JP2011510942A - 環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用 - Google Patents

環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2011510942A
JP2011510942A JP2010544615A JP2010544615A JP2011510942A JP 2011510942 A JP2011510942 A JP 2011510942A JP 2010544615 A JP2010544615 A JP 2010544615A JP 2010544615 A JP2010544615 A JP 2010544615A JP 2011510942 A JP2011510942 A JP 2011510942A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010544615A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5727794B2 (ja
Inventor
ヘニング・シュタインハーゲン
ボード・シャイパー
ハンス・マッター
ハンス・ウルリッヒ・シュティルツ
ガリ・ムコール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of JP2011510942A publication Critical patent/JP2011510942A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5727794B2 publication Critical patent/JP5727794B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

この発明は、価値のある医薬活性化合物である式(I):
【化1】
Figure 2011510942

[式中、A、R、R10、R20、R30、R40、n、p及びqは、請求項中で表示されている意味を有する]
の環状インドール−3−カルボキサミドに関する。詳細には、これらは、酵素レニンを阻害し、レニン−アンジオテンシン系の活性をモジュレートし、そして例えば、高血圧症のような疾患の処置に有用である。更に本発明は、式(I)の化合物の製造方法、その使用及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。

Description

この発明は、価値のある医薬活性を持つ化合物である、式I:
Figure 2011510942
[式中、A、R、R10、R20、R30、R40、n、p及びqは、下記に示されている意味を有する]
の環状インドール−3−カルボキサミドに関する。特に、これらは酵素レニンを阻害し、そしてレニン−アンジオテンシン系の活性をモジュレートし、例えば、高血圧症のような疾患の処置に有用である。本発明は、更に、式Iの化合物の製造方法、その使用及びそれらを含む医薬組成物に関する。
レニン−アンジオテンシン系(RAS;レニン−アンジオテンシンアルドステロン系、RAASとも呼ばれている)は、心臓血管機能並びに、電解質バランス、そして体液容量維持のキーレギュレーターであり、そして血圧の決定因子である(例えば、非特許文献1、2参照)。これは、アンジオテンシン受容体に結合するオクタペプチドホルモンである、アンジオテンシンIIの作用を介して作動する。アンジオテンシンIIの形成は、二つの主要な段階を伴っている。第一段階では、レニン(EC 3.4.23.15;以前はEC 3.4.99.19及びEC 3.4.4.15)は、340個のアミノ酸からなるアスパルチルプロテイナーゼ(aspartyl proteinase)であり、アンジオテンシノーゲンを切断し、生物学的に不活性なデカペプチドであるアンジオテンシンIを形成する。第二段階では、アンジオテンシンIは、亜鉛依存性プロテアーゼアンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。レニンは、最初に、生物学的に不活性なプロレニンの形で腎臓の傍糸球体細胞中で産生される。その腎臓からの放出、及び正常血圧のヒトにおける活性化、並びに引き続くRAS活性化は、ナトリウム又は体液量枯渇によって、又は血圧の低下によって刺激される。
RAS活性は、この系の主要なエフェクター分子であるアンジオテンシンIIが、動脈管収縮によって直接的に、そして細胞外体液量の増加を伴う副腎に起源するナトリウム貯留ホルモンであるアルドステロンを遊離させることによって間接的に、並びに末端器官障害の一因となる血管、心臓及び腎臓組織に成長促進作用を及ぼすことによって血圧を上昇させるので、いくつかの病的状態の主要な決定因子である。
RASの薬理学的遮断は、様々な疾患、例えば、高血圧症を処置する確立された方法である(例えば、非特許文献3参照)。しかしながら、現在使用されている類型のRAS遮断剤、ACE阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断剤は有効であるけれども、これらによって達成されている治療的応答は限定されている。これはこうした薬剤によって誘起され、その結果ACEによる以外の経路を介してアンジオテンシンIIに変換することができるアンジオテンシンIの増加になるレニンの上昇によるものでありうる。RAS中で、アンジオテンシンペプチドの形成をもたらすアンジオテンシノーゲンのLeu10−Val11ペプチド結合の切断を触媒することによる、初期かつ律速段階を制御するレニンの阻害は、完全なRASを阻害することになり、従ってより有効であろう。更に、ACEの阻害は、例えば、咳又は血管性浮腫のようなACE阻害剤の副作用に関連しているブラジキニンのようなACEによって切断される他のペプチド類のレベルにも影響を与えているのに対して、レニンは、アンジオテンシノーゲンが唯一の天然基質であるいう意味で特異的である。従って、レニンの阻害は、血圧を低下させ(非特許文献4参照)、そして心臓、腎臓及び脳のような臓器を臓器保護し、更に、高血圧症を処置するための、固有の、かつよく効果を発揮する方法を提供し、従って、心不全(heart failure)、心臓機能不全(cardiac insufficiency)、心不全(cardiac failure)、心筋梗塞、心臓肥大、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、再狭窄及び狭心症のような心臓血管系の障害;腎線維症、腎不全(renal failure)及び腎機能不全(kidney insufficiency)のような腎疾患、腎症及び網膜症のような糖尿病合併症;緑内障;及び脳出血のような脳疾患処置に有用である(RASの腎疾患及び心臓障害への作用に関しては、例えば、非特許文献5、6、7参照)。
US 2005/0054631 US 4148895 EP 1452525 EP 1156045 EP 1243268 WO 2005/121175 WO 99/43672 WO 99/43654 US 6500853
E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236 Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhaeger et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol. 8, 489 M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701 U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263 J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377 B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569 B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241 J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589 H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645 Drugs Fut. 26 (2001), 1139 J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417 M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243
ペプチド結合を切断することができる、様々な安定した遷移状態の安定化アナログを有するヒトレニンの非常に多くのペプチド性及びペプチド模倣性の阻害剤が1980年ころ以来開発されてきており、治療標的としてのレニンの妥当性確認に貢献してきた(例えば、非特許文献8、9参照)。しかしながら、こうした化合物は、一般的に、生物学的利用性(非特許文献10参照)又は作用持続時間が不十分であるか、又は生産コストが高いというような欠陥を招いている。最近になって、経口的に活性をもつレニン阻害剤、アリスキレン(非特許文献11、12、13参照)が市販された。しかしアリスキレンの特性プロフィールは、まだ理想的であるわけではなく(例えば、経口バイオアベイラビリティに関して)、アリスキレンの特有の欠点は、四つのキラル中心を持っているその複雑な分子構造であり、そしてその多段階合成である。従って、例えば、経口バイオアベイラビリティ又は低分子複雑性及びシンプルな合成アクセスに関して、好ましい特性を示す、新規な、非ペプチド性小分子レニン阻害剤に大きなニーズが依然としてある。この発明は、式Iのレニンを阻害する環状インドール−3−カルボキサミドを提供することによって、このニーズを満たす。
様々なインドール誘導体が、既に述べられてきている。例えば、特許文献1及び2には、インドール環の2の位置にアミノ基を含んでいるいくつかのインドール誘導体が述べられおり、これらは、それぞれ、中枢神経系及び心臓血管障害に関連する疾患を含む様々な疾患の処置に有用なポリ(アデノシン 5’−二リン酸リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤であるか、又は降圧、特に抗不整脈活性を示す。特許文献3では、とりわけ、インドール環の3の位置にカルボキサミド基を含むことができ、そこでアミド窒素原子は、ジアザシクロアルカンの環構成員であり、このジアザシクロアルカンは、二つ目の環窒素原子上に、ピリジン、ピラジン、ピリダジン又はピリミジン基を持っており、そしてこれらは例えば、線維増殖性疾患の処置に有用なトランスフォーミング成長因子β(TGF−β)の阻害剤であるインドール誘導体が述べられている。TGF−βの阻害剤であり、そして線維増殖性疾患の処置、又は特に腎炎の処置に有用である、同様なインドール−3−カルボキサミド誘導体が、特許文献4及び5に記載されている。特許文献6は、CD4模倣化合物に関連しており、そうした中ではカルボキサミド基(このカルボキサミドのアミド窒素原子は、環員である)を含むことができるインドール誘導体は、ヒト免疫不全ウイルスの外膜タンパク質と複合体を形成し、免疫応答を引き起こすのに有用である。特許文献7、8及び9は、かなり広範囲にインドール、インドリン及び他のヘテロ環類の誘導体、それらの中でインドールカルボキサミドに関連しており、それらはホスホリパーゼA2阻害剤であり、炎症性状態の処置に有用である。アミド窒素原子は、1,4−又は1,5−ジアザシクロアルカン環系の環員であり、インドール環系の1の位置の窒素原子は環状基を持ち、そして、インドール環系の2の位置の炭素原子が(ヘテロ)芳香族基に結合している、この発明のインドール−3−カルボキサミドは、未だ開示されていない。
すなわち、この発明の主題は、すべての式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式I:
Figure 2011510942
{式中、
Aは、O、S、N((C1−C4)−アルキル)及びC(Ra2から選択され;
aは、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−、R1−NH−CO−Cu2u−及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、すべての基Rは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
20は、フェニル及びヘテロアリール[フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−、((C1−C4)−アルキル)−NH−CO−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−CO−、シアノ、HO−S(O)2−、H2N−S(O)2−、((C1−C4)−アルキル)−NH−S(O)2−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−[ここで、すべての置換基R40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の5員又は6員のヘテロサイクリック(heterocyclic)基[ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は(C1−C4)−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している]であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択され;
p及びq[p及びqは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、2及び3から選択され;
u[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
v[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある}
の化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物である。
基、置換基、又は数のような構造エレメントが、式Iの化合物中に数回生じてもよい場合は、これらは、すべて、互いに独立しており、それぞれの場合に、任意の指示された意味を有することができ、そしてそれぞれの場合に、任意の他のそうしたエレメントと同一又は相異なってもよい。
アルキル基、すなわち、飽和炭化水素残基は、直鎖(直線)状であっても、又は分枝鎖状であってもよい。このことは、また、こうした基が、置換されているか、又は別の基の一部である、例えば、アルキル−O−基(アルキルオキシ基、アルコキシ基)若しくはアルキルS(O)m−基である場合にも適用される。それぞれの定義次第であるが、アルキル基の炭素原子の数は、1、2、3、4、5、6、7又は8でありうる。アルキルの実例には、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含むブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert−ペンチルを含むペンチル、n−ヘキシル、3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、n−ヘプチルを含むヘプチル、及びn−オクチルを含むオクチルがある。アルキル−O−の実例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ及びn−ペントキシがある。アルキル−S(O)m−の実例には、メタンスルファニル−(CH3−S−、メチルスルファニル)、メタンスルフィニル−(CH3−S(O)−)、メタンスルホニル−(CH3−S(O)2−)、エタンスルファニル−(CH3−CH2−S−、エチルスルファニル−)、エタンスルフィニル−(CH3−CH2−S(O)−)、エタンスルホニル−(CH3−CH2−S(O)2−)、1−メチルエタンスルファニル−((CH32CH−S−、1−メチルエチルスルファニル−)、1−メチルエタンスルフィニル−((CH32−CH−S(O)−)及び1−メチルエタンスルホニル−((CH32CH−S(O)2−)がある。本発明の一つの実施態様では、数mは、0及び2から選択され、ここで数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい。
置換アルキル基は、この結果生じる化合物が十分に安定であり、そして医薬的に活性な化合物として適切であるという条件で、任意の位置で置換されうる。特定の基及び式Iの化合物が、十分に、安定でありそして医薬的に活性を持つ化合物として適切であるという前提条件は、一般的に、式Iの化合物中のすべての基に対して適用される。アルキル基がフッ素によってモノ置換又は多置換されてもよいという場合は、これは、非置換(すなわち、フッ素原子を持たない)であってもよいし、又はたとえば、任意の位置に存在することができる、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11個のフッ素原子、好ましくは、1、2、3、4又は5個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、フルオロ−置換アルキル基において、一つ又はそれより多いメチル基は、それぞれ、3個のフッ素原子を持つことができ、そしてトリフルオロメチル基として存在することができ、及び/又は一つ若しくはそれより多いメチレン基(CH2)は、それぞれ、二つのフッ素原子を持つことができ、そしてジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明は、また、基が、更に他の置換基を持つ場合及び/又は別の基の一部(例えば、アルキル−O−基)である場合にも適用される。フルオロ−置換アルキル基の実例には、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロ−置換アルキル−O−基の実例には、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び3,3,3−トリフルオロプロポキシがある。フルオロ−置換アルキル−S(O)m−基の実例には、トリフルオロメタンスルファニル−(CF3−S−、トリフルオロメチルスルファニル−)、トリフルオロメタンスルフィニル−(CF3−S(O)−)及びトリフルオロメタンスルホニル−(CF3−S(O)2−)がある。
妥当な場合、アルキル基に関しての上記の説明は、二価のアルキル基Cu2u及びCv2v[これらの基は、また置換アルキル基のアルキル部分としてみなすこともできる]を含む二価のアルキル基(アルカンジイル基)に同様に適用される。すなわち、二価のアルキル基Cu2u及びCv2vを含む二価のアルキル基は、また、直鎖状でもよいし、又は分枝鎖状でもよく、隣接する基への結合は、任意の位置で存在することができ、そして同じ炭素原子から開始されてもよいし、又は異なった炭素原子から開始されてもよく、それらはフッ素によって置換されていてもよい。二価のアルキル基の実例には、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH32−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH32−CH2−及び−CH2C(CH32−がある。1、2、3、4、5又は6個のフッ素原子を含んでもよい、フルオロ置換の二価のアルキル基の実例には、例えば、−CHF−、−CF2−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CF2−、−CF(CH3)−、−C(CF32−、−C(CH32−CF2−及び−CF2−C(CH32−がある。二価のアルキル基Cu2u中の数u、又は二価のアルキル基Cv2v中の数vが0(ゼロ)である場合は、この基に結合している二つの隣接する基が、互いに単結合を介して直接結合している。例えば、基R40が、基(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v(この基は、遊離結合を表しているCv2v部分の隣の末端ライン(ハイフン)によって記号で表されているCv2v部分を介して分子の残部と結合している)であり、そしてその中の数vが0である場合、この(C3−C7)−シクロアルキル基は、基R40を持っている炭素原子と単結合を介して直接結合している。本発明の一つの実施態様では、数vは、0及び1から選択される[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]。
シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、3、4、5、6又は7でありうる。シクロアルケニル基中の環炭素原子の数は、5、6又は7でありうる。シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがあり、シクロアルケニルの実例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルがある。シクロアルケニル基中の二重結合は、基がインドール環と結合している1位の炭素原子に対して任意の位置で存在することができ、従ってシクロアルケニルは、例えば、シクロペンタ−1−エニル(cyclopent-1-enyl)、シクロペンタ−2−エニル、シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキサ−1−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘプタ−1−エニル、シクロヘプタ−2−エニル、シクロヘプタ−3−エニル、シクロヘプタ−4−エニルでありうる。この発明の好ましい実施態様では、任意の基の定義中の(C3−C7)−シクロアルキルのようなシクロアルキル基は、任意の二つ又はそれより多い前記した特定のシクロアルキル基の下位群から、例えば、シクロプロピル及びシクロブチルから、又はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから、又はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される。同様に、好ましい実施態様では、シクロアルケニル基は、任意の二つ又はそれより多い前記した特定のシクロアルケニル基の下位群から、例えば、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから、又はシクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから、又はシクロペンタ−1−エニル、シクロペンタ−2−エニル、シクロヘキサ−1−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘプタ−1−エニル及びシクロヘプタ−2−エニルから、又はシクロペンタ−2−エニル、シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘプタ−2−エニル、シクロヘプタ−3−エニル及びシクロヘプタ−4−エニルから、又はシクロペンタ−2−エニル及びシクロヘキサ−2−エニルから、又はシクロペンタ−2−エニル、シクロヘキサ−2−エニル及びシクロヘプタ−2−エニルから選択される。本発明の一つの実施態様では、R30を構成しているシクロアルケニル基が、インドール環に結合している炭素原子は、二重結合の一端ではなく、すなわち、このシクロアルケニル基はシクロアルカ−1−エニル基(cycloalk-1-enyl group)ではない。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、通例、場合により、一つ又はそれより多い(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり、すなわち、それらは非置換である(すなわち、それらはアルキル置換基を持っていない)か、又は例えば、1、2、3又は4個の、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって、例えば、メチル基及び/又はエチル基、及び/又はイソプロピル基及び/又はtert−ブチル基によって、特にメチル基によって置換されていることもある(こうした置換基は、任意の位置で存在することができる)。アルキル−置換シクロアルキル基の実例には、1−メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロプロピル、1−メチル−シクロペンチル、2,3−ジメチル−シクロペンチル、1−メチル−シクロヘキシル、4−メチル−シクロヘキシル、4−イソプロピル−シクロヘキシル、4−tert−ブチル−シクロヘキシル及び3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシルがある。アルキル−置換シクロアルケニル基の実例には、1−メチル−シクロペンタ−2−エニル、2−メチル−シクロペンタ−2−エニル、3−メチル−シクロペンタ−2−エニル、3,4−ジメチル−シクロペンタ−3−エニル、1−メチル−シクロヘキサ−2−エニル、2−メチル−シクロヘキサ−2−エニル、3−メチル−シクロヘキサ−2−エニル、4−メチル−シクロヘキサ−2−エニル、2−メチル−シクロヘキサ−3−エニル、3−メチル−シクロヘキサ−3−エニル、4−メチル−シクロヘキサ−3−エニル、2,3−ジメチル−シクロヘキサ−2−エニル、4,4−ジメチル−シクロヘキサ−2−エニル、3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルがある。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、また、通例、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり、すなわち、それらは非置換(すなわち、フッ素原子を持っていない)であるか、又は、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11個のフッ素原子によって、好ましくは1、2、3、4、5又は6個のフッ素原子によって置換されていることもある。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、また、同時にフッ素及びアルキルによって置換されうる。このフッ素原子は、任意の位置に存在することができ、そしてアルキル置換基中に存在することもできる。フルオロ−置換シクロアルキル基の実例には、1−フルオロ−シクロプロピル、2,2−ジフルオロ−シクロプロピル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−フルオロ−シクロヘキシル、4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル及び3,3,4,4,5,5−ヘキサフルオロ−シクロヘキシルがある。フルオロ−置換シクロアルケニル基の実例には、1−フルオロ−シクロペンタ−2−エニル、1−フルオロ−シクロヘキサ−2−エニル、4−フルオロ−シクロヘキサ−2−エニル、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサ−2−エニルがある。本発明の一つの実施態様では、シクロアルキル基は、場合によりフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される置換基によって置換されていることはない。シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、更にヒドロキシのような置換基によって置換されていてもよい場合は、R30を構成するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基の場合のように、それは一つ又はそれより多い更なるヒドロキシのみのような置換基によって置換されていてよく、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される置換基によって置換されることはないか、又は一つ若しくはそれより多いこうした更なる置換基によって、そしてフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって同時に置換されていてよい。シクロアルキル又はシクロアルケニル基に存在することができるヒドロキシのような更なる置換基の数は、好ましくは1、2又は3であり、より好ましくは1又は2であり、例えば、1である。シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中のすべての置換基の総数は、好ましくは、1、2、3、4、5、6、7又は8個であり、より好ましくは1、2、3、4又は5個であり、例えば、1、2又は3個である。ヒドロキシのような更なる置換基は、その結果生じる化合物が十分に、安定であり、かつ医薬的に活性をもつ化合物中で下位群として適切であることを条件として、任意の位置で存在することができる。好ましくは、ヒドロキシ置換基は、R30を構成するシクロアルケニル基又はシクロアルキル基の1の位置には存在せず、そしてシクロアルケニル基では、ヒドロキシ置換基は、二重結合の一端である炭素原子には存在しない。ヒドロキシ−置換シクロアルキル基の実例には、3−ヒドロキシ−シクロブチル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、3−ヒドロキシ−シクロペンチル、3,4−ジヒドロキシ−シクロペンチル、2−ヒドロキシ−シクロヘキシル、3−ヒドロキシ−シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2,3−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、2,4−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、3,4−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、3,5−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、3,4,5−トリヒドロキシ−シクロヘキシル、2−ヒドロキシ−シクロヘプチル、3−ヒドロキシ−シクロヘプチル、4−ヒドロキシ−シクロヘプチルがある。ヒドロキシ−置換シクロアルケニル基の実例には、5−ヒドロキシ−シクロペンタ−2−エニル、4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−2−エニル、5−ヒドロキシ−シクロヘキサ−2−エニル、6−ヒドロキシ−シクロヘキサ−2−エニル、6−ヒドロキシ−シクロヘキサ−3−エニルがある。基(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−中に存在することができる基シクロアルキルアルキル−の実例には、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、シクロプロピルジフルオロメチル−、シクロブチルジフルオロメチル−、シクロペンチルジフルオロメチル−、シクロヘキシルジフルオロメチル−、シクロヘプチルジフルオロメチル−、1−シクロプロピルエチル−、2−シクロプロピルエチル−、1−シクロブチルエチル−、2−シクロブチルエチル−、1−シクロペンチルエチル−、2−シクロペンチルエチル−、1−シクロヘキシルエチル−、2−シクロヘキシルエチル−、1−シクロヘプチルエチル−、2−シクロヘプチルエチル−がある。
オキサニル基又はテトラヒドロ−2H−ピラニル基としても呼ばれうる、R30を構成しているテトラヒドロピラニル基は、任意の炭素原子を介して結合することができ、そしてテトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルでありうる。好ましくは、テトラヒドロピラニルは、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルである。本発明の一つの実施態様では、テトラヒドロピラニルは、テトラヒドロピラン−4−イルである。
置換フェニル基では、置換基は、任意の位置に存在することができる。一置換フェニル基では、置換基は、2−位に、3−位に又は4−位に存在することができる。二置換フェニル基では、置換基は、2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位又は3,5−位に存在することができる。三置換フェニル基では、置換基は、2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位又は3,4,5−位に存在することができる。フェニル基が四つの置換基を持つ場合、その一つ、二つ、三つ又は四つの置換基は、フッ素原子でありえ、例えば、非置換環炭素原子は、2−位、3−位又は4−位に存在することができる。多置換フェニル基又はヘテロアリール基が、相異なる置換基を持つ場合、それぞれの置換基は、任意の適切な位置に存在することができ、そしてこの発明は、位置異性体を、すべて含む。置換フェニル基の置換基の数は、1、2、3、4又は5でありうる。好ましくは、置換フェニル基、そして同様に置換ヘテロアリール基は、1、2又は3個、特に1又は2個の、同一又は相異なる置換基を持つ。本発明の好ましい実施態様では、置換フェニル及び置換ヘテロアリール基中の置換基は、それぞれの定義中に挙げられている置換基の任意の下位群[例えば、R20を構成しているフェニル基又はヘテロアリール基の場合、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びシアノから、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から(ここで、すべてのアルキル基は、非置換か、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換することができ、そしてフッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、置換基は基CF3自体、CF3−O−又はCF3−S−のような基CF3(トリフルオロメチル)を含む置換基が、非置換のアルキルを含む置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列に包含されうる)選択される置換基によって]から選択される。
芳香族単環式の、5員又は6員のヘテロサイクリック環系の残基であるヘテロアリール基では、この基の定義中で示されている環へテロ原子は、この基がその定義に合致しており、そしてその結果生じる式Iの化合物は、安定であり、そして医薬的に活性をもつ化合物として好適であるという条件で、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な位置に存在することができる。水素原子又はアルキルのような置換基を持ちうる基ヘテロアリールの定義中で具体的に言及されている環窒素原子の一つは、環外の原子又は基が結合しているピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾールのような5員環系中の環窒素原子である。ヘテロアリール基が誘導されうる環系の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、[1,2,3]トリアゾール及び[1,2,4]トリアゾールのようなトリアゾール、オキサゾール([1,3]オキサゾール)、イソオキサゾール([1,2]オキサゾール)、チアゾール([1,3]チアゾール)、イソチアゾール([1,2]チアゾール)、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール及び[1,2,5]オキサジアゾールのようなオキサジアゾール、[1,3,4]チアジアゾールのようなチアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、[1,2,3]トリアジン、[1,2,4]トリアジン及び[1,3,5]トリアジンのようなトリアジンがある。本発明の一つの実施態様では、ヘテロアリール基は、一つ又は二つの同一又は相異なる環へテロ原子を含み、本発明の別の実施態様では、ヘテロアリールは、記載の通りに定義されている一つの環へテロ原子を含んでなる。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択される。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択される。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニルである。ヘテロアリール基は、任意の環炭素原子を介して結合することができる。例えば、チオフェニル基(チエニル基)は、チオフェン−2−イル(2−チエニル)又はチオフェン−3−イル(3−チエニル)でありえ、フラニルは、フラン−2−イル又はフラン−3−イルでありえ、ピリジニル(ピリジル)は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルでありえ、ピラゾリルは、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は2H−ピラゾール−3−イルでありえ、イミダゾリルは、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イル又は3H−イミダゾールイル−4−イルでありえ、チアゾールイルは、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル又はチアゾール−5−イルでありえ、[1,2,4]トリアゾリルは、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル又は4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルでありうる。
置換ヘテロアリール基では、置換基は、任意の位置に存在することができ、例えば、チオフェン−2−イル基又はフラン−2−イル基では、3−位及び/又は4−位及び/又は5−位に、チオフェン−3−イル基又はフラン−3−イル基では、2−位及び/又は4−位及び/又は5−位に、ピリジン−2−イル基では、3−位及び/又は4−位及び/又は5−位及び/又は6−位に、ピリジン−3−イル基では、2−位及び/又は4−位及び/又は5−位及び/又は6−位に、ピリジン−4−イル基では、2−位及び/又は3−位及び/又は5−位及び/又は6−位に存在することができる。好ましくは、置換ヘテロアリール基は、一つ、二つ又は三つ、特に一つ又は二つ、例えば、一つの同一又は相異なる置換基によって置換される。水素原子又は置換基を持つことができる環窒素原子が存在する場合は、この窒素原子の置換基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はtert−ブチル基でありえ、この基は、また、フッ素によって一置換又は多置換されうる。一般的に、ヘテロアリール基の芳香族式環中の適切な環窒素原子、例えば、ピリジニル基中の窒素原子、又は[1,2,5]オキサジアゾリル基中の窒素原子は、また、オキシド置換基−O-を持つことができ、従って式Iの化合物は、N−オキシドの形で存在しうる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素である。
この発明は、式Iの化合物の立体異性体形態をすべて、例えば、可能性のあるエナンチオマー及びシス/トランス異性体を含むジアステレオマーをすべて含む。本発明は、同様に、任意の比率の二つ又はそれより多い立体異性体形態の混合物、例えば、エナンチオマー及び/又はシス/トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Iの化合物中、例えば、非置換又は置換アルキル基中又は式Iに示されているジアザシクロアルカン中に含まれる不斉中心は、互いに独立してS配置又はR配置をすべて有しうる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び実質的に鏡像異性的に純粋な形で、そしてラセミ体の形態で、そしてあらゆる比率の二つのエナンチオマーの混合物の形態での、エナンチオマー、左旋性及び右旋性鏡像体の双方に関する。本発明は、同様に、純粋そして実質的に純粋なジアステレオマーの形で、そしてあらゆる比率の二つ又はそれより多いジアステレオマーの混合物の形でのジアステレオマーに関する。本発明は、また、純粋な形で、そして実質的に純粋な形で、そしてあらゆる比率のシス異性体とトランス異性体の混合物の形での式Iの化合物のシス/トランス異性体のすべてを含んでなる。シス/トランス異性体は、例えば、式Iで示される置換シクロアルカン環中及びジアザシクロアルカン環中で生じうる。所望により、個々の立体異性体の製造は、慣習的な方法による混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィーによって、又は結晶化によって、又は合成における立体化学的に均一な出発化合物を用いることによって、又は立体選択的反応によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階で行うか、又は合成の過程で中間体の段階で行うことができる。本発明は、また、式Iの化合物の互変異性体形態のすべてを含んでなる。
式Iの化合物の生理学的に許容される塩は、特に非毒性塩成分との塩であり、そして好ましくは、製薬学的に利用可能な塩である。これらには、無機又は有機塩成分が含まれうる。こうした塩は、例えば、酸基、例えば、カルボン酸基(HO−CO−)又はスルホン酸基(HO−S(O)2−)、及び非毒性無機又は有機塩基を含む式Iの化合物から形成することができる。適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第四級アンモニウムである。塩調製のために式Iの化合物を塩基と反応させることは、通例、溶媒又は希釈剤中で慣習的な手順によって行われる。生理学的及び化学的安定性の理由で、多くの場合には、酸性基の有利な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩又は窒素原子に一つ又はそれより多い有機基を持つこともできるアンモニウム塩である。塩基性(すなわち、プロトン化可能な)基、例えば、アミノ基、R10が水素原子である場合の式I内で示されるジアザシクロアルカン部分、又は別の塩基性ヘテロ環(heterocycle)を含む式Iの化合物は、生理学的に許容される酸との酸付加塩の形で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、これらは、通例、式Iの化合物から、慣習的な手順によって溶媒又は希釈剤中で酸と反応させることによって調製することができる。通常、特に、二つ又はそれより多い塩基性基を含んでいる化合物の酸付加塩の場合、得られる塩では、塩成分の比率は、一つ又は二つの塩基性基を一価の酸と共に含んでいる式Iの化合物の酸付加塩の場合、モル比で1:1又は1:2のような化学量論的比率から上方又は下方に逸脱し、そして適用される条件に左右されて変動することができる。この発明は、また、非化学量論的比率で成分を含んでいる塩も含み、そして式Iの化合物の酸付加塩が例えば、等モル量で酸を含んでいるという表示は、また、得られた塩においてより低い又はより高い量の酸、例えば、式Iの化合物のモル当たり約0.8又は約1.1モルの酸の余地を与えている。式Iの化合物が、分子中に同時に酸性及び塩基性基を含んでいる場合は、本発明は、また、言及した塩形態に加えて、分子内塩(ベタイン類、双性イオン類)をも含む。この発明は、また低い生理学的許容性のため、医薬としての使用に直接的には適さないが、しかし化学反応の中間体として適するか、又は生理学的に許容される塩の調製(例えば、アニオン交換又はカチオンイオン交換による)の中間体として適している式Iの化合物の塩は、すべて含んでなる。この発明の主題は、また、水和物及び(C1−C4)−アルカノールのようなアルコールとの付加物のような式Iの化合物及びその塩の溶媒和物、特に生理学的に許容される溶媒和物であり、並びに式Iの化合物の活性をもつ代謝物、及び式Iの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示す可能性はないが、しかし、インビボで式Iの薬理学的に活性な化合物に変換する化合物であり、例えば、代謝的加水分解によって式Iの化合物に変換する化合物である。こうしたプロドラッグの例は、アシル化可能な窒素原子(例えば、R10が水素である場合に、式Iに示されているジアザシクロアルカン部分中に基R10を持っている窒素原子)が、例えば、アルキル−O−CO−基、又はアルキル−CO−基のようなアシル基などを持っており、従って、カルバマート基又はアミド基に変換された化合物か、あるいは、カルボン酸基がエステル化された化合物がある。
基Aは、好ましくは、O、S、NCH3及びC(Ra2から、更に好ましくはO、S及びC(Ra2から、特に好ましくはO及びC(Ra2から選択される。本発明の一つの実施態様では、基Aは、O及びSから選択される。本発明の別の実施態様では、基AはOであり、別の実施態様では、基AはC(Ra2である。
二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基となる場合、前記アルキル基は、好ましくは、二つの異なった炭素原子を介して基Raを持っている炭素原子に結合し、基Raを持っている炭素原子と一緒になってシクロアルカン環を形成し、その結果、式Iに表示されているインドール環と、基R20は、環の同じ位置で(same ring position)このシクロアルカン基に結合することになる。前記シクロアルカン環は、通例式Iの化合物中のシクロアルカン環のように、一つ又はそれより多い(C1−C4)−アルキル基、例えば、一つ、二つ、三つ又は四つのメチル基、及び/又は一つ又はそれよい多い、例えば、一つ、二つ、三つ又は四つのフッ素原子を持ちうる。好ましくは、この前記シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であり、これらはすべて、非置換であるか、又は表示のようにアルキル及び/又はフッ素によって置換されていてもよい。本発明の一つの実施態様では、前記シクロアルカン環は、シクロプロパン環であり、これは、非置換か、又は表示のようにアルキル及び/又はフッ素によって置換されうる[すなわち、この実施態様では、二価の(C2−C8)−アルキル基は、エタン−1,2−ジイル基(1,2−エチレン基)であり、これは非置換であるか、又は表示のようにアルキル及び/又はフッ素によって置換されている]。好ましくは、二価の(C2−C8)−アルキル基は、(C2−C5)−アルキル基、より好ましくは(C2−C4)−アルキル基、例えば、C2−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、基Raは、水素及びフッ素から選択され、別の実施態様では、水素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択されるか、又はこうしたすべての実施態様では、二つの基Raは、一緒になって、二価の(C2−C8)−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、基Raは、水素及びフッ素から選択される同一又は相異なる基であり、別の実施態様では、それらは、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択される同一及び相異なる基である。本発明の別の実施態様では、基Raは、同一であり、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択されるか、又はこの二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である。本発明の別の実施態様では、基Raは、双方とも水素であるか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である。更なる本発明の実施態様では、基Raは、双方とも水素であり、換言すれば、基Aを構成している基C(Ra2は、基CH2である。Raを構成している(C1−C4)−アルキル基は、好ましくはメチルである。
式I中で示されているジアザシクロアルカン部分において、基Rの、好ましくは一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、特に好ましくは一つ又は二つ、例えば一つは、上記又は下記の定義と同様であり[これらは、互いに独立しており、又は同一又は相異なっていてもよい]、そして水素を含む定義によって含まれているすべての意味から選択され、そして、他のすべての基Rは水素である。本発明の一つの実施態様では、基Rは、すべて水素であり、そして式Iによって示されるジアザシクロアルカン部分は、ピペラジン環、ホモピペラジン環又は1,5−ジアゾカン環、特にピペラジン環であり、これらは、基R10を持っているが、環炭素原子上では置換基によって置換されていない。水素とは異なる基Rは、その結果生じる式Iの化合物が安定であり、医薬的に活性を持つ化合物中の下位群として適切であるという条件で、ジアザシクロアルカン部分の任意の位置で存在することができる。本発明の一つの実施態様では、Rを構成している(C1−C4)−アルキル−O−基は、環窒素原子に隣接している、式Iにおいて示されているジアザシクロアルカン環中の炭素原子とは結合しない。好ましくは、基Rの一つ又は二つのみ、例えば、一つのみが(C1−C4)−アルキル−O−である。
本発明の一つの実施態様では、基Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−から、別の実施態様では、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びR1−NH−CO−Cu2uから、別の実施態様では、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びR1−NH−CO−Cu2u−から、別の実施態様では、水素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−から、別の実施態様では、水素、(C1−C4)−アルキル及びR1−NH−CO−Cu2u−から、別の実施態様では、水素及び(C1−C4)−アルキルから、別の実施態様では、水素及びR1−NH−CO−Cu2u−から[ここで、すべての基Rは互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてフェニルは、場合により、表示されている通りに置換されていることもある]選択される。本発明の一つの実施態様では、基Rの一つは、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−から選択され、そして特にR1−NH−CO−Cu2u−であり、そして他のすべての基Rは、水素である。水素と異なる基Rは、式Iに示されているジアザシクロアルカン環中の任意の環炭素原子に結合していてもよい。水素と異なる二つ又はそれより多い基Rが存在している場合は、環炭素原子は、水素と異なる、一つ又は二つのこうした基Rを持つことができる。式Iで示されているジアザシクロアルカン環が水素と異なる一つの基Rを持っているピペラジン環である場合は、この基Rは、式Iで示されているCO基と結合している環窒素原子に対して2−位又は3−位に存在することができる。式Iで示されているジアザシクロアルカン環が、水素と異なる二つの基Rを持っているピペラジン環である場合は、こうした基Rは、式Iで示されているCO基と結合している環窒素原子に対して、双方とも2−位に存在することができるか、又はそれらは双方とも3−位に存在することができるか、又はそれらは2及び3位に、又は2及び5位に、又は2位及び6位に、又は3及び5位に存在することができる[ここで、二つの異なっている基Rの場合には、それぞれは、それぞれの位置に存在することができる]。本発明の一つの実施態様では、数uは、0及び1から選択され、別の実施態様では、uは、1及び2から選択され、別の実施態様では、uは0であり、別の実施態様では、uは1であり、別の実施態様では、uは2である[ここで、すべての数uは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]。
本発明の一つの実施態様では、R1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から、別の実施態様では、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−から、別の実施態様では、(C1−C4)−アルキル及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択される。本発明の一つの実施態様では、R1は水素であり、別の実施態様では、R1は、(C1−C4)アルキルであり、別の実施態様では、R1は、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルであり、別の実施態様では、R1は、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−である。
10は、好ましくは、水素及び(C1−C6)−アルキル−O−CO−から、更に好ましくは水素及び(C1−C4)−アルキル−O−CO−から選択される。本発明の一つの実施態様では、R10は水素である。
本発明の一つの実施態様では、R20は、フェニル及びヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択される]から、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールはチオフェニルである]から選択され、これらは、すべて、場合により、表示の通り置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、R20は、フェニルであり、これは場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。好ましくは置換基R20中の置換基の数は、一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、例えば、一つ又は二つである。置換基R20中の置換基は、通例、置換フェニル及びヘテロアリール基に関して上記に表示されている通り、任意の位置で炭素原子上に存在することができる。すなわち、例えば、R20を構成している一置換フェニル基の場合、この置換基は、2−位、3−位又は4−位に存在することができ、そして二置換フェニル基の場合は、この置換基は、2及び3の位置、又は2及び4の位置、又は2及び5の位置、又は2及び6の位置、又は3及び4の位置、又は3及び5の位置に存在することができる。同様に、R20を構成している三置換フェニル基は、任意の位置でこの置換基を持つことができ、そして、フッ素及び/又は塩素及びメチルによって三置換されているフェニル基の場合、例えば、3−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル、3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル、6−クロロ−3−フルオロ−2−メチル−フェニル又は2−クロロ−3−フルオロ−6−メチル−フェニルのような基でありうる。基R20中に存在することができる置換基は、好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−及びシアノから、更に好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から、特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から、更に特に好ましくはハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから、例えば、塩素、フッ素及びメチルから選択され、ここで、本発明の一つの実施態様では、基R20の置換基中のアルキル基は、非置換であってもよく、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、フッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、CF3自体のような基トリフルオロメチル、CF3−O−又はCF3−S−を含んでいる置換基が、非置換アルキルを含んでいる置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列中に含まれ、そして本発明の別の実施態様では、基R20の置換基中のアルキル基は、フッ素によって置換されていることはなく、従ってこの後者の実施態様では、前記アルキルは、非置換アルキルを意味する。基R20を構成することができ、そして式Iの化合物中においてR20が、その基から、又はその基の任意の下位群から選択されうる上記に言及した特定の基に加えての特定の基には、例えば、フェニル、すなわち、非置換フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル(o−トリル)、3−メチル−フェニル(m−トリル)、4−メチル−フェニル(p−トリル)、2−エチル−フェニル、3−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−3−フルオロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−5−フルオロ−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−フェニル、3−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−5−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、2−フルオロ−6−メチル−フェニル、3−フルオロ−2−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、3−フルオロ−5−メチル−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、5−フルオロ−2−メチル−フェニル、2−クロロ−3−メチル−フェニル、2−クロロ−4−メチル−フェニル、2−クロロ−5−メチル−フェニル、2−クロロ−6−メチル−フェニル、3−クロロ−2−メチル−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3−クロロ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−2−メチル−フェニル、4−クロロ−3−メチル−フェニル、5−クロロ−2−メチル−フェニル、2−メトキシ−3−メチル−フェニル、2−メトキシ−4−メチル−フェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル、2−メトキシ−6−メチル−フェニル、3−メトキシ−2−メチル−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−メトキシ−3−メチル−フェニル、5−メトキシ−2−メチル−フェニルが含まれる。
本発明の一つの実施態様では、R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル及びフェニルから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルケニル及びテトラヒドロピラニルから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C5)−シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリールから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C5−C7)−シクロアルケニルから、別の実施態様では、(C3−C7)−シクロアルキル及びフェニルから[ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基は、場合により、すべて、表示されている通りに置換されていることもあり、そしてシクロアルキルは、好ましくは(C5−C7)−シクロアルキル、より好ましくは(C5−C6)−シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルであり、シクロアルケニルは、好ましくは、(C5−C6)−シクロアルケニル、例えば、シクロヘキセニルであり、そしてヘテロアリールは、好ましくは、チオフェニル及びピリジニルから選択される]選択される。本発明の別の実施態様では、R30は、フェニルであり、これは、場合により表示されている通りに置換されていることもある。好ましくは、置換基R30の置換基の数は、一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、特に好ましくは一つ又は二つ、例えば、一つである。置換基R30中のこの置換基は、通例、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基に関して、上記に表示されている通り、任意の位置で炭素原子上に存在することができる。例えば、R30を構成している一置換フェニル基の場合、置換基は、2−位、3−位又は4−位に存在することができ、そして二置換フェニル基の場合、置換基は、2及び3の位置、又は2及び4の位置、又は2及び5の位置、又は2及び6の位置、又は3及び4の位置、又は3及び5の位置に存在することができる。R30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中に存在することができる置換基は、好ましくは、フッ素、メチル及びヒドロキシから、例えば、フッ素及びメチルから選択される。本発明の一つの実施態様では、R30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中の置換基は、ヒドロキシである。本発明の別の実施態様では、R30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基は、非置換である。R30を構成するフェニル又はヘテロアリール基中に存在することができる置換基は、好ましくは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから、より好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから、特に好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から、更に特に好ましくは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から、殊に好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から、例えば、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から、又はハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される[ここで、本発明の一つの実施態様では、R30を構成するフェニル及びヘテロアリール基に包含される置換基中のアルキル基は、非置換であってもよいし、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、フッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、CF3自体のような基トリフルオロメチル、CF3−O−又はCF3−S−を含んでいる置換基が、非置換アルキルを含んでいる置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列中に含まれ、そして本発明の別の実施態様では、基R30に包含される置換基中のアルキル基は、フッ素によって置換されていることはなく、従ってこの後者の実施態様では、前記アルキルは、非置換アルキル基を意味する]。本発明の一つの実施態様では、R30中の置換基中の(C1−C6)−アルキル基は、(C1−C4)−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、R30を構成するフェニル又はヘテロアリール基中に存在することができる置換基は、ハロゲンから、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素から、より好ましくは、フッ素及び塩素から選択される。基R30として存在することができ、そして式Iの化合物においてR30がその基から、又はその基の任意の下位群から選択されうる特定の基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタ−2−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘプタ−2−エニル、4−フルオロ−シクロヘキシル、4−メチル−シクロヘキシル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、3−ヒドロキシ−シクロペンチル、2−ヒドロキシ−シクロヘキシル、3−ヒドロキシ−シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−ヒドロキシ−シクロヘプチル、3−ヒドロキシ−シクロヘプチル、4−ヒドロキシ−シクロヘプチル、4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル、3,3−ジメチル−シクロヘキシル、4,4−ジメチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、フェニル、すなわち、非置換フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、3−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル、3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル、4−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、4−ヒドロキシピリジン−3−イル、5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、3−メトキシ−ピリジン−4−イルが含まれる。
置換基R40は、式Iで示されているインドール環の6員環の4及び/又は5及び/又は6及び/又は7位のいずれかに存在することができる。置換基R40の数nが4未満である場合は、置換基R40を持っていない、インドール環の4、5、6及び7の位置の炭素原子は、すべて、水素原子を持っており、すなわち、それぞれの環員(ring members)はCH基である。数nが0である場合は、インドール環の4、5、6及び7の位置における環炭素原子は、すべて、水素原子を持っている。好ましくは、置換基R40の数nは、0、1、2及び3から、より好ましくは0、1及び2から、例えば、0及び1から選択される。本発明の一つの実施態様では、数nは2である。別の実施態様では、数nは1である。別の実施態様では、数nは、0、すなわち、式Iの化合物において置換基R40は存在しない。R40は、好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノから、より好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノから、特に好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−から、より特に好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−から、殊に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてここで、フェニル基は、すべて、互いに独立しており、場合により表示のように置換されていることもある]から選択される。本発明の一つの実施態様では、R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−及びH2N−CO−から、好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−から、例えば、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−から、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−から、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択される。好ましくは、置換基R40の中で、NO2は、2個以下である。本発明の一つの実施態様では、数nは、例えば、1、2、3及び4から、好ましくは、1、2及び3から、より好ましくは、1及び2から選択され、そして1でありうる。すなわち、この後者の実施態様では、少なくとも一つの置換基R40が、式Iの化合物中に存在し、好ましくは、一つ、二つ又は三つの置換基R40が、より好ましくは、一つ又は二つの置換基R40が、例えば、一つの置換基R40が存在する。
本発明の一つの実施態様では、式Iの化合物中に存在しうる少なくとも一つの置換基R40[好ましくは一つ又は二つの置換基R40、例えば、一つの置換基R40]は、この置換基を介してインドール部分の6員環中の炭素原子と結合している置換基内の原子は、酸素原子である置換基であり、すなわち、そうしたものは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−NH−CO−O−[ここで、こうした置換基は、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてここで、フェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して表示のとおり置換されていてもよい]から選択される。好ましくは、こうした置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−及び(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−から、そしてより好ましくは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−CO−O−から、特に好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−から選択され、より特に好ましくは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−及びフェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−から、殊に好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−から、より殊に好ましくは、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルコキシから選択される。一つの実施態様では、こうした置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−及び(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−から、好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−から、より好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−から、特に好ましくはヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−から、より特に好ましくは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−から、殊に好ましくは、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、こうした置換基は、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択される。こうした酸素原子を介して結合している置換基のほかに、式Iの化合物中に更に置換基R40が存在する場合は、それらは上記に列挙されているR40の他のすべての意味から選択され、好ましくは、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから[ここで、こうした更なる置換基は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]選択される。一つの実施態様では、酸素原子を介して結合している、一つのこうした基R40は、インドール環の5の位置又は6の位置に存在する。別の実施態様では、二つの同一又は相異なるこうした置換基は、インドール環の5及び6の位置に存在する。
一つの置換基R40を含んでいる式Iの化合物では、置換基はインドール環の4位又は5位又は6位又は7位に存在することができる。二つの置換基R40を含んでいる式Iの化合物では、置換基は、インドール環の4及び5の位置、又は4及び6の位置、及び4及び7の位置、又は5及び6の位置、又は5及び7の位置、又は6及び7の位置に存在することができる。三つの置換基R40を含んでいる式Iの化合物では、置換基は、4、5及び6の位置、又は4、5及び7の位置、又は4、6及び7の位置、又は5、6及び7の位置に存在することができる。本発明の一つの実施態様では、式Iの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、この場合、置換基R40は、4の位置、又は5の位置、又は4及び5の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Iの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、この場合、置換基R40は、4の位置、又は6の位置、又は4及び6の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Iの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、その場合、置換基R40は、4の位置、又は7の位置、又は4及び7の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式I化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、その場合、置換基R40は、5の位置、又は6の位置、又は5及び6の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式I化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、その場合、置換基R40は、5の位置、又は7の位置、又は5及び7の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Iの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基R40を含んでおり、その場合、置換基R40は、6の位置、又は7の位置、又は6及び7の位置に存在し、そして4、5、6及び7の他の位置は、水素原子を持っている。
本発明の一つの実施態様では、数pは2であり、そして数qは、2及び3から選択される。本発明の別の実施態様では、p及びqは、双方とも2であり、すなわち、式Iに表示されているジアザシクロアルカン環は、ピペラジン環であり、そして式Iの化合物は、式Iaの化合物である。本発明の別の実施態様では、pは2であり、そしてqは3であり、すなわち、式Iで表示されているジアザシクルアルカン環は、ホモピペラジン環であり、そして式Iの化合物は、式Ibの化合物である。本発明の別の実施態様では、p及びqは、双方とも3であり、すなわち、式Iで表示されているジアザシクルアルカン環は、1,5−ジアゾカン環であり、そして式Iの化合物は、式Icの化合物である。式Ia、Ib及びIc中のA、R、R10、R20、R30、R40及びnは、式I中の定義と同様である。
Figure 2011510942
本発明の好ましい化合物では、基、置換基及び数のような任意の一つ又はそれより多い構造エレメントが、エレメントの任意の好ましい定義中で、又は任意の特定の実施態様中で同様に定義され、及び/又はエレメントの例として言及されている一つ又はそれより多い特定の意味を有することができ、ここでは、一つ又はそれより多い好ましい定義及び実施態様及び/又は特定の意味の組み合わせのすべてがこの発明の主題である。又、式Iのすべての好ましい化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体形態及びすべての比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題である。同様に、また、発明の実施態様を構成している実施例化合物のような本明細書中で開示されているすべての明示されている化合物に関して[ここで、式Iの化合物の一般的定義中の様々な基及び数がそれぞれの明示されている化合物中に存在する特定の意味を有している]、すべてのそれらの立体異性体形態及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題である。特に、それらが、遊離の化合物として、及び/又は明示されている塩として、遊離の化合物の形態及びそのすべての生理学的に許容される塩の形態の双方、そして明示されている塩が開示されている場合は、更にこの明示されている塩の形態で、及びその生理学的に許容される溶媒和物として開示されていても、そのこととは無関係に、本発明の主題は、本明細書中で開示されているすべての明示されている化合物である。
任意の一つ又はそれより多い構造エレメントが好ましい定義中と同様に定義されている発明の化合物の実施例として、p及びqが双方とも2であり、R10が、水素であり、そしてAがO及びC(Ra2から選択される式Iの化合物[すなわち、R10が、水素であり、そしてAがO及びC(Ra2から選択される式Iaの化合物]を挙げることができ、そしてすべての基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義中、又は本発明の実施態様の任意の好ましい定義中、すべてのそれらの立体異性体形態中又は任意の比率の立体異性体の混合物中、そしてその生理学的に許容される塩、そしてそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物中に、同様に定義されている。
別のこうした実例には、式Iにおいて、
Aは、O、S、NCH3及びC(Ra2から選択され;
aは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
20は、フェニル及びヘテロアリール[これらは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノ[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され;
mは、0、1及び2[数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1、2及び3から選択され;
pは2であり、そしてqは、2及び3から選択され;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
別のこうした実例には、式Iにおいて、
Aは、O、S及びC(Ra2から選択され;
aは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Raは一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
20は、フェニル及びヘテロアリール[このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは、2であり;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
別のこうした実例には、式Iにおいて、
Aは、O及びC(Ra2から選択され;
aは水素であり;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びR1−NH−CO−Cu2u−[基Rは、すべて、互いに独立しており。そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は水素であり;
20は、フェニル[このフェニルは、場合により、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]であり;
30は、(C5−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、及びフェニル[ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは、2であり;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもある、
すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
この発明の別の主題は、その塩及び溶媒和物を含む式Iの化合物の製造方法であり、それについては下記に概説されており、それによって化合物が得られる。例えば、式Iの化合物の製造は、最初に式IIのインドールを、環窒素原子上で、アルキル化又はアリール化する式IIIの化合物と反応せしめることによって式IVの化合物を生ぜしめ、次にこれを式Vの1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(オキシインドール)に変換することによって行うことができる。式II、III、IV及びV中の基R30及びR40並びに数nは、式Iの化合物中と同様に定義され、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か、又は、前駆体基(precursor group)の形で存在しうる。式IIIの化合物中の基X1は、ラジカル反応及び遷移金属触媒反応を含む、求核置換反応又は別のメカニズムタイプの反応を可能にする置換可能な基(substitutable group)であり、式IIの化合物中の環窒素原子によるこうした置換可能な基、例えば、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基あるいはホウ素含有基の置き換え(replacement of such a substitutable group by the ring nitrogen atom)を生じることになる。
Figure 2011510942
30が、適切な電子吸引基で置換されているか、又は電子不足ヘテロサイクリック環(electron deficient heterocyclic ring)を含んでいる、場合より置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールであるか、あるいはR30が、場合により置換されていることもあるシクロアルキル若しくはシクロアルケニルであるか、又はテトラヒドロピラニルである場合は、X1は、ハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素でありうるか、あるいはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基でありえ、そしてこの反応は求核置換反応の条件のもとで、通例、溶媒中、例えば、不活性な非プロトン性溶媒[例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン(1,4−ジオキサン)、又はエチレングリコールジメチルエーテル(DME)のようなエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド又はN−メチル−ピロリジン−2−オン(NMP)、又はジメチルスルホキシド(DMSO)、又はその混合物]中、そして塩基[例えば、ナトリウム・エトキシド又はカリウムtert−ブトキシドのようなアルコラート]、水素化ナトリウムのような水素化物、ナトリウム・アミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような炭酸塩、又はエチルジイソプロピルアミンのようなアミン]の存在下で行うことができる。
30が、場合により、置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールである場合、X1は、塩素、臭素又はヨウ素でありえ、すなわち、式IIIの化合物は、場合により、置換されていることもあるクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、クロロヘテロアレーン、ブロモヘテロアレーン又はヨードヘテロアレーンでありえ、そして式IIとIIIの化合物の反応は、触媒銅化合物、例えば、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)又はアセチルアセトナト銅(II)の存在下で、温度を上昇させ、例えば、約100℃〜約150℃の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような炭酸塩又は三塩基性リン酸カリウムのようなリン酸塩、好都合には、N、N’−ジメチルエチレンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、プロリン又は8−ヒドロキシキノリンのようなアミンのような塩基の存在下、通例、DMSO、DMF、NMP、アセトニトリル、ジオキサン又はトルエンのような不活性な非プロトン性の溶媒中、ウルマン(Ullmann)アリール化反応の条件のもとで行うことができる。このアリール化反応は、式Iの化合物の合成中で行われる他の反応のように、また、マイクロ波反応器中で行うこともできる。
式IVの化合物を製造する別の方法では、式IIの化合物を、例えば、D. W. Old et al., Org. Lett. 2 (2000), 1403中で述べられているように、トルエンのような炭化水素又はジオキサンのようなエーテルのような不活性な溶媒中、約60℃〜約120℃の温度で、パラジウム触媒[これは、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と、ホスフィン配位子から形成することができる]及びナトリウムtert−ブトキシド又は三塩基性リン酸カリウムのような塩基の存在下で、式IIIの化合物[式IIIにおいて、R30が、場合により、置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールであり、そしてX1が、ハロゲン、特に塩素、臭素若しくはヨウ素であるか、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ基である]と反応させてもよい。
式IVの化合物を製造する更なる方法では、式IIの化合物を、ボロン酸と、すなわち、式IIIの化合物[式IIIにおいて、X1が、ボロン酸基B(OH)2である]と、例えば、D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2933中に述べられているように、Suzuki-Miyauraカップリング反応のChan-Evans-Lam変更法に従って、遷移金属触媒反応で、例えば、酢酸銅(II)のような銅化合物の存在下で、そしてトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジンのような第三級アミンの存在下で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムである塩素化炭化水素のような溶媒中、約20℃〜約40℃の温度、例えば、室温で、反応させてもよい。ボロン酸との代わりに、例えば、T. D. Quach et al., Org. Lett. 5 (2003), 4397中に述べられているように、式IVの化合物は、また、有機三フッ化ホウ酸塩(organotrifluoroborate salt)、すなわち、X1は、対イオンとして、セシウム、カリウム、ナトリウム若しくはリチウムカチオン又は第四級アンモニウム又はホスホニウムカチオン、特にカリウムカチオンのようなアルカリ金属カチオンのようなカチオンを有する負に荷電されたトリフルオロボレート基BF3 -である(参照 R. A. Batey et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001), 9099)、式IIIの化合物を用いて、酸素および分子篩の存在下、約20℃〜約50℃の温度でジクロロメタン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素のような溶媒中、例えば、酢酸銅(II)である銅化合物のような触媒性遷移金属化合物の存在下で式IIの化合物から得ることもできる。
次に式IVの化合物を式Vのオキシインドールに変換するには、R. Sarges et al., J.
Med. Chem. 32 (1989), 437中に述べられているように、最初に式IVの化合物を、約10℃〜約30℃の温度で、例えば、室温で、例えば、ジクロロメタンである塩素化炭化水素のような溶媒中、N−クロロスクシンイミドで処理し、次いでこの粗中間体組成生物を、約110℃〜約140℃の高温で、酢酸中の85%リン酸で処理することによって行うことができる。式IVの化合物を式Vのオキシインドールに変換するには、最初に式IVの化合物を、約0℃〜約50℃の温度で、例えば、ジクロロメタンである塩素化炭化水素、又はtert−ブタノール若しくはアミルアルコール又はアルコール混合物のようなアルコール及び水又は約5のpHを有するリン酸バッファーのような水性バッファー溶液のような溶媒中で、N−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムブロミドペルブロミド(ピリジニウムトリブロミド)のような臭素又は臭素源で処理することによって行うこともできる。次いで中間体の臭素を含んでいる生成物を還元し、又は加水分解して式Vのオキシインドールにするには、例えば、J. Parrick et al., Tetrahedron Lett. 25 (1984), 3099; A. Marfat et al., Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4027; 又はR. P. Robinson et al., J. Org. Chem. 56 (1991), 4805中に述べられているように、酢酸又は酢酸の混合物、及び例えば、メタノール、エタノール又はtert−ブタノールのようなアルコール、又はジエチルエーテル又はTHFのようなエーテルのような溶媒中の亜鉛又は鉄のような金属で処理することによるか、あるいは、約0℃〜約60℃の温度で例えば、メタノール又はエタノールのようなアルコール又は酢酸エチルのようなエステルのような溶媒中、約1バール〜約100バールの水素圧中、水酸化パラジウム又はパラジウム・炭素又はラニーニッケルのような水素添加触媒の存在下で水素添加することによって行うことができる。
式Vの化合物は、また、式VIのオキシインドール[ここで、基R40及び数nは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる]を、上記に定義されている式III[ここで、X1は、前述したごとく、求核置換反応又はウルマン反応又は別の遷移金属触媒反応において、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基又はボロン酸基のようなホウ素含有基(boron-containing group)又は対イオンとしてカリウムカチオンのようなカチオンを有している基BF3 -である]の化合物と反応させることによって得ることができる。式II及びIIIの化合物の反応に関して[例えば、パラジウム触媒及び銅触媒反応に関して]上記になされている説明は、式VI及びIIIの化合物の反応に関し、同様に適応される。
式Iの化合物の合成の過程では、式Vのオキシインドールは、その後、付随する塩素化と同時にヴィルスマイヤーホルミル化(Vilsmeier formylation)を受け、式VIIの1−R30−2−クロロ−インドール−3−カルボキサルデヒド(carboxaldehydes)[ここで、基R30及びR40並びに数nは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる]を生じる。ヴィルスマイヤーホルミル化試薬は、例えば、ベンゼン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような炭化水素又は塩素化炭化水素、DMEのようなエーテル又は過剰なDMF、あるいはその混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約0℃〜約10℃の温度で、ジメチルホルムアミドと、ホスゲン、オキサリルクロリド又はオキシ塩化リンのような適切な無機又は有機クロリドからインサイチュ(in situ)で製造するのが好都合である。好ましくは、オキシ塩化リンが使用される。ヴィルスマイヤー試薬と式Vの化合物の反応は、通例、好ましくはピリジンのような塩基の存在下で、約0℃〜約30℃の温度で行われる。この反応混合物の加水分解後処理は、式Iの化合物の製造におけるすべての反応の後処理のように、通例、標準的な条件のもとで行うことができ、その後式VIIのアルデヒドが生じる。
Figure 2011510942
式VIIの化合物は、また、最初に式VIのオキシインドールを、上記の説明と同様にして2の位置での付随する塩素化と共に、ヴィルスマイヤーホルミル化に付し、式VIIIの2−クロロ−インドール−3−カルボキサルデヒド[ここで、基R40及び数nは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる]を生ぜしめ、次いで、上記に定義されている式III[ここで、X1は、前述したごとく、求核置換反応又はウルマン反応又は別の遷移金属触媒反応において、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基又はボロン酸基のようなホウ素含有基(boron-containing group)又は対イオンとしてカリウムカチオンのようなカチオンを有している基BF3 -である]の化合物と反応させることにより、式VIIIの化合物におけるインドール環の1の位置に基R30を導入することによって得ることができる。式II及びIIIの化合物の反応に関して[例えば、パラジウム触媒及び銅触媒反応に関して]上記になされている説明は、式VIIIとIIIの化合物の反応に関し、同様に適応される。
次いで式VIIのインドール−3−カルボキサルデヒドを、アルデヒドを酸化してカルボン酸にする標準的な条件のもとで酸化し、式IXのインドール−3−カルボン酸を生じせしめることができる[ここで、基R30及びR40並びに数nは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる]。例えば、酸化は、水及び不活性有機溶媒(例えば、アセトンのようなケトン又はTHFのようなエーテル)の混合物中、約10℃〜約30℃の温度で(例えば、室温)、ほとんど中性pH値で、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩を用いて行うことができる。好都合には、酸化は、また、水及び不活性有機溶媒(例えば、tert−ブタノールのようなアルコール又はTHFのようなエーテル)の混合物中、約10℃〜約30℃の温度で(例えば、室温)、弱酸性pH値で、例えば、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphate)の存在下で、2−メチルブタ−2−エンの存在下、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸塩を用いて行うこともできる。
Figure 2011510942
次いで式IXのカルボン酸を、式Xのジアザシクロアルカンとアミド結合を形成するための標準的な条件のもとでカップリングし、式XIの化合物を生ぜしめることができる。式X及びXIの化合物中の基R、R30及びR40並びに数n、p及びqは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式VIIの化合物は、上記の定義と同様である。式X及びXIの化合物中の基R50は、水素を除いては、式Iの化合物中の基R10の意味を有することができ、すなわち、これは、(C1−C6)−アルキル−O−CO−又は(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−でありえ、こうした基は、式IXの化合物との反応に対してR50を持っている窒素原子を保護しているか、又はR50は、前記の窒素原子での反応を防ぎ、そしてその後、除去され、R10が水素である式Iの最終化合物を生ぜしめることができる別の保護基でありうる。前記の窒素原子での反応を防ぐ基の例には、その後にパラジウム触媒のような触媒の存在下で水素添加によって切断されうるベンジルオキシカルボニル基、その後にトリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸で処理することによって切断されうるtert−ブチルオキシカルボニル基、あるいはその後にピペリジンと処理することによって切断されうるフルオレン−9−イルオキシカルボニル基がある。アミド結合の形成の場合は、式IXのカルボン酸は、通例、インサイチュで単離又は製造することができるか、又は慣習的に使用されているアミドカップリング試薬によってインサイチュで活性化することができる、反応性誘導体に変換される。例えば、式IXの化合物は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又は(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと処理することによって酸クロリドに、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルのようなアルキルクロロホルマート(alkyl chloroformate)と処理することによって活性化エステル、又は混合酸無水物(mixed anhydride)に変換することができ、あるいは、これは、プロパンホスホン酸無水物、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)のようなN、N’−カルボニルジアゾール、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC)のようなカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)のような添加剤を一緒に加えたカルボジイミド、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はO−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)のようなウロニウムをベースにしたカップリング試薬、又は(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP)のようなホスホニウムをベースにしたカップリング試薬のような試薬を用いて活性化することができる。式IXの化合物の活性化、そして式IXの活性化化合物又は式IXの化合物の反応性誘導体と式Xの化合物の反応は、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジンのような第三級アミンのような適切な塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基性アルカリ金属化合物の存在下で、例えば、THF、ジオキサン又はDMEのようなエーテル、トルエンのような炭化水素、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素、あるいはDMF又はNMPのようなアミド、又は溶媒の混合物のような不活性溶媒中、約0℃〜約60℃の温度で、通例行われる。
次いで得られた式XIの化合物を、式XIIの化合物と反応させ、式XIIIの化合物を生ぜしめることができる。式XII及びXIIIの化合物中の基A、R、R20、R30及びR40並びに数n、p及びqは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式XIIIの化合物中の基R50は、式X及びXIの化合物中の定義と同様である。式XIIの化合物中の基Aが、O、S又はN((C1−C4)−アルキル)である場合は、基X2は水素であり、そして式XIとXIIの化合物の反応は、求核置換反応である。例えば、式IX、X及びXIIの化合物を含む式Iの化合物の合成における出発化合物、中間体のすべてに一般に適用されるような場合には、X2が水素である式XIIの前記化合物は、また、塩の形で使用することもできる。
同様に、式Iの最終化合物を含む、式Iの化合物の合成の過程で得られる生成物は、すべて、塩の形で得ることができる。インサイチュで製造することも可能な式XIIの化合物の適切な塩の例には、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩並びに第四級アンモニウム塩のような不活性なアンモニウムカチオンを含んでなる塩のようなアルカリ金属塩がある。Aが、O、S又はN((C1−C4)−アルキル)であり、そしてX2は水素である式XIIの化合物の、式XIの化合物との反応は、通例、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシドのようなアルコラート、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化物、又はナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドのような塩基の存在下、溶媒、例えば、DMFのようなアミド、又はNMP、又はDMSO、又は溶媒混合物のような不活性非プロトン性溶媒中、約80℃〜約180℃の高温で行われる。
好都合には、この反応はマイクロ波反応器内で行うことができる。式XIIの化合物中の基Aが、C(Ra2である場合には、式XIIIの化合物を生じせしめる式XIとXIIの化合物の反応は、有機金属化合物を介して行うのが有利である。例えば、式XIIの化合物が有機亜鉛クロリド又は有機亜鉛ブロミドのような有機亜鉛化合物のような有機金属化合物でありうる場合には、式XIIの化合物中の基X2は、その場合は基Zn−Cl又はZn−Brであるか、あるいは、9−有機(organo)−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのような有機ホウ素(organoboron)化合物である場合は、式XIIの化合物中の基X2は、その場合は9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル基である。Aが、C(Ra2である場合、この反応に実際に使用される式XIIの化合物に関しては、式XIIの化合物中の基X2は、また、塩素又は臭素のようなハロゲンであるとみなされ、そして式XIIの化合物のこの化合物は、その後亜鉛で処理することによってインサイチュでそれぞれの有機亜鉛化合物に変換されるか、あるいは、有機ホウ素化合物に変換される。式XIIの有機亜鉛化合物と、式XIの化合物との反応は、通例、好都合には、遷移金属触媒の存在下、例えば、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニルのようなホスフィン配位子、そして更に、B−メトキシ−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのようなアルコキシボラン誘導体を一緒に加えた、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)のようなパラジウム化合物の存在下で、あるいは、ニッケルアセチルアセトナート(nickel acetylacetonate)のようなニッケル化合物の存在下で、例えば、ヘキサン、ベンゼン又はトルエンのような炭化水素、THF又はジオキサンのようなエーテル、DMF又はNMPのようなアミド、又は溶媒の混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約0℃〜約120℃の温度で、通例行われる。式XIIの有機ホウ素化合物と、式XIの化合物との反応では、通例、例えば、三塩基性リン酸カリウムのような塩基が加えられる。
式XIIIの化合物を、式XIの化合物と、AがC(Ra2である式XIIの化合物から製造する別の方法では、最初に式XIの化合物を、2の位置の塩素原子の代わりにリチウム原子を含むそれぞれの有機リチウム化合物に変換し[例えば、n−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応による]、次いでこの中間段階の有機リチウム化合物を置換反応で式XIIの化合物と反応させる[ここで、基X2は、ハロゲン、特に、塩素、臭素又はヨウ素、又はベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基のような求核置換可能な脱離基(nucleophilically substitutable leaving group)である]。式XIの化合物のリチオ化(lithiation)及びそれに引き続くアルキル化は、通例、例えば、ヘキサン又はベンゼンのような炭化水素、THF又はジオキサンのようなエーテル、又は溶媒の混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約−80℃〜約30℃の温度で行われる。
式XIIIの化合物中の基R50が、任意の式Iの化合物中の基R10の意味を有し、そして他のすべての基が式Iの化合物の定義によって包含される所望の意味を有する場合、こうして得られた式XIIIの化合物は、すでに式Iの最終化合物である。R50が保護基であり、そしてR10が水素である式Iの化合物の製造を意図しており、及び/又は他の基のいずれも保護されている形でか、又は前駆体基の形で存在している場合は、こうして得られた式XIIIの化合物は、最終的には、保護基の除去及び/又は任意の他の基の変換によって所望の式Iの化合物に変換することができる。上記に示されているように、反応又は副反応の中で所望しない過程を避けるために、式Iの化合物の合成の任意の一つ又はそれよい多い工程において、官能基は、保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。その上、式Iの化合物の合成の最終工程では、保護基は除去することができ、そして前駆体基は変換することができ、また、合成の他の段階でも可能である。適切な保護基及びその導入そして除去についてのそれぞれの合成ストラティジー及び詳細は、本技術分野の当業者によく知られており、そして例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Gree
ne's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sonsに見出される。言及することができる保護基の例には、ベンジル基がパラジウム触媒の存在下で触媒的水素添加によって除去することができる、ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルのようなベンジル保護基、tert−ブチル基をトリフルオロ酢酸で処理することによって除去できるカルボン酸基のtert−ブチルエステルのようなtert−ブチル保護基、ヒドロキシ基及びアミノ基をエステル及びアミドの形で保護し、そして酸性又は塩基性加水分解によって切断できるアシル保護基、及びトリフルオロ酢酸で処理することによって切断することができるアミノ基[R10が水素である場合、式Iに示されているジアザシクロアルカン部分の一部である環状アミノ基を含む]のtert−ブトキシカルボニル誘導体のようなアルキルオキシカルボニル保護基がある。言及することができる前駆体基の例には、触媒的水素添加によって、又は例えば、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元することによってアミノ基に変換することができるニトロ基があり、そして加水分解によってカルボキサミド基及びカルボン酸基に変換することができるシアノ基がある。
加えて、更に式Iの化合物を得るために、官能基の様々な他の変形が、式Iの化合物又は式XIIIの化合物あるいは式Iの化合物の合成で生じる他の化合物において行われうる。例えば、式I又はXIIIの化合物中のヒドロキシ基は、エーテル化すること又はエステル化すること又はイソシアネートと反応させ標準的な条件の下でカルバマートを生じせしめることができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、例えば、DMF又はNMPのようなアミド、又はアセトン又はブタン−2−オンのようなケトンである不活性溶媒中の炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、それぞれのハロゲン化合物、特にブロミド又はヨージドとアルキル化するか、あるいは、例えば、THF又はジオキサンのようなエーテルである不活性非プロトン性溶媒中、ジエチル アゾジカルボキシラート又はジイソプロピル アゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラートと、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィンの存在下で、光延反応の条件下でそれぞれのアルコールとアルキル化することによって行う(参照 O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1)のが好都合である。式I又はXIIIの化合物中のアミノ基は、アルキル化のための標準的な条件下で変更することができ、例えば、ハロゲン化合物との反応によるか、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化、又はアシル化若しくはスルホニル化により、例えば、活性化したカルボン酸、又は、酸クロリド又は酸無水物又はスルホン酸クロリドのようなカルボン酸誘導体による。式I又はXIIIの化合物中のカルボン酸基は、式IXの化合物に関して上記に説明したように活性化するか、又は反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミンと反応させ、エステル又はアミドを生ぜしめる。式I又はXIIIの化合物中のアルキル−S−基は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化し、アルキル−S(O)−又はアルキル−S(O)2−基を生ぜしめ、そして式XIIIの化合物中で保護されたメルカプト基は、脱保護し、そして酸化してスルホン酸を生ぜしめることができ、これはその後標準的な条件下で活性化し、そしてアミンと反応させスルホンアミドを生ぜしめることができる。
式Iの化合物を合成する過程で基が導入される順序は、また、上記に説明したものと異なることもありうる。例えば、最初にジアザシクロアルカン部分を導入し、次いで式IXの化合物を式Xの化合物と反応させることによって部分−A−R20を導入し、そして式XIの得られた化合物を式XIIの化合物と反応させる代わりに、最初に部分−A−R20を導入し、次いで、ジアザシクロアルカン部分を導入することも可能であり、これは、式IXの化合物又はエステルのようなその保護された形態を式XIIの化合物と反応させ、そして場合により、脱保護後に、得られた式XIVの化合物を式Xの化合物と反応させ、最終的には式Iの所望の化合物に変換することができる(例えば、式Iの化合物中のR10が水素である式Iの化合物を製造する場合、保護基R50を除去することによる)式XIIIの化合物を生ぜしめることによる。
Figure 2011510942
式XIVの化合物中の基A、R20、R30及びR40並びに数nは、式Iの化合物の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。これに加えて、言及の通り、使用される式IXの化合物では、式中で示されているカルボン酸が保護された形で存在することができ、例えば、tert−ブチルエステル又はベンジルエステルの形であり、式IXとXIIの化合物を反応させる場合は、このようにして式XIVの化合物中のカルボン酸が保護された形で存在することもでき、そして式X及びXIVの化合物を反応させる前に脱保護される。式IX、X、XII及びXIIIの化合物は、上記の定義と同様である。式XIの化合物の式XIIの化合物との反応、そして式IXの化合物の式Xの化合物との反応に関して、上記に与えられた説明のすべては、式IXの化合物と、式XIIの化合物との反応、及び式Xの化合物と式XIVの化合物との反応にそれぞれ、同様に適用される。すなわち、例えば、式X及びXIVの化合物の反応におけるアミド結合の形成の場合、カルボン酸基は、通例、反応性誘導体に変換するか、又は慣習的に行われているアミドカップリング試薬によって活性化され、そして上記に述べられている塩基の存在下で式Xの化合物と反応させる。
式Iの化合物の合成のための更なるストラティジーでは、また、式XIIの化合物と反応させて、式XVの化合物を生ぜしめることによって、−A−R20部分を、式VIIのアルデヒドに導入することができ、次いで式XVの化合物中のアルデヒド基を、酸化して式XIVの化合物を生ぜしめ、そして後者の化合物は、その後、式Xの化合物と反応させて、最終的に既に上記で説明したように式Iの化合物を生ぜしめた。
Figure 2011510942
式XVの化合物中の基A、R20、R30及びR40並びに数nは、式Iの化合物中の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式VII、X、XII及びXIVの化合物は、上記に定義されている。式XI又は式IXの化合物の式XIIの化合物との反応に関する、そして式VIIの化合物を式IXの化合物に酸化することに関する上記に与えられている説明は、すべて、式VIIの化合物の式XIIの化合物との反応、そして式XVの化合物を酸化して式XIVの化合物にすることに、それぞれ、同様に適用される。すなわち、例えば、式XIVの化合物中のアルデヒド基の酸化は、2−メチルブタ−2−エンの存在下で、亜塩素酸ナトリウムを加えるか、又は水と上記に述べられている有機溶媒の混合物中の過マンガン酸カリウムを加えて行うのが好都合である。
式Iの化合物の製造において行われるすべての反応は、それ自体で知られており、そして、標準的な文献中、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; or Organic Reactions, John Wiley & Sons;又は R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons,及びその中に引用されている参照文献中に述べられている手順によるか、又は手順に準じて、当技術分野の当業者に精通している方法で行うことができる。
式Iの化合物の合成のための出発化合物及びビルディング・ブロックは、商業上入手可能であるか、又は文献に述べられている手順に従うか、又はこうした手順に準じて製造することができる。所望により、式IIのインドールは、例えば、よく知られている、場合により置換されていることもあるフェニルヒドラゾンを環化せしめるフィッシャーのインドール合成か、又は場合により置換されていることもある2−アニリノケトンを環化せしめるビシュラーのインドール合成の手順によって製造することができ、そして式VIのオキシインドールは、場合により置換されていることもある2−クロロ−アセトアニリドを環化せしめることによって製造することができる。式IIの特異的に(specifically)置換されたインドールを製造するためには、更に1H−インドールを2,3−ジヒドロ−1H−インドールに還元(例えば、水素添加による)し、後者の化合物を、インドールにこうした反応を付し、引き続いて2,3−ジヒドロ−1H−インドールを、例えば、クロルアニル、二酸化マンガン又は水素受容体を一緒に加えたパラジウムによって脱水素し、再びインドールを生ぜしめることによって、導入不可能なベンゼン環への置換基の導入を可能にする芳香族求電子置換反応に付することが可能である。インドールの合成及び反応が述べられている論文の例としては、G. R. Humphrey et al., Chem. Rev. 106 (2006), 2875; 及び R. J. Sundberg, Indoles (Best Synthetic Methods), Academic Press, London, San Diego (1996)を言及することができる。出発化合物及びビルディング・ブロックを製造する手順の別の例としては、US 2006/0160786中及びOrganikum, 12. ed., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (1973), 588中に述べられている置換フェノールを製造するプロセスを言及することができ、それによれば、X2が水素であり、AがOであり、そしてR20が置換フェニルである、例えば、3−フルオロ−2−メチル−フェノール、2−フルオロ−6−メチル−フェノール又は3,5−ジフルオロ−2−メチル−フェノールなどの式XIIの化合物を製造することができる。
この発明はの別の主題は、すべての立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV及びXVの化合物[ここで、A、R、R20、R30、R40、R50、X1、X2、n、p及びqは、上記の定義の通りである]を含む、式Iの化合物の合成において生じる新規な出発化合物及び中間体、及びその塩、及びそれらの任意の溶媒和物、並びに中間体としてのその使用である。式Iの化合物に関する上記に与えられている、一般的な説明、基及び数の好ましい定義及び本発明の実施態様は、前記中間体および出発化合物に同様に適用される。本発明の主題は、本明細書に開示されている特に新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが、遊離化合物として、及び/又は特定の塩として開示されていても、いなくても、それとは無関係に、たとえ特定の塩が開示され、更にそれらのいずれかの特定の塩の形で、そして溶媒和物の形で開示されているとしても、それらは、遊離化合物の形でも、その塩の形でも双方とも本発明の主題である。
式Iの化合物は、下記に述べられている薬理学的試験中、及び本技術分野における当業者に知られている他の薬理学的試験中(例えば、ヒトレニンの阻害を判定するインビトロ試験において、又は降圧活性及び他の作用をインビボで判定する動物モデルにおいて)で実証しうるように酵素レニンを阻害する。式Iの化合物は、例えば、肺高血圧症を含む高血圧症、そして例えば、心不全(heart failure)、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全(cardiac insufficiency)、心不全(cardiac failure)、心臓肥大、心筋線維症、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、内皮機能不全、虚血性及び閉塞性末梢循環障害及び血管形成術後再狭窄を含む再狭窄である心臓血管系の他の疾患及び心臓疾患の処置のため、例えば、腎線維症、腎虚血、腎不全(renal failure)及び腎機能不全(kidney insufficiency)などのような腎疾患の処置のため、そして例えば、腎症及び網膜症などのような糖尿病合併症、脳出血のような脳疾患、緑内障、及び末端器官障害(end-organ damage)である他の疾患の処置のために適切である。
疾患の処置は、それらの発現の場合に、その発現を防止するか、若しくは抑制し、又は弱める目的で、そうした疾患にかかりやすく、かつこうした予防又は防止を必要としているヒト又は動物の、現存する病変若しくは器官の機能不全又は現存する症状の、軽減、緩和又は治療を目的としている治療、及び病変又は器官の機能不全又は症状の予防又は防止の双方を意味するものと理解されるものとする。例えば、その病歴のために、心筋梗塞後の心室機能障害に罹患しやすい患者では、予防又は防止的医学的処置によって心室機能障害の発現を防止することできるか、又はその程度及び続発症を減じることができる。疾患の処置は、急性の場合及び慢性の場合の双方に生じうる。
それ故、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物は、動物、特に哺乳類、とりわけヒトに、単独で医薬又は薬剤として、互いに混和するか、又は医薬組成物の形で使用することができる。この発明の主題は、また、活性成分として、有効な投与量の少なくとも一つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容される塩及び/又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い製薬学的に非毒性のビヒクル及び/又は賦形剤を含んでなる、医薬、並びに医薬組成物及び薬剤として使用する式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物である。更に、この発明の主題は、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症の処置に使用するか、又はレニンを阻害する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物であり、並びに、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症を処置するか、又はレニンを阻害する薬剤を製造するための式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物の使用である[ここで、疾患の処置は、その治療及び予防を含んでなる]。本発明の主題は、また、上記又は下記に言及されている疾患の処置方法であって、有効な量の少なくとも一つの式Iの化合物又はその生理学的に許容される塩又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含んでなる、方法である。式Iの化合物及びそれらを含んでいる医薬組成物及び薬剤は、経腸的、例えば、経口、バッカル、舌下又は直腸投与、非経口的、例えば、静脈、筋肉内又は皮下注入又は点滴、あるいは、別の種類の投与、例えば、局所、経皮(percutaneous)、経皮(transdermal)、気管内、鼻内又は眼内投与で投与することができる。
本発明による医薬組成物及び薬剤は、通例、約0.5〜約90パーセント(重量)の式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容される塩及び/又はその生理学的に許容される溶媒和物を含む。医薬組成物及び薬剤中の式I及び/又はその生理学的に許容される塩及び/又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物の活性成分の量は、通例、約0.2mg〜約1000mg、好ましくは約0.2mg〜約500mg、特に好ましくは約1mg〜約300mg(単位用量あたり)である。医薬組成物及び薬剤を製造するには、これ自体公知の方法で行うことができる。このためには、式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容される塩及び/又はその生理学的に許容される溶媒和物は、一つ又はそれより多い固体又は液体ビヒクル及び/又は賦形剤と一緒に混和し、所望であれば、一つ又はそれより多い他の活性成分、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート(nitrate)、β−受容体ブロッカー、α1アドレノ受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、抗セロトニン薬(anti-serotoninergic agent)、又は例えば、高血圧症、心不全、糖尿病に関連する血管疾患又は急性又は慢性腎不全のような腎疾患を処置するのに有用な他の薬剤と組み合わせて混和し、次いでヒト薬剤又は動物薬に使用することができる適切な剤形及び投与形態とする。この発明の主題は、又、特に、有効な投与量の少なくとも一つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容される塩及び/又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、一つ又はそれより多い他の活性成分と、製薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物であり、ここで、他の活性成分は、高血圧症、心筋梗塞、心不全、糖尿病に関連する血管疾患、心臓障害又は腎臓障害のような末端器官障害、急性又は慢性腎不全のような腎臓疾患、再狭窄又は緑内障の処置に有用であり、そしてこうした他の活性成分の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート(nitrate)、β−受容体ブロッカー、α1アドレノ受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、及び抗セロトニン薬(anti-serotoninergic agent)が挙げられる。
ビヒクル及び賦形剤としては、所望しない方法で式Iの化合物と反応しない適切な有機及び無機物質を使用することができる。言及されうる例には、水、植物油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、1,2−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロールのようなアルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、乳糖又は澱粉のような炭水化物、ステアリン酸及びその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、タルク、ラノリン、ワセリン、又はその混合物、例えば、水と、一つ又はそれより多い有機溶媒との混合物(例えば、水とアルコールの混合物)がある。経口及び直腸使用の場合では、特に、例えば、錠剤、フィルム・コーティング錠剤、シュガー・コーティング錠剤、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、坐剤、溶液好ましくは、油性、アルコール性又は水性溶液、シロップ、ジュース又はドロップ、更に懸濁液又はエマルションなどである医薬形態を使用することができる。例えば、注入又は点滴による非経口的使用の場合は、特に、例えば、溶液、好ましくは水溶液などである医薬投与形態を使用することができる。局所的使用の場合には、特に、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡状物、エアロゾル、溶液又は粉末などである医薬投与形態を使用することができる。更に適切な医薬形態には、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に適合した泡状物がある。式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物は、また、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注入用組成物をを製造する場合に使用することができる。特に局所適用の場合は、リポソーム組成物もまた適切である。医薬組成物及び薬剤に包含することができる賦形剤又は添加剤の種類に例には、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー作用を達成する薬剤、乳化剤、塩、(例えば、浸透圧に影響を及ぼすため)、バッファー物質、着色剤及び矯味矯臭物質を挙げることができる。医薬組成物及び薬剤は、又、一つ又はそれより多い他の活性成分及び/又は、例えば、一つ又はそれより多いビタミン類を含むことができる。
通例のように、式Iの化合物の投与量は、特定の場合の状況に左右され、慣習的に行われているルール及び手順に従って医師によって調整される。これは、例えば、投与される式Iの化合物及びその作用の強度及び期間、個々の症候群の特質及び重症度、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、処置が短期間であるか、又は長期的であるか、又は予防的であるか否か、あるいは、更なる医薬活性化合物が式Iの化合物に加えて投与されるか否かによって左右される。通例、約75kgの体重である成人に投与する場合、約0.1mg〜約100mg(体重1kg、一日あたり)、好ましくは、約1mg〜約10mg(体重1kg、一日あたり)(それぞれの場合に、体重1kgあたりのmg)の投与量が十分である。一日投与量は、単回用量の形態で投与することができるし、あるいは、いくつかの一回一回の用量、例えば、2、3又は4回の個々の用量に分割することができる。投与は、また、連続して、例えば、連続注入又は点滴によって行うこともできる。特定の場合の状況次第であるが、指示された投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。
更に、式Iの化合物は、ヒト薬剤および動物用薬剤中の医薬的に活性をもつ化合物としてだけではなく、また、レニンの阻害が意図される場合、生化学的研究における補助として、又は科学的ツールとして、又は、例えば、生物学的サンプルのインビトロ診断における診断目的のために使用することもできる。式Iの化合物及びその塩は、また、中間体(例えば、更なる医薬的に活性を持つ物質を製造するため)として使用することができる。
次の実施例によって、本発明が説明される。
略語:
ACN アセトニトリル
B−OM−9−BBN B−メトキシ−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩
HEP n−ヘプタン
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
MOH メタノール
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
S−PHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
塩基性基を含む化合物を逆相(RP)カラム物質・分取高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製する場合は、慣例により、溶離剤は、トリフルオロ酢酸を含んでいる水とアセトニトリルのグラジエント混合物であり、それらは、凍結乾燥条件のような後処理の詳細次第であるが、通例、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形で得られたこうして得られたトリフルオロ酢酸(その量は、変わる可能性があり、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合、約2当量の酸までありうる)は、実施例の表題にはその名前は明示されておらず、そして構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている。それ故、このことは、塩酸との酸付加塩のような別の酸付加塩の形で得られた化合物にも当てはまる(同様に、その量は変わる可能性があり、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合、約2当量の酸までありえ、これについては実施例の表題にはその名前は明示されておらず、そして構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている)。分取HPLC法の明細は以下の通りである。カラム: Waters Atlantis dC18 OBD,30×100mm,5μm。流速:60ml/分。溶離剤A:ACN。溶離剤B:水+0.1%TFA。グラジエント:10%A+90%B〜90%A+10%B(10分以内)。
化合物のキャラクタリゼーション
製造された化合物は、通例、分光分析データ及びクロマトグラフィーデータ、特に、質量分析(MS)及びHPLC保持時間(Rt;分単位)、によってキャラクタライズされた[これらは、収集した分析HPLC/MSキャラクタリゼーション(LC/MS)、及び/又は核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって得られた]。特段明示しない限り、1H−NMRスペクトルは、500MHzで、溶媒としてDMSO−D6中で記録された。NMRキャラクタリゼ−ションでは、ピークの化学シフト δ(ppm)、水素原子の数及び多重度(s:一重線,d:二重線,dd:二重の二重線(double doublet),t:三重線,dt:二重の三重線(double triplet),q:四重線,m:多重線;br:ブロード)が与えれらる。MSキャラクタリゼーションでは、通例、使用されるイオン化方法次第で形成された、分子イオンピーク(M,例えば、M+)又はイオンM+1(例えば、M+1+;プロトン化分子イオンM+H+)又はイオンM−17(例えば、M−17+;プロトン化分子イオン−H2O)のような関連イオンのピークの質量数(m/z)が与えられる。ほとんどの場合、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)であった。使用されたLC/MS方法の詳細は次の通りであった。
方法LC1
カラム:YMC J'sphere H80, 33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内)、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC2
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(3.4分以内)、次いで95%A+5%B(1.0分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC3
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.08%ギ酸;溶離剤B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内)、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC4
カラム:YMC J'sphere ODS H80,20×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:4%A+96%B〜95%A+5%B(2.0分以内)、次いで95%A+5%B(0.4分間)、次いで96%A+4%B(0.05分間)まで;MSイオン化方法:ESI+
方法LC5
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B(0.5分間)、次いで95%A+5%B(3.0分以内)まで、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC6
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:2%A+98%B(1分間)、次いで95%A+5%B(4分以内)まで、次いで95%A+5%B(1.25分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC7
カラム:YMC Pack Pro C18 RS,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.1%TFA;溶離剤B:水+0.1%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内)、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC8
カラム:Waters XBridge C18,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B(0.3分間)、次いで95%A+5%B(3.2分以内)まで、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+
方法LC9
カラム:Waters XBridge C18,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.1%TFA;溶離剤B:水+0.08%TFA;グラジエント:3%A+97%B〜60%A+40%B(3.5分以内)、次いで98%A+2%B(1.5分以内)まで;MSイオン化方法:ESI+
実施例1
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−(2−クロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(12ml)中の2−クロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸(CA 1079739参照)(3.00g,11.0mmol)、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(2.06g,11.0mmol)、EDC(2.33g,12.1mmol)及びHOAT(1.73g,12.7mmol)の溶液に、NMM(3.65ml,33.1mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた(evaporated)。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(EA/HEP1:3)。4.51gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440 。
工程2:4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
NMP(1.5ml)中の5−フルオロ−2−メチルフェノール(43.0mg,341μmol)の溶液に、水素化ナトリウム(15.0mg,375μmol;60%分散(鉱油中)を加え、そしてこの懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。50.0mg(114μmol)の工程1の化合物を添加後、この反応混合物をマイクロ波反応器内で、150℃で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、そして分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると23mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 530。
工程3:[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
DCM(8ml)及びTFA(2ml)中の工程2の化合物(23mg,43.4μmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物をMOH及び水中に溶解し終夜凍結乾燥した。表題化合物が白色固形物として[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:21.0mg。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 430.25, Rt = 1.60 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.10 (s, 3H), 3.02 (br s, 4H), 3.68 (br s, 4H), 6.77-6.84 (m,
2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 1H), 8.79 (br s, 2H)。
実施例2
[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、2−メチルフェノールを用いて、実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:40mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 512 。
工程2:[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(40.0mg,78.2μmol)から、表題化合物が実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そして[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:41.0mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 411.19, Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.14 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 6.82 (d, 1H),
6.95 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.17-7.55 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 5H),
7.65 (d, 1H), 8.77 (br s, 2H)。
実施例3
[2−(メチル−フェニル−アミノ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、N−メチルアニリンを用いて、実施例1、工程2の記載と同様して製造された。収量:6mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 511。
工程2:[2−(メチル−フェニル−アミノ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(6mg,11.7μmol)から、表題化合物が、実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そして[2−(メチル−フェニル−アミノ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:6mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 410.21, Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.95 (br s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.60 (br s, 4H), 6.70-6.74 (m,
3H), 7.11 (t, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.75 (br s, 2H)。
実施例4
[2−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[2−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、2−クロロチオフェノールを用いて、実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:32mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549。
工程2:[2−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(32.0mg,58.4μmol)から、表題化合物が、実施例1,工程3の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 447.12, Rt = 1.48 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.04 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.80 (br d, 2H)。
実施例5
ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(2ml)中の2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸(164mg,499μmol[実施例11、工程5の記載と同様にして、2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド(DE 2707268)を酸化することによって得られる]、tert−ブチル 1−ホモピペラジンカルボキシラート(100mg,499μmol)、EDC(105mg,549μmol)及びHOAT(78.2mg,574μmol)の溶液に、NMM(165μl,1.49mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ろ過しそして分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると169mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 512。
工程2:ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
工程1の化合物(169mg,330μmol)から、表題化合物が、実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そしてペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:158mg。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 411.19, Rt = 1.51 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 1.92 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 3.60 (br s, 4H), 6.96 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.68 (br s, 2H)。
実施例6
(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸(500mg,1.52mmol)を用いて、実施例1、工程1の記載と同様にして製造された。収量:608mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 498。
工程2:(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(48mg,96.4μmol)から、表題化合物が、実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩そしての形で得られた。収量:39mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 397.18, Rt = 1.37 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.01 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.77 (br s, 2H)。
実施例7
[6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:6−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ACN(6.5ml)中の6−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(500mg,3.06mmol)、ヨウ化銅(I)(58.3mg,306μmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(65.3μl,613μmol)及び炭酸カリウム(932mg,6.74mmol)の混合物に、ヨードベンゼン(411μl,3.68mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で、1時間マイクロ波反応器内で撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:5)によって精製した。550mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 240。
工程2:2−クロロ−6−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DMF(2.1ml)及びDCM(2.1ml)の溶液を0℃に冷却し、そしてアルゴン下で撹拌した。15分以内にオキシ塩化リン(2.1ml,22.6mmol)を加え、そしてこの反応混合物を0℃で30分間撹拌した。工程1の化合物(550mg,2.30mmol)を、クロロホルム(5.27ml)及びピリジン(1.05ml)中に溶解し、次いでこの冷却溶液に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を300mlの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後EAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/HEP 1:4)に付すと、369mgの表題化合物が白色固形物として生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 286。
工程3:2−クロロ−6−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程2の化合物(365mg,1.27mmol)を、tert−ブタノール(15ml)及び2−メチル−2−ブテン(3ml)中に溶解し、そして水(6ml)中の亜塩素酸ナトリウム(1.06g,11.7mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(1.06g,8.82mmol)の溶液をを加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、394mgの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 302。
工程4:4−(2−クロロ−6−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物(394mg,1.31mmol)から、表題化合物が実施例1、工程1の記載と同様にして製造された。収量:730mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 470。
工程5:4−[6−メトキシ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程4の化合物から、2−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:480mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 542。
工程6:[6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
三臭化ホウ素の溶液(2.71ml,2.71mmol,1M(DCM中))を、−78℃で、DCM(10ml)中の工程5の化合物(245mg,452μmol)の溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、表題化合物が[6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で生じた。収量:121mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.19, Rt = 1.24 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.11 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.66 (br s, 4H), 6.55 (d, 1H),
6.72-6.75 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.51 (t, 2H), 8.74 (br s, 2H), 9.26 (s, 1H)。
実施例8
4−[6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2011510942
MOH(2.2ml)及びTHF(2.2ml)中の111mg(239μmol)の実施例7の化合物の溶液に、炭酸水素ナトリウム(40.2mg,478μmol)及びTHF(4.4ml)中の二炭酸ジtert−ブチル(52.2mg,239μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を、水及びEA中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し,そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。63mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
実施例9
[6−クロロ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:2,6−ジクロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド
表題化合物は、実施例7、工程2の記載と同様にして、6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(2.00g,11.9mmol)から得られた。収量:596mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 214。
工程2:2,6−ジクロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DCM(10ml)中の500mgの粉砕した分子篩(4Å)、工程1の化合物(295mg,1.38mmol)、フェニルボロン酸(336mg,2.76mmol)及び酢酸銅(II)(500mg,2.76mmol)の懸濁液に、ピリジン(223μl,2.76mmol)及びトリエチルアミン(384μl,2.76mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:4)によって精製した。345mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 291。
工程3:2,6−ジクロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程2の化合物(345mg,1.19mmol)から、表題化合物が、実施例7、工程3の記載と同様にして製造された。収量:370mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 307。
工程4:4−(2,6−ジクロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物(370mg,1.21mmol)から、表題化合物が、実施例1、工程1の記載と同様にして製造された。収量:738mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 475。
工程5:4−[6−クロロ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程4の化合物(100mg,211μmol)から、2−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:29mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 547。
工程6:[6−クロロ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程5の化合物(29.0mg,53.1μmol)から、表題化合物が実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そして[6−クロロ−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:23mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 445.16, Rt = 1.54 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 6.84 (d, 1H),
6.96 (dt, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 8.75 (br s, 2H)。
実施例10
[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:2−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
表題化合物は、2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(300mg,1.67mmol)及びチオフェン−3−ボロン酸を用いて、実施例9、工程2の記載と同様にして製造された。収量:123mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 262。
工程2:2−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程1の化合物(123mg,0.47mmol)から,表題化合物が、実施例7、工程3の記載と同様にして製造された。収量:133mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 278。
工程3:4−(2−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程2の化合物(133mg,0.48mmol)から、表題化合物が、実施例1、工程1の記載と同様にして製造された。収量:245mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 446。
工程4:4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物(50mg,112μmol)から、3−フルオロ−2−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:11mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 536。
工程5:[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程4の化合物(10.0mg,18.7μmol)から、表題化合物が実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:13mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 435.14; Rt = 1.43 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 6.67 (d, 1H),
6.91 (t, 1H), 7.09 (q, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.74 (br s, 2H)。
実施例11
{2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−[2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:
1−ヨード−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
THF(15ml)中の2−ヨードフェノール(3.00g,13.6mmol)、3−メトキシ−1−プロパノール(1.57ml,16.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.29g,16.4mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(3.22ml,16.4mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:5)によって精製した。4.00gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 293。
工程2:1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール
DMSO(50ml)中の工程1の化合物(8.00g,27.4mmol)、インドール(3.21g,27.4mmol)、ヨウ化銅(I)(522mg,2.74mmol)、L−プロリン(636mg,5.48mmol)及び炭酸カリウム(7.68g,54.8mmol)の混合物を、125℃で26時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、3.10gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 282。
工程3:1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
工程2の化合物(3.09g,11.0mmol)を、DCM(83ml)中に溶解し、そしてN−クロロスクシンイミド(1.54g,11.6mmol)を加えた。この反応混合物を室温2時間撹拌した。溶媒を除去し、この結果生じた固形物を、濃酢酸(45ml)中に溶解し、そして70℃に加熱した。リン酸(9.35ml,137mmol;85%)を添加後、この反応混合物を2時間120℃に過熱した。冷却した混合物を水で希釈し、EAで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:6)によって精製した。2.38gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 298。
工程4:2−クロロ−1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルバルデヒド
工程3の化合物(1.62g,5.45mmol)から、表題化合物が、実施例7、工程2の記載と同様にして製造された。収量:1.31g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 344。
工程5:2−クロロ−1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルボン酸
アセトン(2.8ml)、水(1.36ml)及びリン酸水素二ナトリウム(disodium
hydrogenphosphate)/リン酸二水素カリウム(potassium dihydrogenphosphate)バッファー溶液(2.0ml;pH7.0)の混合物中の工程4の化合物(100mg,2914μmmol)に、室温で撹拌しながら過マンガン酸カリウム(90.0mg,570μmol)を少しずつ加えた。室温で3日間撹拌後、この混合物を水で希釈し、そしてEAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 4:1)によって精製した。50mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 342。
工程6:4−{2−クロロ−1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(5ml)及びNMM(122μl,1.11mmol)中の工程5の化合物200mg(556μmol)の溶液に、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(201mg,612μmol)を加え、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌し、次いでtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(114mg,612μmol)を加え、そしてこの反応混合物を3時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 2:5)によって精製した。285mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
工程7:{2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程6の化合物(40.0mg,75.8μmol)を、5−フルオロ−2−メチルフェノールを用い、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器内で、150℃で13時間撹拌して、実施例1、工程2の記載と同様にして反応させた。表題化合物が、{2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:3mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 517.24; Rt = 1.50 分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.61-1.69 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.07 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11-7.26 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.76 (br s, 2H)。
実施例12
[6−(2−メトキシ−エトキシ)−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例8の化合物(63.0mg,119μmol)をDMF中に溶解し、そして炭酸セシウム(116mg,358μmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(13.5μl,143μmol)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。60.0mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 586。
工程2:[6−(2−メトキシ−エトキシ)−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(30.0mg,51.2μmol)から、表題化合物が、実施例1、工程3の記載と同様にして製造され、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。得られた生成物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。25.0mgの表題化合物が[6−(2−メトキシ−エトキシ)−1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 485.23; Rt = 1.52 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 2.12 (s, 3H), 2.96 (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.02-4.04 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 6H), 9.10 (br s, 2H)。
実施例13
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール
DMSO(7.5ml)中の5−メトキシインドール(1.00g,6.79mmol)、ヨウ化銅(I)(129mg,0.68mmol)、L−プロリン(156mg,1.36mmol)及び炭酸カリウム(1.88g,13.6mmol)の混合物に、ヨードベンゼン(0.76ml,6.79mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、10時間、125℃で撹拌した。次いでこの混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:15)によって精製した。951mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 224。
工程2:5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
工程1の化合物(800mg,3.58mmol)を、DCM(25ml)中に溶解し、そしてN−クロロスクシンイミド(526mg,3.94mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、この結果生じた固形物を濃酢酸(15ml)中に溶解し、そしてに70℃に加熱した。リン酸(3.04ml,44.6mmol;85%)を添加後、この反応混合物を2.5時間、130℃に加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:3)によって精製した。557mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 240。
工程3:2−クロロ−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
アルゴン下、DMF(2.3ml)及びDCM(2.3ml)の溶液を0℃に冷却した。撹拌しながら、オキシ塩化リン(2.14ml,22.9mmol)を15分以内で加え、そしてこの混合物を0℃で更に30分間撹拌した。次いで工程2の化合物(557mg,2.33mmol)を、クロロホルム(5.77ml)及びピリジン(1.15ml)中に溶解し、この冷却した溶液に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を300mlの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後、EAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/HEP 1:8)によって、456mgの表題化合物が白色固形物として生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 286。
工程4:2−クロロ−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程3の化合物(456mg,1.59mmol)を、tert−ブタノール(15ml)及び2−メチル−2−ブテン(3ml)中に溶解し、そして水(6ml)中の亜塩素酸ナトリウム(1.32g,14.6mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(1.32g,11.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で48時間、その後80℃で2.5時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、602mgの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 302。
工程5:4−(2−クロロ−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(5ml)中の602mg(1.99mmol)の工程4の化合物、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(372mg,1.99mmol)、EDC(421mg,2.19mmol)及びHOAT(312mg,2.29mmol)の溶液にNMM(0.66ml,5.98mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチしたそしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させると、930mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 470。
工程6:4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アルゴン下、乾燥フラスコ内の乾燥THF(770μl)中の中の亜鉛(322mg,4.92mmol)の懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(10.6μl,0.123mmol)を加えた。この混合物をヒートガンで三回、加熱・還流した。5分後、このフラスコを氷浴に置き、そして乾燥THF(1.5ml)中の3−フルオロ−2−メチル−ベンジルブロミド(500mg,2.46mmol)の溶液を、温度を0℃で維持するように、ゆっくり加えた。この混合物を0℃で3時間撹拌した。冷却した懸濁液を、B−OM−9−BBN(2.45ml,2.45mmol,1M(ヘキサン中))の事前に冷却した溶液(−78℃)に滴下した。次いでこの混合物を、室温で30分間撹拌した。DMF(7ml)、引き続いて、工程5の化合物(115mg,245μmol)、酢酸パラジウム(II)(5.49mg,24.5μmol)及びS−PHOS(20.1mg,48.9μmol)を加えた。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると72mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 558。
工程7:[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
DCM(8ml)中の工程6の化合物(72.0mg,129μmol)の溶液に、TFA(2ml)を加え、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この固形物をMOH及び水中に溶解し、そして凍結乾燥すると、表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で白色固形物として生じた。収量:70.0mg。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 457.22; Rt = 1.65 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.99 (q, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 8.78 (br s, 2H)。
実施例14
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ACN(7ml)中の6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(500mg,3.06mmol)、ヨウ化銅(I)(58.3mg,306μmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(65.3μl,613μmol)及び炭酸カリウム(932mg,6.74mmol)の混合物に、4−フルオロヨードベンゼン(474μl,3.68mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、120℃で3時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:4)によって精製した。510mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 258。
工程2:2−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド
工程1の化合物(505mg,1.96mmol)から、表題化合物が、実施例13、工程3の記載と同様にして製造された。収量:286mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 304。
工程3:2−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸
工程2の化合物(286mg,942μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程4の記載と同様にして製造された。収量:325mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 320。
工程4:4−[2−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物(325mg,1.02mmol)から、表題化合物が、実施例13、工程5の記載と同様にして製造された。収量:479mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 488。
工程5:4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程4の化合物(80.0mg,164μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程6の記載と同様にして製造された。収量:49mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 576。
工程6:[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程5の化合物(49.0mg,85.1μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:46mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 475.21; Rt = 1.44 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.86 (s, 3H), 2.94 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (br s, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (q, 1H), 7.31-7.33 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 8.78 (br d, 2H)。
実施例15
[1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:1−ヨード−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン
ACN(7ml)中の2−ヨードフェノール(5.00g,22.7mmol)及び炭酸カリウム(4.71g,34.1mmol)の混合物に、2−ブロモエチルメチルエーテル(3.79g,27.3mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、110℃で2時間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:4)によって精製した。4.59gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 288。
工程2:2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルボロン酸
トルエン(20ml)及びTHF(4ml)中の工程1の化合物(2.20g,7.91mmol)の溶液にトリイソプロピルボレート(2.19ml,9.49mmol)を加え、そしてこの混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(3.79ml,9.49mmol,2.5M(ヘキサン中))を滴下し、そしてこの反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を−20℃に暖めた。次いで2N塩酸(7ml)を加えた。この混合物が室温に達した時、水及びEAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:4)によって精製した。766mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 179。
工程3:2−クロロ−1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DCM(20ml)中の500mgの粉砕した分子篩(4Å)、工程2の化合物(761mg,3.88mmol)、2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(465mg,2.59mmol)及び酢酸銅(II)(940mg,5.18mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.42ml,5.18mmol)及びトリエチルアミン(0.72ml,5.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1週間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると56mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 330。
工程4:2−クロロ−1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルボン酸
工程3の化合物(100mg,303μmmol)から、表題化合物が、実施例13、工程4の記載と同様にして製造された。収量:150mgの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 328。
工程5:4−{2−クロロ−1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程4の化合物(150mg,434μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程5の記載と同様にして製造された。収量:207mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 514。
工程6:4−[1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−メチルベンジルジンククロリド(2-methylbenzylzinc chloride)(1.95ml,973μmol,0.5M(THF中))の溶液を、−78℃でB−OM−9−BBN(0.97ml,973μmol,1M(ヘキサン中))の溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。DMF(2ml)、引き続いて、工程5の化合物(50mg,97.3μmol)、酢酸パラジウム(II)(2.18mg,9.73μmol)及びS−PHOS(7.99mg,19.5μmol)を加えた。この反応混合物を100℃に加熱し、そして4時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると14mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 584。
工程7:[1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程6の化合物(11.0mg,18.8μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:17mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 483.25; Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.92 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (br s, 2H),
3.68 (br s, 2H), 3.90 (br d, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.12 (br d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.91-7.03 (m, 4H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.75 (br d, 2H)。
実施例16
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−(2−クロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、実施例13、工程5の記載と同様にして、2−クロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸(CA 1079739参照)(3.00g,11.0mmol)から製造された。シリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:3)による精製後、4.51gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440。
工程2:4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程1の化合物(150mg,0.34mmol)から、表題化合物が、実施例13、工程6の記載と同様にして製造された。収量:126mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
工程3:[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程2の化合物(126mg,239μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:130mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.21; Rt = 1.47 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H),
6.65 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.78 (br d, 2H)。
実施例17
[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
THF(8ml)中の500mg(1.14mmol)の実施例16、工程1の化合物の溶液をアセトン/ドライアイス浴を用いて−78℃に冷却した。10分以内に、n−ブチルリチウム(0.55ml,1.36mmol,2.5M(ヘキサン中))の溶液、引き続いて0.36ml(2.27mmol)の2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルブロミドを加えた。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温にゆっくり暖め、そして終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。の溶離液を終夜凍結乾燥すると216mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549。
工程2:[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(216mg,394μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:217mg。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 447.15; Rt = 1.60 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.89 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.41 (br d, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 8.85 (br s, 2H)。
実施例18
[2−(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例16、工程1の化合物(150mg,341μmol)から、5−フルオロ−2−メチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物が、実施例17、工程1の記載と同様にして製造された。収量:9mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
工程2:[2−(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(9mg,17.1mol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(5−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:8mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.21; Rt = 1.47 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.87 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 8.80 (br d, 2H)。
実施例19
[2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アルゴン下、乾燥フラスコ内の乾燥THF(1ml)中の亜鉛(176mg,2.69mmol)の懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(5.79μl,67.2μmol)を加えた。この混合物をヒートガンで三回、加熱・還流した。5分後、このフラスコを氷浴に置き、そして乾燥THF(1.5ml)中の2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルブロミド(182μl,1.34mmol)の溶液を、温度を0℃に維持するように、ゆっくり加えた。この混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで冷却した懸濁液を、THF(4ml)及びNMP(2ml)中の実施例16、工程1の化合物(59.0mg,134μmol)、アセチルアセトナトニッケル(nickel acetylacetonate)(3.44mg,13.4μmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(149mg,402μmol)の事前に冷却した(0℃)溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で48時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると17mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549
工程2:[2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(17mg,31μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量:16mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 447.15; Rt = 1.46 分
1H-NMR: δ (ppm) = 3.02 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.81 (br d, 2H)。
実施例20
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
三臭化ホウ素の溶液(87.5μl,87.5μmol,1M(DCM中))を、DCM(1ml)中の実施例13の化合物(25.0mg,43.7μmol)の溶液に−78℃で滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で生じた。収量:9mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 443.20; Rt = 1.37 分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.98 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 8.81 (br d, 2H), 9.10 (s, 1H)。
実施例21
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
三臭化ホウ素の溶液(153μl,153μmol,1M(DCM中))を、DCM(1ml)中の実施例14の化合物(30.0mg,50.9μmol)の溶液に、−78℃で滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を再び−78℃に冷却し、三臭化ホウ素を加えた(153μl,153μmol,1M(DCM中))。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MOH 10:1+2%アンモニア水)によって精製した。この溶離液を蒸発させ、この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、18.0mgの表題化合物が、[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 461.19; Rt = 1.46 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.86 (s, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.61 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (q, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 9.12 (br s, 2H), 9.21 (s, 1H)。
実施例22
[1−シクロヘキサ−2−エニル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:2−クロロ−1−シクロヘキサ−2−エニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DMF(15ml)中の2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(2.00g,11.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(468mg,11.7mmol,60%分散(鉱油中))を加えた。アルゴン雰囲気下、この懸濁液を40℃で20分間撹拌し、次いで室温に冷却した。3−ブロモシクロヘキセン(2.56ml,22.3mmol)を添加後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこの混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し,硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:10)によって精製した。1.13gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 260。
工程2:2−クロロ−1−シクロヘキサ−2−エニル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程1の化合物(1.13g,4.35mmol)から、表題化合物が、実施例7、工程3の記載と同様にして製造された。収量:1.61gの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 276。
工程3:4−(2−クロロ−1−シクロヘキサ−2−エニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程2の粗化合物(1.61g)から、表題化合物が、実施例1、工程1の記載と同様にして製造された。収量:738mg。
LC/MS (方法 LC4) m/z = 444。
工程4:4−[1−シクロヘキサ−2−エニル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物(170mg,1.35mmol)から、表題化合物が、実施例1、工程2に述べられているように製造された。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。収量:108mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 534。
工程5:[1−シクロヘキサ−2−エニル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程4の化合物(42.0mg,78.7μmol)を、実施例1、工程3の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を分取HPLCによって精製し、溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、24.0mgの表題化合物が[1−シクロヘキサ−2−エニル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC5): m/z = 433.22; Rt = 2.11 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.68-1.76 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 3.59 (br s, 4H), 5.15 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 9.04 (br d, 2H)。
実施例23
[1−シクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[1−シクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例22、工程4の化合物(66.0mg,124μmol)を、エタノール(5ml)中に溶解し、そしてパラジウム・活性炭(20mg,10%)を加えた。この混合物を終夜室温で、4.5バールの水素圧で水素添加した。この混合物をセライトろ過し、そして減圧下で蒸発させると、65.0mgの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 536。
工程2:[1−シクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(65.0mg,121μmol)を、実施例1、工程3の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を分取HPLCによって精製し、溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。43.6mgの表題化合物が[1−シクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 435.23; Rt = 3.04 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 1.22 (br t, 1H), 1.40 (br q, 2H), 1.66 (br d, 1H), 1.83 (br t, 4H), 2.07 (br q, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.92 (br s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 4.34-4.41 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.11 (br s, 2H)。
実施例24
(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル
表題化合物は、実施例1、工程1の記載と同様にして、2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸(420mg,1.28mmol)から製造された。収量:564mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 556。
工程2:(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
工程1の化合物(100mg,0.18mmol)を、THF(3.6ml)中に溶解し、水素化ホウ素リチウム(11.8mg,0.54mmol)を加え、そしてこの反応物を室温で2時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とEAの間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をDCM(20ml)中に溶解し、TFA(5ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固形物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、53mgの表題化合物が(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−(2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)−メタノン・塩酸塩の形で得られた。LC/MS (方法 LC5): m/z = 427.19; Rt = 1.92 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.80 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.68 (m, 1H)。
実施例25
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[6−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物が、ベンジル 2−ブロモ−エチルエーテルを用いて、実施例12、工程1の記載と同様にして製造された。収量:26mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 678。
工程2:[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(20mg,30μmol)を、エタノール(5ml)中に溶解し、パラジウム・炭素(4mg)を加え、そしてこの混合物を水素雰囲気下、1.5バールの圧力で、室温で3時間撹拌した。この混合物をセライト・パッドろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をDCM(20ml)中に溶解し、TFA(5ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固形物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。4mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 488.20; Rt = 1.10 分。
実施例26
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
Figure 2011510942
工程1:4−(6−ブロモ−2−クロロ−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物が、6−ブロモ−1H−インドールから出発して、実施例13、工程1〜5の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 518.84; Rt = 1.95 分。
工程2:4−[6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程1の化合物(1g,1.93mmol)から、表題化合物が、実施例1、工程2の記載と同様にして得られた。収量:700mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 609.20; Rt = 2.10 分。
工程3:4−[6−シアノ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(8ml)中の、工程2の化合物(350mg,0.58mmol)、シアン化亜鉛(135mg,1.15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(133mg,0.12mmol)の混合物を1時間、80℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物を水とEAの間で分配させ、そして水相をEAで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物を分取HPLCによって精製し、終夜凍結乾燥した。151mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 555。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.40 (m, 9H), 2.10 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.87 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 7H), 7.72 (m, 1H)。
工程4:2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
工程3の化合物(20mg,36μmol)を、DCM(6ml)中に溶解し、TFA(2ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。11mgの表題化合物が2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 454.18; Rt = 2.73 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (m, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 6H), 7.80 (m, 1H)。
実施例27
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
Figure 2011510942
工程1:3−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
DMF(8ml)及びMOH(2ml)中の実施例26、工程2の化合物(100mg,0.16mmol)、トリエチルアミン(166mg,1.6mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(7.4mg,18μmol)及び酢酸パラジウム(II)(3.7mg,16μmol)の混合物を、一酸化炭素の雰囲気下、2時間、120℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物を水とEAの間で分配した。水相をEAで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。30mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 588。
工程2:2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
工程1の化合物(10mg,17μmol)から、表題化合物が、実施例26、工程4の記載と同様にして製造され、そして2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の形で得られた。収量:8.8mg。
LC/MS (方法 LC7): m/z = 487.19; Rt = 1.50 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.12 (m, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.87 (m, 1H)。
実施例28
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸
Figure 2011510942
実施例27、工程1の化合物(18mg,30.6μmol)を、MOH(1ml)中に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液(300μl)を加え、そしてこの混合物を40℃で3時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をDCM(1ml)中に溶解し、TFA(0.3ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固体残留物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。3.6mgの表題化合物が2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 474.20; Rt = 1.11 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.14 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.69-6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.48-7.60 (5H), 7.71 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.95 (m, 1H)。
実施例29
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−5−カルボン酸アミド
Figure 2011510942
THF(4ml)及び水(1.4ml)中の4−[5−シアノ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(70mg,0.126mmol)、アセトアミド(31.5mg,0.53mmol)及び塩化パラジウム(II)(2.2mg,13μmol)の混合物を、室温で30時間撹拌した。水を添加後、この混合物をEAで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をDCM(1ml)中に溶解し、TFA(0.3ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。13.5mgの表題化合物が2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−5−カルボン酸アミド・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 473.20; Rt = 1.13 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.15 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 5H), 7.80 (1), 8.25 (m, 1H)。
実施例30
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−酢酸
Figure 2011510942
工程1:4−[6−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
表題化合物は、tert−ブチル ブロモアセタートを用いて、実施例12、工程1の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 660
工程2:[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−酢酸
工程1の化合物(88mg,133μmol)を、DCM(20ml)中に溶解し、TFA(5ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を分取HPLCによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。この残留物を少量のMOH中に溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥した。45mgの表題化合物が[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−酢酸・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 503.19; Rt = 2.67 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.09 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.43-7.60 (m, 6H), 8.92 (m, 1H)。
実施例31
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:2−クロロ−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
表題化合物は、6−メタンスルホニル−1H−インドールから出発して、実施例13、工程1〜3の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 472; Rt = 1.40 分。
工程2:[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物から、表題化合物が、実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:25mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 424。
工程3:2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボン酸
工程2の化合物から、表題化合物が、実施例7、工程3の記載と同様にして製造された。収量:23mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440。
工程4:4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の化合物から、表題化合物が、実施例17、工程1の記載と同様にして製造された。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 608。
工程5:[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程4の化合物(30mg,49μmol)から、表題化合物が、実施例26、工程4の記載と同様にして製造され、そして[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。収量:9mg。
LC/MS (方法 LC7): m/z = 507.16; Rt = 2.55 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.11 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 3.69 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (m, 1H)。
実施例32
[1−シクロヘキシル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
工程1:4−[1−シクロヘキサ−2−エニル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例22、工程3の化合物(90.0mg,203μmol)から、表題化合物が、実施例13、工程6の記載と同様にして製造された。収量:100mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 532。
工程2:[1−シクロヘキシル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
工程1の化合物(90.0mg,169μmol)から、表題化合物が、実施例23、工程1及び2の記載と同様にして製造され、そして[1−シクロヘキシル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 433.25; Rt = 2.20 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.08 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)。
実施例33
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
この表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして、DMF中で塩基として炭酸カリウムの存在下、100℃で4時間、1当量のそれぞれの2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒドと4−ヨード−テトラヒドロ−2H−ピランの反応から出発し、得られた2−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−カルバルデヒドを分取HPLCによって精製して製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 435.23; Rt = 2.65 分。
実施例34
[1−シクロペンチル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 2011510942
この表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして、DMF中で塩基として炭酸カリウムの存在下、100℃で2時間、1当量のそれぞれの2−クロロ−1H−インドール−3−カルバルデヒドとヨードシクロペンタンの反応から出発し、得られた2−クロロ−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−カルバルデヒドを分取HPLCによって精製して製造され、そして[1−シクロペンチル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 419.24; Rt = 2.94 分。
上記の実施例の記載と同様にして、表1に列挙されている式Idの化合物は製造され、そして、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形又は塩酸塩の形で得られた。これらの化合物は、例えば、基R20−メチルをベンジル基と呼ぶような命名法の規則による変更(modifications)を考慮して、基AがOである場合は、[2−(R20−オキシ)−1−R30−(4−R40−及び/又は5−R40−及び/又は6−R40−及び/又は7−R40)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンという名で、又は基AがCH2である場合は、[2−(R20−メチル)−1−R30−(4−R40−及び/又は5−R40−及び/又は6−R40−及び/又は7−R40)−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンという名で呼ぶことができる。
Figure 2011510942
Figure 2011510942
Figure 2011510942
Figure 2011510942
上記の実施例の記載と同様にして、表2に列挙されている式Ieの化合物は製造され、特段明示しない限り、トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。これらの化合物は、例えば、基R20−メチルをベンジル基と呼ぶような命名法の規則による変更を考慮して、基AがOである場合は、[2−(R20−オキシ)−1−R30−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンという名で、又は基AがSである場合は、[2−(R20−スルファニル)−1−R30−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンという名で、又は基AがCH2である場合は、[2−(R20−メチル)−1−R30−1H−インドール−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンという名で呼ぶことができる。
Figure 2011510942
Figure 2011510942
Figure 2011510942
Figure 2011510942
Figure 2011510942
上記の実施例の記載と同様にして、表3に列挙されている式Ifの化合物は製造され、そして、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形で得られた。この化合物は、[2−フェノキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−R100−メタノンと呼ぶことができる。
Figure 2011510942
実施例127
[6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2011510942
表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして製造され、そして[6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル]−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 493.16; Rt = 2.93 分。
〔発明の効果〕
薬理学的試験
A)レニンの阻害
非内因性の蛍光性ペプチド基質が、特異的にレニンによってアンジオテンシノーゲンの切断部位に相当するLeu−Val結合で切断されるインビトロ試験で、本発明化合物のレニン阻害活性が実証された。
5nMの濃度での組み換え型ヒトレニン(Cayman、 no. 10006217)を、様々な濃度での試験化合物と、10μMの濃度の合成基質 Dabcyl−γ−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANS(Bachem, no. M-2050;(Dabcylは、4−(4−ジメチルアミノ−フェニルアゾ)−ベンゾイル基を意味し、そしてEDANSは、5−[(2−アミノエチル)アミノ]−ナフタレン−1−スルホン酸とのアミドを意味する)を0.1M NaCl、2.5mM EDTA及び1.25mg/ml ウシ血清アルブミンを包含している0.05M トリスバッファー(pH 8)中、室温で2時間インキュベートした。蛍光共鳴エネルギー移動による蛍光の増加を、マイクロプレートスペクトロフルオロメーター中で330nmの励起波長、そして485nmの放射波長(emission wavelength)で記録した。阻害濃度IC50値は、試験化合物の濃度関数としてのレニン活性を阻害するパーセンテージから算出された。この試験では、実施例化合物は、ほとんどの場合、レニンを約10マイクロモル/リットル(10μM)未満のIC50値でレニンを阻害した。
上記の実施例に示されている得られた塩の形での化合物で決定された代表的なIC50値を、表4中に列挙した。
Figure 2011510942
B)ヒト血漿におけるレニンの阻害
本発明化合物のレニン阻害活性は、また、ヒト血漿の存在下インビトロ試験で実証された。この手順では、ヒト組み換え型レニンを30nMでの濃度で様々な濃度での試験化合物と、蛍光発生基質Dabcyl−γ−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANSを、ヒト血漿中、25μMの濃度で、37℃で30分間、そして室温で30分間インキュベートしたという点を除いては、薬理学的試験A中で述べられている手順に従った[抗凝固剤 no. IPLA-5としてEDTA K3で収集された正常のヒトプール血漿(Innovative Research)(pooled normal human plasma collected on EDTA K3 as an anticoagulant, no. IPLA-5)]。
C)降圧活性
本発明化合物のインビボ降圧活性は、ヒトレニン及びアンジオテンシノーゲン遺伝子の双方を過剰発現する二重トランスジェニックマウスにおいて実証されうる(dTghRenhAgt mice; cf. D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97 (1996), 1047; R. L. Davisson
et al., J. Clin. Invest. 99 (1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81 (2004), 571; available by breeding strains carrying the human renin transgene and the human angiotensinogen transgene, respectively)。簡潔にいえば、この試験では、自由行動下の雄性dTghRenhAgTマウスにおける動脈圧を、遠隔監視によって測定した。この目的のために、無線送信機・カテーテル(モデル TA11PA-10, DSI)が、麻酔下でdTghRenhAgTマウスの左頚動脈に埋め込まれた。動物は、12時間明暗サイクルに維持し、そして餌及び水には自由にアクセスできるようにした。1週間の回復期間後、動脈圧及び心拍数を24時間にわたってモニタリングし、ベースライン値を確定した。次いで動物は、ビヒクル(0.6%のメチルセルロース及び0.5%のTween(R)80を含有している水)中の1日投与量の試験化合物か、あるいは、コントロールとしてビヒクルのみのどちらかを経口的なチューブによる栄養補給(gavage)によって与えられた。血行動態パラメーターが更なる24時間の間連続的に記録され、そして最大平均動脈圧低下作用及び降圧活性持続期間が決定された(平均動脈圧=拡張期圧+1/3(収縮期圧−拡張期圧))。化合物が、例えば、1日あたり、3mg/kg(体重)及び10mg/kg(体重)のような様々な投与量でスクリーニングされた。

Claims (10)

  1. すべての式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式I:
    Figure 2011510942
    {式中、
    Aは、O、S、N((C1−C4)−アルキル)及びC(Ra2から選択され;
    aは、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である]から選択され;
    Rは、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−、R1−NH−CO−Cu2u−及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、すべての基Rは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    1は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
    10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
    20は、フェニル及びヘテロアリール[フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
    30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される、一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
    40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−、((C1−C4)−アルキル)−NH−CO−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−CO−、シアノ、HO−S(O)2−、H2N−S(O)2−、((C1−C4)−アルキル)−NH−S(O)2−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−[ここで、すべての置換基R40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の5員又は6員のヘテロサイクリック基[ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は(C1−C4)−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している]であり;
    mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    nは、0、1、2、3及び4から選択され;
    p及びq[p及びqは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、2及び3から選択され;
    u[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
    v[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
    上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
    上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
    上記において、R及びR40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある}
    の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  2. 式Iにおいて、pが2であり、そしてqが、2及び3から選択される、
    すべての式Iの化合物の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  3. 式Iにおいて、
    40が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノ[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択される、
    すべての式Iの化合物の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  4. 式Iにおいて、
    Aは、O、S及びC(Ra2から選択され;
    aは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
    Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
    10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
    20は、フェニル及びヘテロアリール[ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよい]から選択され;
    30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
    40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され;
    mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    nは、0、1及び2から選択され;
    p及びqは2であり;
    uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
    vは、0、1及び2から選択され;
    上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
    上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
    上記において、R及びR40中に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
    すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  5. 一つ、二つ又は三つの基R[これらは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]が、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−から選択され、そして他の基Rは、すべて、水素である、
    すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項4に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  6. 20が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって、場合により、置換されていることもある、フェニル基である、
    すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項5に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  7. 式XIVの化合物を、式Xの化合物と反応させ、式XIIIの化合物
    Figure 2011510942
    [式中、A、R、R20、R30、R40、n、p及びqは、請求項1〜6に記載の通りであり、そして更に官能基は、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができ、そしてR50は、水素を除いては、請求項1〜6中のR10の定義と同様であるか、又は保護基である]
    を生ぜしめ、そしてR10が水素である式Iの化合物を製造する場合は、保護基R50を除去することを含んでなる、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその塩またはその溶媒和物の製造方法。
  8. 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
  9. 少なくとも一つの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
  10. 高血圧症、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全、心臓肥大、心筋線維症、血管肥大、左心室機能障害、再狭窄、腎線維症、腎虚血、腎不全、腎機能不全、腎症、網膜症、虚血性又は閉塞性末梢循環疾患、緑内障又は末端器官障害を処置する薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物の使用。
JP2010544615A 2008-01-31 2009-01-17 環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用 Expired - Fee Related JP5727794B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290093.7 2008-01-31
EP08290093 2008-01-31
PCT/EP2009/000281 WO2009095163A2 (en) 2008-01-31 2009-01-17 Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011510942A true JP2011510942A (ja) 2011-04-07
JP5727794B2 JP5727794B2 (ja) 2015-06-03

Family

ID=39596523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010544615A Expired - Fee Related JP5727794B2 (ja) 2008-01-31 2009-01-17 環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8211885B2 (ja)
EP (1) EP2247575B1 (ja)
JP (1) JP5727794B2 (ja)
KR (1) KR20100121610A (ja)
CN (1) CN101981006B (ja)
AR (1) AR070290A1 (ja)
AU (1) AU2009210297B2 (ja)
BR (1) BRPI0906433A2 (ja)
CA (1) CA2712854C (ja)
HK (1) HK1149013A1 (ja)
IL (1) IL207204A (ja)
MX (1) MX2010007660A (ja)
MY (1) MY153611A (ja)
RU (1) RU2485102C2 (ja)
TW (1) TWI447112B (ja)
WO (1) WO2009095163A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013500300A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 サノフイ 環状(アザ)インドリジンカルボキサミド、その製造及び医薬としてのその使用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012211085A (ja) * 2009-08-12 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd ヘッジホッグシグナル阻害剤
KR20230107800A (ko) * 2020-09-30 2023-07-18 에프엘2022-001, 인코포레이티드 Hsd17b13 억제제 및 이의 용도
WO2023155871A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Insilico Medicine Ip Limited Membrane-associated tyrosine-and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase (pkmyt1) inhibitors and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5277067A (en) * 1975-12-19 1977-06-29 Hoechst Ag Basic substituted indole derivative and method for its production
JPH07506826A (ja) * 1992-05-13 1995-07-27 シンテックス(ユー・エス・エイ)・インコーポレイテッド アンギオテンシン2拮抗剤としての置換インドール類およびアザインドール類
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
WO2007094513A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound and use thereof for the prophylaxis or treatment of hypertension

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2026287C1 (ru) * 1991-06-28 1995-01-09 Центр по химии лекарственных трав Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
EP1062216A1 (en) 1998-02-25 2000-12-27 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase a2
NZ506329A (en) 1998-02-25 2004-01-30 Inst Genetics Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2001043746A1 (fr) 1999-12-14 2001-06-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composition medicinale
US20050014942A1 (en) 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
AU2004270187A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
EP1773880A4 (en) 2004-06-08 2009-09-09 Novartis Vaccines & Diagnostic ENV POLYPEPTIDE COMPLEXES AND METHOD FOR THEIR USE
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5277067A (en) * 1975-12-19 1977-06-29 Hoechst Ag Basic substituted indole derivative and method for its production
JPH07506826A (ja) * 1992-05-13 1995-07-27 シンテックス(ユー・エス・エイ)・インコーポレイテッド アンギオテンシン2拮抗剤としての置換インドール類およびアザインドール類
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
WO2007094513A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound and use thereof for the prophylaxis or treatment of hypertension

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013500300A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 サノフイ 環状(アザ)インドリジンカルボキサミド、その製造及び医薬としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
AR070290A1 (es) 2010-03-25
RU2010136324A (ru) 2012-03-10
WO2009095163A2 (en) 2009-08-06
TWI447112B (zh) 2014-08-01
RU2485102C2 (ru) 2013-06-20
US20110039830A1 (en) 2011-02-17
JP5727794B2 (ja) 2015-06-03
CN101981006A (zh) 2011-02-23
WO2009095163A3 (en) 2009-12-10
KR20100121610A (ko) 2010-11-18
IL207204A (en) 2014-06-30
IL207204A0 (en) 2010-12-30
HK1149013A1 (en) 2011-09-23
AU2009210297B2 (en) 2013-11-21
BRPI0906433A2 (pt) 2019-09-24
EP2247575A2 (en) 2010-11-10
AU2009210297A1 (en) 2009-08-06
CA2712854A1 (en) 2009-08-06
MY153611A (en) 2015-02-27
CN101981006B (zh) 2013-08-28
MX2010007660A (es) 2010-08-10
TW200944515A (en) 2009-11-01
CA2712854C (en) 2016-02-23
US8211885B2 (en) 2012-07-03
EP2247575B1 (en) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4400566B2 (ja) ベンズアミド誘導体又はその塩
JP5727793B2 (ja) 環状アザインドール−3−カルボキサミド、その製造および医薬としてのその使用
LV11613B (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as antidiabetic agents
JP5727794B2 (ja) 環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用
TWI469982B (zh) 環狀(氮雜)吲甲醯胺、其製備及其作為藥劑之用途
KR20050052456A (ko) 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
JP2010534640A (ja) 1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドおよび4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における適用
WO2012117062A1 (en) Piperidinyl benzoimidazole derivatives as mpges-1 inihibitors
JP2007511570A (ja) 不適切なalk5に関連する疾患を治療するための1−アミノ−イソキノリン誘導体
RU2487874C2 (ru) Циклические азаиндол-3-карбоксамиды, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов
EP4104901A1 (en) 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators
JP2010533685A (ja) ピラゾール3,5カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
JP2004182726A (ja) 2−オキソインドリン誘導体
WO2004048366A1 (ja) 2−オキソインドリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120106

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131010

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131015

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140701

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140929

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150324

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150403

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5727794

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees