TWI447112B - 環狀吲哚－３－羧醯胺類，其製備及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

環狀吲哚－３－羧醯胺類，其製備及其作為醫藥品之用途 Download PDF

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Description

環狀吲哚-3-羧醯胺類，其製備及其作為醫藥品之用途
本發明關於具式I之環狀吲哚-3-羧醯胺類
其中A、R、R10 、R20 、R30 、R40 、n、p及q具有如下述之意義，這類化合物為有用的藥學之活性化合物。明確地說，它們抑制酵素腎素(renin)並調節腎素-血管收縮素系統的活性，且有用於供治療例如高血壓之疾病。本發明尚關於製備式I化合物之方法、其用途及包含彼等之醫藥組成物。
腎素-血管收縮素系統(RAS；也稱之為腎素-血管收縮素醛固醇系統，RAAS)係心血管功能以及供電解質的平衡及供維持體液容積的一種關鍵調節物，且為血壓的一種決定因素(參考，例如，E. Lonn.Can. J. Cardiol. 20(Suppl. B)(2004),83B;I. A. Reid,Am. J. Physiol.:Advances in Physiology Education 20(1998),S236)，其係經由血管收縮素II(一種結合至血管收縮素受體之八胜肽的激素)的影響而作用。血管收縮素II的形成包括兩個主要的步驟，第1個步驟中，腎素(EC 3.4.23.15；以前稱之為EC 3.4.99.19及EC 3.4.4.15)，一種340個胺基酸的天冬胺酸蛋白酶，斷開血管收縮素原以形成生物上不活化的十胜肽血管收縮素I，在第2步驟，血管收縮素I藉由鋅-依賴的蛋白酶血管收縮素-轉化酶(ACE)被轉化成血管收縮素II。腎素係在腎臟的近絲球細胞產生，起初為生物上不活化的前腎素(prorenin)型式，從腎臟釋放並接著在血壓正常的人類中受鈉或容積減縮，或受血壓降低被刺激發生RAS活化。
RAS活性係許多病理狀態的主要決定因子，由於血管收縮素II，此系統的主要效應器(effector)分子，直接地藉由動脈的血管收縮及間接地藉由從腎上腺素釋出鈉-留置激素醛固醇兩者增加血壓，陪同的細胞外的流體容量增加，以及對血管的、心臟的及腎臟的組織具有生長-促進的效果，其為導致終端器官受損的原因。
RAS的藥學上阻斷是治療各式各樣疾病之一種被建立的方法，例如高血壓(參考，例如，Handbook of Hypertension,W. H. Birkenhageretal.(ed.),Elsevier Science Publishers,Amsterdam(1986),vol. 8,489)。然而，以目前被使用的各類型之RAS阻斷劑、ACE抑制劑類及血管收縮素受體阻斷劑類達成的治療反應，雖然有效，仍有限度，這可能係由於受這些藥劑誘發的腎素增加並導致增加血管收縮素I，其可經由異於ACE方法之其他路徑被轉化成血管收縮素II之故。腎素的抑制，其藉由催化血管收縮素原的Leu10-Val11胜鍵之斷裂以形成血管收縮素胜肽而管制在RAS中之初起的及速率-決定的步驟，將抑制完全的RAS並因此更為有效。此外，鑑於ACE的抑制也影響藉由ACE(例如，舒緩激肽(bradykinin))斷裂之其他胜肽的量，例如，伴隨ACE抑制劑類之副作用為像是咳嗽或血管性水腫(angioedema)。腎素專性於血管收縮素原係其唯一的天然的受質。腎素的抑制於是提供一種明確的及有力的降低血壓方法(參考：M. Moseret al.,J. Clin. Hypertension,9(2007),701)以及提供對於器官(例如，心臟、腎臟及大腦)的保護，且除了供治療高血壓，於是為有用於供治療心血管系統之疾病，例如，心衰竭、心臟功能不足、心肌梗塞、心臟肥大、血管肥大、左心室官能障礙，特別是於心肌梗塞、再狹窄及心絞痛後之左心室官能障礙；腎的疾病類，例如，腎纖維化症、腎衰竭及腎功能不全；糖尿病併發症類，例如，腎病變及視網膜病變；青光眼；及腦部疼痛，例如，腦出血；例如(就RAS對腎的疾病及心臟的損害的影響方面，參考，例如，U. C. Brewster,Am. J. Med. 116(2004),263;J. Gaedeke et al.,Expert Opin. Pharmacother. 7(2006),377;B. Pilz et al.,Hypertension 46(2005),569)。
自約1980年起，帶有可剪切的胜肽鍵的各種穩定的過渡態同系物之人類腎素之胜肽及擬胜肽抑制劑類己有大量被開發了並確認腎素作為一種治療劑標靶(參考，例如，B. B. Scott et al.,Curr. Protein Pept. Sci. 7(2006),241;J. Maibaum et al.,Expert Opin. Ther. Patents 13(2003),589)，然而，這些化合物通常仍有不足之處，例如，缺乏生物相容性(參考，H. D. Kleinert,Cardiovasc. Drugs Therapy 9(1985),645)或作用的持續時間，或生產成本高。最近，一種口服活性腎素抑制劑，阿利克崙(aliskiren)(參考：Drugs Fut. 26(2001),1139;J. Wood et al.,J. Hypertens. 23(2005),417;M. Azizi et al.,J. Hypertens. 24(2006),243)已被販售，但阿利克崙的性能概況仍尚未達到理想，例如，其口服生物可利用性方面，且阿利克崙最大的缺點為其具有四個對掌中心之複雜的分子結構以及其多重步驟的合成法，於是，對於呈現有利性質(例如，口服生物可利用性或低分子複雜性及簡單的合成法)之新的、非-胜肽小分子腎素抑制劑類，仍有很大的需求。本發明藉由提供具式I之腎素-抑制的環狀吲哚-3-羧醯胺類能滿足此種需求。
有各式各樣的吲哚衍生物已被披露，例如，在US 2005/0054631及US 4148895中揭露某些吲哚衍生物其包含一個胺基於吲哚環的2-位置且其為聚(腺苷酸5'-二磷酸核醣)聚合酶，PARP)的抑制劑，有用於供治療各種的疾病，包括伴隨於中樞神經系統及心血管之疾病，或分別地顯現降血壓的且尤其是抗心律不整之活性。EP 1452525中揭露之吲哚衍生物，尤其是在吲哚環之3-位置中，可含有一個羧醯胺基，其中的醯胺氮原子為二氮雜環烷的一個環成員，此二氮雜環烷在第二個環氮原子攜帶一個吡啶、吡、噠或嘧啶基，且其為轉化生長因子β(TGF-β)之抑制劑，有用於，例如，供治療纖維增生性疾病。為TGF-β的抑制劑類且為有用的供治療纖維增生性疾病或明確地供治療腎炎之類似的吲哚-3-羧醯胺衍生物類，被揭露於EP 1156045及EP 1243268中。WO 2005/121175關於CD4模擬化合物，其中可含有環成員的醯胺氮原子的羧醯胺基之吲哚衍生物，與人類免疫缺損病毒的鞘膜蛋白(envelope proteins)複合，並為有用於供引出一種免疫反應。WO 99/43672、WO 99/43654及US 6500853以極廣的方式關於吲哚的衍生物、吲哚啉及其他的雜環類，其中吲哚羧醯胺類，其中磷脂酶A2抑制劑(phospholipase A2 inhibitors)且為有用於供治療炎性病況。本發明之吲哚-3-羧醯胺類，其中醯胺氮原子為1,4-或1,5-二氮環烷環系統之一個環成員，吲哚環系統的位置1中之氮原子攜帶一個環狀基，且吲哚環系統的位置2中的碳原子被連結至一種(雜)芳族基者，尚未被揭露過。
因此，本發明的主題為式I的化合物，呈任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組成的混合物、以及其生理上可接受的鹽類、及其任意型式之生理上可接受的溶劑化物，
其中A為挑選自O、S、N((C1 -C4 )-烷基)及C(Ra )2 ；Ra 為挑選自氫、氟及(C1 -C4 )-烷基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異，或是兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C8 )-烷基；R為挑選自氫、氟、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -、R1 -NH-CO-Cu H2u -及(C1 -C4 )-烷基-O-，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-；R10 為挑選自氫、(C1 -C6 )-烷基-O-CO-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-；R20 為挑選自苯基及雜芳基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代；R30 為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基、苯基及雜芳基，其中環烷基及環烯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自氟、(C1 -C4 )-烷基及羥基之取代基取代，而苯基及雜芳基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -、羥基-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-、羥基-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基之取代基取代；R40 　為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-、雜芳基-O-(C1 -C4 )-烷基-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、硝基、胺基、(C1 -C4 )-烷基胺基、二((C1 -C4 )-烷基)胺基、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -CO-NH-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -NH-、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-、((C1 -C4 )-烷基)-NH-CO-、二((C1 -C4 )-烷基)N-CO-、氰基、HO-S(O)2 -、H2 N-S(O)2 -、((C1 -C4 )-烷基)-NH-S(O)2 -及二((C1 -C4 )-烷基)N-S(O)2 -，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；雜芳基係一種芳族的單環狀、包含1、2或3個相同或相異的挑選自N、O及S之雜原子之5-成員的或6-成員的雜環狀基，其中環氮原子之一可攜帶一個氫原子或一個(C1 -C4 )-烷基且其中雜芳基係經由環碳原子被連接；m　為挑選自0、1及2，其中所有的數目m為各自獨立的且可為相同或相異；n　為挑選自0、1、2、3及4；p及q，其為各自獨立的且可為相同或相異，係挑選自2及3；u　為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；v　為挑選自0、1及2，其中所有的數目v為各自獨立的且可為相同或相異；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；其中所有的環烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代，除非另有說明；其中出現於R及R40 中之所有的苯基及雜芳基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -及氰基之取代基取代。
如果在式I的化合物中之結構的元素，例如，基、取代基或數目，出現多次時，它們全部為各自獨立的且各可具有任何所出示之意義，且各可為相同或相異於任一這類元素。
烷基，即，飽和的烴基殘基，可為直鏈(線型)或分枝的，此也適用於這些基為經取代的或為其他基之一部分時，例如，烷基-O-基(烷基氧基、烷氧基)或一種烷基-S(O)m -基。視個別的定義，烷基中的碳之數目可以為1、2、3、4、5、6、7或8，烷基之實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基及異丙基)、丁基(包括正丁基、第二-丁基、異丁基及第三-丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三-戊基、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基)、庚基(包括正-庚基)、及辛基(包括正辛基)。烷基-O-之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基及正戊氧基。烷基-S(O)m -之實例為：甲烷硫烷基-(CH3 -S-)、甲烷亞磺醯基-(CH3 -S(O)-)、甲烷磺醯基-(CH3 -S(O)2 -)、乙烷硫烷基-(CH3 -CH2 -S-)、乙烷亞磺醯基-(CH3 -CH2 -S(O)-)、乙烷磺醯基-(CH3 -CH2 -S(O)2 -)、1-甲基乙烷硫烷基-((CH3 )2 CH-S-)、1-甲基乙烷亞磺醯基-((CH3 )2 CH-S(O)-)及1-甲基乙烷磺醯基-((CH3 )2 CH-S(O)2 -)。本發明的一具體實施例中，m為挑選自0及2，其中所有的數目m為各自獨立的且可為相同或相異。
經取代的烷基可經取代於任一位置，只要其所導致的化合物為充分地安定且適於作為一種藥學的活性化合物。必要的是，明確的基及式I的化合物為足夠安定且適於作為醫藥的活性化合物，此也適用於式I化合物中之全部的基團。如果一種烷基可經氟進行單取代或多取代時，它可以是無取代的，即，不帶氟原子的，或經取代的，例如，經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氟原子取代，較佳地為經1、2、3、4或5個氟原子取代，氟原子可出現於任一位置，例如，在經氟取代的烷基中，一或多個的甲基各可攜帶3個氟原子且成三氟甲基型式存在，及/或一或多個的亞甲基(CH2 )各可攜帶2個氟原子且成二氟亞甲基型式存在。有關基被氟取代之說明也適用於如果基再攜帶其他的取代基及/或為另一基之一部分之情況，例如，一種烷基-O-之基。經氟取代的烷基之實例為：三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基及七氟異丙基。經氟取代的烷基-O-基之實例為：三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。經氟取代之烷基-S(O)m -基之實例為：三氟甲烷硫烷基-(CF3 -S-)、三氟甲烷亞磺醯基-(CF3 -S(O)-)及三氟甲烷磺醯基-(CF3 -S(O)2 -)。
如果為可實施下，上述就烷基之說明也適用於相關的二價的烷基(烷二基)，包括二價的烷基Cu H2u 及Cv H2v ，這類基也可被視為一種經取代的烷基之烷基部分。於是，二價的烷基，包括二價的烷基Cu H2u 及Cv H2v ，也可為直鏈或支鏈的，鄰接基團的鍵可出現於任一位置且可來自相同的碳原子或來自不同的碳原子且它們可經氟取代。二價烷基團之實例為：-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -CH2 -及/-CH2 -C(CH3 )2 -。含有1、2、3、4、5或6個氟原子之經氟取代的雙價的烷基為：例如，-CHF-、-CF2 -、-CF2 -CH2 -、-CH2 -CF2 -、-CF2 -CF2 -、-CF(CH3 )-、-C(CF3 )2 -、-C(CH3 )2 -CF2 -及-CF2 -C(CH3 )2 -。如果在雙價的烷基Cu H2u 中之數目u，或在雙價的烷基Cv H2v 中之數目v為零(0)時，連結至此基之兩相鄰的基係透過一單獨鍵直接地相結合，例如，如果R40 基為(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -，其為經由Cv H2v 部位連接至分子的其餘部分，藉由緊鄰著Cv H2v 部位之端線(連字號)符號代表游離鍵，而其中的數目v為0，此(C3 -C7 )-環烷基被直接地經由一單鍵被連結至攜帶R40 基之碳原子。本發明的一具體實施例中，數目v由0與1被挑選，其中所有的數目v為各自獨立的且可為相同或相異。
在環烷基中之環碳原子的數目可以為3、4、5、6或7個，在一種環烯基中之環碳原子的數目可以為5、6或7個。環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，環烯基的實例為環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。環烷烯基中之雙鍵可存在於相對於位置1的碳原子(經由其被接在吲哚環)之任一位置上，且環烯基因此可為環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基，例如，本發明的一較佳具體實施例中，一種環烷基，例如，(C3 -C7 )-環烷基，在任意基為挑選自任兩個或多個所述的明確的環烷基之一種次群基之定義下，例如，挑選自環丙基及環丁基，或挑選自環丙基、環丁基及環戊基，或挑選自環丙基、環戊基及環己基，或挑選自環戊基及環己基，或挑選自環戊基、環己基及環庚基。類似地，在一較佳的具體實施例中，環烯基為挑選自所述明確的環烯基之任兩個或多個次群基，例如，挑選自環戊烯基及環己烯基，或挑選自環己烯基及環庚烯基或挑選自環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環庚-1-烯基及環庚-2-烯基，或挑選自環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基及環庚-4-烯基，或挑選自環戊-2-烯基及環己-2-烯基，或挑選自環戊-2-烯基、環己-2-烯基及環庚-2-烯基。本發明的一具體實施例中，經由其被接至吲哚環之環烯基代表之R30 的碳原子，不為雙鍵之一部分，即，此環烯基不是一種環環-1-烯基。環烷基及環烯基通常為選擇地經一或多個的(C1 -C4 )-烷基取代基取代，即，它們為無取代的，即，不攜帶烷基取代基，或為經取代，例如，1、2、3或4個相同或相異的(C1 -C4 )-烷基取代基，例如，經甲基及/或乙基及/或異丙基及/或第三-丁基取代，特別是經甲基取代，取代基可出現於任何位置。經烷基取代的環烷基之實例為：1-甲基-環丙基、2,2-二甲基-環丙基、1-甲基-環戊基、2,3-二甲基-環戊基、1-甲基-環己基、4-甲基-環己基、4-異丙基-環己基、4-第三-丁基-環己基及3,3,5,5-四甲基-環己基。經烷基取代的環烯基之實例為：1-甲基-環戊-2-烯基、2-甲基-環戊-2-烯基、3-甲基-環戊-2-烯基、3,4-二甲基-環戊-3-烯基、1-甲基-環己-2-烯基、2-甲基-環己-2-烯基、3-甲基-環己-2-烯基、4-甲基-環己-2-烯基、2-甲基-環己-3-烯基、3-甲基-環己-3-烯基、4-甲基-環己-3-烯基、2,3-二甲基-環己-2-烯基、4,4-二甲基-環己-2-烯基、3,4-二甲基-環己-3-烯基。環烷基及環烯基通常也為選擇地經一或多個氟原子取代，即，它們為無取代的，即，不攜帶氟原子或為經取代，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氟原子，較佳地為經取代1、2、3、4、5或6個氟原子。環烷基及環烯基也可同時地經氟及烷基取代。氟原子可存在於任何位置且也可出現於烷基取代基中。經氟取代的環烷基之實例為：1-氟-環丙基、2,2-二氟-環丙基、3,3-二氟-環丁基、1-氟-環己基、4,4-二氟-環己基及3,3,4,4,5,5-六氟-環己基。經氟取代的環烯基之實例為：1-氟-環戊-2-烯基、1-氟-環己-2-烯基、4-氟-環己-2-烯基、4,4-二氟-環己-2-烯基。本發明的一具體實施例中，環烷基非選擇地經取代挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基。如果一種環烷基或環烯基可經取代另外的取代基，例如羥基，如環烷基或環烯基代表的R30 ，其可經一或多個這類另外的取代基取代，像僅是羥基且非挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基，或同時經一或多個這樣的另外的取代基及一或多個挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代。此另外的像是羥基之取代基，出現於一種環烷基或環烯基上的數目，較佳地為1、2或3個，更佳地為1或2個，例如，1個。在環烷基或環烯基中之全部取代基的總數較佳地為1、2、3、4、5、6、7或8個，更佳地為1、2、3、4或5個，例如，1、2或3個。這樣的另外的取代基，像是羥基，可出現於任何位置，只要所得的化合物為充分地安定且在醫藥的活性化合物中適於作為次群化合物。較佳地，羥基取代基不出現於環烯基或環烷基代表的R30 之位置1，且在環烯基中，羥基不出現於為雙鍵一部分之碳原子上。經羥基取代的環烷基之實例為：3-羥基-環丁基、2-羥基-環戊基、3-羥基-環戊基、3,4-二羥基-環戊基、2-羥基-環己基、3-羥基-環己基、4-羥基-環己基、2,3-二羥基-環己基、2,4-二羥基-環己基、3,4-二羥基-環己基、3,5-二羥基-環己基、3,4,5-三羥基-環己基、2-羥基-環庚基、3-羥基-環庚基、4-羥基-環庚基，經羥基取代的環烯基之實例為：5-羥基-環戊-2-烯基、4-羥基-環己-2-烯基、5-羥基-環己-2-烯基、6-羥基-環己-2-烯基、6-羥基-環己-3-烯基，可出現於(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -中之環烷基烷基-之實例為：環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、環丙基二氟甲基-、環丁基二氟甲基-、環戊基二氟甲基-、環己基二氟甲基-、環庚基二氟甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。
四氫吡喃基代表的R30 ，此基也可被稱之為噁烷基(oxanyl group)或四氫-2H-吡喃基，可經由任一碳原子被連結且可以為四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基，較佳地，四氫吡喃基為四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基。本發明的一具體實施例中，四氫吡喃基為四氫吡喃-4-基。
於經取代的苯基中，取代基可出現在任何位置，單取代的苯基中，取代基可出現在2-位置、3-位置或4-位置。雙取代的苯基中，取代基可出現於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。三取代的苯基中，取代基可出現在2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。如果苯基攜帶四個取代基，其中1、2、3或4個取代基可為氟原子，例如，無取代的環碳原子可位在2-位置、3-位置或4-位置。如果經多取代的苯基或雜芳基攜帶不同的取代基，各取代基可出現在任何適當的位置，且本發明包含所有的位置異構物。在經取代的苯基中之取代基的數目可以為1、2、3、4或5個，較佳地，經取代的苯基，及類似的，一種經取代的雜芳基，係攜帶1、2或3個，特別是1或2個，相同或相異的取代基。本發明的一較佳的具體實施例中，在經取代的苯基及雜芳基中的取代基為挑選自列於代表性定義中之任一次群基，例如，經取代挑選自下述之取代基：鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -，或挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及氰基，或挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-，在苯基或雜芳基代表的R-，其中全部的烷基可為無取代的或經一或多個氟原子取代，至於含經氟取代的烷基之取代基實例，除了包含無取代的烷基外，取代基包含CF3 (三氟甲基)，例如，CF3 本身、CF3 -O-或CF3 -S-可被包含於各取代基表單中。
一種雜芳基中，其為一種芳族單環狀、5-成員的或6-成員的雜環狀環系之殘基，出示於基的定義中之環雜原子可以任一組合呈現且可出現於任一適當的位置，只要此基符合其定義且所得的式I化合物為安定的且適於作為一種藥學活性化合物，明確地關於被定義為可攜帶一個氫原子或取代基(例如烷基)之雜芳基的環氮原子之一，為在5-成員的環系統(例如，吡咯、吡唑、咪唑或三唑)中之環氮原子，5-成員的環系統有環外的原子或基被連結著。可從其衍生而得雜芳基的環系統之實例為：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑類(例如，[1,2,3]三唑及[1,2,4]三唑)、噁唑([1,3]噁唑)、異噁唑([1,2]噁唑)、噻唑([1,3]噻唑)、異噻唑([1,2]噻唑)、噁二唑類(例如，[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑及[1,2,5]噁二唑)、噻二唑類(例如[1,3,4]噻二唑)、吡啶、噠、嘧啶、吡、三類(例如，[1,2,3]三、[1,2,4]三及[1,3,5]三)。本發明的一具體實施例中，雜芳基包含一或兩個相同或相異環雜原子。本發明的另一具體實施例中，雜芳基包含一個環雜原子，其如已被被定義之意義。另一具體實施例中，雜芳基為挑選自噻吩基、噻唑基及吡啶基。另一具體實施例中，雜芳基為挑選自噻吩基及吡啶基。另一具體實施例中，雜芳基為噻吩基。雜芳基可經由任一環碳原子被連結，例如，硫苯基(噻吩基)可以是噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，呋喃基可以是呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可以是1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可以是1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑-4-基，噻唑基可以是噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，[1,2,4]二唑基可以是1H-[1,2,4]三唑-3-基、2H-[1,2,4]三唑-3-基或4H-[1,2,4]三唑-3-基。
在經取代的雜芳基中，取代基可存在於任一位置，例如，在噻吩-2-基或呋喃-2-基中，可出現在3-位置及/或在4-位置及/或在5-位置。在噻吩-3-基或呋喃-3-基中，可出現在2-位置及/或在4-位置及/或在5-位置。在吡啶-2-基中，可出現在3-位置及/或在4-位置及/或在5-位置及/或在6-位置。在吡啶-3-基中，可出現於2-位置及/或在4-位置及/或在5-位置及/或在6-位置。在吡啶-4-基中，可出現於2-位置及/或在3-位置及/或在5-位置及/或在6-位置。較佳地，一種經取代的雜芳基為經取代1、2或3個，特別是1或2個，例如，1個的相同或相異之取代基。如果可攜帶一個氫原子或一個取代基之環氮原子存在時，位於此氮原子上之取代基可以是一個甲基、一個乙基、一個丙基或一個第三-丁基，例如，此基也可為帶有一或多個的氟。通常，雜芳基的芳族環中的適當的環氮原子，例如，吡啶基中之氮原子或在[1,2,5]氧雜二唑基中之氮原子，也可攜帶一個氧化基取代基-O- ，並使得式I的化合物呈現為N-氧化物之型式。
鹵素係指氟、氯、溴或碘，較佳地為氟、氯或溴，特別是氟或氯。
本發明包含式I化合物之所有的立體異構物型式，例如，所有可能的鏡像物及非鏡像物，包括順/反異構物。本發明同樣地包含兩種或多種立體異構物型式之混合物，例如，鏡像物及/或非鏡像物的混合物，包括順/反異構物，以任意比例混合者。式I化合物中之不對稱中心，例如，於被敘述於式I中之無取代的或經取代的烷基或於二氮雜環烷環中者，全部可彼此獨立地具有S組態或R組態。本發明關於鏡像物，左旋及右旋的對偶物(antipode)，呈鏡像地純態及實質地鏡像地純態及呈外消旋態及任兩鏡像物以任一比例形成之混合物。本發明也關於非鏡像物，呈純態的非鏡像物及實質地純態之非鏡像物及任兩種或多種非鏡像物以任一比例形成之混合物。本發明也包含式I化合物之所有的順/反異構物，呈純態或及實質地純態及順式異構物與反式異構物以任一比例組成之混合物。順/反異構化現象可出現於經取代之環烷環及式I中所說明之二氮雜環烷環中，例如，有必要的話，個別的立體異構物之製備可根據習用方法，藉由解析法進行，例如，藉由習析法或結晶法，或於合成時，使用立體化學上均一的起始化合物或進行立體選擇性反應。選擇地，在分離立體異構物前可進行衍化反應，立體異構物之混合物的分離可在式I的化合物階段或在合成過程之中間物階段進行。本發明也包含式I化合物之所有的互變異構物。
式I化合物之生理上可接受的鹽類為：特別是帶有無毒性鹽組分之鹽類且較佳地為藥學上可利用的鹽類。它們可含有無機的或有機的鹽組分，這樣的鹽類可被形成自，例如，含有酸性基[例如，一種羧基(HO-CO-)或一種磺酸基(HO-S(O)2 -)]的式I化合物，與無毒性的無機或有機鹼類反應。適當的鹼類為，例如，鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、或氨、有機胺基化合物類及四級氫氧化銨。式I的化合物與鹼類反應以製備鹽類的方法，通常係根據傳統方法，於一種溶劑或稀釋劑內進行。由於生理的及化學的安定性，有利的鹽類之酸性基團在很多的案例下為鈉、鉀、鎂或鈣鹽類或銨鹽類，其也可以攜帶一或多個有機基於氮原子上。含有鹼性基(即，可質子化之基，例如胺基)的式I化合物，在式I中被說明之二氮雜環烷部分，如果R10 為氫，或另外的鹼性雜環，可與生理上可接受的鹽類形成其酸加成鹽型式存在，例如，與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸形成之鹽，其製法通常為令式I的化合物與一種酸在溶劑或稀釋劑內，根據習用方法反應。習慣上，特別是含有兩個或多個鹼性基團的化合物之酸加成鹽類，所得的鹽之鹽組分比例，相較於化學計量比例可向上或向下偏離，例如，含1或2個鹼性基的式I化合物與單價的酸形成的酸加成鹽之莫耳比例為1:1或1:2，且可視應用的條件而改變。本發明也包括含組分為非化學計量比例之鹽類，且一事例為，一種含等莫耳量的酸之式I化合物之酸加成鹽，也可有具較低或較高量的酸於其所得的鹽中，例如，每莫耳的式I化合物與約0.8或約1.1莫耳的酸結合成的鹽。如果式I的化合物於其分子中同時含有酸性及鹼性基時，除了上述提及之鹽外，本發明也包括內鹽(兩性離子、偶極離子)。本發明也包含由於低生理的可耐受性而不能直接被作為醫藥品使用之所有的式I化合物之鹽類，其適於作為化學反應之中間物或供製備生理上可接受的鹽類，例如，藉由陰離子交換或陽離子交換的方式。本發明的主題也為式I化合物及其鹽類之溶劑化物，例如水合物及與像是(C1 -C4 )-烷醇類之醇類形成之加合物，特別是生理上可接受的溶劑化物類，以及式I化合物之活性代謝物及式I化合物之前劑類，即，在試管中可能不必要具藥學的活性，但於體內可被轉化成式I之藥學上具活性之化合物(例如，藉由代謝性水解被轉化成為式I之化合物)者。這類前劑之實例為具可醯化的氮原子之化合物，例如，在式I中說明之二氮雜環烷部分中攜帶R10 基之氮原子者，如果R10 為氫，攜帶一種烷基-O-CO-或一種醯基，例如，一種烷基-CO-基，並因此被轉化成胺基甲酸基或一種醯胺基者，或是其中羧酸基已被酯化之化合物。
A基較佳地為挑選自O、S、NCH3 及C(Ra )2 ，更佳地為挑選自O、S及C(Ra )2 ，特別佳地為挑選自O及C(Ra )2 。本發明的一具體實施例中，A基為挑選自O及S。本發明的另一具體實施例中，A基為O。另一具體實施例中，A為C(Ra )2 。
如果兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C8 )-烷基，所述的烷基較佳地為經由兩個不同的碳原子被結合至攜帶Ra 基之碳原子上，並與攜帶Ra 基團之碳原子一起形成環烷環，式I中被說明之吲哚環及R20 基被結合於同一環位置上。所述的環烷環，像是在式I的化合物中之環烷環，通常可攜帶一或多個(C1 -C4 )-烷基，例如，1、2、3或4個甲基，及/或1或多個，例如，1、2、3或4個氟原子。較佳地，所述的環烷環為一種環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷環，如所示的，其全可為無取的或經取代烷基及/或氟之取代基。本發明的一具體實施例中，所述的環烷環為一種環丙烷環，如所示的，其可為無取的或經取代烷基及/或氟之取代基，即，在此具體實施例中，雙價的(C2 -C8 )-烷基為一種乙烷-1,2-二基(1,2-亞乙基)，其為無取代的或如所示的經烷基及/或氟取代。較佳地，此雙價的(C2 -C8 )-烷基為一種(C2 -C5 )-烷基，更佳地，為(C2 -C4 )-烷基，例如，C2 -烷基。本發明的一具體實施例中，Ra 為挑選自氫及氟。另一具體實施例中，為挑選自氫及(C1 -C4 )-烷基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異。或，在所有這些具體實施例中，兩個Ra 基一起為雙價的(C2 -C8 )-烷基。本發明的一具體實施例中，Ra 基為挑選自氫及氟之相同或相異基。另一具體實施例中，它們為挑選自氫及(C1 -C4 )-烷基之相同基或不同基。本發明的另一具體實施例中，Ra 為挑選自氫、氟及(C1 -C4 )-烷基之相同基或不同基，或兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C8 )-烷基。本發明的另一具體實施例中，Ra 基兩者為氫或兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C8 )-烷基。本發明的另外的一具體實施例中，Ra 基兩者均為氫，即，C(Ra )2 基代表的A基為CH2 基。(C1 -C4 )-烷基代表的Ra 宜為甲基。
在式I中說明的二氮雜環烷部分中，較佳地，1、2、3或4個，更佳地，1、2或3個，特別是1或2個，例如，1個的R基，彼此為獨立的且可為相同或相異的，如上下文中所定義的且為挑選自所有被定義的符號，包括氫，且所有其他R基為氫。本發明的一具體實施例中，所有的R基為氫且式I中說明的二氮雜環烷部分為一種六氫吡環、1,4-二氮雜環庚烷或1,5-二氮雜環辛烷，特別是一種六氫吡環，其攜帶R10 基，但不在環碳原子上經取代基取代。不同於氫之R基可存在於二氮雜環烷部分之任一位置，只要所得的式I化合物為安定的且適於作為藥學的活性化合物中之一次群物。本發明的一具體實施例中，(C1 -C4 )-烷基-O-基代表的R基不結合至式I中說明之二氮雜環烷環中之碳原子，其為鄰接至環氮原子者。較佳地，僅有1或2個，例如，僅有1個的R基為(C1 -C4 )-烷基-O-。
本發明的一具體實施例中，R基為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -。另一具體實施例中，挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-及R1 -NH-CO-Cu H2u -。另一具體實施例中，挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及R1 -NH-CO-Cu H2u -。另一具體實施例中，挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基及羥基-(C1 -C4 )-烷基-，另一具體實施例中，挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基及R1 -NH-CO-Cu H2u -。另一具體實施例中，挑選自氫及(C1 -C4 )-烷基。另一具體實施例中，挑選自氫及R1 -NH-CO-Cu H2u -，其中所有的R基為各自獨立的且可為相同或相異且如所示的苯基為選擇地經取代的。本發明的一具體實施例中，R基之一係被挑選自(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -且特別地為R1 -NH-CO-Cu H2u -，且所有其他R基為氫。不同於氫之R基可被結合至式I中被說明之二氮雜環烷環中之任一環碳原子上。如果存在兩個或多個不同於氫之R基時，環碳原子可攜帶任一或兩個這樣的不同於氫之R基上。如果式I中說明之二氮雜環烷環為攜帶一個不同於氫之R基的一種六氫吡環時，此R基可出現在相對於被結合至式I中所說明之CO基的環氮原子之2-位置或3-位置上。如果式I中說明之二氮雜環烷環為攜帶二個不同於氫之R基的一種六氫吡環時，這些R基可同時出現在相對於被結合至式I中所說明之CO基的環氮原子之2-位置，或它們可同時出現在3-位置上，或它們可出現在位置2及3上，或於位置2及5上，或於位置2及6上，或於位置3及5上，其中如果兩不同的R基各可出現於各自位置。本發明的一具體實施例中，數目u為挑選自0與1。另一具體實施例中，u為挑選自1及2。另一具體實施例中，u為0。另一具體實施例中，u為1。另一具體實施例中，u為2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異。
本發明的一具體實施例中，R1 為挑選自(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-。另一具體實施例中，挑選自(C1 -C4 )-烷基及羥基-(C1 -C4 )-烷基-。另一具體實施例中，挑選自(C1 -C4 )-烷基及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-。本發明的一具體實施例中，R1 為氫。另一具體實施例中，R1 為(C1 -C4 )-烷基。另一具體實施例中，R1 為羥基-(C1 -C4 )-烷基-。另一具體實施例中，R1 為H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-。
R10 較佳地為挑選自氫及(C1 -C6 )-烷基-O-CO-，更佳地為挑選自氫及(C1 -C4 )-烷基-O-CO-。本發明之一具體實施例中，R10 為氫。
本發明的一具體實施例中，R20 為挑選自苯基及雜芳基，其中雜芳基為挑選自噻吩基、噻唑基及吡啶基。在苯基及雜芳基之另一具體實施例中，其中雜芳基為噻吩基，其全部選擇地如所示的經取代。本發明的另一具體實施例中，R20 為苯基，其選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代。較佳地，在經取代的R20 基中之取代基的數目為1、2、3或4個，更佳地為1、2或3個，例如1或2個。經取代的R20 基中之取代基通常可出現在如所示之相對於經取代的苯基及雜芳基之任一位置上，於是，例如，在經單取代的苯基代表的R20 之情況下，取代基可出現於2-位置、3-位置或4-位置，而於經雙取代的苯基之情況下，取代基可出現於2及3、或2及4、或2及5、或2及6、或3及4、或3及5之位置，類似地，經三單取代的苯基代表的R20 可攜帶取代基於任一位置且可為一種像是3-氯-2,6-二甲基-苯基、3-氟-2,6-二甲基-苯基、6-氯-3-氟-2-甲基-苯基或2-氯-3-氟-6-甲基-苯基之基，例如，苯基為經三個的氟及/或氯及甲基取代。可出現於R20 基中之取代基，較佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -及氰基，更佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -，特別佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-，又特別佳地為挑選自鹵素及(C1 -C4 )-烷基，例如，挑選自氯、氟及甲基，其中在本發明的一具體實施例中，在R20 基中之取代基中之烷基可為無取代的或經1或多個氟原子取代且，至於含有經氟取代的烷基之取代基實例，除了包含無取代的烷基外，包含三氟甲基之取代基，例如，CF3 本身、CF3 -O-或CF3 -S-，可被包含於各取代基表單中，且於本發明的另一具體實施例中，是在R20 基中之取代基中之烷基為不經氟取代且此後面的具體實施例中，所述的烷基因此代表無取代的烷基。除了上面提到之明確基之外，其可代表R20 基且由其，或由其任何次群基，式I的化合物中之R20 基可被挑選自包括，例如，苯基，即，無取代的苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-甲氧基-3-甲基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基。
本發明的一具體實施例中,R30 為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )-環烯基、四氫吡喃基及苯基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )-環烯基及苯基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C3 -C7 )-環烯基及四氫吡喃基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C5 )-環烯基、苯基及雜芳基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基、苯基及雜芳基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基及(C5 -C7 )-環烯基。另一具體實施例中，挑選自(C3 -C7 )-環烷基及苯基，其中環烷基、環烯基、苯基及雜芳基全為選擇地如所出示般的經取代且環烷基較佳地為(C5 -C7 )-環烷基，更佳地為(C5 -C6 )-環烷基，例如，環己基、環烯基，較佳地為(C5 -C6 )-環烯基，例如，環己烯基，且雜芳基較佳地為挑選自噻吩基及吡啶基。本發明之另一具體實施例中，R30 為苯基，其為選擇地如所示的經取代。較佳地，在經取代的R30 基中的取代基數目為1、2、3或4個，更佳地為1、2或3個，特別佳地為1或2個，例如1個。通常，在經取代的R30 基中的取代基，就經取代的環烷基、環烯基、苯基及雜芳基，取代基可出現於如上述之任一位置之碳原子上，例如，在經單取代的苯基代表的R30 ，取代基可出現於2-位置、3-位置或4-位置，而於經雙取代的苯基情況下，取代基可出現於2及3、或2及4、或2及5、或2及6、或3及4、或3及5之位置。可出現於一種環烷基或環烯基代表的R30 基中的取代基，較佳地為挑選自氟、甲基及羥基，例如，挑選自氟及甲基。本發明之一具體實施例中，在一種環烷基或環烯基代表的R30 中之取代基為羥基。本發明之另一具體實施例中，環烷基或環烯基代表的R30 為無取代的。可被出現於苯基或雜芳基中代表的R30 中之取代基，較佳地為挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基，更佳地為挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基，特別佳地為挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-，更佳地為挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-，尤其佳地為挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-，例如挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-或挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基及(C1 -C6 )-烷基-O-或挑選自鹵素及(C1 -C4 )-烷基，其中本發明之一具體實施例中，在苯基及雜芳基代表的R30 中之取代基中之烷基可為無取代的或經取代1或多個氟原子，且，至於含經氟取代的烷基之取代基實例，除了包含無取代的烷基外，取代基包含三氟甲基，例如，CF3 本身、CF3 -O-或CF3 -S-可被包含於各取代基表單中。且於本發明之另一具體實施例中，在取代基R30 中之取代基中之烷基為不經氟取代且在後面的具體實例中，所述的烷基因此代表無取代的烷基。本發明之一具體實施例中，在R30 中之取代基中之一種(C1 -C6 )-烷基為一種(C1 -C4 )-烷基。本發明之一具體實施例中，出現於苯基或雜芳基代表之R30 中之取代基為挑選自鹵素，較佳地為挑選自氟、氯及溴，更佳地為挑選自氟及氯。可出現為R30 及來自其，或來自其任一次群的明確的式I化合物中之R30 可被挑選自，例如，包括環戊基、環己基、環庚基、環戊-2-烯基、環己-2-烯基、環庚-2-烯基、4-氟-環己基、4-甲基-環己基、2-羥基-環戊基、3-羥基-環戊基、2-羥基-環己基、3-羥基-環己基、4-羥基-環己基、2-羥基-環庚基、3-羥基-環庚基、4-羥基-環庚基、4,4-二氟-環己基、3,3-二甲基-環己基、4,4-二甲基-環己基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基，苯基，即，無取代的苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-羥基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-羥基吡啶-3-基、4-羥基吡啶-3-基、5-羥基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-羥基-吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-4-基。
取代基R40 可出現於式I中說明之6-成員環的吲哚環中的任一個第4及/或5及/或6及/或7之位置。在取代基R40 中之數目n為少於4之情況下，所有位在4、5、6及7位置的吲哚環中的不帶取代基R40 之碳原子為攜帶一個氫原子，即，個別的環成員為CH基。如果數目n為0，所有位在吲哚環中之4、5、6及7位置的碳原子係攜帶氫原子。較佳地，取代基R40 之數目n 為挑選自0、1、2及3，更佳地為挑選自0、1及2，例如，挑選自0及1。本發明之一具體實施例中，數目n為2。另一具體實施例中，數目n為1。另一具體實施例中，數目n為0，即，無取代基R40 存在於式I的化合物中。R40 較佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-及氰基，更佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-及氰基，特別佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，又特別佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，尤其佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且為相同或相異的，且其中所有的苯基彼此獨立地為選擇地如所示般的經取代。本發明之一具體實施例中，R40 為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-及H2 N-CO-，較佳地為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，例如，挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-或挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-或挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基及(C1 -C4 )-烷基-O-，其中所有的取代基R40 為彼此獨立的且可為相同或不同。較佳的，不超過兩個的取代基R40 為NO2 。本發明之一具體實施例中，數目n為挑選自1、2、3及4，較佳地為挑選自1、2及3，更佳地為挑選自1及2，且可為1，例如，即，在後面的具體實施例中，式I的化合物中至少存在有一個取代基R40 ，較佳為1、2或3個取代基R40 ，更佳為1或2個取代基R40 ，例如，一個取代基R40 。
本發明之一具體實施例中，可存在於式I化合物中至少一個取代基R40 ，較佳地為一或二個取代基R40 ，例如，一個取代基R40 ，係一種取代基，其中在取代基中的原子，經由其被結合至6-成員的吲哚環部分之碳原子上者為一種氧原子，即，其為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -NH-CO-O-，其中這樣的取代基為各自獨立的且可為相同或相異且其中所有的苯基及雜芳基為各自獨立的且可如所示的經取代。較佳地，這類取代基為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-及(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-，且更佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-CO-O-，特別佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-及二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-，更特別佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-及苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-，尤其佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-，更尤其佳地為挑選自羥基及(C1 -C4 )-烷氧基。一具體實施例中，這樣的取代基為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-及(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-，較佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-，更佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-，特別佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-及二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-，更特別佳地為挑選自羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-，尤其佳地為挑選自羥基及(C1 -C4 )-烷基-O-，其中這樣的取代基為各自獨立的且可為相同或相異。如果除了經由一個氧原子被結合的這樣的取代基外另有取代基R40 為出現於式I的化合物時，它們可被挑選自被列於上述之所有其他含義的R40 ，且較佳地為挑選自鹵素及(C1 -C4 )-烷基，其中所有這類的取代基為各自獨立的且可為相同或相異。一具體實施例中，這樣的經由一個氧原子束縛的取代基R40 係位於吲哚環之5或6位置上。另一具體實施例中，兩個相同或相異的這樣的取代基係出現於吲哚環之5及6的位置上。
在含有一個取代基R40 之式I化合物中，取代基可出現在引朵環中之位置4或位置5或位置6或位置7上。在含有二個取代基R40 之式I化合物中，取代基可出現在吲哚環中之位置4及5或位置4及6或位置4及7或位置5及6或位置5及7或位置6及7上。在含有三個取代基R40 之式I化合物中，取代基可出現在位置4、5及6或位置4、5及7或位置4、6及7或位置5、6及7上。本發明之一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置4或位置5或位置4及5上而其他的位置4、5、6及7攜帶氫原子。本發明之另一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置4或位置6或位置4及6上而其他4、5、6及7的位置為攜帶氫原子。本發明之另一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置4或位置7或位置4及7上而其他4、5、6及7的位置為攜帶氫原子。本發明之另一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置5或位置6或位置5及6上而其他4、5、6及7的位置為攜帶氫原子。本發明之另一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置5或位置7或位置5及7上而其他4、5、6及7的位置為攜帶氫原子。本發明之另一具體實施例中，式I之化合物含有0、1或2個取代基R40 ，其中取代基R40 係出現在位置6或位置7或位置6及7上而其他4、5、6及7的位置為攜帶氫原子。
本發明之一具體實施例中，數目p為2且數目q為挑選自2及3；本發明之另一具體實施例中，p及q兩者均為2，即，描述於式I中之二氮雜環烷環係一種六氫吡環，且式I的化合物為式Ia之化合物。本發明之另一具體實施例中，p為2且q為3，即，描述於式I中之二氮雜環烷環係一種1,4-二氮環庚烷環且式I的化合物為式Ib的化合物。本發明之另一具體實施例中，p及q兩者均為3，即，描述於式I中之二氮雜環烷環係一種1,5-二氮雜環辛烷且式I的化合物為式Ic的化合物。式Ia、Ib及Ic中之A、R、R10 、R20 、R30 、R40 及n之定義如同式I中之定義。
本發明的較佳的化合物中，任一或多個結構元素，例如，基、取代基及數目，如同任一已被定義為較佳的元素或任一明確的具體實例中之定義及/或可具有一或多個已被提及的作為元素實例之明確的定義，其中一或多個較佳的定義及具體實例之全部的組合及/或明確的意義均為本發明之主題。所有較佳的式I化合物也指其所有的立體異構物型式及以任意比例的立體異構物型式組成之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及其任一型式之生理上可接受的溶劑化物，均為本發明之主題。類似地，就所有被揭露於此之明確的化合物，例如，實例中之化合物，其代表在式I的化合物之一般定義中之各種基及數目在個別的明確化合物中具有明確意義之本發明的具體實施例，所有其立體異構物型式及以任意比例的立體異構物型式組成之混合物、及其生理上可接受的鹽類，均為本發明的主題，特別的，本發明的主題為被披露於其中之所有明確的化合物，各自獨立地，不管它們為被披露成一種游離化合物及/或為一種特定的鹽，呈游離態的化合物及呈其所有生理上可接受的鹽類兩者均是，且如果一具體的鹽被揭露，也包括此具體的鹽型式，及其生理上可接受的溶劑化物型式。
至於其中1或多個結構的元素為較佳的定義之本發明的化合物之一種實例，可被提及的式I之化合物，其中p及q均為2，R10 為氫且A為挑選自O及C(Ra )2 ，即，式Ia的化合物，其中R10 為氫且A為挑選自O及C(Ra )2 ，而所有其他的基及數目之定義，被定義如同式I化合物中或任一較佳的定義或本發明的具體實例中，或其任一立體異構物型式或以任意比例組成的立體異構物型式之混合物，及其生理上可接受的鹽類，及其任一生理上可接受的溶劑化物。
另一這類實例為式I的化合物、其任何立體異構物或以任意比例的立體異構物形成之混合物、以及其生理上可接受的鹽類、及其生理上可接受的溶劑化物，其中A　為挑選自O、S、NCH3 及C(Ra )2 ；Ra 　為挑選自氫、氟及甲基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異，或是兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C5 )-烷基；R　為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 　為挑選自(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-；R10 　為挑選自氫、(C1 -C6 )-烷基-O-CO-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-；R20 　為挑選自苯基及雜芳基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代；R30 　為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基、苯基及雜芳基，其中環烷基及環烯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自氟、(C1 -C4 )-烷基及羥基之取代基取代，而苯基及雜芳基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基之取代基取代；R40 　為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-及氰基，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；雜芳基係挑選自噻吩基及吡啶基；m　為挑選自0、1及2，其中所有的數目m為各自獨立的且可為相同或相異；n　為挑選自0、1、2及3；p　為2且q為挑選自2及3；u　為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；v　為挑選自0、1及2；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；其中所有的環烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代，除非另有說明；其中出現於R及R40 中之所有的苯基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -及氰基之取代基取代。
另一這類實例為式I的化合物、其任何立體異構物或以任意比例的立體異構物型式組成之混合物、以及其生理上可接受的鹽類、及其生理上可接受的溶劑化物，其中A　為挑選自O、S及C(Ra )2 ；Ra 　為挑選自氫、氟及甲基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異，或是兩個Ra 基一起為一種雙價的(C2 -C5 )-烷基；R　為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 　為挑選自(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-；R10 　為挑選自氫、(C1 -C6 )-烷基-O-CO-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-；R20 　為挑選自苯基及雜芳基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代；R30 　為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基、苯基及雜芳基，其中環烷基及環烯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自氟、(C1 -C4 )-烷基及羥基之取代基取代，而苯基及雜芳基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基之取代基取代；R40 　為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；雜芳基係挑選自噻吩基及吡啶基；m　為挑選自0、1及2，其中所有的數目m為各自獨立的且可為相同或相異；n　為挑選自0、1及2；p及q為2；u　為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；v　為挑選自0、1及2；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；其中所有的環烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代，除非另有說明；其中出現於R及R40 中之所有的苯基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -及氰基之取代基取代。
另一這類實例為式I的化合物、其任何立體異構物或以任意比例的立體異構物型式組成之混合物、以及其生理上可接受的鹽類、及其生理上可接受的溶劑化物，其中A　為挑選自O及C(Ra )2 ；Ra 　為氫；R　為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及R1 -NH-CO-Cu H2u -，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 　為挑選自(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-；R10 　為氫；R20 　為苯基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代；R30 　為挑選自(C5 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基及苯基，其中苯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-之取代基取代；R40 　為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；n　為挑選自0、1及2；p及q為2；u　為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；本發明的另一主題為製備式I的化合物(包括彼等之鹽類及溶劑化物)之方法，被概述如下，以之可製得這類化合物。例如，進行製備式I的化合物時，首先令式II的一種吲哚環上的氮原子
與式III的一種烷化劑或芳化劑化合物反應，製得式IV的化合物，其再被轉化成式V之一種1,3-二氫-吲哚-2-酮(羥吲哚)，式II、III、IV及V的化合物中之R30 及R40 及數目n，如同式I中之定義且其他的官能基可呈現為在稍後可被轉化成最後基之被保護的基或先驅物基之型式。式III的化合物中之X1 基係一種可進行親核性取代反應或另種反應類型(包括游離基反應及過渡金屬-催化的反應)之可取代的基，其導致這類可取代的基被式II化合物中之環氮原子置換，例如鹵素或一種芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基或一種含硼的基。
如果R30 為經取代以一種適當的電子-接受的基或包含一種電子-不足的雜環狀環的選擇地經取代的苯基或雜芳基，或是R30 為選　擇地經取代的環烷基或環烯基或為四氫吡喃基時，X1 可以為鹵素，特別是氯、溴或碘，或為一種芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基，例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、硝基苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，且此反應可在親核性取代反應的條件，通常是在溶劑內，例如，在惰性非質子溶劑，例如醚類，像是四氫呋喃(THF)、二噁烷(1,4-二噁烷)或乙二醇二甲基醚(DME)；一種醯胺，像是二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基-吡咯啶-2-酮(NMP)、或二甲亞碸(DMSO)、或其混合物內，且在一種鹼存在下，例如，一種醇化物，像是乙醇鈉或第三-丁醇鉀，一種氫化物，像是氫化鈉、一種醯胺，像是醯胺化鈉或二異丙基醯胺化鋰，一種碳酸鹽，像是碳酸鉀或碳酸銫，或一種胺，像是乙基二異丙基胺存在下進行。
如果R30 為選擇地經取代的苯基或雜芳基，X1 可以是氯、溴或碘，即，式III的化合物為一種選擇地經取代的氯苯、溴苯、碘苯、氯雜芳烴、溴雜芳烴或碘雜芳烴，且式II與III的化合物之反應可在Ullmann芳化反應的條件下反應，係在一種催化性銅化合物，例如，溴化銅(I)、碘化銅(I)或乙醯基丙酮化銅(II)存在下，加熱，例如，在自約100℃至約150℃的溫度下，通常在惰性非質子溶劑，例如，DMSO、DMF、NMP、乙腈、二噁烷或甲苯內，在一種鹼存在下，例如，一種碳酸鹽類，例如碳酸鉀或碳酸銫或一種磷酸鹽類，例如，三鹼基型磷酸鉀及較佳地一種胺，像是N.N'-二甲基乙二胺、1,2-二胺基環己烷、脯胺酸或8-羥基喹啉存在下進行。芳化反應，如同於式I化合物的合成中的其他反應，也可於微波爐內進行。
製備式IV的化合物之其他方法，可令式II的化合物與式III的化合物反應，其中R30 為選擇地經取代的苯基或雜芳基且X1 為鹵素，特別是氯、溴或碘，或為一種烷基磺醯氧基，例如，三氟甲烷磺醯氧基，係在一種鈀催化劑(例如，形成自三(二苯甲二基丙酮)二鈀(0)及一種膦配體者)及一種鹼，例如，第三-丁氧化鈉或三鹼基磷酸鉀存在下，於一種惰性溶劑，例如，烴，像是甲苯或一種醚，像是二噁烷內，在自約60℃至約120℃的溫度下進行，例如，使用如同被描述於D. W. Old et al.,Org. Lett. 2(2000),1403中之方法。
於製備式IV的化合物之另種方法中，可令式II的化合物與一種硼酸反應，即，一種式III之化合物，其中X1 為一種硼酸基B(OH)2 ，在過渡金屬-催化的反應下，例如，根據Chan-EVans-Lam對Suzuki-Miyaura偶合反應之修飾反應，在一種銅化合物，例如乙酸銅(II)存在下，於一種溶劑，例如，氯化的烴，像是二氯甲烷或氯仿內，在自20℃至約40℃的溫度，例如室溫下，及在一種三級胺，例如，三乙基胺、乙基二異丙基胺或吡啶存在下進行，例如，根據被揭露於D. M. T. Chan et al.,Tetrahedron Lett. 39(1998),2933中之方法。不採用硼酸，式IV的化合物也可得自式II的化合物與一種有機三氟硼酸鹽反應，即，與式III的一種化合物反應，其中X1 為一種具有像是銫、鉀、鈉或鋰之鹼金屬或季銨或鏻陽離子(特別是鉀離子)之帶負電荷的三氟硼酸鹽基BF- 基，作為一種抗衡離子(參考：R. A. Batey et a1.,Tetrahedron Lett. 42(2001),9099)，係在催化性過渡金屬化合物，例如一種銅化合物，像是乙酸銅(II)存在下，在溶劑，例如，氯化的烴，像是二氯甲烷或氯仿內，於自約20℃至約50℃的溫度下，在氧及分子篩存在下進行，例如，被描述於T. D. Quach et al.,Org. Lett. 5(2003),4397中之方法。
接著的式IV的化合物轉化成式V之羥吲哚的反應之進行，首先可在溶劑，例如氯化的烴(例如二氯甲烷)內，於約10℃至約30℃(例如室溫)下，以N-氯琥珀醯亞胺化合物處理式IV的化合物，然後以在乙酸中的85%磷酸，於升高於約110℃至約140℃的溫度下，處理粗製的中間產物，方法如被描述於R. Sarges et al.,J. Med. Chem. 32(1989),437中者，式IV的化合物被轉化成一種式V之羥吲哚的反應進行也可藉由在溶劑，例如一種氯化烴(例如二氯甲烷)或一種醇(第三-丁醇或戊醇或醇與水的一種混合物)或一種水性緩衝液(例如，具pH為約5之一種磷酸緩衝液)內，先以溴或一種溴源，例如，N-溴琥珀醯亞胺或吡啶鎓溴過溴化物(吡啶鎓三溴)，在約0℃至約50℃的溫度下，處理式IV的化合物，還原含溴的產物中間物或水解成式V的羥吲哚可再以一種金屬處理，例如，在乙酸或乙酸與一種溶劑(例如甲醇、乙醇或第三-丁醇的混合物)或一種醚(像是乙醚或THF)中之鋅或鐵，或在一種氫化催化劑(例如，氫氧化鈀或鈀/碳或阮來鎳)存在下，藉由氫化反應，在一種溶劑(例如甲醇或乙醇)或一種酯(例如乙酸乙酯)存在下，自約0℃至約60℃下及1巴至約100巴的氫氣壓下進行，如被描述於J. Parrick et al.,Tetrahedron Lett. 25(1984),3099;A. Marfat et al.,Tetrahedron Lett. 28(1987),4027; 或 R. P. Robinson et al.,J. Org. Chem. 56(1991),4805中之方法。
式V的化合物也可得自，令式VI的一種羥吲哚，其中R40 基及數目n，如同式I的化合物中之定義且另外的官能基呈被保護的型態或前驅物之型態存在，其在稍後將被轉化成最後的基者，與如上定義之式III的化合物反應，其中X1 為鹵素或一種芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基或一種含硼的基，例如，硼酸基或具有陽離子如同鉀離子作為抗衡離子之BF3 - 基，在如上面被描述之一種親核性取代反應或一種Ullmann反應或另種過渡金屬-催化的反應下進行。上面就式II與III的化合物之反應的說明，例如，鈀-催化的及銅-催化的反應，適用於說明相關的式VI與III的化合物之反應。
在合成式I的化合物之過程中，式V之羥吲哚可再藉由一種Vilsmeier甲醯化反應，同時進行氯化反應，製得式VII之1-(R30 )-2-氯-吲哚-3-甲醛類，
其中R30 及R40 及數目n之定義如同式I中之定義且另外的官能基可呈稍後可被轉化成最後基之保護的型式或一種先驅物的型式存在。Vilsmeier甲醯化試劑可方便地當場製自二甲基甲醯胺與一種適當的無機或有機氯化物(例如光氣、草醯氯或磷氧氯化物)，於一種惰性非質子溶劑內，例如，於一種烴或氯化的烴(像是苯、二氯甲烷或氯仿)、一種醚(像是DME或一種過量的DMF)、或其一種混合物內，在自約0℃至約10℃的溫度下進行。較佳地係應用磷氧氯化物。Vilsmeier試劑與式V的化合物的反應通常在約0℃至約30℃下，較佳地在一種像是吡啶的鹼存在下進行。反應混合物的水解性操作，如同製備式I的化合物中之所有反應之操作，通常可在標準條件下進行，其後產生式VII之醛。
式VII的化合物也可得自，先令式VI的一種羥吲哚，以類似於上述方法，進行附隨氯化反應於2-位置之一種Vilsmeier甲醯化反應，製得式VIII之2-氯-吲哚-3-甲醛類，其中R40 基及數目n之定義如同式I的化合物中之定義且另外的官能基可呈在稍後可被轉化成最後基之被保護的型式或一種先驅物基的型式，然後藉由與被定義如前的式III化合物反應引入R30 基至式VIII的化合物中吲哚環之1-位置上，其中X1 為鹵素或一種芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基或一種含硼的基，例如，一種硼酸基或具有像是鉀離子作為抗衡離子之BF3 - 基，在如上面被描述之一種親核性取代反應或一種Ullmann反應或另種過渡金屬-催化的反應下進行。上面就式II與III的化合物之反應的說明，例如，鈀-催化的及銅-催化的反應，適用於說明相關的式VIII與III的化合物之反應。
式VII的吲哚-3-羧醛類可再於標準條件下進行氧化醛類成羧酸類之反應，製得式IX之吲哚-3-羧酸類，其中R30 及R40 基及數目n之定義如同式I的化合物中之定義且另外的官能基可呈在稍後可被轉化成最後基之被保護的型式或一種先驅物基的型式。例如，氧化可以過錳酸鹽，例如，過錳酸鉀，在水及惰性有機溶劑(例如，一種酮，像是丙酮或一種醚，像是THF)的混合物內，於自約10℃至約30℃的溫度，例如在室溫下，於約中性pH下進行。方便地，此氧化反應也可使用一種亞氯酸鹽，例如，亞氯酸鈉，於2-甲基丁-2-烯存在下，在水及一種惰性有機溶劑(例如，一種醇，像是第三-丁醇或一種醚，像是THF)的混合物內，於自約10℃至約30℃的溫度，例如在室溫下，於弱酸性pH下，例如磷酸二氫鹽的存在下進行。
然後可在標準條件下將式IX的羧酸與一種式X之二氮雜環烷偶合，形成醯胺鍵，製得一種式XI之化合物。式X及XI的化合物中的R、R30 及R40 基及數目n、p及q之定義如同式I的化合物中之定義且另外的官能基可呈在稍後可被轉化成最後基之被保護的型式或一種先驅物基的型式。式VII的化合物之定義同前。式X及XI的化合物中之R50 基可具有如同式I的化合物中之R10 的定義，但不為氫，即，其可為(C1 -C6 )-烷基-O-CO-或(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-，這些基用於保護攜帶R50 基之氮原子，使免於與式IX的化合物反應，或R50 可為防止在所述的氮原子發生反應之另外的保護基，且在之後可被移除以製得其R10 基為氫的最後之式I化合物。用於防止在所述的氮原子發生反應之基的實例為苯甲氧基羰基，其在稍後可在催化劑，例如鈀催化劑存在下藉由氫化作用被斷裂；第三-丁氧基羰基，其可在稍後以酸，例如三氟乙酸或氯化氫處理而斷開；或茀-9-基氧羰基，其在稍後可經六氫吡啶處理被斷裂。為了形成醯胺鍵，式IX的羧酸通常被轉化成一種具反應性的衍生物，其可被單離或當場被製備，或藉由習用的醯胺偶合試劑當場被活化。例如，式IX的化合物可藉由硫醯氯、草醯氯或(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺之處理，被轉化成一種酸氯化物；轉化成一種具反應的酯；或以一種烷基氯甲酸酯，像是氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁基酯，處理成一種混合的酸酐；或其可被一種試劑活化，例如，使用丙烷膦酸酐、一種N,N'-羰基二唑，像是N,N'-羰基二咪唑(GDI)、一種碳二醯胺，像是N,N'-二異丙基碳二醯胺(DIC)、N.N'-二環己基碳二醯胺(DCC)或N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽(EDC)、一種碳二醯胺與一種添加物，像是1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、一種以鎓為主的偶合試劑，例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸酯(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸酯(TOTU)，或一種以鏻-為主的偶合劑，像是(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯(PyBOP)或溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯(PyBroP)。式IX的化合物之活化及經活化之式IX的化合物或式IX的化合物之具反應性之衍生物與式X的化合物之反應，通常在一種惰性溶劑，例如醚，像是THF、二噁烷或DME，一種烴，像是甲苯，一種氯化的烴，像是二氯甲烷或氯仿，或一種醯胺，像是DMF或NMP，或一種溶劑的混合物內，於自約0℃至約60℃的溫度下，於一種適當的鹼，例如，一種三級胺，像是三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或吡啶，或一種鹼金屬化合物，例如，一種鹼金屬碳酸鹽，像是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下進行。
所得的式XI的化合物可再被與式XII的化合物反應，製得式XIII之化合物。式XII及XIII的化合物中之A、R、R20 、R30 及R40 基及數目n、p及q之定義如同式I的化合物中之定義且另外的官能基可呈被保護的型式或一種先驅物的型式，其在稍後可被轉化成為最後的基。式XIII的化合物中之R50 之定義如同式X及XI的化合物中之定義。在式XII中的化合物的A基為O、S或N((C1- C4 )-烷基)，X2 基為氫之情況，且式XI及XII的化合物之反應為一種親核性取代反應。這類情況，一般也適用於合成式I之化合物中之所有起始化合物及中間物，包括式IX、X及、XII之化合物，例如，所述式XII的化合物，其中X2 為氫者，也可呈鹽的型式被應用。類似的，在合成式I的化合物之過程中取得之所有產物，包括最後的式I之化合物，可呈鹽的型式被取得。式XII的化合物(其也可當場被製備)之適當的鹽類之實例為鹼金屬鹽類，例如鈉鹽及鉀鹽及包含一種惰性銨陽離子，例如季銨鹽類之鹽類。式XII的化合物，其中A為O、S或N((C1 -C4 )-烷基)且X2 為氫，與式XI的一種化合物的反應，通常是在一種溶劑，例如，一種惰性非質子溶劑，像是一種醯胺，例如DMF或NMP，或DMSO，或溶劑的一種混合物內，在一種鹼，例如一種醇化物，像是乙醇鈉或第三-丁氧化鉀，一種氫化物，像是氫化鈉或氫化鉀，或一種醯胺，像是醯胺化鈉或二異丙基醯胺化鋰存在下，在加熱自約80℃至約180℃的溫度下進行。有利地，此反應可在一種微波反應器內進行。如果式XII的化合物中之A基為C(Ra )2 ，式XI與XII的化合物以製得式XIII的化合物之反應係有利地經由一種有機金屬化合物進行。例如，此情況下，式XII的化合物可為一種有機金屬化合物，例如像是有機鋅氯化物或有機鋅溴化物之一種有機鋅化合物，式XII化合物之X2 因此為Zn-Cl或 Zn-Br者，或一種有機硼化合物，像是一種9-有機-9-硼雙環[3.3.1]壬烷，式XII的化合物中之X2 為一種9-硼雙環[3.3.1]壬烷-9-基之基。就被真正地應用於反應之式XII的化合物，A為C(Ra )2 時，式XII的化合物中之X2 基也可被視為是鹵素，例如氯或溴，且此式XII的化合物再經鋅處理當場分別被轉化成有機鋅化合物或轉化成有機硼化合物。式XII的有機鋅化合物與式XI的化合物之反應通常是在惰性非質子溶劑，例如烴類，像是己烷、苯或甲苯，一種醚類，像是THF或二噁烷，或一種醯胺，像是DMF或NMP，或是溶劑的一種混合物內，在約0℃至約120℃的溫度下，有利地在過渡金屬催化劑，例如，鈀化合物，像是乙酸鈀(II)、三(二苯甲二基丙酮)二鈀(0)或雙(二苯甲二基丙酮)鈀(0)與膦配體，像是2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基存在下進行，及另外的一種烷氧基硼烷衍生物，像是B-甲氧基-9-硼雙環并[3.3.1]壬烷，或於一種鎳化合物，像是乙醯基丙酮化鎳存在下進行。式XII的有機硼化合物與式XI的化合物之反應中，通常加入一種鹼，例如三鹼基磷酸鉀。
由式XI與其中A為C(Ra )2 的XII之化合物製備式XIII的化合物之另種方法中，先將式XI的化合物轉化成個別的有機鋰化合物，其包含以鋰原子取代氯原子於2-位置，例如，藉由與一種烷基鋰化合物，例如，正丁基鋰反應，並將此中間的的有機鋰化合物以一種式XII的化合物反應再進行取代反應，其中X2 基為一種親核性上可經取代的釋離基，例如，鹵素，特別是氯、溴或碘，或一種芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基，例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基。式XI的化合物之鋰化並接著的烷化通常係在一種惰性非質子溶劑，例如，一種烴，像是己烷或苯或一種醚，像是THF或二噁烷或溶劑之混合物內，在自約-80℃至約30℃的溫度下進行。
在式XIII中的R50 具有如式I的化合物中之R10 之定義且所有其他的基具有如式I的化合物中被定義之所要的意義時，所得的式XIII化合物已是最後的式I化合物。如果R50 為一種保護基且式I的化合物將被製備成其中R10 為氫、及/或任何其他的基為呈被保護的型式或先驅物基之型式時，如此所得的式XIII的化合物，經除去保護基及/或轉化任何的基後，最後可製得所要的式I之化合物。如上所示的，為了避免不必要的反應過程或副反應，合成式I化合物的一或多個步驟中，官能基可呈被保護的型式或先驅物基之型式存在。除了在合成式I化合物之最後一步驟中，保護基之移除，及前驅物基被轉換，也可在合成的其他階段進行。有關適當的保護基及其導入及移除的代表性策略及細節，為本技藝中的行家所熟知且可得知自，例如，P. G. M. Wuts and T. W. Greene,Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis,4. ed. (2007),John Wiley & Sons。可被提及的保護基之實例為，苯甲基保護基，例如，羥基之苯甲基醚類及羧酸基的苯甲基酯類，其中苯甲基可藉由催化性氫化反應，在一種鈀催化劑存在下被移除；第三-丁基保護基，例如羧酸之第三-丁基酯類，其中的第三-丁基可藉由以三氟乙酸處理被移除；保護羥基及胺基呈酯類及醯胺類之醯基保護基，其可藉由酸性或鹼性水解被斷開；以及烷氧基羰基保護基，例如，在胺基的第三-丁氧基羰基衍生物中者，包括式I中，R10 為氫的二氮雜環烷部分之環狀胺基部分，其可經三氟乙酸處理被斷開。可被提及之先驅物基之實例為硝基，例如，其可藉由催化性氫化反應或以亞硫酸氫鈉進行還原反應被轉化成為胺基；以及氰基，其可藉由水解被轉化成羧醯胺基及羧酸基。
此外，為取得另外的式I化合物，可在式I的化合物或式XIII的化合物或合成式I的化合物中出現的其他化合物中進行各種的官能基之轉化反應，例如，式I或XIII的化合物中之羥基可被醚化或酯化或在標準條件下與一種異氰酸酯反應，製得一種胺基甲酸酯。羥基的酯化可有利地藉由烷化反應，與個別的鹵素化合物，特別是溴或碘，在一種鹼，例如一種鹼金屬碳酸鹽，像是碳酸鉀或碳酸銫存在下，於惰性溶劑，例如一種醯胺，像是DMF或NMP或一種酮，像是丙酮或丁-2-酮內反應，或是與個別的醇，在Mitsunobu反應的條件下，在一種氮雜二羧酸酯，像是二乙基氮雜二羧酸酯或二異丙基氮雜二羧酸酯及一種膦，像是三苯基膦或三丁基膦存在下，於一種惰性非質子溶劑，例如，像是THF或二噁烷之醚內進行(參考：O. Mitsunobu,Synthesis(1981),1)。式I或XIII的化合物中之一種胺基可在標準條件下進行烷化修飾，例如，藉由與鹵素化合物或藉由一種羰基化合物之一種還原性胺化反應，或醯化反應或磺醯化反應，例如，藉由與一種活化的羧酸或一種羧酸衍生物反應，像是使用一種酸氯化物或酸酐或一種磺酸氯化物。式I或XIII的化合物中之羧酸基可如上面所述般被活化或轉化成一種具反應性的衍生物，就式IX的化合物與一種醇或胺反應，製得一種酯或醯胺。式I或XIII的化合物中之一種烷基-S-基，可使用一種過氧化物，例如過氧化氫或過酸，被氧化成一種烷基-S(O)-或烷基-S(O)2 -基，且在化合物XIII中的經保護的氫硫基可被脫保護及被氧化製得一種磺酸，其可再被活化及與胺在標準條件下反應，製得一種磺醯胺。
合成式I的化合物的過程中，引入基團的順序，也可不同於上而所述者，例如，在先導入二氮雜環烷部分並再藉由令式IX的化合物與式X的化合物反應導入-A-R20 基部分，並將所得的式XI之化合物與式XII的化合物反應的方式，有可能改用先導入-A-R20 部分，再藉由令式IX的化合物或其一種被保護的型式，例如一種酯，與式XII的一種化合物反應，導入二氮雜環烷部分且，選擇地於脫保護後，將所得的式XIV的化合物與式X的化合物反應，製得式XIII之化合物，其在最後可被轉化成為所要的式I之化合物，例如，經移除保護基R50 以製得其中R10 為氫之式I的化合物。
式XIV的化合物中之A、R20 、R30 及R40 及數目n，被定義如同式I中之定義且另外的官能基可呈被保護的型式或一種先驅物的型式出現，其在稍後可被轉化成為最後的基，此外，如所示的，在所用的式IX的化合物中，式中描述之羧酸可呈被保護的型式存在，例如，呈酯之型態，例如，一種第三-丁基酯或一種苯甲基酯，當式IX與XII的化合物反應時，而式XIV的化合物中之羧酸基因此也可呈被保護的型式且在與式X的及XIV的化合物反應之前被脫保護。式IX、X、XII及XIII的化合物之定義如同前面之定義，所有上面就式XI的化合物與式XII的化合物之反應，以及式IX的化合物與式X的化合物之反應的說明，分別地適用於相關的式IX的化合物與式XII的化合物之反應，以及式X的化合物與式XIV的化合物之反應。於是，例如，在式X及XIV的化合物的反應中醯胺鍵之形成中，羧酸基通常被轉化成一種具反應性之衍生物或是藉由習用的醯胺偶合劑被活化並如上述般的，與式X的化合物，在一種鹼存在下反應。
用於合成式I化合物之另種策略為，-A-R20 部分也可藉由與一種式XII的化合物反應，被引入至一種式VII的醛，製得式XV的化合物，式XV中之醛基被再氧化，製得式XIV的化合物，此化合物再與式X的一種化合物反應，製得如上述之式I的化合物。
式XV的化合物中之A、R20 、R30 及R40 等基及數目n，如同式I中之定義且另外的官能基可呈被保護的型式或先驅物基之型式存在，其在稍後可被轉化成最後的基。式VII、X、XII及XIV被定義如前。前面就式XI或式IX的化合物與式XII的化合物之反應，以及式VII的化合物被氧化成式IX的化合物之說明，分別地適用於說明相關的式VII的化合物與式XII的化合物之反應以及式XV的化合物被氧化成式XIV的化合物之反應，於是，例如，式XIV的化合物中之醛基之氧化可方便地與亞氯酸鈉在2-甲基丁-2-烯存在下進行，或如上述的，與過錳酸鉀在水及一種有機溶劑的混合物中進行。
製備式I的化合物的所有反應為本技藝中已知的方法且可依從事本行的行家所熟知的方式或類似於被描述於標準的文獻中之方法進行，例如，於Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；或是Organic Reactions,John Wiley ＆ Sons;或是R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2. ed.(1999),John Wiley ＆ Sons中之方法，以及其中被引用之參考資料。
用於合成式I的化合物所需之起始材料及建構區塊為可購得或可根據文獻方法或類似的方法製備得者，有必要的話，式II的吲哚類可根據充分已知之Fischer吲哚合成法製備，將一種選擇地經取代的苯基腙環化，或使用Bischler吲哚合成法，將一種選擇地經取代的2-苯胺基酮環化，且式VI的羥吲哚可藉由選擇地環化經取代的2-氯-乙醯替苯胺被製備。為了製備式II之明確地經取代的吲哚類，尚有可能藉由還原一種1H-吲哚成一種2,3-二氫-1H-吲哚，例如，藉由氫化作用，令後面的化合物發生親電子的芳族取代反應引入取代基至苯環上，其無法導引吲哚進行這樣的反應，接著將2,3-二氫-1H-吲哚脫氫，再次製得吲哚，例如，藉由氯醌、二氧化錳或鈀，一起與一種氫接受物進行反應。至於吲哚類的合成及反應之一實例被描述於，例如，G. R. Humphrey et al.,Chem. Rev. 106(2006),2875;及R. J. Sundberg,Indoles(Best Synthetic Methods),Academic Press,London,San Diego(1996)中。製備起始化合物及建構區塊程序之另外的實例，可被提及者為被揭露於US 2006/0160786及Organikum,12. ed.,VEB DeutscherVerlag der Wissenschaften,Berlin(1973),588中之製備經取代的苯酚類的方法，根據此文獻，可製得其中X2 為氫，A為O且R20 為經取代的苯基之式XII的化合物，像是3-氟-2-甲基-苯酚、2-氟-6-甲基-苯酚或3,5-二氟-2-甲基-苯酚。
本發明的另一目的為出現於合成式I的化合物時的新穎的起始化合物及中間物，包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 及XV的化合物類，其中，A、R、R20 、R30 、R40 、R50 、X1 、X2 、n、p及q被定義如前，可呈其任何立體異構物型式或以任意比例的立體異構物形成之混合物、及其鹽類、及其溶劑化物，以及以彼等作為中間物之用途。上面就式I的化合物之基團及數目及具體實施例的一般說明、較佳的定義，適用於說明相關的所述中間物及起始化合物。本發明的目標特別為被披露於其中之新穎明確的起始化合物及中間物。其中各自獨立地不管所披露的為游離的化合物及/或特定的鹽，它們均為本發明的目標，包括游離化合物型式及其鹽類且如有特定的鹽被披露，另包含此特定鹽之任一溶劑化物型式。
式I的化合物抑制酵素腎素的功能可由後面敘述的及其他為本技藝的行家習知之藥學的試驗被證明，例如，於試管中的試驗，測試人類腎素的抑制作用，或於動物模式下，測定生體之抗高血壓活性及其他影響。式I的化合物適於供治療高血壓，例如，包括肺的高血壓，以及心血管系統之其他疾病類及心臟疾病，例如，心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟功能不足、心臟衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、血管肥大、左心室官能障礙、特別是於心肌梗塞後之左心室官能障礙、內皮的功能不良、缺血性或阻塞性周邊循環疾病及再狹窄症，包括氣球擴張術後之再狹窄，用於治療腎疾病類，例如，腎纖維化症、腎缺血症、腎衰竭及腎功能不全，及用於治療其他的疾病類，例如，糖尿病併發症，例如腎病變及視網膜病變，腦的苦痛，例如腦出血、青光眼、及終端器官傷害。所謂之疾病的治療，可理解的係指已存在的病理性改變或生物的機能失常或已存在的症狀之減輕、緩解或治癒、及藉由防止或抑制其發生或減弱其發生而預防或防止易感受的或有需要此種預防療法或防止法的人類或動物中之病理性改變或生物機能失常或症狀，例如，對於具有病史為在發生心肌梗塞後易於發生血管功能障礙的患者中，藉由預防療法或預防的醫藥處理治療血管的功能障礙可被防止或降低其程度及後遺症、疾病的治療可處理急性與慢性兩者情況。
式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及任何其生理上可接受的溶劑化物因此可被使用於動物，特別是哺乳類及，尤其是人類，以其本身、彼此成混合物或於藥學組成物的型式中，作為一種藥劑或醫藥品。本發明的目的也為以式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及任何其生理上可接受的溶劑化物作為一種醫藥品，以及作為藥學組成物之用途且醫藥品包含一種有效劑量之作為活性成分之至少一種式I的化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或任何其生理上可接受的溶劑化物，以及一種藥學上可接受的載劑，即，一種或多種藥學上無害的媒質物及/或賦形劑類。本發明的目的也為式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及任何其生理上可接受的溶劑化物，用於治療上述的或下述的疾病之用途，例如，供高血壓之治療，或供腎素之抑制，以及式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及任何其生理上可接受的溶劑化物，用於製造供治療上述或下述的疾病之醫藥品之用途，例如，供治療高血壓之藥物，或供腎素的抑制之醫藥品，其中疾病的治療包括其療法及預防法。本發明的目的也為供治療上述或下述的疾病之方法，其包括對有需要的人類或動物投與一種有效量之至少一種式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及任何其生理上可接受的溶劑化物。式I的化合物及包含其之組成物及醫藥品可被內服，例如，經由口服、頰內、舌下或直腸施用，非經胃腸道的施用，例如，藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或灌注，或藉由另種施藥型式，例如，局部的、經皮的、經皮膚的、經氣管的、經鼻的或經眼部施用。
根據本發明之醫藥組成物及醫藥品通常含有約0.5至約90%重量計之式I的化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或任何其生理上可接受的溶劑化物。在醫藥組成物及醫藥品內之式I的活性成分及/或其生理上可接受的鹽及/或任何其生理上可接受的溶劑化物的量通常在每單位劑量中，約為0.2毫克至約1000毫克，較佳地為約0.2毫克至約500毫克，特別佳地為約1毫克至約300毫克。醫藥組成物及醫藥品之生產可使用本技藝中已知的方式進行，為此，式I的化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或其任何生理上可接受的溶劑化物被與一或多種固態或液態媒質物及/或賦形劑類混合，有必要的話也併用一或多種其他的活性成分，例如，一種血管收縮素轉化酶抑制劑、一種血管收縮素受體拮抗劑、一種利尿劑、一種內皮素受體拮抗劑、一種內皮素轉化酶抑制劑、一種天然的肽鏈內切酶抑制劑、一種鈣通道阻斷劑、一種硝酸酯，像是雙硝基異山梨醇酯、一種β-受體阻斷劑、一種α1腎上腺素能受體拮抗劑、一種大麻素類受體拮抗劑、一種鉀通道調節物、一種凝血噁烷合成酶抑制劑、一種抗-5-羥色胺能的藥劑、或另種有用於供治療高血壓、心衰竭、相關於糖尿病或腎疾病(例如，急性或慢性腎衰竭)之血管疾病的藥劑，並被製成供劑量及投與之適當型式，然後可被使用在人類醫學或獸醫學上。本發明的一目的也特別是一種醫藥組成物，其包含有效劑量之至少一種式I的化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其任何生理上可接受的溶劑化物及一或多種其他活性成分及藥學上可接受的載劑，其中其他的活性成分為有用於供治療高血壓、心肌梗塞、心衰竭、相關於糖尿病之血管疾病、終端器官傷害，例如，心臟功能不足或腎功能不全、腎疾病類，例如急性或慢性腎衰竭、再狹窄或青光眼，而其中這類其他活性成分之實例為：血管收縮素轉化酶抑制劑類、血管收縮素受體拮抗劑類、利尿劑類、內皮素受體拮抗劑類、內皮素轉化酶抑制劑類、中性的肽鏈內切酶抑制劑類、鈣通道阻斷劑類、硝酸酯類，像是雙硝基異山梨醇酯、β-受體阻斷劑類、α1腎上腺素能受體拮抗劑類、大麻素類受體拮抗劑類、鉀通道調節物類、凝血噁烷合成酶抑制劑類及抗-5-羥色胺能的藥劑等為可被提及者。
至於媒質及賦形劑類，可使用不會以不想要的方式與式I的化合物起作用之適當的有機及無機的物質，可被提及的實例為水、植物油、臘、醇類，例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇類或甘油、多醇類、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三乙酸酯、動物膠、醣類，例如，乳糖、或澱粉、硬脂酸及其鹽類，例如，硬脂酸鎂，滑石、綿羊油、凡士林、或其混合物，例如，水與一或多種有機溶劑之混合物，例如，水與醇類之混合物。供口服及直腸的用途方面，特別的藥學劑型為，例如，錠劑、膜衣錠、糖衣錠、粒劑、硬及軟明膠囊劑、栓劑類、溶液類，較佳的為油性、酒精性或水性溶液類、濃漿液類、汁液或滴劑，此外可使用懸浮液或乳液。供非經消化道的使用上，例如藉由注射或灌注方式者，特別的藥學型式可使用，例如，溶液類，較佳地為水性溶液類。供外部用途時，特別的藥學型式可使用，例如，油膏、乳霜、糊劑、洗劑、凝膠、噴劑、泡沫劑、氣溶液類、溶液類或粉劑。另外的適當的藥學型式為，例如，植入物及貼布片，以及適於供吸入之型式。式I的化合物及其生理上可接受的鹽類及其任何生理上可接受的溶劑化物也可被冷凍乾燥並使用此冷凍乾燥物，例如，供產生可注射之組成物。特別是供局部使用時，微脂的組成物也是適當的。至於可被包含在醫藥組成物及醫藥品中之賦形劑或添加物之類型的實例為：潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、分散劑、潤濕劑、達到沈積效果之藥劑、乳化劑、鹽類，例如，用於影響滲透壓者、緩衝物質、著色劑及風味物質。醫藥組成物及醫藥品也可含有一或多種其他的活性成分及/或，例如，一或多種維生素。
習慣上，式I化合物之劑量要視特定的案例而定且由醫生根據常用原則及程序來調整，視，例如，被施用之式I化合物及其效力及作用持續時間、個別症狀的本質及嚴重度、受治療的人類或動物之性別、年齡、體重及反應性、受治療的疾病為急性或慢性或預防性、或除了式I的化合物外是否有另外的藥學活性化合物被施用。通常，以體重約為75公斤的成人而言，施用的劑量為對每公斤體重每天投與自約0.1毫克至約100毫克的量，較佳地為自約1毫克至約10毫克，即已足夠。每日的用藥量可呈一次單劑量型式或被分成多次劑量投與，例如，被分成二、三或四次個別的劑量投與。投藥也可採用連續的方式，例如，連續的注射或灌注。視特定案件之情況，有可能向上或向下調整所示的劑量。
除了在人類醫學及獸醫學方面作為一種藥學的活性化合物，本發明的化合物也可被應用作為生化研究的一種輔助物或作為一種科學工具或供診斷使用，例如，用於生物樣品之試管中診斷，測試是否有預期中的腎素之抑制。式I的化合物及其鹽類也可被使用作為中間物，例如，供製備另外的藥學活性物質。
下述的實例說明本發明。
縮寫字：
ACN　乙腈
B-OM-9-BBN　B-甲氧基-9-硼雜雙環并[3.3.1]壬烷
DCM　二氯甲烷
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
EA　乙酸乙酯
EDC　N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽
HEP　正庚烷
HOAT　1-羥基-7-氮雜苯并三唑
MOH　甲醇
NMM　N-甲基-嗎啉
NMP　N-甲基-吡咯啶-2-酮
S-PHOS　2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
當含有一個鹼性基之化合物藉由高壓液態層析法(HPLC)於反相(RP)管柱材料中被純化時，習慣上，溶離液為水與含三氟乙酸之乙腈的一種梯度混合物，它們通常呈與三氟乙酸形成的酸加成鹽型式被取得，視操作的細節，例如冷凍乾燥的條件而定。這樣含有的三氟乙酸，其量為可變動的且在含有兩個鹼性基的化合物之情況下，可以高達約2當量的酸，其未被說明於實例的標題中且未被繪於結構式內，但顯示於實例的說明中。這適用於化合物之另種型式之酸加成鹽型式，例如與鹽酸形成之鹽，其量同樣的也為可變動的且至高達約兩當量，例如，化合物為含有兩個鹼性基下，且其未被明確地出示於實例之標題中之名稱中且未被顯示於結構式中，但顯示於實例的說明中。製備性HPLC法中之細目如下:管柱:Waters Atlantis dC18 OBD,30x100毫米，5微米，流速：60毫升/分鐘，溶離液A:ACN，溶離液B：水+0.1% TFA，梯度：自10% A+90% B至90% A+10% B，10分鐘內。
化合物的鑑定
被製備得的化合物通常係藉由分光鏡的數據及層析的數據予以鑑別，特別是質譜(MS)及HPLC滯留時間(Rt;分鐘)，其為得自組合的分析的HPLC/MS鑑定法(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜。除非另有說明，1 H-NMR光譜係在500MHz及以DMSO-D6 作為溶劑下被測定。於NMR鑑別中，示出化學位移δ(ppm)、峰中氫原子的數目及重覆性(s:單重峰,d:雙重峰,dd:雙個雙重峰,t:三重峰,dt:雙個三重峰,q:四重峰,m:多重峰:br:寬峰)。於MS特性中，通常為分子離子(M,例如M+ )或相關的離子，例如M+1(例如，M+1+ ;質子化的分子離子M+H+ )或離子M-17(例如，M-17+ ;質子化的分子離子減H2 O)的頂峰之質量數(m/z)，其視所用的被出示的游離化法被形成。通常，游離方法為電灑游離法(ESI)。LC/MS法之細目如下。
方法LC1
管柱:YMC J'sphere H80,33x2.1毫米,4微米;流速:1.3毫升/分鐘;溶離液A:ACN+0.05% TFA;溶離液B;水+0.05% TFA;梯度:自5% A+95% B至95% A+5% B 2.5分鐘內,再至95% A+5% B經0.5分鐘:MS游離法:ESI+
方法LC2
管柱:YMC J'sphere H80,33x2.1毫米,4微米;流速:1.0毫升/分鐘;溶離液A:ACN+0.05% TFA;溶離液B:水+0.05%TFA；梯度：自5% A+95% B至95% A+5%B,3.4分鐘內，再至95% A+5%B經1.0分鐘；MS游離法：ESI+
方法LC3
管柱：YMC J'sphere H80,33x2.1毫米，4微米；流速：1.3毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.08%甲酸；溶離液B：水+0.1%甲酸；梯度：自5% A+95% B至95%A+5% B,2.5分鐘內，再至95% A+5% B經0.5分鐘；MS游離法：ESI+
方法LC4
管柱：YMC J'sphere ODS H80,20x2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；溶離液A:ACN；溶離液B：水+0.05% TFA；梯度：自4% A+96% B至95% A+5% B,2.0分鐘內，再至95% A+5% B經0.4分鐘，再至96% A+4% B,0.05分鐘內；MS游離法：ESI+
方法LC5
管柱；YMC J'sphere H80,33x2.1毫米，4微米；流速：1.3毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.05% TFA；溶離液B：水+0.05% TFA；梯度：5% A+95% B經0.5分鐘，再至95% A+5% B3.0分鐘內，再至95% A+5% B經0.5分鐘：MS游離法：ESI+
方法LC6
管柱;YMC J'sphere H80,33x2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.05% TFA；溶離液B：水+0.05% TFA；梯度：2% A+98% B經1分鐘，再至95% A+5% B,4分鐘內，再至95% A+5% B經1.25分鐘；MS游離法：ESI+
方法LC7
管柱：YMC Pack Pro C 18 RS,33x2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.1% TFA；溶離液B：水＋0.1%TFA；梯度：自5% A+95% B至95% A+5% B,2.5分鐘內，再至95% A+5% B for 0.5分鐘；MS游離法：ESI+
方法LC8
管柱：Waters XBridge C18,33x2.1毫米，4微米：流速：1.0毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.05% TFA：溶離液B：水+0.05% TFA；梯度：5% A+95% B經0.3分鐘，再至95% A+5% B,3.2分鐘內，再至95% A+5% B經0.5分鐘；MS游離法：ESI+
方法LC9
管柱：Waters XBridge C18,33x2.1毫米，4微米；流速：1.0毫升/分鐘；溶離液A:ACN+0.1% TFA；溶離液B：水+0.08% TFA；梯度：自3% A+97% B至60%A+40% B,3.5分鐘內，再至98% A+2% B,1.5分鐘內；MS游離法：ESI+
實例1 [2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-(2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(參考:CA 1079739)(3.00克,11.0毫莫耳)、1-六氫吡羧酸第三-丁基酯(2.06克,11.0毫莫耳)、EDC(2.33克,12.1毫莫耳)及HOAT(1.73克,12.7毫莫耳)溶解於DMF(12毫升)後，加入NMM(3.65毫升,33.1毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，混合物經加水中止反應後，以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:3)純化，製得4.51克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=440
步驟2:4-[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將5-氟-2-甲基苯酚(43.0毫克,341微莫耳)溶解於NMP(1.5毫升)後，加入氫化鈉(15.0毫克,375微莫耳；分散於礦物油中之60%懸浮液)，在室溫及氬氣層下將懸浮液攪拌20分鐘，添加50.0毫克(114微莫耳)的步驟1之化合物後，在微波爐內，150℃下將反應混合物攪拌2小時，混合物被過濾並經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得23毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=530
步驟3:[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
將步驟2之化合物(23毫克,43.4微莫耳)溶解於DCM(8毫升)及TFA(2毫升)後，在室溫下攪拌1小時，蒸發除去溶劑，所得固體被溶解於MOH及水內，並被冷凍乾燥過夜，製得呈[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之標題化合物，為一種白色固體，收量：21.0毫克。
LC/MS(方法LC2);m/z=430.25,Rt=1.60分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.10(s,3H),3.02(br s,4H),3.68(br s,4H),6.77-6.84(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.51-7.57(m,4H),7.65-7.67(m,1H),8.79(br s,2H)
實例2
[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用2-甲基苯酚被製備，收量：40毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=512
步驟2:[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(40.0毫克,78.2微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法，製得呈[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量：41.0毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=411.19,Rt=1.40分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.14(s,3H),2.98(br s,4H),3.65(br s,4H),6.82(d,1H),6.95(t,1H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.17-7.55(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.65(d,1H),8.77(br s,2H)
實例3
[2-(甲基-苯基-胺基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[2-(甲基-苯基-胺基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用N-甲基苯被製備，收量：6毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=511
步驟2:[2-(甲基-苯基-胺基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(6毫克,11.7微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法被製備，為[2-(甲基-苯基-胺基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式，收量：6毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=410.21,Rt=1.40分鐘
1 H-N MR：δ(ppm)=2.95(br s,4H),3.06(s,3H),3.60(br s,4H),6.70-6.74(m,3H),7.11(t,2H),7.17-7.19(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.41-7.45(m,3H),7.51(t,2H),7.61-7.63(m,1H),8.75(br s,2H)
實例4
[2-(2-氯-苯基硫烷基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用2-氯硫苯酚被製備，收量：32毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=549
步驟2:[2-(2-氯-苯基硫烷基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1的化合物(32.0毫克,58.4微莫耳)，此標題化合物係以類似於實例1，步驟3中描述之方法，呈[2-(2-氯-苯基硫烷基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽之型式被製備，收量：30毫克。
LC/MS(方法LC1)：m/z=447.12,Rt=1.48分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=3.04(br s,2H),3.18(br s,2H),3.64(br s,2H),3.76(br s,2H),6.77-6.80(m,1H)，7.12-7.16(m,3H),7.27-7.37(m,5H),7.46-7.50(m,3H),7.73(d,1H),8.80(br d,2H)
實例5
全氫-1,4-二氮呯-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
步驟1：4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-全氫-1,4-二氮呯-1-羧酸第三-丁基酯
將2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(164毫克，499微莫耳；類似於實例11，步驟5中描述之方法，得自氧化2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(DE 2707268))、1-(1,4-二氮環庚烷)羧酸第三-丁基酯(100毫克，499微莫耳)、EDC(105毫克，549微莫耳)及HOAT(78.2毫克，574微莫耳)溶解於DMF(2毫升)後，加入NMM(165微升，1.49毫莫耳)，且在室溫下將混合物攪拌過夜，混合物被過濾並經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得169毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=512
步驟2：全氫-1,4-二氮呯-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
由步驟1之化合物(169毫克，330微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法，呈全氫-1,4-二氮呯-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮三氟乙酸鹽之型式被製備，收量：158毫克。
LC/MS(方法LC3):m/z=411.19,Rt=1.51分鐘
1 H-NMR(400MHz);δ(ppm)=1.92(br s,2H),3.02(br s,2H),3.11(br s,2H),3.60(br s,4H),6.96(d,2H),7.05(t,1H),7.17-7.28(m,5H),7.43-7.56(m,5H),7.64-7.67(m,1H),8.68(brs,2H)
實例6
(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1：4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例1，步驟1中描述之方法，使用2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(500毫克，1.52毫莫耳)被製備，收量：608毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=498
步驟2：(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(48毫克,96.4微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法，製得(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-六氫吡哚-1-基-甲酮三氟乙酸鹽，收量：39毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=397.18,Rt=1.37分鐘
1 H-NMR：δ(ppm)=3.01(s,4H),3.64(s,4H),6.96(d,2H),7.06(t,1H),7.19-7.29(m,5H),7.44-7.56(m,5H),7.66-7.68(m,1H),8.77(brs,2H)
實例7
[6-羥基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:6-甲氧基-1-苯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將6-甲氧基-1,3-二氫吲哚-2-酮(500毫克,3.06毫莫耳)、碘化銅(I)(58.3毫克,306微莫耳)、N,N'-二甲基乙二胺(65.3微升,613微莫耳)及碳酸鉀(932毫克,6.74毫莫耳)混合於ACN(6.5毫升)後，加入碘苯(411微升,3.68毫莫耳)，在微波爐內，於120℃下將反應混合物攪拌1小時，混合物加水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:5)純化，製得550毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=240
步驟2:2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
將DMF(2.1毫升)及DCM(2.1毫升)的溶液冷卻至0℃，在氬氣層下攪拌1非15分鐘分鐘內加入磷氧氯化物(2.1毫升,22.6毫莫耳)，在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後將溶解於氯仿(5.27毫升)及吡啶(1.05毫升)內之步驟1的化合物(550毫克,2.30毫莫耳)加至此冷卻的溶液內，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，混合物被慢慢地倒入至300毫升的冰內，數分鐘後加入EA，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:4)純化，製得369毫克的標題化合物，為一種白色固體。
LC/MS(方法LC4):m/z=286
步驟3:2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
將步驟2之化合物(365毫克,1.27毫莫耳)溶解於第三-丁醇(15毫升)及2-甲基-2-丁烯(3毫升)後，加入溶解於水(6毫升)中之亞氯酸鈉(1.06克,11.7毫莫耳)及磷酸二氫鈉(1.06克,8.82毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌48小時，混合物以水稀釋後以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下除去溶劑，製得394毫克的粗製標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=302
步驟4:4-(2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物(394毫克,1.31毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟1中描述之方法被製備，收量：730毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=470
步驟5:4-[6-甲氧基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟4之化合物，此標題化合物以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用2-甲基苯酚被製備，收量：480毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=542
步驟6:[6-羥基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
在-78℃下，將三溴化硼溶液(2.71毫升,2.71毫莫耳,1M,在DCM內)滴入至溶解於DCM(10毫升)之步驟5的化合物(245毫克,452微莫耳)中，移開冷卻浴，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，蒸發除去溶劑，殘留物經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得呈[6-羥基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之標題化合物，收量：121毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=427.19,Rt=1.24分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.11(s,3H),2.98(br s,4H),3.66(br s,4H),6.55(d,1H),6.72-6.75(m,2H),6.91(t,1H),7.03(dt,1H),7.12(d,1H),7.40-7.46(m,4H),7.51(t,2H),8.74(br s,2H),9.26(s,1H).
實例8
4-[6-羥基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將111毫克的(239微莫耳)的實例7之化合物溶解於MOH(2.2毫升)及THF(2.2毫升)後，加入碳酸氫鈉(40.2毫克,478微莫耳)及溶解在THF(4.4毫升)之二-第三-丁基二碳酸酯(52.2毫克,239微莫耳)之溶液，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，蒸發除去溶劑，所得固體被溶解於水及EA內，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP)純化，製得63毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=528
實例9
[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:2,6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛
此標題化合物係以類似於實例7，步驟2中描述之方法，由6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮(2.00克，11.9毫莫耳)製備得到，收量：596毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=214
步驟2:2,6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
對懸浮於DCM(10毫升)內之500毫克粉碎的分子篩(4)、步驟1之化合物(295毫克,1.38毫莫耳)、苯基硼酸(336毫克,2.76毫莫耳)及乙酸銅(11)(500毫克,2.76毫莫耳)懸浮液，加入吡啶(223微升,2.76毫莫耳)及三乙基胺(384微升，2.76毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌4天，混合物以水稀釋並以DCM萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:4)純化，製得345毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=291
步驟3:2,6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟2之化合物(345毫克，1.19毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例7，步驟3中描述之方法被製備，收量：370毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=307
步驟4:4-(2,6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物(370毫克，1.21毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟1中描述之方法被製備，收量：738毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=475
步驟5:4-[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟4之化合物(100毫克，211微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用2-甲基苯酚被製備，收量：29毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=547
步驟6:[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟5之化合物(29.0毫克,53.1微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法，製得[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量：23毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=445.16,Rt=1.54分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.13(s,3H),2.98(br s,4H),3.63(br s,4H),6.84(d,1H),6.96(dt,1H),7.05(dt,1H),7.14-7.16(m,2H),7.28(dd,1H),7.46-7.56(m,5H),7.66(d,1H),8.75(br s,2H)
實例10
[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-甲醛
此標題化合物係以類似於實例9，步驟2中描述之方法，使用2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(300毫克,1.67毫莫耳)及噻吩-3-硼酸被製備，收量：123毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=262
步驟2:2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟1之化合物(123毫克,0.47毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例7，步驟3中描述之方法被製備，收量：133毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=278
步驟3:4-(2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟2之化合物(133毫克,0.48毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟1中描述之方法被製備，收量：245毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=446
步驟4:4-[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物(50毫克,112微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟2中描述之方法，使用3-氟-2-甲基苯酚被製備，收量：11毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=536
步驟5:[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟4之化合物(10.0毫克,18.7微莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法，製得呈[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量:13毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=435.14;Rt=1.43分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.13(s,3H),3.01(br s,4H),3.65(br s,4H),6.67(d,1H),6.91(t,1H),7.09(q,1H),7.23(dd,1H),7.25-7.28(m,3H),7.64-7.66(m,1H),7.71(dd,1H),7.78(dd,1H),8.74(brs,2H)
實例11
{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:
1-碘-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
對攪拌中、溶解於THF(15毫升)之2-碘苯酚(3.00克,13.6毫莫耳)、3-甲氧基-1-丙醇(1.57毫升,16.4毫莫耳)及三苯基膦(4.29克,16.4毫莫耳)的溶液，滴入偶氮二羧酸二異丙基酯(3.22毫升,16.4毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，混合物以水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:5)被純化，製得4.00克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z=293
步驟2：1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚
將步驟1的化合物(8.00克,27.4毫莫耳)、吲哚(3.21克,27.4毫莫耳)、碘化銅(I)(522毫克,2.74毫莫耳)、L-脯胺酸(636毫克,5.48毫莫耳)及碳酸鉀(7.68克,54.8毫莫耳)混合於DMSO(50毫升)後，在125℃下攪拌26小時，加水中止反應後以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，將溶離液冷凍乾燥過夜，製得3.10克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=282
步驟3:1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將步驟2之化合物(3.09克,11.0毫莫耳)溶解於DCM(83毫升)後，加入N-氯琥珀醯亞胺(1.54克,11.6毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，除去溶劑，所得的固體被置入於濃乙酸(45毫升)並被加熱至70℃，添加磷酸(9.35毫升,137毫莫耳；85%)後，將反應混合物加熱至120℃，經2小時，冷卻後的混合物以水稀釋後，以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:6)縐化，製得2.38克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=298
步驟4:2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
由步驟3之化合物(1.62克,5.45毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例7，步驟2中描述之方法被製備，收量：1.31克。
LC/MS(方法LC4):m/z=344
步驟5:2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
將步驟4的化合物(100毫克,2914微毫莫耳)溶解於丙酮(2.8毫升)與水(1.36毫升)的混合物後，於室溫、攪拌下加入磷酸氫二鈉/磷酸二氫鉀緩衝溶液(2.0毫升；pH 7.0)，加入少量的過錳酸鉀(90.0毫克,570微莫耳)，在室溫下攪拌3天後，混合物被加水稀釋並加入EA，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 4:1)純化，製得50毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=342
步驟6:4-{2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將200毫克(556微莫耳)的步驟5之化合物溶解於DMF(5毫升)及NMM(122微升,1.11毫莫耳)後，加入O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸酯(201毫克,612微莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，再加入第三-丁基1-六氫吡羧酸酯(114毫克,612微莫耳)，將反應混合物攪拌3小時，混合物經加水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 2:5)純化，製得285毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=529
步驟7:{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-六氫吡-1-基-甲酮
依類似於實例1，步驟2中描述的方法使步驟6之化合物(40.0毫克,75.8微莫耳)進行反應，使用5-氟-2-甲基苯酚及在微波爐內，於150℃下攪拌混合物，經13小時，製得標題化合物，呈{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽之型式，收量：3毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=517.24:Rt=1.50分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.61-1.69(m,1H),2.00(s,3H),3.02(s,3H),3.04(d,2H),3.07(br s,4H),3.70(br s,4H),3.86-3.90(m,1H),3.92-3.97(m,1H),6.58(dd,1H),6.79(dt,1H),6.91(d,1H),7.04(t,1H),7.11-7.26(m,4H),7.40-7.45(m,2H),7.67(d,1H),8.76(br s,2H)
實例12
[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將實例8的化合物(63.0毫克,119微莫耳)溶解於DMF後，加入碳酸銫(116毫克,358微莫耳)及2-溴乙基甲基醚(13.5微升,143微莫耳)，在50℃下將反應混合物攪拌3小時，冷卻的混合物以水稀釋並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP)純化，製得60.0毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=586
步驟2:[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(30.0毫克，51.2微美耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟3中描述之方法被製備，並使用矽膠層析法(EA/HEP)純化，所得產物被溶解於少量的MOH，混合有鹽酸(0.1M)，並被冷凍乾燥過夜，製得25.0毫克的標題化合物，呈[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽型式。
LC/MS(方法LC2):m/z=485.23;Rt=1.52分鐘
1 H-NMR(400MHz):δ(ppm)=2.12(s,3H),2.96(brs,4H),3.28(s,3H),3.61-3.63(m,2H),3.68(brs,4H),4.02-4.04(m,2H),6.67(d,1H),6.74(d,1H),6.89-6.94(m,2H),7.04(dt,1H),7.12(d,1H),7.41-7.56(m,6H),9.10(br s,2H)
實例13
[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚
將5-甲氧基吲哚(1.00克,6.79毫莫耳)、碘化銅(I)(129毫克,0.68毫莫耳)、L-脯胺酸(156毫克,1.36毫莫耳)及碳酸鉀(1.88克,13.6毫莫耳)混合於DMSO(7.5毫升)後，加入碘苯(0.76毫升,6.79毫莫耳)，在微波爐內，於125℃下攪拌10小時，混合物以水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:15)純化，製得951毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=224
步驟2:5-甲氧基-1-苯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將步驟1的化合物(800毫克,3.58毫莫耳)溶解於DCM(25毫升)後，加入N-氯琥珀醯亞胺(526毫克,3.94毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，蒸發除去溶劑，將所得的固體溶解於濃乙酸乙酸(15毫升)並加熱至70℃，添加磷酸(3.04毫升,44.6毫莫耳；85%)後，將反應混合物加熱至130℃，經2.5小時，冷卻的混合物經水稀釋並以EA萃取，萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:3)純化，製得557毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=240
步驟3:2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
將DMF(2.3毫升)及DCM(2.3毫升)的溶液在氬氣層下被冷卻至0℃，攪拌下，於15分鐘內加入氧氯化磷(2.14毫升,22.9毫莫耳)，再於0℃下將混合物再攪拌30分鐘，然後將步驟2的化合物(557毫克,2.33毫莫耳)，溶解於氯仿(5.77毫升)及吡啶(1.15毫升)後，加至冷卻的溶液，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，混合物被慢慢地倒入至300毫升的冰內，並於數分鐘後，加入EA，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠管柱層析法(EA/HEP 1:8)純化，製得456毫克的標題化合物，為一種白色固體。
LC/MS(方法LC4):m/z=286
步驟4：2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
將步驟3之化合物(456毫克,1.59毫莫耳)溶解於第三-丁醇(15毫升)及2-甲基-2-丁烯(3毫升)後，加入溶解於水(6毫升)之氯化鈉(1.32克,14.6毫莫耳)及磷酸二氫鈉(1.32克,11.0毫莫耳)溶液，在室溫下將反應混合物攪拌48小時，再於80℃下攪拌2.5小時，混合物經水稀釋後，以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下除去溶劑，製得602毫克的粗製標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=302
步驟5:4-(2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-c羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將602毫克(1.99毫莫耳)的步驟4之化合物、六氫吡羧酸第三-丁基酯(372毫克,1.99毫莫耳)、EDC(421毫克,2.19毫莫耳)及HOAT(312毫克,2.29毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)後，加入NMM(0.66毫升,5.98毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，混合物經加水中止反應後，以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得930毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=470
步驟6:4-[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
於一乾燥的三角瓶，氬氣層內，對懸浮於乾燥THF(770微升)之鋅(322毫克,4.92毫莫耳)懸浮液，加入1,2-二溴乙烷(10.6微升,0.123毫莫耳)，混合物以一種加熱槍加熱三遍以迴流，5分鐘後，將三角瓶置於一種冰浴上，慢慢地加入溶解於乾燥THF(1.5毫升)中之3-氟-2-甲基-苯甲基溴(500毫克,2.46毫莫耳)溶液，使得溫度保持在0℃下，在0℃下將混合物攪拌3小時，冷卻的懸浮液被滴入至預冷卻(-78℃)的B-OM-9-BBN(2.45毫升,2.45毫莫耳,1M,在己烷內)溶液，在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，加入DMF(7毫升)，接著加入步驟5之化合物(115毫克,245微莫耳)、乙酸鈀(II)(5.49毫克,24.5微莫耳)及S-PHOS(20.1毫克,48.9微莫耳)，在100℃下將反應混合物攪拌2小時，冷卻的混合物經加水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥，製得72毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=558
步驟7:[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
將步驟6之化合物(72.0毫克,129微莫耳)溶解於DCM(8毫升)後，加入TFA(2毫升)，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，蒸發除去溶劑，所得固體被溶解於MOH及水內，並被冷凍乾燥，製得呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之標題化合物，為一種白色固體。收量：70.0毫克。
LC/MS(方法LC2):m/z=457.22;Rt=1.65分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.84(s,3H),2.91(br s,2H),3.21(br s,2H),3.52(br s,2H),3.73(br s,2H),3.80(s,3H),4.11(s,2H),6.63(d,1H),6.81(dd,1H),6.88-6.92(m,2H),6.99(q,1H),7.04(d,1H),7.27(dd,2H),7.48-7.52(m,3H),8.78(br s,2H)
實例14
[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將6-甲氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(500毫克,3.06毫莫耳)、碘化銅(I)(58.3毫克,306微莫耳)、N,N'-二甲基乙二胺(65.3微升,613微莫耳)及碳酸鉀(932毫克,6.74毫莫耳)混合於ACN(7毫升)後，加入4-氟碘苯(474微升,3.68毫莫耳)，在微波爐中，在120℃下將反應混合物攪拌3小時，混合物經加水中止反應後，以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:4)純化，製得510毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=258
步驟2:2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
由步驟1之化合物(505毫克,1.96毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟3中描述之方法被製備，收量：286毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=304
步驟3:2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟2之化合物(286毫克,942微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟4中描述之方法被製備，收量：325毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=320
步驟4:4-[2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物(325毫克,1.02毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟5中描述之方法被製備，收量：479毫克。
LC/MS(方法LC4);m/z=488
步驟5:4-[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟4之化合物(80.0毫克,164微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟6中描述之方法被製備，收量：49毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=576
步驟6:[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟5之化合物(49.0毫克,85.1微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量:46毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=475.21,Rt=1.44分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.86(s,3H),2.94(br s,2H),3.19(br s,2H),3.57(br s,2H),3.66(s,3H),3.70(brs,2H),4.07(s,2H),6.43(d,1H),6.61(d,1H),6.86(dd,1H),6.90(t,1H),6.98(q,1H),7.31-7.33(m,4H),7.50(d,1H),8.78(br d,2H)
實例15
[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
將2-碘苯酚(5.00克,22.7毫莫耳)及碳酸鉀(4.71克,34.1毫莫耳)混合於ACN(7毫升)後，加入2-溴乙基甲基醚(3.79克,27.3毫莫耳)，在微波爐內，於110℃下將反應混合物攪拌2小時，冷卻後的混合物以水中止反應，以EA萃取，分開有機層，經鹽水洗滌後，以酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:4)純化，製得4.59克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=288
步驟2:2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基硼酸
將步驟1的化合物(2.20克,7.91毫莫耳)溶解於甲苯(20毫升)及THF(4毫升)後，加入三異丙基硼酸酯(2.19毫升,9.49毫莫耳)，將混合物冷卻至-78℃，滴入正-丁基鋰(3.79毫升,9.49毫莫耳,2.5M,在己烷內)，在-78℃下將混合物攪拌1.5小時，移開冷卻浴，使反應混合物回溫至-20℃，然後加入2N的鹽酸(7毫升)，當混合物達到室溫後，加水及EA，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:4)純化，製得766毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=179
步驟3:2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
對懸浮於DCM(20毫升)內之500毫克粉碎的分子篩(4)、步驟2之化合物(761毫克,3.88毫莫耳)、2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(465毫克,2.59毫莫耳)及乙酸銅(II)(940毫克,5.18毫莫耳)懸浮液，加入吡啶(0.42毫升,5.18毫莫耳)及三乙基胺(0.72毫升,5.18毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌1星期，混合物以水稀釋並以DCM萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥後，製得56毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=330
步驟4:2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟3之化合物(100毫克，303微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟4中描述之方法被製備，收量：150毫克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=328
步驟5:4-{2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟4之化合物(150毫克，434微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟5中描述之方法被製備，收量：207毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=514
步驟6:4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
在-78℃下將2-甲基苯甲基鋅氯化物溶液(1.95毫升，973微莫耳，0.5M，在THF內)滴入至B-OM-9-BBN的溶液(0.97毫升，973微莫耳，1M，在己烷內)中，移開冷卻浴，在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，加入DMF(2毫升)，接著加入步驟5之化合物(50毫克，97.3微莫耳)、乙酸鈀(II)(2.18毫克,9.73微莫耳)及S-PHOS(7.99毫克,19.5微莫耳)，將反應混合物加熱至100℃並攪拌4小時，混合物經水稀釋並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得14毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=584
步驟7:[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟6之化合物(11.0毫克,18.8微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量：17毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=483.25:Rt=1.40分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.92(s,3H),2.88(br s,2H),3.04(s,3H),3.17(br s,2H),3.68(br s,2H),3.90(br d,1H),3.94-3.98(m,1H),4.01-4.06(m,1H),4.12(br d,1H),6.79(d,1H),6.86(d,1H),6.91-7.03(m,4H),7.10-7.19(m,3H),7.22(d,1H),7.44-7.48(m,1H),7.56(d,1H),8.75(br d,2H)
實例16
[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-(2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例13，步驟5中描述之方法，2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(參考:CA 1079739)(3.00克,11.0毫莫耳)被製備，經矽膠層析法(EA/HEP 1:3)純化後，製得4.51克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=440
步驟2:4-[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟1之化合物(150毫克,0.34毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟6中描述之方法被製備，收量:126毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=528
步驟3:[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟2之化合物(126毫克,239微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量:130毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=427.21:Rt=1.47分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.84(s,3H),2.91(br s,2H),3.20(br s,2H),4.13(s,2H),6.65(d,1H),6.90(t,1H),6.96-7.01(m,2H),7.17(t,1H),7.22(t,1H),7.27-7.29(m,2H),7.49-7.52(m,3H),7.61(d,2H),8.78(br d,2H)
實例17
[2-(2-氯-6-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[2-(2-氯-6-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將500毫克(1.14毫莫耳)的實例16，步驟1之化合物溶解於THF(8毫升)後，以一種丙酮/乾冰浴冷卻至-78℃，在10分鐘內，加入正-丁基鋰溶液(0.55毫升,1.36毫莫耳，2.5M,在己烷內)，再加入0.36毫升(2.27毫莫耳)的2-氯-6-氟-苯甲基溴，移開冷卻浩浴，反應混合物被慢慢地回溫至室溫並予以攪拌過夜，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得216毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=549
步驟2:[2-(2-氯-6-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(216毫克，394微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[2-(2-氯-6-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量：217毫克。
LC/MS(方法LC2):m/z=447.15:Rt=1.60分鐘1 H-NMR:δ(ppm)=2.89(br s,2H),3.15(br s,2H),3.68(br s,2H),4.21(br s,2H),6.98(dd,1H),7.02-7.07(m,1H),7.12-7.27(m,4H),7.41(br d,2H),7.53-7.59(m,4H),8.85(br s,2H)
實例18
[2-(5-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1：4-[2-(5-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由實例16，步驟1之化合物(150毫克,341微莫耳)，此標題化合物以類似於實例17，步驟1中描述之方法，使用5-氟-2-甲基苯甲基溴被製備，收量：9毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=528
步驟2:[2-(5-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(9毫克,17.1微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[2-(5-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物，收量：8毫克。
LC/MS(方法LC1)：m/z=427.21:Rt=1.47分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.87(s,3H),2.95(brs,2H),3.22(brs,2H),3.58(brs,2H),3.74(brs,2H),4.08(s,2H),6.60(dd,1H),6.84(dt,1H),6.98-7.03(m,2H),7.16-7.29(m,4H),7.50-7.52(m,3H),7.62(d,1H),8.80(br d,2H)
實例19
[2-(2-氯-5-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[2-(2-氯-5-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
於一乾燥的三角瓶，氬氣層內，對懸浮於乾燥THF(1毫升)之鋅(176毫克,2.69毫莫耳)懸浮液，加入1,2-二溴乙烷(5.79微升,67.2微莫耳)，混合物以一種加熱槍加熱三遍以迴流，5分鐘後，將三角瓶置於一種冰浴上，慢慢地加入溶解於乾燥THF(1.5毫升)中之2-氯-5-氟-苯甲基溴(182微升,1.34毫莫耳),使得溫度保持在0℃下，在0℃下將混合物攪拌3小時，冷卻的懸浮液被滴入至溶解於THF(4毫升)及NMP(2毫升)之被預冷卻(0℃)的實例16，步驟1(59.0毫克,134微莫耳)、乙醯基丙酮化鎳(3.44毫克,13.4微莫耳)及四丁基銨碘化物(149毫克,402微莫耳)之溶液，在0℃下將反應混合物攪拌3小時，再於室溫下攪拌48小時，混合物以水中止並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得17毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=549
步驟2:[2-(2-氯-5-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(17毫克,31微莫耳)，此標題化合物係以類似於實例13，步驟7中描述之方法，製得呈[2-(2-氯-5-氟-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式之化合物；收量：16毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=447.15;Rt=1.46分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=3.02(br s,2H),3.22(br s,2H),3.57(br s,2H),3.75(br s,2H),4.22(s,2H),6.80(dd,1H),7.00(d,1H),7.05(dt,1H),7.17-7.25(m,2H),7.29-7.33(m,3H),7.50-7.55(m,3H),7.63(d,1H),8.81(br d,2H)
實例20
[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-羥基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
將三溴化硼溶液(87.5微升,87.5微莫耳,1M,在DCM內)，在-78℃下滴入至溶解在DCM(1毫升)中之實例13之化合物(25.0毫克,43.7微莫耳)內，移開冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發除去溶劑，所得固體經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，製得標題化合物，呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-5-羥基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽之型式，收量：9毫克。
LC/MS(方法LC1):m/z=443.20;Rt=1.37分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.84(s,3H),2.90(br s,2H),3.17(br s,2H),3.58(br s,2H),3.68(br s,2H),4.10(s,2H),6.62(d,1H),6.67(dd,1H),6.81(d,1H),6.87-6.92(m,2H),6.98(q,2H),7.25(d,2H),7.46-7.51(m,3H),8.81(br d,2H),9.10(s,1H)
實例21
[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
在-78℃下，將三溴化硼溶液(153微升,153微莫耳,1M,在DCM內)滴入至溶解於DCM(1毫升)之實例14的化合物(30.0毫克,50.9微莫耳)之溶液內，移開冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌過夜，再將混合物冷卻至-78℃，加入三溴化硼(153微升,153微莫耳，在DCM內之1M溶液)，在室溫下攪拌將混合物攪拌3小時，然後蒸發除去溶劑，所得固體藉由矽膠層析法(DCM/MOH 10:1+2%氫氧化銨)純化，將溶離液濃縮，殘留物被溶解入少量的MOH，混合入鹽酸(0.1M)，並被冷凍乾燥過夜，製得18.0毫克的標題化合物，呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(4-氟-苯基)-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC3);m/z=461.19;Rt=1.46分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.86(s,3H),3.93(br s,2H),3.16(br s,2H),3.62(br s,2H),3.71(br s,2H),4.06(s,2H),6.31(d,1H),6.61(d,1H):6.72(dd,1H),6.89(t,1H),6.98(q,1H),7.28-7.32(m,4H),7.38(d,1H),9.12(br s,2H),9.21(s,1H)
實例22
[1-環己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:2-氯-1-環己-2-烯基-1H-吲哚-3-甲醛
將2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2.00克,11.1毫莫耳)溶解於DMF(15毫升)後，加入氫化鈉(468毫克,11.7毫莫耳,60%分散於礦物油內)，在氬氣層下，於40℃下將懸浮液攪拌20分鐘，再冷卻至室溫，添加3-溴環己烯(2.56毫升,22.3毫莫耳)後，混合物在室溫下被攪拌1小時，再加水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP 1:10)純化，製得1.13克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=260
步驟2:2-氯-1-環己-2-烯基-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟1之化合物(1.13克,4.35毫莫耳)，此標題化合物係以類似於實例7，步驟3中描述之方法被製備，收量:1.61克的粗製品。
LC/MS(方法LC4):m/z=276
步驟3:4)-(2-氯-1-環己-2-烯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟2之化合物(1.61克)，此標題化合物係以類似於實例1，步驟1中描述之方法被製備，收量：738毫克。
LC/MS(方法LC4). m/z=444
步驟4:4-[1-環己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物(170毫克,1.35毫莫耳)，此標題化合物係以類似於實例1，步驟2中描述之方法被製備，混合物以水中止反應並以EA萃取，分開有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP)純化，收量：108毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=534
步驟5:[1-環己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟4之化合物(42.0毫克,78.7微莫耳)，以類似於實例1，步驟3中描述之方法被反應，所得的固體經製備性HPLC被純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH內，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得24.0毫克的標題化合物，呈[1-環己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC5):m/z=433.22:Rt=2.11分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.68-1.76(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.93-1.97(m,1H),2.01-2.18(m,3H),2.32(s,3H),2.94(br s,4H),3.59(br s,4H),5.15(br s,1H),5.71(d,1H),5.93-5.97(m,1H),6.66(dd,1H),6.89(dt,1H),7.16-7.22(m,2H),7.33(t,1H),7.53-7.59(m,2H),9.04(br d,2H)
實例23 [1-環己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[1-環己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將實例22，步驟4之化合物(66.0毫克,124微莫耳)溶解於乙醇(5毫升)，加入鈀/碳(20毫克,10%)，在室溫及4.5巴的氫氣壓下將混合物進行氫化反應，混合物經celite過濾後，減壓下濃縮，製得65.0毫克的粗製標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=536
步驟2：[1-環己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
根據類似於實例1，步驟3之方法，令步驟1之化合物(65.0毫克,121微莫耳)反應，所得的固體經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得43.6毫克的標題化合物，呈[1-環己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC6):m/z=435.23;Rt=3.04分鐘
1 H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.22(br t,1H),1.40(br q,2H),1.66(br d,1H),1.83(br t,4H),2.07(br q,2H),2.36(s,3H),2.92(br s,4H),3.58(br s,4H),4.34-4.41(m,1H),6.66(dd,1H),6.90(dt,1H),7.15-7.24(m,2H),7.35(t,1H),7.51(d,1H),7.71(d,1H),9.11(br s,2H)
實例24 (3-羥基甲基-六氫吡-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
步驟1:4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1,2-羧酸1-第三-丁基酯2-甲基酯
此標題化合物係以類似於實例1，步驟1中描述之方法，製自2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(420毫克,1.28毫莫耳)，收量：564毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=556
步驟2:(3-羥基甲基-六氫吡-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
將步驟1的化合物(100毫克,0.18毫莫耳)溶解於THF(3.6毫升)後，加入氫硼化鋰(11.8毫克,0.54毫莫耳)，並在室溫攪拌反應2小時，混合物被置入於飽和的氯化銨溶液及EA的混合物內分配，有機層經飽和的碳酸氫鈉溶液及水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物被溶解於DCM(20毫升)，加入TFA(5毫升)，在室溫下攪拌混合物經1小時，蒸發除去溶劑，取得的固體以製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得53毫克的標題化合物，為(3-羥基甲基-六氫吡-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽型式。
LC/MS(方法LC5):m/z=427.19;Rt=1.92分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.80(m,1H),3.03(m,2H),3.20(m,2H),3.52(m,1H),3.59(m,1H),4.17(m,2H),4.95(m,1H),6.96(m,2H),7.07(m,1H),7.19-7.31(m,5H),7.47(m,1H),7.50-7.58(m,4H),7.68(m,1H)
實例25 [2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-6-(2-羥基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[6-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例12，步驟1中描述之方法，使用苯甲基2-溴-乙基醚被製備，收量：26毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=678
步驟2:[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-6-(2-羥基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
將步驟1之化合物(20毫克,30微莫耳)溶解於乙醇(5毫升)後，加入鈀/碳(4毫克)，在1.5巴的氫氣壓、室溫下攪拌3小時，混合物經一種celite墊過濾後，減壓下濃縮，殘留物溶解於DCM(20毫升)，加入TFA(5毫升)，混合物在室溫下被攪拌1小時，蒸發除去溶劑，所得固體經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH內，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得4毫克的標題化合物，為[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-6-(2-羥基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC4):m/z=488.20;Rt=1.10分鐘
實例26 2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
步驟1:4-(6-溴-2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例13，步驟1至5中描述之方法，使用6-溴-IH-吲哚開始製備。
LC/MS(方法LC4):m/z=518.84;Rt=1.95分鐘
步驟2:4-[6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟1之化合物(1克,1.93毫莫耳)，此標題化合物以類似於實例1，步驟2中描述之方法被製備，收量：700毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=609.20;Rt=2.10分鐘
步驟3:4-[6-氰基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
將步驟2的化合物(350毫克,0.58毫莫耳)、氰化鋅(135毫克,1.15毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(0)(133毫克,0.12毫莫耳)混合於DMF(8毫升)後，將混合物加熱至80℃經1小時，冷卻至室溫後，被置於水及EA中分配，水溶液層經EA萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化並予以冷凍乾燥過夜，製得151毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=555
1 H-NMR:δ(ppm)=1.40(m,9H),2.10(m,3H),3.19(m,4H),3.45(m,4H),6.87(m,1H),7.01(m,1H),7.21(m,1H),7.50-7.64(m,7H),7.72(m,1H)
步驟4:2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
步驟3的化合物(20毫克,36微莫耳)被溶解於DCM(6毫升)後，加入TFA(2毫升)，在室溫下將混合物攪拌1小時，蒸發除去溶劑，殘留物被溶解於少量的MOH內，混合入鹽酸(0.1M)，冷凍乾燥過夜，製得11毫克的標題化合物，為2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC8):m/z=454.18:Rt=2.73分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.13(m,3H),2.99(m,4H),3.68(m,4H),6.88(m,1H),6.98(m,1H),7.21(m,1H),7.52(m,1H),7.56-7.67(m,6H),7.80(m,1H)
實例27
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯
步驟1:3-(4-第三-丁氧基羰基-六氫吡-1-羰基)-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯
將實例26，步驟2的化合物(100毫克,0.16毫莫耳)、三乙基胺(166毫克,1.6毫莫耳)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(7.4毫克,18微莫耳)及乙酸鈀(II)(3.7毫克,16微莫耳)混合於DMF(8毫升)及MOH(2毫升)後，在一氧化碳氣層下，加熱至120℃，經2小時，冷卻至室溫後，置入於水及EA間分配，水溶液層以EA萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由矽膠層析法(EA/HEP)純化，製得30毫克的標題化合物。
LC/MS(方法LC4):m/z=588
步驟2:2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯
由步驟1之化合物(10毫克,17微莫耳)，此標題化合物以類似於實例26，步驟4中描述之方法，製得呈2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽型式之化合物，收量:8.8毫克。
LC/MS(方法LC7):m/z=487.19;Rt=1.50分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.12(m,3H),2.99(m,4H),3.70(m,4H),3.82(m,3H),6.87(m,1H),6.97(m,1H),7.21(m,1H),7.55(m,1H),7.58-7.64(m,4H),7.73(m,2H),7.87(m,1H)
實例28
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸
將實例27，步驟1之化合物(18毫克,30.6微莫耳)溶解於MOH(1毫升)後，加入2N氫氧化鈉溶液(300微升)並將混合物在40℃下攪拌3小時，混合物經EA稀釋後，以飽和的氯化銨溶液洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，殘留物被溶解於DCM(1毫升)，加入TFA(0.3毫升)，在室溫下將混合物攪拌1小時，蒸發除去溶劑，所得固體藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH內，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得3.6毫克的標題化合物，為2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC4):m/z=474.20;Rt=1.11分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.14(m,3H),3.12(m,4H),3.86(m,4H),6.69-6.80(m,2H),7.15(m,1H),7.48-7.60(5H),7.71(m,1H),7.89(m,1H),7.95(m,1H)
實例29 2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-5-羧酸醯胺
將4-[5-氰基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯(70毫克,0.126毫莫耳)、乙醯胺(31.5毫克,0.53毫莫耳)及氯化鈀(II)(2.2毫克,13微莫耳)溶降於THF(4毫升)及水(1.4毫升)中，在室溫下將其攪拌30小時，加水後，混合物以EA萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物被溶解於DCM(1毫升)，加入TFA(0.3毫升)，在室溫下將混合物攪拌1小時，蒸發除去溶劑，所得固體藉由製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH內，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得13.5毫克的標題化合物，為2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-5-羧酸醯胺鹽酸鹽型式。
LC/MS(方法LC4):m/z=473.20;Rt=1.13分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.15(m,3H),3.17(m,4H),3.88(m,4H),6.67(m,1H),6.74(m,1H),7.13(m,1H),7.28(m,1H),7.45-7.58(m,5H),7.80(1),8.25(m,1H)
實例30 [2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酸
步驟1:4-[6-第三-丁氧基羰基甲氧基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
此標題化合物係以類似於實例12，步驟1中描述之方法，使用第三-丁基溴乙酸酯被製備。
LC/MS(方法LC4):m/z=660
步驟2:[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧]-乙酸
將步驟1的化合物(88毫克,133微莫耳)溶解於DCM(20毫升)後，加入TFA(5毫升)，在室溫下將混合物攪拌1小時，蒸發除去溶劑，所得固體經製備性HPLC純化，溶離液被冷凍乾燥過夜，殘留物被溶解於少量的MOH，混合入鹽酸(0.1M)並被冷凍乾燥過夜，製得45毫克的標題化合物，為[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(六氫吡-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧]-乙酸鹽酸鹽之型式。
LC/MS(方法LC6):m/z=503.19;Rt=2.67分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.09(m,3H),3.03(m,4H),3.18(m,4H),4.13(m,2H),6.66(m,2H),6.79(m,1H),6.93(m,1H),7.16(m,1H),7.43-7.60(m,6H),8.92(m,1H)
實例31 [2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:2-氯-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
此標題化合物係以類似於實例13，步驟1至3中描述之方法，起始自6-甲磺醯基-1H-吲哚被製備。
LC/MS(方法LC4):m/z=472;Rt=1.40分鐘
步驟2:[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物，此標題化合物以類似於實例1，步驟2中描述之方法被製備，收量：25毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=424
步驟3:2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
由步驟2之化合物，此標題化合物以類似於實例7，步驟3中描述之方法被製備，收量：23毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=440
步驟4:4-[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由步驟3之化合物，此標題化合物係以類似於實例17，步驟1中描述之方法被製備，收量：30毫克。
LC/MS(方法LC4);m/z=608
步驟5:[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟4之化合物(30毫克,49微莫耳)，此標題化合物係以類似於實例26，步驟4中描述之方法，製得呈[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲磺醯基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽型式之化合物，收量：9毫克。
LC/MS(方法LC7):m/z=507.16;Rt=2.55分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=2.11(m,3H),3.01(m,4H),3.20(m,3H),3.69(m,4H),6.88(m,1H),6.98(m,1H),7.22(m,1H),7.55(m,1H),7.62(m,5H),7.78(m,1H),7.87(m,1H)
實例32
[1-環己基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
步驟1:4-[1-環己-2-烯基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁基酯
由實例22，步驟3之化合物(90.0毫克,203微莫耳)，此標題化合物以類似於實例13，步驟6中描述之方法被製備，收量:100毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=532
步驟2:[1-環己基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
由步驟1之化合物(90.0毫克,169微莫耳)，此標題化合物以類似於實例23，步驟1及2中描述之方法，製得呈[1-環己基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮鹽酸鹽型式之化合物，收量:30毫克。
LC/MS(方法LC4):m/z=433.25;Rt=2.20分鐘
1 H-NMR:δ(ppm)=1.08(m,2H),1.26(m,1H),1.43(m,2H),1.58(m,1H),1.74(m,2H),2.16(m,2H),2.31(m,3H),2.95(m,2H),3.18(m,2H),3.64(m,2H),3.69(m,2H),3.85(m,1H),4.30(m,2H),6.58(m,1H),6.95-7.10(m,2H),7.17(m,2H),7.53(m,1H),7.70(m,1H)
實例33 [2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
此標題化合物係以類似於上述實例中描述之方法被製備，以各1當量的2-氯-1H-吲哚-3-甲醛及4)-碘-四氫-2H-吡喃開始，在作為鹼之碳酸鉀存在下，於DMF內，在100℃反應4小時，經製備性HPLC純化後，製得2-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛，呈[2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式。
LC/MS(方法LC8):m/z=435.23;Rt=2.65分鐘
實例34 [1-環戊基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮
此標題化合物係以類似於上述實例中描述之方法被製備，以各1當量的2-氯-1H-吲哚-3-甲醛及碘環戊烷開始，在作為鹼之碳酸鉀存在下，於DMF內，在100℃下反應2小時，經製備性HPLC純化後，製得2-氯-1-環戊基-1H-吲哚-3-甲醛，呈[1-環戊基-2-(3-氟-2-甲基-苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮三氟乙酸鹽型式。
LC/MS(方法LC8):m/z=419.24;Rt=2.94分鐘
以類似於上述實例中描述之方法，可製得被列於表1中之式Id的化合物並分別地呈其三氟乙酸鹽或鹽酸鹽型式。如果A基為O時，此化合物可名之為[1-苯基-2-(R20 -氧)-(4-R40 -及/或5-R40 -及/或6-R40 -及/或7-R40 -)-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮，或如果A基為CH2 時，稱之為[1-苯基-2-(R20 -甲基)-(4-R40 -及/或5-R40 -及/或6-R40 -及/或7-R40 )-1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮，根據命名規則名稱可予以修改，例如，R20 -甲基之得號可為苯甲基。
類似於上面實例中之描述，可製得被列於表2中之式Ie的化合物，製得其三氟乙酸鹽型式，除非另有說明。如果A基為O，此化合物可被稱之為[2-(R20 -氧基)-1-R30 -1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮，或如果A基為S時，稱之為[2-(R20 -硫烷基)-1-R30 -1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮，或如果A基為CH2 時，稱之為[2-(R20 -甲基)-1-R30 -1H-吲哚-3-基]-六氫吡-1-基-甲酮，根據命名規則，可允許名稱之修飾，例如，R20 -甲基可為苯甲基。
類似於上面實例中之描述，可製得被列於表3中之式If的化合物，分別製得其三氟乙酸鹽型式或鹽酸鹽型式。此化合物可被稱之為[2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-R100 -甲酮。
實例127 [6-氯-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-5-羥基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-((S)-3-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮
此標題化合物係依上述實例中描述的方法製備，且製得為[6-氯-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-5-羥基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-((S)-3-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽型式。
LC/MS(方法LC6):m/z=493.16;Rt=2.93分鐘
藥學的試驗 A)腎素之抑制
本發明的化合物之腎素-抑制的活性係於一種試管試驗中被證明，其中一種非-內因性的螢光胜肽受質被腎素專性地斷裂於Leu-Val鍵之位置，其相當於血管收縮素原的斷裂位置。
濃度為5nM之重組的人類腎素(Cayman,no. 10006217)，被與各種濃度之試驗化合物及10μM的合成之受質Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS(Bachem,no. M-2050;Dabcyl代表4-(4-二甲基胺基-苯基偶氮)-苯甲醯基且EDANS代表與5-[(2-胺基乙基)胺基]-萘-1-磺酸形成之醯胺)，在室溫下，於含有0.1M NaCl、2..5mM EDTA及1.25毫克/毫升的牛血清白蛋白的0.05M的Tris緩衝液(pH 8)中一起培養2小時，由於螢光共振能量轉移而增加的螢光，係在一種微板螢光分光光度計中，於330nm的激發波長及485nm的散發波長下被記錄。抑制濃度IC50 計算自腎素活性的抑制之百分比相對於試驗化合物的濃度，此試驗中，實例化合物通常以少於約10微美耳/升(10μM)之IC50 值抑制腎素。代表性IC50 值被列示於表4，其為以如上述實例中所指明的鹽型式取得的化合物測定得者。
B)人類血漿中腎素之抑制作用
本發明的化合物之腎素-抑制的活性也於人類血漿存在下的一種試管試驗被應證，試驗的方法採用被描述於藥學的試驗A)中之程序，但是係以濃度為30nM的人類重組的腎素與各種濃度之試驗化合物及濃度為25μM之螢光受質Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS，於人類血漿(Innovative Research,收集於EDTA K3上作為一種抗凝血劑的健康人類之血漿,no. IPLA-5)內，在37℃下培育30分鐘及在室溫下培育30分鐘。
C)抗高血壓的活性
本發明的化合物之生體內抗高血壓的活性可在過度表現人類腎素及血管緊縮素原基因兩者之雙重地轉殖基因的小鼠中被證明(dTghRenhAgt小鼠；參考：D. C. Merrill et al.,J. Clin. Invest. 97(1996),1047;R. L. Davisson et al.,J. Clin. Invest. 99(1997),1258;J. L. Lavoie et al.,Acta Physiol. Scand. 81(2004),571；藉由分別地攜帶人類腎素轉殖基因及人類血管緊縮素原基因之繁殖品系取得)，簡而言之，此試驗中，係藉由遙測監測，測定自由移動之雄性dTghRenhAgT小鼠之動脈壓力，為此，將一種無線電發射器(model TA11PA-10,DSI)之導管，對被麻醉下的dTghRenhAgT小鼠，植入於其左頸動脈，動物被留置於日/夜各為12小時周期之環境且可自由取食及飲水，經一星期的復元期後，監測24小時的動脈壓力及心跳以建立基準線，然後經口服灌食在媒劑(含0.6%甲基纖維素及0.5%的Tween80之水)內之每日劑量之試驗化合物，或是僅有作為對照組之媒劑。在連續地記錄血流動力參數24小時，測定最大的平均動脈壓力降低效果及抗高血壓活性的持續時間(平均的動脈壓力=舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓))。化合物在各種的劑量下被篩選，例如，每天3毫克/公斤體重及10毫克/公斤體重。

Claims (10)

  1. 一種式I的化合物，呈任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組成的混合物，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物， 其中A 為挑選自O、S、N((C1 -C4 )-烷基)及C(Ra )2 ；Ra 為挑選自氫、氟及(C1 -C4 )-烷基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異；R 為挑選自氫、氟、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -、R1 -NH-CO-Cu H2u -及(C1 -C4 )-烷基-O-，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-；R10 為挑選自氫、(C1 -C6 )-烷基-O-CO-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-；R20 為挑選自苯基及雜芳基，其為選擇地經1或多個相同 或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代；R30 為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基、苯基及雜芳基，其中環烷基及環烯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自氟、(C1 -C4 )-烷基及羥基之取代基取代，而苯基及雜芳基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -、羥基-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C6 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-、羥基-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基之取代基取代；R40 為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-，雜芳基-O-(C1 -C4 )-烷基-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、 (C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、雜芳基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、硝基、胺基、(C1 -C4 )-烷基胺基、二((C1 -C4 )-烷基)胺基、(C1 -C4 )-烷基-CO-NH-、(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -CO-NH-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -NH-、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-、((C1 -C4 )-烷基)-NH-CO-、二((C1 -C4 )-烷基)N-CO-、氰基、HO-S(O)2 -、H2 N-S(O)2 -、((C1 -C4 )-烷基)-NH-S(O)2 -及二((C1 -C4 )-烷基)N-S(O)2 -，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；雜芳基係一種芳族的單環狀、包含1、2或3個相同或相異的挑選自N、O及S之雜原子之5-成員的或6-成員的雜環狀基，其中環氮原子之一可攜帶一個氫原子或一個(C1 -C4 )-烷基，且其中雜芳基係經由環碳原子被連接； m 為挑選自0、1及2，其中所有的數目m為各自獨立的且可為相同或相異；n 為挑選自0、1、2、3及4；p及q，其為各自獨立的且可為相同或相異，係挑選自2及3；u 為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；v 為挑選自0、1及2，其中所有的數目v為各自獨立的且可為相同或相異；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；其中所有的環烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代，除非另有說明；其中出現於R及R40 中之所有的苯基及雜芳基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -及氰基之取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，呈其任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組成的混合物，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物，其中p為2且q為挑選自2及3。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，呈其任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組 成的混合物，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物，其中R40 為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、HO-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-、H2 N-CO-及氰基，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，呈其任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物組成的混合物型式，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物，其中A 為挑選自O、S及C(Ra )2 ；Ra 為挑選自氫、氟及甲基，其中兩個Ra 為各自獨立的且可為相同或相異；R 為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -，其中全部的R基為各自獨立的且可為相同或相異；R1 為挑選自(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-及H2 N-CO-(C1 -C4 )-烷基-； R10 為挑選自氫、(C1 -C6 )-烷基-O-CO-及(C3 -C7 )-環烷基-Cv H2v -O-CO-；R20 為挑選自苯基及雜芳基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代；R30 為挑選自(C3 -C7 )-環烷基、(C5 -C7 )環烯基、四氫吡喃基、苯基及雜芳基，其中環烷基及環烯基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自氟、(C1 -C4 )-烷基及羥基之取代基取代，而苯基及雜芳基為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-、羥基、(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基-O-、(C1 -C6 )-烷基-S(O)m -及氰基之取代基取代；R40 為挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、羥基、(C1 -C4 )-烷基-O-、羥基-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、苯基-O-(C1 -C4 )-烷基-O-、二((C1 -C4 )-烷基)N-(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-CO-O-、(C1 -C4 )-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-及H2 N-CO-，其中所有的取代基R40 為各自獨立的且可為相同或相異；雜芳基係挑選自噻吩基及吡啶基；m 為挑選自0、1及2，其中所有的數目m為各自獨立 的且可為相同或相異；n 為挑選自0、1及2；p 及q為2；u 為挑選自0、1及2，其中所有的數目u為各自獨立的且可為相同或相異；v 為挑選自0、1及2；其中所有的烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個氟原子取代；其中所有的環烷基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自氟及(C1 -C4 )-烷基之取代基取代，除非另有說明；其中出現於R及R40 中之所有的苯基，各自獨立的，為選擇地經一或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)2 -及氰基之取代基取代。
  5. 根據申請專利範圍第4項之式I的化合物，呈任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組成的混合物，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物，其中1、2或3個的R基，各自獨立的且可為相同或相異，為挑選自氫、(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-(C1 -C4 )-烷基-、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-CO-Cu H2u -及R1 -NH-CO-Cu H2u -，且所有其他的R基為氫。
  6. 根據申請專利範圍第5項之式I的化合物，呈任何的立體異構物型式或以任一比例的立體異構物型式組成的混合物，或其生理上可接受的鹽，或其任何生理上可接受的溶劑化物，其中R20 基為苯基，其為選擇地經1或多個相同或相異的挑選自鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、羥基及氰基之取代基取代。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物或其鹽或其溶劑化物之方法，包括令式XIV的化合物與式X的化合物反應製得式XIII的化合物， 其中A、R、R20 、R30 、R40 、n、p及q，如同根據申請專利範圍第1至6項中之定義且另外的官能基可呈被保護的型式或呈先驅物基的型式存在，且R50 被定義如同根據申請專利範圍第1至6項中之R10 之定義，只是不為氫或為一種保護基，並在製備其中R10 為氫的式I之化合物時，移除保護基R50 。
  8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或其任一種生理上可接受的溶劑化物，用於作為一種治療高血壓、心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟功能不足、心臟肥大、心臟纖維化、血管肥大、左心室官能障礙、再狹窄、腎纖維化症、腎缺血症、腎衰竭、腎功能不全、腎病變、視網膜病變、缺血性或阻塞性周邊循環疾病、青光眼或終端器官傷害的醫藥品。
  9. 一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或其任一種生理上可接受的溶劑化物以及藥學上可接受的載劑。
  10. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或其任一種生理上可接受的溶劑化物製造供治療下述疾病的醫藥品之用途：高血壓、心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟功能不足、心臟肥大、心臟纖維化、血管肥大、左心室官能障礙、再狹窄、腎纖維化症、腎缺血症、腎衰竭、腎功能不全、腎病變、視網膜病變、缺血性或阻塞性周邊循環疾病、青光眼或終端器官傷害。
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