CN101981006A - 环状吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途 - Google Patents

环状吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的环状吲哚-3-甲酰胺，其中A、R、R10、R20、R30、R40、n、p和q具有权利要求中所表明的意义，其为有价值的药物活性化合物。具体地，它们抑制酶肾素且调节肾素-血管紧张素体系的活性，且可用于治疗疾病如高血压，例如。本发明进一步涉及制备式I的化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。

Description

环状吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途
本发明涉及式I的环状吲哚-3-甲酰胺，
Figure BPA00001230987900011
其中A、R、R10、R20、R30、R40、n、p和q具有以下表明的意义，其为有价值的药物活性化合物。具体地，它们抑制酶肾素且调节肾素-血管紧张素体系的活性，且可用于治疗疾病如高血压，例如。本发明进一步涉及制备式I的化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。
肾素-血管紧张素体系(RAS；也称为肾素-血管紧张素醛固酮体系，RAAS)为心血管功能的关键调节因子以及用于平衡电解质和用于保持体液体积，其为血压的决定因素(参照，例如，E.Lonn，Can.J.Cardiol.20(Suppl.B)(2004)，83B；I.A.Reid，Am.J.Physiol.：Advances in Physiology Education20(1998)，S236)。其通过血管紧张素II(一种辛肽激素)的作用起作用，该血管紧张素II结合至血管紧张素受体。血管紧张素II的形成包括两个主要步骤。在第一步，肾素(EC 3.4.23.15；以前为EC 3.4.99.19和EC 3.4.4.15)，一种340个氨基酸的天冬氨酰蛋白酶，裂解血管紧张素原以形成生物无活性的十肽血管紧张素I。在第二步，血管紧张素I通过锌依赖性蛋白酶血管紧张素-转化酶(ACE)转化为血管紧张素II。肾素在肾的肾小球旁细胞中产生，主要以生物无活性的肾素原的形式。且从肾释放且活化，且之后在血压正常的人中的RAS活化被钠或血容不足刺激，或被血压的减小刺激。
RAS活性为多种病理状态的主要决定因素，因为血管紧张素II(该体系的主要效应分子)通过动脉血管收缩直接增加血压且通过从肾上腺释放保留钠的激素醛固酮间接增加血压，且伴随细胞外液体积的增加，以及对血管、心脏和肾组织具有促生长作用，其促使终末器官损伤。
药理阻断RAS为治疗各种疾病例如高血压的已建立的方式(参照，例如，Handbook of Hypertension，W.H.
Figure BPA00001230987900021
等人(ed.)，Elsevier SciencePublishers，Amsterdam(1986)，vol.8，489)。然而，用目前使用的RAS阻断剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂类型获得的治疗响应，尽管有效，但有限制。这可能是由于由这些试剂诱导的肾素的上升，且导致血管紧张素I增加，该血管紧张素I可通过非ACE方式的其它途径转化为血管紧张素II。抑制肾素(其通过催化血管紧张素原的Leu10-Val11肽键的裂解，导致血管紧张素肽的形成，而控制RAS中的初始和限速步骤)，将抑制完全RAS，因此更有效。而且，由于抑制ACE也影响其它肽(其通过ACE如缓激肽裂解)的水平，例如，其与ACE抑制剂的副作用相关，如咳嗽或血管性水肿，肾素是特异的因为血管紧张素原为其仅有的天然底物。因此抑制肾素提供了特异且强大的降低血压的方式(参照M.Moser等人，J.Clin.Hypertension，9(2007)，701)，且提供了器官保护，该器官如心脏、肾和脑，且除了用于治疗高血压、可用于治疗心血管系统障碍、如心力衰竭(heart failure)、心机能不全、心力衰竭(cardiac failure)、心肌梗塞、心脏肥大、血管肥厚(vascular hypertrophy)、左心室功能紊乱(left ventricular dysfunction)，特别是心肌梗塞后的左心室功能紊乱、再狭窄和心绞痛；肾病，如肾纤维化，肾衰竭和肾机能不全；糖尿病并发症，如肾病和视网膜病；青光眼；和脑痛苦(cerebral afflictions)，如脑出血(cerebral hemorrhage)，例如(关于RAS对肾疾病和心脏损伤的影响，参照，例如，U.C.Brewster，Am.J.Med.116(2004)，263；J.Gaedeke等人，ExpertOpin.Pharmacother.7(2006)，377；B.Pilz等人，Hypertension 46(2005)，569)。
自从约1980，已开发了大量人肾素的肽和模拟肽(peptidomimetic)抑制剂(具有易断的肽键的各种稳定的过渡态类似物)，且有助于证实肾素为治疗靶点(参照，例如，B.B.Scott等人，Curr.Protein Pept.Sci.7(2006)，241；J.Maibaum等人，Expert Opin.Ther.Patents 13(2003)，589)。然而，这些化合物通常具有缺陷如不足的生物利用度(参照H.D.Kleinert，Cardiovasc.DrugsTherapy 9(1985)，645)或作用持续时间，或高生产成本。最近，已在市场上出售口服活性肾素抑制剂，阿利吉仑(参照Drugs Fut.26(2001)，1139；J.Wood等人，J.Hypertens.23(2005)，417；M.Azizi等人，J.Hypertens.24(2006)，243)。但是阿利吉仑的性质仍不理想，例如关于口服生物利用度，且阿利吉仑的一个特别的缺点为其具有4个手性中心的复杂的分子结构以及其多步骤合成。因此，对显示有利特性的新的、非肽小分子肾素抑制剂仍然有较大需求，该有利特性例如关于口服生物利用度或低分子复杂性和简单的合成方法。本发明通过提供抑制肾素的式I的环状吲哚-3-甲酰胺而满足该需求。
已描述了多种吲哚衍生物。例如，在US 2005/0054631和US 4148895中描述了某些吲哚衍生物，其在吲哚环的2-位包含氨基且为聚(腺苷5′-二磷酸(diphosphate)核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，该抑制剂用于治疗多种疾病，包括与中枢神经系统和心血管障碍相关的疾病，或分别显示低血压活性且尤其是抗心律不齐的活性。在EP 1452525中描述了吲哚衍生物，其尤其可在吲哚环的3-位包含甲酰胺基，其中酰胺氮原子为二氮杂环烷烃的环成员，该二氮杂环烷烃在第二环氮原子上携带吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶基，且该吲哚衍生物为用于治疗纤维增生性疾病的转化生长因子β(TGF-β)的抑制剂，例如。类似的吲哚-3-甲酰胺衍生物(其为TGF-β抑制剂且用于治疗纤维增生性疾病或特别用于治疗肾炎)，描述于EP 1156045和EP 1243268。WO 2005/121175涉及CD4模拟化合物，其中吲哚衍生物可包含甲酰胺基(其酰胺氮原子为环成员)，其与人免疫缺陷病毒的包膜蛋白复合且用于诱发免疫反应。WO99/43672、WO 99/43654和US 6500853以非常宽泛的方式涉及吲哚、二氢吲哚和其它杂环的衍生物，其中吲哚甲酰胺为磷脂酶A2抑制剂且用于治疗炎性症状。本发明的吲哚-3-甲酰胺，其中酰胺氮原子为1，4-或1，5-二氮杂环烷烃环体系的环成员，吲哚环体系的1位上的氮原子携带环状基团，且吲哚环体系的2位上的碳原子连接至(杂)芳族基，还没被公开。
因此，本发明的一个主题为式I的化合物，为其任一种的立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，及其生理可接受的盐，以及所述立体异构形式、所述立体异构形式的混合物或所述盐的任一种的生理可接受的溶剂化物，
Figure BPA00001230987900031
其中
A选自O、S、N((C1-C4)-烷基)和C(Ra)2；
Ra选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基；
R选自氢、氟、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-、R1-NH-CO-CuH2u-和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基；
R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-、羟基-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、苯基-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-O-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基-CO-NH-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-CO-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-、((C1-C4)-烷基)-NH-CO-、二((C1-C4)-烷基)N-CO-、氰基、HO-S(O)2-、H2N-S(O)2-、((C1-C4)-烷基)-NH-S(O)2-和二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
杂芳基为芳族单环，5-元或6-元杂环基，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子之一可携带氢原子或(C1-C4)-烷基，且其中该杂芳基通过环碳原子键合；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；
n选自0、1、2、3和4；
p和q，其彼此独立且可相同或不同，选自2和3；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
v选自0、1和2，其中所有数值v彼此独立且可相同或不同；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；
其中所有环烷基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有所述；
其中R和R40中存在的所有苯基和杂芳基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
如果结构要素(structural elements)如基团、取代基或数值可在式I的化合物中出现多次，则它们都彼此独立且在每种情况下具有任何所表明的意义，且可在每种情况下与任何其它这种要素相同或不同。
烷基，即饱和烃残基，可为直链(线性)或支链的。如果这些基团为取代的或为另一基团，如烷基-O-基团(烷基氧基、烷氧基)或烷基-S(O)m-基团的部分，这也适用。根据各自的定义，烷基中碳原子的数量可为1，2，3，4，5，6，7或8。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基)、庚基(包括正庚基)、以及辛基(包括正辛基)。烷基-O-的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。烷基-S(O)m-的实例为甲烷硫基-(CH3-S-、甲基硫基)、甲烷亚硫酰基-(CH3-S(O)-)、甲烷磺酰基-(CH3-S(O)2-)、乙烷硫基-(CH3-CH2-S-、乙基硫基-)、乙烷亚硫酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙烷磺酰基-(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙烷硫基-((CH3)2CH-S-、1-甲基乙基硫基-)、1-甲基乙烷亚硫酰基-((CH3)2CH-S(O)-)和1-甲基乙烷磺酰基-((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明一个实施方案中该数值m选自0和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同。
取代的烷基可在任何位置取代，条件是所得化合物足够稳定且适合作为药物活性化合物。具体基团和式I的化合物足够稳定且适合作为药物活性化合物的先决条件，通常适用于式I的化合物中的所有基团。如果烷基可被氟单取代或多取代，其可为非取代的，即不携带氟原子，或为取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟原子取代、优选被1、2、3、4或5个氟原子取代，其可存在于任何位置。例如，在氟-取代的烷基中1个或多个甲基每个可携带3个氟原子，且以三氟甲基存在，和/或1个或多个亚甲基(CH2)每个可携带2个氟原子，且以二氟亚甲基存在。如果该基团另外携带其它取代基和/或为其它基团如烷基-O-基团的一部分，关于该基团被氟取代的解释也同样适用。氟-取代的烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟-取代的烷基-O-基团的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。氟-取代的烷基-S(O)m-基团的实例为三氟甲烷硫基-(CF3-S-，三氟甲基硫基-)、三氟甲烷亚硫酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲烷磺酰基-(CF3-S(O)2-)。
如果适用的话，上述关于烷基的解释相应地适用于二价烷基(烷烃二基)，包括二价烷基CuH2u和CvH2v，该基团也可认为是取代的烷基的烷基部分。因此，二价烷基，包括二价烷基CuH2u和CvH2v也可为直链或支链的，与相邻基团的键可存在于任何位置，且可起始于相同碳原子或不同碳原子，且它们可被氟取代。二价烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。可包含12，3，4，5或6个氟原子的氟-取代的二价烷基的实例，例如，为-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-和-CF2-C(CH3)2-。如果二价烷基CuH2u中的数值u或二价烷基CvH2v中的数值v为0(零)，连接至该基团的两个相邻的基团通过单键彼此直接连接。例如，如果基团R40为基团(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，该基团通过CvH2v部分连接至该分子的剩余部分，如通过表示游离键的靠近CvH2v部分的端线(连字符)而象征，且其中的数值v为0，(C3-C7)-环烷基通过单键直接连接至携带基团R40的碳原子。在本发明一个实施方案中该数值v选自0和1，其中所有数值v彼此独立且可相同或不同。
环烷基中环碳原子的数量可为3、4、5、6或7。环烯基中环碳原子的数量可为5、6或7。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，环烯基的实例为环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。环烯基中的双键相对1位的碳原子可存在于任何位置，通过该1位的碳原子该基团连接至吲哚环，且因此环烯基可为例如环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基。在本发明优选的实施方案中，环烷基，如(C3-C7)-环烷基，在任何基团的定义中，选自任何两种或更多种所述具体环烷基的亚群，例如选自环丙基和环丁基，或选自环丙基、环丁基和环戊基，或选自环丙基、环戊基和环己基，或选自环戊基和环己基，或选自环戊基、环己基和环庚基。类似的，在优选的实施方案中环烯基选自任何两种或更多种所述具体环烯基的亚群，例如选自环戊烯基和环己烯基，或选自环己烯基和环庚烯基，或选自环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环庚-1-烯基和环庚-2-烯基，或选自环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基和环庚-4-烯基，或选自环戊-2-烯基和环己-2-烯基，或选自环戊-2-烯基、环己-2-烯基和环庚-2-烯基。在本发明一个实施方案中，该碳原子(表示R30的环烯基通过此碳原子连接至吲哚环)，不为双键的部分，即，该环烯基不为环-1-烯基。环烷基和环烯基通常任选被1个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代。即，它们为非取代的，即不携带烷基取代基，或为取代的，例如被1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基和/或乙基和/或异丙基和/或叔丁基取代，特别是被甲基取代，该取代基可存在于任何位置。烷基-取代的环烷基的实例为1-甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丙基、1-甲基-环戊基、2，3-二甲基-环戊基、1-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-异丙基-环己基、4-叔丁基-环己基和3，3，5，5-四甲基-环己基。烷基-取代的环烯基的实例为1-甲基-环戊-2-烯基、2-甲基-环戊-2-烯基、3-甲基-环戊-2-烯基、3，4-二甲基-环戊-3-烯基、1-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-2-烯基、3-甲基-环己-2-烯基、4-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-3-烯基、3-甲基-环己-3-烯基、4-甲基-环己-3-烯基、2，3-二甲基-环己-2-烯基、4，4-二甲基-环己-2-烯基、3，4-二甲基-环己-3-烯基。环烷基和环烯基通常还任选被1个或多个氟原子取代。即，它们为非取代的，即不携带氟原子，或为取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟原子取代、优选被1、2、3、4、5或6个氟原子取代。环烷基和环烯基也可同时被氟和烷基取代。氟原子可存在于任何位置且也可存在于烷基取代基中。氟-取代的环烷基的实例为1-氟-环丙基、2，2-二氟-环丙基、3，3-二氟-环丁基、1-氟-环己基、4，4-二氟-环己基和3，3，4，4，5，5-六氟-环己基。氟-取代的环烯基的实例为1-氟-环戊-2-烯基、1-氟-环己-2-烯基、4-氟-环己-2-烯基、4，4-二氟-环己-2-烯基。在本发明一个实施方案中，环烷基不被选自以下的取代基任选取代：氟和(C1-C4)-烷基。如果环烷基或环烯基可被进一步的取代基如羟基取代，如在表示R30的环烷基或环烯基的情况下，其可仅被1个或多个该进一步的取代基如羟基取代而不被选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，或被1个或多个该进一步的取代基取代且同时被1个或多个选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。环烷基或环烯基上可存在的该进一步的取代基如羟基的数量，优选为1，2或3，更优选1或2，例如1。环烷基或环烯基中所有取代基的总数优选为1，2，3，4，5，6，7或8，更优选1，2，3，4或5，例如1，2或3。该进一步的取代基如羟基可存在于任何位置，条件是所得化合物足够稳定且适合作为药物活性化合物中的亚群。优选地，羟基取代基不存在于表示R30的环烯基或环烷基的1位，而在环烯基中羟基取代基不存在于作为双键的部分的碳原子上。羟基-取代的环烷基的实例为3-羟基-环丁基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、3，4-二羟基-环戊基、2-羟基-环己基、3-羟基-环己基、4-羟基-环己基、2，3-二羟基-环己基、2，4-二羟基-环己基、3，4-二羟基-环己基、3，5-二羟基-环己基、3，4，5-三羟基-环己基、2-羟基-环庚基、3-羟基-环庚基、4-羟基-环庚基。羟基-取代的环烯基的实例为5-羟基-环戊-2-烯基、4-羟基-环己-2-烯基、5-羟基-环己-2-烯基、6-羟基-环己-2-烯基、6-羟基-环己-3-烯基。可存在于基团(C3-C7)-环烷基-CvH2v-中的基团环烷基烷基-的实例为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、环丙基二氟甲基-、环丁基二氟甲基-、环戊基二氟甲基-、环己基二氟甲基-、环庚基二氟甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。
表示R30的四氢吡喃基，其可也命名为
Figure BPA00001230987900091
烷基(oxanyl)或四氢-2H-吡喃基，可通过任何碳原子结合且可为四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。优选地，四氢吡喃基为四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。在本发明一个实施方案中，四氢吡喃基为四氢吡喃-4-基。
在取代的苯基中，该取代基可存在于任何位置。在单取代的苯基中，该取代基可存在于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，该取代基可存在于2，3-位，2，4-位，2，5-位，2，6-位，3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，该取代基可存在于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。如果苯基携带4个取代基，其中1，2，3或4个取代基可为氟原子，例如，该未取代的环碳原子可存在于2-位、3-位或4-位。如果多取代的苯基或杂芳基携带不同的取代基，各取代基可存在于任何合适的位置，且本发明包括所有位置异构体。取代的苯基中取代基的数量可为1，2，3，4或5。优选地，取代的苯基，且类似地取代的杂芳基，携带1，2或3，特别是1或2个，相同或不同的取代基。在本发明优选的实施方案中，取代的苯基和杂芳基中的取代基选自各自定义中所列的取代基的任何亚群，例如取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，或选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，或选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在表示R20的苯基或杂芳基的情况下，其中所有烷基可为未取代的或被1个或多个氟原子取代，且作为包含氟-取代的烷基的取代基的所列，除了包含未取代的烷基的取代基，包含基团CF3(三氟甲基)的取代基如CF3本身，CF3-O-或CF3-S-可包括在取代基的各列表中。
在杂芳基(其为芳族单环、5-元或6-元杂环体系的残基)中，该基团的定义中所指示的环杂原子可在任何组合中存在且可存在于任何合适的位置，条件是该基团符合其定义且所得式I的化合物稳定且适合作为药物活性化合物。可携带氢原子或取代基如烷基的基团杂芳基的定义中具体涉及的环氮原子之一，为连接环外原子或基团的5-元环体系中的环氮原子，该5-元环体系如吡咯、吡唑、咪唑或三唑。可衍生出杂芳基的环体系的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑如[1，2，3]三唑和[1，2，4]三唑、
Figure BPA00001230987900101
唑([1，3]唑)、异
Figure BPA00001230987900103
唑([1，2]唑)、噻唑([1，3]噻唑)、异噻唑([1，2]噻唑)、二唑如[1，2，4]二唑、[1，3，4]
Figure BPA00001230987900107
二唑和[1，2，5]
Figure BPA00001230987900108
二唑、噻二唑如[1，3，4]噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪如[1，2，3]三嗪、[1，2，4]三嗪和[1，3，5]三嗪。在本发明一个实施方案中，杂芳基包含一个或两个相同或不同的环杂原子，在本发明另一实施方案中，杂芳基包含一个环杂原子，其如所述进行定义。在另一实施方案中，杂芳基选自噻吩基、噻唑基和吡啶基。在另一实施方案中杂芳基选自噻吩基和吡啶基。在另一实施方案中，杂芳基为噻吩基。杂芳基可通过任何环碳原子键合。例如，噻吩基(thiophenyl group)(噻吩基(thienyl group))可为噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，呋喃基可为呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))可为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可为1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑基-4-基，噻唑基可为噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，[1，2，4]三唑基可为1H-[1，2，4]三唑-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基或4H-[1，2，4]三唑-3-基。
在取代的杂芳基中，该取代基可存在于任何位置，例如在噻吩-2-基或呋喃-2-基中在3-位和/或在4-位和/或在5-位，在噻吩-3-基或呋喃-3-基中在2-位和/或在4-位和/或在5-位，在吡啶-2-基中在3-位和/或在4-位和/或在5-位和/或在6-位，在吡啶-3-基中在2-位和/或在4-位和/或在5-位和/或在6-位，在吡啶-4-基中在2-位和/或在3-位和/或在5-位和/或在6-位。优选地，取代的杂芳基被1、2或3，特别是1或2，例如1个，相同或不同的取代基取代。如果存在可携带氢原子或取代基的环氮原子，该氮原子上的取代基可为甲基、乙基、丙基或叔丁基，例如，这些基团还可被氟单取代或多取代。通常，杂芳基的芳环中的合适的环氮原子，例如吡啶基中的氮原子或[1，2，5]
Figure BPA00001230987900109
二唑基中的氮原子，也可携带氧化(oxido)取代基-O-，且因此式I的化合物以N-氧化物的形式存在。
卤素为氟，氯、溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯。
本发明包括式I的化合物的所有立体异构形式，例如，所有可能的对映异构体和非对映异构体，包括顺/反异构体。本发明同样包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺/反异构体，以所有比例)的混合物，。式I的化合物中包含的不对称中心，例如在未取代的或取代的烷基中或在式I中描述的二氮杂环烷烃环中，都可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体，左旋和右旋对映体两者，其为对映体纯的形式和基本上对映体纯的形式，和为外消旋化合物的形式和为以所有比例的两种对映异构体的混合物形式。本发明还涉及纯的和基本上纯的非对映异构体形式的非对映异构体和以所有比例的两种或更多种非对映异构体的混合物形式的非对映异构体。本发明还包括式I的化合物的所有顺/反异构体，其为纯的形式和基本上纯的形式和为所有比例的顺异构体和反异构体的混合物形式。例如，顺/反异构现象可发生在取代的环烷烃环中和式I中所述的二氮杂环烷烃环中。如果需要的话，单独的立体异构体的制备可根据常规方法通过拆分混合物而进行，例如通过色谱法或结晶，或通过在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或通过立体选择反应。任选地，在分离立体异构体之前可进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在合成的过程中在式I的化合物的阶段进行或在中间体的阶段进行。本发明还包括式I的化合物的所有互变异构形式。
式I的化合物的生理可接受的盐特别为具有无毒盐成分的盐且优选为可药用盐。它们可包含无机或有机盐成分。这些盐可，例如，从包含酸性基团，例如羧酸基团(HO-CO-)或磺酸基团(HO-S(O)2-)的式I的化合物和无毒的无机或有机碱形成。合适的碱为，例如，碱金属化合物或碱土金属化合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠，或氨、有机氨基化合物和氢氧化季铵。用于制备盐的式I的化合物与碱的反应通常根据一般方法在溶剂或稀释剂中进行。基于生理和化学稳定性，酸性基团的有利的盐在许多情况下为钠、钾、镁或钙盐或铵盐，其也可在氮原子上携带1个或多个有机基团。包含碱性(即可质子化的)基团，例如氨基、式I中所述的二氮杂环烷烃部分(R10为氢的情况下)，或另一碱性杂环的式I的化合物，可以其与生理可接受的酸的酸加成盐的形式存在，例如作为与氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的盐，其通常可根据一般方法在溶剂或稀释剂中通过与酸的反应从式I的化合物制备。通常，特别是在含两个或更多个碱性基团的化合物的酸加成盐的情况下，在所得的盐中，盐成分的比例可向上或向下偏离化学计量比，如在包含1或2个碱性基团的式I的化合物与一价酸的酸加成盐的情况下的摩尔比1∶1或1∶2，且根据使用的条件改变。本发明还包括包含以非化学计量比的成分的盐，并显示式I的化合物的酸加成盐包含等摩尔量的酸，例如，还允许所得盐中较低或较高量的酸，例如每摩尔式I的化合物约0.8或约1.1mol酸。如果式I的化合物同时在分子中包含酸性和碱性基团，本发明除了所提及的盐形式还包括内盐(甜菜碱，两性离子)。本发明还包括式I的化合物的所有盐，因为其生理耐受性低，不直接适合作为药物，但适合作为用于化学反应或用于制备生理可接受的盐的中间体，例如通过阴离子交换或阳离子交换。本发明的一个主题还为式I的化合物的溶剂化物及其盐，如水合物以及与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物，特别是生理可接受的溶剂化物，以及式I的化合物的活性代谢物和式I的化合物的前药，即体外可能不一定显示药理活性但是在体内转化为式I的药理活性化合物的化合物，例如通过代谢水解转化为式I的化合物的化合物。该前药的实例为以下化合物，其中可酰基化的氮原子(例如在R10为氢的情况下在式I中所述的二氮杂环烷烃部分携带基团R10的氮原子)携带烷基-O-CO-基团或酰基如烷基-CO-基团，例如，从而被转化为氨基甲酸酯基(carbamate group)或酰胺基团，或其中羧酸基团被酯化的化合物。
基团A优选选自O、S、NCH3和C(Ra)2，更优选选自O、S和C(Ra)2，特别优选选自O和C(Ra)2。在本发明一个实施方案中基团A选自O和S。在本发明另一实施方案中基团A为O，在另一实施方案中基团A为C(Ra)2。
如果这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基，所述烷基优选通过两个不同的碳原子结合至携带基团Ra的碳原子，且与携带基团Ra的碳原子一起形成环烷烃环，式I中所述的吲哚环和基团R20在相同的环位置结合至该环烷烃环。所述环烷烃环，如式I的化合物中的环烷烃环，通常可携带1个或多个(C1-C4)-烷基，例如1、2、3或4个甲基，和/或1个或多个，例如1、2、3或4个氟原子。优选所述环烷烃环为环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷环，其都可为未取代的或如所述被烷基和/或氟取代。在本发明一个实施方案中，所述环烷烃环为环丙烷环，其可为未取代的或如所述被烷基和/或氟取代，即，在该实施方案中该二价(C2-C8)-烷基为乙烷-1，2-二基(1，2-亚乙基)，其为未取代的或如所述被烷基和/或氟取代。优选该二价(C2-C8)-烷基为(C2-C5)-烷基，更优选(C2-C4)-烷基，例如C2-烷基。在本发明一个实施方案中，该基团Ra选自氢和氟，在另一实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或在所有这些实施方案中这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基。在本发明一个实施方案中基团Ra为选自氢和氟的相同或不同的基团，在另一实施方案中它们为选自以下的相同或不同的基团：氢和(C1-C4)-烷基。在本发明另一实施方案中该基团Ra为相同的且选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基。在本发明另一实施方案中该基团Ra都为氢或这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基。在本发明另一实施方案中，该基团Ra都为氢，即表示基团A的基团C(Ra)2为基团CH2。表示Ra的(C1-C4)-烷基优选为甲基。
在式I中所述的二氮杂环烷烃部分中，优选1、2、3或4个，更优选1、2或3个，特别优选1或2个，例如1个基团R(其彼此独立且可相同或不同)，如上定义或如下定义，且选自该定义包括的所有外延，该定义包括氢，且所有其它基团R为氢。在本发明一个实施方案中，所有基团R为氢且式I中所述的二氮杂环烷烃部分为哌嗪环、高哌嗪环或1，5-二氮杂环辛烷环，特别是哌嗪环，其携带基团R10但在环碳原子上不被取代基取代。与氢不同的基团R可存在于二氮杂环烷烃部分的任何位置，条件是所得式I的化合物是稳定的且适合作为药物活性化合物中的亚群。在本发明一个实施方案中表示R的(C1-C4)-烷基-O-基团不连接至式I中所述的二氮杂环烷烃环中相邻于环氮原子的碳原子。优选仅有1或2个，例如仅有1个基团R为(C1-C4)-烷基-O-。
在本发明一个实施方案中该基团R选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-，在另一实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和R1-NH-CO-CuH2u-，在另一实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和R1-NH-CO-CuH2u-，在另一实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和羟基-(C1-C4)-烷基-，在另一实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和R1-NH-CO-CuH2u-，在另一实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一实施方案中选自氢和R1-NH-CO-CuH2u-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同且苯基如所述任选取代。在本发明一个实施方案中基团R之一选自(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-且特别是R1-NH-CO-CuH2u-，且所有其它基团R为氢。不同于氢的基团R，可结合至式I中所述的二氮杂环烷烃环中的任何环碳原子。在存在2个或更多个不同于氢的基团R的情况下，环碳原子可携带1或2个这种不同于氢的基团R。在式I中所述的二氮杂环烷烃环为携带1个与氢不同的基团R的哌嗪环的情况下，该基团R可存在于相对环氮原子的2-位或3-位，该环氮原子连接至式I中所述的CO基团。在式I中所述的二氮杂环烷烃环为携带2个不同于氢的基团R的哌嗪环的情况下，相对连接至式I中所述的CO基团的环氮原子，这些基团R都可存在于2-位，或它们都可存在于3-位，或它们可存在于2位和3位，或2位和5位，或2位和6位，或3位和5位，其中在两个不同的基团R的情况下，它们中的每个可存在于各位置。在本发明一个实施方案中数值u选自0和1，在另一实施方案中u选自1和2，在另一实施方案中u为0，在另一实施方案中u为1，在另一实施方案中u为2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同。
在本发明一个实施方案中R1选自(C1-C4)-烷基，羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-，在另一实施方案中选自(C1-C4)-烷基和羟基-(C1-C4)-烷基-，在另一实施方案中选自(C1-C4)-烷基和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-。在本发明一个实施方案中R1为氢，在另一实施方案中R1为(C1-C4)-烷基，在另一实施方案中R1为羟基-(C1-C4)-烷基-，在另一实施方案中R1为H2N-CO-(C1-C4)-烷基-。
R10优选选自氢和(C1-C6)-烷基-O-CO-，更优选选自氢和(C1-C4)-烷基-O-CO-。在本发明一个实施方案中，R10为氢。
在本发明一个实施方案中，R20选自苯基和杂芳基，其中杂芳基选自噻吩基，噻唑基和吡啶基，在另一实施方案中选自苯基和杂芳基，其中杂芳基为噻吩基，其都如所述的任选被取代。在本发明另一实施方案中，R20为任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基。优选取代的基团R20中的取代基的数量为1、2、3或4，更优选1、2或3，例如1或2。取代的基团R20中的取代基通常可存在于任何位置的碳原子上，如上关于取代的苯基和杂芳基所指示。因此，例如，在表示R20的单取代的苯基的情况下，该取代基可存在于2-位，3-位或4-位，且在二取代的苯基的情况下，该取代基可存在于2位和3位，或2位和4位，或2位和5位，或2位和6位，或3位和4位，或3位和5位。同样，表示R20的三取代的苯基可在任何位置携带取代基，例如，在被氟和/或氯和甲基三取代的苯基的情况下，可为基团如3-氯-2，6-二甲基-苯基、3-氟-2，6-二甲基-苯基、6-氯-3-氟-2-甲基-苯基或2-氯-3-氟-6-甲基-苯基。可存在于基团R20中的取代基，优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基，更优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，更特别优选选自卤素和(C1-C4)-烷基，例如选自氯、氟和甲基，其中在本发明一个实施方案中基团R20中的取代基中的烷基可为未取代的或被1个或多个氟原子取代，且作为包含氟-取代的烷基的取代基的实例，除了包含未取代的烷基的取代基外，包含三氟甲基基团的取代基如CF3本身、CF3-O-或CF3-S-可包括在取代基的各个列表中，且在本发明另一实施方案中基团R20中的取代基中的烷基不被氟取代，且在该后一实施方案中，所述烷基因而是指未取代的烷基。除了上述具体基团，可表示基团R20的具体基团和从其中或从其中的任何亚群可选择式I的化合物的R20的具体基团，包括苯基，即未取代的苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基(邻甲苯基)、3-甲基-苯基(间甲苯基)、4-甲基-苯基(对甲苯基)、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-甲氧基-3-甲基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基，例如。
在本发明一个实施方案中，R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基和苯基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基和苯基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烯基和四氢吡喃基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C5)-环烯基、苯基和杂芳基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、苯基和杂芳基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烯基，在另一实施方案中选自(C3-C7)-环烷基和苯基，其中该环烷基、环烯基、苯基和杂芳基都如所述任选被取代，且环烷基优选为(C5-C7)-环烷基，更优选(C5-C6)-环烷基，例如环己基、环烯基优选为(C5-C6)-环烯基，例如环己烯基，和杂芳基优选选自噻吩基和吡啶基。在本发明另一实施方案中R30为如所述任选被取代的苯基。优选取代的基团R30中取代基的数量为1、2、3或4，更优选1、2或3，特别优选1或2，例如1。取代的基团R30中的取代基通常可存在于任何位置的碳原子上，如上关于取代的环烷基、环烯基、苯基和杂芳基中所述。例如，在表示R30的单取代的苯基的情况下，该取代基可存在于2-位、3-位或4-位，且在二取代的苯基的情况下，该取代基可存在于2位和3位，或2位和4位，或2位和5位，或2位和6位，或3位和4位，或3位和5位。可存在于表示R30的环烷基或环烯基中的取代基优选选自氟、甲基和羟基，例如选自氟和甲基。在本发明一个实施方案中，表示R30的环烷基或环烯基中的取代基为羟基。在本发明另一实施方案中，表示R30的环烷基或环烯基是未取代的。可存在于表示R30的苯基或杂芳基中的取代基，优选选自卤素、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、羟基-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基，更优选选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基，特别优选选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-，更特别优选选自卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-，尤其优选选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-，例如选自卤素、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-或选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-或选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中在本发明一个实施方案中，表示R30的苯基和杂芳基中的取代基中的烷基可为未取代的或被1个或多个氟原子取代，且作为包含氟-取代的烷基的取代基的实例，除了包含未取代的烷基的取代基外，包含三氟甲基基团的取代基如CF3本身、CF3-O-或CF3-S-可被包括在取代基的各个列表中，且在本发明另一实施方案中基团R30中的取代基中的烷基不被氟取代，且在该后一实施方案中，所述烷基因而是指未取代的烷基。在本发明一个实施方案中，R30中的取代基中的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，可存在于表示R30的苯基或杂芳基中的取代基，选自卤素，优选选自氟、氯和溴，更优选选自氟和氯。可作为基团R30的具体基团和从其中或从其中的任何亚群可选择式I的化合物的R30的具体基团，例如包括环戊基、环己基、环庚基、环戊-2-烯基、环己-2-烯基、环庚-2-烯基、4-氟-环己基、4-甲基-环己基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、2-羟基-环己基、3-羟基-环己基、4-羟基-环己基、2-羟基-环庚基、3-羟基-环庚基、4-羟基-环庚基、4，4-二氟-环己基、3，3-二甲基-环己基、4，4-二甲基-环己基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、苯基，即未取代的苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-羟基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-羟基吡啶-3-基、4-羟基吡啶-3-基、5-羟基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-羟基-吡啶-4-基、3-羟基-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-4-基。
取代基R40可存在于式I中所述的吲哚环的6-元环中的位置4和/或5和/或6和/或7的任意位置。在取代基R40的数值n少于4的情况下，不携带取代基R40的吲哚环的4、5、6和7位中的所有碳原子携带氢原子，即各自的环成员为CH基团。在数值n为0的情况下，吲哚环的4、5、6和7位中的所有环碳原子携带氢原子。优选地，取代基R40的数值n选自0、1、2和3，更优选选自0、1和2，例如选自0和1。在本发明一个实施方案中数值n为2。在另一实施方案中数值n为1。在另一实施方案中数值n为0，即没有取代基R40存在于式I的化合物中。R40优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-和氰基，更优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-和氰基，特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，尤其优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同，且其中所有苯基彼此独立地如所述任选被取代。在本发明一个实施方案中，R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-和H2N-CO-，优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-或选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-或选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同。优选地，不超过两个取代基R40为NO2。在本发明一个实施方案中，例如，数值n选自1，2，3和4，优选选自1，2和3，更优选选自1和2，且可为1。即，在该后一实施方案中，至少1个取代基R40存在于式I的化合物中，优选1、2或3个取代基R40，更优选1或2个取代基R40，例如1个取代基R40。
在本发明一个实施方案中，可存在于式I的化合物中的至少1个取代基R40，优选1或2个取代基R40，例如1个取代基R40，为以下取代基：其中该取代基中的原子(通过该原子其连接至吲哚部分的6-元环中的碳原子)，为氧原子，即，其选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-NH-CO-O-，其中这些取代基彼此独立且可相同或不同且其中所有苯基和杂芳基可彼此独立地如所述被取代。优选地，该取代基选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-和(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-，且更优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-CO-O-，特别优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-和二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-，更特别优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-和苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-，尤其优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，还尤其优选选自羟基和(C1-C4)-烷氧基。在一个实施方案中，该取代基选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-和(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-，优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-O-，更优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-，特别优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-和二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-，更特别优选选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，尤其优选选自优选选自羟基和(C1-C4)-烷基-O-，其中这些取代基彼此独立且可相同或不同。如果除了该通过氧原子连接的取代基，有进一步的取代基R40存在于式I的化合物中，它们选自以上所列的R40的所有其它含义，且优选选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中所有该另外的取代基彼此独立且可相同或不同。在一个实施方案中，通过氧原子连接的一个该取代基R40存在于吲哚环的5位或6位。在另一实施方案中两个相同或不同的该取代基存在于吲哚环的5位和6位。
在包含1个取代基R40的式I的化合物中，该取代基可存在于吲哚环的4位或5位或6位或7位。在包含2个取代基R40的式I的化合物中，该取代基可存在于吲哚环的位置4和5、或位置4和6、或位置4和7、或位置5和6、或位置5和7、或位置6和7。在包含3个取代基R40的式I的化合物中，该取代基可存在于4、5和6位或4、5和7位或4、6和7位或5、6和7位。在本发明一个实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于4位或5位或存在于位置4和5，且4、5、6和7位的其它位置携带氢原子。在本发明另一实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于4位或6位，或存在于位置4和6，且4、5、6和7位的其它位置携带氢原子。在本发明另一实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于4位或7位或存在于位置4和7，且4、5、6和7位的其它位置携带氢原子。在本发明另一实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于5位或6位，或存在于位置5和6，且4、5、6和7位的其它位携带氢原子。在本发明另一实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于5位或7位，或存在于位置5和7，且4、5、6和7位的其它位置携带氢原子。在本发明另一实施方案中，式I的化合物包含0、1或2个取代基R40，其中取代基R40存在于6位或7位，或存在于位置6和7，且4、5、6和7位的其它位携带氢原子。
在本发明一个实施方案中数值p为2且数值q选自2和3。在本发明另一实施方案中p和q都为2，即，式I中所述的二氮杂环烷烃环为哌嗪环且式I的化合物为式Ia的化合物。在本发明另一实施方案中p为2且q为3，即，式I中所述的二氮杂环烷烃环为高哌嗪环(homopiperazine)且式I的化合物为式Ib的化合物。在本发明另一实施方案中p和q都为3，即，式I中所述的二氮杂环烷烃环为1，5-二氮杂环辛烷环且式I的化合物为式Ic的化合物。式Ia，Ib和Ic中的A，R，R10，R20，R30，R40和n如式I定义。
Figure BPA00001230987900211
在本发明优选的化合物中，任意一种或多种结构要素如基团、取代基和数值如任何要素的优选定义或任何具体的实施方案的任一种定义，和/或可具有一种或多种作为要素的实例提及的具体含义，其中一个或多个优选定义和实施方案和/或具体含义的所有组合为本发明的主题。而且，关于式I的所有优选化合物，所有它们的立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物，以及它们生理可接受的盐，以及所述立体异构形式、所述混合物、所述盐的任一种的生理可接受的溶剂化物，为本发明的主题。类似的，还关于本文公开的所有具体化合物，如实施例化合物，其表示本发明的实施方案(其中式I的化合物的一般定义中的各种基团和数值具有各个具体化合物中的具体含义)，它们的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物，和它们生理可接受的盐，以及它们的任一种的生理可接受的溶剂化物，为本发明的主题。特别是，本发明的主题为本文公开的所有具体化合物，它们是独立地，无论它们作为游离化合物和/或作为具体盐公开，都既包括游离化合物的形式又包括所有其生理可接受的盐的形式，且如果公开了具体盐，还包括该具体盐的形式，及其生理可接受的溶剂化物。
作为本发明的化合物(其中任意一种或多种结构要素按优选定义进行定义)的实例，可提及以下式I的化合物，其中p和q均为2，R10为氢且A选自O和C(Ra)2，即式Ia的化合物，其中R10为氢且A选自O和C(Ra)2，且所有其它基团和数值按照式I的化合物的一般定义或本发明的任何优选定义或实施方案进行定义，为它们的任何立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，及其生理可接受的盐，以及所述立体异构形式、所述混合物、所述盐的任一种的生理可接受的溶剂化物。
另一该实例为式I的化合物，其为它们的任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，及其生理可接受的盐，以及它们的任一种的生理可接受的溶剂化物，其中
A选自O、S、NCH3和C(Ra)2；
Ra选自氢、氟和甲基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C5)-烷基；
R选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基；
R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-和氰基，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
杂芳基选自噻吩基和吡啶基；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；
n选自0，1，2和3；
p为2且q选自2和3；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
v选自0、1和2；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；
其中该环烷基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有所述；
其中R和R40中存在的所有苯基，彼此独立地，任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
另一这样的实例为式I的化合物，为它们的任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，及其生理可接受的盐，以及它们的任一种的生理可接受的溶剂化物，其中
A选自O、S和C(Ra)2；
Ra选自氢、氟和甲基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C5)-烷基；
R选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基；
R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
杂芳基选自噻吩基和吡啶基；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；
n选自0、1和2；
p和q为2；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
v选自0、1和2；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；
其中该环烷基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有所述；
其中R和R40中存在的所有苯基，彼此独立地，任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
另一该实例为式I的化合物，为它们的任一种立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物，及其生理可接受的盐，以及它们的任一种的生理可接受的溶剂化物，其中
A选自O和C(Ra)2；
Ra为氢；
R选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和R1-NH-CO-CuH2u-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10为氢；
R20为任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素和(C1-C4)-烷基；
R30选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基和苯基，其中苯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
n选自0、1和2；
p和q为2；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代。
本发明另一主题为制备式I的化合物(包括其盐和溶剂化物)的方法，其在以下描述，且通过该方法可得到化合物。例如，式I的化合物的制备可通过以下进行，首先将式II的吲哚在环氮原子上与式III的烷基化或芳基化化合物反应
Figure BPA00001230987900261
以得到式IV的化合物，然后将其转化为式V的1，3-二氢-吲哚-2-酮(羟吲哚)。式II，III，IV和V的化合物中的基团R30和R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式或以前体基团的形式存在，之后其转化为最终基团。式III的化合物中的基团X1为允许亲核取代反应或另一机理类型的反应(包括自由基反应和过渡金属-催化的反应)的可替代的基团，该反应导致该可取代的基团被式II的化合物中的环氮原子替换，该可取代的基团例如卤素或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基或含硼基团。
在R30为任选取代的苯基或杂芳基(其被合适的接受电子的基团取代)或包含缺电子杂环，或R30为任选取代的环烷基或环烯基或为四氢吡喃基的情况下，X1可为卤素，特别是氯、溴或碘，或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、硝基苯磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，且该反应可以下条件下进行：在亲核取代反应的条件下，通常在溶剂中，例如惰性非质子溶剂，如醚如四氢呋喃(THF)、二
Figure BPA00001230987900262
烷(1，4-二
Figure BPA00001230987900263
烷)或乙二醇二甲醚(DME)，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)，或二甲基亚砜(DMSO)，或其混合物，且在碱的存在下如醇化物如乙醇钠或叔丁醇钾，氢化物如氢化钠，氨基化合物如氨基钠或二异丙基氨基锂(lithium diisopropyl amide)，碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯，或胺如乙基二异丙基胺。
在R30为任选取代的苯基或杂芳基的情况下，X1可为氯、溴或碘，即式III的化合物为任选取代的氯苯、溴苯、碘苯、氯杂芳烃、溴杂芳烃或碘杂芳烃，且式II和III的化合物的反应可在以下条件下进行，在Ullmann芳基化反应的条件下，在催化性铜化合物，例如溴化亚亚铜(I)，碘化亚亚铜(I)或乙酰丙酮酸铜(II)的存在下，在升高的温度，例如在约100℃至约150℃的温度，通常在惰性非质子溶剂如DMSO、DMF、NMP、乙腈、二
Figure BPA00001230987900271
烷或甲苯中，在碱如碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯或磷酸盐如磷酸钾的存在下，且有利地在胺如N，N′-二甲基乙二胺、1，2-二氨基环己烷、脯氨酸或8-羟基喹啉的存在下。芳基化反应，如式I的化合物的合成中进行的其它反应，也可在微波反应器中进行。
在制备式IV的化合物的另一方法中，式II的化合物可与式III的化合物(其中R30为任选取代的苯基或杂芳基且X1为卤素，特别是氯、溴或碘，或烷基磺酰基氧基，如三氟甲烷磺酰基氧基)反应，该反应在钯催化剂的存在下(该钯催化剂可从三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)和膦配体形成)，例如，且在碱如叔丁醇钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如烃如甲苯或醚如二
Figure BPA00001230987900272
烷中，在约60℃至约120℃的温度进行，例如，如D.W.Old等人，Org.Lett.2(2000)，1403所述。
在制备式IV的化合物的另一方法中，式II的化合物可与硼酸，即式III的化合物(其中X1为硼酸基团B(OH)2)反应，在过渡金属-催化的反应中，例如根据Suzuki-Miyaura偶合反应的Chan-Evans-Lam修饰，在铜化合物如乙酸铜(II)的存在下，在溶剂如氯化烃如二氯甲烷或氯仿中，在约20℃至约40℃的温度，例如在室温，且在叔胺如三乙胺，乙基二异丙基胺或吡啶的存在下，如D.M.T.Chan等人，Tetrahedron Lett.39(1998)，2933所述进行，例如。不与硼酸反应，式IV的化合物还可从式II的化合物与有机三氟硼酸盐，即式III的化合物(其中X1为带负电荷的三氟硼酸盐基团BF3 -，其具有作为抗衡离子的阳离子如碱金属阳离子如铯，钾，钠或锂阳离子或季铵或
Figure BPA00001230987900273
阳离子，特别是钾阳离子)反应而获得(参照R.A.Batey等人，Tetrahedron Lett.42(2001)，9099)，该反应在催化过渡金属化合物如铜化合物如乙酸铜(II)的存在下，在溶剂如氯化烃如二氯甲烷或氯仿中，在约20℃至约50℃的温度，在氧和分子筛的存在下进行，如T.D.Quach等人，Org.Lett.5(2003)，4397所述。
式IV的化合物向式V的羟吲哚的随后的转化可通过以下进行，首先在溶剂如氯化烃如二氯甲烷中在约10℃至约30℃(例如在室温)的温度用N-氯琥珀酰亚胺处理式IV的化合物，然后在乙酸中在约110℃至约140℃的升高的温度用85％磷酸处理粗中间体产物，如R.Sarges等人，J.Med.Chem.32(1989)，437所述。式IV的化合物向式V的羟吲哚的转化也可通过以下进行：首先在溶剂，如氯化烃(如二氯甲烷或醇，如叔丁醇或戊醇)，或醇和水的混合物，或缓冲水溶液(如pH为约5的磷酸盐缓冲液)中，例如，在约0℃至约50℃的温度，用溴或溴源(如N-溴代琥珀酰亚胺或过溴化氢溴吡啶
Figure BPA00001230987900281
(三溴吡啶)处理式IV的化合物。然后还原中间体含溴产物或水解为式V的羟吲哚可通过以下进行：将其在乙酸或乙酸和溶剂(如醇(如甲醇，乙醇或叔丁醇)或醚(如乙醚或THF))的混合物中用金属如锌或铁处理，或通过在氢化催化剂如氢氧化钯或钯/碳或阮内镍的存在下，例如，在溶剂如醇(如甲醇或乙醇)或酯(如乙酸乙酯)中，在约0℃至约60℃的温度和在约1巴至约100巴的氢气压下氢化，如J.Parrick等人，Tetrahedron Lett.25(1984)，3099；A.Marfat等人，Tetrahedron Lett.28(1987)，4027；或R.P.Robinson等人，J.Org.Chem.56(1991)，4805所述。
式V的化合物也可通过以下获得，将式VI(其中基团R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式存在或以前体基团的形式存在，该保护的形式或前体基团形式之后转化为最终基团)的羟吲哚，与如上定义的式III的化合物(其中X1为卤素或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基或含硼基团(如硼酸基团或具有阳离子如钾阳离子作为抗衡离子的基团BF3 -))反应，以上述亲核取代反应或Ullmann反应或另一过渡金属-催化的反应进行。以上对于式II和III的化合物的反应所给的解释，例如关于钯-催化的和铜-催化的反应，相应适用于式VI和III的化合物的反应。
在式I化合物的合成过程中，可之后将式V的羟吲哚进行Vilsmeier甲酰化同时氯化以得到式VII的1-R30-2-氯-吲哚-3-甲醛，
Figure BPA00001230987900291
其中基团R30和R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式存在或以前体基团的形式，之后其转化为最终基团。该Vilsmeier甲酰化试剂可方便地通过从二甲基甲酰胺和合适的无机或有机氯化物如光气、草酰氯或三氯氧化磷，在惰性非质子溶剂如烃或氯化烃(如苯、二氯甲烷或氯仿)，醚(如DME或过量的DMF)，或其混合物中，在约0℃至约10℃的温度而原位制备。优选地，使用三氯氧化磷。Vilsmeier试剂与式V的化合物的反应通常在约0℃至约30℃的温度，优选在碱如吡啶的存在下进行。该反应混合物的水解处理，如制备式I的化合物中所有反应的处理，可通常在标准条件下进行，然后得到式VII的醛。
式VII的化合物也可通过以下获得：首先将式VI的羟吲哚类似于以上所述进行Vilsmeier甲酰化同时在2-位氯化以得到式VIII的2-氯-吲哚-3-甲醛，其中基团R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式存在或以前体基团的形式存在，该保护的形式或前体基团形式之后转化为最终基团，然后通过与如上定义的式III的化合物(其中X1为卤素或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基或含硼基团(如硼酸基团或具有阳离子如钾阳离子作为抗衡离子的基团BF3 -))反应，而将基团R30引入式VIII的化合物中的吲哚环的1-位，以上述亲核取代反应或Ullmann反应或另一过渡金属-催化的反应进行。以上对于式II和III的化合物的反应所给的解释，例如关于钯-催化的和铜-催化的反应，相应适用于式VIII和III的化合物的反应。
然后可将式VII的吲哚-3-甲醛在将醛氧化至羧酸的标准条件下氧化以得到式IX的吲哚-3-羧酸，其中基团R30和R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式存在或以前体基团的形式，之后其转化为最终基团。例如，氧化可用高锰酸盐如高锰酸钾在水和惰性有机溶剂(如酮如丙酮或醚如THF)的混合物中，在约10℃至约30℃的温度，例如在室温，在约中性pH值进行。方便地，氧化也可使用亚氯酸盐如亚氯酸钠在2-甲基丁-2-烯的存在下在水和惰性有机溶剂(如醇如叔丁醇或醚如THF)的混合物中，在约10℃至约30℃的温度(例如在室温)，在弱酸pH值(例如在磷酸二氢盐的存在下)实现。
Figure BPA00001230987900301
然后式IX的羧酸可在与式X的二氮杂环烷烃形成酰胺键的标准条件下偶合以得到式XI的化合物。式X和XI的化合物中的基团R，R30和R40和数值n，p和q如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式或以前体基团的形式存在，之后其转化为最终基团。式VII的化合物如上定义。式X和XI的化合物中的基团R50可具有式I的化合物中的基团R10的含义(但不为氢)，即其可为(C1-C6)-烷基-O-CO-或(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-，这些基团防止携带R50的氮原子与式IX的化合物的反应，或R50可为另一保护基，该保护基防止在所述氮原子上的反应且可之后被去除以得到式I的最终化合物(其中R10为氢)。防止在所述氮原子上反应的基团的实例为苄基氧基羰基(其可之后在催化剂如钯催化剂的存在下通过氢化断裂)，叔丁基氧基羰基(其可之后用酸如三氟乙酸或氯化氢处理断裂)，或芴-9-基氧基羰基(其可之后用哌啶处理而断裂)。为形成酰胺键，式IX的羧酸通常转化为反应性衍生物，该反应性衍生物可原位分离或制备，或通过通常的酰胺偶合试剂原位活化。例如，式IX的化合物可通过用亚硫酰氯、草酰氯或(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺处理而转化为酰基氯，转化为反应性酯，或通过用烷基氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯处理而转化为混合酸酐，或其可用以下试剂活化，如丙烷膦酸，N，N′-羰基二唑如N，N′-羰基二咪唑(CDI)，碳二亚胺如N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，碳二亚胺和添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)，基于脲的偶合试剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001230987900312
六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001230987900313
六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001230987900314
四氟硼酸盐(TOTU)，或基于
Figure BPA00001230987900315
的偶合试剂如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BPA00001230987900316
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure BPA00001230987900317
六氟磷酸盐(PyBOP)或三吡咯烷基溴化
Figure BPA00001230987900318
六氟磷酸盐(PyBroP)。式IX的化合物的活化和活化的式IX的化合物或式IX的化合物的反应性衍生物与式X的化合物的反应通常通过以下进行，在惰性溶剂中，如醚(如THF、二
Figure BPA00001230987900319
烷或DME)，烃(如甲苯)，氯化烃(如二氯甲烷或氯仿)，或酰胺(如DMF或NMP)，或溶剂混合物中，在约0℃至约60℃的温度，在合适的碱如叔胺如三乙胺，乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉或吡啶，或碱金属化合物如碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。
然后，所得式XI的化合物可与式XII的化合物反应以得到式XIII的化合物。式XII和XIII的化合物中的基团A、R、R20、R30和R40和数值n、p和q如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式或以前体基团的形式存在，之后其转化为最终基团。式XIII的化合物中的基团R50如式X和XI的化合物进行定义。在式XII的化合物中的基团A为O、S或N((C1-C4)-烷基)的情况下，基团X2为氢，且式XI和XII的化合物的反应为亲核取代反应。在该情况下，通常适用于式I的化合物的合成中的所有起始化合物和中间体，包括式IX，X和XII的化合物，例如，所述式XII的化合物(其中X2为氢)，还可以以盐的形式使用。同样，在合成式I的化合物的过程中获得的所有产物，包括式I的最终化合物，可以盐的形式获得。式XII的化合物的合适的盐的实例(其也可原位制备)，为碱金属盐如钠盐和钾盐以及包含惰性铵阳离子的盐如季铵盐。式XII的化合物(其中A为O，S或N((C1-C4)-烷基)且X2为氢)与式XI的化合物的反应通常在溶剂中，例如惰性非质子溶剂，如酰胺(amide)(如DMF或NMP，或DMSO)，或溶剂混合物，在碱的存在下如醇化物(如乙醇钠或叔丁醇钾)，氢化物(如氢化钠或氢化钾)，或氨基化合物(amide)(如氨基钠或二异丙基酰胺锂)，在高温(从约80℃至约180℃)进行。有利地，该反应可在微波反应器中进行。在式XII的化合物中的基团A为C(Ra)2的情况下，式XI和XII的化合物反应以得到式XIII的化合物的反应有利地通过有机金属化合物进行。例如，在该情况下式XII的化合物可为有机金属化合物如有机锌化合物(如有机氯化锌或有机溴化锌)，式XII的化合物中的基团X2然后为基团Zn-Cl或Zn-Br，或有机硼化合物(如9-有机基团(organo)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)，式XII的化合物中的基团X2然后为9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基。关于式XII的化合物(其实际在反应中使用，在A为C(Ra)2的情况下)，式XII的化合物中的基团X2也可认为是卤素如氯或溴，且该式XII的化合物然后通过用锌处理原位转化为各自的有机锌化合物或转化为有机硼化合物。式XII的有机锌化合物与式XI的化合物的反应通常在以下条件进行，在惰性非质子溶剂如烃(如己烷，苯或甲苯)，醚(如THF或二烷)，或酰胺(如DMF或NMP)，或溶剂混合物中，在约0℃至约120℃的温度，有利地在过渡金属催化剂的存在下，如在钯化合物(如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)或二(二亚苄基丙酮)合钯(0))和膦配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)的存在下，此外在烷氧基硼烷衍生物(如B-甲氧基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)的存在下，或在镍化合物(如乙酰丙酮酸镍)的存在下。式XII的有机硼化合物与式XI的化合物的反应中，例如通常添加碱(如磷酸钾)。
在从式XI的化合物和式XII的化合物(其中A为C(Ra)2)制备式XIII的化合物的另一方法中，首先将式XI的化合物转化为各自的有机锂化合物(其在2-位包含锂原子而不是氯原子)，例如通过与烷基锂化合物如正丁基锂反应，然后该中间有机锂化合物与式XII的化合物(其中基团X2为可亲核取代的离去基团如卤素(特别是氯、溴或碘)，或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基如苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基)进行取代反应。式XI的化合物的锂化和随后的烷基化通常在惰性非质子溶剂如烃(如己烷或苯)或醚如THF或二
Figure BPA00001230987900331
烷或溶剂混合物中，在约-80℃至约30℃的温度进行。
在式XIII的化合物中的基团R50具有式I的化合物中的基团R10的任一种含义且所有其它基团具有式I的化合物的定义包含的所需含义的情况下，如此获得的式XIII的化合物即为式I的最终化合物。在R50为保护基且式I的化合物要制备为其中R10为氢，和/或任何其它基团以保护的形式存在或以前体基团的形式存在的情况下，如此获得的式XIII的化合物可通过去除保护基和/或转化任何其它基团而最终转化为所需的式I的化合物。如上面所指出，为避免不需要的反应或副反应过程，在式I的化合物的合成中的任何一个或多个步骤中，官能团可以保护的形式存在或以前体基团的形式。此外，在式I的化合物的合成的最终步骤中，保护基可被移除，且前体基团被转化，其也发生在合成的其它阶段。各种合成策略和关于合适的保护基的细节以及它们的引入和去除是本领域技术人员熟知的，且例如参见P.G.M.Wuts and T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第四版(2007)，JohnWiley&Sons。可提及的保护基的实例为苄基保护基，如羟基的苄基醚和羧酸基的苄基酯，其中苄基可通过在钯催化剂的存在下催化氢化去除：叔丁基保护基，如羧酸基的叔丁酯，其中叔丁基可通过用三氟乙酸处理去除，以酯和酰胺形式保护羟基和氨基的酰基保护基，其可通过酸性或碱性水解裂解，和烷基氧基羰基保护基，如氨基的叔丁氧基羰基衍生物，包括作为式I中所述的二氮杂环烷烃部分(在R10为氢的情况下)的部分的环氨基，其可通过用三氟乙酸处理裂解。可提及的前体基团的实例为例如硝基(其可通过催化氢化或通过用连二亚硫酸钠还原转化为氨基)，和氰基(其可通过水解转化为甲酰胺基团和羧酸基。
此外，为获得式I的其它化合物，官能团的各种其它转化可在式I的化合物或式XIII的化合物或式I的化合物的合成中出现的其它化合物中进行。例如，式I或XIII的化合物中的羟基可在标准条件下醚化或酯化或与异氰酸酯(isocyanate)反应得到氨基甲酸酯(carbamate)。羟基的醚化可有利地通过以下进行，在碱(如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂如酰胺(如DMF或NMP)或酮(如丙酮或丁-2-酮)中，用各自的卤素化合物特别是溴化物或碘化物烷基化，或在Mitsunobu反应的条件下，在偶氮二甲酸酯(如二乙基偶氮二甲酸酯或二异丙基偶氮二甲酸酯)和膦(如三苯基膦或三丁基膦)的存在下，在惰性非质子溶剂如醚如THF或二烷中，用各自的醇烷基化(参照O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1)。式I或XIII的化合物中的氨基可在烷基化的标准条件下修饰，例如通过与卤素化合物反应或通过羰基化合物的还原胺化，或在酰化或磺酰化的标准条件下修饰，例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物如酰基氯或酐或磺酰氯的反应。式I或XIII的化合物中的羧酸基团可根据以上关于式IX的化合物所述的活化或转化为反应性衍生物，且与醇或胺反应以得到酯或酰胺。式I或XIII的化合物中的烷基-S-基团可用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化以得到烷基-S(O)-或烷基-S(O)2-基，且式XIII的化合物中的保护的疏基可脱保护且氧化以得到磺酸，然后其可在标准条件下活化且与胺反应以得到磺酰胺。
式I化合物合成的过程中基团引入的顺序，也可与以上描述的顺序不同。例如，不是首先引入二氮杂环烷烃部分然后引入-A-R20部分(其通过将式IX的化合物与式X的化合物反应并将所得式XI的化合物与式XII的化合物反应)，也可以首先引入-A-R20部分然后引入二氮杂环烷烃部分(其通过将式IX的化合物或其保护的形式(如酯)与式XII的化合物反应，且任选在脱保护后，将所得式XIV的化合物与式X的化合物反应以得到式XIII的化合物，式XIII的化合物可最终转化为所需的式I的化合物，例如在制备式I的化合物(其中式I的化合物中的R10为氢)的情况下通过去除保护基R50。
Figure BPA00001230987900351
式XIV的化合物中的基团A，R20，R30和R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式或以前体基团的形式存在，该保护的形式或前体基团的形式之后转化为最终基团。除此之外，如上所述，当将式IX和XII的化合物反应时，在使用的式IX的化合物中，式中所述的羧酸可以保护的形式存在，例如以酯形式如叔丁基酯或苄基酯，且式XIV的化合物中的羧酸基团因此也可以保护的形式存在，且在将式X和XIV的化合物反应之前进行脱保护。式IX，X，XII和XIII的化合物如上定义。所有上述关于式XI的化合物与式XII的化合物的反应，和式IX的化合物与式X的化合物的反应的解释，分别相应适用于式IX的化合物与式XII的化合物的反应，和式X的化合物与式XIV的化合物的反应。因此，例如，为在式X和XIV的化合物的反应中形成酰胺键，羧酸基团通常转化为反应性衍生物或通过通常酰胺偶合试剂活化，且如上所述与式X的化合物在碱的存在下反应。
在式I的化合物的合成的另一方法中，该-A-R20部分也可通过与式XII的化合物反应而引入式VII的醛中，以得到式XV的化合物，然后氧化式XV的化合物中的醛基以得到式XIV的化合物，且然后后一化合物与式X的化合物反应以最终得到式I的化合物，如以上所述。
式XV的化合物中的基团A，R20，R30和R40和数值n如式I的化合物进行定义，此外，官能团可以保护的形式或以前体基团的形式存在，该保护的形式或前体基团的形式之后转化为最终基团。式VII、X、XII和XIV的化合物如上定义。所有上述关于式XI或式IX的化合物与式XII的化合物的反应，和关于式VII的化合物至式IX的化合物氧化的解释，分别相应适用于式VII的化合物与式XII的化合物的反应和式XV的化合物至式XIV的化合物的氧化。因此，例如，式XIV的化合物中的醛基的氧化可方便地如上所述在2-甲基丁-2-烯的存在下用亚氯酸钠进行或用高锰酸钾在水和有机溶剂的混合物中进行。
制备式I的化合物中进行的所有反应是本身已知的且可以本领域技术人员熟悉的方式进行或类似于标准文献中描述的方法进行，例如Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，Thieme；或Organic Reactions，John Wiley&Sons；或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，2.ed.(1999)，John Wiley&Sons，以及其中引用的文献。
用于式I的化合物的合成的起始化合物和结构单元(building blocks)是可商购的或可根据文献中描述的方法或与其类似的方法制备。如果需要的话，式II的吲哚可根据公知的Fischer吲哚合成方法制备，其中任选取代的苯基腙被环化，或根据Bischler吲哚合成制备，其中任选取代的2-苯胺基酮被环化，例如，且式VI的羟吲哚可通过环化任选取代的2-氯-乙酰苯胺而制备。为制备特异取代的式II的吲哚，还可以例如通过氢化将1H-吲哚还原为2，3-二氢-1H-吲哚，将后一化合物进行亲电子芳族取代反应，其使取代基引入苯环，该取代基不能通过将吲哚进行该反应而引入，且之后脱氢该2，3-二氢-1H-吲哚以再次得到吲哚，例如通过氯醌、二氧化锰或钯以及氢受体。作为其中描述了吲哚合成和反应的文章的实例，可提及G.R.Humphrey等人，Chem.Rev.106(2006)，2875；和R.J.Sundberg，Indoles(Best SyntheticMethods)，Academic Press，London，San Diego(1996)。作为制备起始化合物和结构单元的方法的另一实例，可提及US 2006/0160786和Organikum，12.ed.，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin (1973)，588描述的制备取代的酚的方法，根据它们可制备式XII的化合物，其中X2为氢，A为O且R20为取代的苯基，如3-氟-2-甲基-苯酚，2-氟-6-甲基-苯酚或3，5-二氟-2-甲基-苯酚。
本发明另一主题为式I的化合物的合成中出现的新的起始化合物和中间体，包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV的化合物，其中A、R、R20、R30、R40、R50、X1、X2、n、p和q如上定义，其为它们的任一种立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物，和它们的盐，以及它们任一种的溶剂化物，以及它们作为中间体的用途。上述关于式I的化合物的基团和数值和本发明的实施方案的一般解释、优选定义相应适用于所述中间体和起始化合物。本发明的一个主题特别为本文公开的新的具体起始化合物和中间体。无论它们作为游离化合物和/或作为具体盐公开，它们都为本发明的主题，既包括游离化合物形式又包括它们的盐形式，且如果公开了具体盐，还包括该具体盐的形式，及其生理可接受的溶剂化物。
式I的化合物抑制酶肾素可通过以下所述的药理测试和本领域技术人员已知的其它药理测试证实，例如在其中确定抑制人肾素的体外测试中证实，或在其中确定体内抗高血压活性和其它作用的动物模型中证实。式I的化合物适于治疗高血压，例如，包括肺动脉高血压，和其它心血管系统疾病和心脏疾病，如心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心机能不全、心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱、特别是心肌梗塞后的左心室功能紊乱、内皮机能障碍(endothelial dysfunction)、缺血性和阻塞性外周循环疾病，和再狭窄，例如，包括血管成形术后再狭窄，用于治疗肾病如肾纤维化、肾缺血、肾衰竭和肾机能不全，和用于治疗其它疾病，例如糖尿病并发症，如肾病和视网膜病、大脑痛苦，如脑出血、青光眼、和终末器官损伤。疾病的治疗应理解为以下含义，治疗有机体的现有病变或机能障碍或治疗现有症状，目的是缓解、改善或治愈，和预防或防止有机体的病变或机能障碍或预防或防止人或动物的症状，所述人或动物易感且需要该预防或防护，且目的是预防或抑制它们的发生或在它们发生的情况下减弱它们的作用。例如，在由于其病史易在心肌梗塞后患心室机能障碍的患者中，通过预防性或防护性医药治疗可预防心室机能障碍的发生，或其程度和后遗症减少。疾病的治疗可在急性情况和慢性情况中发生。
因此式I的化合物及其生理可接受的盐和生理可接受的溶剂化物可作为药品或药物用于动物，特别是用于哺乳动物且具体是人，以其本身的形式，以与另一种药物的混合物的形式或以药物组合物的形式。本发明的一个主题还为用作药物的式I的化合物及其生理可接受的盐和生理可接受的溶剂化物，以及包含有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其生理可接受的盐和/或它们任一种的生理可接受的溶剂化物作为活性成分和药物可接受的载体的药物组合物和药物，该药物可接受的载体即一种或多种药学无害的载体和/或赋形剂。本发明的一个主题还为用于治疗以上或以下所述的疾病(例如高血压)或用于抑制肾素的式I的化合物及其生理可接受的盐和生理可接受的溶剂化物，以及式I的化合物及其生理可接受的盐和生理可接受的溶剂化物在制备用于治疗以上或以下所述的疾病，例如高血压的药物中的用途，或在制备用于抑制肾素的药物中的用途，其中疾病的治疗包括其治疗和预防。本发明的一个主题还为治疗以上或以下所述的疾病的方法，其包括向需要的人或动物给药有效量的至少一种式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任一种的生理可接受的溶剂化物。式I的化合物以及包含它们的药物组合物和药物可通过肠内，例如通过口服、口腔含化、舌下或直肠给药，肠胃外给药，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或通过其它类型的给药如局部、经皮(percutaneous)、经皮(transdermal)、气管内、鼻内或眼内给药。
根据本发明的药物组合物和药物通常包含约0.5至约90％重量的式I的化合物和/或其生理可接受的盐和/或其生理可接受的溶剂化物。式I的活性成分和/或其生理可接受的盐和/或它们任一种的生理可接受的溶剂化物在药物组合物和药物中的量通常为每单位剂量约0.2mg至约1000mg，优选约0.2mg至约500mg，特别优选约1mg至约300mg。药物组合物和药物的制备可以本身已知的方式进行。对此，式I的化合物和/或其生理可接受的盐和/或其生理可接受的溶剂化物与一种或多种固体或液体载体和/或赋形剂混合，如果需要的话还与一种或多种其它活性成分组合，该其它活性成分例如，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂，利尿剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂，内皮缩血管肽转化酶抑制剂，中性肽链内切酶抑制剂，钙通道阻滞剂，硝酸酯如异山梨醇二硝酸酯(isosorbiddinitrate)，β-受体阻断剂，α1肾上腺素受体拮抗剂，大麻素受体拮抗剂，钾通道调节剂，血栓素合成酶抑制剂，抗血清素药物，或用于治疗高血压，心力衰竭，糖尿病相关的血管疾病或肾病如急性或慢性肾衰竭的另一药物，且制备为合适的形式用于给药，然后可将其用于人用医药或兽用医药。本发明的主题还特别为药物组合物，其包含有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其生理可接受的盐和/或它们任一种的生理可接受的溶剂化物和一种或多种其它活性成分以及药物可接受的载体，其中所述其它活性成分用于治疗高血压、心肌梗塞、心力衰竭、糖尿病相关的血管疾病、终末器官损伤如心机能不全或肾机能不全、肾病如急性或慢性肾衰竭、再狭窄或青光眼，且其中作为该其它活性成分的实例，可提及血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯如异山梨醇二硝酸酯、β-受体阻断剂、α1肾上腺素受体拮抗剂、大麻素受体拮抗剂、钾通道调节剂、血栓素合成酶抑制剂和抗血清素药物。
作为载体和赋形剂，可使用不会以不希望的方式与式I的化合物反应的合适的有机和无机物质。可提及的实例为水、植物油、蜡、醇如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、矿脂，或其混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。对于口服和直肠使用，特别是可使用以下药物形式，例如，片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、栓剂、溶液、优选油性溶液、醇溶液或水性溶液、糖浆、汁(juices)或滴剂，还包括悬浮液或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输注，特别是可使用以下药物形式如溶液，优选水性溶液。对于局部的使用，特别是可使用以下药物形式如软膏、乳膏、糊剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气溶胶、溶液或粉末。其它合适的药物形式为，例如，埋植剂和贴片，以及适于吸入的形式。式I的化合物以及其生理可接受的盐和所述化合物、所述盐的生理可接受的溶剂化物还可被冻干，且所得冻干产物例如用于制备可注射的组合物。特别对于局部施用，脂质体样组合物(liposomal compositions)也是合适的。作为药物组合物和药物中可包含的赋形剂或添加剂的类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于获得储存效果(depot effect)的试剂、乳化剂、盐，例如用于影响渗透压、缓冲物质、着色剂和矫味物质。该药物组合物和药物还可包含一种或多种其它活性成分和/或，例如，一种或多种维生素。
跟其它一样，式I的化合物的剂量取决于具体情况且由医师根据习惯规则和程序调整。其取决于，例如，所给药的式I的化合物及其效力和作用持续时间，取决于个体综合征的性质和严重性，取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，取决于该治疗是否为急性或慢性或预防性的，或取决于除了式I的化合物是否给药其它药物活性化合物。通常，在给药于体重约75kg的成人时，约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量，优选选自约1mg/kg/天至约10mg/kg/天(在每种情况下以mg/kg体重)，是足够的。日剂量可以以单剂量或分成多个单独的的剂量的形式给药，例如两个、三个或四个单独的剂量。给药也可连续进行，例如通过连续注射或输注。根据具体情况，可能需要向上或向下偏离指示的剂量。
除了在人用医药和兽用医药中作为药物活性化合物，式I的化合物还可在生物化学研究中作为辅助剂或作为科学工具或用于诊断目的，例如如果预期要抑制肾素时，在体外诊断生物样品。式I的化合物及其盐也可用作中间体，例如用于制备其它药物活性物质。
以下实施例举例说明了本发明。
缩写：
ACN           乙腈
B-OM-9-BBN    B-甲氧基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
DCM           二氯甲烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EA      乙酸乙酯
EDC     N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HEP     正庚烷
HOAT    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
MOH     甲醇
NMM     N-甲基-吗啉
NMP     N-甲基-吡咯烷-2-酮
S-PHOS  2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
当包含碱性基团的化合物通过制备高压液相色谱法(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化时，通常，该洗脱液为包含三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物，它们通常以与三氟乙酸的酸加成盐的形式获得，取决于处理的详细情况如冻干条件。该包含的三氟乙酸，其量可改变且在含两个碱性基团的化合物的情况下可为高达约2当量的酸，例如，不在实施例标题中的名称中指定且不在结构式中描述，而在实施例的描述中指示。这相应适用于以另一酸加成盐如与盐酸的酸加成盐的形式获得的化合物，其量也可改变且在含两个碱性基团的化合物的情况下可为高达约2当量的酸，例如，且其不在实施例标题中的名称中指定且不在结构式中描述，而在实施例的描述中指示。制备HPLC方法的详细情况如下。柱：Waters Atlantis dC18 OBD，30x100mm，5μm。流速：60ml/min。洗脱液A：CAN。洗脱液B：水+0.1％TFA。梯度：10％A+90％B至90％A+10％B保持10min。
化合物的表征
制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，特别是质谱(MS)和通过组合的分析HPLC/MS表征(LC/MS)获得的HPLC保留时间(Rt；分钟)表征，和/或核磁共振(NMR)光谱。除非另有所述，1H-NMR光谱在500MHz记录且在作为溶剂的DMSO-D6中。在NMR表征中，给出化学位移δ(ppm)，氢原子数和峰的多重性(s：单峰，d：双峰，dd：双重双峰，t：三重峰，dt：双重三重峰，q：四重峰，m：多重峰；br：宽峰)。在MS表征中，给出通常分子离子(M，例如M+)或相关离子如离子M+1(例如M+1+；质子化的分子离子M+H+)或离子M-17(例如M-17+；质子化的分子离子减去H2O)的峰的质量数(m/z)，其根据使用的电离法形成。通常，该电离法为电喷射离子化(ESI)。使用的LC/MS方法的详细资料如下。
方法LC1
柱：YMC J′sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1.3ml/min；洗脱液A：ACN+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：2.5分钟内5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS电离法：ESI+
方法LC2
柱：YMC J′sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：3.4分钟内5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.0分钟；MS电离法：ESI+
方法LC3
柱：YMC J′sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1.3ml/min；洗脱液A：ACN+0.08％甲酸；洗脱液B：水+0.1％甲酸；梯度：2.5分钟内5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS电离法：ESI+
方法LC4
柱：YMC J′sphere ODS H80，20x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：2.0分钟内4％A+96％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.4分钟，然后0.05分钟内至96％A+4％B；MS电离法：ESI+
方法LC5
柱：YMC J′sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1.3ml/min；洗脱液A：ACN+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.5分钟，然后3.0分钟内至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS电离法：ESI+
方法LC6
柱：YMC J′sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：2％A+98％B保持1分钟，然后4分钟内至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.25分钟；MS电离法：ESI+
方法LC7
柱：YMC Pack Pro C18RS，33x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN+0.1％TFA；洗脱液B：水+0.1％TFA；梯度：2.5分钟内5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS电离法：ESI+
方法LC8
柱：Waters XBri此e C18，33x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.3分钟，然后3.2分钟内至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS电离法：ESI+
方法LC9
柱：Waters XBridge C18，33x2.1mm，4μm；流速：1.0ml/min；洗脱液A：ACN+0.1％TFA；洗脱液B：水+0.08％TFA；梯度：3.5分钟内3％A+97％B至60％A+40％B，然后1.5分钟内至98％A+2％B；MS电离法：ESI+
实施例1
[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900431
步骤1：4-(2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(参照CA 1079739)(3.00g，11.0mmol)，1-哌嗪羧酸叔丁酯(2.06g，11.0mmol)，EDC(2.33g，12.1mmol)和HOAT(1.73g，12.7mmol)在DMF(12ml)中的溶液中添加NMM(3.65ml，33.1mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶3)。得到4.51g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝440
步骤2：4-[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向5-氟-2-甲基苯酚(43.0mg，341μmol)在NMP(1.5ml)中的溶液中添加氢化钠(15.0mg，375μmol；矿物油中的60％分散体)，且将悬浮液在室温在氩气氛下搅拌20分钟。添加50.0mg(114μmol)步骤1的化合物后，将反应混合物在150℃在微波反应器中搅拌2小时。将混合物过滤且通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到23mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝530
步骤3：[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤2的化合物(23mg，43.4μmol)在DCM(8ml)和TFA(2ml)中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且将所得固体溶于MOH和水且冻干过夜。得到[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐形式的标题化合物，其为白色固体。产量：21.0mg。
LC/MS(方法LC2)：m/z＝430.25，Rt＝1.60min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.10(s，3H)，3.02(br s，4H)，3.68(br s，4H)，6.77-6.84(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.65-7.67(m，1H)，8.79(br s，2H)
实施例2
[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：4-[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述，使用2-甲基苯酚进行制备。产量：40mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝512
步骤2：[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(40.0mg，78.2μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：[1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：41.0mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝411.19，Rt＝1.40min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.14(s，3H)，2.98(br s，4H)，3.65(br s，4H)，6.82(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.17-7.55(m，3H)，7.44-7.55(m，5H)，7.65(d，1H)，8.77(br s，2H)
实施例3
[2-(甲基-苯基-氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900452
步骤1：4-[2-(甲基-苯基-氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述，使用正甲基苯胺进行制备。产量：6mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝511
步骤2：[2-(甲基-苯基-氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(6mg，11.7μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(甲基-苯基-氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：6mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝410.21，Rt＝1.40min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.95(br s，4H)，3.06(s，3H)，3.60(br s，4H)，6.70-6.74(m，3H)，7.11(t，2H)，7.17-7.19(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.51(t，2H)，7.61-7.63(m，1H)，8.75(br s，2H)
实施例4
[2-(2-氯-苯基硫基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：4-[2-(2-氯-苯基硫基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述，使用2-氯苯硫酚进行制备。产量：32mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝549
步骤2：[2-(2-氯-苯基硫基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(32.0mg，58.4μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(2-氯-苯基硫基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：30mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝447.12，Rt＝1.48min
1H-NMR：δ(ppm)＝3.04(br s，2H)，3.18(br s，2H)，3.64(br s，2H)，3.76(br s，2H)，6.77-6.80(m，1H)，7.12-7.16(m，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.46-7.50(m，3H)，7.73(d，1H)，8.80(br d，2H)
实施例5
全氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001230987900471
-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
Figure BPA00001230987900472
步骤1：4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-全氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001230987900473
-1-羧酸叔丁酯
向2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(164mg，499μmol；类似于实施例11步骤5所述的通过氧化2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(DE 2707268)获得)、1-高哌嗪羧酸叔丁酯(tert-butyl 1-homopiperazinecarboxylate)(100mg，499μmol)、EDC(105mg，549μmol)和HOAT(78.2mg，574μmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加NMM(165μl，1.49mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤且通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到169mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝512
步骤2：全氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001230987900474
-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
从步骤1的化合物(169mg，330μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：全氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001230987900481
-1-基-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮三氟乙酸盐。产量：158mg。
LC/MS(方法LC3)：m/z＝411.19，Rt＝1.51min
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)＝1.92(br s，2H)，3.02(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.60(br s，4H)，6.96(d，2H)，7.05(t，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.43-7.56(m，5H)，7.64-7.67(m，1H)，8.68(br s，2H)
实施例6
(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900482
步骤1：4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例1步骤1中所描述，使用2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(500mg，1.52mmol)进行制备。产量：608mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝498
步骤2：(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(48mg，96.4μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：39mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝397.18，Rt＝1.37min
1H-NMR：δ(ppm)＝3.01(s，4H)，3.64(s，4H)，6.96(d，2H)，7.06(t，1H)，7.19-7.29(m，5H)，7.44-7.56(m，5H)，7.66-7.68(m，1H)，8.77(br s，2H)
实施例7
[6-羟基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900491
步骤1：6-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮(500mg，3.06mmol)、碘化亚铜(I)(58.3mg，306μmol)、N，N’-二甲基乙二胺(65.3μl，613μmol)和碳酸钾(932mg，6.74mmol)在ACN(6.5ml)中的混合物中添加碘苯(411μl，3.68mmol)。将反应混合物在120℃在微波反应器中搅拌1小时。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶5)。得到550mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝240
步骤2：2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
将DMF(2.1ml)和DCM(2.1ml)的溶液冷却至0℃且在氩气下搅拌。在15分钟内添加三氯氧化磷(2.1ml，22.6mmol)且将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将步骤1的化合物(550mg，2.30mmol)溶于氯仿(5.27ml)，然后将吡啶(1.05ml)添加至该冷却的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物缓慢倒入300ml冰中，且几分钟之后添加EA。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。硅胶柱色谱法(EA/HEP 1∶4)得到369mg标题化合物，其为白色固体。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝286
步骤3：2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
步骤2的化合物(365mg，1.27mmol)溶于叔丁醇(15ml)和2-甲基-2-丁烯(3ml)，且添加亚氯酸钠(1.06g，11.7mmol)和磷酸二氢钠(1.06g，8.82mmol)在水(6ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时。将混合物用水稀释且用EA萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤且将溶剂在减压下去除以得到394mg粗品标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝302
步骤4：4-(2-氯-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物(394mg，1.31mmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤1中所描述的进行制备。产量：730mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝470
步骤5：4-[6-甲氧基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用2-甲基苯酚，该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述，从步骤4的化合物进行制备。产量：480mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝542
步骤6：[6-羟基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
在-78℃将三溴化硼(2.71ml，2.71mmol，1M在DCM中)溶液滴加至步骤5的化合物(245mg，452μmol)在DCM(10ml)中的溶液中。去除冷却浴且将混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂且将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到以下形式的标题化合物：[6-羟基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：121mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝427.19，Rt＝1.24min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.11(s，3H)，2.98(br s，4H)，3.66(br s，4H)，6.55(d，1H)，6.72-6.75(m，2H)，6.91(t，1H)，7.03(dt，1H)，7.12(d，1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.51(t，2H)，8.74(br s，2H)，9.26(s，1H)
实施例8
4-[6-羟基-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001230987900511
向111mg(239μmol)实施例7的化合物在MOH(2.2ml)和THF(2.2ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(40.2mg，478μmol)和焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(52.2mg，239μmol)在THF(4.4ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且将所得固体溶于水和EA。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP)。得到63mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝528
实施例9
[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：2，6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛
该标题化合物类似于实施例7步骤2所述，从6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.00g，11.9mmol)获得。产量：596mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝214
步骤2：2，6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
向500mg粉状(pulverized)分子筛(4)、步骤1的化合物(295mg，1.38mmol)、苯基硼酸(336mg，2.76mmol)和乙酸铜(II)(500mg，2.76mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中添加吡啶(223μl，2.76mmol)和三乙胺(384μl，2.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天。将混合物用水稀释且用DCM萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶4)。得到345mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝291
步骤3：2，6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤2的化合物(345mg，1.19mmol)，该标题化合物以类似于实施例7步骤3所述的进行制备。产量：370mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝307
步骤4：4-(2，6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物(370mg，1.21mmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤1中所描述的进行制备。产量：738mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝475
步骤5：4-[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤4的化合物(100mg，211μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述的进行制备，使用2-甲基苯酚。产量：29mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝547
步骤6：[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤5的化合物(29.0mg，53.1μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：[6-氯-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：23mg。
LC/MS (方法LC1)：m/z＝445.16，Rt＝1.54min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.13(s，3H)，2.98(br s，4H)，3.63(br s，4H)，6.84(d，1H)，6.96(dt，1H)，7.05(dt，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.46-7.56(m，5H)，7.66(d，1H)，8.75(br s，2H)
实施例10
[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900531
步骤1：2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-甲醛
该标题化合物以类似于实施例9步骤2所述，使用2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(300mg，1.67mmol)和噻吩-3-硼酸进行制备。产量：123mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝262
步骤2：2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤1的化合物(123mg，0.47mmol)，该标题化合物以类似于实施例7步骤3所述的进行制备。产量：133mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝278
步骤3：4-(2-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤2的化合物(133mg，0.48mmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤1中所描述的进行制备。产量：245mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝446
步骤4：4-[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物(50mg，112μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述的进行制备，使用3-氟-2-甲基苯酚。产量：11mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝536
步骤5：[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤4的化合物(10.0mg，18.7μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(3-氟-2-甲基-苯氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：13mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝435.14；Rt＝1.43min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.13(s，3H)，3.01(br s，4H)，3.65(br s，4H)，6.67(d，1H)，6.91(t，1H)，7.09(q，1H)，7.23(dd，1H)，7.25-7.28(m，3H)，7.64-7.66(m，1H)，7.71(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.74(br s，2H)
实施例11
{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900541
步骤1：
1-碘-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
向2-碘苯酚(3.00g，13.6mmol)、3-甲氧基-1-丙醇(1.57ml，16.4mmol)和三苯基膦(4.29g，16.4mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(3.22ml，16.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发：残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶5)。得到4.00g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝293
步骤2：1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚
步骤1的化合物(8.00g，27.4mmol)、吲哚(3.21g，27.4mmol)、碘化亚铜(I)(522mg，2.74mmol)，L-脯氨酸(636mg，5.48mmol)和碳酸钾(7.68g，54.8mmol)在DMSO(50ml)中的混合物在125℃搅拌26小时。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到3.10g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝282
步骤3：1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将步骤2的化合物(3.09g，11.0mmol)溶于DCM(83ml)，且添加N-氯琥珀酰亚胺(1.54g，11.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。去除溶剂，将所得固体溶于浓乙酸(45ml)且加热至70℃。添加磷酸(9.35ml，137mmol；85％)后，将反应混合物加热至120℃保持2小时。将冷却的混合物用水稀释，用EA萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶6)。得到2.38g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝298
步骤4：2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
从步骤3的化合物(1.62g，5.45mmol)，该标题化合物以类似于实施例7步骤2所述的进行制备。产量：1.31g。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝344
步骤5：2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
在搅拌下在室温向步骤4的化合物(100mg，2914μmmol)在丙酮(2.8ml)、水(1.36ml)和磷酸氢二钠/磷酸二氢钾缓冲溶液(2.0ml；pH 7.0)的混合物中以小份添加高锰酸钾(90.0mg，570μmol)。在室温搅拌3天后，将混合物用水稀释且添加EA。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 4∶1)。得到50mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝342
步骤6：4-{2-氯-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向200mg(556μmol)步骤5的化合物在DMF(5ml)和NMM(122μl，1.11mmol)中的溶液中添加O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001230987900561
四氟硼酸盐(201mg，612μmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加1-哌嗪羧酸叔丁酯(114mg，612μmol)且将反应混合物搅拌3小时。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 2∶5)。得到285mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝529
步骤7：{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-哌嗪-1-基-甲酮
使用5-氟-2-甲基苯酚，将步骤6的化合物(40.0mg，75.8μmol)以类似于实施例1步骤2描述的进行反应，且将反应混合物在150℃在微波反应器中搅拌13小时。得到以下形式的标题化合物，{2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：3mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝517.24；Rt＝1.50min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.61-1.69(m，1H)，2.00(s，3H)，3.02(s，3H)，3.04(d，2H)，3.07(br s，4H)，3.70(br s，4H)，3.86-3.90(m，1H)，3.92-3.97(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.79(dt，1H)，6.91(d，1H)，7.04(t，1H)，7.11-7.26(m，4H)，7.40-7.45(m，2H)，7.67(d，1H)，8.76(br s，2H)
实施例12
[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900571
步骤1：4-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例8的化合物(63.0mg，119μmol)溶于DMF，且添加碳酸铯(116mg，358μmol)和2-溴乙基甲基醚(13.5μl，143μmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将冷却的混合物用水稀释且用EA萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP)。得到60.0mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝586
步骤2：[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(30.0mg，51.2μmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤3中所描述的进行制备，且通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP)。将所得产物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到[6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2-(2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐形式的25.0mg标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：m/z＝485.23；Rt＝1.52min
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)＝2.12(s，3H)，2.96(br s，4H)，3.28(s，3H)，3.61-3.63(m，2H)，3.68(br s，4H)，4.02-4.04(m，2H)，6.67(d，1H)，6.74(d，1H)，6.89-6.94(m，2H)，7.04(dt，1H)，7.12(d，1H)，7.41-7.56(m，6H)，9.10(br s，2H)
实施例13
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900581
步骤1：5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚
向5-甲氧基吲哚(1.00g，6.79mmol)、碘化亚铜(I)(129mg，0.68mmol)，L-脯氨酸(156mg，1.36mmol)和碳酸钾(1.88g，13.6mmol)在DMSO(7.5ml)中的混合物中添加碘苯(0.76ml，6.79mmol)。将反应混合物在125℃在微波反应器中搅拌10小时。然后将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶15)。得到951mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝224
步骤2：5-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将步骤1的化合物(800mg，3.58mmol)溶于DCM(25ml)，且添加N-氯琥珀酰亚胺(526mg，3.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂，将所得固体溶于浓乙酸(15ml)且加热至70℃。添加磷酸(3.04ml，44.6mmol；85％)后将反应混合物加热至130℃保持2.5小时。将冷却的混合物用水稀释且用EA萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶3)。得到557mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝240
步骤3：2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
将DMF(2.3ml)和DCM(2.3ml)的溶液在氩气下冷却至0℃。在搅拌下，在15分钟内添加三氯氧化磷(2.14ml，22.9mmol)，且将混合物在0℃再搅拌30分钟。然后将溶于氯仿(5.77ml)和吡啶(1.15ml)的步骤2的化合物(557mg，2.33mmol)添加至该冷却的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物缓慢倒入300ml冰中，且几分钟之后添加EA。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱分析(EA/HEP1∶8)，得到456mg标题化合物，其为白色固体。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝286
步骤4：2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
将步骤3的化合物(456mg，1.59mmol)溶于叔丁醇(15ml)和2-甲基-2-丁烯(3ml)，且添加亚氯酸钠(1.32g，14.6mmol)和磷酸二氢钠(1.32g，11.0mmol)在水(6ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时，然后在80℃搅拌2.5小时。将混合物用水稀释且用EA萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤且将溶剂在减压下去除以得到602mg粗标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝302
步骤5：4-(2-氯-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向602mg(1.99mmol)步骤4的化合物、1-哌嗪羧酸叔丁酯(372mg，1.99mmol)、EDC(421mg，2.19mmol)和HOAT(312mg，2.29mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加NMM(0.66ml，5.98mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发以得到930mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝470
步骤6：4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在干燥烧瓶中在氩气下向锌(322mg，4.92mmol)在无水THF(770μl)中的悬浮液中添加1，2-二溴乙烷(10.6μl，0.123mmol)。将该混合物用热风器(heat-gun)加热三次至回流。5分钟后将烧瓶置于冰浴中，且缓慢添加3-氟-2-甲基-苄基溴(500mg，2.46mmol)在无水THF(1.5ml)中的溶液，以使温度保持在0℃。将混合物在0℃搅拌3小时。将冷却的悬浮液滴加至B-OM-9-BBN的预冷的溶液(-78℃)(2.45ml，2.45mmol，1M的己烷溶液)中。然后将混合物在室温搅拌30分钟。添加DMF(7ml)，然后添加步骤5的化合物(115mg，245μmol)，乙酸钯(II)(5.49mg，24.5μmol)和S-PHOS(20.1mg，48.9μmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将冷却的混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到72mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝558
步骤7：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
向步骤6的化合物(72.0mg，129μmol)在DCM(8ml)中的溶液中添加TFA(2ml)，且将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂。将固体溶于MOH和水且冻干以得到[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐形式的标题化合物，其为白色固体。产量：70.0mg。
LC/MS(方法LC2)：m/z＝457.22；Rt＝1.65min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.84(s，3H)，2.91(br s，2H)，3.21(br s，2H)，3.52(br s，2H)，3.73(br s，2H)，3.80(s，3H)，4.11(s，2H)，6.63(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.99(q，1H)，7.04(d，1H)，7.27(dd，2H)，7.48-7.52(m，3H)，8.78(br s，2H)
实施例14
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900601
步骤1：1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(500mg，3.06mmol)、碘化亚铜(I)(58.3mg，306μmol)，N，N’-二甲基乙二胺(65.3μl，613μmol)和碳酸钾(932mg，6.74mmol)在ACN(7ml)中的混合物中添加4-氟碘苯(474μl，3.68mmol)。将反应混合物在120℃在微波反应器中搅拌3小时。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶4)。得到510mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝258
步骤2：2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
从步骤1的化合物(505mg，1.96mmol)，该标题化合物以类似于实施例13步骤3所述的进行制备。产量：286mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝304
步骤3：2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤2的化合物(286mg，942μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤4所述的进行制备。产量：325mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝320
步骤4：4-[2-氯-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物(325mg，1.02mmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤5所述的进行制备。产量：479mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝488
步骤5：4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤4的化合物(80.0mg，164μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤6所述的进行制备。产量：49mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝576
步骤6：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤5的化合物(49.0mg，85.1μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：46mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝475.21；Rt＝1.44min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.86(s，3H)，2.94(br s，2H)，3.19(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.66(s，3H)，3.70(br s，2H)，4.07(s，2H)，6.43(d，1H)，6.61(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.90(t，1H)，6.98(q，1H)，7.31-7.33(m，4H)，7.50(d，1H)，8.78(br d，2H)
实施例15
[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
向2-碘苯酚(5.00g，22.7mmol)和碳酸钾(4.71g，34.1mmol)在ACN(7ml)中的混合物中添加2-溴乙基甲基醚(3.79g，27.3mmol)。将反应混合物在110℃在微波反应器中搅拌2小时。将冷却的混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶4)。得到4.59g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝288
步骤2：2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基硼酸(boronic acid)
向步骤1的化合物(2.20g，7.91mmol)在甲苯(20ml)和THF(4ml)中的溶液中添加三异丙基硼酸酯(2.19ml，9.49mmol)，且将混合物冷却至-78℃。滴加正丁基锂(3.79ml，9.49mmol，2.5M的己烷溶液)且将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。去除冷却浴且将反应混合物温热至-20℃。然后添加2N盐酸(7ml)。当该混合物达到室温时，添加水和EA。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶4)。得到766mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝179
步骤3：2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
向500mg粉状分子筛(4
Figure BPA00001230987900631
)、步骤2的化合物(761mg，3.88mmol)、2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(465mg，2.59mmol)和乙酸铜(II)(940mg，5.18mmol)在DCM(20ml)中的悬浮液中添加吡啶(0.42ml，5.18mmol)和三乙胺(0.72ml，5.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌一周。将混合物用水稀释且用DCM萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到56mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝330
步骤4：2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤3的化合物(100mg，303μmmol)，该标题化合物以类似于实施例l 3，步骤4所述的进行制备。产量：150mg粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝328
步骤5：4-{2-氯-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤4的化合物(150mg，434μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤5所述的进行制备。产量：207mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝514
步骤6：4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在-78℃将2-甲基苄基氯化锌(1.95ml，973μmol，0.5M的THF溶液)的溶液滴加至B-OM-9-BBN溶液(0.97ml，973μmol，1M的己烷溶液)。去除冷却浴且将混合物在室温搅拌30分钟。添加DMF(2ml)，然后添加步骤5的化合物(50mg，97.3μmol)、乙酸钯(II)(2.18mg，9.73μmol)和S-PHOS(7.99mg，19.5μmol)。将反应混合物加热至100℃且搅拌4小时。将混合物用水稀释且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到14mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝584
步骤7：[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤6的化合物(11.0mg，18.8μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：17mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝483.25；Rt＝1.40min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.92(s，3H)，2.88(br s，2H)，3.04(s，3H)，3.17(br s，2H)，3.68(br s，2H)，3.90(br d，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.12(br d，1H)，6.79(d，1H)，6.86(d，1H)，6.91-7.03(m，4H)，7.10-7.19(m，3H)，7.22(d，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.56(d，1H)，8.75(br d，2H)
实施例16
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900641
步骤1：4-(2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物从2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(参照CA 1079739)(3.00g，11.0mmol)以类似于实施例13，步骤5所述的进行制备。通过硅胶色谱法纯化后(EA/HEP 1∶3)，得到4.51g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝440
步骤2：4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤1的化合物(150mg，0.34mmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤6所述的进行制备。产量：126mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝528
步骤3：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤2的化合物(126mg，239μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：130mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝427.21；Rt＝1.47min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.84(s，3H)，2.91(br s，2H)，3.20(br s，2H)，4.13(s，2H)，6.65(d，1H)，6.90(t，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.17(t，1H)，7.22(t，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.49-7.52(m，3H)，7.61(d，2H)，8.78(br d，2H)
实施例17
[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900651
步骤1：4-[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将500mg(1.14mmol)的实施例16步骤1的化合物在THF(8ml)中的溶液用丙酮/干冰浴冷却至-78℃。在10分钟内添加正丁基锂溶液(0.55ml，1.36mmol，2.5M的己烷溶液)，然后添加0.36ml(2.27mmol)2-氯-6-氟-苄基溴。去除冷却浴且将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到216mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝549
步骤2：[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(216mg，394μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：217mg。
LC/MS(方法LC2)：m/z＝447.15；Rt＝1.60min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.89(br s，2H)，3.15(br s，2H)，3.68(br s，2H)，4.21(br s，2H)，6.98(dd，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.12-7.27(m，4H)，7.41(br d，2H)，7.53-7.59(m，4H)，8.85(br s，2H)
实施例18
[2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900661
步骤1：4-[2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从实施例16步骤1的化合物，(150mg，341μmol)该标题化合物以类似于实施例17的步骤1所述，使用5-氟-2-甲基苄基溴进行制备，。产量：9mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝528
步骤2：[2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(9mg，17.1μmol)，该标题化合物以类似于实施例13的步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：8mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝427.21；Rt＝1.47min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.87(s，3H)，2.95(br s，2H)，3.22(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.74(br s，2H)，4.08(s，2H)，6.60(dd，1H)，6.84(dt，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.16-7.29(m，4H)，7.50-7.52(m，3H)，7.62(d，1H)，8.80(br d，2H)
实施例19
[2-(2-氯-5-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900671
步骤1：4-[2-(2-氯-5-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在干燥烧瓶中在氩气下向锌(176mg，2.69mmol)在无水THF(1ml)中的悬浮液中添加1，2-二溴乙烷(5.79μl，67.2μmol)。将该混合物用热风器加热三次至回流。5分钟后将烧瓶置于冰浴中且缓慢添加2-氯-5-氟-苄基溴(182μl，1.34mmol)在无水THF(1.5ml)中的溶液，以使温度保持在0℃。将混合物在0℃搅拌3小时。然后将冷却的悬浮液滴加至实施例16步骤1的化合物(59.0mg，134μmol)、乙酰基丙酮酸镍(3.44mg，13.4μmol)和四丁基碘化铵(149mg，402μmol)在THF(4ml)和NMP(2ml)中的的预冷的溶液(0℃)中。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后在室温搅拌48小时。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到17mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝549
步骤2：[2-(2-氯-5-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(17mg，31μmol)，该标题化合物以类似于实施例13，步骤7所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(2-氯-5-氟-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：16mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝447.15；Rt＝1.46min
1H-NMR：δ(ppm)＝3.02(br s，2H)，3.22(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.75(br s，2H)，4.22(s，2H)，6.80(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.05(dt，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.50-7.55(m，3H)，7.63(d，1H)，8.81(br d，2H)
实施例20
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-羟基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900681
将三溴化硼溶液(87.5μl，87.5μmol，1M在DCM中)在-78℃滴加至实施例13的化合物(25.0mg，43.7μmol)在DCM(1ml)中的溶液中。去除冷却浴且将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且所得固体通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜以得到以下形式的标题化合物：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-羟基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。产量：9mg。
LC/MS(方法LC1)：m/z＝443.20；Rt＝1.37min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.84(s，3H)，2.90(br s，2H)，3.17(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.68(br s，2H)，4.10(s，2H)，6.62(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.98(q，2H)，7.25(d，2H)，7.46-7.51(m，3H)，8.81(br d，2H)，9.10(s，1H)
实施例21
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900691
在-78℃将三溴化硼溶液(153μl，153μmol，1M的DCM溶液)滴加至实施例14的化合物(30.0mg，50.9μmol)在DCM(1ml)中的溶液中。去除冷却浴且将反应混合物在室温搅拌过夜。再将混合物冷却至-78℃且添加三溴化硼(153μl，153μmol，1M在DCM中)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后蒸发溶剂且所得固体通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH 10∶1+2％氨水溶液)。蒸发洗出液，将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜以得到18.0mg以下形式的标题化合物：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。
LC/MS(方法LC3)：m/z＝461.19；Rt＝1.46min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.86(s，3H)，3.93(br s，2H)，3.16(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.71(br s，2H)，4.06(s，2H)，6.31(d，1H)，6.61(d，1H)；6.72(dd，1H)，6.89(t，1H)，6.98(q，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.38(d，1H)，9.12(br s，2H)，9.21(s，1H)
实施例22
[1-环己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900701
步骤1：2-氯-1-环己-2-烯基-1H-吲哚-3-甲醛
向2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2.00g，11.1mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加氢化钠(468mg，11.7mmol，矿物油中的60％分散体)。在氩气氛下，将悬浮液在40℃搅拌20分钟，然后冷却至室温。添加3-溴环己烯(2.56ml，22.3mmol)后将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP 1∶10)。得到1.13g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝260
步骤2：2-氯-1-环己-2-烯基-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤1的化合物(1.13g，4.35mmol)，该标题化合物以类似于实施例7步骤3所述的进行制备。产量：1.61g粗产物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝276
步骤3：4-(2-氯-1-环己-2-烯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤2的粗化合物(1.61g)，该标题化合物以类似于实施例1步骤1中所描述的进行制备。产量：738mg。
LC/MS(方法LC4).m/z＝444
步骤4：4-[1-环己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物(170mg，1.35mmol)，该标题化合物按照实施例1步骤2中所述的制备。将混合物用水淬灭且用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP)。产量：108mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝534
步骤5：[1-环己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤4的化合物(42.0mg，78.7μmol)类似于实施例1，步骤3所述的进行反应。所得固体通过制备HPLC纯化，将洗出液冻干过夜，将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到24.0mg标题化合物，其为[1-环己-2-烯基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：m/z＝433.22；Rt＝2.11min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.68-1.76(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.01-2.18(m，3H)，2.32(s，3H)，2.94(br s，4H)，3.59(br s，4H)，5.15(br s，1H)，5.71(d，1H)，5.93-5.97(m，1H)，6.66(dd，1H)，6.89(dt，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.33(t，1H)，7.53-7.59(m，2H)，9.04(br d，2H)
实施例23
[1-环己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900711
步骤1：4-[1-环己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例22步骤4的化合物(66.0mg，124μmol)溶于乙醇(5ml)，且添加钯/活性炭(20mg，10％)。将混合物在室温氢化过夜，且氢气压为4.5巴。将混合物经硅藻土过滤，且在减压下蒸发以得到65.0mg粗标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝536
步骤2：[1-环己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1的化合物(65.0mg，121μmol)类似于实施例1，步骤3所述的进行反应。所得固体通过制备HPLC纯化，将洗出液冻干过夜，将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到43.6mg标题化合物，其形式为[1-环己基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。
LC/MS(方法LC6)：m/z＝435.23；Rt＝3.04min
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)＝1.22(br t，1H)，1.40(br q，2H)，1.66(br d，1H)，1.83(br t，4H)，2.07(br q，2H)，2.36(s，3H)，2.92(br s，4H)，3.58(br s，4H)，4.34-4.41(m，1H)，6.66(dd，1H)，6.90(dt，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.35(t，1H)，7.51(d，1H)，7.71(d，1H)，9.11(br s，2H)
实施例24
(3-羟基甲基-哌嗪-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
步骤1：4-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
该标题化合物从2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(420mg，1.28mmol)以类似于实施例1，步骤1所述的进行制备。产量：564mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝556
步骤2：(3-羟基甲基-哌嗪-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
将步骤1的化合物(100mg，0.18mmol)溶于THF(3.6ml)，添加硼氢化锂(11.8mg，0.54mmol)，且将反应在室温搅拌2小时。该混合物分配于饱和氯化铵溶液和EA之间。该有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。将残余物溶于DCM(20ml)，添加TFA(5ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且所得固体通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜，将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到53mg标题化合物，其形式为(3-羟基甲基-哌嗪-1-基)-(2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐。
LC/MS(方法LC5)：m/z＝427.19；Rt＝1.92min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.80(m，1H)，3.03(m，2H)，3.20(m，2H)，3.52(m，1H)，3.59(m，1H)，4.17(m，2H)，4.95(m，1H)，6.96(m，2H)，7.07(m，1H)，7.19-7.31(m，5H)，7.47(m，1H)，7.50-7.58(m，4H)，7.68(m，1H)
实施例25
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900731
步骤1：4-[6-(2-苄基氧基-乙氧基)-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例12的步骤1所述，使用苄基2-溴-乙醚进行制备。产量：26mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝678
步骤2：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤1的化合物(20mg，30μmol)溶于乙醇(5ml)，添加钯/碳(4mg)，且将混合物在氢气氛下在1.5巴的压力下在室温搅拌3小时。将混合物经硅藻土垫过滤且在减压下蒸发。将残余物溶于DCM(20ml)，添加TFA(5ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且所得固体通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜，将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到4mg标题化合物，其形式为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝488.20；Rt＝1.10min
实施例26
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
Figure BPA00001230987900741
步骤1：4-(6-溴-2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例13的步骤1至5所述，起始于6-溴-1H-吲哚进行制备。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝518.84；Rt＝1.95min
步骤2：4-[6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤1的化合物(1g，1.93mmol)，该标题化合物以类似于实施例1步骤2所述而获得。产量：700mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝609.20；Rt＝2.10min
步骤3：4-[6-氰基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将步骤2的化合物(350mg，0.58mmol)、氰化锌(135mg，1.15mmol)和四(三苯基膦(phosphin))合钯(0)(133mg，0.12mmol)在DMF(8ml)中的混合物加热至80℃保持1小时。冷却至室温后，将混合物分配于水和EA之间且将水相用EA萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化且冻干过夜。得到151mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝555
1H-NMR：δ(ppm)＝1.40(m，9H)，2.10(m，3H)，3.19(m，4H)，3.45(m，4H)，6.87(m，1H)，7.01(m，1H)，7.21(m，1H)，7.50-7.64(m，7H)，7.72(m，1H)
步骤4：2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将步骤3的化合物(20mg，36μmol)溶于DCM(6ml)，添加TFA(2ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到11mg标题化合物，其形式为2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐。
LC/MS(方法LC8)：m/z＝454.18；Rt＝2.73min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.13(m，3H)，2.99(m，4H)，3.68(m，4H)，6.88(m，1H)，6.98(m，1H)，7.21(m，1H)，7.52(m，1H)，7.56-7.67(m，6H)，7.80(m，1H)
实施例27
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
Figure BPA00001230987900761
步骤1：3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将实施例26步骤2的化合物(100mg，0.16mmol)、三乙胺(166mg，1.6mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(7.4mg，18μmol)和乙酸钯(II)(3.7mg，16μmol)在DMF(8ml)和MOH(2ml)中的混合物在一氧化碳的气氛下加热至120℃保持2小时。冷却至室温后，将混合物分配于水和EA之间。将水相用EA萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/HEP)。得到30mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝588
步骤2：2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
从步骤1的化合物(10mg，17μmol)，该标题化合物以类似于实施例26的步骤4所述的进行制备，且以以下形式获得：2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯盐酸盐。产量：8.8mg。
LC/MS(方法LC7)：m/z＝487.19；Rt＝1.50min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.12(m，3H)，2.99(m，4H)，3.70(m，4H)，3.82(m，3H)，6.87(m，1H)，6.97(m，1H)，7.21(m，1H)，7.55(m，1H)，7.58-7.64(m，4H)，7.73(m，2H)，7.87(m，1H)
实施例28
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸
Figure BPA00001230987900771
将实施例27步骤1的化合物(18mg，30.6μmol)溶于MOH(1ml)，添加2N氢氧化钠溶液(300μl)，且将混合物在40℃搅拌3小时。将混合物用EA稀释且用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥且浓缩。将残余物溶于DCM(1ml)，添加TFA(0.3ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且所得固体残余物通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜。将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到3.6mg标题化合物，其形式为2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-羧酸盐酸盐.
LC/MS(方法LC4)：m/z＝474.20；Rt＝1.11min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.14(m，3H)，3.12(m，4H)，3.86(m，4H)，6.69-6.80(m，2H)，7.15(m，1H)，7.48-7.60(5H)，7.71(m，1H)，7.89(m，1H)，7.95(m，1H)
实施例29
2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羧酰胺
Figure BPA00001230987900772
将4-[5-氰基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.126mmol)、乙酰胺(31.5mg，0.53mmol)和氯化钯(II)(2.2mg，13μmol)在THF(4ml)和水(1.4ml)中的混合物在室温搅拌30小时。添加水后，将混合物用EA萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩。将残余物溶于DCM(1ml)，添加TFA(0.3ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且所得固体通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜。将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到13.5mg标题化合物，其形式为2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝473.20；Rt＝1.13min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.15(m，3H)，3.17(m，4H)，3.88(m，4H)，6.67(m，1H)，6.74(m，1H)，7.13(m，1H)，7.28(m，1H)，7.45-7.58(m，5H)，7.80(1)，8.25(m，1H)
实施例30
[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001230987900781
步骤1：4-[6-叔丁氧基羰基甲氧基-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物以类似于实施例12的步骤1所述进行制备，使用溴乙酸叔丁酯。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝660
步骤2：[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酸
将步骤1的化合物(88mg，133μmol)溶于DCM(20ml)，添加TFA(5ml)，且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且所得固体通过制备HPLC纯化。将洗出液冻干过夜。将残余物溶于少量MOH，与盐酸(0.1M)混合且冻干过夜。得到45mg标题化合物，其形式为[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酸盐酸盐。
LC/MS(方法LC6)：m/z＝503.19；Rt＝2.67min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.09(m，3H)，3.03(m，4H)，3.18(m，4H)，4.13(m，2H)，6.66(m，2H)，6.79(m，1H)，6.93(m，1H)，7.16(m，1H)，7.43-7.60(m，6H)，8.92(m，1H)
实施例31
[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：2-氯-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
该标题化合物以类似于实施例13，步骤1至3所述，起始于6-甲烷磺酰基-1H-吲哚进行制备。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝472；Rt＝1.40min
步骤2：[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物，该标题化合物以类似于实施例1步骤2中所描述的进行制备。产量：25mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝424
步骤3：2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸
从步骤2的化合物，该标题化合物以类似于实施例7步骤3所述的进行制备。产量：23mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝440
步骤4：4-[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从步骤3的化合物，该标题化合物以类似于实施例17的步骤1所述的进行制备。产量：30mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝608
步骤5：[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤4的化合物(30mg，49μmol)，该标题化合物以类似于实施例26，步骤4所述的进行制备，且以以下形式获得：[2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。产量：9mg。
LC/MS(方法LC7)：m/z＝507.16；Rt＝2.55min
1H-NMR：δ(ppm)＝2.11(m，3H)，3.01(m，4H)，3.20(m，3H)，3.69(m，4H)，6.88(m，1H)，6.98(m，1H)，7.22(m，1H)，7.55(m，1H)，7.62(m，5H)，7.78(m，1H)，7.87(m，1H)
实施例32
[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：4-[1-环己-2-烯基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
从实施例22的步骤3的化合物(90.0mg，203μmol)，该标题化合物以类似于实施例13的步骤6所述的进行制备。产量：100mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝532
步骤2：[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
从步骤1的化合物(90.0mg，169μmol)，该标题化合物以类似于实施例23的步骤1和2所述的进行制备，且以以下形式获得：[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。产量：30mg。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝433.25；Rt＝2.20min
1H-NMR：δ(ppm)＝1.08(m，2H)，1.26(m，1H)，1.43(m，2H)，1.58(m，1H)，1.74(m，2H)，2.16(m，2H)，2.31(m，3H)，2.95(m，2H)，3.18(m，2H)，3.64(m，2H)，3.69(m，2H)，3.85(m，1H)，4.30(m，2H)，6.58(m，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.17(m，2H)，7.53(m，1H)，7.70(m，1H)
实施例33
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900821
该标题化合物以类似于上述实施例所述的进行制备，首先，将1当量2-氯-1H-吲哚-3-甲醛和1当量4-碘-四氢-2H-吡喃在作为碱的碳酸钾的存在下，在DMF中，在100℃反应4小时，且通过制备HPLC纯化所得2-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛，且以以下形式获得：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。
LC/MS(方法LC8)：m/z＝435.23；Rt＝2.65min
实施例34
[1-环戊基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BPA00001230987900822
该标题化合物以类似于上述实施例所述的进行制备，首先，将1当量2-氯-1H-吲哚-3-甲醛和1当量碘代环戊烷在作为碱的碳酸钾的存在下，在DMF中，在100℃反应2小时，且通过制备HPLC纯化所得2-氯-1-环戊基-1H-吲哚-3-甲醛，且以以下形式获得：[1-环戊基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。
LC/MS(方法LC8)：m/z＝419.24；Rt＝2.94min
与上述实施例中所述的类似，制备表1中所列的式Id的化合物且分别以其三氟乙酸盐或盐酸盐的形式获得。该化合物可命名为[2-(R20-氧基)-1-R30-(4-R40-和/或5-R40-和/或6-R40-和/或7-R40)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(在基团A为O的情况下)，或[2-(R20-甲基)-1-R30-(4-R40-和/或5-R40-和/或6-R40-和/或7-R40)-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(在基团A为CH2的情况下)，允许根据命名法的规则进行的改变，如将基团R20-甲基命名为苄基。
表1.式Id的实施例化合物
Figure BPA00001230987900832
Figure BPA00001230987900841
Figure BPA00001230987900851
Figure BPA00001230987900861
(1)以三氟乙酸盐的形式获得
(2)以盐酸盐的形式获得
(3)以二盐酸盐的形式获得
与上述实施例中所述的类似，表2中所列的式Ie的化合物以其三氟乙酸盐的形式制备和获得，除非另有所述。该化合物可命名为[2-(R20-氧基)-1-R30-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(在基团A为O的情况下)，或[2-(R20-硫基)-1-R30-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(在基团A为S的情况下)，或[2-(R20-甲基)-1-R30-1H-吲哚-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(在基团A为CH2的情况下)，允许根据命名法的规则进行的改变，如将基团R20-甲基命名为苄基。
Figure BPA00001230987900871
表2.式Ie的实施例化合物
Figure BPA00001230987900881
Figure BPA00001230987900891
Figure BPA00001230987900901
(1)以二(三氟乙酸盐)的形式获得
(2)以三氟乙酸盐的形式获得；将6-甲氧基-吡啶-3-硼酸作为起始化合物，通过分裂甲氧基。
与上述实施例中所述的类似，表3中所列的式If的化合物分别以其三氟乙酸盐或盐酸盐的形式制备和获得。该化合物可命名为[2-苯氧基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-R100-甲酮。
Figure BPA00001230987900902
表3.式If的实例化合物
Figure BPA00001230987900911
(1)以三氟乙酸盐的形式获得
(2)以盐酸盐的形式获得
实施例127
[6-氯-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-5-羟基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该标题化合物以类似于上述实施例所述的进行制备，且以以下形式获得：[6-氯-2-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-5-羟基-1-苯基-1H-吲哚-3-基]-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮三氟乙酸盐。
LC/MS(方法LC6)：m/z＝493.16；Rt＝2.93min
药理测试
A)抑制肾素
本发明的化合物的抑制肾素的活性在体外测试中被证实，其中非内源性荧光肽底物被肾素特异性地在相应于血管紧张素原的切割位点的Leu-Val键上被裂解。
浓度为5nM的重组人肾素(Cayman，no.10006217)用不同浓度的测试化合物和浓度为10μM的合成底物Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS(Bachem，no.M-2050(Dabcyl是指4-(4-二甲基氨基-苯偶氮基)-苯甲酰基且EDANS是指与5-[(2-氨基乙基)氨基]-萘-1-磺酸)形成的酰胺)在室温在含0.1M NaCl、2.5mM EDTA和1.25mg/ml牛血清白蛋白的0.05M Tris缓冲液(pH 8)中培养2小时。荧光的增加(其由于荧光共振能量转移)，使用微板分光荧光计以330nm的激发波长和485nm的发射波长记录。根据作为测试化合物浓度的函数的肾素活性的抑制百分比计算抑制浓度IC50。在该测试中，实施例化合物通常抑制肾素的IC50值小于约10μmol/l(10μM)。代表性IC50值(其通过以上述实施例所述所得盐形式的化合物确定)，列于表4。
表4.抑制肾素的IC50值(荧光肽底物)
Figure BPA00001230987900921
Figure BPA00001230987900922
B)在人血浆中肾素的抑制
本发明的化合物的肾素抑制的活性也在人血浆的存在下在体外测试中证实。该方法按照药理测试A所述的方法进行，所不同的为：将浓度为30nM的人重组肾素用不同浓度的测试化合物和浓度为25μM的荧光底物Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS在37℃培养30分钟，且在人血浆(Innovative Research，收集的混合的正常人血浆，以EDTAK3作为抗凝剂，no.IPLA-5)中在室温培养30分钟。
C)抗高血压活性
本发明的化合物的体内抗高血压活性可在过表达人肾素和血管紧张素原基因的双重转基因小鼠中证实(dTghRenhAgt小鼠；参照D.C.Merrill等人，J.Clin.Invest.97(1996)，1047；R.L.Davisson等人，J.Clin.Invest.99(1997)，1258；J.L.Lavoie等人，Acta Physiol.Scand.81(2004)，571；通过培育分别携带人肾素转基因和人血管紧张素原转基因的菌株获得)。简言之，在该测试中自由活动的雄性dTghRenhAgT小鼠中的动脉压通过遥测法监测确定。为此，将无线电发射器(radio transmitter)(模型TA11PA-10，DSI)的导管在麻醉下植入dTghRenhAgT小鼠的左颈动脉。动物保持在12小时明/暗循环中且自由摄取食物和水。一周的恢复期后，监测动脉压和心率24小时以建立基线值。然后动物通过灌胃口服日剂量的载体(含0.6％甲基纤维素和0.5％
Figure BPA00001230987900933
80的水)中的测试化合物，或者仅灌胃口服载体作为对照。再连续记录血液动力学参数24小时，且确定最大平均动脉压降低效果和抗高血压活性持续时间(平均动脉压＝舒张压+1/3·(收缩压-舒张压))。以不同剂量筛选化合物，如每天3mg/kg体重和10mg/kg体重。
Figure IPA00001230987500011

Claims (10)

1.式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，
Figure FPA00001230987800011
其中
A选自O、S、N((C1-C4)-烷基)和C(Ra)2；
Ra选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C8)-烷基；
R选自氢、氟、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-、R1-NH-CO-CuH2u-和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基；
R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-、羟基-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、苯基-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-、杂芳基-O-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、杂芳基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、H2N-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基-CO-NH-、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-CO-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-、((C1-C4)-烷基)-NH-CO-、二((C1-C4)-烷基)N-CO-、氰基、HO-S(O)2-、H2N-S(O)2-、((C1-C4)-烷基)-NH-S(O)2-和二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
杂芳基为芳族单环、5-元或6-元杂环基，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子之一可携带氢原子或(C1-C4)-烷基，且其中该杂芳基通过环碳原子键合；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；
n选自0、1、2、3和4；
p和q，其彼此独立且可相同或不同，选自2和3；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
v选自0、1和2，其中所有数值v彼此独立且可相同或不同；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；
其中所有环烷基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有所述；
其中R和R40中存在的所有苯基和杂芳基彼此独立地任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
2.权利要求1所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中p为2且q选自2和3。
3.权利要求1和2的1个或多个所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们的任一种的生理可接受的溶剂化物，其中R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、HO-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-CO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-、H2N-CO-和氰基，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同。
4.权利要求1至3的1个或多个所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中
A选自O、S和C(Ra)2；
Ra选自氢、氟和甲基，其中这两个基团Ra彼此独立且可相同或不同，或这两个基团Ra一起为二价(C2-C5)-烷基；
R选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-，其中所有基团R彼此独立且可相同或不同；
R1选自(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-和H2N-CO-(C1-C4)-烷基-；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基；
R30选自(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基和环烯基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，且苯基和杂芳基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、羟基-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-O-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-O-、(C1-C4)-烷基-NH-CO-O-、HO-CO-、(C1-C4)-烷基-O-CO-和H2N-CO-，其中所有取代基R40彼此独立且可相同或不同；
杂芳基选自噻吩基和吡啶基；
m选自0、1和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同；
n选自0、1和2；
p和q为2；
u选自0、1和2，其中所有数值u彼此独立且可相同或不同；
v选自0、1和2；
其中所有烷基彼此独立地任选被1个或多个氟原子取代；
其中该环烷基任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有所述；
其中R和R40中存在的所有苯基，彼此独立地，任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
5.权利要求4所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中基团R的1个、2个或3个，彼此独立且可相同或不同，选自氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和R1-NH-CO-CuH2u-，且所有其它基团R为氢。
6.权利要求5所述的式I的化合物，为其任一种立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受的盐，或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其中R20为任选被1个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、羟基和氰基。
7.制备权利要求1-6的1个或多个所述的式I的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，包括将式XIV的化合物与式X的化合物反应以得到式XIII的化合物，
Figure FPA00001230987800051
其中A、R、R20、R30、R40、n、p和q如权利要求1至6一样定义，此外，官能团可以以保护的形式或前体基团的形式存在，且R50如权利要求1至6中的R10一样定义，但不为氢，或R50为保护基，且在制备其中R10为氢的式I的化合物的情况下去除保护基R50。
8.权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任一种的生理可接受的溶剂化物，其用作药物。
9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任一种的生理可接受的溶剂化物以及药物可接受的载体。
10.权利要求1至6的1个或多个所述的式I的化合物或其生理可接受的盐或它们任一种的生理可接受的溶剂化物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱、再狭窄、肾纤维化、肾缺血，、肾衰竭、肾机能不全、肾病、视网膜病、缺血性或阻塞性外周循环疾病、青光眼或终末器官损伤的药物中的用途。
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