituierte Malonesterderivate, so lassen sich in Analogie zu den Beispielen 9, 10 und 40-51 beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Beispiel 52 (3S)-4,4-Dimethyl-5-oxo-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-1-en
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 5,0 g (23,3 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 6,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 53 (3S,5RS)-4,4-Dimethyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hept-1-en
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 6,1 g (max. 23,3 mmol) des nach Beispiel 52 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,59 g (6,56 mmol, 28%) des unpolaren Diastereomers sowie 1 ,67 g (6,89 mmol, 30%) des polaren Diastereomers jeweils als farbloses Öl.
"Η-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1 ,03 (3H), 1 ,23-1 ,62
(6H), 1 ,62-1 ,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1 H), 4,47 (1 H), 5,20 (1 H), 5,29 (1H), 5,78 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1 ,01 (3H), 1 ,38 (1 H),
1 ,47-1 ,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1 H), 4,04 (1 H), 4,62 (1 H), 5,21 (1 H), 5,32 (1 H), 5,69 (1 H) ppm.
Beispiel 54
(3S,5S)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1 ,5-diol und/oder
(3S,5R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1 ,5-diol
In Analogie zu Beispiel 5 setzt man 1 ,59 g (6,56 mmol) des nach Beispiel 53 dargestellten unpolaren Alkohols um und isoliert nach Aufarbeitung und 1 ,14 g (4,38 mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,78 (6H), 1 ,01 (3H), 1 ,28 (1 H), 1 ,36-1 ,64 (6H), 1 ,64-1 ,93
(4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1 H), 3,99 (1 H), 4,28 (1 H), 4,56 (1 H) ppm.
Beispiel 55
(3S,5R oder 5S)-1 -Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-
5-ol
Die Lösung von 1 ,04g (3,99 mmol) der nach Beispiel 54 dargestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 476 μl Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 785 mg (2,15 mmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 352 mg Startmaterial. H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (6H), 1 ,04 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,38-1 ,58 (5H), 1 ,74-1 ,99
(3H), 2,12 (1 H), 3,40 (1 H), 3,52 (1 H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1 H), 8,05 (2H) ppm.
Beispiel 56 (3S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 780 mg (2,14 mmol) des nach Beispiel 55 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 641 mg (1 ,77 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87
(3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
Beispiel 57 (3S)-1-Hydroxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on.
Die Lösung von 636 mg (1,75 mmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung in 25 ml Methanol versetzt man mit 738 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Dichlormethan, filtriertab, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 311 mg (1,20 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H),
3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.
Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A' mit der 2-Oxazolidinon-
Hilfsgruppe (PCT/EP98/05064)
Ausgangsprodukte
A) 2.2-Dimethyl-3-oxopentanal
Aa) 4-(2-Methylprop- 1 -enyDmorpholin
In einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden 43,6 g Morpholin vorgelegt. Unter Eisbadkühlung werden bei einer Temperatur von 5°C innerhalb von 20 Minuten 46 ml Isobutylaldehyd zugetropft. Dabei war eine starke Temperaturerhöhung zu beobachten (stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz über einen Wasserabscheider 4 Stunden refluxiert Das Volumen des Wasserabscheiders wird mit Isobutylaldehyd gefüllt. Es werden 7,5 ml H2O abgeschieden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im
Vakuum destilliert. Ölbadtemperatur: 85° - 90°C Hauptlauf m = 58,37 g 82,03 % Siedepunkt: 59° C bei 11 mbar Ausbeute: 58,37 g 82,03 % Aa)
A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
In einem 1000 ml Dreihalsrundkolben wird die Lösung von 77,14 g Propionsäurechlorid in
200 ml Ether p.a. vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wird innerhalb von 30 Minuten bei einer
Reaktionstempertur von 6°C eine Lösung von 117,73 g der unter Aa) erhaltenen Verbindung in 200 ml Ether p. A. zugetropft. Ausfällung, weißer Niederschlag entsteht. Nach beendeter
Zugabe wird der Ansatz 5 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag, feuchtigkeitsempfindlich, wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Ölpumpe getrocknet.
Rohprodukt: m = 65,26 g Hydrochlorid.
Im Filtrat ist eine Nachfällung zu beobachten.
Rohprodukt m = 35,49 g Gesamt: m = 100,75 g.
Die 100,75 g Hydrochlorid werden in 150 ml H2O gelöst. Anschließend wird die
Wasserphase mit NaHCθ3 insgesamt auf pH 0 5 eingestellt und dann 4 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Sole gewaschen und dann über Na2Sθ4 getrocknet. Der Ether wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand wird im
Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (6 Böden destilliert. Hauptlauf: m = 29,65 g 27,75 %
Siedepunkt: 62°C bei 15 mbar Ausbeute: 29,65 g 27,75 % A)
B) 2,2-Dimethyl-3-oxo-butanal
Durchführung analog A).
Ansatz: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141,21 g/mol
100 ml Diethylether p.A.
32,45 g = 413,38 mMol Acetylchlorid, M = 0 78,5 g/mol
= 1,104 g/ml 100 ml Diäthylether p. A. übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Rohprodukt m = 72,07 g Hydrochlorid Aufarbeitung siehe Ab) Ölbadtemperatur: 75 °C bis 80°C Hauptlauf: m = 18,75 g 39,74 % Siedepunkt: 50°C bei 11 mbar Ausbeute m = 18,7 g 39,6 % B)
C) 1 -(1 -OxopropyDcvclobutancarbaldehyd Ca) 1 ,1-Cyclobutandimethanol
Zu einer Lösung von 20 g (100 mmol) 1 ,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Cb)1-[rrDimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silylloxylmethyllcyclobutanmethanol Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl, 85 mmol)) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g Ca) (85 mmol) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g terf.Butyldimethylsilylchlorid (85 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (69 %) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
Cc) 1-[[[Dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl1oxylmethyl1cvclobutancarbaldehvd 8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g Cb) (58,6 mmol) in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogen-carbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (58 %) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1 ,85-2,00 (4H), 2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1 H) ppm.
Cd) 1 -πTDimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silylloxy1methvπ-α-ethylcyclobutanmethanol Eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der unter Cc) beschriebenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C zu 20 ml einer 2 molaren Lösung von Ethylmagnesium- chlorid (40 mmol) in Tetrahydrofuran getropft. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 7,93 g (91 ,5%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H), 1 ,05 (3H), 1 ,30-1 ,50 (3H), 1 ,70-1 ,90
(4H), 2,09 (1 H), 3,19 (1 H), 3,46 (1 H), 3,72 (1 H), 3,85 (1 H) ppm.
Ce) 1 -M -πTDimethvId ,1 -dimethylethvDsilvHoxylmethvπcvclobut-1 -yll-1 -propanon Zu 3,76 ml (43,8 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 6 ml (85,7 mmol) Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 7,93 g (30,7 mmol) der unter Cd) beschriebenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Es wird weitere 15 Minuten bei -78°C nachgerührt. Anschließend wird eine Mischung aus 19 ml (136 mmol) Triethylamin und 40 ml Dichlormethan hinzugetropft. Man läßt auf -25°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 30 Minuten nach. Anschließend das Reaktiongemisch auf gesättigte eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel filtriert. Man erhält 7,87 g (100%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1 ,04 (3H), 1 ,82-1 ,95 (4H), 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54 (2H), 3,81 (2H) ppm.
Cf) 1 -f1 -(HvdroxymethvPcvclobut-1 -yll-1 -propanon
7,87 g (30,7 mmol) der unter Ce) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 15 ml einer 1 molaren lösung von Tetrabutylammoniumfluorid und läßt 12 Stunden bei 25°C nachrüren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säuienchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,19 g (73,4%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,07 (3H), 1 ,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88
(2H) ppm.
C) 1-(1-Oxopropyl)cvclobutancarbaldehvd
Analog zu Beispiel Ce) werden aus 3,19 g (22,4 mmol) der unter Cf) beschriebenen
Verbindung durch Oxidation 3,14 g (100%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,07 (3H), 1 ,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1 H) ppm.
Beispiel 1 :
(f?)-4,4-Dimethyl-3-|"3-[rdimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silylloxy1-5-oxo-heptansäure
Zu einer Lösung von 190 mg des unter Beispiel lc) hergestellten Silylethers in 2.5 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 4:1 gibt man bei 0°C 0.17 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lösung. Nach 5 Minuten Rühren wird dann eine Lösung von 15.8 mg Lithiumhydroxid in 0.83 ml Wasser hinzugegeben, und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wird mit einer Lösung von 208 mg Natriumsulfit in 1.24 ml Wasser versetzt und mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5N Salzsäure auf pH=l eingestellt und dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Zusätzlich wird die obige Methylenchlorid-Phase mit 5N Salzsäure gewaschen und dann diese wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt und eine zusätzliche Menge an Rohprodukt erhalten. Die vereinigten, so erhaltenen Rückstande reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man neben 70 mg (4R,5S)-4-Methyl-5- phenyloxazolidin-2-on 93 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. [ ]rj=+15.5° (CHCI3)
!H-NMR (CDCI3): d = 0.03 - 0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4 - 2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm.
1 a) (4fi,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 30.1 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten bei -70°C unter Stickstoff 117 ml einer 1.6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Anschließend wird eine Lösung von 26.8 g Bromacetylchlorid in 250 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -65°C steigt. Nach 1.75 Stunden Rühren bei -70°C gibt man eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, gefolgt von 60 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und läßt auf 25 °C kommen. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 34.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm.
1 b) r4r?-r3(R*).4α.5αn-3-r4,4-Dimethyl-1 ,5-dioxo-3-hvdroxyheptvπ-4-methyl-5-phenyl- oxazolidin-2-on
Zu einer Suspension von 5.0 g wasserfreim Chrom(II)chlorid in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 218 mg Lithiumiodid. Anschließend wird eine Mischung von 2.09 g des literaturbekannten 2,2-Dimethyl-3-oxo-pentanal (siehe unter "Ausgangsprodukte" Ab) und 5.34 g der vorstehend hergestellten Bromverbindung in 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Essigester erhält man 1.55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
^-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H), 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm.
1 c) r4f?-r3( *).4 .5αn-3-r4,4-Dimethyl-3-rfdimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silvnoxyl-1.5- dioxoheptyll-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on Zu einer Lösung von 347 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 3 ml Methylenchlorid gibt man unter Argon bei -70°C 150 mg 2,6-Lutidin. Nach 5 Minuten Rühren werden 344 mg tert.Butyldimethylsilylthfluormethansulfonat hinzugegeben und für weitere 45 Minuten bei -70°C gerührt. Man versetzt mit 1 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Anschließend wird mit Ether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Essigester erhält man 192 mg der Titelverbindung als farblose kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 111-112°C.
!H-NMR (CDCI3): δ = 0.01 - 0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65 - 4.80 (2H), 5.68 (1H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm.
Beispiel 2
(S)-4,4-Dimethyl-3-r3-r dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silylloxyl-5-oxo-heptansäure
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit Beispiel 1. [α]D= -15.7° (CHCl3)
2a) (4S,5ft)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1a) ausgehend von (4S,5R)-4-Methyl-5- phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit 1a).
Beispiel 3
(S)-3-r3-rrDimethyl(1.1-dimethyl)silylloxyl-3-π-(1-oxopropyncvclobut-1- yllpropansäure
Analog zu Beispiel 1 werden aus 2,79 g (5,9 mmol) der unter 3b) beschriebenen Verbindung 1 ,49 g (80 %) der Titelverbindung und 941 mg zurückgewonnenes (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on erhalten. Die Titelverbindung und das zurückzugewinnende chirale Auxiliar lassen sich durch Chromatographie (analog Beispiel 1 ) oder auch fraktionierte Kristallisation trennen und danach durch Chromatographie gewünschtenfalls aufreinigen. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70 - 2.00 (3H),
2.20 - 2.40 (4H), 2.47 (1 H), 2.50 - 2.70 (2H), 4.45 (1 H) ppm.
3a) r4S-r3( ?*),4α,5αn-3-r3-Hvdroxy-1-oxo-3-π-(1-oxopropyl)cvclobut-1-vnpropyn-4- methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Analog zu Beispiel 1 b) werden aus 3,14 g (22,4 mmol) der unter C) beschriebenen
Verbindung, 9,7 g (78,8 mmol) wasserfreiem Chrom(ll)chlorid, 9,69 g (32,5 mmol)
2a) und 300 mg (2,2 mmol) wasserfreiem Lithiumiodid in Tetrahydrofuran nach
Säulenchromatographie an Kieselgel 3,0 g (37,4%) der Titelverbindung als farbloses
Öl erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 1 ,10 (3H), 1 ,80-2,03 (2H), 2,10-2,21 (1 H), 2,26-2,35
(3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H), 3,34 (1H), 4,39 (1 H), 4,74-4,85 (1 H), 5,69 (1 H), 7,27-7,34 (2H), 7,36-7,49 (3H) ppm.
3b) r4S-r3(R*),4α.5α11-3-r3-rrDimethyl(1.1-dimethylethvnsilylloxy1-1-oxo-3-π-(1- oxopropyl)cvclobut-1-vnpropyn-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 3,0 g (8,35 mmol) der unter Beispiel 3a) beschriebenen Verbindung, tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat und 2,6-
Lutidin nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,79 g (70,6 %) der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1 ,10 (3H), 1 ,70-
1 ,92 (2H), 2,02-2,16 (1 H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1 H), 5,69 (1 H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.
Beispiel 4
(R)-3-r3-rrDimethyl(1 ,1-dimethyl)silvnoxy1-3-π-(1-oxopropyl)cvclobut-1- yllpropansäure
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient
(4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on.
Das NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit Beispiel 3. Durch die Wahl der Stereochemie an C4 und C5 des chiralen Auxiliars 4-Methyl-5-phenyl-2- oxazolidon läßt sich die Stereochemie in Position 3 steuern.
Die Struktur des Intermediats 1 b) wurde durch eine Röntgenstrukturanalyse belegt.
Beispiele für die Herstellung des Bausteins B (DE 197 51 200.3 bzw. PCT/EP98/05064)
Beispiel 1 2,2-Trimethylen-4-pentinsäureethylester
Zu 473 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -15°C bis 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 77.2 g Diisopropylamin in 270 ml Tetrahydrofuran und rührt anschließend 30 Minuten. Dann tropft man bei -70°C eine Lösung aus 85.0 g Cyclobutancarbonsäureethylester in 170 ml Tetrahydrofuran zu und nach 1.5 Stunden eine Lösung von 78.9 g 3-Brom-1-propin in 190 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere 2.5 Stunden bei -70°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 ml gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung gegeben und dreimal mit je 600 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 65.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.20 (2H) ppm.
Beispiel 2 2,2-Trimethylen-4-pentin-1 -ol
Zu einer Lösung aus 65.4 g des vorstehend hergestellten Esters in 950 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 335 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1.5 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 30 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 170 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 16.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 1.75 (6H), 1.98 (1 H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm.
Beispiel 3 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-4-pentin
Zu einer Lösung von 18.5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 500 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 30.5 g Imidazol gefolgt von 33.8 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid. Nach 18 Stunden Rühren bei 22°C verdünnt man mit 1 I eines 1 :1 Gemisches aus Hexan und Ether, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 35.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32 (2H), 3.55 (2H) ppm.
Beispiel 4 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-hept-4-in-6-ol
Zu einer Lösung aus 11.0 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 160 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 30 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan. Nach 30 Minuten Rühren tropft man eine Lösung aus 2.3 g Acetaldehyd in 250 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 2 Stunden bei -70°C und 2 Stunden bei 0°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 150 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 9.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm.
Beispiel 5 1-Tert.-butyldimethyisilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-hept-4-in
Zu 12.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 310 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 4.33 g Dihydropyran gefolgt von 185 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Nach 2.5 Stunden Rühren bei 0°C versetzt man mit 3 ml Triethylamin und verdünnt nach 10 Minuten die Reaktionsmischung mit 500 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 14.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4-3.6 (1 H), 3.84 / 3.98 (1 H), 4.4-4.6 (1 H), 4.80 / 4.94 (1 H) ppm.
Beispiel 6 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan
Eine Lösung von 650 mg des in Beispiel 5 hergestellten THP-Ethers in 20 ml Essigester versetzt man mit 65 mg 10% Palladium auf Kohle und rührt 18 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit
Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 594 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1 H), 3.6-4.00 (2H), 4.64 / 4.73 (1 H) ppm.
Beispiel 7 4-Tert.-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol
Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.- Butyidimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 :1 Gemisches von Hexan und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 I Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm"1.
Beispiel 8
(4R,5S,2'S)^-Methyl-5φhenyl-3-[1-oxo-2-methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hex-4- in-1 -yl]-2-oxazolidinon
Zu 21 g einer Lösung des vorstehend hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf -40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei -60°C (10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde. Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Nathumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1 H), 2.61 (1H), 3.96 (1 H), 4.26 (2H), 4.78 (1 H), 5.68 (1 H), 7.31 (1 H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
Beispiel 9 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-hexinsäureethylester
Zu einer Lösung von 39.3 g des vorstehend hergestellten Alkylierungsproduktes in 120 ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt, mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1 H), 2.54 (1 H), 2.60 (1 H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
Beispiel 10 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexansäureethylester
Eine Lösung von 10.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 200 ml Essigester versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2 -1.7 (6H), 2.38 (1 H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
Beispiel 11 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexan-1-ol
Zu einer Lösung aus 9.94 g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Toluol gibt man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 7.9 g der
Titelverbindung als farbloses Öl. [a]D -8.1 ° (c = 0.97, CHCI3)
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
Beispiel 12 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan
Zu 6.4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1 H), 3.50 (1 H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1 H), 4.57 (1H) ppm.
Beispiel 13 (5S)-5- ethyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan-1-ol
Zu einer Lösung von 4.7 g des vorstehend hergestellten THP-Ethers in 170 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0.90 / 0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1 H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1 H), 4.53 (1 H) ppm.
Beispiel 14 (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexanal
Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Stickstoff vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 2.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden zwischen -60°C und - 70°C. Dann gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Pase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 15 (2RS,6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-ol
Zu einer Lösung von 1.98 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 30 ml Ether tropft man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3M Methylmagnesiumbromid-Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam auf 50 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0.90 / 0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1 H), 3.4-3.6 (2H), 3.7- 3.9 (2H), 4.53 (1 H) ppm.
Beispiel 16 (6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-on
Zu einer Lösung von 700 mg des in Beispiel 15 hergestellten Alkohols in einer Mischung aus 14 ml Methylenchlorid und 4.7 ml Acetonitril gibt man unter Argon 163 mg aktiviertes Molsieb (4Ä, Pulver) und 533 mg N-Methylmorpholin-N-oxid zu, rührt für 10 Minuten um dann 10.5 mg Tetrapropylammoniumperruthenat hinzuzugeben. Die Reaktionsmischung wird nach 20 Stunden im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0.91 / 0.93 (3H), 1.0-1.9 (11 H), 2.13 (3H), 2.42 (2H), 3.19 (1 H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1 H), 4.55 (1 H) ppm.
Beispiel 17
(2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- heptan
Zu einer Lösung von 1.57 g des unter Beispiel 15 hergestellten Alkohols und 1.11 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 2.13 ml tert.- Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlohd-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im
Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2.87 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0.87 / 0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1 H), 3.4-3.6 (2H), 3.8- 3.9 (2H), 4.56 (1 H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
Beispiel 18 (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptan-1-ol
Zu einer Lösung von 2.3 g des unter Beispiel 17 hergestellten Silylethers in 100 ml Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei 40°C. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 20% Ether erhält man 1.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 19 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexanal
2,07 g des unter Beispiel 11 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,09 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,10 (3H), 1 ,31-1 ,48 (3H), 1 ,48-1 ,60 (2H), 1 ,72 (1 H), 2,34 (1 H), 3,61 (2H), 9,62 (1 H) ppm.
Beispiel 20 (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptanal
2,13 g des unter Beispiel 18 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,00-1 ,12 (15H), 1 ,18-1 ,63 (6H), 2,22 (1 H), 3,83 (1 H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1 H) ppm.
Beispiele für die Herstellung des Bausteines C (DE 197 51 200.3 bzw. PCT/EP98/05064)
Beispiel 1
(S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifiuoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g
Dowex® (aktiviert, sauer)und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das
Dowex® ab filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g; 99,9%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 2
(S)-Dihydro-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1 beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 24 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 13,4 g (52,8%) der Titelverbindung erhalten. iΗ-NMR (CDC13): δ = 7,72 (2Η), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H),
2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
Beispiel 3
(2RS,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g (99,4%) der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Beispiel 4
(2RS,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diρhenylsilyl]oxy]-l,4-ρentandiol
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 3 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g (81,6%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80
(2H), 1,05 (9H) ppm.
Beispiel 5
(2RS,3S)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l- dimethylethyl)diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol
Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 4 beschriebenen Substanz und 3,25 g 1H- Imidazol in 120 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,9 g tert-Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 10,64 g (70,5%) der Titelverbindung erhalten.
!Η-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H),
1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Beispiel 6
(3S)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon
Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,64 g der unter Beispiel 5 beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g (26,5% bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure) der Titel Verbindung erhalten. iH-NMR (CDC13): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.
Beispiel 7
(R)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon
10 g D-(+)-Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 7,26 g der
Titelverbindung. Das lΗ-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Beispiel 8
(R)-Dihydro-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon
Analog zu Beispiel 2 werden aus 7,26 g der unter Beispiel 7 beschriebenen Substanz 12,9 g der Titelverbidnung erhalten. Das lΗ-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Beispiel 9
(2RS,3R)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol Analog zu Beispiel 3 werden aus 12,9 g der unter Beispiel 8 beschriebenen Substanz 12,95 g der Titelverbindung erhalten. Das ^Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 3.
Beispiel 10
(2RS,3R)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-l,4-pentandiol
Analog zu Beispiel 4 werden aus 12,95g der unter Beispiel 9 beschriebenen Substanz 11 g der
Titelverbindung erhalten. Das lΗ-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Beispiel 11 (2RS,3R)-5-[[Dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[( 1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol
Analog zu Beispiel 5 werden aus 1 1 g der unter Beispiel 10 beschriebenen Substanz 10.1 1 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Beispiel 12
(R)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon
Analog zu Beispiel 6 werden aus 10,11 g der unter Beispiel 11 beschriebenen Substanz 8,85 g der Titelverbindung erhalten. Das H-NMR-Sρektrum ist deckungsgleich mit 6.
Beispiel 13
(3RS)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon
5 g racemische Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 3,68 g der
Titelverbindung. Das lΗ-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Beispiel 14
(3RS)-Dihydro-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon
Analog zu Beispiel 2 werden aus 3,68 g der unter Beispiel 13 beschriebenen Substanz 6,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ^Η-NMR- Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Beispiel 15
(2RS,3RS)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyljoxy]tetrahydro-2-furanol Analog zu Beispiel 3 werden aus 6,5 g der unter Beispiel 14 beschriebenen Substanz 6,51 g der Titelverbindung erhalten. Das ^Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 15.
Beispiel 16
(2RS,3RS)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-l,4-pentandiol
Analog zu Beispiel 4 werden aus 6,51 g der unter Beispiel 15 beschriebenen Substanz 5,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ^Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Beispiel 17
(2RS,3RS)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol Analog zu Beispiel 5 werden aus 5,5 g der unter Beispiel 16 beschriebenen Substanz 5,05 g der Titelverbindung erhalten. Das iH-NMR- Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Beispiel 18
(3RS)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxyJ-
2-pentanon
Analog zu Beispiel 6 werden aus 5,05 g der unter Beispiel 17 beschriebenen Substanz 4,3 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.
Beispiel 19
(E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxyj- 4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Die Lösung von 6,82g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf - 5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%; Ausbeute bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure: 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
}H-NMR (CDC13): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H),
2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Beispiel 20
(E,3S)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxyj-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en-l-ol
Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung in 48 ml
Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65:35:10-Gemisches aus
Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDC13): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41
(1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Beispiel 21
(E,3S)-l-Brom-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en
Die Lösung von 378 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 9 ml Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 90 μl Pyridin, 439 mg Triphenylphosphin, 556 mg Tetrabrommethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 362 mg (0,70 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35
(1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.
Beispiel 22
(E,3S)-l-Iod-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en
Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g lod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21,6 mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
'H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24
(1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Beispiel 23 (5E,3S)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en-l-yl]-triphenylphosphoniumiodid
Die Suspension aus 12.55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 22 dargestellten Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
ΪH-NMR (CDCI3): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30
(1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Beispiel 24
(E,3R)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-
4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Analog zu Beispiel 19 werden aus 8,85 g der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung
8,56 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19
Beispiel 25
(E,3R)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en-l-ol
Analog zu Beispiel 20 werden aus 8,56 g der unter Beispiel 24 beschriebenen Verbindung
6,25 g (92 %) der Titelverbindung erhalten. Das LH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
20.
Beispiel 26
(E,3R)-l-Iod-3-[[(l ,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en
Analog zu Beispiel 22 werden aus 6,25 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung
6,22 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
22.
Beispiel 27
(5E,3R)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en-l-yl]-triphenylphosphoniumiodid Analog zu Beispiel 23 werden aus 6,22 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung
7,36 g (70 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
23.
Beispiel 28
(E,3RS)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Analog zu Beispiel 19 werden aus 4,3 g der unter Beispiel 18 beschriebenen Verbindung 4,52 g (87 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.
Beispiel 29
(E,3RS)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-ρent-4- en-l-ol
Analog zu Beispiel 20 werden aus 4,52 g der unter Beispiel 28 beschriebenen Verbindung
3,16 g (88 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 20.
Beispiel 30
(E,3RS)-l-Iod-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en
Analog zu Beispiel 22 werden aus 3,16 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung
3.34 g (85 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 22.
Beispiel 31
(5E,3RS)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-
4-en- 1 -yl] -triphenylphosphoniumiodid
Analog zu Beispiel 23 werden aus 3,34 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung
4.35 g (77 %) der Titelverbindung erhalten. Das lH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 23.
Beispiel 32
(E,3S)-1 -[[Dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diρhenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 2 g (4,23 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diethyl(2-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2 g (3,68 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
}H-NMR (CDC13): δ = -0,06 (6H), 0,80 (9H), 1,09 (9H), 1,81 (1H), 1 ,90 (1H), 2,00 (3H),
3,53 (2H), 4,40 (1H), 6,22 (1H), 6,99 (1H), 7,06 (1H), 7,25-7,45 (6H), 7,58 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
Beispiel 33
(E,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 2 g (3,68 mmol) der unter Beispiel 32 hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/W asser/T etrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,38 g (3,20 mmol, 87%) der Titelverbindung. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (1H), 6,44 (1H), 7,03
(1H), 7,08 (1H), 7,25-7,48 (6H), 7,59 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
Beispiel 34
(Z,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxyj-
4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-
3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (B)
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5 g (6,41 mmol, 63%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (1H), 1,97 (4H), 3,48
(2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1 H) ppm. iH-NMR (CDCI3) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H), 1,83 (1H), 1,97
(1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (lH) ppm.
Beispiel 35
(E,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 34B hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/Wasser/T etrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,1 g (4,86 mmol, 76%).
ΪH-NMR (CDC13): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21
(1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Beispiel 36
Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,1 g der unter Beispiel 35 beschriebenen Verbindung 1,98 g (75%) der Titelverbindung erhalten. iH-NMR (CDCI3): δ= 1,11 (9H), 1,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Beispiel 37
Analog zu Beispiel 23 werden aus 1,98 g der unter Beispiel 36 beschriebenen Verbindung 2,35 g (80%) der Titelverbindung erhalten.
*H-NMR (CDCI3): δ= 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H),
7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.
Beispiel 38
(Z,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]- 3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (B) In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,59 g (9,75 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(4-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 605 mg (1,11 mmol, 1 1%) der Titelverbindung A sowie 4,34 g (7,95 mmol, 82%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
]H-NMR (CDCI3) von A: δ = -0,05 (6H), 0,82 (9H), 1,02 (9H), 1,78 (1H), 1,96 (3H), 3,48
(2H), 4,92 (1H), 6,08 (1H), 6,73 (2H), 7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40 (2H), 7,41-7,49 (4H), 8,30 (2H) ppm.
}H-NMR (CDCI3) von B: δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (1H), 3,55
(2H), 4,39 (1H), 6,02 (1H), 6,93 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Beispiel 39 „ , ,
111
(E,3S)-3-[[(l ,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 4,34 g (7,95 mmol) der unter Beispiel 38B hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/Wasser/T etrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,92 g (6,76 mmol, 85%) der Titelverbindung. iH-NMR (CDC13): δ = 1,12 (9H), 1,78 (3H), 1,87 (2H), 3,65 (2H), 4,42 (1H), 6,26 (1H), 6,97
(2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm.
Beispiel 40
Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,92 g (6,76 mmol) der unter Beispiel 39 beschriebenen Verbindung 2,82 g (77%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H), 6,95
(2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Beispiel 41
Analog zu Beispiel 23 werden aus 2,82 g (5,21 mmol) der unter Beispiel 40 beschriebenen Verbindung 3,27 g (4,06 mmol, 78%) der Titelverbindung erhalten. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (1H), 3,50 (1H), 4,65 (1H), 6,53 (1H), 7,05
(2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Beispiel 1
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa- 5 ,5-trimethylen-9, 13-dimethyl-cyclohexadec- 13-en-2,6-dion
Beispiel la (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-8,12,16-trimethyl-17-(2- pyridyl)-4,4-trimethylen- 1,3,15-tris-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca- 12,16- dien-5-on (A) und (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-8,12,16-trimethyl-17-(2- pyridyl)-4,4-trimethylen-l,3,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16- dien-5-on (B)
Die Lösung von 0,38 ml Diisopropylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 1,13 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 1,05 g (2,53 mmol) (S)-1-(1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxypropyl]cyclobutyl)propan-l-on, das man nach dem in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 12 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 964 mg (2,32 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-l l-(2-pyridyl)-2,6,10-trimethyl- undeca-6,10-dienal, das man nach dem in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 12 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben Ausgangsmaterial 1,17 g (1,41 mmol, 61%) der Titelverbindung A sowie 0,30 g (0,36 mmol, 16%) eines Diastereomeren B erhalten.
*H-NMR (CDC13) von A: δ = 0,02-0,18 (18H), 0,80 (3H), 1,03 (3H), 1,61+1,69 (3H), 2,06
(3H), 0,83-2,11 (39H), 2,22-2,43 (5H), 3,27 (1H), 3,34 (1H), 3,54-3,65 (3H), 4,08-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm. Beispiel lb (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-pyridyl)-8,12,16-trimethyl-4,4- trimethylen-1, 3,7,15-tetrakis-[[dimethyl( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien- 5-on
Die Lösung von 1,17 g (1,41 mmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindunge in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf - 78°C, versetzt mit 2,8 ml 2,6-Lutidin, 2,6 ml Trifluormethansulfonsäure- tert.butyldimethylsilylester und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 1,30 g (1,38 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
*H-NMR (CDC13): δ = -0,01-0,18 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,07 (3H), 1,10-2,10 (13H),
1,60+1,68 (3H), 2,06 (3H), 2,19-2,40 (4H), 3,09 (1H), 3,69 (2H), 3,78 (1H), 4,04-4,18 (2H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel lc (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-l-hydroxy-8,12,16-trimethyl-4,4- trimethylen- 17-(2-pyridyl)-3,7, 15-tris-[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca- 12,16-dien-5-on
Die Lösung von 1,30 g (1,38 mmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 15 ml Methanol versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 320 mg Campher- 10-sulfonsäure und rührt noch 22 Stunden. Man versetzt mit Triethylamin, gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 614 mg (739 mmol, 54%) der Titelverbindung.
Beispiel ld (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen- 17-(2-pyridyl)-3 ,7, 15 -tris- [ [dim ethyl ( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl] oxy] -heptadeca- 12,16-dienal Die Lösung von 0,16 ml Oxalylchlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 0,26 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 610 mg (0,735 mmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,75 ml Triethylamin, läßt auf 0°C erwärmen und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel le (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl)-3,7,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure (A) und (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2- pyridyl)-3,7,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure (B) Die Lösung von 651 mg (max. 0,74 mmol) der nach Beispiel ld dargestellten Verbindung in 16 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 540 μl einer standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1,5 Stunden. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phsse mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 190 mg (225 μmol, 30% bezogen auf Edukt in Beispiel ld) der Titelverbindung A sowie 280 mg (332 μmol, 45% bezogen auf Edukt in Beispiel ld) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
!H-NMR (CDC13) von A: δ = 0,03 (3H), 0,05 (3H), 0,09 (6H), 0,13 (3H), 0,20 (3H), 0,84-
0,96 (30H), 1,02-1,50 (5H), 1,12 (3H), 1,57 (3H), 1,63-2,06 (4H), 1,93 (3H), 2,12-2,46 (8H), 3,07 (1H), 3,90 (1H), 4,13 (1H), 4,48 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H) 8,60 (1H) ppm. iH-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,00 (3H), 0,04 (6H), 0,08 (3H), 0,11 (3H), 0,17 (3H), 0,84-
0,97 (30H), 1,05-1,98 (8H), 1,12 (3H), 1,68 (3H), 1,91 (3H), 2,05-2,35 (8H), 2,42 (1H), 2,94 (1H), 3,92 (1H), 4,12 (1H), 4,53 (1H), 5,20 (1H), 6,60 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Beispiel lf (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Ethyl-15-hydroxy-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4- trimethylen-17-(2-pyridyl)-3,7-bis-[[dimethyl(l ,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16- diensäure
Die Lösung von 280 mg (332 μmol) der nach Beispiel le dargestellten Verbindung B in 13 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit
5 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 4
Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über
Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand (289 mg) setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel 1 g (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7- ethyl-16-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l -oxa-5,5-trimethylen-9, 13-dimethyl-cyclohexadec- 13-en-2,6-dion
Die Lösung von 289 mg (max. 332 μmol) der nach Beispiel 1 f dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 2,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 30 ml Toluol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 276 μl Triethylamin, 260 μl 2,4,6- Trichlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man tropft diese Lösung innerhalb von 3,5 Stunden zu der Lösung von 422 mg 4-Dimethylaminopyridin in 130 ml Toluol und rührt 2 Stunden bei 23°C nach. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 165 mg (232 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
!H-NMR (CDC13): δ = -0,05 (3H), 0,02-0,19 (9H), 0,80 (9H), 0,85-1,94 (15H), 0,94 (3H),
0,99 (3H), 1,22 (3H), 1,68 (3H), 1,99-2,80 (8H), 2,16 (3H), 2,97 (1H), 3,93 (1H), 4,41 (1H), 5,08 (1H), 5,18 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,27 (1H), 7,65 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 1 (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl- 16-( 1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Die Lösung von 165 mg (232 μmol) der nach Beispiel lg dargestellten Verbindung in 1,8 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon portionsweise mit insgesamt 1 ,4 ml einer ca. 20%igen Trifluoressigsäure und rührt 24 Stunden. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 86 mg (178 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 1,01 (3H), 1,18-2,55 (16H), 1,25 (3H), 1,68 (3H), 2,07 (3H), 2,63
(1H), 2,97-3,10 (2H), 3,72 (1H), 4,53 (1H), 4,54-4,83 (1H), 5,07-5,20 (2H), 6,63 (1H), 7,13 (1H), 7,31 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm. - - ,
116
Beispiel 2 (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen- 12, 16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion (A) und (lR,3S(E),7S,10R,l lS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2- (2-N-oxypyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Die Lösung von 20 mg (41 μmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 1 ml Acetonitril versetzt man mit 264 μl einer 0,1M Lösung von Natriumethylendiamin-tetracetat, kühlt auf 0°C und versetzt mit 400 μl 1,1,1-Trifluoraceton sowie einem Gemisch aus 37 mg Oxon und 35 mg Natriumhydrogencarbonat. Man läßt 5 Stunden reagieren, gießt auf Natriumthiosulfatlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an zwei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol. Isoliert werden 15 mg (29 μmol, 71%) der Titelverbindung A sowie 4 mg (8 μmol, 19%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDC13) von A: δ = 0,97 (3H), 1,10-2,53 (16H), 1,20 (3H), 1,30 (3H), 2,13 (3H),
2,65-2,80 (2H), 2,98 (1H), 3,12 (1H), 3,68 (1H), 4,61 (1H), 5,37 (1H), 6,49 (1H), 6,94 (1H), 7,22 (1H), 7,33-7,46 (2H), 8,29 (1H) ppm.
!H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,93 (3H), 1,15 (3H), 1,22-2,51 (16H), 1 ,30 (3H), 2,13 (3H),
2,64 (1H), 2,89 (1H), 3,18 (1H), 3,38 (1H), 3,80 (1H), 4,62 (1H), 5,42 (1H), 5,90 (1H), 7,03 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,46 (1H), 8,30 (1H) ppm.
Beispiel 3 (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
Unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon versetzt man die Lösung von 15 mg (29 μmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung A in 2 ml Trichlormethan mit 0,6 ml 2- Propanol, 5 mg Tetrapropylammoniumperrruthenat, Molsieb (4Ä) und rührt 2,5 Tage bei 50°C. Man reinigt durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufund Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol. Isoliert werden 12 mg (24 μmol, 83%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. iH-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1 ,22 (3H), 1,20-2,62 (17H), 1 ,30 (3H), 2,07 (3H), 2,78
(IH), 2,85 (IH), 3,08 (IH), 3,71 (IH), 4,53 (IH), 5,33 (IH), 5,36 (IH), 6,62 (IH), 7,18 (IH), 7,31 (IH), 7,72 (IH), 8,54 (IH) ppm.
Beispiel 4 (lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 4 mg (8 μmol) der nach Beispiel 2 dargestellten
Verbindungen B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2 mg (4 μmol, 50%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 0,94 (3H), 1,19 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,27-
2,60 (4H), 3,00 (IH), 3,11 (IH), 3,15 (IH), 3,81 (IH), 3,92 (IH), 4,41 (IH), 5,61 (IH), 6,67 (IH), 7,13 (IH), 7,28 (IH), 7,67 (IH), 8,59 (IH) ppm.
Beispiel 5
(4S,7R,8S,9S, 13E, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl- 16-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-
5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S, 13E, 16S(E))-7-ethyl-4-hydroxy- 16-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-5,5- trimethylen-9,13-dimethyl-8-trifluoracetoxy-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 5a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Ethyl-15-hydroxy-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4- trimethylen-17-(2-pyridyl)-3,7-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16- diensäure
In Analogie zu Beispiel lf setzt man 190 mg (225 μmol) der nach Beispiel le dargestellten
Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 198 mg der Titelverbindung als
Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 5b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7- ethyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l -oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-cyclohexadec-
13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel lg setzt man 198 mg (max. 225 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 116 mg (163 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl. *H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,12 (3H), 0,76-2,21 (12H), 0,83
(9H), 0,92 (12H), 1,22 (3H), 1,47 (3H), 2,17 (3H), 2,29-2,51 (4H), 2,82-2,99 (2H), 4,16 (IH), 4,67 (IH), 5,09 (IH), 5,31 (IH), 6,58 (IH), 7,10 (IH), 7,18 (IH), 7,62 (IH), 8,61 (IH) ppm.
Beispiel 5 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Die Lösug von 116 mg (163 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon portionsweise mit insgesamt 3,1 ml HF-Pyridin-Komplex und rührt bei 23°C 3 Tage. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 63 mg (130 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 16 mg Monosilyl ether.
!H-NMR (CDCI3): δ = 0,91-1,06 (IH), 0,99 (3H), 1,21 (3H), 1,29-1,45 (2H), 1,52-2,24 (9H),
1,56 (3H), 2,09 (3H), 2,34-2,71 (5H), 3,06 (IH), 3,59 (IH), 3,67 (IH), 3,90 (IH), 4,50 (IH), 5,10 (IH), 5,41 (IH), 6,60 (IH), 7,14 (IH), 7,37 (IH), 7,69 (IH), 8,55 (IH) ppm.
Beispiel 6 (1R,3S(E).7S.10R.11S.12S.16R)-7.1 1 -Dihydroxy- 10-ethvl-3-(l-methvl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12, 16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion (A) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,1 1 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(l -methyl-2- (2-N-oxypyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen- 12,16-dimethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 61 mg (126 μmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (111 μmol, 88%) eines Gemisches der Titelverbindungen A und B, die man ohne Trennung weiter umsetzt. iH-NMR (CDCI3) von A und B: δ = 0,90+0,93 (3H), 1,03-2,52 (23H), 2,70 (IH), 2,89+2,93
(IH), 3,10 (IH), 3,22+3,49 (IH), 3,54-3,78 (2H), 4,60+4,73 (IH), 5,46+5,65 (IH), 5,81+6,01 (IH), 7,09 (IH), 8,18-7,54 (4H), 8,30 (IH) ppm.
Beispiel 7 αR.3S(TD.7S.10R.l 1S.12S.16RV7.1 l-Dihvdroxv-10-ethvl-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen- 12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (lS,3S(E),7S,10R,l lS,12S,16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-l 2, 16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 56 mg (109 μmol) des nach Beispiel 6 dargestellten Gemisches der Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung, Reinigung und chromatographischer Trennung 10 mg (20,0 μmol, 18%) der Titelverbindung A oder B bzw. 23 mg (46,0 μmol, 42%) der Titelverbindung B oder A jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDC13) von A oder B: δ = 0,89 (3H), 1,12-1,45 (5H), 1,20 (3H), 1,24 (3H), 1,68-
2,61 (12H), 2,06 (3H), 2,90 (IH), 3,08 (IH), 3,18 (IH), 3,69 (IH), 4,35 (IH), 4,53 (IH), 5,43 (IH), 6,62 (IH), 7,14 (IH), 7,28 (IH), 7,69 (IH), 8,56 (IH) ppm.
!H-NMR (CDCI3) von B oder A: δ = 0,92 (3H), 1,02-1,62 (5H), 1,20 (3H), 1,22 (3H), 1,67-
2,64 (12H), 2,08 (3H), 2,89 (IH), 3,11 (IH), 3,67 (2H), 4,47 (IH), 4,56 (IH), 5,53 (IH), 6,70 (IH), 7,16 (IH), 7,39 (IH), 7,71 (IH), 8,52 (IH) ppm.
Beispiel 8
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-
5,5,7,9, 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem Phosphoniumsalz aus Beispiel 81 13.8 mg der
Titelverbindung als gelbliches Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 1.1 (3H), 1.04 (3H), 1.19 (3H), 1.38 (3H), 0.8-1.8 (8H), 1.66 (3H),
1.85-1.92 (IH), 2.21 (IH), 2.27-2.34 (IH), 2.44 (IH), 2.67 (IH), 2.92 (IH), 3.17 (IH), 3.5 (3H), 3.67 (IH), 4.35 (IH), 515 (IH), 5.45 (IH), 6.71 (IH), 7.08 (IH) ppm.
Beispiel 8a
2-Methylthiazol-4-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 60 g 2-Methylthiazol-4-carbonsäureethylester in 1070 ml Methylenchlorid tropft man bei -75°C unter Stickstoff langsam 476 ml einer 1.2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol. Man rührt 2 Stunden nach. Dann tropft man langsam 150 ml Isopropanol, anschließend 230 ml Wasser dazu, entfernt das Kältebad und rührt bei 25°C 2 Stunden kräftig nach. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 1 : 1 erhält man 35.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
^-NMR (CDCI3): δ = 2.8 (3H), 8.05 (IH), 10.0 (IH) ppm. Beispiel 8b
(2E)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-propensäuremethylester
Zu einer Lösung aus 16.9 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 260 ml Toluol gibt man
51 g Methyl-(triphenylphosphoranyliden)-acetat und kocht unter Stickstoff 3 Stunden am
Rückfluß. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene
Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Essigester 1:1 erhält man 19.9 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp.: 103-105°C
2H-NMR (CDC13): δ = 2.75 (3H), 3.8 (3H), 6.72 (IH), 7.58 (IH) ppm.
Beispiel 8c
(2E)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-propen- 1 -ol
Zu einer Lösung aus 5.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 100 ml Toluol/Methylenchlorid 1 :1 tropft man bei -70°C unter Stickstoff 50 ml einer 1.2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol. Nach einer Stunde tropft man langsam 15 ml Isopropanol und anschließend 25 ml Wasser dazu und rührt 2 Stunden kräftig nach. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Essigester 0-60% erhält man 4.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 1.91-1.98 (IH), 2.71 (3H), 4.30-4.38 (2H), 6.55-6.75 (2H), 6.93 (IH) ppm.
Beispiel 8d
(2E)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-propenal
Zu einer Lösung aus 1 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 30 ml Toluol gibt man portionsweise insgesamt 8 g Braunstein und rührt kräftig unter Stickstoff 4 Stunden nach.
Braunstein wird über Celite abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen, und das Filtrat im
Vakuum eingeengt. Man erhält 850 mg der Titelverbindung als helle Kristalle.
Fp.:89-90°C
!H-NMR (CDCI3): δ = 2.75 (3H), 6.88-7.0 (IH), 7.39 (IH), 9.7 (IH) ppm.
Beispiel 8e (3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-l-[(4S,5R)-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on-3-yl]-3- hydroxy-4-penten- 1 -on
Es werden 5 g wasserfreies Chrom(II)chlorid in 60 ml THF unter Argon vorgelegt und mit 218 mg Lithiumiodid versetzt. Anschließend wird eine Lösung aus 2.49 g des vorstehend hergestellten Aldehyds und 5.34 g (4S,5R)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on in 10 ml THF dazugetropft. Es wird 3 Stunden nachgerührt. Man gibt 40 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung dazu, rührt 30 Minuten und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Essigester 0-60% erhält man 1.92 g der Titelverbindung und 2.5 g der entsprechenden diastereomeren Titelverbindung als helle Öle.
!H-NMR (CDC13): δ = 0.93 (3H), 2.71 (3H), 3.16 (IH), 3.2-3.4 (2H), 4.75-4.9 (2H), 5.7
(IH), 6.58-6.76 (2H), 6.94 (IH), 7.38-7.5 (5H) ppm.
Beispiel 8f
(3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-l-[(4S,5R)-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on-3-yl]-3- (tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-4-penten- 1 -on
Zu einer Lösung aus 1.42 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 12 ml Methylenchlorid tropft man bei -70°C unter Stickstoff 0.62 ml Lutidin und rührt 5 Minuten nach. Dann wird langsam 1.14 ml tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugetropft. Nach einer Stunde versetzt man mit 4 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und läßt das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmen. Man verdünnt mit 70 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 1 :1 erhält man 1.52 g der Titelverbindung als helle Kristalle. Fp.: 110-112°C
!H-NMR (CDCI3): δ = 0.1 (6h), 0.9 (12H), 2.72 (3H), 3.13-3.4 (2H), 4.58-4.71 (IH), 4.86-
4.97 (IH), 5.62 (IH), 6.59 (2H), 6.91 (IH), 7.23-7.49 (5H) ppm.
Beispiel 8g (3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-4-pentensäureethylester Zu einer Lösung aus 1.37 g vorstehend hergestellten Titelverbindung in 7 ml Ethanol gibt man 0.27 ml Titan(IV)ethylat und kocht 4 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 5 ml Essigester aufgenommen, mit 4 Tropfen Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt. Titanoxid wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan versetzt, die Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltenen Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 30% erhält man 910 mg der Titelverbindung als helles Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 0.08 (6H), 0.89 (9H), 1.36 (3H), 2.46-2.64 (2H), 2.7 (3H), 4.05-4.22
(2H), 4.73-4.81 (IH), 6.46-6.6 (2H), 6.9 (IH) ppm.
Beispiel 8h
(3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-4-pentenal Zu einer Lösung aus 8.8 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 100 ml Toluol tropft man unter Stickstoff bei -70°C langsam 45 ml einer 1.2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol und rührt eine Stunde. Man tropft langsam 10 ml Isopropanol dazu, anschließend 22 ml Wasser und rührt bei 25°C 2 Stunden kräftig nach. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 0-80% erhält man 7.7 g der Titelverbindung als gelbes Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 0.1 (6H), 0.9 (9H), 2.55-2.75 (2H), 2.72 (3H), 4.8-4.9 (IH), 6.58
(2H), 6.91 (IH), 9.8 (IH) ppm.
Beispiel 8i
(3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-4-penten-l-ol 7.7 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung werden in 100 ml Methanol gelöst und bei -60°C mit 1.38 g CeCl3 versetzt, man rührt unter Stickstoff 30 Minuten. Man gibt 1.8 g Natriumborhydrid dazu, läßt auf -40°C kommen und rührt eine Stunde. Man versetzt mit 20 ml Aceton, rührt 15 Minuten entfernt das Kältebad und stellt mit Essigsäure pH 7 ein. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser/Ether aufgenommen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werde einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 0-
80% erhält man 7.6 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
[α]D:-62.3° (c=0.995, CHC13) iH-NMR (CDCI3): δ = 0.08 (6h), 0.91 (9H), 1.7-2.0 (2H), 2.46 (IH), 2.7 (3H), 3.65-3.9 (2H),
4.57-4.65 (IH), 6.52 (2H), 6.88 (IH) ppm.
Beispiel 8k
(3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-l-iod-4-penten Zu einer Lösung aus 7.73 g Triphenylphosphin in 110 ml Methylenchlorid gibt man 2 g Imidazol. Zu dieser Lösung gibt man 7.48 g lod, läßt 10 Minuten rühren und tropft dann eine Lösung aus 7.7 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 30 ml Methylenchlorid zu und rührt 30 Minuten. Es wird abfiltriert, gut mit Ether gewaschen, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereingt. Mit Hexan/Ether 0-30% erhält man 9.23 g der Titelverbindung als gelbes Öl. [α]D: +3,8° (c=0,7, CHC13) iH-NMR (CDCI3): δ = 0.1 (6H), 0.91 (9H), 2.0-2.2 (2H), 2.71 (3H), 3.15-3.32 (2H), 4.32-
4.44 (IH), 6.4-6.6 (2H), 6.9 (IH) ppm.
Beispiel 81
(3S,4E)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-4-penten- triphenylphosphoniumiodid
Man mischt 9 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung mit 6.13 g Triphenylphosphin und rührt unter Stickstoff bei 100°C 2 Stunden. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand zweimal mit Ether und wenig Essigester verrieben, wobei die überstehende Lösung abpipettiert wird. Dann wird der Rückstand in Methanol gelöst und im Vakuum eingeengt.
Der feste Schaum wird wieder in wenig Methanol gelöst, mit Toluol versetzt und wieder im
Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt, anschließend wird der
Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 14.1 g der Titelverbindung als Schaum. iH-NMR (CDCI3): δ = 0.12 (6H), 0.89 (9H), 1.75-2.1 (2H), 2.69 (3H), 3.4-3.6 (IH), 3.,72-
4.04 (IH), 4.76-4.89 (IH), 6.4-6.5 (IH), 6.66-6.76 (IH), 7.09 (IH), 7.53-7.9 (15H) ppm. Beispiel 9
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa- 5,5,7,9, 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem Phosphoniumsalz aus Beispiel 81 15.6 mg der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl. iH-NMR (CDC13): δ = 0.98 (3H), 1.04 (3H), 1.17 (3H), 0.9-2.0 (5H), 1.38 (3H), 1.58 (3H),
1.68-1.73 (IH), 2.01 (IH), 2.05-2.3 (4H), 2.4-2.66 (3H), 2.94 (3H), 3.22 (IH), 3.61 (IH), 4.3- 4.4 (IH), 5.2 (IH), 5.16 (IH); 5.64 (IH), 6.75 (IH), 7.11 (IH) ppm.
Beispiel 10
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) Zu 44 mg der in Beispiel 8 hergestellten Titelverbindung in 0.92 ml Acetonitril gibt man bei 0°C unter Stickstoff 0.52 ml EDTA und 0.87 ml 1,1,1-Trifluoraceton, anschließend eine Mischung aus 106.2 mg Oxon und 61 mg Natriumhydrogencarbonat. Man rührt 2 Stunden bei 0°C. Man versetzt mit 2 ml Natriumthiosulfatlösung, rührt 5 Minuten und extrahiert dreimal mit je 10 ml Essigester. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt. Mit Methylenchlorid/Essigester 30%, zweimal gelaufen, erhält man 5.5 mg der Titelverbindung A als unpolare Komponente und 27 mg der Titelverbindung B als polare Komponente als farblose Öle.
ΪH-NMR fCDC^) von A: δ = 0.94 (3H), 1.05 (3H), 1.11 (3H), 1.1-1.60 (5H), 1.28 (3H), 1.35
(3H), 1.77 (2H), 1.89 (IH), 2.11 (IH), 2.41 (IH), 2.50 (IH), 2.74 (3H), 2.82 (IH), 3.08 (IH), 3.33 (IH), 3.79 (IH), 4.04 (IH), 4.14 (IH), 5.88 (IH), 6.58 (IH), 6.60 (IH), 6.96 (IH) ppm.
!H-NMR (CDCI3) von B: δ = 1.00 (3H), 1.08 (3H), 1.1-1.60 (5H), 1.18 (3H), 1.29 (3H), 1.35
(3H), 1.64-1.75 (2H), 1.95 (IH), 2.07 (IH), 2.39 (IH), 2.42 (IH), 2.56 (IH), 2.73 (3H), 2.91 (IH), 3.35 (IH), 3.78 (IH), 3.85 (IH), 4.10 (IH), 5.70 (IH), 6.57 (IH), 6.67 (IH), 6.97 (IH) ppm. Beispiel 11
(1 R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 10 mg der in Beispiel 9 hergestellten
Titelverbindung 2.7 mg der Titelverbindung A als unpolare Komponente und 5.5 mg der
Titelverbindung B als polare Komponente als farblose Öle. iH-NMR (CDC13) von A: δ = 0.94 (3H), 1.09 (3H), 1.0-2.1 (8H), 1.11 (3H), 1.31 (3H), 1.43
(3H), 2.26 (IH), 2.39 (IH), 2.51 (IH), 2.69 (3H), 3.00 (IH), 3.12 (IH), 3.21 (IH), 3.37 (IH), 3.66 (IH), 4.16 (IH), 5.63 (IH), 6.57 (IH), 6.58 (IH), 6.95 (IH) ppm.
!H-NMR (CDCI3) von B: δ - 0.95 (3H), 1.04 (3H), 1.0-1.9 (5H), 1.14 (3H), 1.28 (3H), 1.44
(3H), 1.71 (IH), 1.93 (IH), 2.00 (IH), 2.10 (IH), 2.30 (IH), 2.44 (IH), 2.52 (IH), 2.71 (3H), 2.93 (IH), 3.29 (IH), 3.68 (IH), 3.74 (IH), 4.19 (IH), 5.69 (IH), 6.56 (IH), 6.63 (IH), 6.97 (lH) ppm.
Beispiel 12
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 12a
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-propyl-15- (2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6, 10, 14-tetramethyl-pentadeca- 10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl- [l,3]dioxan (A) und (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(l,l-Dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-4-propyl-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl- pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan (B)
In Analogie zu Beispiel la setzt man 1,2 g (4,95 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)- 2,2-dimethyl-[l,3]dioxan, das man nach dem in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, mit 1,45 g (3,49 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-l l-(2-pyridyl)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dienal, das man man nach dem in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, um und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung 1,14 g (1,73 mmol, 50%) der Titelverbindung A sowie 687 mg (1,04 mmol, 30%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDC13) von A: δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,82 (3H), 0,89 (12H), 0,99 (3H), 1.12-
1,85 (11H), 1,24 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H), 1,59+1 ,68 (3H), 1,89-2,10 (2H), 2,03 (3H), 2,28 (2H), 2,85 (IH), 3,25 (IH), 3,43 (IH), 3,87 (IH), 3,98 (IH), 4,11 (IH), 4,18 (IH), 5,16 (IH), 6,47 (IH), 7,08 (IH), 7,22 (IH), 7,62 (IH), 8,59 (IH) ppm. iH-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,02 (3H), 0,07 (3H), 0,81-1,02 (15H), 1,02-1,76 (11H), 1,07
(3H), 1,19 (3H), 1,29 (3H), 1,39 (3H), 1,61+1,69 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,05 (3H), 2,29 (2H), 2,83+3,02 (IH), 3,26 (IH), 3,48 (IH), 3,84 (IH), 3,96 (IH), 4,06-4,21 (2H), 5,19 (IH), 6,48 (IH), 7,08 (IH), 7,23 (IH), 7,62 (IH), 8,59 (IH) ppm.
Beispiel 12b
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-propyl-17-(2- pyridyl)-5-oxo-4,4,8, 12, 16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-dien- 1 ,3 ,7-triol Die Lösung von 1,79 g (2,72 mmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung in 70 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 1 ,29 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 2,5 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 400 ml feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,6 g (2,20 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 0,02 (3H), 0,08 (3H), 0,80-0,96 (15H), 1,01-2,35 (15H), 1,05+1,08
(3H), 1,23+1,27 (3H), 1,61+1,68 (3H), 1 ,99+2,01 (3H), 2,78-3,12 (2H), 3,27 (IH), 3,38+3,48 (IH), 3,85 (2H), 4,04-4,21 (3H), 5,11+5,23 (IH), 6,42 (IH), 7,10 (IH), 7,28 (IH), 7,63 (IH), 8,60 (IH) ppm.
Beispiel 12c
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Propyl-17-(2-pyridyl)-4,4,8,12,16-pentamethyl-l,3,7,15- tetrakis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel lb setzt man 1,36 g (2,20 mmol) der nach Beispiel 12b dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,06 g (2,14 mmol, 97%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. ]H-NMR (CDCI3): δ = -0,02-0,12 (24H), 0,80-0,96 (42H), 1,00-1,71 (11H), 1,04 (3H), 1,20
(3H), 1,60+1 ,68 (3H), 1,89-2,09 (2H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 3,03 (IH), 3,58 (IH), 3,69 (IH), 3,80 (IH), 3,92 (IH), 4,12 (IH), 5,18 (IH), 6,47 (IH), 7,07 (IH), 7,21 (IH), 7,62 (IH), 8,60 (lH) ppm.
Beispiel 12d
(3 S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15S, 16E)- 1 -Hydroxy- 17-(2-pyridyl)-4,4,8, 12,16-pentamethyl-6-propyl-
3,7, 15-tris-[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca- 12, 16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel lc setzt man 2,05 g (2,13 mmol) der nach Beispiel 12c dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,69 g (2,00 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,16 (18H), 0,81-0,99 (33H), 1,09 (3H), 1,03-1,72 (15H), 1,19
(3H), 1,90-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,28 (2H), 3,03 (IH), 3,68 (2H), 3,81 (IH), 4,03-4,18 (2H), 5,19 (IH), 6,48 (IH), 7,08 (IH), 7,22 (IH), 7,61 (IH), 8,60 (IH) ppm.
Beispiel 12e
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silylj oxy]- 4,4,8, 12, 16-pentamethyl- 17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca- 12,16-dienal
In Analogie zu Beispiel ld setzt man 1,69 g (2,0 mmol) der nach Beispiel 12d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 1,76 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 12f
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8, 12, 16-pentamethyl- 17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca- 12,16-diensäure (A) und
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8, 12,16-pentamethyl- 17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca- 12,16-diensäure (B) In Analogie zu Beispiel le setzt man 1,76 g (max 2,00 mmol) der nach Beispiel 12e dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 672 mg (0,78 mmol, 39%) der Titelverbindung A sowie 527 mg (0,61 mmol, 31%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. !H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,04-0,16 (18H), 0,78-0,96 (33H), 1,01-1,74 (10H), 1,11 (3H),
1,20 (3H), 1 ,70 (3H), 1,84 (IH), 1,92 (3H), 2,14-2,40 (4H), 2,55 (IH), 3,02 (IH), 3,78 (IH), 4,16 (IH), 4,40 (IH), 5,22 (IH), 6,63 (IH), 7,18 (IH), 7,33 (IH), 7,71 (IH), 8,62 (IH) ppm.
]H-NMR (CDC13) von B: δ = -0,02-0,18 (18H), 0,78-0,96 (33H), 0,96-1,62 (10H), 1,12 (3H),
1,22 (3H), 1,57 (3H), 1,81-2,08 (2H), 1,94 (3H), 2,23-2,42 (3H), 2,64 (IH), 3,09 (IH), 3,83 (IH), 4,13 (IH), 4,35 (IH), 5,11 (IH), 6,49 (IH), 7,18 (IH), 7,37 (IH), 7,71 (IH), 8,62 (IH) ppm.
Beispiel 12g
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-Hydroxy-6-propyl-3,7-bis-[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16- diensäure
In Analogie zu Beispiel lf setzt man 672 mg (0,78 mmol) der nach Beispiel 12f dargestellten
Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 642 mg (max. 0,78 mmol) der
Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 12h
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7-propyl-16-(l- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel lg setzt man 642 mg (max. 0,78 mmol) der nach Beispiel 12g dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 427 mg (586 μmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,09-0,12 (9H), 0,79-1,82 (10H), 0,83 (3H), 0,86 (9H),
0,94 (9H), 0,99 (3H), 1,13 (3H), 1,19 (3H), 1,69 (3H), 2,08-2,21 (IH), 2,15 (3H), 2,44 (IH), 2,54-2,82 (3H), 3,03 (IH), 3,99 (IH), 4,06 (IH), 5,02 (IH), 5,18 (IH), 6,58 (IH), 7,10 (IH), 7,25 (IH), 7,63 (IH), 8,60 (IH) ppm.
Beispiel 12
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy- 16-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 425 mg (584 μmol) der nach Beispiel 12h dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 204 mg (408 μmol, 70%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. !H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,07 (3H), 1,16-1,47 (4H), 1,36 (3H), 1,47-1,88
(6H), 1,72 (3H), 2,04 (3H), 2,21-2,39 (3H), 2,47 (IH), 2,64 (IH), 2,81 (IH), 3,28 (IH), 3,67 (IH), 4,37 (IH), 4,67 (IH), 5,11 (IH), 5,19 (IH), 6,61 (IH), 7,13 (IH), 7,29 (IH), 7,69 (IH), 8,52 (IH) ppm.
Beispiel 13
(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-(l -mefhyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(A) und (lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0jheptadeca-5,9-dion (B)
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 30 mg (60 μmol) der nach Beispiel 12 dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (43 μmol, 72%) der
Titelverbindung A sowie 5 mg (9,4 μmol, 16%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses
Öl.
*H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,88 (3H), 0,99 (3H), 1,03 (3H), 1,08-2,03 (12H), 1,30 (3H),
1,41 (3H), 2,10 (3H), 2,23 (2H), 2,53 (IH), 2,73 (IH), 2,80 (IH), 3,38 (IH), 3,60 (IH), 4,52 (IH), 5,41 (IH), 6,15 (IH) 6,93 (IH), 7,21 (IH), 7,36 (IH), 7,42 (IH), 8,27 (IH) ppm. iH-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,90 (3H), 0,94 (3H), 1,01-1,98 (12H), 1,08 (3H), 1,30 (3H),
1,45 (3H), 2,03 (IH), 2,12 (3H), 2,41-2,57 (2H), 2,84 (IH), 3,30 (IH), 3,37 (IH), 3,85 (IH), 4,51 (IH), 5,39 (IH), 5,53 (IH), 7,02 (IH), 7,19 (IH), 7,32 (IH), 7,44 (IH), 8,29 (IH) ppm.
Beispiel 14
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12, 16-tetramethyl-4,l 7-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 23 mg (43 μmol) der nach Beispiel 13 dargestellten
Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (21 μmol, 93%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
*H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1 ,06 (3H), 1,13-2,03 (12H), 1 ,28 (3H), 1,39
(3H), 2,09 (3H), 2,14 (IH), 2,36 (IH), 2,53 (IH), 2,80 (IH), 2,96 (IH), 3,39 (IH), 3,61 (IH), 4,38 (IH), 5,28 (IH), 5,43 (IH), 6,60 (IH), 7,14 (IH), 7,29 (IH), 7,69 (IH), 8,53 (IH) ppm.
Beispiel 15 (lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadecan-5 ,9-dion
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 5 mg (9,3 μmol) der nach Beispiel 13 dargestellten
Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,5 mg (2,9 μmol, 31%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDC13): δ = 0,89 (3H), 0,95 (3H), 1,01-1,92 (12H), 1,04 (3H), 1,29 (3H), 1,37
(3H), 2,09 (IH), 2,11 (3H), 2,48 (IH), 2,58 (IH), 2,98 (IH), 3,08 (IH), 3,29 (IH), 3,51 (IH), 3,92 (IH), 4,34 (IH), 5,58 (IH), 6,64 (IH), 7,12 (IH), 7,28 (IH), 7,66 (IH), 8,59 (IH) ppm.
Beispiel 16
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 16a
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-Hydroxy-6-propyl-3,7-bis-[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16- diensäure
In Analogie zu Beispiel lf setzt man 527 mg (0,61 mmol) der nach Beispiel 12f dargestellten
Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung 508 mg (max. 0,61 mmol) der
Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 16b
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(l ,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7-propyl-16-(l- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel lg setzt man 508 mg (max. 0,61 mmol) der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 358 mg (492 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ - 0,02-0,16 (12H), 0,79-1,72 (33H), 1,11 (3H), 1,19 (3H), 1 ,59 (3H),
1,86 (IH), 2,07-2,20 (IH), 2,13 (3H), 2,38 (IH), 2,48-2,66 (3H), 2,97 (IH), 3,89 (IH), 4,39 (IH), 5,22 (IH), 5,29 (IH), 6,56 (IH), 7,08 (IH), 7,18 (IH), 7,61 (IH), 8,59 (IH) ppm.
Beispiel 16
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 356 mg (489 μmol) der nach Beispiel 16b dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 201 mg (402 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
^H-NMR (CDC13): δ = 0,82-2,23 (12H), 0,87 (3H), 0,98 (3H), 1,01 (3H), 1,30 (3H), 1,62
(3H), 2,08 (3H), 2,37-2,67 (4H), 3,41 (IH), 3,68 (IH), 4,20 (2H), 5,08 (IH), 5,39 (IH), 6,58 (IH), 7,12 (IH), 7,34 (IH), 7,68 (IH), 8,53 (IH) ppm.
Beispiel 17
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5 ,9-dion (A) und (l S,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (B) In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 191 mg (382 μmol) der nach Beispiel 16 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 188 mg (354 μmol, 93%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen A und B als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3) von A und B: δ = 0,82-0,94 (6H), 1,05 (3H), 1,12-1,29 (6H), 1,32-2,24
(10H), 1,38+1,42 (3H), 2,03+2,10 (3H), 2,31-2,62 (2H), 2,87-2,99 (IH), 3,31-3,77 (3H), 4,56 (IH), 5,11+5,57 (IH), 5,42+5,60 (IH), 6,98+7,03 (IH), 7,21 (IH), 7,33 (IH), 7,43 (IH), 8,24- 8,32 (IH) ppm.
Beispiel 18
( 1 R,3 S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)- 10-propyl-7, 1 1 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5 ,9-dion (A) und
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (B)
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 187 mg (352 μmol) der nach Beispiel 17 dargestellten
Verbindungen um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (124 μmol, 35%) der
Titelverbindung A oder B sowie 13 mg (25 μmol, 7%) der Titelverbindung B oder A jeweils als farbloses Öl.
^-NMR (CDCI3) von A oder B: δ = 0,88 (3H), 0,92 (3H), 1,03 (3H), 1,10-1,89 (11H), 1,29
(3H), 1,38 (3H), 2,06 (2H), 2,11 (3H), 2,52 (2H), 2,88 (IH), 3,11 (IH), 3,38 (IH), 3,74 (IH), 4,38 (2H), 5,50 (IH), 6,65 (IH), 7,12 (IH), 7,31 (IH), 7,68 (IH), 8,57 (IH) ppm. ]H-NMR (CDCI3) von B oder A: δ = 0,89 (3H), 0,90 (3H), 1,04-1,90 (11H), 1,08 (3H), 1,23
(3H), 1 ,37 (3H), 1,99-2,16 (2H), 2,09 (3H), 2,55 (2H), 2,94 (2H), 3,31 (IH), 3,67 (IH), 4,03 (IH), 4,31 (IH), 5.44 (IH), 6,62 (IH), 7,13 (IH), 7,28 (IH), 7,67 (IH), 8,55 (IH) ppm.

Claims

Patentansprüche
1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000135_0001
wonn
R4 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C i -C ι o-Alkyl, Aryl, Cy-C20-Aralkyl, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff, bedeuten, sowie gleichzeitig R*a und RI D gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R^ für einen Phenyl- oder Benzylrest sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2 -Methyl -4-oxazolylrest oder gleichzeitig Rι a und Rl° gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R^ für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder gleichzeitig R^a und RΪ ° jeweils für eine Methylgruppe, R^ für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest, wobei das Stickstoff- und/oder Schwefelatom in X in oxidierter Form vorliegen kann und wobei, wenn R^ und R^ jeweils einen Methylrest bedeuten, X nur ein, gegebenenfalls am
Stickstoffatom oxidierter, 2-Pyridylrest sein kann, stehen, einschließlich aller möglichen Stereoisimeren sowie deren Gemische.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R^ eine Methylgruppe ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R^ eine Ethylgruppe ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^ eine Propylgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R^a und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R*a und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 6, worin X einen, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 7, worin X einen, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin X einen, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 4, worin Rl a und Rlb gemeinsam eine
Trimethylengruppe bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 5, worin Rla und Rlb gemeinsam eine
Trimethylengruppe bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 11, worin X einen, gegebenenfalls am
Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, worin X einen, gegebenenfalls am
Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R^ eine Ethylgruppe, Rla und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeuten.
16. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R^ eine Propylgruppe, R a und Rlb gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen, gegebenenfalls am Stickstoffatom oxidierten, 2-Pyridylrest bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R^ eine Propylgruppe ist.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^ eine Methylgruppe ist.
19. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin Rl a und Rlb jeweils für eine
Methylgruppe und R^ für eine Methyl- oder Propylgruppe stehen.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 (S oder R),3S(E),7S,10R,1 1S,12S,16R)-7,1 l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(l(R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(l (S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S,10R,1 IS, 12S,16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l- oxa-5,5-(l ,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-Dihydroxy-3-(l-mefhyl-2-(2-pyridyl)efhenyl)- 8,8-( l ,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,1 l-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(l ,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l- oxa-5,5-(1.3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2.6-dion
(l(S oder R),3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl) -8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 10,12,16-trimethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(l(R oder S),3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 10,12,16-trimethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa- 5,5,7,9, 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,l lS,12S,16R)-7,l l-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl) ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,1 l-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamefhyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-l 6-( 1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(l ,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(l,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,l lS,12S,16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(l,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(l ,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion ( 1 (S oder R),3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 12,16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.Ojheptadeca- 5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S,10R,1 IS, 12S,16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8-(l,3-trimethylen)-l 2,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[ 14.1. OJheptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
( 1 (S oder R),3S(E),7S,10R,1 IS, 12S,16R)-7, 1 1 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-pyι-idyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 (R oder S),3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-öxa- 5,5-(l,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(l,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11 -Dihydroxy- 10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-( 1 ,3-trimethylen)- 12,16-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 R,3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5 ,9-dion (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(lR,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,l 2, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[ 14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16S)-10-propyl-7,l l-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N- oxidoρyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
( 1 R,3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0jheptadeca-5,9-dion
( 1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)- 10-propyl-7, 11 -dihydroxy-3-( 1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
21. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 20 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
22. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den vorstehenden Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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