WO2000044743A1 - Derives d'amides et compositions de medicaments - Google Patents

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WO2000044743A1
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Norihisa Taniguchi
Yoshiaki Shirouchi
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a TGF- ⁇ (transforming growth factor-] 3) production inhibitor or a TGF- / 3 antagonist comprising an amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a novel amide derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TGF-) 3 production inhibitors and TGF-] 3 antagonists are useful for the prevention or treatment of diseases characterized primarily by fibrotic proliferative, scarring, or sclerotic lesions involving TGF-3. Useful.
  • TGF- ⁇ is an important cytokine that regulates cell proliferation, differentiation, and repair and regeneration after tissue injury.
  • TGF-3 promotes local infiltration of leukocytes and angiogenesis during repair of injured tissue, and extracellular matrix (laminin B1, fibronectin, collagen, tenascin, proteodalican, etc.) ) To increase production and deposition.
  • TGF-j3 The production and deposition of extracellular matrix by TGF-j3 consists of the following three mechanisms. First, TGF- / 3 promotes extracellular matrix protein gene expression and increases extracellular matrix protein synthesis and secretion. Second, TGF- ⁇ inhibits the synthesis of proteases that degrade the synthesized extracellular matrix, and at the same time increases the synthesis of protease inhibitors. Third, TGF-jB increases intedarin, a receptor for extracellular matrix, and promotes deposition of the matrix around the cell.
  • TGF-j3 regulates the proliferation and differentiation of various cells including fibroblasts, which are the main constituent cells of fibrous tissue, and regulates the production and deposition of extracellular matrix that is essential for wound healing. It has a very important role for the living body to regulate. However, once any excess TGF-] 3 production or hyperactivity occurs and persists for some reason, it can be a systemic, organ or systemic fibrous reproductive lesion, scarring lesion, or sclerosis Causes diseases characterized by sexual lesions. Therefore, a TGF-9 production inhibitor or a TGF-] 3 antagonist can be a therapeutic agent for the above-mentioned diseases involving TGF-j3 (Border, WA et al., J. Clin. Invest. , (90), 1-7, 1992).
  • indole-3-carboxamide derivatives have serotonin antagonism, calmodulin antagonism, and herbicidal activity.
  • TGF-production inhibitory activity, or TGF- / 3 It is not known to have antagonism.
  • An object of the present invention is to provide a novel TGF-j8 production inhibitor or TGF-3 antagonist and a novel amide derivative.
  • the present inventors diligently studied various compounds, and found that the amide derivative according to the present invention had a TGF-J3 production inhibitory action or a TGF-] 3 antagonistic action, and completed the present invention.
  • the present invention provides, in part, a TGF- ⁇ production inhibitor or TGF comprising an amide derivative represented by the following formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: — 3 antagonists.
  • RR 2 is the same or different and represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, acyl, aryl, an aromatic heterocyclic group, or arylalkyl (such aryl, The aromatic heterocyclic group and the aryl moiety of the arylalkyl may be substituted with one to three identical or different halogen, alkyl, haloanoalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, or nitro. ).
  • R3, R4, R5, and R6 are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, amino, alkyl, haloanolequinole, anoreoxy, monoanolekylamino, dialkinorea Represents mino, arylalkyl, cyano, or nitro. Or, two adjacent groups in R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 together represent methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • R7 represents an optionally substituted cyclic Amino, or it may also be substituted with R 9 I Azabishiku port Arukiruami Roh in R 8.
  • R 8 represents alkyl, haloalkyl, acyl, aryl, aromatic heterocyclic group, or arylalkyl (such arylyl, aromatic heterocyclic group, and aryl moiety of arylalkyl are one to three identical or different , Halogen, alkyl, arylalkyl, haloanoryl, alkoxy, hydroxy, amino, monoanolekylamino, dialkylamino, alkylsulfonylamino, assylamino, dialkylaminosulfoninoreaminino, divalmomoyl, dicarbamoyl Vamoinole, cyano, canoleboxy, anoreoxycarbonyl, alkylsulfonyl, dianolealkylaminosulfonyl, or may be substituted in vitro.).
  • R 9 represents anolequinole, anolequenyl, (cycloanolekyi) anorekyle, haloanorekyi, arylalkyl, acyle, alkylsulfonyl, or arylsulfonyl (the aryl portion of such arylalkyl and the aryl portion of arylsulfonyl) May be substituted with halogen or alkyl.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula [1a], wherein the amide derivative is any of the following (A) or (B): It is a salt acceptable for.
  • R ll and R 12 are the same or different and represent alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, aryl, aromatic heterocyclic group, or arylalkyl (such arylyl, aromatic heterocyclic group, and Aryl alkyls, 1 It may be substituted with up to three identical or different, halogen, alkynole, haloanoryl, anoreoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano or nitro. ).
  • R 13, R 14, R 15 are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, monoalkylamino, dialkyamino, arylalkyl, cyano, or nitro; Represents Or, R 13, R 14, R l 5, connection such together two adjacent groups among R lS, may form a Mechirenjiokishi or Echire Rejiokishi.
  • R 1 ? Represents a group represented by the following formula [2].
  • R 18 is hydrogen, halogen, anoalkyl, arylalkynole, haloanoalkyl, anorecoxy, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonylamino, acylyl, dialkylaminosulfonylamino, carbamoyl Represents monoanolekircanolebamoinole, dicanolebamoyl, cyano, canolepoxy, alkoxycanoleponyl, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfonyl, or nitro.
  • m represents 0 or 1.
  • n represents 0 or 1.
  • p represents 2 or 3.
  • R 11 represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, arylalkyl, acyl, aryl, or an aromatic heterocyclic group (such an aryl, aromatic heterocyclic group is 1 to And may be substituted with three identical or different halogen, alkynole, haloanolequinole, alkoxy, haloanoreoxy, hydroxy, cyano or nitro.
  • R 12 represents an aryl or an aromatic heterocyclic group (the aryl or the aromatic heterocyclic group may be 1 to 3 identical or different, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, cyano, or nitro; May be substituted.)
  • Rl3, Rl4, Rl5 and Rl6 are the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, amino, alkynole, haloalkyl, alkoxy, monoanolequinoleamino, dianolekylamino, arylalkyl, cyano, or nitro .
  • two adjacent groups in R 13 , R 14 , Rl 5 , and Rl 6 may be combined to form methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • Rl? Represents a group represented by the following formula [3].
  • Rl 9 is hydrogen, anolequinole, anolekeninole, (cycloalkyl) anolequinole, haloa olequinole, arylalkyl, acyle, alkinolesulfonyl, or arylsulfonyl (the aryle portion of such aryarylalkyl, and the arylesulfonyl aryl).
  • the moiety may be substituted with halogen or alkyl.
  • the compound represented by the above formula [1] has a TGF-production inhibitory action or a TGF-) 3 antagonistic action.
  • R 7 is homopiperazino optionally substituted with good piperazino or R 8 optionally substituted with R 8, or ( 2) R 7 is amino-de-derivative is an optionally substituted 8- Azabishiku opening at R 9 [3. 2. 1] Okuchiruamino.
  • a preferred compound among the compounds [1a] according to the present invention is that, in both the case (A) and the case (B), R 11 is alkyl and R 12 is phenyl (such a phenol is 1 Or 3 identical or different halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, or nitro.) Amide derivatives.
  • Particularly preferred compounds among the compounds [1] according to the present invention include, for example, the following amide derivatives (1) to (17).
  • alkyl refers to a linear or branched one having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, sec— Butinole, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, n-hexinole, isohexyl, n-heptyl, and isoheptyl.
  • straight-chain ones having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methyl, ethyl and n-propyl.
  • Haloalkyl “arylalkyl”, “(cycloalkyl) alkyl”,
  • the cycloalkyl moiety of “(cycloalkyl) alkyl” is a compound having 3 to 3 carbon atoms.
  • cyclopropinole for example, cyclopropinole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • alkenyl is a straight or branched chain having 2 to 7 carbon atoms, for example, aryl, 2-pteninole, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, Nore, 4-Methinole 3—Pentinole, 2—Hexeninole, 3—Hexeninole, 4—Hexeninole, 5—Hexenyl, 2—Hepteninole, 3—Hepteninole, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6—Heptenyl Is mentioned.
  • Aryl includes those having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Examples of the aryl portion of “aryl alkyl” include the above aryl.
  • "Azabicycloalkyl” includes those having 3 to 8 carbon atoms, for example, 2-azabicyclo [1.1.0] butyl, 1-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-azabicyclo [2 .2] Heptyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 2-azabicyclo [4.1.0] heptyl, 1-azabicyclo [3.2] 1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octyl, 2-azabicik mouth [2.2.2] octyl, 4-azabicyclo [5.2.2]
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, or a benzene condensed ring thereof.
  • the ring-constituting atom of the aromatic hetero group is a nitrogen atom or a sulfur atom
  • the nitrogen atom and the sulfur atom may form an oxide.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • haloalkyl includes, for example, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Haloalkoxy includes, for example, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • “Asil” includes those having 1 to 11 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, 1-naphthoinole, and 2-naphtho. Ill.
  • acylamino examples include the aforementioned acyl.
  • acetylamino, propioninoleamino, benzoylamino, 1-naphthoylamino, and 2-naphthoylamino can be mentioned.
  • the "cyclic Amino" as a ring-constituting atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, the same or different, may be 1 to 2 comprise, as we mentioned 4-8-membered ring group.
  • the ring-constituting atom of the cyclic amino is a nitrogen atom or a sulfur atom
  • the nitrogen atom or the sulfur atom may form an oxide.
  • the compound according to the present invention represented by the above formula [1] can be produced by the method described in W097 / 26252, W098 / 06715, BE901274A, or GB2231265A, or the method described below.
  • the compound according to the present invention represented by the above formula [la] can be produced, for example, as follows.
  • the amide derivative [la] can be produced by reacting the indole derivative [4] with the amine [5].
  • Rll, Rl2, Rl3, R 14, R15, R16, Rl7 have the same meanings as described above.
  • M is hydroxy or halogen (chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (methoxy, etc.), aryloxy (P-nitrophenoxy, etc.), alkyl sulfoxy (methane sulfoxy, etc.), aryl sulfoxy (toluene, etc.) Sulfoxy), Represents a leaving group such as imidazolyl, alkylcarboxy or arylcarboxy. ]
  • the amide derivative [la] is an indole derivative [4] (when M is the above-mentioned leaving group other than hydroxy), for example, acid halide, alkyl ester, active ester, imidazolide
  • the amide ⁇ conductor [la] is a non-protonic solvent (eg, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF)).
  • Polar solvents such as tetrahydrofuran (THF), and ether solvents such as dimethyl ether; halogenated hydrocarbon solvents such as phenol-form, methylene chloride; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and n-hexane.
  • a base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridin, triethylamine, sodium hydride, etc.
  • the reaction can be carried out at -20 to 100 in the presence of.
  • the reaction time varies depending on the type of the acid halide and the amine [5] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the amine [5] used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the acid halide.
  • Such an acid halide is prepared by adding an indole derivative [4] (when M is hydroxy) and a thionyl halide (eg, thionyl chloride, thionyl bromide) in the absence of a solvent or in the same non-protonic solvent as described above; It can be produced by reacting with -20 to 100 in the presence or absence of a base.
  • the reaction time varies depending on the type of acid halide and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • Halogenated Chioni The amount of use of the indole is required to be at least 1 times the mol of the indole derivative [ 4 ], and a large excess such as 10 times the mol can be used.
  • the indole derivative [4] (when M is hydroxy) and amine [5] used as a raw material in these reactions are known compounds, or according to known methods or shown in Reference Examples. It can be manufactured by a method.
  • the amide derivative [la] is produced by performing the reaction at -20 to 100 ° C in the same non-protonic solvent as described above in the presence or absence of the same base as described above. Can be.
  • the reaction time varies depending on the type of the condensing agent and the reaction temperature, but usually, 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the amine [5] and the condensed asymmetric ij is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the indole derivative [4] (when M is hydroxy).
  • R 1 7 is the formula (3) of, and the compound Rl 9 is a substituent other than hydrogen [lb] is the indole derivative [lc] It can also be produced by reacting the product [6].
  • Rll, Rl2, Rl3,; Rl4, Rl5, R 16 are the same as defined above.
  • R 190 represents R 19 other than hydrogen.
  • L is halogen (chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (methoxy, etc.), aryloxy ( P -nitrophenoxy, etc.), alkinolesulfoxy (methanesulfoxy, etc.), arylsulfoxy (tonolene, etc.) A leaving group such as sulfoxy), imidazolyl, alkylcarboxy or arylcarboxy. ]
  • the amide derivative [lb] is dissolved in a protic solvent (an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol) or the above-mentioned non-protonic solvent in the presence of the above-mentioned base.
  • a protic solvent an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol
  • the reaction can be carried out at a temperature of -20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [6] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the compound [6] is preferably used in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the indole derivative [1c].
  • the indole derivative [1c] used as a raw material in this reaction can be produced by the above-mentioned amide-to-conductor [1a] production reaction.
  • Rl 7 is the formula (2) of, and is 0
  • Compound [1 e] is of reacting indole derivative [1 f] and the compound [7] It can also be manufactured by making
  • Rll, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, R16, R18, n , and p are as defined above.
  • X represents halogen.
  • the amide derivative [1e] is used without solvent or in the non-protonic solvent described above.
  • a base tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium amide, etc.
  • a palladium catalyst palladium acetate ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone), dipalladium (0), etc.
  • triphenyl phosphine tri (tert-butyl) phosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, or the like. It can be produced by performing the reaction with C.
  • the reaction time varies depending on the presence or absence and the type of the catalyst, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the indole derivative [1] used as a raw material in this reaction can be produced in the same manner as in the production reaction of the amide derivative [1a] described above.
  • the compound [1d] in which R17 is the above formula [2] and m is 1 is an indole derivative [ 1e ] and an oxidizing agent (perbenzoic acid, m— an organic peracid such as perbenzoic acid or peracetic acid, or a hydroperoxide such as tert-butyl hydroperoxide or tert-pentyl hydroperoxide).
  • an oxidizing agent perbenzoic acid, m— an organic peracid such as perbenzoic acid or peracetic acid, or a hydroperoxide such as tert-butyl hydroperoxide or tert-pentyl hydroperoxide.
  • Rll, Rl2, Rl3, R 14, R15, R16, R18, n, p have the same meanings as described above.
  • the amide derivative [1d] is a protonic solvent or a nonprotonic solvent as described above. It can be produced by performing the reaction in a solvent at -50 to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the oxidizing agent and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the indole derivative [1e].
  • the starting material when the starting material has a substituent (eg, hydroxy, amino, carboxy, etc.) that is not desired to react, the starting material may be protected by a known method in advance using a protecting group (eg, methoxymethyl, It is generally used in reactions after protection with benzyl, 4-methoxybenzyl, 4,4'-dimethoxytritinol, acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthaloyl).
  • the protecting group can be eliminated by a known method such as catalytic reduction, alkali treatment, or acid treatment.
  • the compound according to the present invention can be obtained by simply separating and purifying the above reaction mixture by a conventional means, for example, extraction, purification, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, or the like. It can be purified.
  • the compound according to the present invention can be used as a medicament as a free base, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples thereof include salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the amide derivative according to the present invention can be obtained by dissolving the amide derivative in an alcohol solution or an ether solution of hydrogen chloride.
  • the compound according to the present invention has excellent TGF-] 3 production inhibitory activity or TGF-antagonism as shown in the test examples described below, and has low toxicity, so that TGF- / 3 is involved.
  • Diseases for example, liver, gallbladder, heart, lung, skin, spleen, large intestine, prostate gland, ovary, blood vessels, etc., specifically, liver fibrosis, biliary fibrosis, cirrhosis, cirrhosis, lung fibrosis
  • Adult respiratory distress syndrome myelofibrosis, scleroderma, scleroderma, systemic sclerosis, ocular reproductive disease, proliferative vitreoretinopathy, cataract, post-infarction cardiac fibrosis, post-angioplasty Restenosis, arteriosclerosis, surgical incision 'connective tissue hyperplasia after wounds such as trauma and burns (abdominal adhesions, scars, keloids), fibrosis after radiation therapy,
  • the compound of the present invention When administering the compound of the present invention as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably It can be administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 0.5 to 90%.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.1 to 99.5%, preferably It can be administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 0.5 to 90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other auxiliaries for formulation are used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intradermally, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • the dose of the TGF-production inhibitor or TGF-antagonist should be set in consideration of the nature and severity of the disease, the patient's condition such as age and weight, and the administration route.
  • the amount of the active ingredient of the compound according to the present invention is generally in the range of 0.1 to 1000 mg / hit, preferably in the range of 1 to 500 mg / hit.
  • Boiling point 103 L07 ° C / 5mmHg
  • N-methyltoluidine (4.23 g, 0.35 mo1) was added to concentrated hydrochloric acid (52 ml) and ice (142 g), and then sodium nitrite (24.1 g, 0.35 mo1) was added.
  • the reaction temperature with an aqueous solution 8 6 m 1 of) was gradually added dropwise Yo not exceed 1 0 D C.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The obtained crude crystals were recrystallized from n-hexane to obtain 47.9 g of yellow crystals.
  • Penzinoleoxycanololevoninolee 41 (5 — Amino 2 — pyridinole) Homopyrazine 1.47 g dissolved in 3 ° ml of 1 ° / o acetate in methanol solution Then, 37% formalin was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, 1.70 g of sodium hydrogen cyanoborohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution under ice-cooling, and methanol was added under reduced pressure. Was distilled off. The residue was extracted with a black mouth form, dried and concentrated.
  • Example 4 In the same manner as in Example 4, the following compounds of Examples 84 to 85, 94, 103 to 104, and 105 to 106 were produced.
  • Elemental folding value (as a C 24 H 26 C1N 3 0'HC1'H20)
  • Example 1 4 6 1— — Methynole 2 — (4-Pyridinole) 1-Donore 1 3 — I-Norecanolepo 1 1 4 1 (2—Pyridyl) Homopyrazine

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Description

明 細 書
アミ ド誘導体及び医薬組成物 技 術 分 野
本発明は、 アミ ド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする TG F - β (transforming growth factor- ]3 ) 産生抑制剤、 又は TG F— /3拮抗剤に 関する。 また、 本発明は、 新規なアミ ド誘導体、 又はその薬学的に許容される塩 に関する。 TG F— )3産生抑制剤、 T G F— ]3拮抗剤は、 T G F— /3が関与する 線維性の増殖性病変、 瘢痕化病変、 又は硬化性病変を主徴とする疾患の予防又は 治療に有用である。
背 景 技 術
TG F - βは細胞の増殖分化、 組織傷害後の修復や再生を調節する重要なサイ トカインである。 TG F— /3は、 傷害組織の修復に際して、 白血球の局所への浸 潤や血管新生を促し、 さらに細胞外マ ト リ ックス （ラミニン Bl、 フイブロネクチ ン、 コラーゲン、 テネイシン、 及ぴプロテオダリカン等） の産生と沈着を亢進さ せる。
この T G F— j3による細胞外マ トリ ックスの産生と沈着は次の三つのメカニズ ムからなつている。 第一に、 T G F— /3は、 細胞外マ ト リ ックス蛋白の遺伝子発 現を促進させ、 細胞外マ トリ ックス蛋白の合成、 分泌を増加させる。 第二に、 T GF - βは合成された細胞外マトリ ックスを分解する蛋白分解酵素の合成を阻害 し、 同時に蛋白分解酵素阻害物質の合成を增加させる。 第三に、 TGF— jBは細 胞外マ トリ ックスに対するレセプターであるィンテダリ ンを增加させ、 細胞周囲 のマ トリ ックスの沈着を促進させる。
このように、 T G F— j3は、 線維組織の主たる構成細胞である線維芽細胞を始 めとする各種細胞の増殖分化を調節し、 かつ創傷の治癒に不可欠な細胞外マ トリ ックスの産生沈着を調節するという、 生体にとって極めて重要な役割を有してい る。 しかし、 何らかの原因により、 ひとたび過剰な T G F— ]3の産生あるいは活 性の亢進が生じ、 かつ持続すると、 組織的、 臓器的あるいは全身的な線維性の增 殖性病変、 瘢痕化病変、 又は硬化性病変を主徴とする疾患を引き起こす。 従って、 TG F— 9産生抑制剤、 又は TG F— ]3拮抗剤は、 T G F— j3が関与 する上記の疾患の治療薬と な り 得る （Border, W. A. et al. , J. Clin. Invest. , (90), 1-7, 1992) 。
—方、 これまでに、 インドール一 3—カルボキサミ ド誘導体が、 セロ トニン拮 抗作用、 カルモジュリン拮抗作用、 除草作用を有することが知られているが、 T G F— 産生抑制作用、 又は TG F— /3拮抗作用を有することは知られていない。
発 明 の 開 示 本発明の目的は、 新規な TG F— j8産生抑制剤、 又は T G F— 3拮抗剤、 及び 新規なアミ ド誘導体を提供することにある。
本発明者らは、 種々の化合物について鋭意検討したところ、 本発明にかかるァ ミ ド誘導体が T G F— J3産生抑制作用、 又は T G F— ]3拮抗作用を有することを 見出して本発明を完成した。
したがって、 本発明は、 一つには、 次の式 〔 1〕 で表されるアミ ド誘導体、 又 はその薬学的に許容される塩を有効成分とする TG F— β産生抑制剤、 又は T G F— 3拮抗剤である。
Figure imgf000004_0001
〔1〕 式中、 R R2は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ド ロキシアルキル、 カルボキシアルキル、 ァシル、 ァリール、 芳香族複素環基、 又 はァリールアルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールァ ルキルのァリール部分は、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハ ロアノレキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニトロで 置換されていてもよい。 ） 。
R3、 R4、 R5、 R6は、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 アルキル、 ハロアノレキノレ、 ァノレコキシ、 モノアノレキルァミ ノ、 ジァルキノレア ミ ノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニ トロを表す。 又は、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6 の中で隣接する 2個の基が一緒になつて、 メチレンジォキシ又はエチレンジォキ シを表す。
R7は、 R8で置換されていてもよい環状ァミノ、 又は R 9で置換されていてもよ ぃァザビシク口アルキルァミ ノを表す。
R 8は、 アルキル、 ハロアルキル、 ァシル、 ァリール、 芳香族複素澴基、 又はァ リールアルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールアルキ ルのァリール部分は、 1 ~ 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ァリー ルアルキル、 ハロアノレキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 モノアノレキルァ ミノ、 ジアルキルァミ ノ、 アルキルスルホニルァミ ノ、 ァシルァミ ノ、 ジアルキ ルアミ ノスルホニノレアミ ノ、 力ルバモイル、 モノアノレキル力ルバモイル、 ジカル バモイノレ、 シァノ、 カノレボキシ、 ァノレコキシカルボニル、 アルキルスルホニル、 ジァノレキルアミノスルホニル、 又はニ トロで置換されていてもよレ、。 ) 。
R9は、 ァノレキノレ、 ァノレケニル、 （シクロアノレキル） ァノレキル、 ハロアノレキル、 ァリールアルキル、 ァシル、 アルキルスルホニル、 又はァリールスルホニルを表 す （かかるァリールアルキルのァリール部分、 及びァリールスルホニルのァリ一 ル部分は、 ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよい。 ） 。
また一つには、 本発明は、 次の式〔1 a〕 で表される化合物であって、 次の （A ) 又は （B ) の場合のいずれかであるアミ ド誘導体、 又はその薬学的に許容される 塩である。
Figure imgf000005_0001
[ la]
( A ) R l l、 R 12は、 同一又は異なって、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ドロキ シアルキル、 カルボキシアルキル、 ァリール、 芳香族複素環基、 又はァリールァ ルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールアルキルは、 1 〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキノレ、 ハロアノレキル、 ァノレコキシ、 ハ ロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニトロで置換されていてもよい。 ） 。
R l3、 R l4、 R l5、 ： R l6は、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキ ルァミノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニトロを表す。 又は、 R 13、 R 14、 R l5、 R lSの中で隣接する 2個の基が一緒になつて、 メチレンジォキシ又はェチレ レジオキシを形成していてもよい。
R 1?は、 次の式 [ 2〕 で表される基を表す。
Figure imgf000006_0001
〔2〕 .
R 18は、 水素、 ハロゲン、 ァノレキル、 ァリ一ノレアルキノレ、 ハロアノレキル、 ァノレ コキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルキ ルスルホニルァミノ、 ァシルァミノ、 ジアルキルアミノスルホニルァミノ、 カル バモイル、 モノアノレキルカノレバモイノレ、 ジカノレバモイル、 シァノ、 カノレポキシ、 アルコキシカノレポニル、 アルキルスルホニル、 ジアルキルアミノスルホニル、 又 はニトロを表す。 mは、 0又は 1を表す。 nは、 0又は 1 を表す。 pは、 2又は 3を表す。
( B ) R 11は、 水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 カル ボキシアルキル、 ァリールアルキル、 ァシル、 ァリール又は芳香族複素環基を表 す （かかるァリール、 芳香族複素環基は、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキノレ、 ハロアノレキノレ、 アルコキシ、 ハロアノレコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ又 はニトロで置換されていてもよい。 ） 。
R 12は、 ァリール又は芳香族複素環基を表す （かかるァリール、 芳香族複素環 基は、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコ キシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニトロで置換されていてもよい。 ) 。 Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6は、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 アルキノレ、 ハロアルキル、 アルコキシ、 モノアノレキノレアミ ノ、 ジァノレキ ルァミノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニトロを表す。 又は、 R13、 R14、 Rl5、 Rl6の中で隣接する 2個の基が一緒になつて、 メチレンジォキシ又はェチレ ンジォキシを形成していてもよい。
Rl?は、 次の式 〔3〕 で表される基を表す。
—腿べ - R 19
〔3〕
Rl9は、 水素、 ァノレキノレ、 ァノレケニノレ、 （シク ロアルキル） ァノレキノレ、 ハロア ノレキノレ、 ァリールアルキル、 ァシル、 アルキノレスルホニル、 又はァリールスルホ ニル （かかるァリールアルキルのァリール部分、 及びァリールスルホニルのァリ —ル部分は、 ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよい。 ） を表す。
上記の式 〔 1〕 で表される化合物が TGF— 産生抑制作用、 又は TGF— )3 拮抗作用を有することは、 知られていない。
また、 上記の式 〔 l a〕 で表される化合物は、 いずれの文献にも開示されてい ない新規化合物である。
本発明にかかる化合物 〔1〕 の中で好ましい化合物は、 （1) R7が R8で置換され ていてもよいピペラジノ若しくは R8で置換されていてもよいホモピペラジノで あるアミ ド誘導体、 又は（2) R7が R9で置換されていてもよい 8—ァザビシク口 [3. 2. 1 ] ォクチルァミノであるアミ ド誘導体である。
本発明にかかる化合物 〔1 a〕 の中で好ましい化合物は、 （A) の場合及び （B) の場合いずれにおいても、 R11がアルキルであり、 R12がフエニル （かかるフエ二 ノレは、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコ キシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニトロで置換されていてもよ い。 ) であるアミ ド誘導体である。
本発明にかかる化合物 〔1〕 の中で特に好ましい化合物としては、 例えば、 次 の（1)〜（17)のアミ ド誘導体が挙げられる。 (1) 1 — ( 1 ， 5 —ジメ チル一 2 — フ エ ニノレイ ン ドール一 3 — ィ ノレ力ノレ ボニル） 一 4 — ( 2 —ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(2) 1 — ( 1 , 5 — ジメ チルー 2 —フヱニルイ ン ド一ルー 3 —ィ ノレカル ボニル） 一 4 _ ( 3 — ピ リ ジル） ピぺラジン、
(3) 1 — ( 1 一メ チル一 2 _フ エニルイ ン ドール一 3 —ィ ノレカノレポ二 ル） 一 4 一 （ 5 —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(4) 1 — ( 1 — メ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 —ィ ノレカノレボニ ル） 一 4— ( 2 — ピ リ ジル） ピぺラジン一 4 ーォキシ ド、
(5) 1 一 （ 1 ， 5 , 6 — ト リ メ チルー 2 —フ エニルイ ン ド一ノレ 一 3 —ィ ノレカノレボニル） 一 4 — ( 4 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(6) 1 — ( 1 — メ チノレ 一 2 — フ エニルイ ン ドールー 3 —ィ ノレカノレボニ ル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(7) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チノレー 2 —フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 —イ ノレカノレ ボニル） 一 4 — ( 4 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(8) 1 一 （ 1 , 5 —ジメ チルー 2 —フエニノレイ ン ドーノレ _ 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 一 （ 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(9) 1 一 （ 1 , 5 —ジメ チル一 2 —フ エニノレイ ン ドール一 3 —ィ ルカノレ ボニル） 一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(10) 1 — ( 1 ーメ チノレ一 2 — フ エ ニルイ ン ド一ノレ一 3 —ィ ノレカ ノレボ ニ ル） 一 4 一 （ 3 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(11) 1 — ( 1 , 5 — ジメ チルー 2 — フ エ ニルイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレ力ノレ ボニル） 一 4 — ( 3 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(12) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チル一 2 —フエニルイ ン ドール一 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(13) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チル一 2 — フ ヱ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 —ィルカノレ ボニノレ） 一 4 — ( 5 — メ タ ンス ノレホニノレア ミ ノ 一 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピ ペラ ジン、
(14) 1 — [ 1 , 5 — ジメ チルー 2 — フ エニルイ ン ドール一 3 —ィ ルカノレ ボニル） 一 4 — ( 5 —ァセチルァ ミ ノ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン (15) N - (endo— 8 — メ チル一 8 —ァザ ビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ 一 3 —ィ ノレ） 一 1 ， 5 _ジメ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ ン ドー ノレ 一 3 —力 ルポキサ ミ ド、
(16) N— ( endo - 8 _ メ チル一 8 —ァザ ビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] オタ ター 3 —ィル） 一 5 -メ トキシ一 1 ーメチル一 2—フエ二ルイン ドール一 3 — カルボキサ ミ ド、
(17) N - (endo - 8 —メチノレ _ 8 —ァザビシク ロ [ 3 ·. 2 . 1 ] オタ タ ー 3 —ィル） 一 ， 6 — ジメ チルー 2 — フ エニノレイ ン ドール一 3 —力 ルポキサ ミ ド。
本発明において、 「アルキル」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 7 のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イ ソプロピル、 n -プチル、 イ ソ ブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 ィ ソぺンチノレ、 n—へキシノレ、 ィ ソへキシル、 n-ヘプチル、 イ ソへプチルが挙げられる。 特に、 直鎖状の炭素数 1 〜 3のものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピルが挙げられる。
「ハロアルキル」 、 「ァリールアルキル」 、 「 （シクロアルキル） アルキル」 、
「アルコキシ」 、 「ハロアルコキシ」 、 「モノアルキルァミ ノ」 、 「ジアルキル ァミ ノ」 「ジアルキルアミ ノスノレホニノレアミ ノ」 、 「アルキルスルホニル」 、 「ヒ ドロキシアルキル」 、 及び 「カルボキシアルキル」 のアルキル部分としては、 前 記のアルキルが挙げられる。
「 （シク ロアルキル） アルキル」 のシク ロアルキル部分としては、 炭素数 3〜
7のもの、 例えば、 シク ロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへ キシル、 シクロへプチルが挙げられる。
「ァルケニル」 と しては、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 7のもの、 例えば、 ァリル、 2—プテニノレ、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテ二ノレ、 4— ペンテ二ノレ、 4ーメチノレー 3 —ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレ、 3 —へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 —へキセニル、 2 —ヘプテニノレ、 3 —ヘプテニノレ、 4—ヘプ テニル、 5—ヘプテニル、 6—ヘプテニルが挙げられる。
「ァリール」 と しては、 炭素数 6 ~ 1 0のもの、 例えば、 フエニル、 1-ナフチ ル、 2 -ナフチルが挙げられる。 「ァリールアルキル」 のァリール部分としては、 前記のァリールが挙げられる。 「ァザビシクロアルキル」 としては、 炭素数 3〜8のもの、 例えば、 2—ァザ ビシクロ [1. 1. 0] ブチル、 1—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル、 2—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル、 7—ァザビシクロ [2 · 2. 1 ] へ プチル、 3—ァザビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプチル、 2—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプチル、 1ーァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクチル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクチル、 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 2—ァザビシク 口 [2. 2. 2 ] ォクチル、 4—ァザビシクロ [5. 2. 0] ノニル、 9ーァザ ビシクロ [3. 3. 1] ノニルが挙げられる。
「芳香族複素環基」 と しては、 窒素、 酸素及び硫黄から選択される 1個から 4 個までのヘテロ原子を有する 5 ~ 6員の芳香環基、 又はそれらのベンゼン縮合環 が挙げられる。 芳香族複素澴基の環構成原子が窒素原子、 又は硫黄原子の場合、 かかる窒素原子、 硫黄原子はォキシドを形成してもよい。 例えば、 1—ピロリル、 2—ピロリノレ、 3—ピロ リノレ、 3—インドリル、 2—フラニル、 3—フラニル、 3—ベンゾフラ二ノレ、 2—チェ二ノレ、 3—チェニル、 3—ベンゾチェニル、 2—ォ キサゾリル、 2—チアゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—イ ミダゾリル、 4一 ィミダゾリル、 2—ベンゾイ ミダゾリル、 1 H— 1 , 2 , 4— トリアゾールー 1一 ィル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリ ジル、 ピリジン一 1ーォキシド一 2—ィル、 ピリジン一 1—ォキシド一 3—ィル、 ピリ ジン _ 1—ォキシド一 4—ィル、 2—ピリ ミジニル、 4—ピリ ミジニル、 2—ピラジュル、 1， 3， 5—トリアジン一 2—ィルが挙げられる。
「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 「ハロアルキル」 及び 「ハロアルコキシ」 のハロゲン部分と しては、 前記のハ ロゲンが挙げられる。 「ハロアルキル」 としては、 例えば、 トリフルォロメチル、 2, 2， 2—トリフルォロェチルが挙げられる。 「ハロアルコキシ」 としては、 例えば、 ト リ フルォロメ トキシ、 2， 2， 2— ト リ フルォロエトキシが挙げられ る。
「ァシル」 と しては、 炭素数 1〜 1 1のもの、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ベンゾィル、 1-ナフ トイノレ、 2-ナフ ト ィルが挙げられる。
「ァシルァミ ノ」 のァシル部分としては、 前記のァシルが挙げられる。 例えば、 ァセチルァミ ノ、 プロピオニノレアミノ、 ベンゾィルァミノ、 1-ナフ トイルァミ ノ、 2-ナフ トイルァミ ノが挙げられる。
「環状ァミノ」 としては、 環構成原子として、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原 子を、 同一又は異なって、 1個〜 2個含んでいてもよい、 4〜8員環基が挙げら れる。 環状ァミノの環構成原子が窒素原子、 又は硫黄原子の場合、 かかる窒素原 子、 硫黄原子はォキシドを形成してもよい。 例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジニノレ、 3—メチノレピペラジン一 1 ーィノレ、 ピぺラジン一 4一ォキシドー 1 一ィル、 ホモピペラジニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノ、 チオモルホリ ン— 1 , 1 —ジォキシド一 4—ィル、 イ ミダゾールー 1 一ィル、 チアゾリ ジン一 3— ィルが挙げられる。
上記式 〔 1〕 で表される本発明に係る化合物は、 W097/26252、 W098/06715, BE901274A, 若しくは GB2231265Aに記載された方法、 又は以下に記載した方法によ り製造することができる。
上記式 〔 l a〕 で表される本発明に係る化合物は、 例えば、 以下のようにして 製造することができる。
ィンドール誘導体 〔4〕 とァミ ン 〔 5〕 を反応させることによりアミ ド誘導体 [ l a ] を製造することができる。
Figure imgf000011_0001
〔4〕 〔la〕
〔式中、 Rll、 Rl2、 Rl3、 R14、 R15、 R16、 Rl7は、 前記と同義である。
Mは、 ヒ ドロキシ又はハロゲン （塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルコキシ （メ ト キシなど） 、 ァリールォキシ （ P— 二 トロフエノキシなど） 、 アルキルスルホキ シ （メタンスルホキシなど） 、 ァリールスルホキシ （トルエンスルホキシなど） 、 ィミダゾリル、 アルキルカルボキシ若しくはァリ一ルカルボキシなどの脱離基を 表す。 〕
具体的には、 アミ ド誘導体 〔l a〕 は、 インドール誘導体 〔4〕 （Mがヒ ドロ キシ以外の前記の脱離基である場合） 、 例えば、 酸ハライ ド、 アルキルエステル、 活性エステル、 イミダゾリ ド又は混合酸無水物とァミ ン 〔 5〕 を適宜反応させる 方法、 又はインドール誘導体 〔4〕 （Mがヒ ドロキシである場合） とァミン 〔 5〕 を縮合剤 （ 1—ェチルー 3— ( 3 —ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド、 ジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド、 ジィ ソプロピルカルボジィ ミ ド、 ベンゾト リ ァゾール一 1 ーィルー ト リス （ジメチルァミ ノ） ホスホニゥムへキサフルォロ リ ン化物塩、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンリン酸無水物など） を用いて 添加剤 （N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 1 ーヒ ドロキシべンゾ ト リアゾール、 3 —ヒ ドロキシ一 4一ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロー 1， 2 , 3— トリアジンなど） の存在又は非存在下に直接結合させる方法により製造することができる。
酸ハライ ド （Mがハロゲンであるインドール誘導体 〔4〕 ) を用いる場合、 ァ ミ ド锈導体 〔 l a〕 は非プロ トン性溶媒 （例えば、 ァセトニ ト リル、 N，N-ジメチ ルホルムアミ ド （D M F ) などの極性溶媒、 テトラヒ ドロフラン （T H F ) 、 ジ ェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 · ク口口ホルム、 塩化メチレンなどのハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n-へキサンなどの炭化水素系溶媒 など又はこれらの混合溶媒） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸水素カリ ウム、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 水素化ナトリ ウムなど） の存在下に - 20〜100 でで反応 を行うことにより製造することができる。反応時間は、酸ハライ ド及びアミン〔5〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 ァミン 〔5〕 の使用量は酸ハライ ドに対して 1〜： 1. 2 倍モル量が好ましい。
かかる酸ハライ ドは、 インドール誘導体 〔4〕 （Mがヒ ドロキシである場合） とハロゲン化チォニル （塩化チォニル、 臭化チォニルなど） を無溶媒又は前記と 同じ非プロ トン性溶媒中、 前記と同じ塩基の存在又は非存在下に - 20〜100 でで 反応することにより製造することができる。 反応時間は、 酸ハライ ドの種類、 反 応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 ハロゲン化チォニ ルの使用量はインド—ル誘導体 〔4〕 に対して 1倍モル以上を必要と し、 1 0倍 モル以上などの大過剰量を用いることができる。
これらの反応において原料として用いられる、 インドール誘導体 〔4〕 （Mが ヒ ドロキシである場合） 、 ァミン 〔5〕 は、 公知化合物であるか、 又は公知の方 法に準じて若しくは参考例に示した方法で製造することができる。
縮合剤を用いる場合、 アミ ド誘導体 〔 l a〕 は前記と同じ非プロ トン性溶媒中、 前記と同じ塩基の存在又は非存在下に -20〜： 100 °Cで反応を行うことにより製造 することができる。 反応時間は、 縮合剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通 常、 30分〜 24時間が適当である。 ァミ ン 〔5〕 及び縮合斉 ijの使用量はインドール 誘導体 〔4〕 （Mがヒ ドロキシである場合） に対して 1~1.2 倍モル量が好まし い。
本発明に係る化合物 〔1 a〕 の中で、 R 1 7が前記の式 〔3〕 であり、 かつ Rl9 が水素以外の置換基である化合物 〔 l b〕 は、 インドール誘導体 〔 l c〕 と化合 物 〔6〕 を反応させることによつても製造することができる。
Figure imgf000013_0001
Clc]
Figure imgf000013_0002
[lb]
〔式中、 Rll、 Rl2、 Rl3、 ； Rl4、 Rl5、 R16は、 前記と同義である。
R190は、 水素以外の R19を表す。 Lは、 ハロゲン （塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルコキシ （メ トキシなど） 、 ァリ一ルォキシ （P —ニトロフエノキシなど） 、 アルキノレスルホキシ （メタンスルホキシなど） 、 ァリ一ルスルホキシ （ トノレェン スルホキシなど） 、 イミダゾリル、 アルキルカルボキシ若しくはァリールカルボ キシなどの脱離基を表す。 〕
具体的には、 アミ ド誘導体 〔 l b〕 はプロ トン性溶媒 （メタノ一ル、 エタノー ル、 イ ソプロパノールなどのアルコール系溶媒） 、 又は前記の非プロ トン性溶媒 中、 前記の塩基の存在下に -20~100 °Cで反応を行うことにより製造することが できる。 反応時間は、 化合物 〔6〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 化合物 〔6〕 の使用量はインドール誘導体 〔 1 c〕 に対して 1〜1.2 倍モル量が好ましい。
この反応において原料と して用いられるインドール誘導体 〔 1 c〕 は、 上記の アミ ド锈導体 〔 1 a〕 の製造反応によって製造することができる。
本発明に係る化合物 〔 l a〕 の中で、 Rl7が前記の式 〔2〕 であり、 かつ が 0である化合物 〔 1 e〕 は、 インドール誘導体 〔 1 f 〕 と化合物 〔 7〕 を反応さ せることによっても製造することができる。
Figure imgf000014_0001
[le]
〔式中、 Rll、 Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 R16、 R18、 n、 pは、 前記と同義で ある。 Xはハロゲンを表す。 〕
具体的には、 アミ ド誘導体 〔 1 e〕 は無溶媒又は前記の非プロ トン性溶媒中、 塩基 （ t e r t一ブトキシナトリ ウム、 t e r t 一ブトキシカリ ウム、 ナトリ ウ ムアミ ドなど） の存在下で、 パラジウム触媒 〔酢酸パラジウム （Π) 、 トリス （ジ ベンジリデンアセトン） 二パラジウム （0) などで、 配位子としてトリフエニル ホスフィン、 ト リ （ t e r t—ブチル） ホスフィン、 1 , 3—ビス （ジフエニル ホスフイ ノ） プロパンなどを用いる〕 の存在又は非存在下に 0〜 1 0 0。Cで反応 を行うことにより製造することができる。 反応時間は、 触媒の有無及びその種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。
この反応において原料として用いられるインドール誘導体 〔 1 ί〕 は、 上記の アミ ド誘導体 〔1 a〕 の製造反応と同様にして製造することができる。
本発明に係る化合物 〔 l a〕 の中で、 R17が前記の式 〔2〕 であり、 かつ mが 1である化合物 〔 1 d〕 は、 インドール誘導体 〔 1 e〕 と酸化剤 （過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸などの有機過酸、 又は t e r t—プチルヒ ドロぺ ノレォキシド、 t e r t—ペンチルヒ ドロペルォキシドなどのヒ ドロぺノレオキシド） を反応させることによっても製造することができる。
Figure imgf000015_0001
[Id]
〔式中、 Rll、 Rl2、 Rl3、 R14、 R15、 R16、 R18、 n、 pは、 前記と同義で ある。 〕
具体的には、 アミ ド誘導体 〔1 d〕 は前記のプロ トン性溶媒又は非プロ トン性 溶媒中、 -50〜70 °Cで反応を行うことにより製造することができる。 反応時間は、 酸化剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 酸化剤の使用量はインドール誘導体 〔 1 e〕 に対して 1〜1. 2 倍モル量が好まし い。
上記の本発明化合物の製造において、 原料が反応させたくない置換基 （例えば、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 カルボキシなど） を有する場合には、 原料をあらかじめ公 知の方法により、 保護基 （例えばメ トキシメチル、 ベンジル、 4ーメ トキシベン ジル、 4， 4 'ージメ トキシトリチノレ、 ァセチル、 tert -ブトキシカルボニル、 ベ ンジルォキシカルボニル、 フタロイル） で保護した後に反応に用いるのが一般的 である。 反応後に、 接触還元、 アルカリ処理、 酸処理などの公知の方法により保 護基を脱離することができる。
本発明に係る化合物は、 上記の反応混合物から通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 澳縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー、 薄層クロマトグ ラフィ一などの手段を用いることにより単離精製することができる。
本発明に係る化合物は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、 公 知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。 このよう な塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸などの鉱酸の塩、 酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 コハク酸、 フマル酸、 p — トルエンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。 例えば、 本発明にかかるアミ ド誘導体の塩酸塩は、 アミ ド誘導体を塩化水素の アルコール溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
本発明に係る化合物は、 後記する試験例に示すように優れた T G F— ]3産生抑 制作用、 又は T G F— 拮抗作用を有しており、 また毒性は低いので、 T G F— /3が関与する疾患、 例えば、 肝臓、 胆のう、 心臓、 肺、 皮潸、 脾臓、 大腸、 前立 腺、 子宫、 血管などの疾患、 具体的には、 肝線維症、 胆汁性線維症、 肝硬変、 肺 線維症、 成人性呼吸窮迫症候群、 骨髄線維症、 硬皮症、 強皮症、 全身性硬化症、 眼内增殖性疾患、 増殖性硝子体網膜症、 白内障、 梗塞後の心臓線維症、 血管形成 術後の再狭窄、 動脈硬化症、 外科的切開 '外傷 ·火傷などの創傷後の結合組織過 形成 （腹部癒着、 瘢痕、 ケロイ ド） 、 放射線療法後の線維症、 慢性陴炎、 線維症 性腫瘍、 鼻ポリープ、 歯周病、 溃瘍性大腸炎、 硬化性ホジキン病、 前立腺肥大症、 子宮筋腫の予防又は治療剤として有用である。
本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、 本発明に係る化合物は、 その まま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5%、 好ましくは 0. 5〜90%を含有する医薬組成物として、 人を含む哺乳動物に投与す ることができる。
担体としては、 固形、 半固形又は液状の希釈剤、 充填剤及びその他の処方用の 助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 静脈内投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経 皮投与など） 又は経直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した 剤型で投与されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ましい。
T G F— 産生抑制剤、 又は T G F— 拮抗剤としての用量は、 病気の性質と 程度、 年齢、 体重などの患者の状態、 投与経路などを考慮した上で設定すること が望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量として、 ' 1 日あたり、 0. l〜1000mg/ヒ トの範囲、 好ましくは l〜500mgZヒ トの範囲が一 般的である。
場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とする こともある。 また 1 日 2 〜 3回に分割して投与することもできる。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態 以下に本発明化合物にかかる参考例、 実施例、 試験例及び製剤例を掲げて本発 明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれらのみに限定されるものではない。 参考例 1
N—メチル一 4 一メチルホルムァニリ ド
p— トルイジン 5 1 . 2 g ( 0 . 4 8 m o 1 ) とオノレトギ酸メチノレ 7 6 . 5 g ( 0 . 7 2 m ο 1 ) を濃硫酸 1 . 9 g ( 0 . 0 1 9 m o 1 ) の存在下、 1 0 0。C で副生するメタノールを留去しながら、 1時間加熱攪拌した。 更に 1 7 5 °Cで 1 時間攪拌した後、 反応液を減圧蒸留した。 無色油状物 2 1 . 9 gを得た。
沸点 1 0 3 〜 ： L 0 7 °C / 5 mmHg
参考例 2 N—メチルトルイジン
N—メチルー 4一メチルホルムァニリ ド 5 3. 5 g (0. 3 6mo l ) を 1 0% 塩酸 1 6 3 m 1 中 1時間加熱澴流した。 反応液を冷却後、 1 5%水酸化カリ ウム 水溶液でアル力リ性と しェ一テルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾 燥、 濃縮した。 得られた残さを減圧蒸留し、 無色油状物 4 2. 6 gを得た。 沸点 1 00〜 1 0 3。CZ2 5 mmHg
参考例 3
N—二トロソ一 N—メチノレ トノレイジン
N—メチルトルイジン 4 2 · 3 g (0. 3 5 m o 1 ) を濃塩酸 5 2m l と氷 1 4 2 gの中に加え、 次いで亜硝酸ナトリ ウム 24. 1 g (0. 3 5 m o 1 ) の 水溶液 8 6 m 1 を反応温度が 1 0DCを越えないよぅ徐々に滴下した。 更に 1時間 攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し水洗、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗結晶を n —へキサンより再結晶し、 黄色結晶 4 7. 9 gを得た。
参考例 4
1一メチル一 1— (4一メチルフエニル） ヒ ドラジン
亜鉛末 8 5. 3 g ( 1. 3 m o 1 ) を水 1 4 2 m l に懸濁し、 N—二トロソ— N—メチルトルイジン 4 7. 8 g (0. 3 2 m o 1 ) の酢酸溶液 9 0 m 1 を氷冷 下、 2. 5時間かけて滴下した。 更に 2. 5時間室温で攪拌し、 反応液をろ過し た。 不溶物を 1 0 %塩酸でよく洗浄した。 母液を 40 %水酸化ナトリ ウム水溶液 でアルカリ性とし、 エーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム→クロロ ホルム ： メタノール = 5 0 : 1) にて精製し、 褐色油状物 3 3. 3 gを得た。 参考例 5
1—メチルー 1一 （4—メチルフユニル） ヒ ドラジンの別途製造法
アルゴン気流下、 ナトリ ゥムァミ ド 2. 1 4 g (54. 9 mm o 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 4 0 m】の懸濁液に、 氷冷下、 p—トリルヒ ドラジン 6. 3 8 g ( 5 2. 3 mm 0 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 2 0m l溶液を 8 0分間で滴 下した。 反応液を室温まで戻し、 アルゴンガスをバブリングさせながら 3 0分間 攪拌し、 アンモニアを留去した。 ほぼ茶色の均一溶液となったところで、 再び 1 0〜： 1 5 °Cに冷却し、 ヨウ化メチル 7. 79 g ( 5 4. 9 mm o 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 2 0m l溶液を 8 0分間で滴下した。 そのまま 3 0分間攪拌し た後、 反応液に氷を加え濃縮した。 残さに水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残さを減圧蒸留し、 目的物 4. 1 gを得た。 沸点 6 1〜 6 3cC/2mmHg 参考例 5と同様にして以下の化合物を製造した。
1ーェチノレ一 1—フエニノレヒ ドラジン、
1—ィ ソプロピル一 1—フエ二ノレヒ ドラジン、
1一ベンジノレ一 1—フエニノレヒ ドラジン。
参考例 6
1ユ 5—ジメチル一 2—フエニノレインドール一 3—力ルボン酸ェチル
1—メチル一 1― (4—メチルフエニル） ヒ ドラジン 1 0. 3 g (76 ram o 1 ) とベンゾィル酢酸ェチル 1 4. 5 g ( 7 6 mm o 1 ) を酢酸 40 m 1 中、 室温で 終夜攪拌した。 反応液に氷水と炭酸水素ナトリ ウムを加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥、 濃縮した。 残さにポリ リン酸 1 0 0 g を加え、 5 0〜 6 0°Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 1 0%水酸化 ナトリ ウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 诤し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー （クロロホ ルム） にて精製し、 淡黄色針状晶 6. 1 5 gを得た。
参考例 7
1. 5—ジメチル一 2—フエニノレインドール一 3—力ルボン酸
1， 5—ジメチノレー 2—フエニルインドール一 3—力ルボン酸ェチル 6. 1 5 g ( 2 1 mm o 1 ) と水酸化ナトリ ウム 8 gと水 3 5 m 1 をエタノール 8 0 m 1 に加え、 終夜加熱環流した。 反応液を濃縮し、 2 N—水酸化ナト リ ウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を 6 N—塩酸にて酸性とし、 クロ口ホルムに て抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 淡黄色結晶 5. 0 6 g を得た。
参考例 8
jl — し 2—フノレォロェチル 一 2—フエ二/レイ ン ドーノレ 水素化ナトリ ウム （6 0%) 0. 8 8 gをジメチルスルホキシド 40 m 1 に懸 濁し、 氷冷下、 2—フエニルインドール 3. 8 6 gを加えた。 これに 1—フロモ 一 2—フルォロェタン 2. 7 9 gを滴下し、 室温で 5時間、 60°Cで 1時間攪拌 した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色油状物として 4. 3 3 gを得た。
参考例 9
1― ( 2—フノレオロェチノレ） 一 2—フエエル一 3— トリフルォロアセチルインド —ル
アルゴン気流下、 1 — ( 2—フルォロェチル） — 2—フエニルインドール 4. 3 3 gのジメチルホルムァミ ド 2 0 m 1溶液に 0 °Cで無水トリフルォロ酢酸 4. 5 6 gを滴下し、 同温で ] 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに て抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶を n—^ >キサンで洗浄し、 乾燥した。 目的物を淡紫色粉末として 5. 2 8 g得た。 融点 1 3 0°C
参考例 1 0
1— ( 2—フノレオロェチノレ） 一 2 _フエニルインドール一 3—力ノレボン酸
1一 （2—フルォロェチル） 一 2—フエニノレー 3— トリフルォロアセチルイン ドーノレ 5. 2 8 gと水酸化カリ ウム 4. 4 2 gをエタノール （50m l ) —水 ( 1 7m l ) に加え、 2時間加熱環流した。 冷却後、 水を加え希塩酸で中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた粗結晶 をエーテルにて洗浄した後、 乾燥し淡黄色粉末 3. 6 5 gを得た。 融点 2 30°C 参考例 1 1
ニコチノィル酢酸ェチル
水素化ナトリ ウム （6 0%) 4. 9 6 gのテトラヒ ドロフラン 3 0 m 1懸濁液 に炭酸ジェチル 9. 7 6 gを加え、 1 0分聞加熱環流した。 これに 3—ァセチル ピリジン 5. 00 gのテ トラヒ ドロフラン 1 0 m l溶液を 3 0分間で滴下した後、 1. 5時間加熱環流した。 冷却後、 氷水に注ぎ、 希塩酸で中和し、 酢酸ェチルに て抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （η—へ キサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) にて精製し目的物を淡褐色油状物と して 4. 1 1 g得た。
参考例 1 1 と同様にして以下の化合物を製造した。
ィソニコチノイノレ醉酸ェチノレ、
2—ナフ トイル酢酸ェチル、
( 4—メ トキシベンゾィル） 酢酸ェチル、
( 3—メ トキシベンゾィル） 酢酸ェチル、
(4一メチルベンゾィル） 酢酸ェチル、
(4一二 トロべンゾィル） 酢酸ェチル、
(4—クロ口べンゾィノレ） g乍酸ェチノレ、
( 4一フルォロベンゾィル） 酢酸ェチル、
(4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 酢酸ェチル、
( 3— ト リ フルォロメチノレべンゾィル） 酢酸ェチノレ、
2—チォフエンカルボ二ノレ酢酸ェチル。
上記の酢酸ェチル誘導体を用いて、 参考例 6〜 7と同様にして、 以下の化合物 を製造した。
1 ーメチルー 2— ( 3—ピリ ジル） インド一ル一 3—力ルボン酸、
1 —メチル一 2— (4—ピリ ジル） インドールー 3—力ルボン酸、
1 —メチル一 2— （ 2—ナフチル） インドールー 3—力ルボン酸、
1—メチル一 2— （ 3—メ トキシフエ二ル） インドール一 3—カルボン酸、 1—メチル一 2— (4—メ トキシフエニル） インドールー 3 _力ノレボン酸、
1 , 5—ジメチル一 2— (4—メチルフエ二ノレ） インドーノレ一 3—カルボン酸、 1， 5—ジメチノレー 2— (4—ニ トロフエ二ノレ） インドーノレ一 3—力ノレボン酸、 1—メチル一 2— （4—クロ口フエニル） インドール一 3 —カルボン酸、 1—メチルー 2— （4一フルオロフェニル） インドーノレ一 3—力ノレボン酸、 1 —メチノレー 2— （ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） インドーノレ一 3—カルボン酸、 1—メチルー 2— ( 3— トリ フルオルメチル） インドールー 3—カルボン酸、 1一メチル一 2— （チェニル） インドールー 3—カルボン酸。
参考例 1 2
endo- 8ーメチルー 8—ァザビシク口— [ 3. — 2. — 1 ] オクタン一 3—ァミン ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 6. O gと酢酸ナトリ ウム 7. 2 gをメタノール 5 O m l に溶解し、 1時間攪拌した。 これに、 トロパノ ン 1 0. O gを加え更に 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加え、 炭酸カリ ウムにてアルカリ 性とした。 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた粗結晶を n—へキサンで洗浄し、 endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン ォキシム 1 0. O gを得た。
水素化アルミ二ゥムリチウム 4. 5 gを無水テ トラヒ ドロフラン 8 0 m 1 に懸 濁させ、一 1 0 2 0°Cで濃硫酸 5. 8 gの無水テ トラヒ ドロフラン 1 5 m l溶 液を約 3 0分間で滴下した。 更に室温で 3時間攪拌した後、 endo— 8—メチル一 8 —ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン ォキシム 5. O gの無水テ トラヒ ドロフラン 7 5 m 1溶液を滴下し、 4 0 で 1. 5時間攪拌した。 反応液 を冷却し、 含水エーテルを加え、 析出した無機塩をセライ トろ過により除き、 ェ 一テル層を分取した。 乾燥、 漶縮し、 目的物 2. 0 gを褐色油状物として得た。 参考例 1 3
8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン
2 , 5—ジメ トキシテ トラヒ ドロフラン 2 5 gを 0. 1 N—塩酸 2 2 7 m l に 加え、 8 0 にて 1時間加熱攪拌した。 1 0°Cまで冷却し、 アセ トンジカルボン 酸 3 0. 3 9 gと酢酸ナトリ ウム 1 8. 6 l gおよび濃塩酸 1 7. 4 m l を加え 携拌した。 これにベンジルァミン 2 2. 2 8 gを滴下し、 室温で終夜悝拌した。 反応液を水酸化ナトリ ウム水溶液でアルカリ性とした後、 クロ口ホルムにて抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥後濃縮して目的物を茶褐色油状物として 4 1. 4 g得 た。
参考例 1 4
8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン ォキシム ヒ ドロキシァミン塩酸塩 3. 8 7 gと酢酸ナトリ ウム 4. 5 7 gをメタノール 5 0 m l に加え、 3 0分問攪拌した後、 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン 1 0 gを加え 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 炭 酸力 リ ゥムと水を加えアル力リ性としクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた粗結晶を n—へキサンで洗浄し、 白色 結晶 7. 8 gを得た。
参考例 1 5
8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—ァミン
アルゴン気流下、 水素化アルミニゥムリチウム 1 7. 0 4 gのテトラヒ ドロフ ラン 2 5 0 m 1 の懸濁液に、 ー 2 0 で濃硫酸2 2. 0 2 gのテ トラヒ ドロフラ ン 5 0 m 1溶液をゆっく り滴下した。 室温に戻し 1時間攪拌した後、 8—べンジ ルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オン ォキシム 2 5. 8 5 gのテトラヒ ドロフラン 2 0 0 m l溶液を 1時間で滴下し、 更に室温で 1時間攪 拌した。 反応液に含水エーテルを加え、 反応をクェンチした後、 セライ トろ過し た。 母液を濃縮しオレンジ色油状物を 2 0. 4 g得た。
参考例 1 6
8一ペンジノレー 3— （tert—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 8—ァザビシク口 「 3.
2. 11 オクタン
8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3 —ァミン 2 0. 4 gをクロ口ホルム 2 0 0 m 1に溶解し、 トリェチルァミン 9. 5 7 gを加えた。 こ れに氷冷下、 ジ一 tert—ブチノレジカルボネ一 ト 2 0. 5 8 g のク ロ ロホルム 5 0 m l溶液を滴下し、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さをシ リ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 5 : 1 ) にて 精製し、 白色結晶 1 8. 1 4 gを得た。
参考例 1 7
3— （tert—ブトキシカルポニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1， ォ クタン
8—べンジル _ 3 — （tert—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 8 —ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタンをメタノール 4 0 0 m 1 に溶解し、 ギ酸 2 5. 8 0 gと 1 0 %パラジウム炭素 5 gを加えた。 室温にて 1 6時間攪拌した後、 触媒をろ過 して除いた。 母液に水酸化ナトリ ウム水溶液を加え、 アルカリ性としクロ口ホル ムにて抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トダラ フィー （クロ口ホルム ： メタ ノール = 5 ： 1 ) にて精製し、 褐色油状物 1 2 gを 得た。 参考例 1 8
g 一べンジノレォキシカノレボニルー 3— （tert—ブ トキシカノレボニノレアミ ノ） 一 —ァザビシクロ 「 3. 2. 1 Ί オクタン
3 - (tert—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 8—ァザビシク ロ [3. 2. 1 ] オクタン 1 2 gと ト リエチルァミ ン 5. 9 3 gを塩化メチレン 1 0 0 m 1 に溶解 し、 氷冷下、 ベンジルクロ口ホルメート 9. 9 9 gを滴下した。 室温で 1 6時間 攪拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて 抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム） にて精製し、 無色油状物 1 7 gを得た。
参考例 1 9
endo— 8—べンジルォキシカルボ二ルー 8—ァザビシク ロ 「3. 2. 1 ] ォクタ ンー 3—ァミン
8—ペンジノレオキシカノレボニル一 3— （tert—ブトキシカルポニルァミ ノ） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン 1 7 gを塩化メチレン 5 Om 1に溶解 し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 5 Om 1 を滴下した。 室温で 3時間攪拌した後、 反応液に水酸化ナトリ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を 乾燥、 濃縮し残さをシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 5 ： 1 ) にて分離、 精製し、 endo体のみを微黄色油状物 （7. 2 g) として得た。
参考例 2 0
1 — ( 5 —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
ホモ ピぺラ ジン 6 . 0 1 g ( 0 . 0 6 m o l ) を トノレェン 3 0 m l に 溶解し、 氷冷下、 2 —ク ロ 口 一 5 —二 ト ロ ピ リ ジンを少量ずつ加えた。 更に、 トルエン 5 0 m 1 を加え、 室温にて 1 5 分間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルと 2 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え分液した。 有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗結晶をイ ソプロ ピ ルエーテルにて洗浄し黄色結晶 4 . 0 3 g を得た。
参考例 2 0 と 同様にし、 1 0 0 °Cで 5時間加熱する こ と によ り 以下の 化合物を製造した。 1 — ( 5 —力ノレボメ トキシー 2 — ピリ ジル） ホモピぺラジン
参考例 2 1
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 （ 5 —二 ト ロ — 2 —ピリ ジル） ホ モピペラ ジン
1 — ( 5 —二 ト ロ 一 2 —ピリ ジル） ホモ ピぺラ ジン 3. 0 0 g ( 1 3. 5 mmo 1 ) を塩化メチレン 5 Om 1 に溶解し、 トリェチルァミン 4. 1 0 g
( 4 0. 6 m m o 1 ) を加えた。 次いで氷冷下、 ベンジルク ロ ロホノレメ ー ト （ 3 0〜 3 5 % ト ノレエン溶液） 9 . 2 0 g を滴下し、 0 °Cで 1 時間, 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えク 口 口ホルムにて抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮して得られた残さをシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ n —へキサ ン ： 酢酸ェ チル = 2 ： 3 ) にて精製 し、 目 的物 3 . 4 3 g を得た。
参考例 2 2
1 _ベンジルォキシカノレボニルー 4 一 （ 5 —ア ミ ノ ー 2 — ピ リ ジノレ） ホ モ ピペラ ジン
1 —ベンジルォキシカノレボニル一 4 — ( 5 — 二 ト ロ 一 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピぺラジン 2 . 1 5 g を濃塩酸 2 0 m 1 とエタ ノーノレ 1 O m l に溶 解し、 氷冷下、 塩化すず （ Π ) 二水和物 6 . 8 1 g の水溶液 1 O m l を 徐々 に滴下した。 0 °Cで 3 0分間、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を水 酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和した後、 生じた沈殿をセライ トで濾過し、 濾液をク ロ 口ホルムにて抽出 した。 有機層を乾燥し、 濃縮して紫色油状 物 2 . 0 6 g を得た。
参考例 2 3
丄一 ( 5 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン
1 —ペンジノレオキシカ ノレボニノレー 4 一 （ 5 —ア ミ ノ ー 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピぺラ ジン 1 . 4 7 g を 1 °/o酢酸一 メ タ ノ ール溶液 3 O m l に溶解 し、 3 7 %ホルマ リ ンを加え室温で 1 時間攪拌した。 次いで水素化シァ ノホウ素ナ ト リ ウム 1 . 7 0 g を加え、 室温で 1 . 5 時間攪拌した。 反 応液に氷冷下、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 減圧下、 メ タ ノール を留去した。 残さをク ロ 口 ホルムにて抽出 し、 乾燥、 濃縮した。 残さを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 黄色油状物 1 . 4 5 g を得た。 これを、 1 0 %パ ラジウム炭素による水素添加で脱保護し、 目的物を 0. 8 0 g得た。 参考例 2 4
1 - ( 5 — メ タ ンスノレホ ンア ミ ノ ー 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
1 一べンジルォキシカノレボニルー 4 — ( 5 —ア ミ ノ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 5 0 O m g を塩化メ チ レン 1 5 m l に溶解し、 ト リ ェチ ルァ ミ ン 2 0 9 m g を力 Dえた。 氷冷下、 メ タ ンス ノレホニルク ロ ライ ド 2 1 O m g の塩化メ チ レン溶液 5 m l を滴下し、 3時間攪拌した。 反応 液に水を加えク ロ 口ホルムにて抽出し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残さ をシ リ カゲノレカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ ロ ホ ノレム ： メ タ ノ ーノレ = 5 0 ： 1 ) にて精製し、 油状物 4 6 9 m g を得た。 これを、 1 0 <½パラ ジゥム炭素による水素添加で脱保護.し、 目的物を 5 3 9 m g得た。
参考例 24と同様にして以下の化合物を製造した。
1— ( 5—メタンスルホンアミノー 2—ピリ ジル） ピぺラジン、
1一 （5—ジメチルスルファモイルァミ ノー 2—ピリ ジル） ピぺラジン、
1一 （ 5—ァセチルアミ ノー 2—ピリ ジル） ホモピぺラジン、
1— ( 5—ジメチルスルファモイルァミ ノー 2—ピリ ジル） ホモピぺラジン。 参考例 2 5
1 - ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
アルゴン気流下、 2 —ブロモ ピ リ ジン 2 0. 0 g ( 0 . 1 3 m o 1 ) を トノレェン 2 0 0 m l に溶解し、 ホモピぺラジン 7 6. 3 2 g ( 0. 7 6 m o 1 )、 酢酸パラジウム （ Π ) 2 9 m g ( 0. 1 3 mm o 1 ) λ ト リ （ t 一 ブチル） ホス フ ィ ン 1 0 3 m g ( 0. 5 1 mm o l )、 t —ブ トキシナ ト リ ウム 1 6 . 6 5 g ( 0 . 1 7 m o 1 ) を順次加えた。 1 2 ◦ °Cに加 熱し終夜攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 ク ロ 口 ホルムにて 5 回抽出し た。 有機層を乾燥、 濃縮し、 得られた残さ を減圧蒸留した。 目的物を黄 色油状物と して 1 7 . 2 8 g得た。 沸点 1 2 5 — l S O OC/ S mmH g
参考例 2 5 と 同様にして以下の化合物を製造した。
1 一 （ 3 _ ピ リ ジル） ピぺラジン、
1 — ( 4 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
1 — ( 3 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン。
参考例 2 6
1 - ( 2 - ピ リ ジル） 一 4 — ト リ フ ノレオロ アセチルホモ ピぺラ ジン
1 一 （ 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 0 . 5 O g をメ タ ノ ーノレ 1 0 m 1 に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸ェチル 0 · 4 8 g と ト リ エチルァミ ン 0. 3 4 g を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液にク ロ 口 ホルムを加え、 水, 飽和食塩水にて洗浄しした。 有機層を乾燥、 濃縮して無色油状物 0. 7 7 g を得た。
参考例 2 7
2 — ( 4— ト リ フルォロアセチルホモ ピぺラジン一 1 —ィル） ピ リ ジン一 5 — ス ノレホニノレク ロ ライ ド
1— (2—ピリ ジル） _ 4一 ト リフルォロアセチルホモピぺラジン 0. 7 7 g をク ロ ロ ホノレム 3 m l に溶解し、 ク ロ ロスルホ ン酸 1 . 3 2 g を力!]え、 終夜加熱還流した。 反応液に飽和重曹水を加え、 ク ロ 口ホルムにて抽出 した。 有機層を乾燥、 濃縮して褐色結晶 0 . 4 6 g を得た。
参考例 2 8
N. N—ジェチル 2 — （ 4 — ト リ フルォロアセチルホモピぺラ ジン一 1 一 ィル） ピ リ ジン一 5 —スノレホンア ミ ド
2 — （ 4 一 ト リ フ ノレオロ アセチルホモ ピぺラ ジン一 ：！ 一ィル） ピ リ ジ ン一 5 — ス ノレホニノレク ロ ライ ド 0 . 2 5 g を塩化メ チ レン 5 m l に溶解 し、 室温下、 ジェチルァ ミ ン 0 . 1 0 g を加え 2時間攪拌した。 反応液 を水にて洗浄 し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残さ を シ リ カ ゲルカ ラム ク 口マ ト グラフ ィ ー （ク ロ 口ホルム） にて精製し、 褐色結晶 0. 2 1 g を 得た。
参考例 2 9 N , N -ジェチノレ 2 — (ホモピぺラジン一 1 ー ィ ノレ） ピリ ジン一 5 — ス ノレホンア ミ ド
N， N—ジェチノレ 2 - ( 4 一 ト リ フ ノレオロアセチノレホモピぺラジン一 1 —ィ ノレ） ピリ ジン一 5 — ス ルホンア ミ ド 0 . 2 l g をメ タ ノールに溶 解し、 炭酸ナ ト リ ウム 0 . 2 7 g を水 3 m l に溶解したものを加え、 室 温下、 終夜攪拌した。 反応液にク ロ 口ホルムを加え、 飽和重曹水、 飽和 食塩水にて洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮し褐色油状物 0 . 1 4 g を得 た。
参考例 3 0
2_-ク ロ ロ ー 5 —ベンジルォキシピリ ジン
2 —ク ロ ロ ー 5 — ヒ ドロ キシピリ ジン 3 0 O m g をジメ チルホルム ア ミ ド 2 O m l に溶解し、 炭酸カ リ ウム 4 7 6 m g とべンジルク ロ ライ ド 4 7 2 m g を加え、 7 5 °Cに加熱し 3時間攒拌した。 反応液に氷を加 え、 ク ロ 口ホルムにて抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 得られた残さ をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （ク ロ 口ホルム） にて精製し、 淡黄色油状物 5 2 7 m g を得た。
参考例 3 1
1 — ( 5 — ヒ ドロ キシ一 2 — ピリ ジル） ピぺラジン
アルゴン気流下、 2—クロ口— 5—ベンジルォキシピリジン 5 2 0 m gのトル ェン溶液 1 0 m 1 にピペラジン 1 · 1 9 g、 トリス （ジベンジリデンアセトン） 二パラジウム （0) 3 7 m g、 1 , 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン 3 8 mg、 t—ブトキシナトリ ウム 3 1 3 m gを順次加えた。 9 0。Cに加熱し、 終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル： アンモニア = 3 0 : 1 : 0. 1 ) にて精製し、 褐色油状物として 4 9 8 m gを得 た。 これを、 常圧、 室温にて 1 0%パラジウム炭素による水素添加を行ない、 目 的物を無色油状物として 24 8 m g得た。
実施例 1
! - (!_, 5—ジメチルー 2—フエニルイ ン ドーノレ一 3—ィノレカノレボニノレ —4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
1 , 5—ジメチノレ一 2—フエ二ノレインド一ノレ一 3—力ノレボン酸 3. O O gをジ メチルホルムアミ ド 3 0 m 1 に溶解し、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァミ ノ プロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 （以下、 WS CD ' HC l という） 2. 3 8 g と 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1 · 6 8 gを加え、 3 0分間攪拌した。 次 いで 1 — (2—ピリジル） ピぺラジン 2. ◦ 0 gを加え終夜攪拌した。 反応液を 水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （ n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製し、 白色結晶を 得た。 これをメタノールに溶解し、 1 M塩化水素 エーテル 9 m 1 を加え乾固し、 目的物 （4. 2 g) をアモルファスとして得た。
元素分析値 （C26H26N40'HC1-H20と して）
計算値 (%) C:67.16 H: 6.29 N:12.05
実測値 （％) C:67.19 H: 6.15 N:12.05
実施例 2
1— J 1 - ( 2—フルォロェチル） 一 2—フエニノレインドール― 3―イノレカノレボ ニル〕 — 4— (2—ピリ ジル） ピぺラジン 塩酸塩
1 — ( 2—フルォロェチル） 一 2 —フエニノレイ ン ドーノレ一 3—力ノレボン酸 1. 1 3 gをジメチルホルムアミ ド 3 Om 1 に溶解し、 WS CD · HC 1 0. 9 2 gと 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 0. 6 5 gを加え、 1時間攪拌した。 次 いで 1— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 0. 7 8 gを加え終夜攪拌した。 反応液を 濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精 製し、 無色アモルファスを得た。 これをメタノールに溶解し、 1 M塩化水素 Zェ 一テル 3 m 1 を加え乾固し、 目的物 （ 1. 1 3 g) を淡黄色粉末として得た。 融 点 1 3 1 °C
元素分析値 （C26H25FN40'HC1'2ト 120として）
計算値 （％) C:62.33 H: 6.04 N:ll.18
実測値 （％) C:62.73 H: 6.21 N:ll.91
実施例 3 endo- ( 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 1 —メチル一 2—フエニルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
工程 1
endo- ( 8—ペンジノレオキシカルボ二ルー 8—ァザビシクロ 「 3. 2. 11 ォク タ— 3—ィル） 一 1ーメチル一 2—フェニルインド一ノレ一 3—力ノレボキサミ ド
1 一メチル一 2—フエニルインドール一 3—カルボン酸 3 · 1 6 gをジメチノレ ホルムアミ ド 8 O m 1 に溶解し、 WS CD · HC 1 2. 6 5 gと 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 1. 8 7 gを加え、 3 0分間す覺拌した。 次いで endo— 8 —べ ンジルォキシカルボニル一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—アミ ン 3. 6 gを加え終夜攪拌した。 反応液を水に注ぎクロ口ホルムにて抽出し、 乾 燥、 濃縮した。 得られた祖結晶を η—へキサンで洗浄し、 白色結晶を 5. 8 gを得 た。
工程 2
N— （endo— 8 —ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクター 3—ィノレ） 一 1 —メチル - 2一フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
endo- ( 8—ベンジルォキシカルボニル _ 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォ クタ一 3—ィル） 一 1 ーメチル一 2—フェニルインドール一 3—力ノレボキサミ ド
5. 8 gをエタノール 2 0 0 m l と塩化メチレン 5 0 m 1 の混合溶媒に溶解し、
1 0 %パラジウム炭素 5 gを加え、 常圧で 1 0時間水素添加した。 反応液をろ過 して触媒を除き、 母液を濃縮した。 得られた粗結晶をエーテルにて洗浄し白色結 晶 3. 4 gを得た。 このうち 2 0 0 m gを塩化水素/ェ一テルにて塩酸塩とし、 目的物 （ 1 5 0 m g ) を得た。 融点 2 9 8 °C。
E I -MS m/z： 359 [M] +
実施例 4
endo- (8—ァリルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル) ― 1—メチル一 2—フヱ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
endo- (8 —ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 1 —メチノレ一 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 2 0 0 m gをェタノール 5 m 1 に 溶解し、 炭酸力リ ウム 3 8 4 m g と臭化ァリノレ 7 4 m gを加え、 6 0。 で 2時間 加熱攪拌した。 反応液をろ過し、 母液に飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し残さをカラムクロマトグラフ ィー （クロロホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製した。 得られた無色油状 物を塩化水素 エーテルにて塩酸塩とし、 目的物 （ 1 3 0 m g) を得た。
融点 1 5 5°C。
E I -MS m/z： 3 9 9 [M] +
実施例 5
1 - ( 1—メチノレー 2—フエ二ルインドーノレ一 3—ィルカルボニル） 一 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 4ーォキシド
1— (1—メチノ I 2—フエ二ルインド一ルー 3—ィルカルボ二ノレ〉 一4— ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジン 2. 3 8 gを塩化メチレン 1 2 m 1 に溶解した。 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 1. 2 4 gを加え 1時間攪拌した後、 室温に戻し終夜攪拌 した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンにて抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残さをシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル== 20 ： 1 ) にて精製し、 淡褐色アモルファスを得た。 酢酸ェチルより再結晶し、 目的物 1. 7 5 gを淡黄色粉末として得た。 融点 1 5 2°C
元素分析値 （C25H24N402'1.5H20と して）
計算値 （《½) C:68.32 H: 6.19 N:12.75
実測値 （％) C:67.97 H: 6.22 N:12.51
実施例 1 と同様にして、 以下の実施例 6〜4 2. 44〜 5 3 5 5〜 8 3、 8 6 〜9 1、 9 3、 9 5〜： 1 0 2、 1 0 7〜： 1 1 0、 及び 1 1 5 ^〜 1 8 4の化合物を 製造した。
実施例 3 と同様にして、 以下の実施例 9 2、 及び 1 1 1 1 4の化合物を製 造した。
実施例 4と同様にして、 以下の実施例 84〜 8 5、 9 4、 1 0 3〜 1 04及び 1 0 5〜 1 0 6の化合物を製造した。
実施例 5と同様にして、 以下の実施例 43及び 54の化合物を製造した。
実施例 6
1一 し 1—メチノレ一 2—フエ二ルイ ン ドーノレ一 3—ィノレカノレボニノレ）—一 4_一 ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 7 1— 1 72°C
元素分析値 （C25H24N40'HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:65.28 H: 6.14 N:12.18.
実測値 （％) C:65.23 H: 5.92 N:12.12
実施例 7
1一 （ 5—クロ口一 1ーメチノレ一 2—フエニルイ ン ドーノレ一 3—ィノレカノレポニル） ― 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 6 °C
元素分析値 （C25H23C1N40'HC1-0.75H20として）
計算値 （％) C:62.44 H: 5.34 N: 11.65
実測値 （<½) C:62. 3 H: 5.30 N:ll.52
実施例 8
1 - 「 1—メチノレ一 2— (4—フルオロフェニノレ） インドールー 3—ィルカルボ ニル） 一 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 2 2 °C
元素分析値 （C25H23FN40-HC1'H20 と して）
計算値 （。 ） C:64.03 H: 5.59 N:ll.95
実測値 （％) C:64, 40 H: 5.64 N:ll.83
実施例 9
1— ( 6—フノレオ口一 1 ーメチルー 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィルカノレボニ ル） _4 _ (2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 2 5 6 °C
元素分析値 （C25H23FN40'2HC1'0.5H20として）
計算値 （％) C:60.49 H: 5.28 N:ll.29
実測値 （％) C:60.26 H: 5.38 N:ll.02
実施例 1 0
1 - (5—メ トキシー 1ーメチル一 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィルカノレボニ ノレ _) 一 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩 融点 2 1 6°C
元素分析値 （C26H26N402 · HC1 · 1.2H20として）
計算値 (%) C:64.44 H: 6.12 N: 11.56
実測値 （％) C:64.59 H: 5.93 N: 11.21
実施例 1 1
1 一 [ 1 , 5 —ジメチノレー 2— （ 4ーフノレオロフェニル） イ ン ドーノレ一 3—ィノレ カルボニル] 一 4一 （2 —ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 5 9°C
元素分析値 （C26H25FN40'2HC1'0.75H20として）
計算値 (%) C:60.64 H: 5.58 N:10.88
実測値 （％) C:60.77 H: 5. 9 N:10.53
実施例 1 2
1 一 [ 1 ーメチル一 2 — (4—ヒ ドロキシフヱニル） インドールー 3—ィルカル ボニル） — 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 7 2°C
元素分析値 （C25H24N402'HC1として）
計算値 （<½) C:66.88 H: 5.61 N:12.48
実測値 （％) C:66. 5 H: 5.60 N:12.35
実施例 1 3
1一 （ 1ーィソプロピノレ一 2—フエニノレイン ド一ノレ一 3—ィルカルボニル) - 4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 8 3 ¾
元素分析値 （C27H28N40'HC1として）
計算値 （％) C:70.35 H: 6.34 N:12.15
実測値 （％) C:70.16 H: 6.4.8 N:12.13
実施例 1 4
1 一 （ 1ーメチノレー 2—フエニノレイ ン ドーノレ一 3—ィノレカルボニル) — 4—
( 3—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 7 7 °C 元素分析値 （C25H24N40'HC1-0.9H20と して）
計算値 （％) C:66.85 H: 6.01 N:12.47
実測値 （％) C:67.05 H: 5.92 N:12.44
実施例 1 5
1 - (1 , 5, 6—トリメチルー 2—フエニルインドール一 3—ィノレカルボニル） 一 4一 （ 2—ピリジル） ピペラジン 塩酸塩
融点 1 74°C
元素分析値 （C27H28N40-HC1'2.5H20と して）
計算値 （％) C:64.08 H: 6.77 N:ll.07
実測値 （％) C:64.20 H: 6.44 N: 11.06
実施例 1 6
1一 （ 7—メ トキシ一 1一メチル一 2—フエ二ルインドール一 3—ィルカルボ二 ル） — 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 3 6 °C
元素分析値 （C26H26N402'2HC1-0， 8H20として）
計算値 （％) C:60.77 H: 5.81 N:10.90
実測値 （％) C:60.82 H: 6.11 N:10.82
実施例 1 7
1 - ( 6—メ トキシ一 1 —メチル一 2—フエ二ルインドール一 3—ィルカルボ二 ル） — 4— (2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 3 8DC
元素分析値 （C26H26N402'2HC1'1.25H20として）
計算値 （<½) C:59.83 H: 5.88 N:10.74
実測値 （％) C:59.92 H: 5.83 N:10.78
実施例 1 8
1ー （1. 6—ジメチル— 2—フエニルインドール 3—ィ ノレカノレボニノレ） 一 4一 ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 6 8— 1 6 9°C
元素分析値 （C2fiH26N40'HCレ 2.5H20と して） 計算値 （％) C:63.47 H: 6.55 N:ll.39
実測値 （％) C:63.38 H: 6.26 N:ll.33
実施例 1 9
1 - J 1—メチル 3—ピリ ジル） ィンドール— 3—ィルカルボニル Ί
4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 94°C
元素分析値 （C24H23N50-2HC1，5.1H20として）
計算値 （％) C:51.27 H: 6.31 N: 12.36
実測値 （％) C:51.29 H: 6.01 N:ll.90
実施例 2 0
1 - (5—フルオロー 1—メチノレー 2—フエニルインドーノレ一 3—ィルカルボ ル） 一 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 3 1 °C
元素分析値 (C25H23FN40'HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:58.37 H: 5.49 N:10.89
実測値 （％) C:58.51 H: 5.35 N:10.87
実施例 2 1
1 - [ 1ーメチル一 2— （4—メ トキシフエニル） ィンドール一 3 - ニル 1 —4— (2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 3 3 °C
元素分析値 （C26H26N402'2HC1'H20として）
計算値 （％) C:60.35 H: 5.84 N:10.83
実測値 （％) C:60.20 H: 6.03 N:10.93
実施例 2 2
1 - 「 1—メチルー 2— ( 2—チェニル） インドールー 3 ノレカノレポ二ノレ"] _ 一 4— (2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 1 6 °C
元素分析値 (C23H22N40S'2HC1'1.4H20として）
計算値 （％) C:55.18 H: 5.39 N:ll.19 実測値 （％) C:55.48 H: 5.27 N: 10.89
実施例 2 3
2— 「1 — [4一 （ 1 一メチル一 2—フエニルインドール— 3—ィルカルボニル） ピペラジニル] ] ピリジン一 1 —ォキシド
融点 1 1 3°C
正イオン FAB— MS m/z: 4 1 3 [ +H] +
実施例 2 4
1 一 （ 1ーメチル一 2—フエ二ルインドール一 3—ィルカルボニノレ） ー 4一
( 6—ヒ ドロキシー 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 7 7 °C
元素分析値 (C25H24N402'HC1'1.9H20として）
計算値 （％) C:62.15 H: 6.01 N: 11.60
実測値 （％) C:62.43 H: 6.30 N:ll.19
実施例 2 5
1 — ( 1ーメチル一 2—フエニノレインド一ノレ一 3—ィルカルボニル） - 4 - ( 4—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 3 3 1 °C
元素分析値 （C25H24N40-HCレ 0.2H20として）
計算値 （％) C:68.78 H: 5.86 N: 12.83
実測値 （％) C:68.77 H: 5.80 N:12.85
実施例 2 6
1 - ( 1—メチル一 2 -フエニノレインドール一 3—ィルカルボニル） — 4一
( 5—メチル一 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 0 2 °C
元素分析値 （C26H26N40'HC1-1.8H20と して）
計算値 （％) C:65.14 H: 6.43 N:ll.69
実測値 （％) C:65.35 H: 6.42 N: 11.39
実施例 2 7
1 - (4一クロロ ー 1ーメチノレ一 2—フエニノレインドーノレ一 3ーィルカルボ二ルしー 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 74°C
元素分析値 （C25H23C1N40'HC1-H20として）
計算値 （％) C:61.86 H: 5.40 N:ll.54
実測値 （％) C:61.46 H: 5.79 N: 11. 8
実施例 2 8
1 - ( 6—クロ口一 1—メチノレー 2—フエニノレインドーノレ一 3 i ルカルボニル)— 4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 9 2°C
元素分析値 （C25H23C1N40'HC1'1.2H20と して）
計算値 （％) C:60.94 H: 5.36 N: 11.37
実測値 （％) ·61.03 H: 5.47 N: 11.60
実施例 2 9
1 - ( 1 —メチル一 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィノレカルボ二ル)— — 4—
( 5—メチル一 2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 2 4 9 °C
元素分析値 （C26H26N40'2HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:61.18 H: 6.12 N:10.98
実測値 （％) C:61.12 H: 6.17 N:10.47
実施例 3 0
1一 （4ーフノレオ口一 1 —メチノレー 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィルカルボ, ル） 一 4— (2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 0 5
元素分析値 （C25H23FN40-HC1'2, 5H20として）
計算値 （<½) C:60.54 H: 5.89 N: 11.30
実測値 （％) C:60.55 H: 5.73 N: 11.35
実施例 3 1
1 - ( 7—フルォロ一 1 —メチル一 2 —フェニノレインドーノレ一 3—ィルカルボ. ル j — 4— し 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩 融点 2 5 5 °C
元素分析値 （C25H23FN40'HC1'2H20として）
計算値 (%) C:61.66 H: 5.80 N:ll.51
実測値 （0/。〉 C:61.52 H: 5.60 N:ll.38
実施例 3 2
1 — ( 1—ェチノレ一 2—フエニノレイ ン ドーノレ一 3 —ィノレカノレボニノレ） 一 4—
( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 3°C
元素分析値 （C26H26N40'HC1'0. 20として）
計算値 （％) C:68.49 H: 6.19 N: 12.29
実測値 （％) C:68.36 H: 6.19 N:12.29
実施例 3 3
1 ー （ 1 , 5—ジメチル一 2 _フエニノレイ ン ド一ノレ一 3—ィルカノレボニノレ) — 4一 ( 3—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
元素分析値 （C26H26N40'2HC1'3H20と して）
計算値 （o/0) C:58.10 H: 6.38 N:10.42
実測値 （％) C:58.15 H: 6.07 N:10.33
実施例 3 4
1 — ( 1 , 5—ジメチル一 2—フエニノレインドール一 3—ィルカノレボニル) 一 4一 ( 4一ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 3 2 2°C
元素分析値 （C26H26N40'HC1'0.5H20として）
計算値 （o/0) C:68.49 H: 6.19 N:12.29
実測値 （o/o) C:68.75 H: 6.02 N:12.40
実施例 3 5
1 一 [ 1 — ( 2—フルォロェチル） 一 2—フエニルインドールー 3—ィノレ力ルボ ニル 1 一 4一 （ 5—メチルー 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 5 1 °C
元素分析値 （C27H27FN40'HC1'2H20として） 計算値 （％) C;62.97 H: 6.26 N:10.88
実測値 （％) C:63.09 H: 6.36 N:10.75
実施例 3 6
1 一 「 1— ( 2 _フルォロェチル） 一 2—フエニルインドーノレ一 3—ィノレ力ルポ ニル] —4一 （3—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 1 7°C
元素分析値 （C26H25FN40'HC1'2.5H20として）
計算値 (%) C:61.23 H: 6.13 N: 10.99
実測値 （％) C:61.29 H: 5.84 N:ll.00
実施例 3 7
I - ( 1ーェチノレ一 2—フエニノレインドール一 3—ィノレカノレポニル） 一 4— ( 5—メチル一 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 3 2°C
元素分析値 （C27H28N40'HC1'2. δΗ20として）
計算値 (%) C:64.08 H: 6.77 N:ll.07
実測値 (%) C:64.11 H: 6.68 N:ll.01
実施例 3 8
1— (1, 5, 6— ト リメチル _ 2—フエニルインドールー 3—ィルカルボ二ノレ） ― 4 - ( 3—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 6 0°C
元素分析値 (C27H28N40'HCl-0.7H20として)
計算値 （°/。） C:68.47 H: 6.47 N:ll.83
実測値 （％) C:68.51 H: 6.40 N:ll.88
実施例 3 9
1 - ( 1 , 5， 6—トリメチルー 2—フエニルインドールー 3—ィルカルボニル 一 4— ( 4一ピリジル） ピペラジン 塩酸塩
融点 34 2°C
元素分析値 （C27H28N40-HCl-0.5H20として）
計算値 （％) C:69.00 H: 6.43 N:ll.92 実測値 （％) C:68.72 H: 6.32 N:ll.84
実施例 40
1 - (5—クロロー 1—メチノレー 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィノレカルボニル） - 4一 （ 3 _ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 2 0DC
元素分析値 （C25H23C1N40'HC1として）
計算値 （％) C:56.61 H: 5.89 N:10.56
実測値 （％) C:56.44 H: 5.62 N:13.15
実施例 4 1
1一 （5—クロロー 1—メチノレー 2—フエ二ルインドール一 3—ィルカルボニル、 - 4一 （ 4—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 1 6°C
実施例 42
1一 [1 , 5—ジメチルー 2— （ 3 _トリフノレオロメチノレフェニル） ィンドール一 3—ィルカルボニル 1 _ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 64°C
元素分析値 （C27H25F3N40'HC1-H20と して）
計算値 （。 ） C:60.84 H: 5.30 N:10.51
実測値 （％) C:60.62 H: 5.48 N:10.51
実施例 4 3
1一 （1 , 5—ジメチルー 2—フエニルインドールー 3—ィルカルボニル) — 4— (3—ピリジル） ピぺラジン一 4ーォキシド
融点 1 8 8°C
元素分析値 (C26H26N402 · 2.5H20として）
計算値 （％) C:66.22 H: 6.63 N:ll.88
実測値 （％) C:66.23 H: 6.23 N:ll.51
実施例 44
1 - (5—フルオロー 1 —メチルー 2—フエ二ルインドール一 3—ィルカルボ二 ル) _一 4ー 【3—ピリ ジル） ピぺラジン 塩酸塩 融点 2 76 °C
元素分析値 （C25H23FN40'HC1'H20と して）
計算値 (%) C:64.03 H: 5.59 N:ll.95
実測値 （<½) C:64.37 H: 5.60 N:ll.94
実施例 45
1 - ( 5—フノレオロー 1ーメチノレ一 2—フエニノレイ ンドーノレ一 3 -ィ レカルボ ル） 一 4— ( 4—ピリ ジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 340°C
元素分析値 （C25H23FN40-HC1'H20と して）
計算値 （o/0) C:64.03 H: 5.59 N:ll.95
実測値 （％) C:63.99 H: 5.5.3 N:ll.89
実施例 46
1― ( 1 , 6—ジメチノレー 2—フエ二ノレイ ン ド一ノレ. 3ーィルカルボ二ル)— 一 4_ ( 3—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 9 9°C
元素分析値 （C26H26N40'HC1'1.2 0と して）
計算値 （％) C:66.64 H: 6.32 N:ll.96
実測値 （％) C:66.42 H: 6. 4 N:ll.73
実施例 4 7
1 - ( 1 , 6—ジメチルー 2 _フエニルイ ンドール' ーィルカルボニル) _—4
( 4—ピリ ジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 3 3 3 °C
元素分析値 （C26H26N40-HC1と して）
計算値 （o/0) C:69.87 H: 6.09 N:12.53
実測値 （％) C:69.62 H: 6.18 N:12.47
実施例 48
1一 （ 1—メチノレ一 2—フエニノレインドーノレ一 3—ィルカルボニル） - 4 - ( 5—ニ トロ一 2—ピリ ジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 5 8 °C 元素分析値 （C25H23N503-HC1として）
計算値 （％) C:62.83 H: 5.06 N:14.65
実測値 （％) ·62.94 H: 5.26 N:14.59
実施例 4 9
1一 （ 1—メチルー 5 , 6—メチレンジォキシ一 2—フエニルインドールー 3— ィルカルボニル） —4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 0 7
元素分析値 （C26H24N403-HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:61.96 H: 5.60 N:ll.12
実測値 （％) C:62.16 H: 6.00 N:ll.02
実施例 5 0
1一 「 1—メチル— 2— (4—ピリジル） インドール— 3—ィルカルボニル 1 一 4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 3 °C
元素分析値 （C24H23N50'HC1'H20として）
計算値 （％) C:63.78 H: 5.80 N:15.50
実測値 （％) C:64.08 H: 5.58 N:15.66
実施例 5 1
1一 「 1—メチルー 2— ( 2 , 6—ジメ トキシフエニル） ィンドール一 3—ィルー カルボニル] — 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 9 8°C
元素分析値 （C27H28N4O3'HCl'2H20として）
計算値 （。/。） C:61.30 H: 6.29 N:10.59
実測値 （·½) C:61.45 H: 6.60 Ν:1ϋ.57
実施例 5 2
1 - ( 1 , 4一ジメチルー 2—フエニルインドール一 3—ィルカルボニル) 一 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 1 0°C
元素分析値 （C2fiH26N40'HCl'H90として） 計算値 （。 ） C:67.16 H: 6.29 N:12.05
実測値 （％) C:67. 5 H: 6.11 N:12.24
実施例 5 3
1 - 「1 , 5—ジメチル _ 2— （3—メ トキシフエニル） インドール一 3—ィル一 カルボニル] —4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 3 7°C
元素分析値 （C27H28N402'HC1-1.5H20と して）
計算値 （％) C:64.34 H: 6.40 N:ll.12
実測値 （％) C:64.10 H: 6.79 N:ll.02
実施例 5 4
1一 （ 1ーメチノレー 2—フエニノレイ ン ドーノレ一 3—ィノレカノレポ'ニル) 一 4—
( 3—ピリジル） ピぺラジン一 4ーォキシド
融点 1 9 2°C
元素分析値 （C25H24N402 · 2H20と して）
計算値 （％) C:66.95 H: 6.29 N:12.49
実測値 （％) C:67.13 H: 6.20 N:12.26
実施例 5 5
1 - [ 1—メチルー 2— ( 2—チェニル） インド一ル— 3—ィルカルボ二ル"! ― 4一 （ 3—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 7 °C
元素分析値 （C23H22N4OS'HC1'0.5H20として）
計算値 （％) C.-61.67 H: 5.40 N: 12.51
実測値 （％) C:61. 1 H: 5.34 N:13.12
実施例 5 6
1一 「 1 , 5—ジメチノレ一 2— (4—メチルフエ二ノレ） イン ドール一 3—ィルカ ルポニル] —4— (2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 7°C
実施例 5 7
1一 [1」 5—ジメチル一 2— ( 4一二 トロフェニル) インド一ノレ一 3—ィルカ ルポニル 1 —4一 （2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 1 9 8 °C
元素分析値 (C26H25N503'HC1-1.5H20として）
計算値 （。 ） C:60.17 H: 5.63 N:13.49
実測値 （％) C:59.90 H: 5.66 N:13.28
実施例 5 8
1一 ( 1， 5—ジメチルー 2一フエ二ルイン―ド一ノレ一 3—ィルカルボニル) _ 4一
( 5—二トロ一 2—ピリジル） ピぺラジン 塩酸塩
融点 2 3 3°C
元素分析値 (C26H25N503'HC1'2.3H20として）
計算値 （％) C:58.54 H: 5.78 N:13.13
実測値 （％) C:58.30 H: 5.33 N:13.04
実施例 5 9
1 - ( 1 5—ジメチルー 2—フエニノレインドール一 3—ィルカルボ. 4
(5—メタンスルホンァミノ一 2—ピリジル） ピぺラジン 二塩酸塩
融点 1 9 2
元素分析値 （C27H29N503S'2HC1-2H20として）
計算値 （％) C:52.94 H: 5.76 N:ll.43
実測値 （％) C:52.79 H: 5.36 N:ll.56
実施例 6 0
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル) - 1—メチルー 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 1 3 2— 1 4 2。C
元素分析値 (C24H27N30'HCl-3.5H20として）
計算値 （o/o) C:60.94 H: 7.46 N: 8.88
実測値 （％) C:60.84 H: 7.23 N: 8.57
実施例 6 1
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクター 3—ィノレ） 一 5—メ トキシー 1—メチルー 2 —フエニノレイ ンド—ルー 3 -力ノレボキサミ ド 塩 酸塩
融点 2 1 0 °C
元素分析値 （C25H29N302'HC1'H20として）
計算値 （％) C-.65.56 H: 7.04 N: 9.17
実測値 （％>) C:65.59 H: 6.95 N: 9.18
実施例 6 2
N— endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ J 3_ 2 ] ォクタ一 3—ィル) _
7ージメチルー 2—フエニノレイン ドール一 3—カルボキサ 塩酸 ia 融点 2 6 1 °C
元素分析値 （C25H29N30'HC1'2H20として）
計算値 （％) C:63.08 H: 7.19 N: 8.82
実測値 （％) C:62.68 H: 7.03 N: 8.93
実施例 6 3
N— (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル） - 1. 6—ジメチル— 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 1 4 2°C
元素分析値 （C25H29N30'HC1-0.7H20として）
計算値 （％) C:68.78 H: 7.25 N: 9.62
実測値 （％) C:68.60 H: 7.26 N: 9.73
実施例 6 4
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1， ォクター 3—ィル—一 5—クロロー 1ーメチル— 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 2 4 7°C
元素分析値 （C24H26C1N30'HC1-2H20と して）
計算値 （■½) C:60.00 H: 6.50 N: 8.75
実測値 （％) C:59.99 H: 6.34 N: 8.74
実施例 6 5
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2 - 1 ] ォクター 3—ィル) - 1—メチルー 2_— （4—ピリジル) _ィンドール一 3—カルボキサミ 融点 1 5 7 °C
元素分析値 （C23H26N40として）
計算値 （％) C:73.77 H: 7.00 N: 14.96
実測値 （％) C:73.46 H: 7.11 N:14.84
実施例 6 6
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 Ί オタター 3—ィル） 一 1 —メチル一 2— （3—ピリジル） インドールー 3—カルボキサミ ド
融点 1 4 5 °C
元素分析値 （C23H26N40-0.2H20として）
計算値 （％) C:73.07 H: 7.04 N:14.82
実測値 （％) C:73.11 H: 6.97 N:14.81
実施例 6 7
N- (endo— 8—メチル _ 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル) 一 5—フノレオ口一 1 —メチノレー 2—フェニノレインド一ノレ一 3—力ノレボキサミ ド 塩 酸塩
融点 3 1 5 °C
元素分析値 （C24H26FN30'HC1'0.5¾0として）
計算値 (%) C:65.97 H: 6.46 N: 9.62
実測値 （％) C:66.03 H: 6.43 N: 9.56
実施例 6 8
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1， ォクタ一 3 -ィル) _ - 1 —メチル一 2— （2—ナフチル） インドール一 3 _カルボキサミ ド
融点 1 8 5 °C
元素分析値 （C28H29N30'0.25 0として）
計算値 （％) C:78.57 H: 6.95 N: 9.82
実測値 （％) C:78.50 H: 7.00 N: 9.87
実施例 6 9
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 11 ォクタ一 3—ィノレ) _― 7—クロ口一 1 —メチル一 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ _ド _塩酸塩 融点 1 5 6— 1 5 7 °C
元素分析値 （C24H26C1N30'HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:61.15 H: 6.41 N: 8.91
実測値 (%) C:61.02 H: 6.14 N: 8.93
実施例 7 0
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 5—ブロモ一 1 ーメチル一 2—フヱ二ルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸 融点 1 9 2 °C
元素分析値 （C24H26BrN30'HCl-2. ί5Η20として）
計算値 （％) C:53.99 H: 6.04 N: 7.87
実測値 （％) C:54.23 H: 5.69 N: 8.05
実施例 7 1
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル)一一 5—シァノ一 1—メチル一 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 3 2 8— 3 2 9 °C
元素分析値 (C25H26N40'HC1,1.25H20と して）
計算値 （％) C:65.64 H: 6.50 N:12.25
実測値 （％) C:65.37 H: 6.10 N:12.13
実施例 72
N— (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル) ― 6一クロ口—丄ーメチル— 2 -フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 1 84°C
元素分析値 （C24H26C1N30-HC1'2H20として）
計算値 (%) C:60.00 H: 6.50 N: 8.75
実測値 （％) C:60.27 H: 6.13 N: 9.12
実施例 73
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3· 2. 1， ォクタ一 3— Γル - 4ーク 口一 1ニメチノレニ 2一フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸壤 融点 3 08— 30 9。C
E I -MS m/z： 40 7 [M] +
実施例 74
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2 J ォクター 3—ィル) _
1—メチルー 2— ( 2—チェニル） インドールー 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 3 3 0 °C
元素分析値 (C22H25N30S'HC1.0.25H20として）
計算値 (%) C:62.84 H: 6.35 N: 9.90
実測値 （％) C:62.84 H: 6.31 N: 9.85
実施例 75
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一.3—ィル） 7—フルォロ一 1 —メチルー 2—フエ二ルインドーノレ一 3—カノレボキサミ ド 塩 酸塩
融点 20 2 °C
元素分析値 (C24H26FN30'HC1'1.6H20として）
計算値 （％) C:63.11 H: 6.66 N: 9.20
実測値 （％) C:62.93 H: 6.31 N: 9.05
実施例 76
N- 【endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ し 3. 2. 〕 ォクター 3—ィル） 一
7—メ トキシ一 1ーメチルー 2—フエ二ルインドーノレ一 3—カルボキサミ ド 塩 酸塩
融点 2 34 °C
E I -MS m/z： 40 3 [M]十
実施例 77
N— (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル) 一 6—フノレオ口一 1 ーメチルー 2—フエニノレインドーノレ一 3—カルボキサミ—ド—塩 酸塩
融点 2 24°C
E I -M S m/z 3 9 1 [ ]+ 実施例 78
N— （endo— 8 _メチル _ 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 ーフノレオ口一 1 ーメチノレー 2—フエニノレイ ン ドール一 3—力ノレボキサミ ド 塩 融点 2 5 9。C
E I -MS m/z： 3 9 1 [ ] +
実施例 7 9
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2 - 11 ォクター 3—ィル） - 6—メ トキシー 1 ーメチルー 2—フエニルイン ドールー 3—カルボキサミ ド J 酸塩
融点 1 7 6 °C
E I -MS m/z： 40 3 [M] +
実施例 80
N— iendo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3 2 1」—ォクタ一 3—ィル） 一
1—ィソプロピル— 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 3 0 1 °C
元素分析値 （C26H31N30'HCLH20と して）
計算値 （％) C:68.48 H: 7.51 N: 9.21
実測値 （％) C:68.86 H: 7.33 N: 9.23
実施例 8 1
N- (endo— 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2 - 1] ォクター 3—ィル) 一 1 , 5ージメチルー 2—フエ二ルインドール一 3—力ルポキサミ ド 塩酸塩.
融点 22 8
E I -MS m/z： 46 3 [M] +
実施例 82
N— （endo— 8—メチル _ 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル）—一
7—ブロモ メチルー 2—フエ二ルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 1 82— 1 8 3 °C
元素分析値 （C24H26BrN30-HCl'l.5H20と して） 計算値 (%) C:55.88 H: 5.86 N: 8.15
実測値 （o/o) C:55.43 H: 5.43 N: 8.12
実施例 8 3
N— （endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル） ― 6—ブロモー 1ーメチルー 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 1 8 3 °C
元素分析値 (C24H26BrN30'HCl'l.75H20として）
計算値 （％) C:55.39 H: 5.91 N: 8.07
実測値 (%) C:55.12 H: 5.32 N: 7.99
実施例 84
N— （endo— 8—ァセチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル） ― 1 , 5—ジメチノレ一 2—フエニルイ ン ドーノレ一 3—カルボキサミ ド
融点 2 2 6— 2 3 1。C
元素分析値 （C26H29N302'0, 4H20と して）
計算値 /。） C:73.87 H: 7.11 N: 9.94
実測値 （％) C:73.82 H: 6.97 N: 9.86
実施例 8 5
N— （endo— 8—メタンスルホニル一 8—ァザビシクロ [3. 2. ] Ί—ォクタ一 3—ィル） 一 1， 5—ジメチノレ一 2—フエニルインドール一 3—カノレポキサミ ド 融点 2 1 0— 2 1 4 °C
元素分析値 （C25H29N303Sとして）
計算値 （％) C:66.49 H: 6.47 N: 9.30
実測値 （％) C:66.21 H: 6.49 N: 9.13
実施例 8 6
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1Ί ォクター _3—ィル） 一 1—メチル一 2— （4—メ トキシフエニル） インドール一 3—カルボキサミ ド 塩 酸塩
融点 2 5 2 °C
元素分析値 (C25H29N3O2'HCl'H20と して） 計算値 （％) C:65.56 H: 7.04 N: 9.17
実測値 （％) C:65.67 H: 7.09 N: 9.24
実施例 8 7
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル） 一 1—メチルー 2— (4—クロ口フエニル） インドールー 3 _カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 2 6 3で
元素分折値 （C24H26C1N30'HC1'H20と して）
計算値 （％) C:62.34 H: 6.32 N: 9.09
実測値 （％) C:62.14 H: 6.66 N: 9.10
実施例 8 8
N— （endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル ― 4一プロモー 1—メチル— 2—フエ二ルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 3 2 2 °C
E I — M S m/z： 4 5 1 [M] +
実施例 8 9
N— (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 Ί ォクタ一 3—ィル） - 1—メチルー 2— （4ーメチルフヱニル） ィンドール一 3—力ノレボキサミ ド ¾ 酸塩
融点 2 6 8— 26 9 °C
正イオン FAB—MS m/z: 3 8 8 [ +H] +
実施例 90
N— （endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） - 1—メチルー 2— （4—フルオロフェニル） インドール一 3—カルボキサミ ド—塩 酸塩
融点 302 °C
正イオン FAB— MS m/z: 3 9 2 [M+H] +
実施例 9 1
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 1ーメチノレー 2— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) _ ィンド一ノレ一 3—力ノレボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 3 8 DC
正イオン FAB—： MS m/z: 3 9 0 [M+ll] +
実施例 9 2
N- (endo— 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル） 一 1 , 5—ジ メチルー 2—フエニルインドールー 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 2 3 °C
元素分析値 （C24H27N30'HC1'2H20として）
計算値 （％) C:64.63 H: 7.23 N: 9.42
実測値 （％) C:64.80 H: 7.06 N: 9.44
実施例 9 3
N- (endo— 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル) 一 1—メチルー 2—フエ二ルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 2 7 3 t
E I一 MS m/z: 44 9 [M] +
実施例 94
N- (endo— 8—ホルミル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル) 一 1ーメチノレ一 2—フユニノレインドーノレ一 3—カノレボキサミ ド
融点 2 5 6 °C
元素分析値 （C24H25N302として）
計算値 （o/0) C:74.39 H: 6.50 N: 10.84
実測値 （％) C:74.20 H: 6.53 N:10.99
実施例 95
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクター 3—^ fル) ― 1 , 5, 6—トリメチルー 2—フエニルインドールー 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 280°C
元素分析値 （C26H31N30'HC1-1.25H20として）
計算値 （％) C:67.81 H: 7.55 N: 9.12
実測値 (%) C:67.81 H: 7.22 N: 9.27 実施例 9 6
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 11 ォクター 3—ィノレ） 一 1. 4, 5—トリメチル— 2—フエニルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 2 6 4
E I一 MS m/z： 4 0 1 [M] +
実施例 9 7
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル)—一 1 ーメチノレ一 2— ( 3— トリ フルォロメチルフエニル） ィン J^'ール一 3—カルボ キサミ ド 塩酸塩
融点 2 3 0 °C
元素分析値 （C25H26F3N30-HC1-1.5H20として）
計算値 （％) C:59.46 11: 5.99 N: 8.32
実測値 （％) C:59.36 H: 5.78 N: 8.34
実施例 9 8
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル) 一 1—メチノレー 2— ( 3— トリ フノレオ口メ トキシフエニル） ンドーノレ一 3—カル ボキサミ ド 塩酸塩
融点 2 6 1
元素分析値 （C25H26F3N302'HC1-1.5H20として）
計算値 （％) C:57.64 H: 5.80 N: 8.07
実測値 （％) C:58.04 H: 5.56 N: 8.36
実施例 9 9
N- (endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 Ί ォクタ一 3—ィル]_― 1—メチノレ一 2— ( 3—メ トキシフエニル） ィンドーノレ一 3—力ノレボキサミ ド 塩 酸塩
融点 2 6 2 °C
元素分析値 （C25H29N302'HC1'H20として）
計算値 （％) C-.65.56 H: 7.04 N: 9.17
実測値 （％) C:65.85 H: 6.79 N: 9.24 実施例 1 0 0
N— jgndo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ し 3. 2 JL オタター 3—ィル】 ―
1—メチル— 2— (4—ニトロフヱニル） ィンド一ルー 3 —カルボキサミ ド 塩酸 融点 2 4 4°C
元素分析値 （C24H26N403-HC1'2H20と して）
計算値 （％) C:58.71 H: 6.36 N:ll.41
実測値 （％) C:58.68 H: 5.94 N:ll.33
実施例 1 0 1
N— （endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル） 一 1—ベンジル一 2—フエニノレインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 1 3 1 °C
E I 一 MS m/z： 4 4 9 [M]十
実施例 1 0 2
N— （endo— 8—メチルー 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル) ― 1ーェチル— 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 1 9 2で
E I -M S m/z： 3 8 7 [M] +
実施例 1 0 3
N-Cendo- 8 - ( 4 —メチルー 3—ペンテニル) — 8—ァザビシクロ [3._ 2.
1 ] ォクタ一 3 —ィル] — 1 , 5—ジメチル一 2 —フエニノレインドール一 3 —力 ルボキサミ ド 塩酸塩
融点 2 5 4 °C
E I -MS m/z： 4 5 5 [M] +
実施例 1 0 4
N- (endo— 8—イソプロピル 8 口 [ 3 2. — 1 _ォクタ一 3 ィル） 一 1ーメチルー 2 —フエ二ルインドール一 3 —カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 3 0 3°C
E I -MS m/z： 4 0 1 [M] + 実施例 1 0 5
N— endo— 8—シク _口プロピノレメチルー 8 —ァザビシクロ [ 3. 2— 1 ォク タ一 3—ィル） - ーメチル一 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 酸塩
融点 2 4 5 °C
E I一 MS m/z： 4 0 1 [ ] +
元素分析値 （C27H31N30-HC1'2H20として）
計算値 （％) C:66.72 H: 7.47 N: 8.64
実測値 （％) C:66.84 H: 7.02 N: 8.58
実施例 1 0 6
N— [endo— 8— ( 2 ,_2 2 — ト _リフルォロェチル j — 8—ァザビシクロ J" 3
2 ォクタ： 3 —イノレ 1— 1—メチル一 2—フエニノレインドール一 3—力ノレ ボキサミ ド 塩酸塩
融点 2 4 7 °C
元素分析値 （C25H26F3N30'HC1-1.5H20として）
訐算値 （％) . C:59. 6 H: 5.99 N: 8.32
実測値 （％) C:59.45 H: 5.94 N: 8.12
実施例 1 0 7
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1Ί オタター 3—ィル) - 1 —メチノレ一 2— ( 2—フルオロフェニル） インド一ルー 3—力ル_ボキサ 5_ド 塩 酸塩
融点 2 0 6°C
元素分析値 （C24H26FN30'HC1'1.5H20として）
計算値 （％) C:63.36 H: 6.65 N: 9.24
実測値 （％) C:63.74 H: 6.57 N: 9.43
実施例 1 0 8
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ォクター 3—ィル) _一 1—メチル一 2— （2—ブロモフエニル） インドール一 3—カルボキサミ ド ；!¾塩 融点 2 5 2 元素分析値 （C24H26BrN3O-HCl'0.75H20として）
計算値 （％) C:57.38 H: 5.72 N: 8.60
実測値 （％) C:57.43 H: 5.56 N: 8.44
実施例 1 09
N— (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3 2 ユ ォクタ一 3— Tル】 一 メチノレ一 2— (3 _ニトロフエニル) _インドーノレ一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 1 9 1 °C
元素分析値 (C24H26N403'HC1'1,5H20として）
計算値 （o/o) C:59.81 H: 6.27 N: 11.62
実測値 （％) C:59.40 H: 5.94 N:12.24
実施例 1 1 0
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「 3_ ] ォクタ一 3—ィノレ)—一
. 5—ジメチノレー 2— （ 4—フノレオロフェニル） イ ン ドーノレ一 3_-カルボキサ. ド 塩酸塩
融点 2 9 5 °C
元素分析値 （C25H28FN30'HC1'H20として）
計算値 （o/0) C:65.28 H: 6.79 N： 9.14
実測値 （％) C:65.15 H: 6.42 N: 9.22
実施例 1 1 1
N- (endo— 8—ァザビシクロ 「3. 2. 11 ォクタ一 3—ィル） 一 5—クロロ一
1ーメチルー 2—フエ二ルインドール一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 6 5
E I一 MS m/z： 3 9 3 [M]
実施例 1 1 2
N— （endo— 8—ァザビシクロ [ 3. 2 - 1] ォクタ一 3—ィル) : 1 -メチルー
2 - (4一フルォロクヱニル） インドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 2 9 °C
E I -MS m/z ： 3 7 7 [ ] +
実施例 1 1 3 N- (endo- 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 Ί オタター 3—ィル） 一 5—メ トキ シー 1—メチルー 2—フエ二ルインドール— 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 50°C
E I - S m/z： 3 8 9 [M] +
実施例 1 1 4
N— (_endo— 8—ァザビシクロ [3 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル：)—一 6—ジ メチル一 2—フエニルインドールー 3—カルボキサミ ド 塩酸塩
融点 3 24 ¾
E I -MS m/z： 3 7 3 [M] +
実施例 1 1 5
N- (endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2. 1， ォクタ一 3—ィル1) _ - 1. 6—ジメチノレ一 2— （ 4ーフノレオロフェニル） インドール一 3 -カルボキサ ミ ド 塩 塩
融点 3 04
元素分析値 （C25H28PN30-HC1'0.75H20と して）
計算値 （％) C:65.92 H: 6.75 N: 9.23
実測値 （％) C:65.74 H: 7.06 N: 8.74
実施例 1 1 6
N- (endo- 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「 3. 2. 1] ォクター 3—イ ノレ_)
1 , 5—シメチノレー 2— (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ィンドーノレ— 3—カルボキ サミ ド 塩酸塩
融点 343°C
元素分析値 (C25H29N302'HCU'3.25H20と して）
計算値 （％) C:60.23 H: 7.38 N: 8.43
実測値 (%) C:60.25 H: 6.84 N: 8.68
実施例 1 1 7
N— （endo— 8—メチル一 8—ァザビシクロ 「3. 2 - 1Ί ォクタ一 3一ィル、 _ ― 1 , 5—ジメチル一 2—フエ二ルインド一ノレ一 3—カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 2 5 2°C 元素分析値 （C25H29N30'HC1'1.5H20として）
計算値 （。 ） C:66.58 H: 7.38 N: 9.32
実測値 （％) C:66.12 H: 6.89 N: 9.81
E I一 MS m/z： 3 8 7 [M] +
実施例 1 1 8
1一 ( 1ーメチル一 2—フェニノレイ ンド一ノレ一 3—ィノレカノレボニル） 一 4— (2 - ピリジル） ホモピぺラジン 二塩酸塩
元素分析値 （C26H26N40-2HC1'3H20として）
計算値 （％) C:58.10 H: 6.38 N:10.42
実測値 （％) C:58.46 H: 6.34 N:10.16
実施例 1 1 9
1 一 （ 1， 5—ジメチノレ一 2 —フエニルイ ン ドーノレ一 3 —ィルカルボ二 ル） 一 4 一 （ 2 —ピリ ジル） ホモピぺラジン 塩酸塩
融点 1 9 1 — 1 9 4 °C
元素分析値 （C27H28N40-HCl-0.5H20と して）
計算値 （o/0) C:69.00 H: 6.43 N: 11.92
実測値 （％) C: 69.17 H: 6.37 N: 11.97
実施例 1 2 0
1 - ( 1 —メチルー 2 —フエ二ルイ ン ドール一 3 —ィルカルボニル） - 4 一 （ 3 —ピリ ジル） ホモピぺラジン 塩酸塩
融点 2 6 8 — 2 7 1 °C
元素分析値 （C26H26N40'HC1と して）
計算値 （。 ） C:69.87 H: 6.09 N: 12.53
実測値 （％) C:69.60 H: 6.20 N: 12.68
実施例 1 2 1
1 — ( 1 , 5 —ジメチルー 2 —フエ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレカノレボニ ル） 一 4 一 （ 3 — ピリ ジル） ホモピぺラジン 塩酸塩
融点 2 1 4 — 2 1 7 °C
元素分析値 （C27H28N40'HC1と して） 計算値 （％) C: 70.35 H: 6.34 N： 12.15
実測値 （％) C： 70.30 H: 6.43 N： 12.26
実施例 1 2 2
1 - ( 1 ^ 5 —ジメ チノレー 2 —フ 二ルイ—ン ドール一 3 _—イ ノレカノレポ二 ノレ） 4 ( 5 ーシァノ ー 2 —ピリ ジル) _ ホモピぺラジン
融点 2 3 0— 2 3 1 °C
元素分析値 （C28H27N50-0.25H20と して）
計算値 ( % ) C:74.07 H: 6.10 N： 15.42
実測値 ( % ) C: 73.85 H: 6.04 N: 15.59
実施例 1 2 3
1 — し 1 j 5 —ジメ チルー 2 —フエニルイ ン ド一ル一 3 ィノレ力 /レポ二 ル） 一 4 — ( 5 — ト リ フノレオロメチル一 2 _ピ リ ジル） ホモピペラジン 塩酸塩
融点 1 8 9 — 1 9 2 °C
元素分析値 （C28H27F3N40'HC1と して）
計算値 （0/0 ) C:63.57 H: 5.33 N： 10.59
実測値 （％) C:63.39 H: 5.31 N: 10.53
実施例 1 2 4
1 — [ 1 , 5 —ジメチルー 2 — ( 4 —メ チノレフ エ 二ノレ） イ ン ール一 3 — _ ィルカノヒボニル） ]— 4 一 し 2 —ピリ ジル） _ ホモピぺラジン 塩酸塩 融点 1 6 7 — 1 7 0 °C
元素分析値 （C28H30N40'HC1 '0.75H20と して）
計算値 （％) C:68.84 H: 6.71 N :11.47
実測値 （％) C: 68.64 H: 6.76 N: 11.28
実施例 1 2 5
1 - [ ( 1 , 5 —ジメチノレ一 2 — （ 4—ニ ト ロ フ エ二ノレ） イ ン ドール- 3 — イノレーカルボニル） ]一 4 一 （ 2 _ピリ ジル） ホモピぺラジン 塩酸塩 融点 2 4 7 — 2 4 9 °C
元素分析値 （C27H27N503'HC1'0.25H20と して） 計算値 （％) C:63.52 H: 5.63 N： 13.72
実測値 （％) C:63.89 H： 5.63 N： 13.48
実施例 1 2 6
1 一 [ ( 1 , 5 - ジメ チル 2 13 - ト リ フノレオロ メ ト キシフ エニル) _ イ ン _ド—ルー 3 —ィルカノレポ二ノレ） ]一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺ ラ ジン 塩酸塩
融点 1 5 5 — 1 5 8 °C
元素分析値 （C28H27F3N402-iICl-0.25H20と して）
計算値 （0/0 ) C:61.20 H: 5.23 N: 10.20
実測値 （％) C: 61.27 H: 5.16 N： 10.21
実施例 1 2 7
1 ー 「 （ 1 . 5 —ジメ チル一 2 — （ 2 —メ ト キシフエ二ル） イ ン ドール一 3 —ィルカルボニル） ] — 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 塩酸塩 融点 1 8 1 — 1 8 4 °C
元素分析値 （C28H30N402'HC1'H20と して）
計算値 ( % ) C:66.07 H: 6.53 N: 11.01
実測値 （％) C:66.22 H: 6.42 N: 10.99
実施例 1 2 8
1 - ( 5 —イ ソプロ ピル一 1 ーメ チノレ 一 2 —フ エ二—ルイ ン ドール一 3 ― ィルカルポニル） — 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 塩酸塩 融点 1 4 9 — 1 5 3
元素分析値 （C29H32N40'HC1'0.5H20と して）
計算値 ( % ) C:69.93 H: 6.88 N： 11.25
実測値 （％) C:69.98 H: 6.89 N: 10.91
実施例 1 2 9
1 一 1 ,_ 5 —ジメ ノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドール一 3 _— イ ノレカルボ二 ル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロ 2 ピ リ ジル ホモ ピぺラ ジン
融点 2 2 8 — 2 2 9 °C
元素分析値 （C27H27N5O3'0.25H20と して） 計算値 （o/o) C:68.41 H: 5.84 N: 14.77
実測値 （％) C:68.38 H: 5.92 N: 14.57
実施例 1 3 0
1 ― 【， -— 5 — ジメ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 —ィ ノレカ ノレポ' 二 ノレ)— 4 丄 5—メチルピリ ジルー 2—ィル）—ホモピペラジン 融点 1 4 8 — 1 5 0 °C
元素分析値 （ C28H30N40と して）
計算値 （％) C: 76.68 H; 6.89 N： 12.77
実測値 ( % ) C: 76.73 H: 6.99 N: 12.79
実施例 1 3 1
1 _ [ 1 5—ジメチノレ ー 2 ―丄 4 — ヒ ド ロ キ シ フ ノレ _ィ ン ドーノレ
3一イ レ力ノレボ二ノレ ] 4 丄 2 — ピ リ ジル） ホモピぺラジン
融点 2 6 5 - 2 6 6 °C
元素分析値 （C27H28N402と して）
計算値 （％) C: 73.61 H: 6.41 N: 12.72
実測値 （％) C: 73.43 H: 6.57 N: 12.58
実施例 1 3 2
1一 [ 1 , 5—ジメチル一 2 — ( 4—メ トキシフエニル） イ ン ド一ノレ一 3 ィル一カルボニル ]一 4 一 （ 2—ピリ ジル） ホモピペラジンー
融点 1 5 9 — 1 6 0 °C
元素分析値 （ C28H30N402と して〉
計算値 （<½) C: 73.98 H： 6.65 N： 12.33
実測値 （％) C: 74.14 H: 6.81 N: 12.27
実施例 1 3 3
1 — ( 1 , 5—ジメ チル ー 2—フ エ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 —ィ ノレ力ノレボ ル） 一 4 — ( 5 — ヒ ドロ キシ一 2 — ピ リ ジル） ピぺ 2_ジン
融点 2 5 6
元素分析値 （C26H26N402と して）
計箕値 （<½) C: 73.22 H: 6.14 N: 13.14 実測値 （％) C: 73.03 H: 6.20 N: 13.20
実施例 1 3 4
1 ― ] — _ 5 — メ ル― 2 —フ エニノレイ ン ドーノレ一 3 —ィノレカ ノレボニ ル） 一 4 — ( 5 — ヒ ドロ キシ一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 4 2
元素分析値 （C27H28N402と して）
計算値 （％) C:73.61 H: 6.41 N: 12.72
実測値 （％) C: 73.53 H: 6.52 N： 12.54
実施例 1 3 5
1 一 （ 6 — ク ロ 口べンゾチアゾーノレ一 2 —ィ ノレ） 一 4 — ( 1 , 5 —二ジメ チノレ 2一フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 — ィ ノレ力 ルボ_二ノレ） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 7 7 — 1 7 9 °C
元素分析値 （C29H27C1N40Sと して）
計算値 （o/o) C:67.62 H: 5.28 N: 10.88
実測値 （％) C: 67.70 H: 5.53 N: 10.81
実施例 1 3 6
1一 ( 1 , 5 —ジメ チル一 2 — フ エニノレイ ン ドーノレ一 3 —ィルカルボ二 ノレ） 一 4 一 （ 5 —プロ ピル一 2 — ピ リ ミ ジェル） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 4 8 _ 1 4 9。C
元素分析値 （C29H33N50と して）
計算値 （％) C: 74.49 H: 7.11 N： 14.98
実測値 （。/。） C: 74.26 H: 7.25 N: 14.85
実施例 1 3 7
1一 ( 1 , 5 —ジメ チルー 2 —フ エニルイ ン ド ^-ルー 3 —ィ ノレカノレポ ノレ） 一 4 — ( 4 — ト リ フノレオロ メ チノレ一 2 — ピ リ ミ ジニル） ホモ ピ_ぺラ ジン
融点 1 5 5 — 1 5 7 °C
元素分析値 （C27H26F3N50と して） '
計算値 （％) C: 65.71 H： 5.31 N： 14.19 実測値 （％) C: 65.89 H: 5.47 N: 14.02
実施例 1 3 8
] — し 1 —ベンジノレ一 5 —メ チノレー 2 —フエニノレイ ン ド— JV - 3 —ィル— 力ルボニル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 1 6 3 — 1 6 4 °C
元素分析値 （C33H32N40と して）
計算値 （％) C: 79.17 H: 6.44 N :11.19
実測値 （％) C: 78.80 H: 6.56 N: 10.87
実施例 1 3 9
1 — ( 5 —メ チノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドー ノレ一 3 —ィノレ力ノレボ二ノレ 一
4 - ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 4 2 — 2 4 3 °C
元素分析値 （C26H26N40と して）
計算値 （％) C:76.07 H: 6.38 N: 13.65
実測値 （％) C: 75.88 H: 6.49 N: 13.46
実施例 1 4 0
1 - ( 1 一力ノレボキシメ チノレ 一 5 — メ チノレ 一 2 — フ エ 二 /レイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレカノレポニル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 9 8 — 2 0 4 °C
元素分析値 （C28H28N403'0.2δΗ20と して）
計算値 （o/o) C:71.09 H: 6.07 N: 11.84
実測値 （％) C： 71.12 H: 6.14 N: 11.96
実施例 1 4 1
1 - [ 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キシェチル） 一 5 — メ チノレー 2 —フ エ ニルイ ン ドーノレ 一 3 — イ ノレカノレボニル ]— 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン 融点 1 2 7 — 1 3 0 °C
元素分析値 （C28H30N402と して）
計算値 ( % ) C:73.98 H： 6.65 N： 12.33
実測値 （％) C:74.04 H: 6.84 N: 12.58 実施例 1 4 2
1 — [ ] 一 メ チル一 2 — ( 2 —メ ト キシフ エ 二ノレ） イ ン ドールー 3 —ィ ルカルボ二ル〗一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 塩酸塩
融点 1 5 6 — 1 6 0 °C
元素分析値 （C27H28N402-HCl-0.75H20と して）
計算値 （％) C:66.11 H: 6.27 N: 11.42
実測値 （％) C:66.11 H: 6.69 N: 11.48
実施例 1 4 3
1 — ( 1 , 5 — ジメ チル一 2 — フ エ二ノレイ ン ド一ノレ一 3 —イ ノレカルボ二 ル） 一 4 — ( 5 —メ ト キシー 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 1 2 4 — 1 2 6 °C
元素分析値 （C28H30N402と して）
計算値 （％) C:73.98 H: 6.65 N： 12.33
実測値 （％) C: 74.15 H： 6.76 N: 12.39
実施例 1 4 4
2 - [ 4 - ( 1 , 5 —ジメ チル一 2 —フ エニ ノレイ ン ドール一 3 —ィ ルカノレ ボニル） ホモ ピぺラ ジン一 1 一ィル]ピ リ ジン一 5 —カルボキサ ミ ド 融点 1 8 6 — 1 8 8 °C
元素分析値 （C28H29N502と して）
計算値 （％) C:69.26 H: 6.43 N: 14.42
実測値 （％) C:69.58 H: 6.29 N: 14.44
実施例 1 4 5
1 一 [ 1 ー メ チルー 2 — ( 2 — ピ リ ジル） イ ン ドール一 3 —ィ ル力ルボ ニル ]一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 1 3 2 — 1 3 4 °C
元素分析値 （C25H25N50と して）
計算値 （。 ） C: 72.97 H: 6.12 N: 17.02
実測値 （％) C: 73.00 H: 6.19 N: 16.88
実施例 1 4 6 1— — メ チノレー 2 — （ 4—ピ リ ジノレ） イ ン ドーノレ一 3 — ィ ノレカノレポ 二ル 1一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 0 1 — 2 0 2 。C
元素分析値 （C25H25N50と して）
計算値 （％) C: 72.97 H: 6.12 N： 17.02
実測値 （％) C: 72.87 H: 6.27 N： 16.82
実施例 1 4 7
1 — [ 5—メ チノレ 一 2 — （ 3 — メ ト キシ フ エ 二ノレ） イ ン ドーノレ一 3—ィ ルカルボ二ル]— 4 一 （ 2—ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 1 1 2 — 1 1 5 °C
元素分析値 （C27H28 402と して）
計算値 （％) C: 73.61 H: 6.41 ： 12.72
実測値 （％) C: 73. 12 H: 6.42 N: 12.43
実施例 1 4 8
1一 [ 5 —メチノレー 2 — ( 2—メ チノレフ エ 二ノレ） イ ン ドーノレ― 3——イ ノレー カルボ二ル]— 4 一 （ 2 _ ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 4 3 — 2 4 5 °C
元素分析値 （ C27H28N40と して）
計算値 ( % ) C: 76.39 H: 6.65 N： 13.20
実測値 （％) C: 76.25 H: 6.64 N: 12.95
実施例 1 4 9
1一 [ 2 — ( 2 —ク ロ 口 フエ二ノレ） 一 5 —メ チノレイ ン ドーノレ一 3 —ィル一 カルボニル]一 4— ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン—
融点 2 3 7 — 2 3 8 。C
元素分析値 （C26H25C1N40と して）
計算値 （％) C:70. 18 H: 5.68 N: 12.59
実測値 （％) C:69.81 H: 5.69 N: 12.40
実施例 1 5 0
1— 2 — ( 3—ク ロ 口 フ エ 二ル_) 一 5 — メ チノレイ—ン ド一ノレ一 3—イ ノレー カルボ二ル]— 4 — ( 2—ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 4 1 — 2 4 4 °C
元素分析値 （C26H25ClN40-0.41120と して）
計算値 （0/0 ) C:69.06 H: 5.75 N: 12.39
実測値 ( % ) C:69.27 H: 5.53 N： 12.36
実施例 1 5 1
1 — [ 1 ι 5—ジメチルー 2 — （ 3—メ トキシフエ二ル) _ィ ン ド一ノレ一 3一 ィル一力ノレボニル ]— 4 一 （ 2—ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 9 0 — 9 3 °C
元素分析値 （C28H30N402'0, 251120と して）
計算値 （。 ） C:73.26 H: 6.70 N： 12.20
実測値 ( % ) C: 73.16 H: 6.80 N: 12.00
実施例 1 5 2
1一 [ 1 . 5 —ジメ チノレー 2 — （ 2—メ チノレフ エニル） イ ン ドニル— 3 ― イノレカルポニル]— 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピベラ ジン
融点 9 0 — 9 6 °C
元素分析値 （C28H30N40'0.25H20と して）
計算値 ( % ) 75.90 H: 6.94 N: 12.64
実測値 （％) C: 75.86 H: 7.03 N :12.43
実施例 1 5 3
1 — [ 2 — （ 2—ク ロ ロ フ ヱニル一 1 , 5—ジメ チルイ ン ドーノレ 一 3 -ィ ルカノレボニノレ]— 4 — ( 2—ピ リ ジノレ） ホモ ピペラ ジ
融点 9 8 — 1 0 5 °C
元素分析値 （C27H27C1N40'0.25H20と して）
計算値 （％) · 69.97 H： 5.98 N： 12.09
実測値 （％) C: 70.12 H: 6.00 N: 11.94
実施例 1 5 4
1 一丁 2— _{ 3 — ク ロ 口 フ エ二ルー 1 L 5—ジメ チノレイ ン ド一ノレ一 _3 — ィ ノレカノレポニル]一 4 ー 丄 2—ピ リ ジル)一ホモ ピぺラ ジン 融点 1 0 1 — 1 0 4 °C
元素分析値 （C27H27ClN40-0.25H20と して）
計算値 ( % ) C:69.97 H: 5.98 N: 12.09
実測値 ( % ) C: 69.83 H: 5.97 N: 11.93
実施例 1 5 5
1 — JL4 — ( 1 , 5 —ジメ チルー 2 —フ エニノレイ ン ドール一 3 —イノレカル ボニ^^) ホモ ピぺラ ジン一 1 —ィ ル]ピ リ ジン一 5 —力ノレボン酸
融点 2 5 9 ¾
元素分析値 （C28H28N403と して）
計算値 （0/ο) C: 71.78 H: 6.02 N: 11.96
実測値 ( % ) C: 71.69 H： 6.14 N :11.95
実施例 1 5 6
1 — ( 1 —メ チノレー 2 —フ エニノレイ ン ドーノレ一 3 ノレカル 二ル_} 一 4— ( 5 —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 4 9 — 2 5 1
元素分析値 （C26H25N503-H20と して）
計算値 ( % ) C:65.95 H: 5.57 N： 14.79
実測値 ( % ) C: 65.94 H: 5.42 N： 14.68
実施例 1 5 7
1 - ( 1 ーェチ Zレ 一 5 —メ チノレ 一 2 — フ エ 二ノレイ ン ド ル— 3 —イ ノレカ ルボニル） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン 融点 2 1 7 — 2 1 8 °C
元素分析値 （C28H29N503'0.5H20と して）
計算値 （％) C: 68.28 H: 6.14 N： 14.22
実測値 （％) C:68.47 H: 6.04 N： 13.96
実施例 1 5 8
1 一 （ 1 , 5 —ジメ チノレー 2 — フ エ 二ノレイ ン ド一ノレ一 3 ― ィ_ノレ力 ノレボ二 ノレ） 一 4 一 （ 3 — ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピペラ ジン
融点 1 8 4 °C 元素分析値 （C27H27N503と して）
計算値 （％) C:69.07 H: 5.80 N： 14.92
実測値 （％) C:68.72 H: 5.89 N: 14.79
実施例 1 5 9
1 — 【 1 ーメチノレー 5 — メ ト キシ一 2 — フエニルイ ン ドーノレ一 3 —ィ ル一 カルボニル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロ ー 2 —ピリ ジル） ホモピぺラジン 融点 2 0 5 °C
元素分析値 （C27H27N504と して）
計算値 （％) C: 66.79 H: 5.60 N: 14.42
実測値 （％) C:66.48 H: 5.69 N: 14.17
実施例 1 6 0
1 ― ( 5 —フルオロー 1 ーメチルー 2 — フエニルイ ン ドール一 3 —ィ — カルボニル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロ — 2 — ピリ ジル） ホモピぺラジン 融点 2 4 9 °C
元素分析値 （C26H24FN503-H20と して）
計算値 (% ) C:63.53 H: 5.33 N: 14.25
実測値 （％) C: 63.66 H: 5.02 N: 14.15
実施例 1 6 1
1 - ( 5 —ブロ モ一 1 ー メ チノレー 2 — フ エ ニノレイ ン ド一 レ - 3 —ィ ノレ力 ルボニル） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 —ピリ ジル） ホ ¾0ペラジ
融点 2 4 2 °C
元素分析値 （C26H24BrN503 '0.5H20と して）
計算値 ( % ) C: 57.47 H: 4.64 N: 12.89
実測値 （％) C: 57.48 H: 4.45 N: 12.72
実施例 1 6 2
1 — ( 1 . 6 —ジメ チノレー 2 — フ エニノレイ ン ドーノレ一 ^ _一ィ ノレカルボ二 ノレ） - - ( 5 —ニ ト ロ一 2 — ピリ ジル） ホモピぺラ_ジン
融点 1 8 8
元素分析値 （C27H27N503と して） 計算値 （％) C: 69.07 H: 5.80 N: 14.92
実測値 （％) C: 69.01 II： 5.78 N: 14.82
実施例 1 6 3
1 ― —ク ロ 口 一 メ チノレ ー 2 — フ エ ニノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィ ノレ力 ノレボニル） - 4 - ( 5 —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 9 9
元素分析値 （C26H24C1N503と して）
計算値 （o/o) C:63.74 H: 4.94 N： 14.29
実測値 （％) ' 63.28 H： 4.84 N: 14.14
実施例 1 6 4
1 ― し 4 —ク 口 口― 1 ーメ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 _— イ ノレカ ノレホ ニノレ) — 4 — ( 5 — ニ ト ロ 2 ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 3 9 °C
元素分析値 （C26H24C1N503と して）
計算値 （o/。） C:63.74 H: 4.94 N: 14.29
実測値 （。/。） C: 63.94 H: 5.14 N: 13.95
実施例 1 6 5
1 一 （ 4 —ブロモ一 1 —メ チノレ 一 2 — フ _ェ 二ノレイ ン ド ル 3 ーィ ルカ ルボニノレ） 一 4 一 （ 5 —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピペラ ジン _ 融点 1 6 0
元素分析値 （C26H24BrN503と して）
計算値 （。/。） C:58.44 H: 4.53 N: 13.10
実測値 （％) C: 58.76 H: 4.69 N: 12.72
実施例 1 6 6
1 一 し 6 —ブロ モ 一 1 —メ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ _ン ドーノレ 3 ーィ ノレ力 ノレボニノレ） 一 4 一 ( 5 —ニ ト ロ 2 ピ リ ジル）_ ホモ ピぺラ ジン 融点 2 0 4 °C
元素分析値 （C26H24BrN503'0.5H20と して）
計算値 （％) C: 57.47 H: 4.64 N: 12.89 実測値 （％) C: 57.67 H: 4.57 N: 12.79
実施例 1 6 7
1 ― ( 7 ーブロモ ー 1 ーメ チル ー 2 — フ エ ニノレイ ン ド一ノレ一 3 —ィ ノレ力 ルポニル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロ ー 2—ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 5 2 °C
元素分析値 （C26H24BrN503'0.5H20と して）
計算値 （<½) C: 57.47 H: 4.64 N: 12.89
実測値 (% ) C: 57.54 H: 4. 57 N: 12.73
実施例 1 6 8
1 — ( 6 —メ トキシ一 1 一メ チル一 2 —フ エ ニルイ ン ドーノレ _ 3 —イ ノレー カ ノレポニル） _ 4一 （ 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン 融点 1 7 3 °C
元素分析値 （C27H27N504と して）
計算値 （。 ） C:66.79 H: 5.60 N: 14.42
実測値 （％) C:66.31 H: 5.69 N: 14.16
実施例 1 6 9
1 — ( 1 . 7 —ジメ チル一 2 —フ エ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレ力ノレボ二 ル） 一 4 — ( 5—ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 3 9 °C
元素分析値 （C27H27N503'0.5H20と して）
計算値 （0/0 ) C:67.77 H: 5.90 N: 14.63
実測値 （％) C:67.53 H: 5. 79 N: 14.48
実施例 1 7 0
1 — ( 1 ーェチノレ一 2 — フ エ 二ノレイ ン ド一ノレ： 3 — ィ ノレカ ノレボニノレ） ― 4 - ( 5—二 ト ロ 一 2—ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 6 4 °C
元素分析値 （C27H27N503'0.9H20と して）
計算値 ( % ) C:66.76 H： 5.98 N: 14.42
実測値 （％) C: 67.00 H： 5. 79 N : 14.39 実施例 1 7 1
_1 一 ( 1 ー ィ ソプロ ピノレー 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 — ィ ルカルボ二 ル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 7 1 °C
元素分析値 （C28H29N503'0.2H20と して）
計算値 ( % ) C:69.03 H: 6.08 N: 14. 38
実測値 （％) ·69. 11 H: 6. 17 N: 14.51
実施例 1 7 2
1 一 （ 7 —フノレオロ ー 1 —メ チノレー 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 —イ ノレー カルボ二ノレ） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン 融点 2 3 4 °C
元素分析値 （C26H24FN5O3-0. 7H20と して）
計算値 （％) C:64.24 H: 5.27 N: 14.41
実測値 （％) C: 64.06 H: 5. 14 N: 14.27
実施例 1 7 3
1 - ( 7 —メ トキシー 1 —メ チ レー 2 —フ エ 二ノレィ ン ドーノレ一 3 —イ ノレ一 カノレボニル） 一 4 一 （ 5 — 二 ト ロ — 2 — ピ リ ジノレ） ホモ ピペラ ジン 融点 1 7 8
元素分析値 （C27H27N504と して）
計算値 （。 ） C:66.79 H: 5.61 ; 14.42
実測値 （％) C:66.70 H: 5. 56 N: 14.38
実施例 1 7 4
1 — ( 1 , 5 — ジメ チノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 — ィ ノレカルボ二 ル） 一 4 一 （ 5 — メ タ ンス ノレホニルァ ミ ノ 一 2 — ピ リ ジノレ ) ホモ ピペラ ジン
融点 2 1 5
元素分析値 （C28H31N503S-0.25H20と して）
計算値 ( % ) C:6 .41 H: 6.08 N： 13.41
実測値 ( % ) C:64.60 H: 6. 14 N： 13.09 実施例 1 Ί 5
1 — 「 1 一 メ チル _ 2 — ( 4 — ピ リ ジル） イ ン ドール— 3 —ィ ルカルポ ニル 1一 4 一 （ 5 —二 ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモピぺラ ジン
融点 2 8 1 °C
元素分析値 （C25H24N603-0. 5H20と して）
計算値 （<½) C: 64.50 H： 5.41 N: 18.05
実測値 ( % ) C: 64.32 H: 5.25 N: 17.79
実施例 1 7 6
1 一 「 1 —メ チルー 2 — ( 3 — ピ リ ジル） イ ン ドールー 3 —ィ ノレカルボ ニル]一 4 一 （ 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 2 9 °C
元素分析値 （C25H24N603と して）
計算値 （o/o) C:65.78 H: 5. 30 N: 18.41
実測値 （％) C: 65.47 H： 5.47 N: 18.54
実施例 1 7 7
1 — 「 1 _ メ チル一 2 — ( 2 — ピ リ ジル） イ ン ドール一 3 —ィ ルカノレボ 二ノレ，一 4 一 （ 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン
融点 2 3 6 °C
元素分析値 （C25H24N603-0. 5H20と して）
計算値 （0/ο) C: 64.50 H： 5.41 N: 18.05
実測値 （％) C:6 .65 H: 5.29 N: 18.26
実施例 1 7 8
1 — ( 1 . 5 —ジメ チルー 2 —フ エニルイ ン ド一ルー 3 —イノレカノレボ二 ル） 一 4 一 （ 5 —カノレポメ ト キシ一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピペラ ジン 融点 2 0 2。C
元素分析値 （C29H30N403'0.2H20と して）
計算値 （％) C: 71.64 H: 6. 30 N: 11. 52
実測値 （％) C: 71.66 H: 6. 24 N: 11.48
実施例 1 7 9 1 — ( 5 — ク ロ 口 一 1 ー メ チノレー 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ― 3 —ィ ノレ力 ノレボニル） 一 4 — ( 5 —二 ト ロー 2 — ピリ ジル） ホモピぺラジン
融点 2 5 7 °C
元素分析値 （C26H24C1N503 'H20と して）
計算値 （％) C: 61.48 H: 5.16 N: 13.79
実測値 （《½) C: 61.53 H: 4.80 N: 13.71
実施例 1 8 0
1 一 （ 1 , 5 —ジメチルー 2 —フエ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィルカノレボニ ル） 一 4 — ( 5 —ァセチルァ ミ ノ — 2 — ピリ ジル） ホモピぺラジン 融点 2 7 7。C
元素分析値 （C29H31N502-0.25H20と して）
計算値 （《½) C:71.66 H: 6.53 N: 14.41
実測値 （％) C: 71.90 H: 6.62 N: 14.19
実施例 1 8 1
1 — ( 1 , 5 —ジメ チノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 — ィ ノレ カ ノレボ ニ ル） 一 4 — ( 5 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —ピリ ジル） ホモピぺラ ジン 融点 1 7 8 °C
正イオン E I — M S m/z： 4 6 7 [ ] +
実施例 1 8 2
1 — ( 1 , 5 —ジメチノレ一 2 — フ エ 二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 — ィ ノレ カ ノレボニ ル） 一 4 — ( 4 —メチルー 5 —ニ ト ロ一 2 —ピリ ジル） ホモピペラジン 融点 2 2 2 °C
正イオン E I -M S m/z： 4 8 3 [ ] +
実施例 1 8 3
1 — ( 1 , 5 — ジメ チノレ 一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ ― 3 — イ ノレカ ノレボ ニ ル） 一 4 — ( 5 —ジェチルアミ ノ スルホニノレ一 2 — ピリ ジル丄 ホモ ピぺ ラジン
融点 2 0 4 °C
I R (KB r ) ： 1 5 8 7, 1 3 3 3， 1 1 6 1 c m—1 試験例 1
T G F— β産生抑制作用
Jpn, J. , Pharmacol. , 60, 91 - 96(1992)記載の方法に準じて試験を実施した。
すなわち、 ヒ ト · メサンギゥム細胞を SV40で不死化した細胞を 2 4ゥヱルプレ ―トで培養後、 無血清培地に変え被験薬物を 1 μ g/ml又は lO g/mlの濃度で添加し 4日間培養した。 最後の 2 日間に培地に放出された T G F— 1 (T G F—；3の主 なタイプ） を ELJSAキッ トを用いて定量した。 抑制率（％)を下式により算出した。 抑制率（％) = (T a - T b ) ZT a X 1 0 0
この式において、 T aは無処置の培地中に放出された T G F— 0 の量を表し、 T bは被験薬物処置の培地中に放出された T G F— β の量を表す。
結果を表 1に示す。 表 1 T G F — /3産生抑制作用
化合物 糠度 （ μ g/ml) 抑制率 （％)
実施例 5 2 0 9
実施例 6 3 0 2
実施例 5 8 2 7 6
実施例 6 1 6 9 7
実施例 6 3 1 4 0 7
実施例 1 1 7 1 4 7 4
一フエ二ト'、ン 0 1 7 本発明に係る化合物が、 ヒ ト · メサンギゥム細胞において優れた T G F— )3産 生抑制作用を有することが明白である。
試験例 2
TG F— 3産生抑制作用 （T G F— 3 mRNA発現抑制作用）
J. , Biol. , Chetn. , 264, 402- 408(1989)に記載の方法に準じて、 本発明にかかる化 合物の T G F— β産生抑制作用を T G F— β mRNA発現の抑制によって評価した。 すなわち、 T G F— β 遣伝子のプロモータ領域とルシフェラ一ゼ遺伝子とを連 結させたキメラプラスミ ドを作製し、 これをミンク肺由来上皮細胞 （MvlLu) に導 入することによって安定的に発現可能な細胞株を構築した。 この細胞に、 薬物 （1 μ g/ml) および T N F— α (10 ng/ml) を添加して 24時間培養し、 細胞のルシフ エラ一ゼ活性を化学発光法により測定した。 抑制率（％)を下式により算出した。 測 定されたルシフェラーゼ活性が、 TN F— αで刺激しない場合のルシフェラーゼ 活性と等しい場合の抑制率を 100%とした。
抑制率（％) = (L e - L i ) / (L e -L d ) X 1 0 0
この式において、 L dは TNF— αで刺激しない場合のルシフェラーゼ活性を 表し、 L eは TN F— C で刺激した場合のルシフ Iラーゼ活性を表し、 L f は被 験薬物を添加して TNF— αで刺激した場合のルシフユラ一ゼ活性を表す。
結果を表 2に示す。 表 2 TG F - β tnRNA発現抑制作用
化合物 抑制率 （％)
実施例 5 2 8 . 2
実施例 6 5 0 .
実施例 3 4 3 . 2
実施例 3 2 7 . 4
実施例 4 7 4 . 7
実施例 5 8 3 0 . 2
実施例 1 11 8 4 8 . 8
実施例 1 1 9 3 9 . 2
実施例 1 2 0 2 7 . 7
実施例 1 2 1 4 0 . 6
実施例 1 7 4 2 4 . 8
実施例 1 7 8 4 3 . 0
実施例 1 8 0 2 5 . 5
実施例 1 8 3 4 6 . 9 本発明に係る化合物が、 TG F— )S mRNA発現を抑制すること、 すなわち、 優れ た TG F— 3産生抑制作用を有することが明白である。
試験例 3
TG F - ί¾拮抗作用
J. , Clin. , Invest. , 86, 1489-1495(1990) 及 び J. , Biol. , Chem. , 265, 13351- 13356 (1990)記載の方法に準じて試験を実施した。
すなわち、 タイプ I プロコラーゲンひ 2鎖遣伝子のプロモーター領域とルシフヱ ラーゼ遣伝子とを連結させたキメラプラスミ ドを作製し、 これをミ ンク肺由来上 皮細胞 （MvlLu) に導入することによって安定的に発現可能な細胞株を構築した。 この細胞に、 被験薬物 （1 g/ml) および TGF— (10 ng/ml) を添加して 24 時間培養し、 細胞のルシフェラーゼ活性を化学発光法により測定した。 抑制率（％) を下式により算出した。 測定されたルシフェラーゼ活性が、 丁0 ー；31で刺激し ない場合のルシフヱラーゼ活性と等しい場合の抑制率を 100%とした。
抑制率（％) = (L b -L c ) / (L b -L a ) X 1 00
この式において、 L aは TGF— β iで刺激しない場合のルシフェラーゼ活性を 表し、 L bは TGF— 丄で刺激した場合のルシフェラーゼ活性を表し、 L cは被 験薬物を添加して TGF— で刺激した場合のルシフェラーゼ活性を表す。
結果を表 3に示す。 表 3 T G F— jS拮抗作用
化合物 抑制率 （％)
実施例 1 3 1 2
実施例 5 2 7 4
実施例 6 4 4 6
実施例 3 3 5 0 6
実施例 3 4 3 3 8
実施例 3 9 5 2 4
実施例 4 8 6 3 7
実施例 5 8 3 4 8
実施例 1 1 8 5 1 8
実施例 1 1 9 5 3 8
実施例 1 2 0 4 4 9
実施例 1 2 1 5 9 0
実施例 1 2 9 6 4 3
実施例 1 7 4 4 9 8
実施例 1 7 8 0 2 2
実施例 1 8 0 4 8 3
実施例 1 8 3 7 9 3
本発明に係る化合物が、 優れた TGF— 0拮抗作用を有することが明白である 試験例 4
急性毒性試験
マウスに、 被験薬物の懸濁液を 300 mg/kg の投与量で経口投与し、 一週間後ま で一般症状観察を行った。 被験薬物として、 実施例 1、 5、 6、 3 3、 3 4、 3 9 及ぴ 4 8の化合物をそれぞれ投与した。
その結果、 いずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
製剤例 1
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 80mg 中
実施例 1の化合物 5. Omg
トウモロコシ澱粉 46. 6mg
結晶セノレロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例 2
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 80mg 中
実施例 3 3の化合物 5. Omg
トウモロコシ澱粉 46. 6mg
結晶セルロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。 産 業 上 の 利 用 可 能 性 以上に示したように、 本発明化合物は、 優れた T G F—）3産生抑制作用、 又は T G F— J3拮抗作用を有し、 毒性は低く安全な化合物であることから、 本発明化 合物を有効成分として含む医薬組成物は、 ヒ トを含む哺乳動物に対して、 T G F 一 産生抑制剤、 又は T G F— ]3拮抗剤と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の式 〔 1〕 で表されるアミ ド锈導体、 又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とする T G F— /3産生抑制剤、 又は T G F— 0拮抗剤。
Figure imgf000078_0001
〔1〕
R l N R 2は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ドロキシ アルキル、 カルボキシアルキル、 ァシル、 ァリール、 芳香族複素環基、 又はァリ ールアルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素漯基、 及びァリールアルキル のァリ ーノレ部分は、 1 〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 ァノレキノレ、 ハロアノレ キル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ド キシ、 シァノ、 又はニトロで置換さ れていてもよい。 ） 。
R 3、 R4、 R 5、 R eは、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 ァノレキル、 ハロアノレキル、 ァノレコキシ、 モノアノレキノレアミ ノ、 ジァノレキノレア ミノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニトロを表す。 又は、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6 の中で隣接する 2個の基が一緒になって、 メチレンジォキシ又はエチレンジォキ シを形成していてもよい。
R7は、 R8で置換されていてもよい環状アミノ、 又は R9で置換されていてもよ ぃァザビシク口アルキルァミノを表す。
R 8は、 アルキル、 ハロアルキル、 ァシル、 ァリ一ル、 芳香族複素環基、 又はァ リールアルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールアルキ ルのァリール部分は、 1 〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ァリー ノレアルキル、 ハロアノレキノレ、 ァノレコキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアノレキルァ ミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 アルキルスルホニルァ ミ ノ、 ァシルァミ ノ、 ジァノレキ ノレアミ ノスルホニノレアミ ノ、 力ルバモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジカノレ ノくモイノレ、 シァノ、 カノレボキシ、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 ァノレキノレスノレホニノレ、 ジアルキルアミノスルホニル、 又はニ トロで置換されていてもよい。 ） 。
R9は、 ァノレキノレ、 ァノレケニル、 （シクロアノレキノレ） アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 ァシル、 アルキルスルホニル、 又はァリ一ルスルホニルを表 す （かかるァリールアルキルのァリール部分、 及びァリールスルホニルのァリー ル部分は、 ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよい。 ） 。
2. R7が、 R8で置換されていてもよいピペラジノ又は R8で置換されていても よいホモピペラジノであるアミ ド誘導体、 又はその薬学的に許容される塩を有効 成分とする請求項 1に記載の TGF— β産生抑制剤、 又は TG F— 3拮抗剤。
3. R7が、 R9で置換されていてもよい 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク チルァミノであるアミ ド誘導体、 又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす る請求項 1に記載の TGF— |3産生抑制剤、 又は TGF— 3拮抗剤。
4. 次の（1)〜（17)の化合物からなる群から選択されるアミ ド誘導体又はその薬 学的に許容される塩を有効成分とする TGF— ]3産生抑制剤、 又は TGF— J3拮 抗剤。
(1) 1 一 （ 1 , 5 —ジメ チルー 2 — フ エニルイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレ力ノレ ポニル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(2) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チルー 2 —フエ二ノレイ ン ド一ルー 3 —イ ノレカノレ ポニル） 一 4 一 （ 3 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(3) 1 一 （ 1 ー メ チルー 2 — フ エニルイ ン ドール一 3 —ィ ルカルボ二 ノレ） 一 4 一 （ 5 —二 ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(4) 1 - ( 1 — メ チノレー 2 — フ エニルイ ン ド一ノレ一 3 —ィ ノレカノレボニ ノレ） 一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） ピぺラジン一 4 —ォキシ ド、
(5) 1 — ( 1 ， 5 , 6 — ト リ メチノレ 一 2 — フ エ ニルイ ン ドール一 3 —ィ ノレカルボニル） 一 4 — ( 4 — ピリ ジル） ピぺラ ジン、
(6) 1 — ( 1 —メ チノレー 2 — フ エニノレイ ン ドール一 3 —ィ ノレカルボ二 ル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(7) 1一 （ 1， 5 —ジメチノレ一 2 —フエ二ノレイ ン ド一ノレ一 3 —イ ノレカノレ ボニル） _ 4 一 （ 4 一ピリ ジル） ピぺラジン、
(8) 1 — ( 1， 5 —ジメチルー 2 — フ エ ニノレイ ン ドール一 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 5 — 二 ト ロ — 2 —ピリ ジル） ピぺラジン、
(9) 1 — ( 1， 5 —ジメチノレ _ 2 —フ エニノレイ ン ドーノレ一 3 —イ ノレカノレ ボニル） 一 4 — ( 2 — ピリ ジル） ホモピぺラジン、
(10) 1 - ( 1 ーメチルー 2 —フエニルイ ン ドール一 3 —ィノレカルボ二 ル） 一 4 — ( 3 _ ピリ ジル） ホモピぺラジン、
(11) 1 — ( 1 , 5 —ジメチノレ ー 2 _フ エ ニルイ ン ドールー 3 —イ ノレカノレ ボニノレ） 一 4 ( 3 — ピリ ジル） ホモピぺラジン、
(12) 1 一 い 5 ージメチル一 2 —フエニノレイ ン ドーノレ 一 3 — ィ ノレ力ノレ ボニノレ） 一 4 ( 5 —ニ ト ロ一 2 —ピリ ジル） ホモピぺラジン、
(13) 1 一 （ ] 5 —ジメチル ー 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 — ィ ノレ力ノレ ボニル） 一 4 ( 5 —メ タ ンス ルホニルア ミ ノ 一 2 —ピリ ジル） ホモピ ペラジン、
(14) 1 一 [ 1 5 —ジメチノレ ー 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ 一 3 — ィ ノレ力ノレ ボニル） - ( 5 —ァセチルァ ミ ノ 一 2 —ピ リ ジル） ホモピぺラジン
(15) N - (endo 8 —メ チルー 8 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ一 3 _ イ ノレ） 一 ， 5 —ジメチノレ一 2 — フ エ 二ノレイ ン ド一ノレ一 3 —力 ルポキサミ ド、
(16) N— （endo— 8 —メ チル一 8 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ一 3—ィノレ） 一 5—メ トキシ一 1 —メチル一 2—フエニルインドーノレ一 3 - カルボキサミ ド、
(17) N - (endo— 8 —メチル _ 8 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ一 3 —ィ ノレ） ー 1 ， 6 —ジメチノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドール一 3 —力 ルポキサミ ド。
5 . 次の式 〔 1 a 〕 で表される化合物であって、 次の （A) 又は （ B ) の場合のい ·τηかであるアミド 導^ 又はその薬学的に許容される&
Figure imgf000081_0001
( A) Ru、 R12は、 同一又は異なって、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ドロキ シアルキル、 カルボキシアルキル、 ァリール、 芳香族複素環基、 又はァリールァ ルキルを表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールアルキルのァリ ール部分は、 1〜 3個の同一又は異なる、 ノ、ロゲン、 アルキクレ、 ハロアノレキノレ、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニ トロで置換されてい てもよい。 ） 。
Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6は、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 モノアルキルァミ ノ、 ジァノレキ ルァミ ノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニトロを表す。 又は、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 RlSの中で隣接する 2個の基が一緒になって、 メチレンジォキシ又はェチレ ンジォキシを形成していてもよい。
R17は、 次の式 〔2〕 で表される基を表す。
Figure imgf000081_0002
〔2〕
R18は、 水素、 ハロゲン、 アルキノレ、 ァリーノレアルキノレ、 ノヽロアルキル、 ァノレ コキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 アルキ ルスルホニルァミノ、 ァシルァミ ノ、 ジアルキルアミ ノスルホニルァミノ、 カル バモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジカルバモイル、 シァノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボ二ノレ、 アルキルスルホニル、 ジァノレキルアミ ノスルホニノレ、 又 はニトロを表す。 mは、 0又は 1 を表す。 nは、 0又は 1を表す。 pは、 2又は 3を表す。
( B ) R 1 1は、 水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 カル ポキシアルキル、 ァシル、 ァリール、 芳香族複素環基、 又はァリ一ルアルキルを 表す （かかるァリール、 芳香族複素環基、 及びァリールアルキルのァリール部分 は、 1 〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコキ シ、 ノヽロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又は二トロで置換されていてもよレ、。 ) c
R l2は、 ァリール又は芳香族複素環基を表す （かかるァリール、 芳香族複素環 基は、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァノレコ キシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニ トロで置換されていてもよい。 ） 。
R l3、 R 14、 R 15、 R 16は、 同一又は異なって、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミ ノ、 ァノレキル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 モノアノレキルァミ ノ、 ジァノレキ ルァミ ノ、 ァリールアルキル、 シァノ、 又はニ トロを表す。 又は、 R 13、 R l4、 R l5、 R l6の中で隣接する 2個の基が一緒になって、 メチレンジォキシ又はェチレ ンジォキシを形成していてもよい。
R 17は、 次の式 〔3〕 で表される基を表す。 9
Figure imgf000082_0001
〔3〕
R 19は、 水素、 アルキル、 アルケニノレ、 （シクロアノレキル） アルキル、 ハロアル キル、 ァリールアルキル、 ァシル、 アルキルスルホニル、 又はァリールスルホニ ル （かかるァリールアルキルのァリール部分、 及びァリ一ルスルホニルのァリー ル部分は、 ハロゲン又はアルキルで置換されていてもよい。 ） を表す。
6 . ( A) の場合であり、 R 1 1がアルキルであり、 R 12がフエニル （かかるフエ 二ノレは、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 アル コキシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニ トロで置換されていても よい。 ） である請求項 5記載のアミ ド誘導体、 又はその薬学的に許容される塩。
7. (B) の場合であり、 R11がアルキルであり、 R12がフエニル （かかるフ ェニルは、 1〜 3個の同一又は異なる、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ルコキシ、 ハロアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 又はニ トロで置換されていて もよい。 ） である請求項 5記載のアミ ド誘導体、 ヌはその薬学的に許容される塩。
8..次の（1)〜（17)の化合物からなる群から選択されるアミ ド誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
(I) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チノレー 2 —フエニルイ ン ドールー 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(2) 1 一 （ 1 ， 5 —ジメ チル一 2 —フエニノレイ ン ドール一 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 3 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(3) 1 — ( 1 ー メ チノレ ー 2 — フ エ 二ノレイ ン ド一ノレ一 3 —ィ ノレカ ノレポ 二 ル） 一 4 一 （ 5 —二 ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(4) 1 - ( 1 ー メ チノレ 一 2 — フ エ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィ ノレカノレポ二 ノレ） 一 4 一 （ 2 — ピリ ジル） ピぺラジン一 4 —ォキシ ド、
(5) 1 一 （ 1 ， 5 , 6 — ト リ メ チル一 2 — フ エ ニノレイ ン ドール一 3 —ィ ルカルボニル） 一 4 — ( 4 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(6) 1 — ( 1 ー メ チノレ 一 2 — フ エ ニルイ ン ド一ノレ一 3 — ィ ルカノレボニ ル） 一 4 一 （ 2 _ ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(7) 1 — ( 1 , 5 —ジメチノレ一 2 —フエニノレイ ン ドーノレ 一 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 4一 ピ リ ジル） ピぺラジン、
(8) 1 一 （ 1 ， 5 —ジメ チル一 2 —フエニノレイ ン ドーノレ一 3 —ィルカノレ ボニル） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ピぺラ ジン、
(9) 1 — ( 1 ， 5 —ジメ チル一 2 — フエニノレイ ン ドー ノレ 一 3 —ィルカル ポニル） _ 4 — ( 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(10) 1 一 （ 1 ー メ チノレー 2 —フ エ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —ィノレカノレボニ ノレ） 一 4 — ( 3 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン、
(II) 1 — ( 1 , 5 —ジメ チノレー 2 — フ エ ニルイ ン ドール ー 3 —ィ ルカ ル ボニル） 一 4 一 （ 3 — ピ リ ジル〉 ホモ ピぺラ ジン (12) 1 ― ( 1 , 5 —ジメ チノレ 一 2 — フ エ 二ノレイ ン ド 一ノレ一 3 —ィ ノレカル ボニノレ） 一 4 — ( 5 —ニ ト ロ 一 2 — ピ リ ジル） ホモピぺラ ジン、
(13) 1 - ( 1 , 5 —ジメ チルー 2 — フ エ ニルイ ン ドール一 3 —ィ ノレカル ボニル） 一 4 一 （ 5 — メ タ ンスルホニルア ミ ノ ー 2 — ピ リ ジル） ホモ ピ ペラ ジン、
(14) 1 — [ 1 , 5 — ジメ チノレ ー 2 — フ エ ニ ノレイ ン ドー ノレ一 3 —イ ノレカノレ ボニル） ー 4 一 （ 5 —ァセチルァ ミ ノ 一 2 — ピ リ ジル） ホモ ピぺラ ジン.
(15) Ν— （ endo— 8 —メ チノレー 8 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ ー 3 —ィ ノレ） 一 1 , 5 —ジメ チノレ ー 2 —フエ二ノレイ ン ド一ノレ 一 3 —力 ルポキサ ミ ド、
(16) N - ( endo— 8 — メ チルー 8 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ一 3 —ィノレ） 一 5 —メ トキシ一 1 ーメチノレ一 2 —フエニノレイン ド一ノレ一 3 ― カルボキサ ミ ド、
(17) N — （ endo— 8 — メ チル一 8 —ァザ ビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タ ー 3 —ィ ノレ） 一 1 , 6 —ジメ チノレ一 2 — フ エ ニノレイ ン ドーノレ一 3 —力 ルポキサ ミ ド。
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