WO2000034278A1 - Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient - Google Patents

Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient Download PDF

Info

Publication number
WO2000034278A1
WO2000034278A1 PCT/JP1999/006792 JP9906792W WO0034278A1 WO 2000034278 A1 WO2000034278 A1 WO 2000034278A1 JP 9906792 W JP9906792 W JP 9906792W WO 0034278 A1 WO0034278 A1 WO 0034278A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
propyl
carbon atoms
phenyl
diphenylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/006792
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiya Takahashi
Takayuki Imaoka
Noriko Mori
Masayuki Kaneko
Koh Tanida
Yuichi Torii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Priority to EP99957410A priority Critical patent/EP1067130A4/en
Priority to US09/601,620 priority patent/US6492364B1/en
Priority to CA002319435A priority patent/CA2319435A1/en
Publication of WO2000034278A1 publication Critical patent/WO2000034278A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Definitions

  • the present invention relates to a novel triazolo derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, a chemokine inhibitor containing the same as an active ingredient, and more particularly to a CG chemokine inhibitor.
  • chemokines known as migratory cytokins, induce not only such leukocyte infiltration, but also leukocyte degranulation, active oxygen production or adhesion reaction, and play a central role in their migration and activation. (E.g., The New England and Journal of Medicine, Vol. 338, pp. 436-445, 1998).
  • Chemokines are divided into four subgroups based on their amino acid sequence characteristics. That is, C chemokines, CC chemokines, CXC chemokines, and GXXXC chemokines (eg, Blood 90, 909-928, 1997). Lymphotactin, which belongs to the G chemokine, exhibits chemotactic activity on T lymphocytes, whereas CC chemokines, other than neutrophils, such as monocytes, lymphocytes, eosinophils, basophils, or NK cells It is known to induce migration activity on leukocytes.
  • CXC chemokine shows chemotactic activity mainly on neutrophils
  • CXXXG chemokine shows chemotactic activity mainly on NK cells (for example, The New England and Journal of Medicine Vol. 338, 436-445). P., 1998).
  • GC chemokines among these subgroups of chemokines are allergic diseases such as bronchial asthma with eosinophil, monocyte and lymphocyte tissue accumulation, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, Sarcoidosis, pulmonary fibrosis, bacterial pneumonia, nephritis, atherosclerosis, ulcerative colitis, psoriasis, It is suggested that it plays an important role in diseases such as dilated meningitis and AIDS.
  • MIP-1 ⁇ one of the CC chemokines, pneumonia induced by influenza virus infection is mild (Science Vol. 269, pp. 1583-1585, 1995).
  • knockout mice with CCR1 one of the receptors for CG chemokines
  • the delayed type hypersensitivity reaction and the response of helper type 1 T cells are reduced.
  • Investigation 3 ⁇ 4 100 ⁇ , 2 552-2561, 1997
  • knockout mice of eotaxin one of the CC chemokines
  • eotaxinophils are known to suppress tissue accumulation of eosinophils, which play an important role as effective cells in allergic diseases (The Journal of Experi mental Medicine Vol. 185, pp. 785-790, 1997).
  • CC chemokine receptors CGR5 and CGR3 act as cofactors in AIDS virus infection, while the CC chemokines RANTES, MIP-1 and MIP-1 can protect against AIDS virus infection. (Eg, Annual Review of Immunology, Vol. 15, pp. 675-705, 1997).
  • CCRs CG chemokine receptors
  • the problem to be solved by the present invention is to find a substance that suppresses the action of chemokines, especially CG chemokines, and thereby to develop monocytes, lymphocytes, eosinophils, basophils, and the like. Is to enable the prevention and treatment of inflammatory diseases caused by leukocyte infiltration of NK cells.
  • a specific novel triazolo derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting the action of chemokines, particularly CC chemokines.
  • the present invention has been completed.
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X is a straight-chain alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a fluorinated alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • m and n are numbers from 0 to 6, and-(CH 2 ) n -is attached to any of the 2, 3, and 4 positions of the cyclohexane ring.
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom,... 'represents a single bond or a double bond, and Z, Z. May or may not be present at the same time, and has 6 to 18 carbon atoms.
  • Q and R 6 may or may not be present, and when Q is present, Q is selected from an oxygen atom, a zeolite atom, and a nitrogen atom, and R 6 is present
  • R 6 represents hydrogen or a hydroxyl group
  • R 7 and R 8 may be the same or different, and include hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a branched alkyl group having 3 to 8 carbon
  • V represents a carbon or nitrogen atom
  • R 2 and R 3 may or may not be present, may be the same or different, having 1 to 6 carbon atoms, respectively Linear alkyl group, linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, branched alkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, hydroxyl group, chloro group, bromo group, fluorine group, amino group A monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms in an alkyl group, a dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms in each alkyl group, a trifluoromethyl group, and a nitro group, wherein V and W are carbon atoms, and V When the bond between W and W is a double bond, R 4 does not exist, and R 5 is
  • V is a nitrogen atom
  • W is a carbon atom
  • R 4 and R 5 do not exist together
  • V is a carbon atom
  • W is nitrogen
  • R 4 and R 5 are taken together to represent a carboxy group
  • the substituent in the substituted cycloalkyl group is a straight-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group, a phenoxy group, a naphthyl group, a cyclopentyl group.
  • the present invention also provides a chemokine inhibitor comprising the above triazolo derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the triazolo derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exerts the effects of chemokines, particularly CC chemokines, via chemokine receptors such as CGR1, CCR2 and CCR3. Inhibit. Accordingly, the triazolo derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic agent for allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, a therapeutic agent for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, and nephritis. It is effective for the prevention and treatment of remedies for autoimmune diseases such as ulcerative colitis, anti-AIDS drugs, and various other diseases that are considered to involve chemokines.
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • X is a straight-chain alkyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group; or a 1-methylethyl group, a 2-methylethyl group, 1,1-dimethylethyl group, 1,2-dimethylethyl group, 2,2-dimethylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 3-methylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2, 2-dimethylpropyl, 3,3-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,3-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylbutyl
  • n and n are each a number from 0 to 6, and-(GH 2 ) n -is bonded to any of the 2, 3, and 4 positions of the benzene ring.
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • ⁇ ' ⁇ represents a single bond or a double bond.
  • Z 1 S Z 2 may or may not be present simultaneously, and may be cyclohexyl, 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 2,2-dimethyl Cyclohexyl, 3,3-dimethylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 2,3-dimethylcyclohexyl, 2,4-dimethylcyclohexyl, 2-phenylcyclohexyl Xyl group, 3-phenylcyclohexyl group, 4_phenylcyclohexyl group, 2-naphthylcyclohexyl group, 3-naphthylcyclohexyl group, 4-naphthylcyclohexyl group, 2-phenyloxycyclohexyl group, A substituted or unsubstituted cyclohexyl group having 6 to 18 carbon atoms, such as a 3-phenoxycyclohe
  • V represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • R 2 and R 3 may or may not be present, may be the same or different, and each represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, or an n-hexyl group.
  • R 4 does not exist and R 5 Is hydrogen, or a straight-chain alkyl group having 6 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyltyl group and a ⁇ -hexyl group; or a methoxy group or an ethoxy group , n- Puropiruokishi group, n- Buchiruokishi group, n- Penchiruokishi group, n - the straight-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Kishiruokishi group; or 1-Mechiruechiru group, 2-Mechiruechiru group, 1, 1-Jimechiruechiru group , 1,2-dimethylethyl, 2,2-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl,
  • a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a 3,5-dimethylhexyl group, a 3,6-dimethylhexyl group, a 4,5-dimethylhexyl group, a 5,6-dimethylhexyl group; or 2- Methyl ethoxy, 2, 2-dimethylethoxy, 2-methylpropyloxy, 3-methyl Propoxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 3,3-dimethylpropyloxy, 2,3-dimethylpropyloxy, 2-methylbutyloxy, 3-methylbutyloxy, 4-methyl Butyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 4,4-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 2,4-dimethylbutyl Oxidi, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 4-methylpentyloxy, 5-methylpentyloxy, 2,2-dimethylpent
  • Substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 16 carbon atoms or naphthyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, naphthylpropyl group, naphthylbutyl group, naphthylpentyl group, naphthylhexyl group, 2-methylnaphthyl group, 2-- Methylnaphthylmethyl group, 2- (2-methylnaphthyl) ethyl group, 3- (2-methylnaphthyl) propyl group, 4- (2-methylnaphthyl) butyl group, 5_ (2-methylnaphthyl) pentyl Group, 6- (2-methylnaphthyl) hexyl group, 3-methyl Lunaphthyl group, 3-methylnaphthylmethyl group, 2- (3-methylnaphthyl) ethyl group, 3- (3
  • V is a nitrogen atom
  • W is a carbon atom
  • both R 4 and R 5 are absent, or V is a carbon atom and W is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 4 and R 5 together represent a carbonyl group.
  • the substituents in the substituted phenyl group, the substituted naphthyl group, and the substituted cycloalkyl group are 1 to 5 straight-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, 3 to 6 branched alkyl groups, phenyl groups, phenoxy groups, cyclopentyl groups, and cyclohexyl groups.
  • absent or abent of a group means “not described in the structural formula", and when there is no actual atom and when there is a hydrogen atom Both cases are included.
  • in Formula I when does not exist, it means that one or two hydrogen atoms are bonded to Y because z, which is bonded to Y, is not described in the structural formula.
  • R 4 when V and W are double bonds, R 4 does not exist and hydrogen atom does not exist. Either one can be easily and clearly understood according to common chemical knowledge.
  • V is a carbon atom
  • the bond between W and V is a single bond
  • R 5 is a carbonyl group
  • A represents a chloro group, a bromo group, a mesyl group, or a tosyl group, and W, X, R, R 2 , and R 3 are the same as defined above.
  • Step 1 is a step of reacting isatoic anhydride IX with NH-X-OH (X is the same as defined above). This step can be performed at 0 ° C to 50 ° C, but a sufficient reaction rate can be obtained even at room temperature.
  • a reaction solvent an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethyloxetane is usually used, but other solvents can also be used.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 24 hours.
  • Step 2 is a reaction in which X is reacted with an excess of carbon disulfide in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol to obtain XI.
  • the base used in this step is sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, or triethylamine, but other bases can also be used.
  • the reaction temperature 60-80 ° C is selected, but the reaction can be carried out at other temperatures.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 96 hours.
  • Step 3 can be accomplished by the action of hydrazine hydrate, followed by ( ⁇ 0 [3 ⁇ 4 9) 3.
  • triethyl orthoacetate is generally used, but is not limited thereto.
  • an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol is usually used in the step of reacting with hydrazine, but a non-polar solvent such as benzene, toluene, or xylene, tetrahydrofuran, or dimethylformamide is used. Polar solvents can also be used.
  • the reaction proceeds even without solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature from room temperature to 200 ° C, but the reaction is generally carried out at around 100 ° C.
  • the mixing ratio of XI and hydrazine hydrate at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of about 1:10 to 1: 100 is generally appropriate.
  • the reaction time may be a force appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, and is usually about 2 to 96 hours.
  • the next reaction using 0 (0 [3 ⁇ 4 9 ) 3 is performed in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or without a solvent.
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or without a solvent.
  • Ability to carry out this reaction at 60 to 150 ° C Preferably, 100 to 120 ° C is selected.
  • the mixing ratio of the reaction product of the first stage that put at the beginning of the reaction and 0 (013 ⁇ 4 9) 3 of the second stage is not particularly limited, in the usual molar ratio of 1: 2 to 1: 3 0 degree is suitable It is.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 8 hours.
  • Step 4 is a step of converting a hydroxyl group into a chloro group, a bromo group, a tosyl group, and a mesyl group.
  • Chlorinating reagents such as thionyl chloride, concentrated hydrochloric acid, and carbon tetrachloride-triphenylphosphine are used to convert the hydroxyl group to a chloro group, but other chlorinating reagents can also be used.
  • To convert a hydroxyl group to a bromo group use Brominating reagents such as phenyl, hydrobromic acid, carbon tetrabromide-triphenylphosphine are used, but other brominating reagents can be used.
  • Conversion of a hydroxyl group to a tosyl group or a mesyl group can be achieved by reacting methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride under basic conditions such as pyridine and triethylamine, respectively.
  • the reaction is usually performed at ⁇ 20 ° C. to room temperature, but is preferably performed under ice cooling.
  • a halogen-based solvent such as methylene chloride or chloroform is used, and pyridine or the like can be used as the solvent.
  • the mixing ratio of XII and a reagent such as a chromatizing reagent, a brominating reagent or a sulfonyl chloride in the reaction mixture is not particularly limited, but is usually 1: 1 to 1: 5 in a molar ratio. is there.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 124 hours.
  • XI can also be produced by the following steps.
  • Step 1 is a step of condensing 0-nitrobenzoic acid derivative with H 2 N—X—OH (where X is the same as defined above).
  • the condensing agent a condensing agent for condensing amino acids such as DCC BOP and PyBOP is generally used, but is not limited thereto.
  • a reaction solvent dimethylformamide, methylene chloride, or the like is used. The reaction is preferably carried out under ice cooling to room temperature, but can be carried out at other temperatures.
  • the mixing ratio of XIVH 2 NX-0H and the condensing agent at the start of the reaction is not particularly limited, but the molar ratio is usually about :: 1: 1 to 1: 3: 3.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 3 to 24 hours.
  • Step 2 is a step of reducing a nitro group to an amino group.
  • a hydrogenation method is used, but other reduction methods can also be used.
  • a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum dioxide is usually used in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, but other metal catalysts can also be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and usually may be 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 24 hours.
  • Step 3 is a step in which XVI is reacted with an excess of carbon disulfide in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • Bases used in this step include sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, and triethylamine.
  • the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C, preferably at 60 ° C to 80 ° C.
  • the mixing ratio of XV to carbon disulfide and the base at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually 1: 3: ⁇ ! About 1: 10: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 96 hours.
  • Y is a carbon atom, no Z 2, and Y is a double bond, but is represented by QCR 6 R 7 R S, no Q and R 6, R 7, R 8 is XX are both phenyl group, a Contact and Y is carbon atom, no Z 2, and Y is a single bond, Z, but is represented by QCR 6 R 7 R 8, Q without, R 6 is hydrogen XXI I, in which R 7 and R 8 are both phenyl groups, is produced by the following production method.
  • R 10 represents a methyl group or an ethyl group, and represents an acetyl group, a Boc group, or a benzyl group.
  • Step 1 is a step of reacting XVII with a phenyl metal reagent.
  • the phenyl metal reagent include, but are not limited to, Grignard reagents such as phenylmagnesium bromide, and phenyllithium.
  • the reaction proceeds at ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., but is preferably performed under ice cooling to room temperature.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane is usually used.
  • the mixing ratio of XVII and the phenyl metal reagent at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1 : 2 to 1: 4 in molar ratio.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 24 hours.
  • Step 2 can be achieved by heating at reflux in acetic anhydride or by treatment with a dilute mineral acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • Organic acids such as formic acid / acetic acid can also be used.
  • the mixing ratio between XVIII and the acid at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 0.1 to 1:10 is appropriate.
  • the reaction time is usually about 5 to 24 hours.
  • Step 3 is a step of removing the protecting group on the nitrogen atom.
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • the mixing ratio of XIX and the base at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1 to 1: 5 is appropriate.
  • the reaction time may usually be about 5 to 20 hours.
  • XX can be obtained by treating with an organic acid such as trifluoroacetic acid or a dilute mineral acid such as dilute hydrochloric acid in a halogenated solvent such as chloroform or methylene chloride.
  • This reaction can be carried out at ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., but is usually carried out at room temperature.
  • the mixing ratio of XIX and the acid at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 0.1 to 1:10 is appropriate.
  • the reaction time may usually be about 3 to 24 hours.
  • the benzyl group can be removed by the action of sodium and lithium in liquid ammonia.
  • the mixing ratio between XIX and the alkali metal at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 5 in molar ratio.
  • the reaction time may usually be about 1 to 10 hours.
  • Step 4 uses an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, a polar solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane, a palladium-based catalyst such as palladium / carbon or palladium hydroxide, or a platinum-based catalyst such as platinum dioxide.
  • alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • polar solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane
  • a palladium-based catalyst such as palladium / carbon or palladium hydroxide
  • platinum-based catalyst such as platinum dioxide.
  • This can be achieved by hydrogenation.
  • the reaction temperature is not particularly limited. Force Usually, about 10 to 30 ° C is appropriate. The reaction time may usually be about 3 to 48 hours.
  • step 4 gives XXI I at once.
  • Step 5 can be performed in the same manner as step 3.
  • Y is a carbon atom, no, a Z 2 and the carbon atom is a double bond, with Z 2 force QCR 6 R 7 R 8, Q and R 6 power "without, R 7 , R 8 forces are both phenylene Honoré group XXI I was and Y carbon atoms, Z, no a single bond Z 2 and carbon atoms, Z 2 is represented by QCR 6 R 7 R 8, Q is not XXIV wherein R 6 is hydrogen and R 7 and R 8 are both phenyl groups can be produced in the same manner as in the production of XX and XXI I, respectively, using XXV as a starting material.
  • VI I Y is a carbon atom, no Z 2, gamma and Z, but a single bond, Ri but QCR 6 R 7 R 8 der, Q is an oxygen atom, R 6 is hydrogen, R 7, R 8 XXVI II is a phenyl group is produced by the following method.
  • Step 1 is a step in which diphenylmethoxy N-methylbiperidine XXVI is reacted with alkyl chloroformate in a non-polar solvent such as benzene or toluene to convert it into XXVI I.
  • a sufficient reaction rate can be obtained at 60 ° C. to 80 ° C., but the reaction can be performed at other temperatures.
  • the mixing ratio of XXVI and alkyl chloroformate at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1 : 1 to 1: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually about 10 to 24 hours.
  • Step 2 can be achieved by heating and refluxing in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol under basic conditions.
  • the base is preferably an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide, but is not limited thereto.
  • the mixing ratio of XXVI I and the base at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 2 to 1: 5 in molar ratio.
  • the reaction time is usually about 10 to 40 hours.
  • Y is a nitrogen atom
  • Z 2 is absent
  • Q is absent
  • Re is hydrogen
  • R 6 , R XXXI in which 7 is both hydrogen can be produced from a piperazine derivative XXIX and a substituted or unsubstituted aldehyde.
  • azeotropic dehydration using a Dean-Stark apparatus in a solvent such as benzene-toluene, or using a Lewis acid such as trifluoroboron can be achieved.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but usually about 20 to 30 ° C is appropriate.
  • the mixing ratio between XXIX and Lewis acid at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 0.1 to 1: 1 in molar ratio.
  • the reaction time may usually be about 1 to 10 hours.
  • reduction with a reducing agent such as sodium borohydride in an alcoholic solvent such as methanol yields XXX.
  • a substituted or unsubstituted aldehyde may coexist with a piperazine derivative in an alcoholic solvent such as methanol and treated with a reducing agent such as sodium triacetyl borohydride or sodium cyanoborohydride.
  • a reducing agent such as sodium triacetyl borohydride or sodium cyanoborohydride.
  • the reaction is preferably carried out at ⁇ 20 ° C. to room temperature, but the reaction can be carried out at other temperatures.
  • the acid used in this reaction acetic acid, hydrochloric acid and the like are generally used, but are not limited thereto.
  • the mixing ratio of the piperazine derivative to the substituted or unsubstituted aldehyde, the reducing agent and the acid at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1: 1: 1-1: 1: 3: 2 in molar ratio. Appropriate.
  • the reaction time may usually be about 2 to 10 hours.
  • Step 2 can be carried out in the same manner as in step 3 of production of XX.
  • a compound in which Y is a nitrogen atom, Z 2 is absent, Y and Z, are a single bond, and is a substituted or unsubstituted cyclohexyl group having 6 to 18 carbon atoms is as described above. It can be manufactured in a similar manner.
  • Step 1 is a step of condensing isatoic anhydride IX with XXXIV represented by the following formula.
  • a reaction solvent an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane is usually used, but other solvents can also be used.
  • This reaction can be carried out at 0 ° C to 50 ° C, but a sufficient reaction rate can be obtained even at room temperature.
  • the mixing ratio of IX and XXXIV at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1 to 1: 2 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 24 hours.
  • Step 2 is a reaction in which XXXII is reacted with an excess of carbon disulfide in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol to obtain XXXII.
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • 2 to 4 equivalents of carbon disulfide are usually used, but it is possible to further reduce the equivalent.
  • As the base sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, triethylamine and the like are usually used, but other bases can also be used.
  • a reaction temperature of 60 to 80 ° C is selected, but the reaction can be carried out at other temperatures.
  • the mixing ratio of XXXI I to the base at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1 to 1: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 96 hours.
  • Formula XXXIV is obtained by combining NC-X-A (A is the same as defined above) and VII in a polar solvent such as acetate nitrile-dimethylformamide under basic conditions, at room temperature to 100 ° C, preferably. Can be produced by reacting at 70 to 80 ° C. and then reducing the cyano group.
  • the base other bases usually used such as potassium carbonate can also be used.
  • the mixing ratio of NC-X-A, VII, and the base at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1: 1 to 1: 2: 4 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 48 hours.
  • the reduction of the cyano group is performed by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane, or by hydrogenation using a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum dioxide.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane
  • a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum dioxide.
  • other reducing conditions can be used.
  • the step of reacting VI and VI I obtained as described above to obtain IV can be carried out as follows. This step can be achieved by heating to 50 to 100 ° C. in a polar solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, and dimethylsulfoxide.
  • a polar solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, and dimethylsulfoxide.
  • the mixing ratio of VI and VII in the reaction mixture at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 3 in a molar ratio.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 24 hours.
  • the step of reacting hydrazine with the formula VI M followed by 0 (( ⁇ 9 ) 3 (wherein is the same as defined above.
  • R 9 represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group) It can be performed in the same manner as in step 3 of the manufacturing process.
  • W and V is a carbon atom
  • X the n - propyl group, no R 4
  • R 5 is hydrogen, straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, carbon A branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 22 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 6 to 22 carbon atoms
  • the bond between W and V is a double bond XXXV
  • W and V are carbon atoms
  • X is an n-propyl group
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms XXXVI, in which the bond between W and V is a single bond in a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 6 to 22 carbon atoms or a substituted or unsubstitute
  • R 12 is a benzyl group, a tetrapyranyl group, a methoxymethyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group Represents a trimethylsilyl group.
  • Step 1 involves converting XXXVI I to glutaric acid in a non-polar solvent such as benzene or toluene.
  • XXXV III is obtained by reacting with water.
  • the reaction is carried out under heated reflux, but the reaction proceeds at other temperatures.
  • the mixing ratio of XXXVII and glutaric anhydride at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 2 in molar ratio.
  • the reaction time is usually about 4 to 12 hours.
  • the cyclized product is obtained by heating and refluxing in an aqueous solution of hydroxylic power or sodium hydroxide, and then heated and refluxed in methanol or ethanol under acidic conditions such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • an aqueous solution of potassium hydroxide or an aqueous solution of sodium hydroxide is generally used, but a base such as potassium t-butoxide in an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane can also be used.
  • the mixing ratio of XXXVIII and the base at the start of the first-stage reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 5 in molar ratio.
  • the reaction time is usually about 4 to 12 hours.
  • the reaction time of the second step may be usually about 3 to 8 hours.
  • Step 3 is a step of reducing the ester group.
  • a reducing agent aluminum lithium hydride diisobutyl aluminum hydride is used, but other reducing agents can be used.
  • an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 10 to 30 ° C.
  • the mixing ratio of XXXIX and the reducing agent at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 3 in molar ratio.
  • the reaction time may usually be about 2 to 6 hours.
  • Step 4 is a step of protecting the alcohol.
  • 2 is a t-butyldiphenylsilyl group
  • it can be usually achieved by reacting t_butyldiphenylsilyl chloride in dimethylformamide with imidazole as a base.
  • R 2 is a 1: -butyldimethylsilyl group
  • t-butyldimethylsilyl chloride is generally allowed to act in a polar solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran using imidazolyl morpholine or the like as a base.
  • R M is trimethylsilyl group
  • typically halogen-based solvent such as methylene chloride
  • it forces the other methods is achieved by the action of trimethyl silyl chloride
  • Li de pyridine as base used can be used.
  • 2 is a benzyl group
  • it is generally achieved by reacting with benzyl bromide using a base such as sodium hydrogen hydride or t-butoxide in an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane. it can.
  • Other methods can also be used.
  • 2 is a tetrahydrobiranyl group
  • the reaction can be carried out by reacting with dihydropyran in a halogen-based solvent such as methylene chloride under acidic conditions.
  • P-toluenesulfonic acid is used as the acid, but is not limited thereto.
  • R 12 is a methoxymethyl group
  • this can be achieved by reacting chloromethyl methyl ether with diisopropylethylamine as a base in a halogen-based solvent such as methylene chloride, but other methods can also be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but usually about 0 to 30 ° C is appropriate.
  • the mixing ratio between XXXX and the base or acid at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1 to 1: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 24 hours.
  • Step 5 is a reaction in which XXXXI is reacted with an excess of diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to obtain XXXXII.
  • diphosphorus pentasulfide pyridine, triethylamine, sodium bicarbonate and the like can be used as a base in an ether solvent such as tetrahydrofuran dimethoxetane. Other bases can also be used.
  • As the reaction temperature 50 to 100 ° C. is selected, but the reaction can be carried out at other temperatures.
  • XXXXII can be obtained by heating at room temperature to 100 ° C in a non-polar solvent such as toluene or an ether-based solvent such as dimethoxetane.
  • the reaction time may be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but may be usually about 20 to 200 hours for diphosphorus pentasulfide and about 2 to 10 hours for Lawson's reagent.
  • Step 6 can be achieved by the action of hydrazine hydrate, followed by ⁇ CWRg) 3 . f ⁇ G COR g) 3
  • a methyl group triethyl orthoacetate is generally used, but is not limited thereto.
  • the step of reacting with hydrazine is usually performed using an alcohol such as methanol or ethanol.
  • a non-polar solvent such as benzene, toluene and xylene, and a polar solvent such as tetrahydrofuran and dimethylformamide can also be used.
  • the reaction proceeds even without solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature from room temperature to 200 ° C, but the reaction is generally carried out at around 100 ° C.
  • the mixing ratio of XXXXII and hydrazine hydrate at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1:10 to 1: 1100 by molar ratio.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 20 to 150 hours.
  • the reaction using 3 is performed in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol or without a solvent.
  • the reaction can be carried out at 60 to 150 ° C, but preferably at 100 to 120 ° C.
  • the mixing ratio of the reaction product of the first step that put at the start of the reaction and the f ⁇ C ODR s) 3 of the second stage is not particularly limited, usually a molar ratio of 1: 2 to about 1: 3 0 Appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 8 hours.
  • Step 7 is a step of removing a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 1 2 is Jifuwenirumechiru silyl group, t-heptyl dimethylsilyl group in the case of trimethylsilyl groups, typically a polar solvent such as di-methyl formamidine, tetra n at room temperature - or to apply a Petit Ruan monitor ⁇ Muhu Ruori de, as tetrahydrofuran It is carried out by treating with acetic acid at room temperature to 60 ° C in a mixed solvent such as water. Other reaction conditions can be used.
  • the mixing ratio of XXXXIII and tetra-n_butylammonium fluoride at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 1 to 1: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 12 hours.
  • the mixing ratio of XXXXIII and acetic acid at the start of the reaction is not particularly limited, but a molar ratio of usually about 1: 0.1 to 1: 3 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 10 hours.
  • R and 2 are benzyl groups
  • a palladium catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide or the like
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • a polar solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane.
  • reaction temperature is not particularly limited, but usually about 10 to 30 ° C is appropriate.
  • reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 12 hours.
  • reaction temperature is preferably under ice-cooling to room temperature, but is not limited thereto.
  • the mixing ratio of XXXXI11 and the organic acid at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually about 1: 0.1 to 1: 1 in molar ratio.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 10 hours.
  • reaction temperature is not particularly limited, but usually about 10 to 60 ° C is appropriate.
  • Mixing ratio of the XXXX III and an organic acid at the start of the reaction, usually 1 with a force molar ratio is not particularly limited:. 0 1 to 1: 1 about 0 is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 10 hours.
  • Step 8 is a step of converting a hydroxyl group into a chloro group, a bromo group, a tosyl group, and a mesyl group.
  • a chromophore such as thionyl chloride, concentrated hydrochloric acid, or carbon tetrachloride-triphenylphosphine can be used.
  • Other chromophores can also be used.
  • a brominating reagent such as thionyl bromide, hydrobromic acid, carbon tetrabromide-triphenylphosphine is used, but other brominating reagents can also be used.
  • methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride are allowed to act under basic conditions such as pyridine and triethylamine, respectively. This reaction is usually performed at ⁇ 20 ° C. to room temperature, but is preferably performed under ice cooling.
  • a halogen-based solvent such as methylene chloride or chloroform is used, and pyridine or the like can be used as the solvent.
  • the mixing ratio of the XXXX IV to the reagent such as a chromatizing reagent, a brominating reagent or a sulfonyl chloride is not particularly limited, but is usually appropriate in a molar ratio of “!: 1 to 1: 3. Although it is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, it is usually about 2 to 30 hours.
  • Step 9 is a step of reacting XXXXV and VII at room temperature to 100 ° C, preferably 70 to 80 ° C, in a polar solvent such as acetonitrile-dimethylformamide under basic conditions. .
  • a polar solvent such as acetonitrile-dimethylformamide under basic conditions.
  • potassium carbonate is used as the base, but other bases can also be used.
  • the mixing ratio between XXXXV and VIII in the reaction mixture at the start of the reaction is not particularly limited, but is usually from 1: 1 to 1: 2 in a molar ratio.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 48 hours.
  • Step 10 is a step of reducing a double bond.
  • reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 10 to 30 ° C.
  • reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 2 to 40 hours.
  • novel triazolo derivative used in the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, racemic forms, diastereoisomers and individual optical isomers can exist, but the present invention does not cover all of them. Can be used.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, borate, phosphate, acetate, maleate and the like.
  • Organic acid salts such as acid salts, fumarate salts, tartrate salts, succinate salts, malate salts, lactates, quaternates, malonates, benzoates, para-toluenesulfonates, methanesulfonates, and lysine Glycine, phenylalanine, asparagine, and glutamate addition salts.
  • the triazolo derivative represented by the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof is, as specifically shown in the following examples, a chemokine receptor such as CCR1, CCR2, and CCR3. It can be used for treatment of various diseases utilizing inhibition of the action of chemokines via the body, particularly CC chemokines.
  • the triazolo derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic agent for allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, a therapeutic agent for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, and nephritis. It is useful as a therapeutic drug for autoimmune diseases such as ulcerative colitis, and an anti-AIDS drug. It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for various diseases in which chemokines are considered to be involved.
  • the compound represented by the formula I and the acid addition salt thereof can be orally or parenterally administered to mammals as a powder as it is or as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form (for example, transdermal administration, intravenous administration). , Rectal administration, etc.).
  • Specific dosage forms for administration include tablets, powders, pills, capsules, granules, syrups, solutions, injections, emulsions, suspensions, suppositories and the like.
  • Such a dosage form is produced by a method known per se and contains various carriers usually used in the field of pharmaceuticals. Examples include excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspending agents, and soothing agents in liquid preparations. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • examples of binders include crystalline cellulose, sucrose, and D-manni! Examples include cellulose, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Solvents include, for example, water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogo Oil, sesame oil, corn oil and the like.
  • dissolution aids for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-manni! Benzyl, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; and polyvinyl alcohol; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Tonicity agents include, for example, glucose, sodium chloride, D-solubi! ⁇ , D-Manni! And the like. Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the effective dose and frequency of administration of the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, will also depend on the dosage form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated. Usually, 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 200 mg per day for an adult can be administered once or in several divided doses.
  • Each of the above-mentioned dosage forms may contain an active ingredient for other treatments as long as an unfavorable interaction is not caused by combination with the compound represented by the formula I or a salt thereof.
  • an active ingredient for other treatments as long as an unfavorable interaction is not caused by combination with the compound represented by the formula I or a salt thereof.
  • steroids non-steroid anti-inflammatory agents, lipoxygenase inhibitors, leukotriene antagonists, bronchodilators, thromboxane synthesis inhibitors, thromboxane antagonists, histamine antagonists, histamine release inhibitors, blood plate plate activation Factor (PAF) antagonists, serotonin antagonists, adenosine receptor antagonists, adrenaline ⁇ receptor antagonists, immunosuppressants, immunomodulators, and the like.
  • PAF blood plate plate activation Factor
  • N- (3- (4- (diphenylmethyl) piperazinyl) propyl) (2-aminophenyl) formamide (2.29 g), sodium hydroxide (380 mg), carbon disulfide (0.7 ml) were added to ethanol (10 ml).
  • the mixture was refluxed at room temperature for 2 hours and further for 4 hours.
  • Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. 2.28 g of this was added to ethanol (20 ml) and hydrazine hydrate (14 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • N- (3- (4-Indole-3-ylpiperidyl) ethyl) (2-aminophenyl) formamide (656 mg), sodium hydroxide (196 mg) and carbon disulfide (1 ml) were added to ethanol (5 ml). The mixture was heated and refluxed at room temperature for 1.5 hours and further for 3.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from acetone-ethyl acetate to give 541 mg of 3- (2- (4-indole-3-ylpiperidyl) ethyl) -2-thioxohydroquinazoline- 4-ON was obtained. Yield 74%.
  • 6-Methoxy-3- (3- (4- (diphenylmethyl) piperazinyl) propyl) -2-thioxohydroquinazolin-4-one (1.0 g) was added to ethanol (10 ml) and hydrazine hydrate (8 ml). The mixture was stirred at 80 to 100 ° C for 6 hours. Ethanol and hydrazine were distilled off, and n-butanol (15 ml) and triethyl orthoacetate (2 ml) were added to the residue, followed by stirring at 110 ° C for 3 hours.
  • 6-Chloro-3- (3- (4- (diphenylmethyl) piperazinyl) propyl) -2-thioxohydroquinazolin-4-one (1.47 g) was added to ethanol (18 ml) and hydrazine hydrate (7 ml). The mixture was stirred at 100 to 110 ° C for 4 hours. Ethanol and hydrazine were distilled off, and n-butanol (30 ml) and triethyl orthoacetate (3 ml) were added to the residue, followed by stirring at 110 for 3 hours.
  • 6-Hydroxy-3- (3_ (4- (diphenylmethyl) piperazinyl) propyl) -2-thioxohydroquinazolin-4-one (586 mg) was added to ethanol (10 m, hydrazine hydrate (5 ml)) and the mixture was heated to 80 ° C. Ethanol and hydrazine were distilled off, and n-butanol (15 ml) and triethyl orthoacetate (2 ml) were added to the residue, followed by stirring at 110 ° C for 3 hours.
  • 6-Dimethylamino-3- (3_ (4- (diphenylmethyl) piperazinyl) propyl) -2- 2-thioxohydroquinazolin-4-one (384 mg) was dissolved in ethanol (6 ml) and hydrazine hydrate (5 ml). Stirred at ⁇ 105 ° C for 4 hours. Ethanol and hydrazine were distilled off, and n-butanol (10 ml) and triethyl orthoacetate (2 ml) were added to the residue, followed by stirring at 110 ° C for 3 hours.
  • Torideca-1 (13), 3,5,9 (10), 11-pentaen-8_one (355mg), diphenylmethylbiperazine (320mg), potassium carbonate (170mg) in dimethylformamide (15ml)
  • the mixture was stirred at 70 to 90 ° C for 20 hours.
  • Dimethylformamide was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Trideca_1 (13), 3,5,9 (10), 11-pentaen-8-one (462mg), potassium carbonate (548mg) and acetonitrile (6ml) were added. Stirred for 82.5 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Lithium aluminum hydride (998 mg) was suspended in anhydrous THF (20 ml), and then dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) under ice-cooling.
  • An aqueous solution of saturated sodium sulfate was added dropwise under ice cooling, and anhydrous sodium sulfate was added, followed by filtration.
  • N- (3- (4- (diphenylmethyl) piperazyl) propyl) (2-aminophenyl) formamide (4.5 g) is dissolved in ethanol, and sodium hydroxide (660 mg) and carbon disulfide (3 ml) are added. Heated to reflux for an hour. Water was added to the reaction solution, and the deposited precipitate was collected by filtration. Of this precipitate, 722 mg was dissolved in ethanol (25 ml), hydrazine hydrate (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours.
  • reaction mixture was concentrated, and toluene (20 ml), pyridine (20 ml) and benzoyl chloride (0.85 ml) were added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. Toluene and pyridine were distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • N- (2-((1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) methyl) phenyl) (2-aminophenol) formamide (1.65 g) was dissolved in ethanol (20 ml), Sodium hydroxide (276 mg) and carbon disulfide (1.5 ml) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 9 hours.
  • ⁇ -NR 300MHz, CDCI 3 , c5 ppm: 1.21 -1.43 (2H, m), 1.60—1 ⁇ 70 (2H, m), 2.18—2.33 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m) , 3.50-3.65 (3H, m), 6.18-6.40 (3H, m), 6.98-7.10 (1 H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.23--7.38 (9H, m)
  • H- hide (300MHz, CDC 1 3, ⁇ ppm): 1.30-1.49 (1H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.67-2.82 (2Hm), 3.51 -3.59 (1 H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 5.46 (1H, brs), 6.65-6.80 (2H, m), 6.92-7.01 (1 H, m), 7.13-7.38 (13H, m), 7.42—7.46 (1 H, m),
  • ⁇ -(3- (4-Diphenylmethyl) piperidyl) (2-aminophenyl) formamide 700 mg was dissolved in ethanol (18 ml), and sodium hydroxide (90 mg) and carbon disulfide (1 ml) were added. And stirred at 60 ° C. for 30 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. 630 mg of this precipitate was dissolved in ethanol (30 ml), hydrazine hydrate (6 ml) was added, the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours, and concentrated.
  • N-Butanol (30 ml) and triethyl orthoacetate (2 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 110 ° C for 3 hours, and then n-butanol was distilled off. Water was added to the residue and extracted three times with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • ⁇ -NR 300MHz, CDCI 3 , ⁇ ppm: 1.05 (2H, m), 1.59 (2H, m), 2.31 (1 H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 2.62-2.83 ( 2H, m), 2.94 (1 H, m), 3.44 (1 H, m), 3.97 (1 H, m), 4.50
  • Lithium aluminum hydride (12 mg) was suspended in anhydrous THF (3 ml) and dissolved in anhydrous THF (3 ml) under ice cooling.
  • 3_ (3-oxo_3_ (4- (diphenylmethyl) piperidyl) propyl)- 4-Phenylhydroquinolin-2-one (0.15 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium sulfate solution was added to the reaction mixture, and the solid was filtered. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate.
  • Lithium aluminum hydride (390 mg) was suspended in anhydrous THF (30 ml), and a residue (2.21 g) dissolved in anhydrous THF (30 ml) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at G for 3 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of sodium sulfate was added dropwise to the reaction mixture, and anhydrous sodium sulfate was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then filtered. The filtrate was concentrated and the residue was recrystallized from chloroform to give 1.1 g of 3- (3-hydroxypropyl) -4-methylhydroquinolin-2-one as colorless crystals (yield 53%). LR-MS (m / z): 217 (M + )
  • CGR receptor inhibitory action of the compound represented by the formula I will be described. CGR receptor inhibitory effects were examined using human eosinophils or human monocyte cell lines (THP-1).
  • the cells were suspended in the measurement buffer so as to be 1 ⁇ 10 b cells / ml, and stored in a dark place until the measurement.
  • the intracellular calcium concentration was measured using CAF100 manufactured by Nihon Kohden. That is, 490 I of the cell suspension loaded with Fura-2 is placed in a special cuvette and set in CAF100. After the fluorescence intensities at the excitation wavelengths of 340 nm and 380 nm and their ratios were stabilized, 10 I of a 250 / M solution of each test compound was injected.
  • the change in intracellular calcium concentration for one minute after stimulation was measured by the ratio of the excitation wavelength of 340 nm to 380 nm (F340 / F380), and the peak was used as the intracellular calcium concentration induced by stimulation.
  • the cells were exposed to the test compound, its 1 minute after eota X i n (5ng / ml ), RANTE S (40ng / ml), MCP - were stimulated at 1 (10ng / ml).
  • the response of THP-1 to RANTES and MCP-1 is considered to be CCR1 and CCR2, respectively, and the response of eosinophils to eotaxin is considered to be a response via CCR3.
  • Table 1 shows the results of the inhibitory effect of the test compound.
  • Numerical values indicate IG 50 (M) values. NE indicates that no inhibitory activity was observed at 160 M or more.
  • the compound represented by the formula I or a salt thereof has a CCR inhibitory action.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
トリアゾロ誘導体並びにそれを有効成分とするケモカイン阻害剤 技術分野
本発明は、 新規トリァゾロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩並びに それを有効成分とするケモカイン阻害薬、 さらに詳しくは CGケモカイン阻害薬 に関する。
背景技術
多くの炎症性疾患において、 その炎症局所へマクロファージ、 好中球、 好酸 球あるいはリンパ球のような、 白血球の浸潤が観察されることは良く知られて いる。 このような白血球の組織集積には、 遊走因子と呼ばれる生理活性物質の 関与が考えられる。 中でも遊走性サイ 卜力インとして知られているケモカイン はこのような白血球浸潤のみならず、 白血球の脱顆粒、 活性酸素産生あるいは 接着反応を誘導し、 その遊走と活性化に中心的な役割を果たしていることが示 されている （例えば The New Eng l and Jour na l of Med i c i ne第 338卷、 436-445 頁、 1 998年) 。
ケモカインはそのアミノ酸配列の特徴から 4つのサブグループに分けられる。 すなわち、 Cケモカイン、 CCケモカイン、 CXCケモカイン、 および GXXXCケモカ インである （例えば B l ood第 90巻、 909- 928頁、 1 997年） 。 Gケモカインの属 する Lymphotact i nは、 Tリンパ球に対する遊走活性を示すのに対し、 CCケモカ インは単球、 リンパ球、 好酸球、 好塩基球あるいは NK細胞というように、 好中 球以外の白血球対して遊走活性を誘導することが知られている。 また、 CXCケモ 力インは、 主に好中球に、 CXXXGケモカインは主に NK細胞に対して遊走活性を 示す (例えば The New Eng l and Jour na l of Med i c i ne第 338巻、 436 - 445頁、 1 998年） 。 このような細胞特異性から、 これらのケモカインのサブグループうち GCケモカインは好酸球、 単球、 リンパ球の組織集積を伴う気管支喘息、 アトピ 一性皮膚炎などのアレルギー性疾患や慢性関節リウマチ、 サルコィ ドーシス、 肺線維症、 細菌性肺炎、 腎炎、 ァテローム性動脈硬化症、 潰瘍性大腸炎、 乾癬、 ゥィルス性髄膜炎、 ェィズなどの疾患において重要な役割を果たしていること が示唆される。 例えば、 CCケモカインの一つである MIP- 1 αのノックアウトマ ウスにおいては、 インフルエンザウイルス感染により誘導される肺炎が軽度と なる （Science第 269巻、 1583-1585頁、 1995年） 。 さらに、 CGケモカインの 受容体の一つである CCR1のノックアウトマウスでは、 アトピー性疾患の発症に 重要な寄与をするヘルパー 2型 T細胞の応答が低下していること （The Journal of Experimental Med i c i ne第 185巻、 1959—1968頁、 1997年） 、 GCR2ノックァ ゥ卜マウスでは、 遅延型過敏症反応やヘルパー 1型 T細胞の応答が低下すること 力《明らかになつている （The Journal of Cl inical Investigation ¾ 100^, 2 552- 2561頁、 1997年） 。 また、 CCケモカインの一つである eotax i nのノック アウトマウスでは、 アレルギー性疾患の効果細胞として重要な役割を果たして いる好酸球の組織集積が抑制されることが知られている （The Journal of Expe ri mental Med i c i ne第 185卷、 785- 790頁、 1997年） 。 さらには、 CCケモカイ ン受容体である CGR5、 および CGR3はエイズウイルス感染の際の補助因子として 働き、 CCケモカインである RANTES、 MIP- 1ひ、 MIP-1 はエイズウイルスの感染 を防御することが報告されている （例えば Annual Re iew of I mmuno I ogy第 15 巻、 675- 705頁、 1997年) 。
従って、 このようなケモカインの活性を抑制する薬剤はこれらの疾患の予防 または治療薬として期待される。 CGケモカイン受容体 （CCR) は、 現在のところ CCR1から CGR10までの 10種が知られている （例えば、 The New England Journ al of Medicine第 338巻、 436- 445頁、 1998年や DNA and Cel l Biology第 10 巻、 1249 - 1256頁、 1997年） 。 これらの受容体に作用する低分子化合物として は、 CCR1に対する阻害薬の報告はある （例えば公開特許公報平 9-249566号） も のの、 その他の受容体に作用する低分子化合物、 およびその治療薬への応用例 はいまだに報告されていない。
発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 ケモカイン、 特に CGケモカインの作用を 抑制する物質を見い出すことにより、 単球、 リンパ球、 好酸球、 好塩基球また は NK細胞などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、 および治療を可能 とすることにある。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 特定の新規トリァゾロ誘導体、 また はその薬理学的に許容し得る塩が、 ケモカイン、 特に CCケモカインの作用を阻 害する活性を有することを発見し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 式 I
Figure imgf000005_0001
[式中、 Wは、 炭素原子、 または窒素原子を表し、 Xは、 炭素数 2〜6の直鎖ァ ルキル基、 炭素数 3~8の分岐アルキル基、 炭素数 2〜6のフッ素化アルキル基、 式 I I
Figure imgf000005_0002
II
(式中、 m、 nは 0~6の数、 -（CH2 ) n -は、 シクロへキサン環の 2、 3、 4位のし， ずれかの位置に結合している） 、
または式 I I I
Figure imgf000005_0003
III
(式中、 m、 nは 0〜6の数、 -（GH 2 ) n -は、 ベンゼン環の 2、 3、 4位のいずれか の位置に結合している）
を表し、 Yは、 炭素原子、 または窒素原子を表し、 … 'は、 単結合、 または二 重結合を表し、 Z，、 Z。は、 同時に存在してもしなくてもよく、 炭素数 6〜1 8の 置換若しくは非置換シクロへキシル基、 インドール— 3—ィル基、 イミダゾィ ル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 または QGR6R7R8で 表され、 Z2が QCR6R7R8で表される場合、 Qと R6は、 あってもなくてもよ く、 Qが存在する場合、 Qは、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子から選択され、 R6が存在する場合、 R6は、 水素、 または水酸基を表し、 R7と R8は同じでも異 なってもよく、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 または炭素数 3〜8の分 岐アルキル基、 炭素数 0〜 6のメチレン鎖を介して結合した、 炭素数 6〜16の 置換若しくは非置換フヱニル基、 炭素数 10〜 16の置換若しくは非置換ナフチル 基及び炭素数 6~16の置換若しくは非置換シクロアルキル基から選択され、 Vは, 炭素原子、 または窒素原子を表し、 は、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基又はァ リール基を表し、 R2と R3は、 あってもなくてもよく、 同じでも異なってもよく、 それぞれ炭素数 1~6の直鎖アルキル基、 炭素数 1~6の直鎖アルコキシ基、 炭 素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 3~8の分岐アルコキシ基、 水酸基、 クロ 口基、 ブロモ基、 フッ素基、 アミノ基、 アルキル基の炭素数が 1 〜6のモノア ルキルアミノ基、 各アルキル基の炭素数が 2〜 6のジアルキルアミノ基、 トリ フルォロメチル基、 及びニトロ基から選択され、 Vと Wが炭素原子で、 Vと Wの 結合が二重結合の場合、 R4は存在しなく、 R5は水素、 炭素数 〜 6の直鎖アル キル基、 炭素数 1~6の直鎖アルコキシ基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭 素数 3〜8の分岐アルコキシ基、 または炭素数 0 ~ 6のメチレン鎖を介して結合 した、 炭素数 6〜16の置換若しくは非置換フ： Γ二ル基、 炭素数 10〜16の置換若 しくは非置換ナフチル基及び炭素数 6〜16の置換若しくは非置換シクロアルキ ル基から選択され、 Vが窒素原子、 Wが炭素原子で、 Vと Wの結合が二重結合の 場合、 R4と R5は、 ともに存在しなく、 または Vが炭素原子であり、 Wは窒素原 子でも炭素原子でもよく、 Vと Wの結合が単結合の場合、 R4と R5は、 一緒にな つてカルボ二ル基を表し、 上記置換フ： L二ル基、 置換ナフチル基、 及び置換シ クロアルキル基中の置換基は、 1 ~ 5個の炭素数 〜 6の直鎖アルキル基、 炭素 数 3〜6の分岐アルキル基、 フ Iニル基、 フエノキシ基、 ナフチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基である] で表されるトリアゾロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。 また、 本発明は、 上記本発明のトリァゾロ誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有するケモカイン阻害薬を提供する。
本発明の卜リアゾロ誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、 下記実施例 において具体的に示されるように、 CGR1、 CCR2、 CCR3等のケモカイン受容体を 介するケモカイン、 特に CCケモカインの作用を阻害する。 従って、 本発明のト リアゾロ誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、 気管支喘息やアトピー性 皮膚炎などのァレルギ一性疾患の治療薬や慢性関節リウマチなどの炎症性疾患 の治療薬、 腎炎、 潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患の治療薬、 抗エイズ薬並び にこれら以外のケモカインの関与すると考えられる種々の疾患に対し、 予防及 び治療に有効である。
発明を実施するための最良の形態
上述のように、 本発明のトリァゾロ誘導体は上記式 I で表される。 式 I中、 W は、 炭素原子、 または窒素原子を表す。 Xは、 ェチル基、 n-プロピル基、 n -プチ ル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基の炭素数 2〜6の直鎖アルキル基；または 1 - メチルェチル基、 2-メチルェチル基、 1、 1 -ジメチルェチル基、 1 , 2 -ジメチルェ チル基、 2， 2 -ジメチルェチル基、 1 -メチルプロピル基、 2-メチルプロピル基、 3 -メチルプロピル基、 1 , 1 -ジメチルプロピル基、 2, 2 -ジメチルプロピル基、 3， 3- ジメチルプロピル基、 1， 2 -ジメチルプロピル基、 1 , 3-ジメチルプロピル基、 1 - メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 -メチルブチル基、 4 -メチルブチル基、 1 , 1 -ジメチルブチル基、 2， 2 -ジメチルブチル基、 3, 3 -ジメチルブチル基、 4, 4-ジ メチルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 1 , 3 -ジメチルブチル基、 1 , 4-ジメチ ルブチル基、 2, 3 -ジメチルブチル基、 2， 4 -ジメチルブチル基、 1 -メチルペンチ ル基、 2 -メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4-メチルペンチル基、 5-メ チルペンチル基、 1 , 1 -ジメチルペンチル基、 2, 2-ジメチルペンチル基、 3， 3-ジ メチルペンチル基、 4, 4 -ジメチルペンチル基、 5 , 5 -ジメチルペンチル基、 1 , 2- ジメチルペンチル基、 1 , 3-ジメチルペンチル基、 1 , 4-ジメチルペンチル基、 1 , 5 -ジメチルペンチル基、 2, 3 -ジメチルペンチル基、 2, 4 -ジメチルペンチル基、 2, 5 -ジメチルペンチル基、 3, 4-ジメチルペンチル基、 3, 5 -ジメチルペンチル基、 4， 5-ジメチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3-メチル へキシル基、 4 -メチルへキシル基、 5-メチルへキシル基、 6-メチルへキシル基、
1 . 1 -ジメチルへキシル基、 2, 2 -ジメチルへキシル基、 3, 3 -ジメチルへキシル基、 4, 4 -ジメチルへキシル基、 5， 5-ジメチルへキシル基、 6, 6-ジメチルへキシル基、
1 . 2 -ジメチルへキシル基、 1 , 3-ジメチルへキシル基、 1 , 4-ジメチルへキシル基、 1， 5 -ジメチルへキシル基、 1， 6 -ジメチルへキシル基、 2, 3 -ジメチルへキシル基、 2， 4-ジメチルへキシル基、 2, 5 -ジメチルへキシル基、 2， 6 -ジメチルへキシル基、 3, 4-ジメチルへキシル基、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3, 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基、 5, 6-ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分岐ァ ルキル基；または、 1 -フルォロェチル基、 2-フルォロェチル基、 1 , 1 -ジフルォ 口ェチル基、 2， 2-ジフルォロェチル基、 1 , 2-ジフルォロェチル基、 1 -フルォロ ブチル基、 2-フルォロブチル基、 3-フルォロブチル基、 4-フルォロブチル基、 1， 1 -ジフルォロブチル基、 2, 2-ジフルォロブチル基、 3, 3-ジフルォロブチル基、 4, 4-ジフルォロブチル基、 1 , 2-ジフル才ロブチル基、 1 , 3-ジフルォロブチル基、 1 , 4-ジフルォロブチル基、 2, 3-ジフルォロブチル基、 2, 4-ジフルォロブチル基、 1 -フルォ口へキシル基、 2-フルォ口へキシル基、 3-フルォ口へキシル基、 4-フル ォ口へキシル基、 5-フルォ口へキシル基、 5-フルォ口へキシル基、 1 , 1 -ジフル ォ口へキシル基、 2, 2-ジフルォ口へキシル基、 3, 3-ジフルォ口へキシル基、 4, 4 -ジフルォ口へキシル基、 5, 5-ジフルォ口へキシル基、 6, 6-ジフルォ口へキシル 基、 1， 2-ジフルォ口へキシル基、 1 , 3-ジフルォ口へキシル基、 1 , 4-ジフルォロ へキシル基、 1 , 5-ジフルォ口へキシル基、 1 , 6-ジフルォ口へキシル基、 2, 3-ジ フルォ口へキシル基、 2, 4-ジフルォ口へキシル基、 2, 5 -ジフルォ口へキシル基、 2， 6-ジフルォ口へキシル基、 3, 4-ジフルォ口へキシル基、 3, 5-ジフルォ口へキ シル基、 3, 6 -ジフルォ口へキシル基、 4, 5-ジフルォ口へキシル基、 4, 6 -ジフル ォ口へキシル基、 5, 6-ジフルォ口へキシル基などの炭素数 2〜6のフッ素化アル キル基；
または式 I I
Figure imgf000009_0001
II
(式中、 m、 nはそれぞれ 0〜6の数、 _(GH2) n -は、 シクロへキサン環の 2、 3、
4位のいずれかの位置に結合している） ；
または式 11 I
Figure imgf000009_0002
(式中、 m、 nはそれぞれ 0〜6の数、 -（GH2) n -は、 ベンゼン環の 2、 3、 4位の いずれかの位置に結合している）
を表す。 Yは、 炭素原子、 または窒素原子を表わす。 ■ ' ■は、 単結合、 または 二重結合を表す。
Z1 S Z2は、 同時に存在してもいな〈てもよく、 シクロへキシル基、 2-メチル シクロへキシル基、 3 -メチルシクロへキシル基、 4 -メチルシクロへキシル基、 2, 2-ジメチルシクロへキシル基、 3， 3 -ジメチルシクロへキシル基、 4, 4 -ジメチル シクロへキシル基、 2, 3-ジメチルシクロへキシル基、 2， 4 -ジメチルシクロへキ シル基、 2-フエニルシクロへキシル基、 3-フエニルシクロへキシル基、 4_フエ ニルシクロへキシル基、 2-ナフチルシクロへキシル基、 3-ナフチルシクロへキ シル基、 4-ナフチルシクロへキシル基、 2-フエノキシシクロへキシル基、 3-フ エノキシシクロへキシル基、 4 -フエノキシシクロへキシル基などの炭素数 6~18 の置換若しくは非置換シクロへキシル基；またはインドールー 3—ィル基、 ィ ミダゾィル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基；または QCR6 R7R8で表され、 Z2が QCR6R7R8で表される場合、 Qと R6は、 あってもな くてもよく、 Qが存在する場合、 Qは、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子から選 択され、 R6が存在する場合、 R6は、 水素、 または水酸基を表し、 R7と R8は同 じでも異なってもよく、 水素、 またはメチル基、 ェチル基、 π -プロピル基、 n- ブチル基、 π-ペンチルチル基、 η-へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 または 1 -メチルェチル基、 2-メチルェチル基、 1、 1 -ジメチルェチル基、 1, 2 -ジ メチルェチル基、 2， 2 -ジメチルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2 -メチルプロ ピル基、 3-メチルプロピル基、 1, 1 -ジメチルプロピル基、 2， 2-ジメチルプロピ ル基、 3， 3 -ジメチルプロピル基、 1， 2 -ジメチルプロピル基、 1, 3 -ジメチルプロ ピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 3 -メチルブチル基、 4-メチル ブチル基、 1, 1-ジメチルブチル基、 2, 2 -ジメチルブチル基、 3， 3 -ジメチルブチ ル基、 4, 4-ジメチルブチル基、 1, 2 -ジメチルブチル基、 1, 3 -ジメチルブチル基、 1, 4 -ジメチルブチル基、 2, 3 -ジメチルブチル基、 2, 4 -ジメチルブチル基、 1 -メ チルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 4 -メチルペンチ ル基、 5 -メチルペンチル基、 1, 1-ジメチルペンチル基、 2, 2-ジメチルペンチル 基、 3, 3 -ジメチルペンチル基、 4, 4-ジメチルペンチル基、 5, 5 -ジメチルペンチ ル基、 1， 2-ジメチルペンチル基、 1, 3-ジメチルペンチル基、 1, 4 -ジメチルペン チル基、 1， 5 -ジメチルペンチル基、 2， 3 -ジメチルペンチル基、 2， 4 -ジメチルぺ ンチル基、 2, 5-ジメチルペンチル基、 3, 4-ジメチルペンチル基、 3, 5 -ジメチル ペンチル基、 4, 5-ジメチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2-メチルへキシ ル基、 3 -メチルへキシル基、 4-メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 6-メ チルへキシル基、 1, 1-ジメチルへキシル基、 2, 2 -ジメチルへキシル基、 3， 3 -ジ メチルへキシル基、 4, 4-ジメチルへキシル基、 5, 5 -ジメチルへキシル基、 6, 6- ジメチルへキシル基、 1, 2-ジメチルへキシル基、 1, 3 -ジメチルへキシル基、 1, 4 -ジメチルへキシル基、 1, 5-ジメチルへキシル基、 1, 6-ジメチルへキシル基、 2， 3 -ジメチルへキシル基、 2, 4-ジメチルへキシル基、 2， 5-ジメチルへキシル基、 2, 6-ジメチルへキシル基、 3, 4 -ジメチルへキシル基、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基、 5, 6-ジメチルへキシル基な どの炭素数 3~8の分岐アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基、 フエニルェチル 基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエニル へキシル基、 2-メチルフエニル基、 2-メチルベンジル基、 2- (2-メチルフエニル )ェチル基、 3-(2 -メチルフエニル）プロピル基、 4- (2 -メチルフエニル）ブチル基、 5 -（2-メチルフエニル）ペンチル基、 6- (2 -メチルフエニル）へキシル基、 3-メチ ルフエ二ル基、 3 -メチルベンジル基、 2-（3-メチルフエニル）ェチル基、 4 -（3-メ チルフエニル）プロピル基、 4 -（3-メチルフエニル）ブチル基、 5 -（3-メチルフエ ニル）ペンチル基、 6 -（3-メチルフエニル）へキシル基、 4-メチルフエニル基、 4 - メチルベンジル基、 2- (4 -メチルフエニル）ェチル基、 3 -（4 -メチルフエニル）プ 口ピル基、 4- (4 -メチルフエニル）ブチル基、 5- (4-メチルフエニル）ペンチル基、 6 -（4-メチルフエニル）へキシル基、 2-プロピルフエニル基、 2 -プロピルべンジ ル基、 2 -（2-プロピルフエニル）ェチル基、 3 -（2-プロピルフエニル）プロピル基、 4-（2 -プロピルフエニル）ブチル基、 5- (2-プロピルフエニル）ペンチル基、 6 -（2 - プロピルフエニル）へキシル基、 3-プロピルフエニル基、 3-プロピルべンジル基、 2 -（3-プロピルフエニル）ェチル基、 3_ (3-プロピルフエニル）プロピル基、 4_ (3- プロピルフエニル）ブチル基、 5- (3-プロピルフエニル）ペンチル基、 6- (3-プロ ピルフエニル）へキシル基、 4-プロピルフエニル基、 4-プロピルべンジル基、 2 - (4-プロピルフエニル）ェチル基、 3- (4-プロピルフエニル）プロピル基、 4- (4 -プ 口ピルフエニル）ブチル基、 5- (4-プロピルフエニル）ペンチル基、 6- (4-プロピ ルフエニル）へキシル基、 2-シクロペンチルフエ二ル基、 2-シクロペンチルベン ジル基、 2- (2-シクロペンチルフエニル）ェチル基、 3- (2-シクロペンチルフエ二 ル）プロピル基、 4- (2 -シクロペンチルフエニル）ブチル基、 5- (2-シクロペンチ ルフエニル）ペンチル基、 6- (2-シクロペンチルフエニル）へキシル基、 3-シクロ ペンチルフエ二ル基、 3-シクロペンチルベンジル基、 2- (3-シクロペンチルフエ ニル）ェチル基、 3- (3-シクロペンチルフエ二ル）プロピル基、 4- (3-シクロペン チルフエニル）ブチル基、 5- (3-シクロペンチルフエニル）ペンチル基、 6- (3 -シ クロペンチルフエニル）へキシル基、 4-シクロペンチルフエ二ル基、 4-シクロべ ンチルベンジル基、 2- (4-シクロペンチルフエ二ル）ェチル基、 3- (4-シクロペン チルフエニル）プロピル基、 4- (4-シクロペンチルフエ二ル）ブチル基、 5- (4-シ クロペンチルフエニル）ペンチル基、 6- (4-シクロペンチルフエ二ル）へキシル基、 -シクロへキシルフェニル基、 2-シクロへキシルベンジル基、 2- (2-シクロへキ シルフェニル）ェチル基、 3- (2 -シクロへキシルフェニル）プロピル基、 4- (2 -シ クロへキシルフェニル）ブチル基、 5- (2-シクロへキシルフェニル）ペンチル基、 6 -（2-シクロへキシルフェニル）へキシル基、 3-シクロへキシルフェニル基、 3 - シクロへキシルベンジル基、 2- (3-シクロへキシルフェニル）ェチル基、 3- (3-シ クロへキシルフェニル）プロピル基、 4- (3-シクロへキシルフェニル）ブチル基、 5- (3-シクロへキシルフェニル）ペンチル基、 6_ (3-シクロへキシルフェニル）へ キシル基、 4-シクロへキシルフェニル基、 4-シクロへキシルベンジル基、 2- (4- シクロへキシルフェニル）ェチル基、 3- (4-シクロへキシルフェニル）プロピル基、 4 -（4-シクロへキシルフェニル）ブチル基、 5- (4-シクロへキシルフェニル）ペン チル基、 6- (4-シクロへキシルフェニル）へキシル基、 2-フエニル-フエニル基、 2-フエニル-ベンジル基、 2- (2-フエニル-フエニル）ェチル基、 3- (2-フエニルフ ェニル）プロピル基、 4_ (2-フエニル-フエニル）ブチル基、 5- (2-フエニル -フエ ニル）ペンチル基、 6- (2-フエニル -フエニル）へキシル基、 3-フエニル-フエニル 基、 3-フエニル-ベンジル基、 2- (3-フエニル -フエニル）ェチル基、 3_ (3-フエ二 ル-フエニル）プロピル基、 4- (3-フエニル -フエニル）ブチル基、 5- (3-フエ二ル- フエニル）ペンチル基、 6- (3-フエニル-フエニル）へキシル基、 4-フエニル-フエ ニル基、 4-フエニル -ベンジル基、 2- (4-フエニル-フエニル）ェチル基、 3- (4-フ ェニル -フエニル）プロピル基、 4_ (4-フエニル-フエニル）ブチル基、 5- (4-フエ ニル-フエニル）ペンチル基、 6- (4-フエニル -フエニル）へキシル基、 2-フエノキ シ-フエニル基、 2 -フエノキシ -べンジル基、 2 -（2-フエノキシ -フエニル）ェチル 基、 3- (2-フエノキシ -フエニル）プロピル基、 4- (2-フエノキシ -フエニル）ブチ ル基、 5— (2-フエノキシ—フエニル）ペンチル基、 6— (2—フエノキシ—フエニル）へ キシル基、 3-フエノキシ -フエニル基、 3_フエノキシ -べンジル基、 2 -（3 -フエノ キシ-フエニル）ェチル基、 3_ (3 -フエノキシ -フエニル）プロピル基、 4_ (3 -フエ ノキシ -フエニル）ブチル基、 5 -（3-フエノキシ -フエニル）ペンチル基、 6 -（3 -フ エノキシ-フエニル）へキシル基、 4-フエノキシ -フエニル基、 4-フエノキジ-ベ ンジル基、 2- (4-フエノキジ-フエニル）ェチル基、 3 -（4 -フエノキシ -フエニル） プロピル基、 4- (4-フエノキシ -フエニル）ブチル基、 5 -（4-フエノキシ -フエニル )ペンチル基、 6- (4-フエノキシ -フエニル）へキシル基等の炭素数 0〜6のメチ レン鎖を介して結合した炭素数 6〜 1 6の置換若しくは非置換フヱニル基、 ま たはナフチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロピル基、 ナフチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル基、 2-メチルナフ チル基、 2-メチルナフチルメチル基、 2- (2 -メチルナフチル）ェチル基、 3- (2 -メ チルナフチル）プロピル基、 4- (2-メチルナフチル）ブチル基、 5- (2-メチルナフ チル）ペンチル基、 6- (2 -メチルナフチル）へキシル基、 3-メチルナフチル基、 3- メチルナフチルメチル基、 2 -（3-メチルナフチル）ェチル基、 3- (3 -メチルナフチ ル）プロピル基、 4- (3-メチルナフチル）ブチル基、 5 -（3-メチルナフチル）ペンチ ル基、 6 -（3 -メチルナフチル）へキシル基、 4 -メチルナフチル基、 4-メチルナフ チルメチル基、 2- (4_メチルナフチル）ェチル基、 3 -（4 -メチルナフチル）プロピ ル基、 4- (4 -メチルナフチル）ブチル基、 5- (4-メチルナフチル）ペンチル基、 6 -（ 4-メチルナフチル）へキシル基、 2-プロピルナフチル基、 2 -プロピルナフチルメ チル基、 2- (2 -プロピルナフチル）ェチル基、 3- (2-プロピルナフチル）プロピル 基、 4- (2-プロピルナフチル）ブチル基、 5 -（2 -プロピルナフチル）ペンチル基、 6 - (2-プロピルナフチル）へキシル基、 3-プロピルナフチル基、 3-プロピルナフチ ルメチル基、 2_ (3-プロピルナフチル）ェチル基、 3- (3-プロピルナフチル）プロ ピル基、 4- (3-プロピルナフチル）ブチル基、 5- (3-プロピルナフチル）ペンチル 基、 6- (3-プロピルナフチル）へキシル基、 4-プロピルナフチル基、 4_プロピル ナフチルメチル基、 2- (4-プロピルナフチル）ェチル基、 3- (4-プロピルナフチル )プロピル基、 4- (4-プロピルナフチル）ブチル基、 5- (4-プロピルナフチル）ペン チル基、 6- (4-プロピルナフチル）へキシル基、 2-シクロペンチルナフチル基、 2 -シクロペンチルナフチルメチル基、 2- (2-シクロペンチルナフチル）ェチル基、 3- (2-シクロペンチルナフチル）プロピル基、 4 -（2 -シクロペンチルナフチル）ブ チル基、 5- (2-シクロペンチルナフチル）ペンチル基、 6- (2 -シクロペンチルナフ チル）へキシル基、 3-シクロペンチルナフチル基、 3-シクロペンチルナフチルメ チル基、 2- (3-シクロペンチルナフチル）ェチル基、 3- (3-シクロペンチルナフチ ル）プロピル基、 4- (3-シクロペンチルナフチル）ブチル基、 5- (3-シクロペンチ ルナフチル）ペンチル基、 6- (3-シクロペンチルナフチル）へキシル基、 4-シクロ ペンチルナフチル基、 4-シクロペンチルナフチルメチル基、 2- (4-シクロペンチ ルナフチル）ェチル基、 3- (4-シクロペンチルナフチル）プロピル基、 4- (4-シク 口ペンチルナフチル）ブチル基、 5 -（4-シクロペンチルナフチル）ペンチル基、 6 - (4-シクロペンチルナフチル）へキシル基、 2-シクロへキシルナフチル基、 2 -シ クロへキシルナフチルメチル基、 2 -（2-シクロへキシルナフチル）ェチル基、 3- ( 2-シクロへキシルナフチル）プロピル基、 4 -（2-シクロへキシルナフチル）ブチル 基、 5- (2-シクロへキシルナフチル）ペンチル基、 6- (2-シクロへキシルナフチル )へキシル基、 3-シクロへキシルナフチル基、 3-シクロへキシルナフチルメチル 基、 2- (3-シクロへキシルナフチル）ェチル基、 3- (3-シクロへキシルナフチル） プロピル基、 4- (3-シクロへキシルナフチル）ブチル基、 5- (3 -シクロへキシルナ フチル）ペンチル基、 6- (3 -シクロへキシルナフチル）へキシル基、 4-シクロへキ シルナフチル基、 4-シクロへキシルナフチルメチル基、 2- (4-シクロへキシルナ フチル）ェチル基、 3- (4-シクロへキシルナフチル）プロピル基、 4- (4-シクロへ キシルナフチル）ブチル基、 5- (4-シクロへキシルナフチル）ペンチル基、 6- (4 - シクロへキシルナフチル）へキシル基、 2-フエニル-ナフチル基、 2 -フエ二ル-ナ フチルメチル基、 2- (2-フエニル-ナフチル）ェチル基、 3_ (2-フエニルナフチル） プロピル基、 4- (2-フエニル-ナフチル）ブチル基、 5- (2-フエニル-ナフチル）ぺ ンチル基、 6- (2-フエニル-ナフチル）へキシル基、 3_フエニル-ナフチル基、 3- フエニル-ナフチルメチル基、 2- (3-フエニル-ナフチル）ェチル基、 3- (3-フエ二 ル-ナフチル）プロピル基、 4- (3-フエニル-ナフチル）ブチル基、 5_ (3-フエ二ル- ナフチル）ペンチル基、 6- (3-フエニル-ナフチル）へキシル基、 4-フエニル-ナフ チル基、 4-フエニル-ナフチルメチル基、 2_ (4-フエニル-ナフチル）ェチル基、 3 - (4-フエニル-ナフチル）プロピル基、 4- (4 -フエニル-ナフチル）ブチル基、 5 -（4 -フエ二ル-ナフチル）ペンチル基、 6- (4 -フエ二ル-ナフチル）へキシル基、 2-フ エノキシ-ナフチル基、 2-フエノキシ-ナフチルメチル基、 2- (2 -フエノキシ -ナ フチル）ェチル基、 3- (2-フエノキシ -ナフチル）プロピル基、 4- (2 -フエノキシ - ナフチル）ブチル基、 5 -（2 -フエノキシ -ナフチル）ペンチル基、 6 -（2-フエノキシ -ナフチル）へキシル基、 3-フエノキシ -ナフチル基、 3 -フエノキシ -ナフチルメ チル基、 2 -（3 -フエノキシ -ナフチル）ェチル基、 3- (3 -フエノキシ -ナフチル）プ 口ピル基、 4- (3 -フエノキシ -ナフチル）ブチル基、 5- (3-フエノキシ -ナフチル） ペンチル基、 6 -（3-フエノキシ -ナフチル）へキシル基、 4 -フエノキシ -ナフチル 基、 4-フエノキシ -ナフチルメチル基、 2 -（4-フエノキジ-ナフチル）ェチル基、 3 - (4-フエノキシ -ナフチル）プロピル基、 4- (4-フエノキシ -ナフチル）ブチル基、 5- (4-フエノキシ -ナフチル）ペンチル基、 6- (4-フエノキシ -ナフチル）へキシル 基などの炭素数 0〜 6のメチレン鎖を介して結合した炭素数 10〜1 6の置換若し くは非置換ナフチル基、 またはシクロへキシル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへキシルブチル 基、 2-メチルシクロへキシル基、 2-メチルシクロへキシルメチル基、 2-メチル シクロへキシルェチル基、 2 -メチルシクロへキシルプロピル基、 2, 2-ジメチル シクロへキシル基、 2, 2-ジメチルシクロへキシルメチル基、 2 -（2, 2 -ジメチルシ クロへキシル）ェチル基、 2, 3-ジメチルシクロへキシル基、 2, 3 -ジメチルシクロ へキシルメチル基、 2- (2, 3-ジメチルシクロへキシル）ェチル基、 3， 3 -ジメチル シクロへキシル基、 3, 3 -ジメチルシクロへキシルメチル基、 2 -（3， 3-ジメチルシ クロへキシル）ェチル基、 2-シクロペンチル-シクロへキシル基、 3 -シクロペン チル-シクロへキシル基、 4 -シクロペンチル-シクロへキシル基、 2-シクロへキ シル-シクロへキシル基、 3-シクロへキシル-シクロへキシル基、 4-シクロへキ シル-シクロへキシル基、 2-フエ二ル-シクロへキシル基、 3-フエ二ル-シクロへ キシル基、 4_フエ二ル-シクロへキシル基、 2-フエノキシ -シクロへキシル基、 3 -フエノキシ -シクロへキシル基、 4-フエノキシ-シクロへキシル基、 2_ベンジル -シクロへキシル基、 3-ベンジル-シクロへキシル基、 4-ベンジル-シクロへキシ ル基、 2 -べンジルォキシ-シクロへキシル基、 3 -べンジルォキシ-シクロへキシ ル基、 4 -べンジルォキシ-シクロへキシル基、 2-ナフチル-シクロへキシル基、 3 -ナフチル-シクロへキシル基、 4-ナフチル -シクロへキシル基、 4-ナフチル -シ クロへキシルメチル基、 2 -（4-ナフチル-シクロへキシル）ェチル基、 3 -（4-ナフ チル-シクロへキシル）プロピル基、 4- (4-ナフチル -シクロへキシル）ブチル基、 5- (4-ナフチル -シクロへキシル）ペンチル基、 6- (4-ナフチル-シクロへキシル） へキシル基などの炭素数 0〜6のメチレン鎖を介して結合した炭素数 6〜16の 置換若しくは非置換シクロアルキル基を表す。
Vは、 炭素原子、 または窒素原子を表わす。 は、 メチル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチルチル基、 n-へキシル基の炭素数〗〜 6の直 鎖アルキル基を表す。 R2と R3は、 あってもなくてもよく、 同じでも異なっても よく、 それぞれメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル 基、 n-へキシル基の炭素数 〜 6の直鎖アルキル基； またはメ トキシ基、 ェトキ シ基、 n-プロピルォキシ基、 n-ブチルォキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 n-へキ シルォキシ基の炭素数 1〜6の直鎖アルコキシ基；または 1-メチルェチル基、 2 - メチルェチル基、 1、 1 -ジメチルェチル基、 1, 2-ジメチルェチル基、 2, 2-ジメチ ルェチル基、 1 -メチルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 3 -メチルプロピル基、
1.1 -ジメチルプロピル基、 2， 2 -ジメチルプロピル基、 3, 3 -ジメチルプロピル基、
1.2 -ジメチルプロピル基、 1, 3-ジメチルプロピル基、 1-メチルブチル基、 2 -メ チルブチル基、 3 -メチルブチル基、 4 -メチルブチル基、 1, 1 -ジメチルブチル基、 2， 2-ジメチルブチル基、 3， 3 -ジメチルブチル基、 4, 4 -ジメチルブチル基、 1, 2- ジメチルブチル基、 1， 3-ジメチルブチル基、 1, 4-ジメチルブチル基、 2， 3 -ジメ チルブチル基、 2， 4-ジメチルブチル基、 1 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチ ル基、 3-メチルペンチル基、 4 -メチルペンチル基、 5 -メチルペンチル基、 1， 1- ジメチルペンチル基、 2, 2 -ジメチルペンチル基、 3, 3 -ジメチルペンチル基、 4, 4 -ジメチルペンチル基、 5, 5_ジメチルペンチル基、 1, 2 -ジメチルペンチル基、 1， 3 -ジメチルペンチル基、 1, 4-ジメチルペンチル基、 1, 5 -ジメチルペンチル基、 2,
3-ジメチルペンチル基、 2, 4 -ジメチルペンチル基、 2, 5-ジメチルペンチル基、 3，
4 -ジメチルペンチル基、 3, 5 -ジメチルペンチル基、 4, 5-ジメチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 -メチルへキシル基、 4-メチルへキ シル基、 5-メチルへキシル基、 6 -メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルへキシル基、 2, 2-ジメチルへキシル基、 3, 3 -ジメチルへキシル基、 4, 4-ジメチルへキシル基、 5, 5 -ジメチルへキシル基、 6, 6 -ジメチルへキシル基、 1, 2 -ジメチルへキシル基、
1.3-ジメチルへキシル基、 1, 4 -ジメチルへキシル基、 1, 5-ジメチルへキシル基 1 , 6 -ジメチルへキシル基、 2, 3-ジメチルへキシル基、 2, 4-ジメチルへキシル基、 2， 5-ジメチルへキシル基、 2, 6 -ジメチルへキシル基、 3, 4 -ジメチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシル基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基、 5， 6 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキル基； または 2 -メチル エトキシ基、 2, 2 -ジメチルエトキシ基、 2-メチルプロピルォキシ基、 3-メチル プロピルォキシ基、 2, 2 -ジメチルプロピルォキシ基、 3， 3 -ジメチルプロピルォ キシ基、 2， 3-ジメチルプロピルォキシ基、 2 -メチルブチルォキシ基、 3 -メチル ブチルォキシ基、 4 -メチルブチルォキシ基、 2， 2-ジメチルブチルォキシ基、 3， 3 -ジメチルブチルォキシ基、 4, 4 -ジメチルブチル才キシ基、 2, 3 -ジメチルブチル ォキシ基、 2, 4 -ジメチルブチルォキシ基、 2 -メチルペンチルォキシ基、 3 -メチ ルペンチルォキシ基、 4-メチルペンチルォキシ基、 5 -メチルペンチルォキシ基、 2， 2 -ジメチルペンチルォキシ基、 3, 3-ジメチルペンチルォキジ基、 4， 4 -ジメチ ルペンチルォキシ基、 5， 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 2, 3 -ジメチルペンチル ォキシ基、 2, 4-ジメチルペンチルォキシ基、 2, 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 3, 4 -ジメチルペンチルォキシ基、 3， 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 4, 5 -ジメチル ペンチルォキシ基、 2-メチルへキシルォキシ基、 3 -メチルへキシルォキシ基、 4 -メチルへキシルォキシ基、 5 -メチルへキシルォキシ基、 6 -メチルへキシルォキ シ基、 2， 2-ジメチルへキシルォキシ基、 3, 3 -ジメチルへキシルォキシ基、 4, 4- ジメチルへキシルォキシ基、 5， 5 -ジメチルへキシルォキシ基、 6, 6 -ジメチルへ キシルォキシ基、 2， 3 -ジメチルへキシルォキシ基、 2, 4-ジメチルへキシルォキ シ基、 2, 5 -ジメチルへキシルォキシ基、 2, 6-ジメチルへキシルォキシ基、 3， 4- ジメチルへキシルォキシ基、 3， 5 -ジメチルへキシルォキシ基、 3, 6-ジメチルへ キシルォキシ基、 4, 5 -ジメチルへキシルォキシ基、 5, 6 -ジメチルへキシルォキ シ基などの炭素数 3〜8の分岐アルコキシ基； または水酸基、 クロ口基、 ブロモ 基、 フッ素基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 6のモノアルキルアミノ基、 各アルキル 基の炭素数 2 ~ 6のジアルキルアミノ基、 トリフルォロメチル基又は二トロ基 を表す。
Vと Wが炭素原子で、 Vと Wの結合が二重結合の場合、 R 4は存在しなく、 R 5 は水素、 またはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル チル基、 π-へキシル基の炭素数 〜 6の直鎖アルキル基；またはメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n-プロピルォキシ基、 n-ブチルォキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 n - へキシルォキシ基の炭素数 1〜6の直鎖アルコキシ基；または 1-メチルェチル基、 2-メチルェチル基、 1、 1-ジメチルェチル基、 1, 2 -ジメチルェチル基、 2， 2 -ジメ チルェチル基、 1 -メチルプロピル基、 2-メチルプロピル基、 3 -メチルプロピル 基、 1, 1-ジメチルプロピル基、 2， 2 -ジメチルプロピル基、 3， 3 -ジメチルプロピ ル基、 1,2 -ジメチルプロピル基、 1,3 -ジメチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、
2 -メチルブチル基、 3 -メチルブチル基、 4 -メチルブチル基、 1, 1 -ジメチルブチ ル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、 4, 4 -ジメチルブチル基、
1， 2 -ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブチル基、 1, 4 -ジメチルブチル基、 2,3- ジメチルブチル基、 2, 4-ジメチルブチル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルぺ ンチル基、 3-メチルペンチル基、 4 -メチルペンチル基、 5 -メチルペンチル基、 1， 1-ジメチルペンチル基、 2, 2-ジメチルペンチル基、 3, 3-ジメチルペンチル基、 4, 4 -ジメチルペンチル基、 5, 5 -ジメチルペンチル基、 1,2 -ジメチルペンチル基、 1，
3-ジメチルペンチル基、 1,4 -ジメチルペンチル基、 1, 5 -ジメチルペンチル基、 2，
3 -ジメチルペンチル基、 2, 4 -ジメチルペンチル基、 2, 5_ジメチルペンチル基、 3,
4 -ジメチルペンチル基、 3, 5-ジメチルペンチル基、 4, 5 -ジメチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 -メチルへキシル基、 4 -メチルへキ シル基、 5 -メチルへキシル基、 6-メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルへキシル基、
2, 2-ジメチルへキシル基、 3， 3-ジメチルへキシル基、 4, 4-ジメチルへキシル基、 5, 5 -ジメチルへキシル基、 6, 6 -ジメチルへキシル基、 1,2-ジメチルへキシル基、 1， 3 -ジメチルへキシル基、 1, 4-ジメチルへキシル基、 1, 5 -ジメチルへキシル基、 1,6-ジメチルへキシル基、 2， 3 -ジメチルへキシル基、 2, 4 -ジメチルへキシル基、 2, 5 -ジメチルへキシル基、 2， 6 -ジメチルへキシル基、 3, 4 -ジメチルへキシル基、
3, 5 -ジメチルへキシル基、 3， 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基、 5, 6 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3~8の分岐アルキル基； または 2 -メチル エトキシ基、 2， 2-ジメチルエトキシ基、 2-メチルプロピルォキシ基、 3 -メチル プロピルォキシ基、 2, 2-ジメチルプロピルォキシ基、 3, 3 -ジメチルプロピルォ キシ基、 2, 3 -ジメチルプロピルォキシ基、 2 -メチルブチルォキシ基、 3 -メチル ブチルォキシ基、 4 -メチルブチルォキシ基、 2, 2-ジメチルブチルォキシ基、 3, 3 -ジメチルブチルォキシ基、 4, 4 -ジメチルブチルォキシ基、 2， 3 -ジメチルブチル ォキシ基、 2, 4 -ジメチルブチルォキジ基、 2 -メチルペンチルォキシ基、 3-メチ ルペンチルォキシ基、 4 -メチルペンチルォキシ基、 5-メチルペンチルォキシ基、 2， 2 -ジメチルペンチルォキシ基、 3， 3 -ジメチルペンチルォキシ基、 4, 4-ジメチ ルペンチルォキシ基、 5, 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 2, 3 -ジメチルペンチル ォキシ基、 2, 4 -ジメチルペンチルォキシ基、 2, 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 3， 4-ジメチルペンチルォキシ基、 3, 5 -ジメチルペンチルォキシ基、 4, 5 -ジメチル ペンチルォキシ基、 2 -メチルへキシルォキシ基、 3-メチルへキシルォキシ基、 4 -メチルへキシルォキシ基、 5 -メチルへキシルォキシ基、 6 -メチルへキシルォキ シ基、 2, 2-ジメチルへキシルォキシ基、 3， 3-ジメチルへキシルォキシ基、 4, 4- ジメチルへキシルォキシ基、 5, 5-ジメチルへキシルォキシ基、 6， 6 -ジメチルへ キシルォキシ基、 2, 3-ジメチルへキシルォキシ基、 2, 4 -ジメチルへキシルォキ シ基、 2, 5-ジメチルへキシルォキシ基、 2, 6 -ジメチルへキシルォキシ基、 3, 4- ジメチルへキシルォキシ基、 3， 5 -ジメチルへキシルォキシ基、 3, 6 -ジメチルへ キシルォキシ基、 4， 5-ジメチルへキシルォキシ基、 5， 6-ジメチルへキシルォキ シ基などの炭素数 3〜8の分岐アルコキシ基； またはフエニル基、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエニルペンチ ル基、 フエニルへキシル基、 2 -メチルフエニル基、 2-メチルベンジル基、 2 -（2- メチルフエニル）ェチル基、 3 -（2 -メチルフエニル）プロピル基、 4 -（2-メチルフ ェニル）ブチル基、 5 -（2 -メチルフエニル）ペンチル基、 6- (2-メチルフエニル）へ キシル基、 3-メチルフエニル基、 3-メチルベンジル基、 2- (3 -メチルフエニル） ェチル基、 4 -（3 -メチルフエニル）プロピル基、 4- (3-メチルフエニル）ブチル基、 5 -（3-メチルフエニル）ペンチル基、 6 -（3-メチルフエニル）へキシル基、 4-メチ ルフエ二ル基、 4-メチルベンジル基、 2- (4-メチルフエニル）ェチル基、 3 -（4 -メ チルフエニル）プロピル基、 4- (4 -メチルフエニル）ブチル基、 5 -（4-メチルフエ ニル）ペンチル基、 6_ (4-メチルフエニル）へキシル基、 2-プロピルフエニル基、
2-プロピルべンジル基、 2- (2-プロピルフエニル）ェチル基、 3- (2-プロピルフエ ニル）プロピル基、 4- (2-プロピルフエニル）ブチル基、 5- (2-プロピルフエニル） ペンチル基、 6- (2-プロピルフエニル）へキシル基、 3-プロピルフエニル基、 3- プロピルべンジル基、 2- (3-プロピルフエニル）ェチル基、 3- (3-プロピルフエ二 ル）プロピル基、 4 -（3-プロピルフエニル）ブチル基、 5 -（3-プロピルフエニル）ぺ ンチル基、 6- (3-プロピルフエニル）へキシル基、 4-プロピルフエニル基、 4-プ 口ピルべンジル基、 2_ (4-プロピルフエニル）ェチル基、 3- (4-プロピルフエニル )プロピル基、 4 -（4 -プロピルフエニル）ブチル基、 5-（4-プロピルフエニル）ペン チル基、 6- (4-プロピルフエニル）へキシル基、 2-シクロペンチルフエ二ル基、 2 -シクロペンチルベンジル基、 2- (2-シクロペンチルフエニル）ェチル基、 3- (2 - シクロペンチルフエニル）プロピル基、 4- (2-シクロペンチルフエニル）ブチル基、 5 -（2-シクロペンチルフエニル）ペンチル基、 6- (2-シクロペンチルフエニル）へ キシル基、 3-シクロペンチルフエ二ル基、 3-シクロペンチルベンジル基、 2- (3 - シクロペンチルフエ二ル）ェチル基、 3- (3 -シクロペンチルフエニル）プロピル基、 4 -（3-シクロペンチルフエニル）ブチル基、 5- (3-シクロペンチルフエ二ル）ペン チル基、 6- (3-シクロペンチルフエ二ル）へキシル基、 4-シクロペンチルフエ二 ル基、 4-シクロペンチルベンジル基、 2- (4 -シクロペンチルフエニル）ェチル基、
3- (4-シクロペンチルフエニル）プロピル基、 4- (4-シクロペンチルフエニル）ブ チル基、 5- (4-シクロペンチルフエニル）ペンチル基、 6- (4-シクロペンチルフエ ニル）へキシル基、 2-シクロへキシルフェニル基、 2-シクロへキシルベンジル基、 2 -（2 -シクロへキシルフェニル）ェチル基、 3- (2 -シクロへキシルフェニル）プロ ピル基、 4_ (2-シクロへキシルフェニル）ブチル基、 5- (2-シクロへキシルフェニ ル）ペンチル基、 6_ (2-シクロへキシルフェニル）へキシル基、 3-シクロへキシル フエニル基、 3-シクロへキシルベンジル基、 2- (3-シクロへキシルフェニル）ェ チル基、 3 -（3 -シクロへキシルフェニル）プロピル基、 4- (3 -シクロへキシルフェ ニル）ブチル基、 5- (3-シクロへキシルフェニル）ペンチル基、 6- (3-シクロへキ シルフェニル）へキシル基、 4-シクロへキシルフェニル基、 4-シクロへキシルベ ンジル基、 2- (4-シクロへキシルフェニル）ェチル基、 3- (4 -シクロへキシルフェ ニル）プロピル基、 4- (4 -シクロへキシルフェニル）ブチル基、 5- (4-シクロへキ シルフェニル）ペンチル基、 6- (4-シクロへキシルフェニル）へキシル基、 2-フエ 二ル-フェニル基、 2-フエニル-ベンジル基、 2- (2-フエニル-フエニル）ェチル基、 3_ (2-フエニルフエニル）プロピル基、 4- (2-フエニル-フエニル）ブチル基、 5- (2 -フエニル-フエニル）ペンチル基、 6- (2-フエニル-フエニル）へキシル基、 3 -フ ェニル -フエニル基、 3-フエニル-ベンジル基、 2- (3-フエニル-フエニル）ェチル 基、 3- (3 -フエニル-フエニル）プロピル基、 4- (3-フエニル-フエニル）ブチル基、 5 -（3-フエニル -フエニル）ペンチル基、 6- (3-フエニル-フエニル）へキシル基、 4 -フエニル-フエニル基、 4-フエニル-ベンジル基、 2- (4-フエニル-フエニル）ェ チル基、 3_ (4-フエニル-フエニル）プロピル基、 4- (4-フエニル-フエニル）ブチ ル基、 5— (4-フエニル—フエニル）ペンチル基、 6— (4—フエニル -フエニル）へキシ ル基、 2-フエノキシ -フエニル基、 2 -フエノキシ -ベンジル基、 2- (2 -フエノキシ -フエニル）ェチル基、 3 -（2-フエノキシ -フエニル）プロピル基、 4- (2-フエノキ シ-フエニル）ブチル基、 5- (2 -フエノキシ -フエニル）ペンチル基、 6- (2-フエノ キシ-フエニル）へキシル基、 3-フエノキシ -フエニル基、 3-フエノキシ -べンジ ル基、 2 -（3 -フエノキシ -フエニル）ェチル基、 3- (3 -フエノキシ -フエニル）プロ ピル基、 4- (3-フエノキシ -フエニル）ブチル基、 5 -（3 -フエノキシ -フエニル）ぺ ンチル基、 6- (3-フエノキシ -フエニル）へキシル基、 4-フエノキシ -フエニル基、 4-フエノキシ -べンジル基、 2- (4 -フエノキシ -フエニル）ェチル基、 3- (4-フエノ キシ-フエニル）プロピル基、 4- (4-フエノキシ-フエニル）ブチル基、 5- (4-フエ ノキジ-フエニル）ペンチル基、 6- (4 -フエノキシ -フエニル）へキシル基などの炭 素数 0〜 6のメチレン鎖を介して結合した炭素数 6 ~ 1 6の置換若しくは非置換 フエニル基、 またはナフチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフ チルプロピル基、 ナフチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル 基、 2 -メチルナフチル基、 2 -メチルナフチルメチル基、 2 -（2-メチルナフチル） ェチル基、 3- (2-メチルナフチル）プロピル基、 4 -（2-メチルナフチル）ブチル基、 5_ (2-メチルナフチル）ペンチル基、 6 -（2-メチルナフチル）へキシル基、 3-メチ ルナフチル基、 3 -メチルナフチルメチル基、 2 -（3-メチルナフチル）ェチル基、 3 -（3-メチルナフチル）プロピル基、 4 -（3-メチルナフチル）ブチル基、 5 -（3 -メチ ルナフチル）ペンチル基、 6- (3-メチルナフチル）へキシル基、 4-メチルナフチル 基、 4 -メチルナフチルメチル基、 2- (4 -メチルナフチル）ェチル基、 3 -（4 -メチル ナフチル）プロピル基、 4 -（4 -メチルナフチル）ブチル基、 5_ (4 -メチルナフチル） ペンチル基、 6- (4-メチルナフチル）へキシル基、 2-プロピルナフチル基、 2 -プ 口ピルナフチルメチル基、 2- (2-プロピルナフチル）ェチル基、 3- (2-プロピルナ フチル）プロピル基、 4- (2-プロピルナフチル）ブチル基、 5- (2-プロピルナフチ ル）ペンチル基、 6 -（2-プロピルナフチル）へキシル基、 3-プロピルナフチル基、 3-プロピルナフチルメチル基、 2- (3-プロピルナフチル）ェチル基、 3- (3-プロピ ルナフチル）プロピル基、 4- (3-プロピルナフチル）ブチル基、 5- (3-プロピルナ フチル）ペンチル基、 6- (3-プロピルナフチル）へキシル基、 4-プロピルナフチル 基、 4 -プロピルナフチルメチル基、 2- (4 -プロピルナフチル）ェチル基、 3- (4-プ 口ピルナフチル）プロピル基、 4- (4-プロピルナフチル）ブチル基、 5- (4-プロピ ルナフチル）ペンチル基、 6- (4-プロピルナフチル）へキシル基、 2-シクロペンチ ルナフチル基、 2-シクロペンチルナフチルメチル基、 2- (2 -シクロペンチルナフ チル）ェチル基、 3_ (2-シクロペンチルナフチル）プロピル基、 4- (2-シクロペン チルナフチル）ブチル基、 5- (2-シクロペンチルナフチル）ペンチル基、 6- (2-シ クロペンチルナフチル）へキシル基、 3 -シクロペンチルナフチル基、 3-シクロべ ンチルナフチルメチル基、 2- (3-シクロペンチルナフチル）ェチル基、 3- (3-シク 口ペンチルナフチル）プロピル基、 4- (3-シクロペンチルナフチル）ブチル基、 5 - (3-シクロペンチルナフチル）ペンチル基、 6-（3-シクロペンチルナフチル）へキ シル基、 4-シクロペンチルナフチル基、 4 -シクロペンチルナフチルメチル基、 2 - (4-シクロペンチルナフチル）ェチル基、 3- (4-シクロペンチルナフチル）プロピ ル基、 4- (4 -シクロペンチルナフチル）ブチル基、 5- (4 -シクロペンチルナフチル )ペンチル基、 6- (4-シクロペンチルナフチル）へキシル基、 2-シクロへキシルナ フチル基、 2-シクロへキシルナフチルメチル基、 2- (2-シクロへキシルナフチル )ェチル基、 3- (2-シクロへキシルナフチル）プロピル基、 4- (2-シクロへキシル ナフチル）ブチル基、 5- (2-シクロへキシルナフチル）ペンチル基、 6- (2 -シクロ へキシルナフチル）へキシル基、 3-シクロへキシルナフチル基、 3-シクロへキシ ルナフチルメチル基、 2- (3-シクロへキシルナフチル）ェチル基、 3- (3-シクロへ キシルナフチル）プロピル基、 4- (3-シクロへキシルナフチル）ブチル基、 5- (3 - シクロへキシルナフチル）ペンチル基、 6- (3-シクロへキシルナフチル）へキシル 基、 4-シクロへキシルナフチル基、 4-シクロへキシルナフチルメチル基、 2- (4 - シクロへキシルナフチル）ェチル基、 3- (4-シクロへキシルナフチル）プロピル基、 4_ (4 -シクロへキシルナフチル）ブチル基、 5- (4-シクロへキシルナフチル）ペン チル基、 6- (4-シクロへキシルナフチル）へキシル基、 2-フエニル -ナフチル基、 2_フエニル-ナフチルメチル基、 2_ (2 -フエニル-ナフチル）ェチル基、 3 -（2-フエ ニルナフチル）プロピル基、 4- (2-フエニル-ナフチル）ブチル基、 5_ (2-フエニル -ナフチル）ペンチル基、 6- (2-フエニル-ナフチル）へキシル基、 3-フエ二ル-ナ フチル基、 3_フエニル-ナフチルメチル基、 2- (3-フエニル-ナフチル）ェチル基、 3 -（3 -フエニル-ナフチル）プロピル基、 4-（3-フエニル-ナフチル）ブチル基、 5 -（ 3-フエニル-ナフチル）ペンチル基、 6 -（3-フエニル -ナフチル）へキシル基、 4 -フ ェニル -ナフチル基、 4-フエニル-ナフチルメチル基、 2- (4 -フエ二ル-ナフチル） ェチル基、 3 -（4-フエ二ル-ナフチル）プロピル基、 4 -（4-フエニル-ナフチル）ブ チル基、 5 -（4 -フエ二ル-ナフチル）ペンチル基、 6 -（4-フエニル-ナフチル）へキ シル基、 2 -フエノキシ -ナフチル基、 2-フエノキシ -ナフチルメチル基、 2-（2 -フ エノキシ-ナフチル）ェチル基、 3- (2-フエノキシ -ナフチル）プロピル基、 4- (2- フエノキシ -ナフチル）ブチル基、 5- (2 -フエノキシ -ナフチル）ペンチル基、 6- (2 -フエノキジ-ナフチル）へキシル基、 3-フエノキシ-ナフチル基、 3 -フエノキシ- ナフチルメチル基、 2- (3 -フエノキシ -ナフチル）ェチル基、 3- (3 -フエノキシ-ナ フチル）プロピル基、 4 -（3 -フエノキシ -ナフチル）ブチル基、 5_ (3-フエノキシ- ナフチル）ペンチル基、 6- (3 -フエノキシ -ナフチル）へキシル基、 4_フエノキシ- ナフチル基、 4-フエノキシ -ナフチルメチル基、 2- (4-フエノキシ-ナフチル）ェ チル基、 3- (4 -フエノキシ -ナフチル）プロピル基、 4- (4-フエノキシ -ナフチル） ブチル基、 5- (4-フエノキジ-ナフチル）ペンチル基、 6_ (4-フエノキシ -ナフチル )へキシル基などの炭素数 0 ~ 6のメチレン鎖を介して結合した炭素数 10〜1 6 の置換若しくは非置換ナフチル基；またはシクロへキシル基、 シクロへキシル メチル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへキ シルブチル基、 2-メチルシクロへキシル基、 2-メチルシクロへキシルメチル基、 2-メチルシクロへキシルェチル基、 2-メチルシクロへキシルプロピル基、 2, 2 - ジメチルシクロへキシル基、 2， 2 -ジメチルシクロへキシルメチル基、 2- (2, 2 -ジ メチルシクロへキシル）ェチル基、 2, 3 -ジメチルシクロへキシル基、 2, 3 -ジメチ ルシクロへキシルメチル基、 2- (2， 3-ジメチルシクロへキシル）ェチル基、 3, 3- ジメチルシクロへキシル基、 3, 3 -ジメチルシクロへキシルメチル基、 2- (3. 3-ジ メチルシクロへキシル）ェチル基、 2-シクロペンチル-シクロへキシル基、 3 -シ クロペンチル-シクロへキシル基、 4-シクロペンチル-シクロへキシル基、 2 -シ クロへキシル-シクロへキシル基、 3-シクロへキシル -シクロへキシル基、 4-シ クロへキシル-シクロへキシル基、 2-フエ二ル-シクロへキシル基、 3-フエ二ル- シクロへキシル基、 4-フエ二ル-シクロへキシル基、 2-フエノキシ -シクロへキ シル基、 3-フエノキシ-シクロへキシル基、 4-フエノキシ -シクロへキシル基、 2 -ベンジル-シクロへキシル基、 3-ベンジル-シクロへキシル基、 4_ベンジル-シ クロへキシル基、 2-ベンジルォキシ-シクロへキシル基、 3-ベンジルォキシ-シ クロへキシル基、 4-ベンジルォキシ-シクロへキシル基、 2-ナフチル-シクロへ キシル基、 3-ナフチル-シクロへキシル基、 4-ナフチル -シクロへキシル基、 4 - ナフチル -シクロへキシルメチル基、 2- (4 -ナフチル -シクロへキシル）ェチル基、 3 -（4-ナフチル -シクロへキシル）プロピル基、 4- (4-ナフチル -シクロへキシル） ブチル基、 5- (4-ナフチル -シクロへキシル）ペンチル基、 6_ (4-ナフチル-シクロ へキシル）へキシル基などの炭素数 0 ~ 6のメチレン鎖を介して結合した炭素数 6〜1 6の置換若しくは非置換シクロアルキル基を表す。
Vが窒素原子、 Wが炭素原子で、 Vと Wの結合が二重結合の場合、 R 4と R 5は ともに存在しなく、 または Vが炭素原子であり、 Wは窒素原子でも炭素原子でも よく、 Vと Wの結合が単結合の場合、 R 4と R 5は、 一緒になってカルボ二ル基を 表す。 なお、 上記各置換基の説明において、 置換フエニル基、 置換ナフチル基、 及 び置換シク口アルキル基中の置換基は、 1 ~ 5個の炭素数 1 〜 6の直鎖アルキ ル基、 炭素数 3〜6の分岐アルキル基、 フエニル基、 フエノキシ基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基である。
また、 各置換基の定義において、 ある基が 「存在しない」 、 「ない」 とは、 「構造式の中に記載されない」 ことを意味し、 実際に原子が存在しない場合と 水素原子が存在する場合の両者が包含される。 例えば、 式 Iにおいて、 が存 在しない場合、 Yに結合している z，が構造式には記載されないのであるから、 Yには 1個又は 2個の水素原子が結合することを意味する。 また、 例えば、 式 I において、 Vと Wが二重結合の場合、 R 4は存在せず、 水素原子も存在しない。 いずれに該当するのかは化学常識に従い容易かつ明確に理解できる。
本発明の化合物の具体例として、 以下の化合物を挙げることができる。
2, 4, 5, 7 -テ卜ラァザ- 7_ (3- (4-ィンドール - 3 -ィルピぺリジル）プロピル） -3-メ千 ル卜リシク口 [7. 4. 0. 0〈2， 6>] トリデカ— 1 (13) , 3， 5, 9 (10) , 1 1一ペンタエン— 8—オン、 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7 -（3- (3 -インド一ル- 3-ィルピペリジル）プロピル） -3-メチ ルトリシク口 [フ. 4. 0. 0<2, 6>] トリデカー 1 (1 3)， 3, 5, 9 (10) , 1 1 -ペンタエン- 8-オン、 2, 4, 5, 7-テトラァザ -7- (2- (4-ィンドール - 3-ィルピぺリジル）ェチル） -3 -メチル 卜リシク口 [7. 4. 0. 0く 2， 6>] トリデ力— 1 (1 3) , 3, 5, 9 (10) , 1 1 _ペンタエン— 8—オン、 2, 4, 5, 7-テトラァザ _1 1 , 13 -ジクロ口 -7- (3- (4-ィンドール- 2-ィルピぺリジル） プロピル） - 3-メチル卜リシク口 [7. 4. 0. 0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 1 1 - ペンタエン- 8 -オン、
2， 4， 5， 7 -テトラァザ- 1 1， 1 3-ジフルォロ- 7- (3- (4-インドール- 2-ィルピペリジル )プロピル）一 3—メチルトリシク口 [7. 4. 0. 0<2, 6>] トリデカ— 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 1 1 - ペンタエン -8-オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 1 1 , 13-ジヒドロキシ -7 -（3- (4-インドール- 2-ィルピベリジ ル）プロピル） - 3-メチル卜リシクロ [7. 4. 0. 0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 1 1 -ペンタエン -8-オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 1 1 - (卜リフルォロメチル） - 7 -（3 -（4-ィンドール- 2-ィルピ ぺリジル）プロピル） - 3, 13 -メチル卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9(10), 11-ペンタエン— 8_オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 11 , 13-ジクロロ -7- (3- (4-ィンドール- 2-ィルピぺリジル） プロピル）- 3-メチル卜リシク口 [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) ,3,5,9 (10) , 11- ペンタエン -8 -オン、
11-ァミノ- 2, 4， 5, 7-テトラァザ- 12-ブロモ -ジク口口- 7- (3 -（4-ィンドール- 2-ィ ルピぺリジル）プロピル）一 3 -メチル卜リシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ— 1 (13)， 3, 5, 9(10)， 11—ペンタエン—8—オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7 -（3- (4-ィンドール- 2-ィルピぺリジル）プロピル） -3-メチ ル- 11 -（メチルェチル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6〉] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10)， 11 -ペンタエン- 8-オン、
2， 4, 5, 7-テトラァザ- 7_ (3- (4-ィンドール- 2 -ィルピぺリジル）プロピル）- 3, 13- ジメチル- 11- (メチルェチル) 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6〉] トリデカ- 1 (13), 3,5， 9 ( 10)， 11一ペンタエン— 8 -オン、
2, 4,5,7-亍トラァザ- 7- (3- (4-インドール- 2-ィルピペリジル）プロピル）- 3, 12 ジメチル -11 -メ トキシトリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデ力- 1 (13), 3, 5,9(10), 11 -ペンタエン- 8-オン、
2， 4， 5, 7-テトラァザ -12-ブロモ -7- (3 -（4-ィンドール- 2-ィルピぺリジル）プロピ ル）- 3-メチル- 11-メ トキシトリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] 卜リデ力- 1 (13) , 3, 5, 9 (10 )， 11一ペンタエン— 8—オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7- (3 -（4-ィンドール- 2-ィルピペリジル）プロピル） - 3 , 11,
12-卜リメチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカー 1 (13), 3, 5, 9(10) , 11—ペンタ ェン— 8—オン、
2, 4, 5, 7-亍トラァザ- 7- (3- (4 -ィンドール- 2-ィルピペリジル）プロピル） -3， 11- ジメチルトリシクロ [7.4.0.0く 2， 6〉] トリデカ -1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -ペンタエンー 8 -オン、
2， 4, 5, 7-テトラァザ- 7_ (3- (4-ィンドール- 2 -ィルピぺリジル）プロピル） -3, 13 - ジメチルトリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデ力— 1 (13), 3, 5， 9(10), 11—ペンタエンー 8 -才ン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 12-ェチル -7- (3- (4-ィンドール- 2-ィルピペリジル）プロピ ル） - 3， 11 -ジメチルトリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3, 5, 9(10), 11-ぺ ンタエン- 8-オン、
2, 4,5, 7-テトラァザ- 7- (3- (4-インドール- 2-ィルピペリジル）プロピル）- 11- (ジ メチルァミノ） - 3, 12 -ジメチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) ,3,5,9 (10), 11—ペンタエン— 8 -オン、
2,4,5, 7 -亍トラァザ -11- (ェチルァミノ） -7 - (3- (4-ィンドール- 2 -ィルピぺリジ ル）プロピル）- 3, 13-ジメチルトリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカー 1 (13) , 3, 5， 9( 10)， 11-ペンタエン- 8-オン、
2,4, 5, 7-テトラァザ一7- (3- (4-ジフエニルメチレン）ピペリジル）プロピル） - 3_ トリメチル -11-メ トキシー 12—ニトロ トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13),
3, 5, 9(10), 11—ペンタエンー 8—オン、
2， 4, 5, 7 -亍卜ラァザ- 3 -メチル- 7- (3- (4 -ジフエニルメ トキシ）ピペリジル）プロ ピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6>] トリデカ _1 (13)，3, 5, 9(10), 11—ペンタエン— 8- オン、
2, 4， 5, 7-テトラァザ _3 -メチル- 7 - (3- (4- ( (2-フエニルフェニル）メチル）ピペラ ジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ—1 (13)，3， 5, 9 (10)， 11-ぺ ンタエン- 8 -オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -7- (3 -（4-シクロへキシル）ピペラジニル）プロピ ル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9(10), 11-ペンタエン- 8—ォ ン、
2, 4， 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル- 7- (3- (4-ジフェニルメチル）ピぺリジル）プロピ ル） 卜リシクロ [7.4.0.0く2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9 (10), 11 -ペンタエンー 8 -才 ン、
2， 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 7- (3- (4- ( (3-フエノキシフエニル）メチル）ピぺ ラジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ -1 (13) ,3,5,9 (10) , 11- ペンタエン- 8 -オン、 2, 4， 5, 7 -テ卜ラァザ- 3-メチル -7- (3- (4— ( (4-フエノキシフエニル）メチル）ピぺ ラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ _1 (13), 3， 5， 9(10)， 11- ペンタエン- 8_オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -7- (3- (3 -ジフエニルメチル）ピぺリジル）プロピ ル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2， 6〉] トリデカー 1 (13), 3, 5, 9(10), 11—ペンタエン— 8 -ォ ン、
2,4,5,7-テ卜ラァザ- 3-メチル -7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロ ピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6>] トリデカ— 1 (13), 3, 5, 9(10), 11—ペンタエン -8- オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3_ェチル - 7_(3-(4-ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロ ピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ—1 (13), 3， 5， 9(10), 11 -ペンタエン— 8— オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-プロピル- 7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）プ 口ピル） トリシクロ [7.4, 0.0く 2, 6>] トリデカ— 1 (13)，3, 5, 9(10), 11—ペンタエン -8 -才ン、
2, 4, 5， 7 -テトラァザ- 3 -メチル -11 -メ トキシ- 7- (3 -（4-ジフエニルメチル）ピペラ ジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13)，3， 5， 9 (10)， 11—ぺ ンタエン -8-オン、
2,4,5,7-テトラァザ- 3 -メチル -11, 12-ジメ トキシ -7- (3- (4-ジフエニルメチル） ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2， 6>] トリデカ _1 (13), 3, 5, 9(10), 11一ペンタエン— 8 -オン、
2, 4， 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル- 11 -ク口口- 7_ (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペラジ ニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9(10), 11—ペン タエン- 8 -オン、
6-ヒドロキシ- 3- (3- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル）-2-チォキ ソヒ ドロキナゾリン -4-オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル -11-ヒドロキシ -7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデ力- 1 (13), 3, 5， 9(10)， 11一 ペンタエン- 8-オン、
2, 4， 5, 7 -テ卜ラァザ- 3-メチル- 11 -イソプロポキシ -7- (3- (4-ジフエニルメチル） ピペラジニル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0<2.6>] トリデ力- 1 (13), 3, 5, 9(10)， 11一ペンタエン— 8 -オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル- 12 -トリフルォロメチル- 7- (3- (4-ジフエ二ルメ チル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ _1 (13) ,3,5,9 (10), 11—ペンタエン— 8 -オン、
2, 4， 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル- 11-ジメチルァミノ - 7-(3 -（4-ジフエニルメチル） ピペラジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5,9(10)， 11—ペンタエン— 8—オン、
2, 4， 5, 7 -亍トラァザ- 3 -メチル- 7 - (2- (4-ジフェニルメチル）ピペラジニル）ェチ ル） 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ— 1 (13), 3, 5， 9(10), 11 -ペンタエン— 8 -才 ン、
2,4,5, 7-亍トラァザ- 3 -メチル- 7 -（4- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）ブチ ル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカー 1 (13)， 3, 5, 9(10), 11-ペンタエン—8—ォ ン、
2， 4, 5, 7-亍トラァザ -3 -メチル- 7_ (4- (4 -ジフエニルメチル）ピぺリジル）ブチル） 卜リシクロ [7.4, 0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5,9(10) , 11一ペンタエンー 8 -オン、 2， 4, 5, 7-テトラァザ- 3， 11, 12 -トリメチル- 7- (3_(4-ジフエニルメチル）ピペリジ ル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ— 1 (13), 3, 5， 9(10), 11 -ペンタ ェン- 8-才ン、
2,4, 5， 7 -テ卜ラァザ- 3, 11-ジメチル -7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）プ 口ピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9(10), 11—ペンタエン— 8 -オン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ -3, 13-ジメチル -7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピぺリジル）プ 口ピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] 卜リデカ- 1 (13), 3, 5, 9(10), 11-ペンタエン -8 -オン、
2,4,5, 7-テトラァザ- 12 -ェチル -3, 11-ジメチル- 7_ (3- (4 -ジフエニルメチル）ピ ぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2， 6>] トリデカー 1 (13), 3, 5,9(10), 11- ペンタエン- 8-オン、
2, 4， 5, 7-テトラァザ - 3 -メチル -11 -（メチルェチル） -，- (3- (4 -ジフェニルメチル） ピぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2， 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -ペンタエン -8 -オン、
2, 4， 5, 7-テトラァザ -3, 13-ジメチル -11 -（メチルェチル） -7- (3- (4-ジフエ二ルメ チル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] 卜リデカ- 1 (13), 3, 5,9(1 0), 11—ペンタエンー8 -オン、
2,4,5,7-テトラァザ -3， 12 -ジメチル -11 -メ トキシ- 7- (3-(4-ジフエ二ルメチル） ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9(10), 11 -ペンタエン- 8-オン、
2,4, 5, 7-テトラァザ- 12-プロモ- 3 -メチル -11 -メ トキシ _7 -（3 -（4 -ジフエニルメ チル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9(1 0), 11一ペンタエン— 8—オン、
2,4, 5， 7-テトラァザ- 11， 13-ジブ口モ- 3 -メチル -7 -（3 -（4 -ジフエニルメチル）ピ ペリジル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ _1 (13), 3, 5, 9(10), 11- ペンタエン- 8 -オン、
2， 4, 5, 7-テトラァザ- トリフルォロメチル） -3， 13-ジメチル- 7- (3 -（4-ジフエ ニルメチル）ピぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (13)， 3， 5,9(10), 11 -ペンタエン— 8—オン、
2， 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -11 -メ トキシ- 12 -二トロ- 7- (3 -（4-ジフエニルメ チル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ _1 (13), 3, 5, 9(1 0), 11-ペンタエン- 8 -オン、
11 -ァミノ- 2, 4, 5， 7 -テトラァザ- 12 -ブロモ- 3-メチル- 7- (3 -（4-ジフエニルメチ ル）ピぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ _1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8_オン、
2, 4， 5, 7 -テトラァザ- 11, 13-ジフルオロ- 3 -メチル _7_ (3- (4 -ジフエニルメチル） ピぺリジル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9(10), 11 —ペンタエン— 8 -オン、
2,4, 5, 7 -テトラァザ- 11, 13-ジヒ ドロキシ -3-メチル -7- (3 -（4 -ジフエニルメチル )ピぺリジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5,9(10) , 1 1 -ペンタエン -8-オン、
2,4,5,7-テトラァザ- 11- (ジメチルァミノ） - 3, 12 -ジメチル- 7- (3 -（4 -ジフエニル メチル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (13)，3, 5,9 (10), 11一ペンタエン— 8—オン、
2， 4, 5, 7-テトラァザ- 11一 (ェチルァミノ）- 3, 13-ジメチル- 7 -（3- (4-ジフェニルメ チル）ピぺリジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13) ,3,5,9 (1 0) , 11 -ペンタエン— 8 -オン、
2, 4, 5 -トリァザ- 3 -メチル- 7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13)， 3, 5, 7, 9(10), 11-へキサェン、
2, 4， 5 -トリァザ- 3 -メチル- 8-ベンジル -7- (3- (4-ジフ工ニルメチル）ピぺリジル） プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10， 12 -へキサェン、 2, 4, 5-卜リァザ- 3 -メチル -8- (2 -フエ二ルェチル）- 7- (3- (4-ジフエニルメチル） ピぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカー 1 (9)， 3, 5, 7, 10， 12— へキサェン、
2,4,5-トリアザ- 3, 8, 11- hリメチル- 7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）プ 口ピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12-へキサェン、 2,4, 5-トリァザ- 3,8, 11， 12 -テトラメチル -7- (3- (4-ジフエ二ルメチル）ピベリジ ル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデカ- 1 (9)， 3, 5, 7, 10， 12 -へキサェ ン、
2, 4, 5-卜リァザ- 11 -ェチル- 3, 8 -ジメチル- 7_ (3 -（4 -ジフヱニルメチル）ピぺリジ ル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0く 2， 6>] 卜リデカ- 1 (9) , 3, 5, 7, 10, 12 -へキサェ ン、
2, 4, 5 -トリァザ- 3, 8 -ジメチル -11 -（メチルェチル） -7 -（3- (4-ジフエニルメチル） ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6>] トリデ力- 1 (9), 3, 5， 7, 10, 12 - へキサェン、 2, 4, 5-トリァザ -3,8 -ジメチル- 11-メ トキシ- 7- (3 -（4-ジフエニルメチル）ピペリ ジル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9)， 3, 5, 7, 10, 12-へキサ ェン、
2, 4, 5 -卜リアザ - 12 -ブロモ- 3, 8 -ジメチル- 11-メ トキシ -7_(3_(4 -ジフエニルメ チル）ピぺリジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (9) , 3, 5, 7, 10， 12 -へキサェン、
2,4,5-トリアザ- 11, 13-ジクロロ- 3, 8 -ジメチル- 7_(3- (4 -ジフエニルメチル）ピ ぺリジノレ）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ _1 (9) , 3, 5, 7， 10, 12 -へ キサェン、
2, 4， 5-トリァザ- 11, 13 -ジフルォロ- 3， 8-ジメチル- 7- (3 -（4-ジフエニルメチル） ピぺリジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3, 5， 7， 10, 12 -へキサェン、
2, 4, 5 -トリァザ- 11 -（卜リフルォロメチル） -3, 8 -ジメチル- 7- (3 -（4 -ジフエニル メチル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ— 1 (9), 3, 5,7, 10， 12-へキサェン、
2,4, 5-トリアザ - 3， 8-ジメチル- 11-メ トキシ- 12 -二トロ- 7_ (3- (4 -ジフエニルメ チル）ピぺリジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9)， 3, 5, 7, 10， 12 -へキサェン、
2, 4, 5-トリァザ- 12-ブロモ -3, 8-ジメチル- 7_ (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペリジ ル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3, 5, 7, 10, 12 -へキサェ ン- 11-ィルァミン、
2, 4, 5-トリァザ- 3, 8-ジメチル- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピぺリジル）プロピ ル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12 -へキサェン— 11, 13 - ジオール、
(2, 4, 5 -トリァザ -3, 8, 12-トリメチル- 7_ (3 -（4-ジフエニルメチル）ピぺリジル） プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6〉] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12 -へキサェン- 1 1 -ィル）ジメチルァミン、
(2, 4, 5-トリァザ- 3， 8, 12-トリメチル- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピぺリジル） プロピル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6〉] トリデカ- 1 (9), 3, 5， 7, 10, 12 -へキサェン- 1 1 -ィル）ェチルァミン、
2, 4, 5-トリァザ- 11- (ジメチルァミノ）- 3, 8 -ジメチル- 7 -（3 -（4 -ジフエニルメチ ル）ピぺリジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3, 5, 7, 10.1 2-へキサェン- 13-オール、
(2, 4， 5-トリァザ- 12 -ク口口- 3, 8-ジメチル- 7- (3_(4-ジフエ二ルメチル）ピペリ ジル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0,0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5， 7, 10, 12-へキサ ェン- 11 -ィル）ジメチルァミン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ -3-フエ二ル- 7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペラジル）プロ ピル） トリシクロ [7,4, 0, 0〈2， 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12-ペンタエン- 8 -ォ ン、
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -プロピル - 11 -メ トキシ -7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ— 1 (13), 3, 5,9(10), 11- ペンタエン -8 -オン、
2,4, 5， 8-テトラァザ- 7- (3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル） トリシ ク口 [7， 4, 0, 0<2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3， 5, 7， 10, 12—へキサェン、
2,4,5, 7 -テトラァザ- 3-メチル -7 -（2- ((4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）メチル )フエニル) 卜リシクロ [7, 4， 0, 0く 2， 6>] トリデカー 1 (9), 3， 5, 7, 10, 12-ペンタエン— 8-才ン、
2， 4, 5， 7-テトラァザ- 3 -メチル- 7- (3- (4-ジフエ二ルメチル）ピペリジル）フエ二 ル） 卜リシクロ [7， 4， 0, 0く 2, 6>] トリデカ— 1 (9) , 3， 5， 7, 10, 12—ぺンタエン- 8 -才ン、 2,4, 5， 7-亍トラァザ- 7- (1-ェチル- 3- (4-ジフエ二ルメチル）ピペラ二ジル）プロ ピル） - 3-メチルトリシク口 [7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3, 5， 7, 10, 12 -ペンタ ェン— 8—オン、
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7- (3- (4- (3,4-ジクロロベンジル）ピぺラジン- 1-ィル）プロ ピル）—3—メチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデカー 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11—ペン タエン— 8 -オン、
2, 4, 5-トリアザ- 3， 5 -ジメチル- 8-フエ二ル- 7 -（3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペリ ジル）プロピル） トリシクロ [7.4· 0.0く 2, 6>] トリデカ- 1, 3, 7, 10, 12-ペンタエン、 2， 4, 5-トリァザ- 3， 8 -ジメチル- 7 -（3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピぺリジル）プロピ ル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3, 5, 7, 10, 12-へキサェン、 以下に式 Iで表される化合物 （以下、 例えば 「式 Iで表される化合物」 を単 に 「式 I」 のように表すことがある） の製造法を示すが、 各化合物の製造法は、 それらに限定されるものではない。 また、 各種製造法において、 反応条件は以 下に記載したものから適宜選択される。
式 Iで表される化合物のうち、 Vが炭素原子、 Wと Vの結合が単結合であり、 と R5がー緒になってカルボニル基である式 IV
Figure imgf000034_0001
IV
(式中、 W、 X、 Y、 Z2、 R2、 R3は、 前記定義と同じ。 ）
は、 式 VI
Figure imgf000034_0002
(式中、 Aは、 クロ口基、 ブロモ基、 メシル基、 トシル基を表し、 W、 X、 R，、 R 2、 R3は、 前記定義と同じ）
と式 VI I
Figure imgf000034_0003
VII
(式中、 Υ、 ζ，、 ζ2、 は、 前記定義と同じ） を反応させるか、 式 VI
Figure imgf000035_0001
VIII
(式中、 W、 X、 Y、 Z，、 Z2、 R2、 R3、 は、 前記定義と同じ）
にヒドラジン、 続いて Ι^(Κ(^9) 3 (式中、 は、 前記定義と同じ。 R9は、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基を表す。 ） を反応させることによって製造できる。 式 VIで表される化合物のうち、 Wが窒素原子である XI I Iは、 下記に示す工程 で製造できる。 なお、 本明細書において、 化学反応式中では 「工程」 は 「Step 」 と記載されている。
Figure imgf000035_0002
XIII
(式中、 X、 R2、 R3、 Aは、 前記定義と同じ）
工程 1 は、 イサト酸無水物 IXに NH - X- OH (Xは、 前記定義と同じ） を作用さ せる工程である。 本工程は、 0°C〜50°Cで行うことができるが、 室温でも十分な 反応速度が得られる。 反応溶媒として、 通常、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキ シェタンなどのエーテル系溶媒が用いられるが、 他の溶媒も使用できる。 反応 時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 1 ~24時間程度でよい。 工程 2は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒中、 Xに過剰の二 硫化炭素を反応させ、 X I を得る反応である。 二硫化炭素の等量は、 通常、 2〜4 等量使用するが、 さらに等量を增やすことも可能である。 本工程で用いる塩基 は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムやピリジン、 トリェチルァミンなどで あるが、 他の塩基も使用できる。 反応温度として、 60〜80°Cが選択されるが、 他の温度でも実施することができる。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選 択されるが、 通常 2〜9 6時間程度でよい。
工程 3は、 ヒドラジン水和物、 続いて (Κ0[¾ 9 ) 3を作用させることによって 達成できる。 I^ G OR g ) 3として、 がメチル基の場合、 一般にはオルト酢酸ト リエチルが用いられるが、 これに限定されるものではない。 この工程のうち、 ヒ ドラジンと反応させる工程は、 通常、 メタノールやエタノールなどのアルコ ール系溶媒を用いるが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの無極性溶媒、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒も用いることができ る。 また、 無溶媒でも反応が進行する。 反応温度は、 室温〜 200°Cで行うことが できるが、 一般には 100°C前後で反応が行われる。 反応開始時における X I とヒ ドラジン水和物の混合比率は、 特に限定されないが、 通常モル比で 1 ： 1 0〜 1 ： 1 0 0程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択され る力 通常 2 ~ 9 6時間程度でよい。
次の 0 (0[¾ 9 ) 3を用いる反応は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール 系溶媒中、 あるいは無溶媒で反応を行う。 60~ 1 50°Cで本反応を行うことができ る力 好ましくは 100~ 120°Cが選択される。 この第 2段階の反応開始時におけ る第 1段階の反応生成物と 0 (01¾ 9 ) 3の混合比率は、 特に限定されないが、 通 常モル比で 1 ： 2〜 1 ： 3 0程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応 じて適宜選択されるが、 通常 1 〜8時間程度でよい。
工程 4は、 水酸基をクロ口基、 ブロモ基、 トシル基、 メシル基に変換するェ 程である。 水酸基をクロ口基に変換するには塩化チォニル、 濃塩酸、 四塩化炭 素 -卜リフエニルホスフィンなどのクロロ化試薬が用いられるが、 他のクロロ化 試薬を用いることも可能である。 水酸基をブロモ基に変換するには、 臭化チォ ニル、 臭化水素酸、 四臭化炭素-トリフエニルホスフィンなどのブロム化試薬が 用いられるが、 他のブロム化試薬も使用できる。 水酸基をトシル基、 メシル基 に変換するには、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基性条件下、 それぞれ メタンスルホニルクロリ ド、 p -トルエンスルホニルクロリ ドを作用させること によって達成できる。 反応は、 通常、 -20°C〜室温で行われるが、 好ましくは氷 冷下で行われる。 溶媒として、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系 溶媒などが用いられるが、 ピリジンなどを溶媒として使用できる。 反応開始時 における反応混合物中の X I I とクロ口化試薬、 ブロモ化試薬又はスルホニルク ロリ ド等の試薬の混合比率は、 特に限定されないが、 通常モル比で 1 ： 1 ~ 1 ： 5が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 1 2 4時間程度でよい。
X Iは、 下記に示す工程によっても製造できる。
tep 2
Figure imgf000037_0001
XVI XI
(式中、 X R 2 R 3は、 前記定義と同じ）
工程 1は、 0 -二トロ安息香酸誘導体に H 2 N- X- 0H (式中、 Xは前記定義と同じ ) を縮合させる工程である。 縮合剤としては、 一般に DCC BOP, PyBOPなどの アミノ酸同士を縮合させる縮合剤が使用されるが、 これらに限定されるもので はない。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレンなどが使用 され、 氷冷下〜室温で実施されることが好ましいが、 他の温度でも行うことが できる。 反応開始時における X I V H 2 N-X-0H及び縮合剤の混合比率は、 特に限 定されないが、 モル比で通常 Ί ： 1 ： 1 ~ 1 ： 3 ： 3程度が適当である。 反応 時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 3 ~ 2 4時間程度でよい。 工程 2は、 ニトロ基をァミノ基に還元する工程である。 一般には水素添加方 法が用いられるが、 他の還元方法を使用することもできる。 水素添加反応の場 合、 通常、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒中、 パラジウム/炭 素、 水酸化パラジウム、 二酸化白金などの金属触媒が用いられるが 、 他の金属 触媒も使用することができる。 反応温度は特に限定されず、 通常、 1 0〜30 °Cでよい。 また、 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2 〜 24時間程度でよい。
工程 3は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒中、 XVI を過剰の 二硫化炭素と反応させる工程である。 本工程に用いる塩基は、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウムやピリジン、 トリェチルァミンなどである。 反応温度は、 室温〜 100°Cで実施されるが、 60°C〜80°Cで実施されることが好ましい。 反応開 始時における XVし 二硫化炭素及び塩基の混合比率は、 特に限定されないが、 モ ル比で通常 1 ： 3 ： ■！〜 1 : 1 0 : 3程度が適当である。 また、 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2 ~ 96時間程度でよい。
式 VI I中、 Yが炭素原子であり、 Z2がなく、 と Yが二重結合であり、 が QCR6R7RSで表され、 Qと R6がなく、 R7、 R 8がともにフエニル基である XX、 お よび Yが炭素原子であり、 Z2がなく、 と Yが単結合、 Z，が QCR6R7R8で表さ れ、 Qがなく、 R6が水素で、 R7、 R8がともにフエニル基である XXI Iは、 下記 の製造法によって製造される。
R-, -ρ
Figure imgf000039_0001
XXI XXII
(式中、 R 1 0は、 メチル基、 ェチル基を表し、 は、 ァセチル基、 Boc基、 ベ ンジル基を表す）
工程 1は、 XV I Iにフエニル金属試薬を反応させる工程である。 フエニル金属 試薬としては、 フエニルマグネシウムプロミ ドなどのグリニャール試薬、 フエ ニルリチウムなどを使用することができるがこれらに限定されない。 反応は、 - 20°C〜50°Cで進行するが、 好ましくは氷冷下〜室温で実施される。 反応溶媒は、 通常、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒が用いら れる。 反応開始時における XV I I とフエニル金属試薬の混合比率は、 特に限定さ れないが、 モル比で通常 1 : 2〜 1 ： 4程度が適当である。 反応時間は、 反応 温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2〜 2 4時間程度でよい。
工程 2は、 無水酢酸中、 加熱環流するか、 メタノールやエタノールなどのァ ルコール系溶媒中、 希塩酸や希硫酸などの希鉱酸で処理することによって達成 できる。 ギ酸ゃ酢酸などの有機酸を用いることも可能である。 反応開始時にお ける XV I I I と酸の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 0 . 1 〜 1 ： 1 0程度が適当である。 反応時間は、 通常 5〜 2 4時間程度でよい。 工程 3は、 窒素原子上の保護基を除去する工程である。 がァセチル基の 場合、 メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒中、 水酸化ナトリウム 水溶液、 水酸化力リウム水溶液などを加えて加熱環流することにより達成でき る。 この場合、 反応開始時における XIXと塩基の混合比率は、 特に限定されな いが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 5程度が適当である。 反応時間は、 通常 5〜 20時間程度でよい。
が Boc基の場合、 クロ口ホルムや塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒中、 トリフルォロ酢酸などの有機酸や希塩酸などの希鉱酸で処理することによって X Xが得られる。 本反応は、 - 20°C~50°Cで実施できるが、 通常、 室温で行われる。 この場合、 反応開始時における XIXと酸の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 : 0. 1 〜 1 ： 1 0程度が適当である。 反応時間は、 通常 3〜 24時間程度でよい。
R， がべンジル基の場合、 液体アンモニア中、 ナトリウム、 リチウムを作用 させるよってベンジル基を除去できる。 この場合、 反応開始時における XIXと アルカリ金属との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 Ί ： 1 〜 1 ： 5程度が適当である。 反応時間は、 通常 1 ~ 1 0時間程度でよい。
工程 4は、 メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの極性溶媒中、 パラジウム/炭素、 水酸化 パラジウムなどのパラジウム系触媒、 あるいは二酸化白金などの白金系触媒な ど用い、 水素添加することによって達成できる。 反応温度は特に限定されない 力 通常 1 0~30°C程度が適当である。 反応時間は、 通常 3〜48時間程度 でよい。 なお、 ，がべンジル基である場合、 工程 4によって XXI Iが一挙に得 られる。
工程 5は、 工程 3と同様に実施することができる。
また、 式 VI I 中、 Yが炭素原子であり、 がなく、 Z2と炭素原子が二重結合 であり、 Z2力 QCR6R7R8で、 Qと R6力《なく、 R7、 R8力 ともにフエ二ノレ基である XXI Iし および Yが炭素原子、 Z，がなく、 Z2と炭素原子が単結合、 Z2が QCR6R7 R8で表され、 Qがなく、 R6が水素で、 R7、 R8がともにフエニル基である XXIV は、 XXVを出発原料としてそれぞれ XXや XXI Iの製造法と同様に製造することが できる。
Figure imgf000041_0001
xxin xxiv
(式中、 R1 0、 は前記定義と同じ）
式 VI I中、 Yが炭素原子、 Z2がなく、 γと Z，が単結合、 が QCR6R7R8であ り、 Qが酸素原子で、 R6が水素、 R7、 R8がフヱニル基である XXVI I Iは、 下記 の方法により製造される。
Figure imgf000041_0002
XXVI XXVII XXVIII
(式中 。は、 前記定義と同じ）
工程 1は、 ジフエ二ルメ 卜キシ N -メチルビペリジン XXVI をベンゼン、 トルェ ンなどの無極性溶媒中、 クロロギ酸アルキルと反応させ XXVI Iに変換する工程 である。 本工程は、 60°C〜80°Cでも十分な反応速度が得られるが、 他の温度で も実施できる。 反応開始時における XXVI とクロロギ酸アルキルの混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 : 1 〜 1 ： 3程度が適当である。 反応時 間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 1 0〜24時間程度でよい。 工程 2は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒中、 塩基性条件 下で加熱環流することによって達成できる。 塩基として水酸化ナトリウム水溶 液、 水酸化カリウムが好ましいが、 これらに限定されるものではない。 反応開 始時における XXVI I と塩基の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 2〜 1 ： 5程度が適当である。 反応時間は、 通常 1 0〜 40時間程度でよ い。
式 VI I中、 Yが窒素原子であり、 Z2がなく、 Yと が単結合であり、 が QG R6R7R8で、 Qが存在しなく、 Reが水素、 R6、 R7がともに水素である XXXI は、 ピぺラジン誘導体 XXIXと置換、 非置換アルデヒ ドから製造することができる。 Step 1 Step 2 / ~~
Rn-N NH F^fN Ν· ► H N-
R 、8 Re xxix xxx XXXI
(式中、 R8、 は、 前記定義と同じ）
ピぺラジン誘導体 XXIXと置換、 非置換アルデヒ ドを縮合させるには、 ベンゼ ンゃトルエンなどの溶媒中、 Dean- Stark装置を用いて共沸脱水させるか、 トリ フルォロホウ素などのルイス酸を用いて達成することができる。 後者の場合、 反応温度は特に限定されないが、 通常、 一 20~30°C程度が適当である。 反 応開始時における XXIXとルイス酸との混合比率は、 特に限定されないが、 モル 比で通常 1 : 0. 1 ~ 1 ： 1程度が適当である。 反応時間は、 通常 1 〜 1 0時 間程度でよい。 次にメタノールなどのアルコール系溶媒中、 水素化ホウ素ナト リウムなどの還元剤で還元すると XXXが得られる。
また、 メタノールなどのアルコール系溶媒中、 ピぺラジン誘導体と置換、 非 置換アルデヒ ドを共存させ、 トリァセチル水素化ホウ素ナトリウム、 あるいは 水素化シァノホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することによつても XXXを 得ることができる。 トリァセチル水素化ホウ素ナトリウム、 あるいは水素化シ ァノホウ素ナトリウムなどを還元剤として用いる場合、 - 20°C〜室温で反応を行 うことが好ましいが、 それ以外の温度でも実施可能である。 本反応に用いる酸 として、 一般に酢酸、 塩酸などが使用されるが、 これらに限定されるものでは ない。 反応開始時におけるピぺラジン誘導体と置換若しくは非置換アルデヒド、 還元剤及び酸の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 : 1 : 1 : 1 - 1 ： 1 ： 3 ： 2程度が適当である。 反応時間は、 通常 2〜 1 0時間程度で よい。
工程 2は、 XX製造の工程 3と同様に実施することができる。
式 VI I中、 Yが窒素原子であり、 Z2がなく、 Yと Z，が単結合であり、 が炭 素数 6- 18の置換、 または非置換シクロへキシル基である化合物は、 上記と同様 の方法で製造することができる。
式 VI I I で表される化合物のうち、 Wが窒素原子である XXXI I I は、 下記のェ 程により製造することができる。
Figure imgf000043_0001
IX XXXII
Figure imgf000043_0002
XXXIII
(式中、 X、 Y、 2 1、 Ζ2、 R2. R3は、 前記定義と同じ）
工程 1は、 イサト酸無水物 IXと下記式で表される XXXIVを縮合させる工程で ある。 反応溶媒としては、 通常、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタンなど のエーテル系溶媒が用いられるが、 他の溶媒も使用することができる。 本反応 は、 0°C〜50°Cで行うことができるが、 室温でも十分な反応速度を得ることがで きる。 反応開始時における IXと XXXIVとの混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 2程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応 じて適宜選択されるが、 通常 1 〜24時間程度でよい。
Figure imgf000043_0003
XXXIV
(式中、 X、 Υ、 ζ，、 ζ2は、 前記定義と同じ）
工程 2は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒中、 XXXI Iに過剰 の二硫化炭素を反応させ、 XXXI Μ を得る反応である。 二硫化炭素の等量は、 通 常、 2〜4等量使用するが、 さらに等量を增やすことも可能である。 塩基として、 通常、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムやピリジン、 トリェチルァミンなど が用いられるが、 他の塩基も使用できる。 反応温度として、 60〜80°Cが選択さ れるが、 他の温度でも実施することができる。 反応開始時における XXXI I と塩 基の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 3程度が適 当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2~96 時間程度でよい。 式 XXXIVは、 NC - X- A (Aは、 前記定義と同じ） と VI I を塩基性条件下、 ァセ卜 二トリルゃジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒中、 室温〜 100°C、 好ましくは、 70~80°C で反応させた後、 シァノ基を還元することによって製造できる。 塩基 として、 通常、 炭酸カリウムなどが使用される力 他の塩基も使用することが できる。 反応開始時における NC - X - Aと VI I と塩基の混合比率は、 特に限定され ないが、 モル比で通常 1 : 1 ： 1 〜 1 ： 2 ： 4程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2~48時間程度でよい。 シァノ 基の還元は、 テ卜ラヒドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒中、 水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いるか、 パラジウム/炭素、 水酸 化パラジウム、 二酸化白金などの金属触媒を用いる水素添加でも達成できるが、 他の還元条件も使用できる。
上記のようにして得られた VI と VI I を反応させて IVを得る工程は、 次のよ うにして行うことができる。 本工程は、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリ ル、 ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、 50〜 1 00°Cに加熱すること によって達成できる。 反応開始時における反応混合物中の VI と VI Iの混合比率 は、 特に限定されないが、 通常モル比で 1 ： 1 ~ 1 ： 3程度が適当である。 反 応時間は反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2〜24時間程度でよい。 また、 式 VI Mにヒドラジン、 続いて 0((^9) 3 (式中、 は、 前記定義と 同じ。 R9は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基を表す） を反応させる工程は、 X I I I製造工程の工程 3と同様に行うことができる。
式 Iで表される化合物のうち、 Wと Vが炭素原子であり、 Xが n -プロピル基で あり、 R4がなく、 R5が水素、 炭素数 1~6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分 岐アルキル基、 または炭素数 6〜22の置換、 非置換フエニル基、 炭素数 6〜22 の置換、 非置換シクロアルキル基で、 Wと Vの結合が二重結合である XXXV、 お よび Wと Vが炭素原子であり、 Xが n-プロピル基であり、 R4が水素で、 R5が水 素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 または炭 素数 6〜22の置換、 非置換フエニル基、 または炭素数 6〜22の置換、 非置換シ クロアルキル基で Wと Vの結合が単結合である XXXVIは、 下記の工程によって
Figure imgf000045_0001
XXXV XXXVI
(式中、 Υ、 Ζい Z2、 R2、 R3、 は、 前記定義と同じ）
Figure imgf000045_0002
XXXXV XXXV
Figure imgf000045_0003
(式中、 R2、 R3、 R5、 R1 0は前記定義と同じ。 R1 2は、 ベンジル基、 テトラピ ラニル基、 メ トキシメチル基、 t -プチルジフエニルシリル基、 t -ブチルジメチ ルシリル基、 トリメチルシリル基を表す。 ）
工程 1は、 ベンゼン、 トルエンなどの無極性溶媒中、 XXXVI I をグルタル酸無 水物と反応させ、 XXXV I I I を得る工程である。 通常、 加熱環流下で反応が行われ るが、 他の温度でも反応は、 進行する。 反応開始時における XXXV I I とグルタル 酸無水物との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 ~ 1 ： 2 程度が適当である。 反応時間は、 通常 4〜 1 2時間程度でよい。
工程 2は、 水酸化力リゥム水溶液、 水酸化ナ卜リゥム水溶液中、 加熱環流す ることによって環化体を得た後に、 塩酸、 硫酸などの酸性条件下、 メタノール、 あるいはエタノール中で加熱環流することによって達成できる。 第 1段階に用 いる塩基として、 一般に水酸化カリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液が使 用されるが、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタンなどエーテル系溶媒中、 カリウム t-ブトキシドなどの塩基を用いることもできる。 第 1段階の反応開始 時における XXXV I I I と塩基との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通 常 1 ： 1 〜 1 ： 5程度が適当である。 反応時間は、 通常 4〜 1 2時間程度でよ し、。 第 2段階の反応時間は、 通常 3〜 8時間程度でよい。
工程 3は、 エステル基を還元する工程である。 還元剤として水素化アルミ二 ゥムリチウムゃジイソブチル水素化アルミニウムなどが用いられるが、 他の還 元剤も使用できる。 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシエタ ンなどエーテル系溶媒中などが使用される。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常一 1 0 ~ 3 0 °C程度が適当である。 反応開始時における XXX I Xと還元剤と の混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 3程度が適当 である。 反応時間は、 通常 2 ~ 6時間程度でよい。
工程 4は、 アルコールを保護する工程である。 2が t—プチルジフエニル シリル基の場合、 通常、 ジメチルホルムアミ ド中、 イミダゾールを塩基として t _プチルジフエニルシリルクロリ ドを作用させることによって達成できる。 R 2が 1: -プチルジメチルシリル基の場合、 通常、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラ ヒ ドロフランなどの極性溶媒中、 ィミダゾ一ルゃモルホリンなどを塩基として t ーブチルジメチルシリルクロリ ドを作用させる。 RMがトリメチルシリル基の場 合、 通常、 塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒中、 ピリジンを塩基としてトリ メチルシリルクロリ ドを作用させることによって達成される力 他の方法も使 用できる。 2がべンジル基の場合、 一般にテ卜ラヒドロフラン、 ジメ トキシ エタンなどのエーテル系溶媒中、 水素化ナ卜リゥムゃ力リゥム t-ブトキシドな どの塩基を使用し、 臭化ベンジルと反応させることによって達成できる。 また、 他の方法も使用できる。 2がテトラヒドロビラニル基の場合、 塩化メチレン などのハロゲン系溶媒中、 酸性条件下、 ジヒ ドロピランと反応させることによ り実施できる。 酸として通常、 P-トルエンスルホン酸が使用されるが、 これに 限定させるものではない。 R 1 2がメ トキシメチル基の場合、 塩化メチレンなど のハロゲン系溶媒中、 ジィソプロピルェチルァミンを塩基としてクロロメチル メチルエーテルを作用させることによって達成されるが、 他の方法も使用でき る。 これらの場合、 反応温度は、 特に限定されないが、 通常 0 ~ 3 0 °C程度が 適当である。 反応開始時における XXXXと塩基又は酸との混合比率は、 特に限定 されないが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 3程度が適当である。 反応時間は、 反 応温度等に応じて適宜選択されるが通常 1 ~ 2 4時間程度でよい。
工程 5は、 XXXX I に過剰の五硫化二リンやローソン試薬を反応させ、 XXXX I I を得る反応である。 五硫化二リンやローソン試薬は、 通常、 1 〜4等量使用す るが、 さらに等量を増やすことも可能である。 五硫化二リンを用いる場合、 テ トラヒドロフランゃジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒中、 塩基として、 ピリジン、 卜リエチルァミン、 炭酸水素ナトリウムなどが用いられる力 他の 塩基も使用できる。 反応温度として、 5 0〜 1 0 0 °Cが選択されるが、 他の温 度でも実施することができる。 ローソン試薬を用いる場合、 トルエンなどの無 極性溶媒ゃジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒中、 室温〜 100°Cで加熱する ことにより XXXX I Iが得られる。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択され もが、 五硫化二リンの場合、 通常 2 0 ~ 2 0 0時間、 ローソン試薬の場合、 通 常 2〜10時間程度でよい。
工程 6は、 ヒ ドラジン水和物、 続いて ^ C WR g ) 3を作用させることによって 達成できる。 f^ G COR g ) 3として、 がメチル基の場合、 一般にはオルト酢酸ト リエチルが用いられるが、 これに限定されるものではない。 この工程のうち、 ヒドラジンと反応させる工程は、 通常、 メタノール、 エタノールなどのアルコ —ル系溶媒を用いるが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの無極性溶媒、 亍 トラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒も用いることができ る。 また、 無溶媒でも反応が進行する。 反応温度は、 室温〜 200°Cで行うことが できるが、 一般には 100°C前後で反応が行われる。 反応開始時における XXXX I I とヒドラジン水和物との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 0〜 1 ： 1 0 0程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選 択されるが通常 2 0〜 1 5 0時間程度でよい。
次の
Figure imgf000048_0001
3を用いる反応は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール 系溶媒中、 あるいは無溶媒で反応を行う。 60~ 1 50°Cで本反応を行うことができ るが、 好ましくは 100~ 1 20°Cが選択される。 この第 2段階の反応開始時におけ る第 1段階の反応生成物と f^ C ODR s ) 3との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 2 ~ 1 : 3 0程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に 応じて適宜選択されるが通常 1 〜 8時間程度でよい。
工程 7は、 水酸基の保護基を除去する工程である。 R 1 2がジフヱニルメチル シリル基、 t-プチルジメチルシリル基、 トリメチルシリル基の場合、 一般にジ メチルホルムアミ ドなどの極性溶媒中、 室温でテトラ n -プチルアンモニゥムフ ルオリ ドを作用させるか、 テトラヒ ドロフラン一水などの混合溶媒中、 室温〜 6 0°Cで酢酸で処理することにより実施される。 他の反応条件を使用することも可 能である。 前者の場合、 反応開始時における XXXX I I I とテトラ n_プチルアンモ ニゥムフルオリ ドとの混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 ： 1 〜 1 ： 3程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択される が通常 2〜 1 2時間程度でよい。 また、 後者の場合、 反応開始時における XXXX I I I と酢酸との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 : 0 . 1 〜 1 ： 3程度が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが通 常 1 ~ 1 0時間程度でよい。
R， 2がべンジル基の場合、 一般にメタノ一ルゃエタノールなどのアルコール 系溶媒、 酢酸ェチル、 亍トラヒドロフラン、 ジォキサンなどの極性溶媒中、 パ ラジウム/炭素、 水酸化パラジウムなどのパラジウム系触媒、 あるいは二酸化白 4 フ
金などの白金系触媒など用い、 水素添加することによって達成できるが、 他の 方法も使用できる。 反応温度は特に限定されないが、 通常 1 0 ~ 3 0 °C程度が 適当である。 また、 反応時間は反応温度等に応じて適宜選択されるが通常 2〜 1 2時間程度でよい。
2がテトラヒドロビラニル基の場合、 メタノール、 エタノールなどのアル コール系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサンなど溶媒 中、 希塩酸、 希硫酸など希鉱酸ゃ P-トルエンスルホン酸などの有機酸で処理す ることにより実施できる。 反応温度は、 氷冷下〜室温が好ましいがこれに限定 されるものではない。 反応開始時における XXXX I 1 1 と有機酸との混合比率は、 特に限定されないが、 モル比で通常 1 : 0 . 1 〜 1 ： 1程度が適当である。 反 応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが通常 1 〜 1 0時間程度でよい。
2がメ トキシメチル基の場合、 メタノールなどを溶媒として希塩酸、 希硫 酸など希鉱酸ゃ P-トルエンスルホン酸などの有機酸で加熱することにより達成 できる。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常 1 0〜6 0 °C程度が適当であ る。 反応開始時における XXXX I I I と有機酸との混合比率は、 特に限定されない 力 モル比で通常 1 : 0 . 1 〜 1 : 1 0程度が適当である。 反応時間は、 反応 温度等に応じて適宜選択されるが通常 1 〜 1 0時間程度でよい。
工程 8は、 水酸基をクロ口基、 ブロモ基、 トシル基、 メシル基に変換するェ 程である。 水酸基をクロ口基に変換するには塩化チォニル、 濃塩酸、 四塩化炭 素-卜リフエニルホスフィンなどのクロ口化試薬が用いられる力 他のクロ口化 試薬を用いることも可能である。 水酸基をブロモ基に変換するには、 臭化チォ ニル、 臭化水素酸、 四臭化炭素-トリフエニルホスフィンなどのブロム化試薬が 用いられるが、 他のブロム化試薬も使用できる。 水酸基をトシル基、 メシル基 に変換するには、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基性条件下、 それぞれ メタンスルホニルクロリ ド、 p-トルエンスルホニルクロリ ドを作用させる。 本 反応は、 通常、 - 20°C〜室温で行われるが、 好ましくは氷冷下で行われる。 溶媒 として、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒などが用いられる が、 ピリジンなどを溶媒として使用できる。 反応開始時における反応混合物中 の XXXX I Vとクロ口化試薬、 ブロモ化試薬又はスルホニルクロリ ド等の試薬の混 合比率は、 特に限定されないが、 通常モル比で"！ ： 1 〜 1 ： 3が適当である。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2〜3 0時間程度で よい。
工程 9は、 塩基性条件下、 ァセトニ卜リルゃジメチルホルムアミ ドなどの極 性溶媒中、 XXXXVと V I I を室温〜 1 00°C、 好ましくは、 70〜80°C で反応させるェ 程である。 塩基として、 通常、 炭酸カリウムが使用されるが、 他の塩基も使用 することができる。 反応開始時における反応混合物中の XXXXVと V I Iの混合比 率は、 特に限定されないが、 通常モル比で 1 ： 1 ~ 1 ： 2が適当である。 反応 時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 2〜4 8時間程度でよい。 工程 1 0は、 二重結合を還元する工程である。 一般にメタノールやエタノール などのアルコール系溶媒、 酢酸ェチル、 亍トラヒドロフラン、 ジォキサンなど の極性溶媒中、 パラジウム/炭素、 水酸化パラジウムなどのパラジウム系触媒、 あるいは二酸化白金などの白金系触媒など用い、 水素添加することによって達 成できるが、 他の方法も使用できる。 反応温度は特に限定されないが、 通常 1 0〜3 0 °C程度が適当である。 また、 反応時間は反応温度等に応じて適宜選択 されるが通常 2〜 4 0時間程度でよい。
本発明で用いる新規卜リアゾロ誘導体が 1個またはそれ以上の不斉炭素原子 を有する場合には、 ラセミ体、 ジァステレオ異性体および個々の光学異性体が 存在し得るが、 本発明はそれらすベてを用いることができる。
式 Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 ホウ酸塩、 リン酸塩、 などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸 塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 コハク酸塩、 リンゴ酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 マロン酸塩、 安息香酸塩、 パラ トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩な どの有機酸塩、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパラギン、 グルタ ミン酸付加塩などが上げられる。
式 I で表されるトリァゾロ誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、 下記 実施例において具体的に示されるように、 CCR1、 CCR2、 CCR3等のケモカイン受 容体を介するケモカイン、 特に CCケモカインの作用を阻害することを利用した 種々の疾患の治療に用いることができる。 例えば、 本発明のトリァゾロ誘導体 又はその薬理学的に許容される塩は、 気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのァ レルギ一性疾患の治療薬や慢性関節リゥマチなどの炎症性疾患の治療薬、 腎炎、 潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患の治療薬、 抗エイズ薬として有用である。 こ れ以外にもケモカインの関与すると考えられる種々の疾患に対し、 予防、 およ び治療薬として用いることができる。
式 Iで表される化合物およびその酸付加塩は、 そのまま粉末剤として、 また は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的または非経口的 （例 えば経皮投与、 静脈投与、 直腸内投与など） に投与することができる。 投与の ための剤形としては、 具体的には錠剤、 散剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 シ ロップ剤、 液剤、 注射剤、 乳剤、 懸濁剤、 坐剤などが挙げられる。 かかる剤形 は自体公知の方法によって製造され、 製剤分野において通常用いられる各種担 体を含有するものである。 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 無痛化剤などが挙げ られる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿 潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、 白糖、 D-マンニ ! ^一ル、 澱粉、 ショ糖、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤として は、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コ ロイ ドシリカなどが挙げられる。 結合剤としては例えば結晶セルロース、 白糖、 D -マンニ！ ^一ル、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 澱粉、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチル スターチナトリウム、 L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 溶 剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴ —ル、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 溶解補助剤としては、 例え ばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D-マンニ！ ^一ル、 安息香 酸ベンジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナト リウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化剤としては、 例えばス テアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノブ ロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥ厶、 塩化べンゼトニゥム、 モノス テアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、 またはポリビニルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロ キシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子な どが挙げられる。 等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 塩化ナトリウム、 D-ソ ルビ！ ^一ル、 D-マンニ！ ルなどが挙げられる。 緩衝剤としては、 例えばリン 酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤 としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤としては、 例 えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フヱネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化 剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
式 Iで表される化合物、 またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量お よび投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは 重篤度によっても異なるが、 通常成人 1 日当り 0. 1〜1000mgを、 好ましくは 1〜 200mgを 1回または数回に分けて投与することができる。
なお、 上記各剤形は式 Iで表される化合物もしくはその塩との配合により好 ましくない相互作用を生じない限り、 他の治療のための有効成分を含有しても よい。 例えば、 ステロイ ド剤、 非ステロイ ド抗炎症剤、 リポキシゲナーゼ阻害 剤、 ロイコ トリェン拮抗剤、 気管支拡張剤、 トロンボキサン合成阻害剤、 トロ ンボキサン拮抗剤、 ヒスタミン拮抗剤、 ヒスタミン遊離抑制剤、 血相板活性化 因子 （PAF) 拮抗剤、 セロトニン拮抗剤、 アデノシン受容体拮抗剤、 アドレナリ ン ^受容体拮抗剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤などが挙げられる。
以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明する。 もっとも、 本発 to
o o
ϋΐ
Figure imgf000053_0001
〒 実施例 3 2, 4， 5， 7 -テトラァザ- 7 -（3 -ヒ ドロキシプロピル） -3-メチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11—ペンタエン—8-オン（3)
Figure imgf000054_0001
3-(3-ヒドロキシプロピル）- 2 -チォキソヒドロキナゾリン- 4-オン（2.04g)をェ タノ一ル（40ml)、 ヒ ドラジン水和物（20ml)に加え、 80~90°Cで 3時間撹拌した。 エタノール、 ヒ ドラジンを留去し、 残渣に n-ブタノール（30ml)、 オルト酢酸卜 リエチル (4.3ml)を加え 110°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （ジクロロメタン： エタノール =6 ： 1) で精製すると、 1.1g の 2, 4,5, 7 -テ卜ラァザ- 7- (3-ヒ ドロキシプロピル） - 3 -メチルトリシクロ [7.4.0. 0<2, 6>] トリデカ- 1 (13)，3, 5, 9 (10), 11 -ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 49. 8%。
MS (m/z, El) :258(M+)
I R (KBr)： 3364， 2954, 1675, 1499, 1081 , 764cm-，
1 H NMR (300 MHz, DMSO) (5 : 1.87 (2H, qu i nt, J二 6.6)， 2.83 (3H, s)， 3.48 (2H, t， J=6.2 ) , 7.90(1H, t, J二 7.4) , 8.03 (1H, d, J=8.2) , 8.24 (1H, d, J=7.7)
実施例 4 2, 4, 5， 7-テトラァザ- 7- (3 -クロロプロピル） -3-メチルトリシクロ [7. 4.0.0く 2, 6>] 卜リデカー 1 (13), 3, 5, 9(10), 11 -ペンタエン— 8 -オン（4)
Figure imgf000054_0002
2， 4, 5, 7-テトラァザ- 7- (3-ヒドロキシプロピル）- 3-メチル卜リシクロ [7.4.0. 0く 2, 6>] トリデカ— 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 ペンタエン- 8-ォン (980mg)をジクロロメ タン（70ml)に溶解し、 四塩化炭素（1ml)、 トリフエニルホスフィン（2.9g)を加え、 室温で一晩撹拌した。 さらに反応が完結するまで四塩化炭素、 トリフヱニルホ スフインを加え室温でニ晚撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト （酢酸ェチル：エタノール =8 ： 1) で精製すると、 915mgの 2, 4, 5, 7-テ トラァザ- 7- (3-クロ口プロピル）- 3-メチルトリシクロ [7.4, 0.0く2， 6>] トリデ力- 1 (13) , 3, 5， 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 87%。
m. p. : 157-159°C
MS(EI, m/z) :276(M+)
IR(KBr) : 1676, 1568, 1491 , 1441 , 764cm一 1
1 H NMR (300 MHz, CDCI 3) δ :2.38 (2H, qu i nt， J二 6.9)， 2.95 (3H, s) , 3, 66 (2H, t, J二 6. 9) , 4.53 (2H， t, J=7.2) , 7.57 (1H, t, J二 7.2)， 7.83 (1H, t, J 7.2) , 7.89 (1H, d, J=7.7)， 8.46(1H， d, J=7.8)
実施例 5 2, 4, 5, 7 -テトラァザ _7- (3- (3-インドール- 3 -ィルピペリジル）プロピ ル） - 3 -メチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ _1 (13) , 3， 5, 9 (10)， 11-ペンタ ェン- 8-オン（5) (5)
Figure imgf000055_0001
3 -（3-ピペリジノ）インドール （225 mg)、 2， 4, 5, 7_テトラァザ- 7 -（3 -クロロプ 口ピル） -3 -メチル卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3， 5, 9 (10)， 11—ぺ ンタエン- 8 -オン（285mg)、 炭酸カリウム（142mg)をジメチルホルムアミ ド（7ml) に加え、 70°Cで 6時間、 90°Cで 2時間撹拌した後、 ジメチルホルムアミ ドを留去 した。 残渣に水を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出した後、 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （酢酸ェチル： エタノール =3： 1) で精製すると、 193mgの 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7- (3- (4-ィンドール- 3 -ィルピペリジル）プロピル）- 3 -メチル トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11-ペンタエンー 8—オンが 得られた。 収率 42%。
m. p. :207- 209。C (分解)
I R (KBr)： 3244, 2922， 1680, 1608, 1573, 1491 , 1438, 754cm一 1
1 H NMR (300 MHz, CDCI 3) (5 : 1.3—2. 1 (5H, m) , 2. 11 (2H, quint, J二 7.2) , 2.55 (2H, t, J=7.2) , 2.90(3H, m) , 2.92 (3H, s) , 3. 12(1H, brd) .4.47 (2H, t, J二 7.2) , 6.97(1H, s C
o o
ϋΐ
Figure imgf000056_0001
ジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ— 1 (13) ,3,5,9 (10) , 11一ペン タエン- 8-オン（7)
Figure imgf000057_0001
ジフエニルメチレンピぺリジン （390 mg)、 2,4, 5, 7 -テトラァザ- 7- (3-クロ口 プロピル）- 3 -メチル卜リシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13)， 3, 5,9(10) , 11- ペンタエン- 8 -オン （312mg)、 炭酸カリウム（360mg)をジメチルホルムアミ ド（7m I)に加え、 70°Cで 8時間撹拌した後、 ジメチルホルムアミ ドを留去した。 残渣に 水を加えジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト
(酢酸ェチル： エタノール =5： 1) で精製すると、 194|^の2，4,5,7-テトラァザ - 3 -メチル- 7- (3- (4 -ジフエニルメチレン）ピぺリジル）プロピル） トリシク口 [7.4, 0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9 (10), 11-ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収率 3 50/o。
m. p. :157- 159。C
IR(KBr) :2953, 2806, 1675, 1571 , 1491 , 761 , 704cm— 1
1 H N R (300 MHz, CDC l3) δ :2.08 (2H, q, J=7.0) , 2.29 (4H， m) , 2.46 (4H， m) , 2.53 (2H, t, J=7.8 ), 2.94 (3H, s) , 4.44 (2H, t, J=7.4 ), 7.56(1 H, t, J=8.0)， 7.82 (1 H, d, 8.2) , 7.87(1H, d, 8.2), 8.45(1H, d, J二 8.0)
HR- MS:計算値. C3 ^3 τ 50 489.2529 測定値 489.2545
実施例 8 4- (ジフエニルメ トキシ）ピぺリジンカルボン酸ェチル（8)
Figure imgf000057_0002
ジフエニルメ トキシピぺリジン塩酸塩（12.1 g)に水酸化ナトリゥム水溶液（4.2 g、 70ml)を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をトルエン（75ml)に溶 解し、 クロロギ酸ェチル（3.9ml)を加え 70°Cで 10時間、 さらにクロロギ酸ェチル
(3.5mi)を加え 70°Cで 10時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル： へキサン =5： 1) で精 製すると、 9.7gの 4 -（ジフエニルメ トキシ）ピぺリジンカルボン酸ェチルが得ら れた。 収率 75%。
1H N RC300 MHz, CDCI 3) 5 :1.24(3H, t, J=7.1) , 1.58-1.89 (4H, m) , 3.15-3.24 ( 2H, m), 3.55-3.66 (1 H, m) , 3.75-3.78 (2H, m) , 4.11 (2H, q, J=7.1), 5.52 (1H, s) , 7. 22-7.35 (10H, m)
実施例 9 4-ジフエニルメ トキシピペリジン（9)
Figure imgf000058_0001
4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジンカルボン酸ェチル（9.7g)をエタノール（85 ml)、 水（35ml)に溶解し、 水酸化ナトリウム（6.1 g)を加え、 40時間加熱還流した。 エタノールを留去し、 残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、 有機層 を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残 渣をァミン用クロマ卜レックスカラムクロマ卜（酢酸ェチル：エタノール =5： 1) で精製すると 7.1の 4-ジフエニルメ トキシピペリジンが得られた。 収率 90%。
I R (KBr)： 3288， 2934, 1450, 1090, 700cm— 1
，H 隱（300 MHz, CDCI 3) (5 :1.40-1.60 (2H, m) , 1.85-1.97 (2Η, m) , 2.50-2.62 (2Η, m ),3.02-3.15 (2Η， m) , 3.40-3.57 (2Η, m) , 5.55 (1 Η, s)， 7.20-7.42 (1 OH, m)
実施例 10 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル -7- (3-(4-ジフエ二ルメ トキシ）ピぺ リジル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -べ ンタエン- 8 -オン（10)
Figure imgf000059_0001
4 -ジフエニルメ トキシピペリジン（370mg)、 2.4， 5, 7-テトラァザ- 7- (3-クロ口 プロピル） - 3 -メチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) ,3,5,9 (10) , 11- ペンタエン- 8-オン （370mg)、 炭酸カリウム（190mg)をジメチルホルムアミ ド（7m I)に加え、 80°Cで 16時間撹拌した後、 ジメチルホルムアミ ドを留去した。 残渣 に水を加えてジクロロメタンで 3回抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト （酢酸ェチル： エタノール =8 ： 1) で精製すると、 2551^の2，4,5,7-テト ラァザ- 3-メチル- 7- (3 -（4 -ジフエニルメ トキシ）ピペリジル）プロピル） トリシク 口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13)，3, 5， 9 (10), 11-ペンタエン- 8-オンが得られた c 収率 36<½。
IR(KBr) :2940, 1678, 1613, 1572, 1071, 758, 703cm" 1
，H 瞧（300 MHz, CDC ) δ 1.40-1.83 (4Η, m) , 1.92-2.11 (4Η, m) , 2.47 (2Η, t, J=7. 1), 2.60—2.74 (2H, m) , 2.93 (3H, m) , 3.34(1H, m), 5.45 (1H, s) , 7.14-7.42 (1 OH, m) , 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.80(1H, t, J二 7.7) , 7.86(1H. d, J=7.7)8.44 (1H, dd, J=8.0, 1. 0)
HR - MS:計算値. C31H31N50 507.2635 測定値 507.2642
実施例 11 2, 4,5, 7 -テトラァザ- 3-メチル -7- (3- (4- ((2-フエニルフエニル）メ チル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3, 5, 9
(10), 11—ペンタエン— 8 -オン（11)
Figure imgf000059_0002
2, 4， 5, 7-亍トラァザ- 7 -（3-ク口口プロピル）- 3-メチルトリシクロ [7.4.0.0く 2, >] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9 (10), 11-ペンタエン -8-オン（226mg)、 N -（2-フエニル ベンジル）ピぺラジン（230mg)、 炭酸力リゥム（240mg)をァセトニトリル（8ml)に 加え、 80°Cで 2昼夜撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し た後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：エタノール =12： 1 ) で精製すると、 165mgの 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル -7- (3- (4- ((2-フエニル フエニル）メチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>]卜リデ力- 1 (13), 3, 5， 9 (10)， 11-ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 41%。
I R (KBr)： 3478, 2984, 1696, 1634, 1443, 952， 760cm— 1
ιΗ 麵（300 MHz, CDCI 3) (5： 2.03 (2H, qu i nt, J=7.0) , 2.0-2.40 (8H, m) , 2.47 (2H, t,
J 7.0) , 2.90 (3H, s) , 3.26 (2H, s) , 4.42 (2H, t, J=7.2)， 7.2-7.55 (10H, m)， 7.75 (1 H, d, J=7.8), 7.78 (1H, t, J 7.4) , 8.431H, d, J二 7.8)
HR- MS:計算値 C3。H32Ne02 492.2637 測定値 492.2610
実施例 12 2， 4， 5, 7-テトラァザ- 3 -メチル- 7- (3 -（4-シクロへキシル）ピペラジ ニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ _1 (13)， 3, 5, 9 (10)， 11—ペン タエン- 8-オン（12)
(12)
Figure imgf000060_0001
2, 4, 5, 7 -テトラァザ _7_(3—クロロプロピル）- 3-メチルトリシク口 [7.4.0, 0〈2， 6>] トリデカ- 1 (13)，3, 5, 9(10), 11-ペンタエン- 8-オン （204mg)、 シクロへキシ ルビペラジン （176mg)、 炭酸カリウム（142mg)をァセトニトリル（10ml)に加え、 90°Cで 20時間撹拌した。 ァセトニトリルを留去し、 残渣に水を加えてジクロロ メタンで 3回抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジ クロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （ジクロ口メタ ン：エタノール = 3 : 1) で精製すると、 145mgの 2, 4,5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 7 -（3- (4-シクロへキシル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0〈2， 6>] 卜 リデカー 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収率 48%。
m. p. :118-120°C IR(KBr) :2926， 2853, 2815, 1675, 1569, 1492, 1445, 1159, 761cm_ l
N R(300 MHz, CDC I 3) δ： 1.00-1.30 (6H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 2.10—2.23(1H, m)， 2.25-2.60 (8H, m) , 2.51 (2H, t, J=7.2) , 2.94 (3H， s) , 4.44 (2H， t, J=7.2) , 7.56 (1H, t, J=7.2) , 7.81 (1H,td, J二 7.2, 1.4) , 8.45(1H, dd, J:8.0, 1.4), 7.85(1H， d， J=7. 4)
HR - MS:計算値 C23H33N60(M+H) + 409.2716 測定値 409.2718
実施例 13 4-ジフエ二ルメチルビペリジン（13)
Figure imgf000061_0001
4-ジフエニルメチレンピペリジン塩酸塩（6.21 g)をメタノール（30ml)に加え、 アルゴン置換した後、 10%パラジウム一カーボン（1.54g)、 および少量の濃塩酸 を加えた後水素置換し、 3.5気圧、 室温で 10.5時間反応させた。 10%パラジウム —力一ボンをセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 再びこの残渣をメタノール（30 ml)に溶解し、 10%パラジウム一カーボン（1.50g)、 および少量の濃塩酸を加え た後、 水素置換し、 3.5気圧、 室温で 21時間反応した。 反応混合物をセライトろ 過し、 ろ液を濃縮した後、 残渣をメタノール エ一テルで再結晶すると、 2.38g の 4 -ジフ I二ルメチルビペリジン塩酸塩が得られた。 収率 38%。
m. p. :259- 268°C (塩酸塩）
MS (FAB, m/z) :252(( +H)+)
IR(KBr) :2923, 2794, 2494, 1635, 1578, 1494, 1447, 1429， 1317, 1280, 1138, 1073, 95 8
cm 1
NMR (300MHz, CD30D) δ :1.35(1 H, ddd, J二 28.3, 15.1, 4.1), 1.76(2H, d, J=14.3)， 2.57 (1H, ddt, J二 22.8, 11.3, 3.3)， 2.97 (2H, dt， J二 12.9, 3.0)， 3.29-3.35(2H, m), 3. 58 (2H, d, J=11.3), 7.16 (2H, tt, J=6.3, 1.4), 7.27 (4H, t, J=6.6) , 7.36 (4H, d, J= 7.1)
実施例 14 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル -7_(3-（4 -ジフエニルメチル）ピペリ ジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5， 9 (10)， 11 -ペン タエン- 8-オン（14)
Figure imgf000062_0001
4 -ジフエ二ルメチルビペリジン塩酸塩（230 mg)、 2， 4, 5， 7-亍トラァザ- 7- (3 - クロ口プロピル） - 3-メチルトリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13) ,3,5,9(10 ), 11-ペンタエン- 8-オン（328mg)、 炭酸カリウム（909mg)をァセトニトリル（8ml) に加え、 110°Cで 44時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル〜メタノール： クロ口ホルム = 1:1 00〜1 :10) で精製すると、 332mgの 2， 4, 5,7-テトラァザ- 3-メチル -7- (3- (4-ジフ 工ニルメチル)ピペリジル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ- 1 (13), 3,5,9(10), 11-ペンタエン- 8-オンが得られた （収率 84%) 。 続いてフリー体を メタノール 5mlに溶かし、 室温で塩酸 Zメタノール （2.5M) 0.3mlを加え （PH=2 ) 、 塩酸塩とした。 濃縮後、 得られた結晶をメタノール エ一テルで再結晶す ると、 231 mgの塩酸塩 が得られた。 晶析率 65。/0。
m. p. :172.8-190.5°C (塩酸塩)
MS (フリー体、 El, m/z) :491 (M+)
IR (フリー体、 neat) :2942, 2245, 1680， 1613, 1600, 1573， 1537, 1493, 1443, 910, 75 7, 732cm—1
ΊΗ NMR (フリー体、 300MHz， GDCI 3) S :1.01 (2H， dd, J=21.7, 11.8Hz) , 1.46(2H， d, J=11.5Hz) , 2.01-2.09 (3H， m)， 2.48 (2H， t, J=6.9) , 2.83 (2H, d， J二 11.8), 2.93 (3H, s), 3.34 (2H, d, J=l 1.0) , 7.10-7.19 (2H, m) , 7.21 -7.27 (8H, m) , 7.57 (1 H, dt, J二 7. 1, 1.4), 7.81-7.91 (2H, m) , 8.45 (1H, dd, J二 8.2， 1.4)
実施例 15 1-ァセチル -4-((3 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（15) (15)
Figure imgf000062_0002
3_フエノキシベンズアルデヒ ド（ 1.0g)および 1 -ァセチルビペラジン（739mg)夯 1, 2-ジクロロェタン（10ml)に溶解し、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 1.72g)、 酢酸（300mg)を加えた後アルゴン置換し、 室温で 6.5時間撹拌した。 水（ 5ml)、 飽和炭酸水素ナトリウムを（20ml)を加え、 水層をクロ口ホルムで 5回抽出 した後、 有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ ール =20:1〜10:1) で精製すると、 1-ァセチル -4- ((3_フエノキシフエニル）メ チル）ピぺラジン 1.32gが得られた。 収率 84%。
MS(EI,m/z) :310(M+)
I R (neat)： 2915, 2809， 2767， 2240, 1736, 1641, 1584, 1487, 1442, 1251, 1215， 1000， 9 11cm— 1
1 H NMR(300MHz, CDCI 3) δ :2.08 (3H, s) , 2.42 (4H, dd, J=5.5, 10.4) , 3.44 (2H, t, J二 5.5), 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, t, J=4.9), 6.90(1H, ddd, J=8.2, 2.5, 1.1), 6.98-7.13 (5H, m) , 7.25- 7.37 (3H,m)
実施例 16 1_( (3 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（16)
Figure imgf000063_0001
1 -（（3 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン 300 mgをエタノール（20ml)に 溶解し、 水酸化カリウム水溶液（3mし 水酸化カリウム 1g)を加え、 4時間加熱環 流した。 反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで 3回抽出した後、 有機層を合わ せ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去すると、 237mgの 1 -（（3 - フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジンが得られた。 収率 91%。
S(EI,m/z) :268 (M+)
I R (neat)： 2943, 2811, 1584, 1488, 1442, 1253, 1215, 909cm" 1
ΊΗ N R (300MHz, CDCI 3) δ :2.40 (4H, bs) , 2.872H, t, J二 4.9) , 3.47 (2H, s) , 6.88(1H, ddd, J=8.1, 2.5, 0.8) , 6.99—7.12 (5H, m) , 7, 24—7.37 (3H, m)
実施例 17 2, 4, 5， 7-テトラァザ- 3-メチル -7- (3- (4- ((3-フエノキシフエニル） メチル）ピペラジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9(10), 11—ペンタエンー 8—オン（17)
Figure imgf000064_0001
1-((3 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（237mg)、 2， 4, 5, 7 -テトラァザ -7 -（3-クロロプロピル）- 3-メチルトリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3, 5, 9(10) , 11 -ペンタエン- 8-オン（274mg)、 炭酸カリウム（628mg)、 ヨウ化力リウ ム（176mg)をァセトニトリル（8ml)に溶解した後アルゴン置換し、 110°Cで 10時間 撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した後、 残渣を分取用薄層クロマ 卜 （メタノール：クロ口ホルム = 1 : 15) で精製すると、 210 mgの 2, 4， 5, 7-テト ラァザ - 3-メチル- 7- (3- (4- ((3-フエノキシフエニル）メチル）ピペラジニル）プロ ピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (13) , 3， 5, 9 (10) , 11-ペンタエン- 8— オンが得られた。 収率 42%。 続いてフリー体をメタノール（5ml)に溶かし、 室温 で塩酸 メタノール （2.5M、 0.2ml)を加え （PH=2) 、 塩酸塩とした。 濃縮後、 得られた無色結晶をメタノールノエ一テルで再結晶すると、 163 の塩酸塩が 得られた。 晶析率 72%。
m. p. :225-230.5°C (塩酸塩）
MS (フリー体、 Cl, m/z) :509 ((M+H) +)
IR (フリー体、 neat) :2942, 2814, 2250, 1678, 1614, 1600, 1574, 1492, 909, 733 cm—
XH NMR (フリ一体、 300MHz, CDCI 3) δ :2.06 (2Η, t, J二 7. 1) , 2.40 (8H, bs) , 2.51 (2H， t, J=7. 1) , 2.94 (3H, s)， 3.39 (2H， s) , 4.44 (2H, t, J=7. 1) , 6.87 (1H, ddd, J=8.0, 2.5, 0.8) , 6.95-7.02 (4H, m) , 7.09 (IH, tt, J二 6.9, 1. 1) , 7.22-7.37 (3H, m) , 7.55 (1H, tt, J=8.0, 1. 1) , 7.79-7.89 (2H, m) , 8.45(1H, dd, J=8.0, 1. 1)
実施例 18 1-ァセチル- 4_((4-フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（18) (18)
Figure imgf000064_0002
4-フエノキシベンズアルデヒ ド（989mg)および 1-ァセチルビペラジン（713mg) を 1, 2-ジクロロェタン（11ml)に溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ 厶（1.60g)、 酢酸（300mg)を加えた後アルゴン置換し、 室温で 7時間撹拌した。 反 応混合物に水（5ml)、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（20ml)を加えてクロロホル ムで 5回抽出した後、 有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 クロロホ ルムを留去した後、 残渣ををシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル〜酢酸ェ チル： メタノール =20:1〜10:1) で精製すると、 定量的に 1 -ァセチル -4 -（4 -フ エノキシベンジル）ピぺラジン 1.55 gが得られた。
MS(EI,m/z) :310(M+)
I R (neat) :3002, 2916, 2805, 2238, 1736， 1642, 1590, 1489, 1000, 872， 753, 693cm—1 1 H NMR (300MHz, CDCI 3) δ :2.08 (3H， s)， 2.43 (4H, dd, J=4.7， 10.2), 3.46 (2H， t, J= 4, 9) , 3.49 (2H, s) , 3.63 (2H, t, J=4.9) , 6.94—7.03 (4H, m), 7.10(1 H, dt, J=7.1, 1. 1)， 7.25-7.37(4H, m)
実施例 19 1- ((4_フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（19)
Figure imgf000065_0001
1-ァセチル -4_((4 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（316 mg)をェタノ —ル（20ml)に溶解し、 水酸化カリウム水溶液（3ml、 水酸化カリウム 1 g)を加えた 後、 4時間加熱環流した。 反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで 3回抽出した 後、 有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去する と、 1_((4_フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン 267mgが得られた。 収率 98%。 MS(EI,m/z) :268 (M+)
I R (neat)： 2942, 2813, 1590, 1505, 1489, 1239, 754cm— 1
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ :2.41 (4H, bs)， 2.88 (2H, t, J=4.9) , 3.46 (2H, s) , 6.93-7. 02 (4H, m) , 7.08 (1 H, dt, J=7.1, 1.1), 7.25-7.36 (4H, m)
実施例 20 2,4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル -7- (3- (4 -（（4 -フエノキシフエニル） メチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9(10), 11—ペンタエンー 8 -オン（20)
Figure imgf000066_0001
1 -（（4 -フエノキシフエニル）メチル）ピぺラジン（111mg)、 2, 4, 5, 7 -テトラァザ -7- (3-クロロプロピル） - 3-メチルトリシクロ [7.4.0, 0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5,9(10), 11-ペンタエン- 8-オン（429mg)、 炭酸カリウム（291mg)、 ヨウ化力リウ ム 70 mgをァセトニトリル（8ml)に溶解した後アルゴン置換し、 110°Cで 9時間撹 拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した後、 残渣を分取用薄層クロマト
(メタノール： クロ口ホルム = 1 :15) で精製すると、 706mgの 2， 4, 5, 7 -テトラァ ザ -3-メチル -7- (3 -（4- ((4-フエノキシフエニル）メチル）ピペラジニル）プロピル ) 卜リシクロ [7.4.0.0〈2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9(10)， 11-ペンタエン- 8-オン が得られた。 収率 36%。 続いてフリー体をメタノール 1mlに溶解し、 室温で塩酸 ノメタノール （2.5M) 0.1mlを加えた。 濃縮した後、 得られた結晶をメタノール ノエ一テルで再結晶すると、 45.6 mgの塩酸塩が得られた。 晶析率 60%。
m. p. :229- 237°C (塩酸塩）
MS (フリー体、 El,m/z) :508 (M+)
IR (フリー体、 neat) :2938, 2812, 1679, 1613, 1599, 1573, 1492,758,731cm- 1 ^ NMR (フリー体、 300MHz, CDCI 3) δ :2.07(2H, t, J二 6, 9) , 2.42 (8Η, bs) , 2.53(2Η， t, J=6.9) , 2.95 (3Η， s) , 3.40 (2Η, s) , 4.44 (2Η， t， J二 6.9) , 6.99 (4Η, dd, J=7.7, 1.1 ) , 7.09 (1 H, dt, J=8.5, 1.1), 7.22 (2H, d, J=8.5), 7.33 (2H, t, J=8.5) , 7.57 (IH, t, J二 7.1), 7.80-7.90 (2H, m) , 8.45 (1H, dd, J=7.7, 0.8)
実施例 21 1 -ァセチル- 3 -(ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピぺリジン（21)
Figure imgf000066_0002
10 mlのェチル二ペコテートに（6.0ml)の無水酢酸を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで 1回抽出した後、 有機相を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸 ( 9Z ω'Η01)2ε '乙- 'ん '（6 ·2【二 Γ 'Ρ 'HSC O)t7S '(6 '21=Γ 'Ρ 'HS9 '0)82 ' (6 'ΖΙ=Ρ 'Ρ 'HS
C Ό) 9乙 C ' (ω 'ΗΖ) L9 τ- ε ' (6 ·6=Γ '； Ή9ε Ό) 96 '2 '(9 -ει '6 '6二「 ' Ρ Ήε Ί) LL 'Ζ
' (w Ή L) t7t7 Z- z ' (6 Ζ 1=Γ Ί 'HSC Ό) LI ' (s 'HSO ' L) LO 'Z ' (s Ή96 ' I) 6 'HS 9 '1)08 1-29 Ί ' (L"'HL)ZS L-½ -L '(^'HL) 'ト SO · L : ·? (ε 1000 'ZHW OOC) dWNH L
L—山つ 8 S ' ん 'Q L '892L 'LSW 'ZZQl '9S82 '0^62 '090C: (^su)y| oz
Figure imgf000067_0001
°% ^輋 ¾T 。二 ^ 鲁 h ィ I 。3 二 Iこ^)一 ε- 斗 LO)3ui0 、マ 、つ 5 マ 二 斗
°:つ 圓 ¾ 【 、土^ mil肇氺 、¥D¥ ー ^マ ^^ /o/ocna) οεマ
9ΐ
Figure imgf000067_0002
(ω'Η01)997.-SL "Z. '(^'HL)99 _
( ' L二 Γ 'P Ή9 ) £L τ'(ν 1=Γ ' 'HS ) 9S ·ε ' Ή L) P0 C-S8 ·Ζ ' ΉΟ 99 Z- OC '2 ' (s 'HS "L)80 "2 '(s 'HS Ό28 L ' ) 88 · L-0C Ή (ε I。。。 '^HVi 00C) 誦 H L Οΐ L _ωοεθΖ. 9Ζ. ΌΖ.6 '290 89 '892 L 'L9CL 'ΗΦ L '909 L '9962 'ZZH : (J8») d I
60 (Z/LU ' I3) SW 鲁 ぺ ィ I =1 く、^ α、 3 ニェこ 、）一 ε - ΐι^斗 ー 10s 8 、：？
^習 ^里 ェ翘 、っ¾葸 翁¾ 。^っ^ ¾^マ f ^翊^氺 W
： L ^ ° ϋ翳 瞬回 □□ ^ ΎΗ^ ^ iv - i^ ^; °:· Ίお f¾¾s'2i^ \¾;οεαο0ο 、¾:_ η丄 ( ^こ口
d ^I/U) ミロ、 マ く、 ^ ニェこ on^cn (/ つお ί^ο。ο 、つま
Figure imgf000067_0003
°: っ碡 ( ェ
99 l6Z.90/66df/13d 8 ひ ε/00 OAV 実施例 23 3 -(ジフエニルメチル）ピペリジン（23)
Figure imgf000068_0001
1 -ァセチル- 3 -（ジフエニルメチル）ピペリジン（250mg)をメタノール（12ml)、 1 0規定水酸化カリウム水溶液（4ml)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応溶液に炭 酸力リウム飽和水溶液を加えて酢酸ェチルで 1回抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を留去すると、 220mgの 3 -(ジフエニルメチル）ピペリ ジンが得られた。 収率 100%。
MS(EI, m/z) :251 (M+)
I R (KBr)： 3024， 2939, 2798, 1492, 1450, 1155, 1063, 750, 706, 602, 526cm— 1
1 H NMR 300 MHz, CDCI 3) δ :0.92-1.08 (1 H, m) , 1.39— 1.56 (1 H, m)， 1.58-1.74 (2H, m)， 2.18-2.42 (3H, m) , 2.53(1H， dt, J二 2.4, 11.0) , 2.91 (1H, d, J=12.0)， 3.00 (1H, d, J=12.0) , 3.51 (1H, d, J=10.8) , 7. 10-7. 18 (2H, m) , 7.21-7.33 (8H, m)
実施例 24 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 7 -（3 -（3-ジフエ二ルメチル）ピペリ ジル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0〈2' 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) '"-ペン タエン- 8-オン（24)
Figure imgf000068_0002
3- (ジフエニルメチル）ピぺリジン（80 mg)、 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7- (3-クロ口 プロピル）- 3 -メチル卜リシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11- ペンタエン- 8-オン（90mg)、 ヨウ化カリウム（54mg)、 炭酸カリウム（140mg)をァ セトニトリル（4ml)に加え、 80°Cで 46時間撹拌した。 反応溶液に炭酸水素ナトリ ゥ厶飽和水溶液を加え、 酢酸ェチルで 1回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1 ) で精製すると、 60(^の2, 4, 5, 7-テトラァザ-3-メチル-7_( 3-（3—ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリ デカ- 1 (13)， 3, 5, 9(10), 11 -ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収率 38%。
IR(KBr) :3026, 2941, 2772, 1681, 1573, 1493, 1443.758, 705cm—1
1 H N R (300 MHz, CDCI3) δ： 8.46 (1 H, d, J=8.0) , 7.84 (2H, dt, J二 13.7, 8.2) , 7.57 (1 H， t, J=7.4) , 7.28-7.09 (1 OH, m) , 4.37 (2H, t， J=7.1 ) , 3.49 (1H, d, J=11.0), 2.94 (3 H, s), 2.84(1H,m), 2.71 (1H, m) , 2.51-2.20 (3H, m) , 2.10-1.75 (3H, m) , 1.70-1.3 3 (4H, m) , 0.92-0.75(1H, m)
HR- MS:計算値 C3 1H33N50 491.2685 測定値 491.2699
実施例 25 N -（3- (4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル）（2 -アミノフ ェニル）ホルムアミ ド（25)
Figure imgf000069_0001
イサト酸無水物（1.02 g)、 1 -ジフエニルメチル- 4 -（3 -ァミノプロピル）ピペラ ジン（2.12g)を 1、 4 -ジォキサン（20ml)に溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 1、 4 - ジォキサンを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製 し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶し、 2.47gの N -（3- (4- (ジフエニルメチル）ピ ペラジニル）プロピル）（2-ァミノフエ二ル）ホルムアミ ドが得られた。 収率 92%。
S(EI,m/z) :462(M+)
IR(KBr) :3450, 3348, 2818, 1636, 1528, 1141， 748， 692cm— 1
NMR (300 MHz, CDCI 3) 5 :1.71 (2H， m) , 2.30—2.68(10H, m), 3.48 (2H, q, J二 5.8)， 4.18 (1H, s) , 5.58 (2H, s) , 6.70-7.55 (14H, m) , 8.22 (1H, br)
実施例 26 2, 4, 5， 7-テトラァザ- 3-メチル- 7_(3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペラ ジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く2, 6>] トリデカ— 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11 -べ ンタエン- 8-オン（26)
Figure imgf000070_0001
N -（3- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル）（2 -ァミノフエニル）ホ ルムアミ ド（2.29 g)、 水酸化ナトリウム （380mg)、 二硫化炭素（0.7ml)をェタノ ール（10ml)に加え、 室温で 2時間、 さらに 4時間加熱環流した。 反応溶液に希塩 酸を加え、 沈殿物をろ取した。 このうちの 2.28gをエタノール（20ml)、 ヒドラジ ン水和物（14 ml)に加え、 3時間加熱環流した。 反応溶液に水を加えて酢酸ェチ ルで 3回抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した 後、 残渣にキシレン（30ml)、 オルト酢酸トリェチル（5.4ml)を加え 4時間加熱環 流した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル-へキサンで再結晶すると、 1.6gの 2,4,5, 7-テトラァザ- 3-メチル- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロ ピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ— 1 (13), 3， 5， 9 (10)， 11—ペンタエンー 8— オンが得られた。 収率 66%。
m. p. :168- 173°C
IR(KBr) :2954, 2816, 1680, 1663, 1574, 1493, 1284, 1151, 760, 706cm—1
1 H NMR (300 MHz, CDC I 3 ) <5 : 1.88 (2H， quint, J=7.0) , 1.94-2.35 (8H, m)， 2.37 (2H， t， J=6.7) , 3.34 (3H, s) , 4.06 (1 H, s) , 4.23 (1 H, t, J=7.0) , 7.16 (2H, t, J=7.4)， 7.
26 (4H, t, J=7.6)， 7.35 (4H, d， J二 7.4) , 7.59 (1 H, t, J二 7.6) , 7.94 (1 H， dt, J二 7.4, 1.8)，
8.23 (1H, dd, J=7.9, 1.2) , 8.06(1H, d, J=8.5)
HR- MS:計算値 C3 1H34N602 492.2638 測定値 492.2677
実施例 27 2,4, 5,7-テトラァザ -3-ェチル- 7_(3-(4-ジフエニルメチル）ピペラ ジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ— 1 (13), 3, 5, 9(10), 11—ぺ ンタエン- 8-オン（27)
Figure imgf000071_0001
N_(3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル）（2-ァミノフエニル）ホ ルムアミ ド（4.50g)、 水酸化ナトリウム （660mg)、 二硫化炭素（3ml)をエタノー ル（30 ml)に加え、 室温で 2時間、 さらに 4時間加熱環流した。 反応溶液に水を加 え、 沈殿物をろ取した。 この沈殿物のうち 1.67gをエタノール（18ml)、 ヒドラジ ン水和物（7 ml)に加え、 5時間加熱環流した。 反応混合物を濃縮し、 そのうちの 970 mgに n -ブタノ一ル（20ml)、 オルト酢酸トリェチル（3m I )を加え 110°Cで 5時間 撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：ェ タノ一ル = 12 : 1) で精製すると、 736mgの 2, 4, 5， 7 -テトラァザ- 3 -ェチル- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0〈2，6>] トリ デカ- 1 (13), 3, 5, 9(10), 1卜ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 70%。
m. p. :199-201 °C
IR(KBr) :2937, 2807, 1675, 15691489, 1286, 1155, 760, 708cm一 1
1H 刚 R(300 MHz, CDC I 3) δ : 1.55 (3H, t, 7.2) , 2.41 (2H, quint, J=7.2) , 3.23 (2H, t, J=7.4), 4.09 (1H, s), 4.42 (2H, t, J=7.2) , 7.10-7.41 (10H,m), 7.46-7.77(1H, m), 7.73- 7.88 (2H,m)， 8.43 (1H, d, J=8.0) ,
HR - MS:計算値 C3
Figure imgf000071_0002
506.2794 測定値 506, 2776
実施例 28 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-プロピル- 7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ _1 (13) , 3, 5， 9 (10) , 11— ペンタエン -8-オン（28)
Figure imgf000071_0003
N- (3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル）（2 -ァミノフエニル）ホル ムアミ ド（4.5g)をエタノールに溶かし、 水酸化ナトリウム（660mg)、 二硫化炭素 フ 0
(3ml)を加えて 4時間加熱還流した。 反応溶液に水を加え、 析出した沈殿物をろ 取した。 この沈殿物のうち、 1.67gをエタノール（18 ml)に溶かし、 ヒドラジン 水和物（7 mi)を加えて 5時間加熱環流した後、 濃縮した。 残渣のうち、 627mgに n -ブタノール（15ml)、 オル卜酢酸トリエチル（2mi)を加え 110°Cで 7時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：エタノール =1 3 : 1) で精製すると、 482mgの 2, 4, 5,7-テ卜ラァザ- 3-プロピル- 7-(3- (4 -ジフエ ニルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9(10)， 11-ペンタエン -8 -オンが得られた。 収率 69%。
m. p. :150- 152°C
IR(KBr) :2967, 2803, 1680, 1568, 1489, 1451, 1283, 1153, 761, 710cm一1
，H NMR (300 MHz, CDCI 3) (5 :1.14 (3H， t， J=7.1), 1.91-2.11 (6H, m) , 2.0 - 2· 6 (8H， m)， 2.51 (2H, t, J=7.2), 3.17 (2H， t, J=7.7) , 4.07 (1H, s)， 4.42 (2H， t, J=7.2)， 7.10 -
7.38 (1 OH, m)， 7.54 (1H, t, J二 8.0) , 7.77—7.84 (2H, m)， 8.43 (1 H, d, J二 8.0)
HR- MS:計算値 C32H36N60 520.2950 測定値 520.2957
実施例 29 N- (3 -（4 -インドール- 3-ィルピペリジル）ェチル）（2-ァミノフエ二ル )ホルムアミ ド（29)
Figure imgf000072_0001
イサト酸無水物（309mg)、 ァミン（494mg)を 1、 4_ジォキサン（5ml)に溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 1、 4-ジォキサンを留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト （酢酸ェチル） で精製すると、 656mgの N- (3- (4-インドール- 3-ィルピぺ リジル）ェチル）（2-ァミノフエニル）ホルムァミ ドが得られた。 収率 96%。
S(EI,m/z) :462(M+)
IR(KBr) :3450, 3348, 2818, 1636, 1528， 1141, 748, 692cm" 1
1H NMR (300 MHz, CDCI 3) (5 :1.71 (2H, m)， 2.30-2.68(10H, m) , 3.48 (2H, q, J二 5.8), 4.18(1H, s), 5.58 (2H, s) , 6.70—7.55(14H, m), 8.22 (1H, br)
実施例 30 3-(2-(4-インドール- 3-ィルピペリジル）ェチル）-2 -チォキソヒ ドロ キナゾリン -4-オン（30)
Figure imgf000073_0001
N -（3- (4 -インドール- 3-ィルピペリジル）ェチル）（2 -ァミノフエニル）ホルムァ ミ ド（656mg)、 水酸化ナトリウム （196mg)、 二硫化炭素（1m I )をエタノール（5m I ) に加え、 室温で 1.5時間、 さらに 3.5時間加熱環流した。 反応溶液に水を加え、 沈殿物をろ取し、 アセトン-酢酸ェチルで再結晶すると、 541mgの 3 - (2 - (4-イン ドール - 3-ィルピペリジル）ェチル）-2 -チォキソヒドロキナゾリン- 4 -オンが得ら れた。 収率 74%。
MS(EI,m/z) :404(M+)
IR(KBr) :3406, 2928, 1655, 1539, 1129, 758cm—1
1 H NMR (300 MHz, CDC I 3 ) 5 : 1.6-3.5 (11 H, m) , 4.62 (2H, q, J二 6.6) , 6.8-8.1 (1 OH, m
)
実施例 31 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7- (2- (4-ィンドール- 3-ィルピペリジル）ェチ ル）一 3—メチル卜リシク口 [7.4.0.0〈2， 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9 (10) , 11—ペンタ ェン -8-オン（31)
Figure imgf000073_0002
3 - (2- (4-ィンドール- 3-ィルピぺリジル）ェチル） -2-チォキソヒ ドロキナゾリ ン- 4-オン（541 mg)をエタノール（6ml)、 ヒ ドラジン水和物（½l)に加え、 2.5時間 加熱環流した。 反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸ェチルを留去した後、 残渣にキシ レン（10ml)、 オルト酢酸トリェチル（318mg)を加え 5時間加熱環流した。 反応溶 液を濃縮した後、 残渣をエタノールで洗浄すると、 249(^の2, 4, 5, 7-テトラァザ - 7 -（2- (4-ィンドール- 3-ィルピぺリジル）ェチル） -3 -メチルトリシクロ [7.4.0.0 く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9 (10), 11 -ペンタエン -8-オンが得られた。 収率 44%c MS(EI,m/z) ： 426 (M+)
IR(KBr) :2942, 2814, 1669, 1615, 1599, 1495, 1338, 706cm" 1
1 H N R (300 MHz, CDC I 3 ) 5 : 1.62 (2H, m), 1.91 (2H, m) ' 2.20 (3H, m) , 2.75 (2H， m) , 2. 87 (3H, s) , 3.07 (2H, m) , 4.35 (2H, m) , 6.93 (1H, m) , 7.05 (2H, m) , 7.50(1H, d, 7.8)， 7. 31 (1H, d, J=7.8) , 7.62(1H, t, J=7.6) , 7.93(1H, t, J二 7.2) , 8.07 (1H, d, J=7.4) , 1 0.74(1H, s)
実施例 32 6-メ トキシ- 3 -（3_(4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） -
2 -チォキソヒ ドロキナゾリン- 4 -ォン（32)
Figure imgf000074_0001
5 -メ トキシアントラニル酸（1.1g)、 1 -ジフエ二ルメチル- 4 -（3 -ァミノプロピ ル）ピぺラジン（2.2g)をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 PyBop(3.1g)、 N-メチ ルモルホリン（0.67ml)を加え室温でー晚撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留 去し、 残渣をジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をァミン用クロマトレツ クスカラムクロマト （酢酸ェチル） で粗精製し、 水酸化ナトリウム （250mg)、 二硫化炭素（1.5 ml)をエタノール（25ml)を加え、 60°Cで 4時間、 さらに二硫化炭 素（0.5ml)を加え一晚室温で撹拌した。 反応混合物に水を加え、 沈殿物をろ取す ると 2.3 gの 6-メ トキシ -3 -（3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2-チォキソヒ ドロキナゾリン- 4 -オンが得られた。 収率 70%。
m. p. ： 209-211°C
IR(KBr) :3244, 2933, 2813, 1650, 1536, 1496, 1154, 701cm—1
，H 隱（300 MHz, CDCI3) δ :2.04 (2H, quint, J=7.4) , 2.1-2.65 (8H, m) , 2.51 (2H, t, J二 7.2) , 3.86 (3H, s), 4.12 (1 H, s) , 4.57 (2H, t, J二 7.2) ,フ.00—7.40 (12H， m) , 7.49 ( 1H, d, 2.7) フ 3
実施例 33 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -11-メ トキシ- 7- (3- (4-ジフエニルメ チル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) ,3,5,9 (10), 11-ペンタエン- 8-オン（33)
Figure imgf000075_0001
6 -メ トキシ- 3- (3- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2 -チォキソ ヒドロキナゾリン- 4-オン（1.0g)をエタノール（10ml)、 ヒドラジン水和物（8ml) に加え、 80〜100°Cで 6時間撹拌した。 エタノール、 ヒ ドラジンを留去し、 残渣 に n -ブタノール（15ml)、 オルト酢酸トリエチル（2ml)を加え 110°Cで 3時間撹拌し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：エタノー ル = 8 : 1) で精製すると、 770mgの 2, 4,5, 7-テトラァザ- 3-メチル -11 -メ トキシ- 7 -（3- (4-ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0〈2， 6>] 卜リデ力- 1 (13)， 3, 5, 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8-ォンが得られた。 収率 74%。
m. p. :194- 196°C
IR(KBr) :2949, 2812, 1675, 1571, 1498, 1276, 1146, 756, 706cm一1
iH NMR(300 MHz, CDC ) δ :2.04 (2H, quint, J=7.4) , 2.0-2.60(8H,m), 2.51 (2H, t, J二 7, 2) , 2.88 (3H, s) , 3.93 (3H, s) ,4.10(1H, s) , 4.42 (2H, t, J二 7.4) , 7.10-7.52 (1
1H,m), 7.78(1H, d, J:9.1), 7.84 (1H, d, J二 3.1)
HR-MS:計算値 G3 1H34N602 552.2743 測定値 552.2766
実施例 34 6, 7 -ジメ トキシ 3 -（3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジニノレ）プロピ ル） -2-チォキソヒドロキナゾリン -4 -ォン（34)
Figure imgf000075_0002
4, 5-ジメ トキシアントラニル酸（1.0g)、 1-ジフエニルメチル -4- (3 -アミノプ 口ピル）ピぺラジン（2.0g)をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 PyBop(2.9g)、 N- メチルモルホリン（0.67ml)を加え室温でー晚撹拌した。 ジメチルホルムアミ ド を留去した後、 残渣をジクロロメタンで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを濃縮した後、 残渣をァミン用クロマト レックスカラムクロマト （酢酸ェチル） で粗精製し、 水酸化ナトリウム （388mg )、 二硫化炭素（3ml)をエタノール（20ml)に加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 沈殿物をろ取すると、 2.5 gの 6, 7 -ジメ トキシ 3-（3- (4- (ジフ ェニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2 -チォキソヒ ドロキナゾリン- 4-オンが 得られた。 収率 89%。
m. p. :249- 251 °C
IR(KBr) :3118, 2957, 2811, 1684, 1547, 1508, 1284, 1131 , 758cm" 1
iH 隱（300 MHz, CDCI3) (5 : 1.99 (2H, qu i nt, J=7.7) , 2.19-2.65 (8H, m) , 2.50 (2H, t， J=6.8) , 3.93 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.13(1 H, s) , 4.55 (2H， t, J二 7.4)， 6.54 (1 H, s ), 7.13-7.40(11H, m), 7.43(1H, s)
実施例 35 2,4, 5,7-テトラァザ- 3 -メチル -11, 12 -ジメ トキシ -7 -（3 - (4-ジフエ ニルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデ力- 1 (13), 3,5,9(10)， 11—ペンタエンー 8 -オン（35)
Figure imgf000076_0001
6， 7 -ジメ トキシ 3 -（3- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2 -チォ キソヒ ドロキナゾリン- 4 -オン （1.0g)をエタノール（14ml)、 ヒ ドラジン水和物（ 7.5 ml)に加え、 90〜110°Cで 10時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを留去 し、 残渣に n-ブタノール（15ml)、 オルト酢酸トリェチル（2ml )を加え 110°Cで 3時 間撹拌した。 n-ブタノールを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸 ェチル：エタノール =7： 1) で精製すると、 780mgの 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メ チル- 11, 12 -ジメ トキシ- 7- (3-(4-ジフエ二ルメチル）ピペラジニル）プロピル） ト リシクロ [7.4.0.0く 2， 6〉] トリデ力- 1 (13), 3, 5, 9(10), 11 -ペンタエン— 8 -オンが得 られた。 収率 75%。 m. p.： 184-186°C
IR(KBr) :2958， 2813, 1669, 1618, 1571, 1506, 1263, 1146, 1014, 760, 708cm一 1
^ NMR(300 MHz, CDC I 3) δ :2.04 (2H, quint, J=7.2) , 2.10-2.55(8H,m), 2.51 (2 H, t, J二 7.0) , 2.93 (3H, s) , 4.00 (3H, s) , 4.06 (3H, s) , 4.11 (1 H, s) , 4.40 (2H， t, J=7.4 ), 7.11-7.40(11H,m), 7.76(1H, s)
HR- MS:計算値 C32H36N603 552.2849 測定値 552.2822
実施例 36 N- (3_(4 -（ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（3-クロ口- 6 - ァミノフエニル）ホルムァミ ド（36)
Figure imgf000077_0001
5_クロロイサト酸無水物（2.0g)、 1-ジフエニルメチル- 4- (3 -ァミノプロピル） ピぺラジン（3.3g)をテトラヒドロフラン（110 ml)に溶解し、 室温で 7時間撹拌し た。 亍トラヒドロフランを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェ チル） で精製した後、 ェ一テル-へキサンで再結晶すると、 4.46^の （3-(4-（ジ フエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（3 -ク口口- 6 -ァミノフエニル）ホルムァ ミ ドが得られた。 収率 95%。
m. p. :142-144°C
MS(EI,m/z) :462( +)
IR(KBr) :3478, 3355, 3285, 2952, 2803, 1624, 1539, 1147, 753, 705cm—1
ΊΗ N RO00 MHz, CDC I 3) δ : 1.73 (2H, m) , 2.2-2.8 (8H, m) , 2.58 (2H, t, J=5.8) , 3.5 0 (2H, q, J=5.8), 4.31 (1H， s) , 5.65 (2H, s) , 7.27-7.13 (8H, m) , 7.40-7.43(5H, m), 8. 74 (1H, s)
実施例 37 6 -ク口ロ- 3 -（3- (4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2 - チォキソヒドロキナゾリン- 4 -ォン（37) フ 6
Figure imgf000078_0001
N— (3 -（4- (ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（3—ク口口- 6—ァミノフエ ニル）ホルムアミ ド （3.10g)、 水酸化ナトリウム （460mg)、 二硫化炭素 (2ml)を エタノール（22ml)に加え、 65°Cで 9時間、 さらに二硫化炭素（2m I )を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 沈殿物をろ取すると、 2.83gの 6-クロ ロ- 3 -（3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2-チ才キソヒ ドロキ ナゾリン -4-オンが得られた。 収率 84%。
m. p. :221- 223。C
MS(EI, m/z) :504(M+)
I R (KBr)： 3289, 2956, 1659, 1521, 1335, 1156, 705cm— 1
H NMR (300 MHz, CDC I 3) S :2.01 (2H, quint, J=7.4) , 2.1—2,7 (8H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.4), 4.11 (1 H， s) , 4.54 (2H, t, J=7.4), 7.13(1 H, d， J二 8.5) , 7.13-7.40 (11H,m), 7.56(1H, dd, J=8.5， 2.5) , 8.07 (1H, d, J=2.5)
実施例 38 2, 4, 5,7-テトラァザ- 3-メチル -11-クロ口- 7- (3_(4-ジフエニルメ チル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5， 9
(10), 11-ペンタエン- 8-オン（38)
Figure imgf000078_0002
6-クロロ- 3- (3- (4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） -2-チォキソ ヒ ドロキナゾリン- 4 -オン（1.47g)をエタノール（18ml)、 ヒ ドラジン水和物（7ml) に加え、 100〜110°Cで 4時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを留去し、 残渣 に n -ブタノール（30ml)、 オルト酢酸トリエチル（3m I )を加え 110 で 3時間撹拌し た。 n-ブタノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチ ル： エタノール =6： 1) で精製すると、 1.48 gの 2, 4.5, 7 -テトラァザ- 3-メチル - 11-クロ口- 7- (3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7. 4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9(10), 1卜ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収 率 96%。
m. p. :116- 118°C
IR(KBr) :2950, 2815, 1693, 1603, 1576, 1491, 1454, 1152, 763, 710cm—1
ΊΗ NMR(300 MHz, CDCI 3) δ :2.03 (2H, m) , 2.1-2.6(8H,m) , 2.50(2H, t, J二 7.7) , 2.8 9 (3H, s)， 4.09 (1H, s) , 4.41 (2H， t, J二 7.7) , 7.13—7, 36 (10H, m) , 7.77 (2H, s), 8.3 9(1H, d, J=2.0) ,
HR- MS:計算値 G3。H3 1CIN60 526.2248 測定値 526.2252
元素分析： C3。Η3 τ CIN60/0.5H20:計算値 C67.21%, H6.01%, N15.68%, CI6.61% 測定値 C67.24%, H6.04%, N15.68%, CI 6.58% 実施例 39 6-ヒドロキシ -3 -（3- (4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピ ル） -2 -チォキソヒ ドロキナゾリン- 4 -ォン（39)
Figure imgf000079_0001
5 -ヒドロキシアントラニル酸（701mg)、 1-ジフエ二ルメチル- 4 -（3 -ァミノプロ ピル）ピぺラジン（1.7g)をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 PyBop(2.61g)、 N -メ チルモルホリン（0.74ml)を加え、 室温でー晚、 さらに PyBop(1.2g)、 N-メチルモ ルホリン（0.4ml)を加え、 室温でー晚撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留去し、 残渣をジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ジクロロメタンを濃縮した後、 残渣をァミン用クロマトレックス力 ラムクロマト （酢酸ェチル） で粗精製し、 水酸化ナトリウム （200mg)、 二硫化 炭素（2ml)、 エタノール（15ml)を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （ ジクロロメタン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製すると、 1.10gの 6-ヒ ドロキシ- 3 -（ 3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル）-2 -チォキソヒドロキナゾリ フ 8
ン -4-オンが得られた。
m. p. ： 238-240°C
S(EI,m/z) :486( +)
IR(KBr) :3202.3058, 2957, 2814, 1685, 1520, 1451.1249, 1151, 752, 705cm—1 ΊΗ 關 R(300 MHz, CDCI3) δ : 1.95 (2H, m) , 2.2-3.0 (1 OH, m) , 4.13(1H, s) , 4.44(2H, brt) , 7.06—7.40 (11H, m) , 6.98 (1H, d.7.0)
実施例 40 2,4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル -11 -ヒドロキシ- 7- (3 - (4 -ジフエ二 ルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ- 1 (13), 3， 5, 9 (10) , 11—ペンタエン— 8 -ォン（40)
Figure imgf000080_0001
6-ヒドロキシ- 3-(3_(4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） -2 -チォ キソヒドロキナゾリン- 4-オン（586mg)をエタノール（10m 、 ヒドラジン水和物（ 5ml)に加え、 80°Cで 5時間撹袢した。 エタノール、 ヒドラジンを留去し、 残渣に n-ブタノール（15m I )、 オルト酢酸トリェチル（2m I )を加え 110°Cで 3時間撹拌した。 n-ブタノ一ルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （ジクロロメタン： エタノール =10 : 1) で精製すると、 396mgの 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3 -メチル -11- ヒドロキシ -7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7. 4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 9 (10), 11 -ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収 率 63%。
m. p. :225-228°C
IR( Br) :3420, 2958, 2810, 1678, 1575, 1498, 1450, 1316, 747, 706cm一 1
1 H NMR (300 MHz, DMSO) c5 : 1.84 (2H， qu i nt, J=7.0) , 1.90-2.40 (8H, m)， 2.34 (2H, t, J=6.3) , 2.76 (3H, s) , 4.03(1H， s) , 4.20 (2H, t， J=7.2) , 7.1-7.35(11H， m) , 7.90(1H, d， J=8.8), 7.55 (1H, d, J:3.0)
HR-MS:計算値 C3 OH32N602 508.2587 測定値 508.2593 実施例 41 2,4,5,7-テトラァザ- 3-メチル- 11-ィソプロポキシ -7- (3- (4 -ジフ ェニルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (1 3), 3, 5, 9(10), 11 -ペンタエン- 8 -オン（41)
Figure imgf000081_0001
2,4, 5， 7 -テトラァザ -3-メチル -11-ヒ ドロキシ- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピ ペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5， 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8 -オン（70mg)、 炭酸カリウム（40mg)、 2-ョードプロパン（0.035ml ) をジメチルホルムアミ ドに加え、 70~80°Cで 10時間撹拌した。 ジメチルホル ムアミ ドを留去し、 残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマト （ジクロロメタン：エタノール =14： 1) で精製す ると、 7½gの 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル -11-ィソプロポキシ -7- (3 -（4 -ジフ ェニルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く2， 6>] 卜リデ力- 1 (1 3), 3， 5， 9(10)， 11-ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 990/o。
1H N R (300 MHz, CDCI 3) 5 : 1.38 (6H， d. J二 6.0) , 2.04 (2H, qu i nt ニ 7.0)， 2.00 - 2. 60 (8H, m) , 2.51 (2H, t, J=7.2) , 2.88 (3H， s) , 4.09 (1H， s) , 4.42 (2H, t, J 7.2) , 4.7 0 (1H, sep, J=6.0), 7.83 (1H, d, J=3.0)
HR - MS:計算値 G3 OH32N602 550.3056 測定値 550.3056
実施例 42 N— (3_(4- (ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（2—二トロ— 6 -トリフルオロフェニル）ホルムアミ ド（42)
Figure imgf000081_0002
2 -二トロ- ， a, ひ-トリフルォロ— p-トルィル酸（942mg)、 1-ジフエ二ルメチ ル -4 -（3 -ァミノプロピル）ピぺラジン（1.36g)、 PyBop(2.30g)をジメチルホルム アミ ド（18ml)に溶解した後、 N-メチルモルホリン（0.5ml)を滴下し、 室温で 24時 間撹拌した。 反応混合物に水（5ml)を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残渣を アミン用クロマ卜レックスカラムクロマト （n-へキサン：酢酸ェチル = 2:1〜1： 1) で精製すると、 1.60gの N -（3- (4 -（ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル） (2-ニトロ - 6-トリフルオロフェニル）ホルムアミ ド が得られた。 収率 76%。
MS(EI,m/z) :526(M+)
1 H NMR (300MHz, CDCI 3) (5 :1.72—1.80 (2H， m) , 2.30—2.54 (8H, m) , 2.57 (2H, t, J=5. 5)， 3, 55-3.61 (2H, m), 3.76(1H, s) , 7.13-7.30(1 OH, m) , 7.67(1H, d, J=8.0) , 7.94 ( 1H, dd, J=9.0, 1.1), 8.35(1H, d, J=0.82)
実施例 43 N_ (3- (4 -（ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（2-ァミノ- 4
-トリフルォ口フエニル）ホルムァミ ド（43)
Figure imgf000082_0001
アルゴン雰囲気下、 N-(3-(4- (ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル） (2- 二トロ- 6 -トリフルオロフェニル）ホルムアミ ド （1.60g)をエタノール（1ml)に溶 解し、 0°Cで濃塩酸（1ml)、，塩化スズ （Π) 二水和物（627mg)を少量ずつ加えた後、 室温で 20時間撹拌した。 沈殿物を水 -エタノール混合液に溶解し、 飽和アンモニ ァ水を加えてクロ口ホルムで 3回抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去した後、 残渣をァミン用クロマトレック スカラムクロマト （n -へキサン：酢酸ェチル = 4:1) で精製すると、 268mgの N-( 3— (4— (ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（2 -ァミノ— 4一トリフルオロフ ェニル）ホルムアミ ド が得られた。 収率 54%。
MS(EI, m/z) :496( +)
NMR (300MHz, CDCI 3) <5 :1.70—1.80 (2H. m) , 2.22—2.80(8H, m), 2.58 (2H, t, J二 5. 2) , 3.48—3.53 (2H, m) , 4.17(1H, s) , 6.83 (1H, d, J=8.2) , 6.90(1H, s) , 7.16—7.30(6 H, m), 7.38 (4H, d, J=7.1 ) , 7.45 (1 H, d, J=8.24) 実施例 44 7-卜リフルォロメチル -3- (3- (4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニ ル）プロピル） -2 -チォキソヒドロキナゾリン- 4-オン（44)
Figure imgf000083_0001
N- (3 -（4 -（ジフエ二ルメチルビペラジニル）プロピル）（2 -ァミノ- 4-卜リフルォ 口フエニル）ホルムアミ ド（268mg)をエタノール（5ml)に溶解し、 水酸化ナトリウ ム（36.8mg)、 および二硫化炭素（170ml )を加えて 60°Cで 6時間、 さらに二硫化炭 素（5.6ml)を加え 80°Cで 14時間、 90°Cで 79時間撹拌した。 反応混合物に水（10ml) を加えてジクロロメタンで 3回抽出した後、 有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 ジクロロメタン留去した後、 残渣をァミン用クロマトレックス力 ラムクロマト （n-へキサン：酢酸ェチル =1 :1~2:3〜1 :2) で精製すると、 260 mgの 7-トリフルォロメチル -3 -（3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピ ル） - 2-チォキソヒドロキナゾリン- 4 -オンが得られた。 収率 89%。
MS (El,m/z) :538(M+)
IR (neat) 2816, 1694, 1637, 1552, 1495, 1446, 1323, 1249, 1173, 1135， 756, 698cm—
1 ^ NMR (300MHz, CDCI 3) δ : 2.03 (2H, t, J=6.9) , 2.34 (8H, bs) , 2.55 (2H, t, J= 6.6) , 4.06 (1 H, s) , 4.57 (2H, t, J二 6.6) , 7.15 (2H， d, J二 7.1 Hz) , 7.22-7.27 (4H, m)， 7. 37 (2H, d, J二 6.3), 7.49(2H， d, J=8.2)， 8.22 (2H， d, J=8.2)
実施例 45 2,4, 5,7-テトラァザ- 3-メチル- 12-トリフルォロメチル- 7 -（3 -（4 - ジフエ二ルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ - 1 (13), 3, 5, 9(10), 11-ペンタエン- 8 -オン（45)
Figure imgf000084_0001
7 -トリフルォロメチル- 3 -（3- (4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2-チォキソヒ ドロキナゾリン _4 -オン（260mg)をエタノール（12ml)に溶解し、 ヒ ドラジン水和物（2m を加え、 110°Cで 6.5時間撹拌した。 エタノール、 およびヒ ドラジン水和物を留去し、 残渣に 1 -ブタノ一ル（30ml)、 オルト酢酸卜リエチル 3 mlを加え、 120°Cで 5時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラ 厶クロマト （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール = 10:1) で精製すると、 233 mgの 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 12-トリフルォ口メチル -7- (3- (4-ジフエ二 ルメチル）ピペラジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9(10), 11 -ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収率 86<½。 フリー体をメタノール 5 mlに溶かし、 室温で塩酸 Zメタノール （2.5M) 0.18 mlを加えた。 反応溶液を濃 縮した、 残渣をメタノ一ル-エーテルで再沈殿すると、 81.2 mgの塩酸塩が得ら れた。 晶析率 31%。
m. p. :154-159.5°C (塩酸塩)
MS (フリー体、 El,m/z) :56001+)
IR (フリー体、 neat) 2960,2813,2247, 1684, 1602, 1574, 1484, 1287, 1177, 1142, 9 09， 733cm" 1
^ NMR (フリー体、 300MHz, CDC I 3) <5 :2.05 (2H, t, J=6.9)， 2· 38 (8H, bs) , 2.51 ( 2H, t, J=6.9),2.94 (3H， s)， 4.02 (1H, s) , 4.45 (2H, t, J=6.6), 7.16 (2H, d, J=7.1 ), 7.22-7.26 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=7.4Hz) , 7.80 (2H, d, J=8.2) , 8.10 (1H, s) , 8. 57 (2H, d,J=8.5)
実施例 46 6-ジメチルァミノ- 3 -（3- (4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プ 口ピル） - 2-チォキソヒ ドロキナゾリン -4 -ォン（46)
Figure imgf000085_0001
5-ジメチルァミノアントラニル酸（293 mg)、 N-ジフエ二ルメチル- N' -ァミノ プロピルピぺラジン（511mg)をジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解し、 Pybop (94 0mg)、 N-メチルモルホリン（170ml)を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液に水 を加えてジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をァミン用クロマトレックス カラムクロマト （へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製した。 生成物に水酸化 ナトリウム（93mg)、 二硫化炭素（1ml)、 エタノール（10 m I )を加え、 70°Cで 4時間 撹拌した。 反応混合物に水を加えてジクロロメタンで 3回抽出した後、 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマ卜 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製すると、 4 05mgの 6 -ジメチルァミノ - 3- (3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） -2-チォキソヒドロキナゾリン- 4-オン が得られた。 収率 69%。
m. p. :239 - 242°C
MS(EI,m/z) :513(M+)
IR(KBr) :2956， 2811, 1680, 1533， 1368, 1082, 703cm—1
1 H 關 R (300 MHz, CDC 13) S : 1.99 (2H， qu i nt, J=7.1 ) , 2.20-2.60 (8H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.1)， 3.00 (6H, s), 4.13(1H， s) , 4.57 (2H, t, J二 8.0) , 6.96-7.41 (13H, m)
実施例 47 2， 4， 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 11-ジメチルァミノ- 7 -（3 -（4 -ジフ ェニルメチル）ピペラジニル）プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (1 3), 3, 5, 9(10), 11—ペンタエン— 8 -オン（47)
Figure imgf000086_0001
6-ジメチルァミノ- 3 -（3_(4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2- チォキソヒ ドロキナゾリン- 4 -オン （384mg)をエタノール（6ml)、 ヒドラジン水 和物（5 ml)に溶解し、 80〜105°Cで 4時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを 留去し、 残渣に n-ブタノール（10ml)、 オルト酢酸トリェチル（2ml)を加えて 110 °Cで 3時間撹拌した。 n -ブタノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト （酢酸ェチル：エタノール =6： 1) で精製すると、 277(^の2，4,5，7-テトラ ァザ- 3 -メチル- 11-ジメチルァミノ -7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル） プロピル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ _1 (13), 3， 5, 9(10)， 11-ペンタエン - 8 -オンが得られた。 収率 69%。
m. p. :189- 191°C
IR(KBr) :2926, 2807, 2807, 1670, 1567, 1511, 1376, 1150, 749cm一1
画（300 MHz, GDC I J 5 :2.17 (2H, qu i nt, J=7.4) , 2.15-2.62 (8H, m) , 2.51 (2H, t, J二 7.2)， 2.87 (3H， s) , 3.07 (6H, s), 4.11 (1 H, s) , 4.41 (2H， t, J二 7.4) , 7.08—7.42 (1 1H,m), 7.59(1H, d, J二 3.0)， 7.71 (1H, d, J二 9.0)
HR - MS:計算値 C32H37N70(M+H)+ 535.3060 測定値 535.3079
実施例 48 N -（3 -（4 -（ジフエ二ルメチルビペラジニル）ェチソレ）（2 -ァミノフエ ニル）ホルムアミ ド（48)
Figure imgf000086_0002
1-ジフエニルメチル- 4 -（2 -アミノエチル）ピぺラジン（1.46g)、 イサト酸無水 物（800mg)をテトラヒドロフラン（25ml)に溶解し、 室温でー晚撹拌した。 亍トラ ヒドロフランを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル： へキサン =4 : 1 ) で精製すると、 1. 67gの N -（3- (4 -（ジフエ二ルメチルビペラジ ニル）ェチル）（2-ァミノフエニル）ホルムアミ ドが得られた。
S(EI, m/z) :414(M+)
I R (KBr) ： 3361 , 3291, 2806, 1653, 1619, 1529, 1327, 747, 702cm— 1
1 H N R (300 MHz, CDCI 3) δ ： 2.2-2.6 (8H, m) , 2.58 (2H, t, J=6.0) , 3.47 (2H, q, J二 6. 0) , 5.51 (2H, s) , 6.66 (1H, t, J=6.8) , 7. 14-7.31 (1 OH, m) , 7.40-7.43 (4H, m)
実施例 49 3 -（2_(4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）ェチル）-2-チォキソヒ ド口キナゾリン -4-ォン（49)
Figure imgf000087_0001
N- (3- (4 -(ジフェニルメチルピペラジニル）ェチル）（2-ァミノフエニル）ホルム アミ ド（1.56g)、 水酸化ナトリウム（180mg)、 二硫化炭素（1m I )をエタノール（15m I)に加え、 60°Cで 8時間、 さらに二硫化炭素（2ml)を加えー晚撹拌した。 反応混 合物に水を加えて析出した沈殿物をろ取すると、 3 - (2- (4 -(ジフエニルメチル） ピペラジニル）ェチル）-2-チォキソヒ ドロキナゾリン- 4-オンが定量的に得られ た。
m. p. : 198- 200°C
S(EI, m/z) :456( +)
I R (KBr) ： 3248, 2958, 2811, 1658, 1534, 1134, 758, 704cm~ 1
Ί NMR (300 MHz, CDCI 3) δ :2.41 (4H， brs) , 2.66 (4H， brs) , 2.77 (2H， t, J=7.7) , 4. 20 (1H, s) , 4. 67 (2H, t, J二 7.7) , 7.04(1 H， d, J二 7.7) , 7. 13-7.42 (11 H, m) , 7.64(1H, t, J=7.5) , 8. 11 (1H, dd, J二 8.0, 1. 1)
実施例 50 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -7- (2- (4 -ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）ェチル） トリシクロ [7.4.0.0〈2, 6〉] トリデカ— 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11—ぺ ンタエン- 8-オン（50)
Figure imgf000088_0001
3 -（2- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）ェチル） - 2 -チォキソヒドロキナゾ リン- 4 -オン（1.0g)をエタノール（24ml)、 ヒ ドラジン水和物（7ml )に加え、 80〜9 0°Cで 4時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを留去し、 残渣に n -ブタノール（ 20ml)、 オルト酢酸卜リエチル（3.5ml)を加え、 110°Cで 3時間撹拌した。 n-ブタ ノールを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：ェタノ —ル =14 : 1) で精製すると、 701|^の2，4,5,7-テトラァザ-3_メチル-7-(2-(4_ ジフエニルメチル）ピペラジニル）ェチル） 卜リシクロ [7.4.0.0〈2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9(10), 11-ペンタエン- 8 -オンが得られた。
m. p. :217-219°C
IR(KBr) :2941， 2813， 1668, 1571.1493, 1154, 759, 702cm一 1
1H N RC300 MHz, CDCI 3) <5： 2.37 (4H, brs) , 2.63 (4H, brs) , 2.84 (2H, t, J=6.8) , 2. 93 (3H, s),4.17(1H, s) , 4.48 (2H, t, J=6.8) , 7.10-7.41 (10H, m) , 7.55(1H, td, J二 7.7, 1.5), 7.81 (1H, td, 7.4, 1.5), 7.86(1H, t, 7.7) , 8.43 (1H, dd， 7.4, 1.5)
HR-MS:計算値 G3。H32N602 478.2481 測定値 478.2502
実施例 51 N- (4 -ヒドロキシブチル）（2-ァミノフエ二ル）ホルムアミ ド（51)
Figure imgf000088_0002
ィサト酸無水物（4.5g)、 3-ァミノプロパノール（2.66ml)をテトラヒドロフラ ン（70 ml)に加え、 室温で 4時間撹拌した。 テトラヒドロフランを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製すると、 4.7gの N-(4 -ヒ ドロキシブチル）（2-ァミノフエ二ル）ホルムアミ ドが得られた。 収率 82%。
m. p. :77- 79。C
S(EI, m/z) :208(M+) IR(KBr) ： 3475, 3368, 3289， 2937, 1624, 1547, 1264, 1061, 750cm"1 1 H 匿 (300 MHz, CDCIa) <5 :1.6-1.8 (4H, m)， 3.44 (2H, q, J二 6.4) , 3.71 (2H, t, J二 6. 0) , 5.49 (2H， s) , 6.38 (1H， s) , 6.65 (1H, t, J:8.0) , 6.67 (1H, d， J=8.0) , 7.30 (1H, dd, J=8.0, 1.4), 7.19(1H, td, J=8.2, 1.4)
実施例 52 3- (4 -ヒドロキシブチル） -2 -チォキソヒドロキナゾリン- 4-オン（5
2)
Figure imgf000089_0001
N- (4 -ヒ ドロキシブチル）（2 -ァミノフエニル）ホルムアミ ド（4.2g)、 水酸化ナ トリウム（1.6g)、 二硫化炭素（4.5ml)をエタノール（30ml)に加え、 80°Cで 10時間, さらに二硫化炭素（2ml)を加えて室温で一晚撹拌した。 反応混合物に水を加えて 沈殿物をろ取すると、 定量的に 3- (4-ヒドロキシブチル） -2-チォキソヒドロキナ ゾリン- 4-オンが得られた。
m. p. :175- 176°C
S(EI,m/z) :249(( -H)+)
IR(KBr) :3250, , 2939, 1650, 1535, 1149, 763cm" 1
Λ\ NMR(300 MHz, CDC I 3) (5 :1.71 (2H, quint, J二 6.6), 1.91 (2H, quint, J=7.4) , 3.7 5 (2H, q, J二 6.0) , 4.55 (2H, t, J二 7.7) , 7.08 (1 H, d, J=8.8) , 7.32 (1 H, t, J:7.8) , 8.13 (1H, d, J^7.4), 9.85(1H, brs)
実施例 53 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7 -（4-ヒ ドロキシブチル） - 3 -メチルトリシク 口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9 (10) , 11—ペンタエン— 8—オン（53)
（53)
Figure imgf000089_0002
3- (4 -ヒ ドロキシブチル） - 2-チォキソヒ ドロキナゾリン- 4-オン（2.4g)をエタ ノール（30ml)、 ヒ ドラジン水和物（18ml)に加え、 80〜105°Cで 3時間撹拌した。 エタノール、 ヒ ドラジンを留去し、 残渣に n-ブタノール（30ml)、 オルト酢酸ト リェチル（4.3mi)を加えて 110°Cで 3時間撹拌した。 n-ブタノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 （ジクロロメタン： エタノール =12： 1) で精 製すると、 1.5gの 2, 4, 5， 7 -テトラァザ- 7- (4-ヒ ドロキシブチル） -3 -メチルトリ シクロ [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデ力- 1 (13), 3, 5, 9 (10) , 11-ペンタエン- 8 -オンが得ら れた。 収率 57.6%。
m. p. :157- 159°C
MS(EI,m/z) :272(M+)
IR(KBr) :3363, 3221, 2953, 1676, 1609, 1495, 1083, 761cm—1
1H NMR (300 MHz, CDC I 3) <5 : 1.69 (2H, qu i nt, J=6.3) , 1.98 (2H, qu i nt, J=7.4) , 2.3 0 (1 H, s)， 2.94 (3H, s) , 3.75 (2H, q, J=6.0) , 4.42 (2H, t, J=7.4)， 7.56 (1 H, t， J=7.2) , 7.82(1H, td, J=7.2, 1.5), 7.89 (1H, d, J=7.7) , 8.45(1H, dd, J二 8.0, 1.4),
実施例 54 2, 4， 5, 7 -テトラァザ -7- (4-ク口口ブチル） -3-メチルトリシク口 [7. 4.0.0く 2, 6〉] トリデ力- 1 (13)， 3， 5, 9(10), 11 -ペンタエン— 8—オン（54)
Figure imgf000090_0001
2， 4， 5, 7 -テトラァザ - 7- (4-ヒ ドロキシプチル） -3 -メチルトリシクロ [7.4.0.0く 2， 6>] トリデカ -1 (13) , 3， 5, 9 (10) , 11 -ペンタエン— 8-ォン（1.2g) をジクロ口メタ ン（40ml)に溶解し、 四塩化炭素（2ml)、 トリフエニルホスフィン（2.5g)を加え、 室温で一晩撹拌した。 さらに反応が完結するまで四塩化炭素、 トリフエニルホ スフインを加えた。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラム （ 酢酸ェチル： エタノール =10： 1) で精製すると、 1.2gの 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7 - (4-ク口口プチル) -3-メチルトリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) ,3,5, 9 ( 10), 11-ペンタエン- 8-オンが得られた。 収率 92%。
m. p.： 152-154°C
MS(EI,m/z) :290(M+)
IR(KBr) :2950, 1676, 1567， 1490, 1440, 763, 713cm一 1
1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 :1.90(2H, quint, J=6.6) , 2.05 (2H, quint, J=7.4)， 2.95 (3H, s), 3.60 (2H, q, J=6.6) , 4.41 (2H, t, J二 7.4), 7.57(1H, t, J=7.8) , 7.83(1H, td, J二 7.2, 1.1), 7.89(1H, d, J=7.6)， 8.46(1H, dd, J二 8.0, 1.1)
実施例 55 2,4,5, 7-テ卜ラァザ- 3-メチル- 7-（4 -（4 -ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）プチル） 卜リシクロ [7.4.0.0く 2, 6〉] トリデカ— 1 (13), 3， 5， 9(10)， 11-ぺ ンタエン -8-オン（55)
Figure imgf000091_0001
2, 4, 5, 7 -テトラァザ -7- (4-クロロフチル） - 3-メチルトリシク口 [7.4.0.0<2， 6>
] トリデカ- 1 (13)，3,5，9(10), 11-ペンタエン - 8_オン （355mg)、 ジフエ二ルメチ ルビペラジン （320mg)、 炭酸カリウム（170mg)をジメチルホルムアミ ド（15ml)に 加え 70〜90°Cで 20時間撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留去し、 残渣に水を 加えてジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （ 酢酸ェチル： エタノール =6： 1) で精製すると、 167|^の2,4,5，7-テトラァザ-3 -メチル- 7- (4- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）ブチル） 卜リシクロ [7.4.0.0 <2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5， 9 (10), 11-ペンタエン _8 -オンが得られた。 収率 27%。 m. p. :157-159°C
IR(KBr) :2941, 2812, 1672, 1571, 1493, 1155, 759, 706cm" 1
，H N R(300 MHz, CDC 13) δ : 1 · 88 (2H, qu i nt， J=6.9) , 2.38 (2H， t, J二 7.4) , 2.2 - 2.6 ( 8H,m), 2.93 (3H, s) , 4.18(1H, s) , 4.37 (2H, t, J二 7.4) , 7.10-7.43 (10Hm) , 8.43 (1H, dd, J=8.0, 1.1), 7.89(1H, d, J=7.6) , 7.81 (1H, t, J=7.2), 7.55(1H, t, J二 6.9), HR- MS:計算値 G3 1H34N602 506.2794 測定値 506.2765
実施例 56 2, 4， 5, 7-テトラァザ- 3-メチル- 7- (4 -（4-ジフエ二ルメチル）ピぺ リジル）プチル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5， 9 (10) , 11 -ペン タエン- 8 -オン（56)
Figure imgf000092_0001
4 -ジフヱ二ルメチルビペリジン塩酸塩（327 mg)、 2, 4,5, 7 -テトラァザ _3 -メチ ル- 7 -（4- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）ブチル) トリシク口 [7.4.0.0〈2， 6> ] トリデカ _1 (13)，3,5,9(10), 11—ペンタエン- 8-オン（462mg)、 炭酸カリウム（548 mg)およびァセトニトリル（6ml)を加え、 110°Cで 82.5時間撹拌した。 反応混合物 をろ過し、 ろ液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル 〜メタノール： クロ口ホルム =1 :10) で精製すると、 433mgの 2， 4, 5， 7 -亍トラァ ザ - 3-メチル -7- (4- (4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）プチル） 卜リシクロ [7.4.0. 0<2, 6>] 卜リデ力- 1 (13), 3, 5， 9 (10), 11-ペンタエン- 8 -オンが得られた。 収率 75 0/o。
続いてフリー体をメタノール（30ml)に溶かし、 室温で塩酸 メタノール （2.5
M、 0.2ml)を加えた。 溶媒を濃縮した後、 残渣をメタノール エ一テルで再結晶 すると、 322 mgの塩酸塩が得られた。 晶析率 69%
m. p. :166.5-180.0°C (塩酸塩)
MS(EI,m/z) :505 (M+)
I R (neat) :2945, 1679, 1614, 1599, 1573, 1537, 1493, 1443, 909, 731 cm—1
1 H NMR (300MHz, CDCI 3) 5 :1.59 (4H, bs) , 1.76 (2H, bs) , 1.86—1 · 97 (2H, m) , 2.20 (2H， bs)， 2.67 (2H, bs) , 2.94 (3H, s)， 3.09 (2H， bs) , 3.54 (2H， d, J=11.3) , 4.37 (2H, t, J二 7.1), 7.12-7.27(10H,m), 7.56(1H, dt， J=8.0, 1.4)， 7, 82(1H, dt, J=7.5, 1.6), 7.88 (1H, d, J二 7.7) , 8.43 (1H， dd, J二 8.0, 1.4)
実施例 57 4- (N -（2-ホルミルフヱニル）力ルバモイル）ブタン酸（57)
Figure imgf000092_0002
2-ァミノべンズアルデヒ ド（2.87g)、 無水グルタル酸（3.26g)をベンゼン（6ひ 'ml )に溶解し、 10.5時間加熱環流した。 ベンゼンを留去した後、 残渣ををシリカゲ ルカラムクロマト （酢酸ェチル：へキサン = 1 :1〜酢酸ェチル） で精製すると、 5.12gの 4 - (N- (2 -ホルミルフエニル）力ルノくモィル）ブタン酸ノが得られた。 収率 93%。
S(EI,m/z) :235(M+)
I R (neat) :2958， 2255, 1731, 1567, 1612， 1585, 1531, 1542, 1291, 1195, 1150, 751, 63 5 cm 1
1 HNMR (300MHz, CDCI 3) δ :2.05—2.14 (2H， m) , 2.50 (2H, t, J=7.1), 2.57 (2H， t, J=7. 4) , 7.23 (1 H, dt, J二 7.4, 0.8) , 7.61 (1 H, dt, J=7.7, 1.4), 7.67 (1H, dd， J二 7.7, 0.8)， 8.73 (1H, d, J=8.5), 9.91 (1H, s)
実施例 58 3- (2-ォキソ - 3 -ヒ ドロキノリル）プロパン酸（58)
Figure imgf000093_0001
4- (N- (2 -ホルミルフエニル）力ルバモイル）ブタン酸（5.12g)を 2%水酸化力リ ゥム水溶液（250ml)に溶解し、 3時間加熱環流した。 反応混合物に濃塩酸を加え、 析出した沈殿物をろ取した。 この沈殿物をメタノール Zエーテルで再結晶する と、 2.14 gの 3 -（2-ォキソ - 3-ヒ ドロキノリル）プロパン酸が得られた。 収率 45%c MS(EI,m/z) :217(M+)
I R (neat) :2525, 2078, 1648, 1450, 1214, 1116, 971cm—1
1H NMR (300MHz, CD30D) δ :2.71 (2H, t, J=7.1), 2.93(2H, t, J二 7.4)， 7.23(1H, dt, J =8, 2, 1.1), 7.32(1H， d, J二 8.2) , 7.48 (1H, dt, J二 8.2, 1.4), 7.58 (1H, d， J二 8.0) , 7.78 (1H, s)
実施例 59 3- (2-ォキソ -3 -ヒ ドロキノリル）プロパン酸ェチル（59) (59)
Figure imgf000093_0002
3-(2 -ォキソ - 3 -ヒドロキノリル）プロパン酸 2.09gをエタノール（50ml)に溶解 した後、 濃塩酸（1 ml)を加え、 1.5時間加熱環流した。 エタノールを留去した後、 W 0
92
残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 〜 3： 2〜2： 1 〜酢酸ェチル） で精製すると、 2.10gのェチル 3-(2_ォキソ - 3 -ヒドロキノリル） プロパノエー卜が得られた。 収率 93%。
MS (E I , m/z)： 245 (M+)
IR(neat) :2857, 1728, 1657, 1574, 1441, 1374, 1296, 1281, 1259, 1176, 895, 756, 732cm— 1
1 H 關 R (300MHz, CD30D) 5 :1.23 (3H, t, J=7.1), 2.78 (2H， t, J二 7.1),3.02 (2H， t， J= 7.4), 4.14 (2H, q, J=7.1), 7.22(1 H, dt, J二 8.5, 1.4H) , 7.42 (1 H, d, J:8.2) , 7.48 (2H, ddd, J=8.2， 2.7), 7.73(1H, s)
実施例 60 3— (3—ヒ ドロキシプロピル）ヒ ドロキノリン— 2 -オン（60) (60)
Figure imgf000094_0001
水素化リチウムアルミニウム（998mg)を無水 THF (20ml)に懸濁させた後、 氷冷 下、 無水テトラヒ ドロフラン（20ml)に溶解した 3- (2-ォキソ -3-ヒドロキノリル） プロパン酸ェチル（2.10g)を滴下し、 室温で 1.5時間撹拌した。 氷冷下、 飽和硫 酸ナトリゥム水溶液を滴下した後、 無水硫酸ナトリゥムを加えてろ過した。 ろ 液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：へキサン =3 ： 2〜酢酸ェチル〜メタノール：酢酸ェチル =1 ： 10) で精製すると、 1.06gの3- (3 -ヒドロキシプロピル）ヒドロキノリン- 2 -オンが得られた。 収率 61%。
S(EI,m/z) :203( +)
I R (neat) :2361, 1734, 1716, 1653, 1558, 1541, 1506, 1419, 1063cm- 1
1 H NMR (300MHz, CD30D) 5 :1.80-1.90 (2H, m) , 2.64 (2H， t, J二 7.4) , 3.61 (2H, t, J=6. 3), 7.17(1H, dt, J二 8.2, 1.1), 7.29(1 H, d, J二 8.2) , 7.43 (1H, tt, J=8.2, 1.1), 7.54 ( 1H, d, J 7.7), 7.72(1H, s)
実施例 61 3_(3 -（1, 1,2, 2 -テトラメチル -1-シラプロポキシ）プロピル）ヒ ドロ キノリン- 2-オン（61)
Figure imgf000095_0001
3- (3-ヒドロキシプロピル）ヒドロキノリン -2-オン （630mg)をテトラヒドロフ ラン（8ml)に溶解し、 イミダゾール（380mg)、 t -プチルジメチルシリルクロリ ド（ 600mg)を加え、 室温で二日間撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加えてジクロ ロメタンで抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジ クロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン：酢 酸ェチル = 3 : 1) で精製すると、 819|¾の3-(3-(1, 1,2，2-亍トラメチル-1-シラ プロポキシ）プロピル）ヒ ドロキノリン- 2 -オンが得られた。 収率 83<¼。
m. p. :117-119°C
MS(EI, m/z) :317(M+)
IR(KBr) :2937, 2855, 1660, 1576, 1245， 1097, 832, 778, 757cm—1
1 H NMR (300 MHz, CDCI 3) δ 0.07 (6H， s)， 0.92 (9H， s), 1.93 (2H, qu i nt， J=7.0) , 2.
74 (2H， t, J=7.6) , 3.72 (2H， t, J=6.3), 7.18(1H, t, J=7.2) , 7.30 (1H, d, J=8.5)， 7.44
(1H, t， J二 7.2), 7.50 (1H, d, J二 7.7) ' 7.63(1H, s), 11.13(1H, s)
実施例 62 3- (3 -（1, 1,2, 2 -テ卜ラメチル -1-シラプロポキシ）プロピル）ヒド 口キノリン -2-チオン（62)
Figure imgf000095_0002
3- (3- (1, 1,2， 2-テトラメチル -1-シラプロポキシ）プロピル）ヒドロキノリン- 2 -オン（804mg)、 重曹（300mg)、 五硫化二リン（780mg)をピリジン（10ml )、 ジメ ト キシェタン（5ml)に加え、 65°Cで 8時間撹拌、 さらに重曹（1.0g)、 五硫化二リン（ 1.7g)を加え、 80°Cで 10日間撹拌した。 反応混合物に水を加えてジクロロメタン で抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメ タンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製すると、 581mgの 3 -（3- (1, 1,2,2-テトラメチル- 1-シラプロポキ シ）プロピル）ヒ ドロキノ リン- 2 -チオンが得られた。 収率 69%。
m. p. :134-136°C S(EI,m/z) :333 (M+)
IR(KBr) :2930, 2856, 1628, 1576, 1251, 1167, 1099, 838, 775cm一1
1 H NMR (300 MHz, CDCI 3) δ :0.08 (6H, s) , 0.93 (9H, s) , 2.02 (2H, qu i nt, J二 7.0) , 3. 02 (2H, t, J=7.5) , 3.71 (2H， t, J=6.3) , 7.32 (1H, t, J二 7.2) , 7.49-7.56 (2H, m) , 7.61 ( 1H, d, J:8.2), 7.69 (1H, s)
実施例 63 2,4, 5-卜リアザ- 7_ (3 -（1, 1,2， 2-テトラメチル- 1-シラプロポキシ )プロピル）— 3—メチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13)， 3， 5, 7, 9(10), 1 1 -へキサェン（63)
Figure imgf000096_0001
3-(3-(1, 1, 2, 2-テトラメチル -1-シラプロポキシ）プロピル）ヒドロキノリン- 2 -チオン（549mg)をエタノール（7.5ml)、 ヒドラジン水和物（2.5ml)に加え、 80〜 05°Cで 14時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを留去し、 残渣に n-ブタノー ル（7ml)、 オルト酢酸卜リエチル（2.5ml)を加えて 100°Cで 3時間撹拌した。 n -ブ タノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精 製すると、 466 mgの 2, 4, 5 -トリァザ- 7- (3- (1, 1,2,2-テトラメチル -1-シラプロ ポキシ）プロピル）- 3 -メチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ _1 (13)， 3, 5, 7, 9 (10), 11-へキサェンが得られた。 収率 80%。
m. p. :76- 78。C
MS(EI,m/z) :355(M+)
!R(KBr) :2928, 2858, 1532, 1412, 1254, 1105, 837, 773cm一1
1H NMR (300 MHz, CDCI 3) δ :0.59 (6H, s) , 0.91 (9H, s) , 2.09 (2H, quint, J=6.6) , 3.
13(2H, t, J二 6.9) , 3.15(3H, s) , 3.73 (2H, t, J=6.3) , 7.29 (1H, s) , 7.50 (1H, t, J二 7.7) , 7.59(1H,td, J=7.7, 1.4) , 7.75 (1H, dd, J=7.7, 1.4), 8.21 (1H, d, J=8.5) 実施例 64 2, 4, 5-トリァザ- 7- (3-ヒ ドロキシプロピル）- 3-メチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13), 3, 5, 7, 9(10), 11 -へキサェン（64)
Figure imgf000097_0001
2， 4， 5-トリァザ- 7- (3- (1 , 1, 2, 2-テトラメチル- 1-シラプロポキシ）プロピル） -3- メチル卜リシクロ [7.4.0.0〈2， 6〉] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 7, 9(10) , 11 -へキサェン（ 454 mg)をテトラヒドロフラン（8ml)に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフル オリ ド（1規定テトラヒドロフラン溶液、 0.6ml)を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出した後、 有機層を合わせ て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をアミ ン用クロマトレックスカラムクロマト （エタノール：酢酸ェチル =1 ： 10) で精 製すると、 290 mgの 2， 4, 5 -トリアザ -7- (3-ヒ ドロキシプロピル） - 3_メチルトリ シクロ [7.4.0.0<2, 6>] 卜リデカ- 1 (13) , 3， 5, 7, 9(10) , 11 -へキサェンが得られた。 収率 94%。
m. p. : 151-152°C
MS(EI, m/z) :241 (M+)
IR(KBr) :3425, 3342, 2858, 1533, 1414, 1064, 757cm— 1
H NMR(300 MHz, CDCI 3) δ :2.05 (2H, quint, J=6.2) , 3. 16(3H, s)， 3. 19(2H, t, J=6. 9) , 3.60 (2H, q, J二 6.2) , 3.83 (1H, t, J=6.2) , 7.34(1H, s) , 7.53(1H, t, J=7.4) , 7.63 ( 1H, td， J=7.4, 1.4) , 7.77(1H, dd, J=7.7, 1.6) , 8.23(1H, d, J二 8.6)
実施例 65 2， 4， 5-トリァザ -7- (3-クロロプロピル） -3-メチル卜リシクロ [7.4.0. 0<2, 6>] 卜リデカー 1 (13) , 3, 5, 7， 9 (10) , 11 -へキサェン（65)
Figure imgf000097_0002
2， 4, 5-トリァザ- 7- (3 -ヒドロキシプロピル）- 3-メチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3， 5, 7， 9(10) , 11-へキサェン（238mg) をジクロロメタン（9ml )に溶解し、 四塩化炭素（1ml)、 卜リフエニルホスフィン（683mg)を加え、 室温で 一晩撹拌した。 さらにトリフエニルホスフィン（440mg)を加え、 室温で 4時間撹 拌した。 ジクロロメタンを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （ェ タノール：酢酸ェチル =1 ： 8) で精製すると、 230 mgの 2, 4, 5-トリァザ- 7- (3 - 90/66df/l〕d一
O
ο
Figure imgf000098_0001
o o
N . 実施例 67
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-フェニル -7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピペラジル）プロ ピル） トリシク口 [7,4, 0, 0<2, 6>] トリデ力- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12-ペンタエン- 8-ォ ン（67)
Figure imgf000099_0001
N- (3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル）（2-ァミノフエニル）ホル 厶アミ ド（4.5g)をエタノールに溶かし、 水酸化ナトリウム（660mg)、 二硫化炭素 (3ml)を加えて 4時間加熱還流した。 反応溶液に水を加え、 析出した沈殿物をろ 取した。 この沈殿物のうち、 722 mgをエタノール（25 ml)に溶かし、 ヒドラジ ン水和物（10 ml)を加えて 7時間加熱環流した。 反応混合物を濃縮し、 残渣にト ルェン（20 ml)、 ピリジン（20 ml)、 塩化ベンゾィル（0.85 ml)を加えて 2時間加 熱環流した。 トルエン、 ピリジンを留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトゲラフィー （ジクロ口 メタン： エタノール =20： 1) で精製すると、 207 mgの 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3- フエ二ル- 7- (3_(4 -ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル） トリシクロ [7, 4,0， 0〈2, 6>] トリデ力- 1 (9), 3, 5, 7, 10， 12-ペンタエン- 8 -オンがアモルファスとして 得られた （収率 24%) 。
MS (m/z) :554 ）
IR(KBr)： 3446, 3059, 3027, 2957, 2812, 1680, 1599, 1563, 1495, 1550, 1 282, 1151, 1074, 1007, 758, 704cm—'
'H-NMR(300 Hz, CDCI3, <5 ppm)： 2.18 (2H, qu i nt, J=6.9) , 1.96-2.35 (8H, m) , 2.69 (2H, t, J=7.1), 4.08 (1H, s) , 4.11 (1H, t, J=7.1), 4.91 (2H, t, J二 7.1) , 7.10—76 (17H, m), 7.97 (1H, d, J=7.1), 7.59 (1H, d, J=7.0)
HR-MS： C35H34NE0として計算値 554.2794、 実測値 554.2799 実施例 68
2, 4, 5, 7 -テ卜ラァザ -3-プロピル- 11 -メ トキシ- 7- (3- (4-ジフエニルメチル）ピぺ ラジニル）プロピル） 卜リシク口 [7.4.0.0〈2, 6>] トリデカ _1 (13)， 3， 5, 9(10), 11- ペンタエン -8 -オン（68)
(68)
Figure imgf000100_0001
6-メ トキシ- 3-(3 -（4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニル）プロピル） - 2 -チォキ ソヒドロキナゾリン -4-オン（190 mg)にエタノール（5 ml)、 ヒ ドラジン水和物（2 ml)を加えて 80~100°Cで 6時間撹拌した。 エタノール、 ヒ ドラジンを留去した 後、 残渣に n-ブタノール（7 ml)、 オルト酢酸トリェチル（1 ml)を加えて 110°C で 3時間撹拌した後、 η-ブタノ一ルを留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：エタノール =8： 1) で精製すると、 153 mgの 2， 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -プロピル - 11-メ トキシ -7- (3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラ ジニル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ _1 (13)， 3， 5, 9 (10)， 11—ぺ ンタエン- 8-オンがアモルファスとして得られた （収率 73%) 。
LR-MS (m/z)： 550 (M+)
IR(KBr)： 3432, 2963, 1679, 1575, 1501, 1456, 1032, 758, 708cm"1
'H-NMR(300MHz, CDCI3, <5 ppm) ： 1.13 (3H, t, J=7.4) , 1.98 (2H, qu i nt, J=7.4) , 2.0 4 (2H， t， J=8, 0) , 2.00-2.65 (8H, m) , 2.52 (2H, t, J二 7.2)， 3.14 (2H， t， J二 7.4)， 3.93 (3H, s) , 4.09 (1H, s) , 4.43 (2H, t， J=7.2) , 7.10-55 (11H, m), 7.72 (1H, d, J二 9.3), 7.85 (1H, s)
HR - MS:C33H38N602として計算値 550.3056、 実測値 550.3068
実施例 69
3-(3-ヒドロキシキノキサリン - 2-ィル） プロパン酸メチル（69) （69)
Figure imgf000101_0001
2 -ケトグルタル酸ジメチルエステル（3.75 g)とオルトフエ二レンジァミン（2. 5 g)をメタノール (30 ml)に溶解して一晚撹拌した後、 析出した結晶をろ取した c 結晶を水、 メタノールで洗浄すると 5.06 gの 3- (3 -ヒ ドロキシキノキサリン - 2 - ィル） プロパン酸メチルが得られた （収率 94%) 。
LR-MS (m/z)： 232 (M+)
I R (KBr)： 2904, 2851 , 1727, 1662, 1304, 1187, 893, 761 cm"1
NMR (300 MHz, CDC 13)： 2.92 (2H, t, J=7.1 ) , 3.31 (2H, t, J=7.1), 3.72 (3H, s) , 7.2 5-7.38(2H,m), 7.42-7.54 (1 H, m) , 7.78- 7.82 (1 H, m)
実施例 70
3 -（3 -ヒドロキシキノキサリン- 2 -ィル） プロパン酸（70)
Figure imgf000101_0002
3- (3-ヒドロキシキノキサリン- 2-ィル） プロパン酸メチル（701 mg)をジメチ ルスルホキシド（8 ml)、 ジメチルホルムアミ ド（8 ml)、 ジメチルホルムアミ ド（ 20 ml)、 水（10 ml)に溶解し、 水酸化リチウム（80 mg)を加えて室温でー晚撹拌 した後、 さらに水酸化リチウム（110 mg)を加え、 2日間撹拌した。 反応反応溶液 に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると 642 mgの 3-(3-ヒド 口キシキノキサリン- 2 -ィル） プロパン酸が得られた （収率 97%) 。
LR - MS (m/z) :218(M+)
IR(KBr) :3107, 3019, 2915, 1685, 1641, 1562, 1425, 1314, 1213, 769 cm—1
Ή-N R (300MHz, DMSO, δ ppm)： 2.69 (2H, t, J二 7.1 ) , 2.98 (2H, t, J=7.1), 7.21-7.36
(2H, m), 7.40- 7.48(1 H,m), 7.62-7.70(1H,m)
実施例 7 1
3- (3-ヒドロキシキノキサリン- 2-ィル） -1- (4- (ジフエニルメチル） ピベリジ ル） プロパン- 1-オン（71)
Figure imgf000102_0001
3- (3-ヒドロキシキノキサリン - 2-ィル） プロパン酸（537 mg)、 ジフエニルメ チルピペリジン（862 mg)をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 Bop (1.20 g)、 ジィ ソプロピルェチルァミン（1.3 m を加えて室温で 3時間撹拌した。 ジメチルホ ルムアミ ドを留去した後、 水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機相を合 わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3： 1) で 精製すると、 923 mgの 3 -（3 -ヒドロキシキノキサリン - 2-ィル） -1- (4- (ジフ ェニルメチル） ピペリジル） プロパン- 1-オンを得た （収率 83%) 。
LR-MS (m/z) :451 (M+)
I R (KBr)： 3447, 1670， 1610, 1454, 844, 754， 705 cm"1
1H-NMR (300MHz, CDCI3, c5 ppm) : 1.01 -1.30 (2H, m) , 1.40 - 1.88 (2H, m)， 2.28 - 2.40 ( 1H, m), 2.43-2.62(1H,m), 2.84-2.93 (2H, m) , 3.21-3.33 (2H, m) , 3.42— 3.57 (2H， m), 3.99(1H, brs), 7.12-7.42 (13H, m) , 7.71 - 7.78 (1H, m)
実施例フ 2
3-（3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル）キノキサリン- 2 -オール（72)
Figure imgf000102_0002
アルゴン雰囲気下、 3 -（3 -ヒ ドロキシキノキサリン -2-ィル） - 1- (4- (ジフエ ニルメチル） ピペリジル） プロパン - 1-オン（700 mg)をテトラヒ ドロフラン（17 ml)に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム（100 mg)を加えて室温でー晚、 60°C で 2時間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 エタノール、 飽和硫酸ナトリウム水 溶液を加えた後、 析出した沈殿を濾別し、 濾液を濃縮した。 残渣をアミン用ク 口マトレックスカラム （酢酸ェチル） で精製すると、 387 mgの 3- (3- (4- (ジフ ェニルメチル）ピペリジル）プロピル）キノキサリン- 2 -オールが得られた （収率 5 7%) 。
LR-MS (m/z) :437 (M+)
IR(KBr) :2903, 1665, 1565, 1495, 1446, 1112, 755, 705 cm"1
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 0.93-1.10 (2H， m) , 1.38—1.47 (2H， m) , 1.80-1.93 ( 2H, m) , 1.94-2.10(3H, m), 2.41 - 2.50 (2H, m) , 3.41 - 2.50 (2H, m) , 2, 81— 3, 02 (4H, m), 3.32-3.39(1H, m), 7.10-7.42 (13H, m) , 7.76 - 7.79 (1 H， m) 実施例 7 3
3- (3- (4- (ジフエニルメチル） ピペリジル） プロピル） キノキサリン- 2 -チォ —ル（73)
Figure imgf000103_0001
3 -（3 - （4- (ジフエニルメチル） ピペリジル） プロピル） キノキサリン- 2-ォ ール（257 mg)を THFに溶解し、 ローソン試薬（200 mg)を加え、 60°Cで 8時間、 さらにローソン試薬（110 mg)加えて 60°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に水を 加えてジクロロメタンで抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し後、 濃縮した。 残渣を （エタノール：酢酸ェチル =1 0 : 1) で精製すると、 103 mgの 3 -（3- (4- (ジフエニルメチル） ピペリジル） プロピル） キノキサリン- 2 -チオールが得られた （収率 39%) 。
LR-MS (m/z)： 453 (M+)
IR(KBr) :2911, 1613, 1446, 1129, 1080, 750, 705 cm"1
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.32—1.53 (2H, m) , 1 , 55—1.63 (2H, m) , 2.09—2.25 ( 5H, m) , 2.60-2.77 (2H, m) , 3.10-3.32(4H,m), 3.43-3.56(1H, m), 7.12-7.58(13 H, m), 7.72-7.80(1H, m)
実施例フ 4
2,4, 5, 8-テトラァザ- 7- (3- (4- (ジフエニルメチル）ピベリジノレ）プロピル） トリシ ク口 [7, 4, 0, 0<2, 6>] トリデカー 1 (9)， 3， 5, 7, 10, 12-へキサェン（74)
Figure imgf000104_0001
3- (3- (4- (ジフエニルメチル） ピペリジル） プロピル） キノキサリン- 2-チ オール（102 mg)をエタノール（4.5 ml)に溶かし、 ヒドラジン水和物（2 ml)を加 えて 90°Cで 2時間撹拌した。 エタノールとヒドラジンを留去し、 残渣に π -ブタ ノール（5 ml)、 オルト酢酸トリェチル（2 ml)を加えて 100°Cで 3時間撹拌した後, n -ブタノ一ルを留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：エタノール） で精製すると、 63 mgの 2, 4, 5, 8 -亍卜ラァザ- 7- (3- (4 -（ ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル） トリシクロ [7, 4， 0， 0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12-へキサェンが得られた (収率 59%) 。
m. p. :88〜90°C
LR- S (m/z) :475 (IT)
IR(KBr) :3440, 3359, 3257, 2938, 2905, 2778, 1496, 1454, 1428, 1114, 760, 70
4 cm—1
'H- NMR(300MHz, CDCI3, <5 ppm) :0.90-1.08 (2H, m) , 1.40— 1.55 (2H， m) , 1.85-2.12 ( 3H, m) , 2.15-2.24 (2H, m) , 2.51— 2.60 (2H, m) , 2.82 - 2.93 (2H, m) , 3.15(3H, s) ,
3.31-3.42 (3H,m), 7.10-7.40 (10H, m) , 7.60-7.72(2H, m), 8.02-8.12(1H,m), 8. 14-8.20(1 H,m)
HR-MS： C31H33N5として計算値 475.2736、 実測値 475.2725
実施例 7 5
N-(2- ((1, 1,2, 2-亍トラメチル -1-シラプロポキシ）メチル）フェニル）（2-ァミノ フエニル）ホルムアミ ド（75)
Figure imgf000104_0002
2_二トロべンゾイルク口リ ド（1.4 ml)を THF(50 ml)に溶かし、 ジィソプロピ ルェチルァミン（2.2 ml)、 t-ブチルジメチルシリルォキシ （2-ァミノべンジル ) エーテル（2.45 g)の THF(20 ml)溶液を滴下し、 一晚撹拌した。 反応溶液に水 を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をエタノール (45 ml)に溶か し、 10%パラジウム/カーボン（300 mg)を加え水素雰囲気下、 4時間撹拌した。 1 0%パラジウム/カーボンを濾別し、 ろ液を濃縮すると 2.70 gの N-(2- ((1, 1,2,2 -テトラメチル- 1 -シラプロボキジ）メチル）フェニル）（2 -ァミノフエニル）ホルム アミ ドが得られた （収率 68%) 。
LR-MS (m/z) :356(M+)
IR(KBr)： 3470, 3367, 3068, 2956, 2930, 2887, 2855, 1654, 1616, 1585, 1519, 1448, 1365, 1303, 1250, 1191, 1158, 1121, 1038, 843, 776, 742， 7 15 cm—1
'H-NMR (300MHz, CDCI3, (5 ppm) : 0.08 (6H, s) , 0.88 (9H, s) , 4.79 (2H, s) , 5.71 (2 H, s)7.06 (1H,t, J=7.4),7.13 (1H， d, J二 7.4) , 7.24 (1H,m), 7.36 (1H，t, J=7.4 )， 7.53 (1H， d, J=7.4), 8.24 (1H, d, J=7.4), 9.55 (1H, s)
実施例 76
3 (2- ( (1， 1 , 2， 2-テトラメチル- 1 -シラプロポキシ）メチル）フエニル） - 2 -チォキソ ヒドロキナゾリン -4 -ォン（76)
Figure imgf000105_0001
N-(2-((1, 1, 2, 2-テトラメチル- 1-シラプロポキシ）メチル）フエニル）（2 -アミ ノフエ二ル）ホルムアミ ド（1.65 g)をエタノール（20 ml)に溶かし、 水酸化ナ卜 リウム （276 mg)、 二硫化炭素（1.5 ml )加えて 60°Cで 9時間撹拌した。 反応溶 液に水を加えて結晶をろ取し、 結晶を水、 エーテルで洗浄すると、 1.52 gの 3( 2-((1, 1,2, 2 -テトラメチル -1-シラプロポキシ）メチル）フエ二ル）- 2 -チォキソヒ ド口キナゾリン -4-オンが得られた （収率 82%) 。
LR-MS (m/z)： 398 (M+)
IR(KBr)： 3243, 3137, 3069, 3034, 2953, 2931, 2889, 2855, 1663, 1621, 1 532, 1487, 1403, 1264, 1229, 1200. 1124, 1094, 1077, 842, 756cm—' ^- MR (300MHz, CDCI3, c5ppm) : -0,04 (6H, s), 0.84 (9H, s) , 4.67 (2H, s), 7.16 ( 1H, m), 7.34 (1 H, t ニ 7.4) , 7.44 (1 H, t, J=7.4) , 7.51 (1 H, t, J=7.4) , 7.68 (2H， m ), 8.15 (1H, d, J二 7.4), 10.5 (1H, s)
実施例 7 7
2,4,5, 7-テ卜ラァザ- 7- (2- ((1, 1,2, 2-テ卜ラメチル- 1 -シラプロポキシ）メチル） フエニル） 卜リシクロ [7, 4, 0， 0<2, 6>] トリデカ _1 (9) , 3， 5, 10, 12 -ペンタエンー 8 - オン（77)
Figure imgf000106_0001
3(2- ((1, 1, 2, 2 -テ卜ラメチル- 1-シラプロポキシ）メチル）フエ二ル）- 2-チォキ ソヒドロキナゾリン- 4-オン（1.24 g)をエタノール（30 ml)に溶かし、 ヒドラジ ン水和物（10 ml)を加えて 80°Cで 6時間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジンを留 去した後、 残渣に n -ブタノール（10 ml)、 オルト酢酸卜リエチル (4 ml)を加えて 100°Cで 3時間撹拌した。 π-ブタノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル： エタノール二 10： 1) で精製すると、 718 mg の 2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 7 -（2 -（（1 , 1,2, 2 -テトラメチル- 1-シラプロポキシ）メチ ル）フエニル） トリシクロ [7,4,0，0<2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3， 5, 10， 12-ペンタエン- 8-オンが得られた （収率 55%) 。
LR-MS (m/z)： 420 (M+)
IR(KBr)： 3120, 3075, 2952, 2932, 2858, 1688, 1609, 1565, 1537, 1485, 1 287, 1254, 1119, 1089, 1071, 844, 761cm"'
Ή-NMR (300MHz, CDCI3, δ ppm) : -0.13 (6Η, s) , 0.74 (9H, s) , 2.98 (3H, s) , 4.63 ( 2H, s),7.35 (1H,d, J:7.4), 7.42— 7.67 (4H,m), 7.88 (1 H, t, J二 7.4) , 7.94 (1H，t， J=7.4), 8.50 (1H, d, J=7.4)
実施例 78
2, 4, 5, 7 -テトラァザ -7- (2 -（ヒドロキシメチル）フエニル） -3-メチル卜リシクロ [ 7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9)，3,5, 10, 12_ぺンタエン- 8-ォン (78)
Figure imgf000107_0001
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7- (2- ( (1 , 1 , 2, 2 -テトラメチル _1 -シラプロポキシ）メチ ル）フエニル） トリシクロ [7, 4, 0, 0く2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3， 5， 10， 12 -ペンタエン— 8 -オン（700 mg)を THF(19 ml)に溶かし、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド (1規定 THF溶液、 1.8 ml)を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応溶液に食塩水を 加えてジクロロメタンで抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （エタノール： ジクロロメタン =1 ： 10) で精製すると、 390 mgの 2， 4， 5, 7 -テトラァザ- 7_ (2—(ヒドロキシメチル）フェニル） -3 -メチルトリシクロ [7, 4, 0, 0<2, 6>] トリデカ _1 (9) , 3, 5, 10， 12-ペンタエン -8-オンが得られた （収率 78 %) 。
LR-MS (m/z)： 306 (M+)
IR(KBr) :3195, 2854, 1687, 1610, 1568, 1536, 1484, 1438, 1297, 1059, 10 33， 862, 765Cm— 1
1H-N R (300MHz, CDCI3, δ ppm) : 2.99 (3H, s) , 4.49 (2H, d, J=6.6) , 7.35 (1H, d, J= 7.4) , 7.50-7. 67 (3H, m) , 7.70 (1H, d, J=7.4) , 7.88 (1 H, t, J=7.4) , 7.96 (1H, t, J=7.4) , 8.50 (1H, d, J=7.4)
実施例つ 9
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3 -メチル- 7-（2- ((メチルスルホニルォキシ）メチル）フエ二 ル） トリシクロ [7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ— 1 (9) , 3, 5, 10， 12—ペンタエンー 8 -オン（79
)
Figure imgf000107_0002
2, 4， 5, 7 -テトラァザ- 7- (2- (ヒ ドロキシメチル）フエニル） -3-メチルトリシク 口 [7, 4， 0, 0<2, 6>] トリデカ _1 (9) , 3, 5, 10, 12-ペンタエン- 8-オン（150 mg)をジク ロロメタン（4ml)に溶かし、 トリェチルァミン（320 ml)、 メタンスルホニルクロ リ ド（150 mi)を加えて一晚撹拌した。 反応溶液に水を加えてジクロロメタンで 3 回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ口 メタン：エタノール =10： 1) で精製すると、 188 mgの 2， 4， 5， 7-テトラァザ- 3- メチル -7- (2- ((メチルスルホニルォキシ）メチル）フエニル） トリシク口 [7,4,0,0 く 2, 6>] 卜リデカ _1 (9) , 3, 5, 10, 12 -ペンタエン -8-オンが定量的に得られた。
LR-MS (m/z) :305( +-79)
IR(KBr)： 2910, 2872, 1680, 1605, 1540, 1362, 1191, 1057, 762cm
'H-NMR (300MHz, CDCI3, ά ppm) : 2.75 (3H, s) , 2.99 (3H, s) , 5.18 (2H, s) , 7.46 (1 H, d，J二 7.4), 7.57-7.71 (4H, m) , 7.90 (1H, t, J=7.4) , 7.96 (1H, t, J=7.4) , 8.4 9 (1H, d, J=7.4)
実施例 80
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -7 -（2 -（（4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）メチル )フエニル) 卜リシクロ [7, 4， 0， 0く 2, 6〉] トリデカ- 1 (9)， 3, 5, 7, 10， 12 -ペンタエンー 8 -オン（80)
Figure imgf000108_0001
2, 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 7- (2- ((メチルスルホニルォキシ）メチル）フェ ニル） トリシクロ [7,4, 0, 0<2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3, 5, 10, 12-ペンタエン- 8-オン（ 180 mg)をジメチルホルムアミ ド（6 ml)に溶かし、 ジフエ二ルメチルビペリジン (202 mg)、 ヨウ化カリウム（83 呵）、 炭酸カリウム（200 mg)を加えて 80°Cで 16 時間撹拌した後、 ジメチルホルムアミ ドを留去した。 残渣に水を加えジクロロ メタンで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 1 0フ
(酢酸ェチル： エタノール =10： 1 ) で精製すると、 241 mgの 2, 4, 5， 7 -テトラ ァザ- 3-メチル- 7- (2_( (4-ジフエニルメチル）ピペリジル）メチル）フエニル） 卜リ シクロ [7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ _1 (9) , 3, 5, 7, 10. 12-ペンタエン- 8-オンがァモル ファスとして得られた （収率 95%) 。
LR-MS (m/z) :539 (NT)
IR(KBr)： 3055, 3026, 2936, 2797, 2760, 1696, 1605, 1564, 1488, 1443, 1 299, 758, 705cm—1
1H-NMR (300MHz, CDCI3, δ ppm) : 0.27 (1H, m) , 0.61 (1 H, m) , 1.26 (2H, m) , 1.59 (2
H, m) ,
I.80 (1H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.30 (2H, m) , 3.93 ( 3H, s) , 7.04-7.52 (14H, m) , 7.64 (1 H' t， J二 7.4) , 7.89 - 8.02 (2H, m) , 8.53 (1H, d， J=7.4)
HR- S： C35H33N50として計算値 539.2680 実測値 539.2672
実施例 8 1
1- (3-二トロフエ二ル）- 4- (ジフエニルメチル）ピぺリジン（81)
Figure imgf000109_0001
3 -フルォロニトロベンゼン（520 mg)をジメチルスルホキシド（5 ml)に溶かし、 ジフエ二ルメチルビペリジン（926 mg) . 炭酸力リゥム（520 mg)を加えて 100°C で 40時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてへキサン一エーテル（1 : 1)混合溶 媒で 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン：酢 酸ェチル =4 : 1 ) で精製すると、 880 mgの 1_(3 -二トロフエ二ル）- 4 -（ジフエ二 ルメチル）ピぺリジンが得られた （収率 64%) 。
LR-MS (m/z) :372 (IT)
IR(KBr) :3025, 2946, 2912, 2819, 1615, 1526, 1490, 1454, 1345, 1254, 11 99, 1111, 984, 952, 848, 743, 702 cm—'
1H-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1 · 22-1.41 (2H， m) , 1.65-1.78 (2H, m) , 2.22-2.40 ( 1H, m), 2.76-2.92(2H, m), 3.50-3.56(1H,m), 3.68 - 3.80 (2H, m) , 7.10— 7.40 (12 H, m), 7.58-7.66(1H, m), 7.66-7.70 (1H, m)
実施例 82
3- (4 -(ジフエニルメチル）ピペリジル）フエニルァミン（82)
Figure imgf000110_0001
1 -（3 -二トロフエ二ル）- 4 -(ジフエニルメチル）ピぺリジン（854 mg)をエタノー ル（60 ml)に溶解し、 10%パラジウム/力一ボン（76 mg)を加え、 水素雰囲気下、 —晚撹拌した。 パラジウム/カーボンをセライ ト濾過し、 ろ液を濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5： 4) で精 製すると、 711 mgの 3 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペリジル）フエニルァミンが得 られた （収率 90%) 。
LR-MS (m/z)： 342 (M+)
IR(KBr) :3452, 3369, 3054, 3027, 2941, 2912, 2806, 1601, 1497, 1451, 13 86, 1267, 1177, 1109, 965, 833, 738, 703 cm—1
Ή-N R (300MHz, CDCI3, c5 ppm) ： 1.21 -1.43 (2H, m) , 1.60— 1 · 70 (2H, m) , 2.18—2.33 (1H，m), 2.60-2.76(2H,m), 3.50 - 3.65 (3H, m) , 6.18-6.40 (3H, m) , 6.98 - 7.10(1 H,m), 7.15-7.22(1H, m), 7.23— 7.38 (9H， m)
実施例 83
N-(3_(4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）（2-ニトロフエニル）ホルムアミ ド（83) 1 O 9
Figure imgf000111_0001
3- (4- (ジフエニルメチル）ピペリジル）フエニルァミン（640 mg)を THF50mlに 溶かし、 ジイソプロピルェチルァミン（0.5ml)、 2-ニトロべンゾイルクロリ ド（0. 27 ml)を加え、 一晚撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出 した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製すると、 910 mgの N- (3 -（4-ジフエニルメチル）ピペリジル）（2-ニトロ フエニル）ホルムアミ ドが得られた （収率 99%) 。
LR- S (m/z) :491 (M+)
IR(KBr) :3375, 3294, 3026, 2940, 2910, 2809, 1662, 1608, 1530, 1494, 14 45, 1347, 1312, 1257, 1178, 966, 853, 751, 702 cm"'
1H-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm) ： 1.23—1.40 (1 H, m) , 1.52—1.70 (2H， m) , 2.20—2.38 (1H, m), 2.65-2.80(2H, m), 3.50- 3.55 (1 H, m) , 3.61-3.74 (2H, m) , 6.70— 6.75 ( 1H,m), 6.92-6.98(1 H,m), 7.15-7.40 (12H, m) , 7.58 - 7.65 (2H, m) , 7.66—7.78(1 H, m), 7.08-8.14(1H, m)
実施例 84
N -（3 -（4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）（2-ァミノフエニル）ホルムアミ ド（84)
Figure imgf000111_0002
Ν— (3_(4 -ジフエニルメチル）ピペリジル）（2-二トロフエニル）ホルムアミ ド (888 mg)をエタノール（60 ml)に溶かし、 10%パラジウム/力一ボン（49 mg)を加 え、 水素雰囲気下、 一晚撹拌した。 パラジウム/カーボンを濾過し 、 ろ液を濃 縮した。 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 ； 2) で精製すると、 760 mgの N -（3_(4-ジフエ二ルメチル）ピペリジル）（2 -ァミノフエニル）ホルムアミ ドが得られた（収率 91%)。
LR-MS (m/z) :461 (M+)
IR(KBr) :3492, 3380, 3357, 3025, 2947, 2907, 2801, 1649, 1609， 1580， 15 34, 1494, 1440, 1249, 1178, 751, 702cm"'
，H-隱 (300MHz, CDC 13， δ ppm) ： 1.30-1.49 (1H, m) , 1.50-1.75 (3H， m) , 2.20-2.35 (1H,m), 2.67-2.82 (2Hm) , 3.51 - 3.59 (1 H, m) , 3.62-3.71 (2H, m) , 5.46(1H, brs ), 6.65-6.80 (2H, m) , 6.92-7.01 (1 H, m) , 7.13-7.38(13H,m), 7.42— 7.46 (1 H, m)，
7.63-7.71 (1H,m)
実施例 8 5
2， 4, 5, 7 -テトラァザ- 3-メチル- 7- (3_(4-ジフエ二ルメチノし）ピペラジル）フエ二 ル） トリシクロ [7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3， 5， 7， 10, 12 -ペンタエン- 8-オン（ 85)
Figure imgf000112_0001
Ν -（3 -（4-ジフエニルメチル）ピペリジル）（2 -ァミノフエニル）ホルムアミ ド（70 0 mg)をエタノール（18 ml)に溶かし、 水酸化ナトリウム （90 mg)、 二硫化炭素（ 1 ml)を加えて 60°Cで 30時間撹拌した。 反応溶液に水を加えて沈殿をろ取した。 この沈殿物のうち 630 mgをエタノ一ル（30 ml)に溶かし、 ヒドラジン水和物（6 ml)を加え、 80°Cで 4時間撹拌した後、 濃縮した。 残渣に n-ブタノール（30 ml)、 オルト酢酸トリェチル（2 ml)を加え 110°Cで 3時間撹拌した後、 n-ブタノールを 留去した。 残渣に水を加えてジクロロメタンで 3回抽出した。 有機相を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：エタノール =15： 1) で精 製すると、 330 mgの 2, 4， 5, 7-テトラァザ- 3-メチル -7 -（3- (4 -ジフエニルメチル )ピペラジル）フエニル） トリシクロ [7, 4, 0, 0<2, 6>] トリデ力- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12- ペンタエン -8-オンが得られた （収率 50%) 。
m. p.277〜279°C
LR- S (m/z)： 525 (M+)
IR(KBr) :3424, 3060, 3026, 2938, 2804, 1684, 1607, 1562, 1535, 1489， 14 39, 1295, 1246, 1180, 998， 962, 757, 705cm"'
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.22—1.40(1H, m), 1.58—1.70 (1H, m)， 2.20—2.35 ( 1H, m), 2.68-2.82 (2H, m) , 2.97 (3H, s) , 3.50-3.57(1H, m), 3.60—3.72 (2H， m)， 6.81-6.95(2H, m), 6.95-7.05 (1 H, m) , 7.11-7.21 (2H, m) , 7.22— 7.38 (8H， m) , 7. 36-7.43(1 H,m), 7.55-7.60(1H, m), 7.82-7.98 (2H, m) , 8.47-8.52(1H.m)
HR-MS： C34H31N50として計算値 525.2547 実測値 525.2529
実施例 86
1 -（4 -（ジフエニルメチル）ピペラジニル）ペンタン- 3-オール（86)
Figure imgf000113_0001
ジフエ二ルメチルビペラジン（2.20 g)をジメチルホルムアミ ド（25 ml)に溶か し、 1-クロ口- 3-ペンタノール（1.78 g)、 炭酸カリウム（722 mg)を加えて 80°C で 15時間撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留去した後、 水を加えて酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製すると、 1.79 gの 1 -（4- (ジフエニルメチル）ピペラジニル）ペンタン - 3 - オールが アモルファスとして得られた （収率 61%) 。
MS (m/z) :338( +)
IR(KBr) : 3311, 3065, 3026, 2958, 2877, 2808, 2763, 2682, 1742, 1660, 15 98, 1492, 1449, 1283, 1143, 1075, 1006, 842, 758, 706cm—'
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, (5 ppm) ： 0.92 (3H, t, J=7.4), 1.30-1.70 (5H， m) , 2.20—2. 80(10H, m), 3.60-3.72(1H,m), 4.20(1H, s) , 7.16-7.38(6H,m), 7.39 - 7.43 (4H, m)
実施例 87
1-(3-ブロモペンチル）- 4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン（87)
Figure imgf000114_0001
1- (4 -(ジフエニルメチル）ピペラジニル）ペンタン- 3 -オール（940 mg)をべンゼ ン（10 ml)、 エーテル（10 ml)に溶かし、 三臭化リン（0.2 ml)を加えて室温で一 晚撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有 機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) で精製すると、 340 mgの 1- (3-ブロモペンチル）- 4- (ジフエニルメチル）ピ ペラジンがアモルファスとして得られた （収率 31%) 。
LR- S (m/z) :400(M+)
IR(KBr) ： 3419, 2968, 2361, 1654, 1492, 1452, 1279, 1123, 1079, 1030, 9 47cm—'
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm) : 1.03 (3H, t, J=7.4), 1.60-2.06 (6H, m) , 2.33—2. 60(8H, m), 3.99-4.08 (lH,m), 4.21 (1H, s) , 7.14-7.38(6H, m), 7.39-7.50 (4H, m
)
実施例 88
1-(4-ァザ- 4-ジァゾ - 3-ェチルブト- 4 -ェニル）_4- (ジフエニルメチル）ピペラジ ン（88)
Figure imgf000114_0002
1 -（3 -ブロモペンチル） - 4 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン（325 mg)をジメチル ホルムアミ ド（5 ml)、 水（1 ml)に溶かし、 アジ化ナトリウム（90 mg)を加えて 6 0°Cで 6時間撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを留去した後、 水を加えて酢酸ェ チルで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢 酸ェチル：へキサン =1 ： 2) で精製すると、 193 mgの 1- (4-ァザ- 4-ジァゾ - 3 - ェチルブト- 4 -ェニル）-4- (ジフエニルメチル）ピぺラジンが油状物として得られ た （収率 82%) 。
LR-MS (m/z) :363(M+)
I R (neat) :2962, 2810， 2097, 1452, 1277， 1153, 1008, 703cm"1
Ή-N R (300MHz, CDC 13, δ ppm) ： 0.97 (3H, t, J=7.4) , 1.50—1.80 (6H, m)， 2.30-2. 60(8H, m), 3.24- 3.33(1H,m), 4.21 (1H, S) , 7.16-7.38 (6H, m) , 7.39 - 7.50 (4H, m 実施例 89
1- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジニル）ペント- 3-ィルァミン（89)
Figure imgf000115_0001
1-(4-ァザ- 4-ジァゾ - 3 -ェチルブト- 4-ェニル）-4- (ジフエニルメチル）ピペラ ジン（186 mg)を THF(4 ml)に溶かし、 トリフエニルホスフィン（181 mg)を加え て室温で 30時間撹拌した後、 反応溶液に水（0. 1 ml)を加え、 一晩撹拌した。 TH F、 水を留去した後、 残渣をァミン用クロマトレックスカラムクロマト （酢酸ェ チル：エタノール =10： 1) で精製すると、 152 mgの 1 -（4 -ジフエニルメチル） ピペラジニル）ペント- 3_ィルァミンが油状物として得られた （収率 88%) 。 LR-MS(m/z) :337 ( +)
I R (neat) :3362, 3302, 2962, 2802, 1650, 1492, 1280, 1072, 756cm— '
Ή-NMR (300MHz, CDCI3, (5 ppm) ： 0.91 (3H, t, J=7.4), 1.30- 2.80 (15H, m) , 4.20(1
H, s), 7.13-7.50(10H, m) 実施例 90
N-(1-ェチル -2- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル）（2 -ァミノフエ ル）ホルムアミ ド（90)
Figure imgf000116_0001
イサト酸無水物（80 mg)を THF(9 mL)に溶かし、 1 - (4-ジフエ二ルメチル）ピぺ ラジニル）ベント- 3_ィルァミン（144 mg)を加えて室温で 6時間撹拌した。 THFを 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：エタノール =6： 1 ) で精製すると、 190 mgの N-(1-ェチル -2- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジル )プロピル）（2-ァミノフエニル）ホルムアミ ドがアモルファスとして得られた （ 収率 96%) 。
LR-MS(m/z) :456(M+)
IR(KBr) ： 3479 , 3362, 2961, 2807, 1647, 1617, 1585, 1517, 1450, 1272, 1145, 749, 704 cm—'
'Η— NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm) ： 0.93 (3H, t, J=7.4), 1.45—1.90 (4H, m) , 2.20-2. 73 (10H, m), 4.04 (1H,m) , 4.16 (1H, s) , 5.54 (2H, s) , 6.59-7.43 (14H, m) , 7.9 3(1H, brs)
実施例 9 1
3 -（1-ェチル _3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル）- 2-チォキソヒドロ キナゾリン- 4-オン（91)
Figure imgf000116_0002
N -（1-ェチル -2- (4- (ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル）（2-ァミノフエ -ル）ホルムアミ ド（200 mg)をエタノール（5 ml)に溶かし、 水酸化ナトリウム （ 35 mg)、 二硫化炭素（0.2 ml)を加えて 60°Cで 6時間撹拌した。 反応溶液に水を 加えてクロロホルムで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精製すると、 189 mgの 3-(1-ェチル -3 - (4 -ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル） - 2 -チォキソヒ ドロキナゾリン- 4 -ォ ンがアモルファスとして得られた （収率 87%)
LR-MS (m/z) :498(M+)
IR(KBr) ： 3448 , 2958, 2810, 1693, 1624, 1531 , 1396, 1203, 1168， 757, 703cm— ' 1H-NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm) ： 0.92 (3H, t, J=7.4), 1.42-2.60 (15H, m) , 3.92—4. 00(1H, m), 5.93-6.02(1 H,m) , 7.02-7.42 (12H. m) , 7.62 - 7.70 (1 H, m) , 8.03-8.1 0(1H, m)
実施例 9 2
2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7- (1-ェチル -3- (4 -ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピ ル）- 3-メチルトリシク口 [7, 4, 0, 0く 2, 6>] トリデカ -1 (9) , 3, 5, 7, 10， 12 -ペンタェ ン- 8 -オン（92)
Figure imgf000117_0001
3- (1 -ェチル -3- (4-ジフェニルメチル）ピペラジル）プ口ピル） - 2 -チォキソヒド 口キナゾリン- 4-オン（180 mg)をエタノール（4 ml)に溶かし、 ヒ ドラジン水和物 (1 ml)を加えて 80°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣に n-ブ タノ一ル（10 ml), オルト酢酸トリエチル（1.5 ml)を加え 110°Cで 3時間撹拌し た。 n-ブタノ一ルを留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル： エタノール =10 ： 1) で精製すると、 88 mgの 2.4, 5， 7 -テトラァ ザ - 7- (1 -ェチル -3- (4-ジフエニルメチル）ピペラジル）プロピル） - 3-メチルトリ シク口 [7, 4, 0, 0<2, 6>] トリデカ _1 (9), 3, 5, 7, 10, 12-ペンタエン- 8 -オンがァモル ファスとして得られた （収率 46。/0) 。 LR- S (m/z) :520(M
IR(KBr) :3444, 2961, 2933, 2876, 2811, 1676, 1609, 1567, 1488, 1441, 13 06, 1283, 1153, 1007, 758, 705cm"'
Ή-NMR (300MHz, CDCI3, δ ppm) ： 0.87 (3H, t, J=7.4) , 1.60 - 2.80 (15H, m) , 2.91 (3H, s), 3.92-4.01 (1H, m), 7.11 -7.32 (1 OH, m) , 7.51-7.59(1H,m), 7.80- 7.90 (2H， m ), 8.40-8.42(1 H,m)
HR-MS： C32H36N60として計算値 520.2950 実測値 520.2968
実施例 93
2, 4, 5, 7 -テトラァザ -7- (3- (4- (3, 4-ジクロロベンジル）ピペラジン- 1-ィル）プロ ピル）- 3 -メチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5, 9(10) , 11—ペン タエン- 8-オン（93)
Figure imgf000118_0001
4- (3, 4-ジクロロベンジル）ピぺラジン （特開平 11 -147872記載の方法で合成 ) (244 mg)をジメチルホルムアミ ド（3 ml)に溶かし、 2, 4, 5, 7-テトラァザ- 7 -（ 3-クロロプロピル） -3 -メチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデ力- 1 (13)， 3， 5， 9 ( 10), 11-ペンタエン- 8-オン （277 mg)、 炭酸カリウム（414 mg)、 ヨウ化ナトリウ ム（150 mg)を加えて室温で 39時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をァミン用クロマトレックスカラムクロマ ト （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製すると、 230 mgの 2， 4, 5, 7-亍トラァ ザ- 7- (3- (4- (3, 4-ジクロロベンジル）ピぺラジン- 1-ィル）プロピル） _3_メチルト リシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (13) , 3, 5， 9 (10) , 11 -ペンタエン- 8-ォンが得 られた （収率 47%) 。
m. p.77-79°C
LR-MS (m/z) ： 484 (M+)
IR(KBr) ： 3433, 2925, 2829, 1676, 1612, 1600, 1573, 1493, 1475, 1447, 1345, 765 cm— 1 1 フ
1H-NMR(300 Hz, CDCI3, 5 ppm) ： 1.65-2.75 (8H, m) , 2.07 (2H, quint, J=7.2), 2.1 1 (2H, quint, J二 7.2), 2.54 (2H, t, J=7.2) , 2.93 (3H, s) , 4.43 (2H, t, J=7.2) , 4.47 (2H, t, J=7.2), 7.10 (1H, d, J=7.4) , 7.35 (2H, d, J=7.4) , 7.55 (1H, t, J= 6, 8)， 7.77-7.89 (2H， m) , 8.43 (1H, d, J=7.4)
元素分析： C24H26CI2N60.2H20として 計算値 C:55.28%, H: 5.80%, N:16.12%, CI :3.60 %
実測値 C： 55.49%, H： 5.72%, N:15.93%, G : 13.45
%
実施例 94
3- (2-ォキソ -4-フエ二ル- 3-ヒドロキノリル）プロパン酸（94) (94)
Figure imgf000119_0001
2-ァミノべンゾフエノン（1.0 g)、 無水グルタル酸（0.70 g)をベンゼン（10 ml )に溶解し、 6時間加熱還流した。 ベンゼンを留去した後、 残渣を 2%水酸化力 リウム水溶液（50 ml)に溶解し、 5.5時間加熱還流した。 反応混合物に濃塩酸を 加え、 析出した結晶をろ取した。 この結晶をメタノールから再結晶すると、 0.7 7 gの 3- (2 -ォキソ -4-フエ二ル- 3 -ヒドロキノ リル）プロパン酸が得られた （収 率 52%) 。
LR-MS ( m/z)： 293 (M+)
IR (KBr) :3430, 3263, 3184, 3032, 1728, 1635, 1593, 1541, 1411, 1283, 1 195, 758, 469 cm—'
Ή-NMR (300MHz, CDCI3, (5 ppm) : 2.46 (2H， t， J二 6.9) , 2.71 (2H, t, J=6.9) , 7.04 (2 H, m), 7.19 (2H, d, J=7.8) , 7.27 (2H, d, J二 7.8) , 7.40— 7.54 (4H, m)
実施例 9 5
3- (3 -ォキソ -3- (4- (ジフエ二ルメチルビペリジル）プロピル） - 4-フエニルヒ ドロ キノリン- 2-オン（95)
Figure imgf000120_0001
3 -（2_ォキソ _4-フエニル- 3-ヒ ドロキノリル）プロパン酸（0.15 g)をジクロ口 メタン（6 ml)に溶解し、 4- (ジフエニルメチル）ピぺリジン（0.15 g)、 BOP (0.25 g)、 ジイソプチルェチルァミン（0.30 ml)を加えて室温で 1.5時間撹拌した。 反 応溶液に塩化アンモニゥム飽和水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。 有機 相を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリガゲルクロマトグラフィー （ メタノール：クロ口ホルム =0： 1〜 ： 10) で精製すると、 0.33 gの 3- (3 -ォキ ソ- 3 -（4- (ジフエ二ルメチルビペリジル）プロピル）- 4_フエニルヒドロキノリン- 2-オンが得られた （収率 92%) 。
LR- S ( m/z) :526 (W)
IR (KBr) :3446, 3165, 3109, 3056, 3025, 2948, 2908， 1651， 1488, 1445, 1 379， 1274, 755， 703 cm"1
Ή-N R (300MHz, CDCI3, δ ppm) : 1.05 (2H, m) , 1.59 (2H, m) , 2.31 (1 H, m) , 2.40-2. 60 (3H, m) , 2.62-2.83 (2H, m) , 2.94 (1 H， m) , 3.44 (1 H, m) , 3.97 (1 H, m) , 4.50
(1 H, m) , 7.02 (2H， m) , 7.10-7.38 (14H, m) , 7.38-7.57 (3H, m)
実施例 96
4 -フエニル- 3 -（3 -（4- (ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル）ヒ ドロキノリン 一 2 -オン（96)
Figure imgf000121_0001
水素化リチウムアルミニウム（12 mg)を無水 THF(3 ml)に懸濁させ、 氷冷下、 無水 THF (3 ml)に溶解した 3_ (3-ォキソ _3_ (4- (ジフエニルメチル）ピペリジル） プロピル）- 4-フエニルヒドロキノ リン- 2-オン（0.15 g)を滴下し、 室温で 23時 間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、 固形物 をろ過した。 ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をァミン 用クロマトレックスカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製すると、 89 mgの 4- フエニル -3- (3— (4— (ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピル）ヒドロキノリンー 2 -ォンが得られた。 収率 61 <½。
MS (m/z) 512 (M+)
IR (KBr) 3025， 2940， 2849, 2808, 2767, 1654, 1597， 1560， 1492, 1430, 1 382, 1116, 1063, 755, 703 cm"1
'H-NMROOO Hz, CDCI3, 5 ppm) : 1.21 (2H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.70 (2H, m) , 1.82 (2H, m) , 2.07 (1H,m), 2.28 (2H, t, J=7.0) , 2.48 (2H, t， J二 7.8) , 2.83 (2H, d, J =m), 3.47 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=4.4) , 7.10—7.58 (17H, m)
実施例 97
2, 4, 5-トリァザ _3, 5 -ジメチル- 8-フエ二ル- 7- (3- (4 -（ジフエニルメチル）ピぺリ ジル）プロピル） トリシクロ [7.4.0.0く2， 6>] トリデカ- 1, 3, 7, 10, 12-ペンタエン（9 7)
Figure imgf000122_0001
4 -フエニル— 3 -（3 -（4 -(ジフエニルメチル）ピぺリジル）プロピル）ヒドロキノリ ン -2-オン（87 mg)とローソン試薬（0.10 g)をトルエン（5 ml)に溶解し、 80°Cで 6時間撹拌した。 反応溶液に炭酸ナ卜リゥム飽和水溶液を加えてジクロロメタン で抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を少量のクロ口ホルムに溶解し、 メタノールを加えた後、 析出 した結晶をろ取した。 この結晶（35 mg)を 1-ブタノール（2 ml)に溶かし、 ヒドラ ジン水和物を加えて 120°Cで 9時間撹拌した。 エタノール、 ヒ ドラジンを留去し た後、 残渣に n -ブタノール（2 ml)、 オルト酢酸トリェチル（1 ml)を加え 140°C で 3時間加熱した。 n-ブタノ一ルを留去し、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口 ホルム： メタノール =20： 1) 及びアミン用クロマトレックスカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5： 1) で精製すると、 6 mgの 2,4, 5-トリア ザ- 3， 5 -ジメチル- 8-フエニル- 7- (3 -（4 -(ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピ ル） 卜リシク口 [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 , 3, 7, 10, 12 -ペンタエンがァモルファ スとして得られた （収率 6%) 。
LR-MS(m/z) :550(M+)
IR(neat) ： 3060, 3025, 2925, 2852, 1725, 1648, 1597, 1493, 1451, 1419, 1225 cm"1
'H-N R(300MHz, CDCI3, c5 ppm) : 1.21 (2H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.64-1.98 (4H, m) , 2. 17 (1H,m), 2.22-2.41 (2H, m) , 2.67 - 2.88 (4H, m) , 3.49 (3H， s) , 3.46 (1H,m), 7. 15 (2H, m), 7.20— 7.52 (15H, m), 7.58 (1H, t, J=7.0) , 8.25 (1H, d， J=8.2)
HR-MS:C38H38N4として計算値 550.3096 実測値 550.3121
実施例 9 8
4-(N- (2-ァセチルフエニル）力ルバモイル）ブタン酸（98)
Figure imgf000123_0001
1 -（2-ァミノフエ二ル）ェタン- 1-オン（4.00 g)、 無水グルタル酸（4. 10 g)をべ ンゼン（30 mL)に溶解し、 3.5時間加熱環流した後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ルから再結晶すると、 4.93 gの 4-(N- (2 -ァセチルフエニル）力ルバモイノレ）ブタ ン酸が無色板状晶として得られた （収率 66%) 。
LR-MS (m/z)： 249 (M+)
I R (KBr) ： 3429, 2922, 1725, 1654, 1624, 1530, 1458, 1242， 1157, 779 cm—1
Ή-N R (300MHz, CDCI3, δ ppm) : 2.02-2. 17 (2Η, m) , 2.45-2.60 (4H, m) , 2.67 (
3H, s) ,
7. 13 (1H, t, J=7.4)， 7.54 (1H, t, J=7.4) , 7.90 (1 H, d, J=7.4) , 8.76 (1H, d， J=7. 4)， 11.78 (1H， brs)
実施例 9 9
3_ (4-メチル -2 -ォキソ -3-ヒドロキノリル）プロパン酸（99) (99)
Figure imgf000123_0002
4- (N- (2-ァセチルフエニル）力ルバモイル）ブタン酸（4.87 g)を 2%水酸化力 リウム水溶液（100mL)に溶解し、 一晚加熱環流した。 反応溶液に濃塩酸を加え、 析出した固体をメタノールノクロロホルム/酢酸ェチルから再結晶すると、 3-(4 -メチル -2-ォキソ - 3-ヒドロキノリル）プロパン酸が無色結晶として 2.26 g得ら れた （収率 50%) 。
LR-MS (m/z) :231 (IT)
IR (KBr)： 2986, 1697, 1638, 1604, 1397, 1262, 1202, 1003, 749 cm"1
Ή-NMR (300MHz, CD30D, (5 ppm) :2.53-2, 55 (2H, m) , 2.57 (3H, s) , 3.01-3.07 (2H, m) , 7.23-7.35(2H, m) , 7.43—7.52 (1 H， m) , 7.80—7.84 (1H, m)
実施例 1 0 0 3- (3 -ヒ ドロキシプロピル） -4 -メチルヒ ドロキノリン -2 -オン（100)
Figure imgf000124_0001
3- (4_メチル _2_ォキソ -3-ヒ ドロキノリル）プロパン酸（2.23 g)をエタノール（ 50 ml)に溶解し、 濃塩酸（0.7 ml)を加えて 3時間加熱環流した。 エタノールを 留去した後、 残渣に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽 出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 濃縮した。 水素化リチウムアルミニウム（390 mg)を無水 THF(30 ml)に懸 濁させ、 氷冷下、 無水 THF(30 ml)に溶解した残渣（2.21 g)を滴下し、 0 。Gで 3 時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、 さ らに無水硫酸ナトリゥムを加えて室温で 30分間撹拌した後ろ過した。 ろ液を濃 縮し、 残渣をクロ口ホルムから再結晶すると 1.1 gの 3-(3-ヒドロキシプロピル )-4-メチルヒ ドロキノリン- 2 -オンが無色結晶として得られた （収率 53%) 。 LR-MS (m/z) :217 (M+)
IR (KBr)： 3448, 3240, 2945, 2887, 1648, 1560, 1504, 1430, 1049, 925, 746 cm一' ，H-關 R (300MHz, CD3CI 5ppm) : 1.82-1.93 (2H, m) , 2.56 (3H， s)， 2.97-3.04 ( 2H, m) , 3.52-3.59 (2H, m) , 4.47—4, 56 (1 H, brs) , 7.25-7.30 (1 H, m) , 7.35— 7.42 (1H,m), 7.50-7.57 (1H,m), 7.75-7.78(1H, m)
実施例 1 01
4 -メチル -3- (3-(2， 2-ジメチル -1, 1-ジフエ二ル -1-シラプロポキシ）プロピル）ヒ ドロキノリン- 2 -オン（101)
Figure imgf000124_0002
3 -（3-ヒ ドロキシプロピル）- 4 -メチルヒ ドロキノリン- 2-オン（1.00 g)を DMF( 0 ml)に溶解し、 イミダゾール（939.5 mg)、 t-ブチルジフエニルシリルクロリ ド（1.56 ml)を加えて室温で一晩撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加えてジク ロロメタンで抽出した。 有機相を合わせて無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 3 : 1) で精製すると、 1.90 gの 4 -メチル- 3_(3- (2, 2-ジメチル -1, 1-ジフエ 二ル- 1-シラプロポキシ）プロピル）ヒ ドロキノリン -2-オンが得られた （収率 89 %) 。
LR- S (m/z) :455 (M+)
IR(KBr) :3434, 2957, 2927, 2855, 1655， 1561, 1427, 1108, 1087, 744 cm—'
Ή-N R (300MHz, CDCI3, (5 ppm) :1.08(9H, s) , 1.75- 1.84 (2H, m) , 2.50 (3H, m) , 2.87 -2.93 (2H， m) , 3.78 (2H, t, J=6.0) , 7.15-7.44 (9H, m) , 7.66-7.72 (5H， m) ,
実施例 1 0 2
3_(2, 4, 5 -トリアザ- 3, 8-ジメチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9), 3， 5, 7, 10, 12-へキサェン- 7 -ィル）プロパン- 1-オール（102)
Figure imgf000125_0001
4 -メチル -3- (3-(2, 2 -ジメチル- 1, 1 -ジフエニル -1-シラプロポキシ）プロピル） ヒ ドロキノリン- 2 -オン（1.86 g)をトルエン（20 ml)に溶かし、 ローソン 試薬（2. 47 g)を加えて一晚加熱環流した。 反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽 出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣のうち、 1.01 gをエタノール（15 ml)に溶かし、 ヒドラジ ン水和物（5 ml)を加えて 80〜105°Cで 4日間撹拌した。 エタノール、 ヒドラジン を留去した後、 残渣に n-ブタノール（30 ml)、 オルト酢酸トリェチル（10 ml)を 加え 100°Cで 3時間撹拌した。 n -ブタノールを留去し、 残渣をァミン用クロマト レックスカラムクロマト （クロ口ホルム： メタノール =100： 0—20： 1—10： 1 ) で精製すると 3_(2, 4, 5-トリァザ- 3, 8 -ジメチルトリシクロ [7.4.0.0〈2, 6> ] 卜リデ力- 1 (9), 3, 5, 7, 10, 12 -へキサェン- 7-ィル）プロパン - 1-オールが 115 m g得られた （収率 20%) 。
LR-MS (m/z) :255 (IT)
IR(KBr) :3376, 3230, 2928, 1614, 1527, 1422, 1383, 1048, 765cm"' 1 H-N R (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.90-2.00 (2H, m) , 2.58 (3H, s) , 3.14 (3H， s)， 3. 28-3.37 (2H, m) , 3.42-3.53 (2H, m) , 4.78(1H, brs), 7.55-7.68 (2H， m) , 7.97-8.00 (1 H, m), 8.22-8.26(1H, m)
実施例 1 03
2, 4, 5 -卜リァザ -7 -（3 -ク口口プロピル）- 3， 8 -ジメチルトリシク口 [7.4.0.0<2, 6>] トリデ力— 1 (9), 3, 5, 7， 10, 12 -へキサェン（103)
Figure imgf000126_0001
3_(2, 4, 5-トリァザ- 3， 8-ジメチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9 ), 3, 5, 7, 10, 12-へキサェン- 7-ィル）プロパン- 1 -オール（110 mg) をジク口ロメ タン（5 ml)に溶解し、 四塩化炭素（2 ml)、 トリフエニルホスフィン（225 mg)を 加えて室温で一晩撹拌した。 ジクロロメタンを留去し、 残渣をァミン用クロマ トレックスカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 100： 0—5 0 : 1—20 : 1) で精製すると、 95 mgの 2， 4, 5-トリァザ- 7- (3-クロ口プロピル） - 3, 8-ジメチルトリシクロ [7.4.0.0<2, 6>] トリデカ- 1 (9) , 3， 5， 7, 10, 12 -へキサ ェンが得られた （収率 81«½) 。
LR-MS (m/z) :273 (IT)
IR(KBr) :3433, 2934, 2863, 1618, 1525， 1509， 1424, 1382, 1046, 752cm—'
1 H-NMR (300 MHz, CDC 13, S ppm) :2.21— 2.30 (2H, m) , 2.60 (3H, s) , 3.14 (3H, s) , 3. 32-3.38 (2H, m) , 3.67 (2H, t， J=6.3) , 7.53-7.66 (2H, m) , 7.98-8.01 (1 H， m) , 8.22 -8.25 (1H, m),
実施例 1 04
2, 4, 5-トリアザ- 3, 8 -ジメチル- 7 -（3_(4- (ジフエニルメチル）ピペリジル）プロピ ル） トリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデ^ -1 (9)， 3， 5, 7, 10, 12-へキサェン（104)
Figure imgf000127_0001
2, 4， 5-トリァザ- 7_(3-クロロプロピル） -3, 8 -ジメチルトリシクロ [7.4.0.0く 2, 6>] トリデカ- 1 (9)，3, 5, 7, 10, 12 -へキサェン（35.6 mg)をァセトニトリル（1.3 ml)に溶かし、 ジフエ二ルメチルビペリジン （49 mg), 炭酸カリウム（36 mg)、 ヨウ化カリウム（21.6 mg)を加えて 80°Cで一晚撹袢した。 反応溶液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル： エタノール =5： 1 ) で精製すると、 8.0 mgの 2， 4, 5-トリァ ザ - 3, 8 -ジメチル - 7_(3- (4 -（ジフエニルメチル）ピぺリジル）プロピル） 卜リシク 口 [7.4.0.0く 2，6>] トリデカ -1 (9) , 3， 5, 7, 10, 12-へキサェンが得られた （収率 13%) 。
LR-MS (m/z) :488(M+)
IR(KBr) :2926, 1660, 1450， 1422, 1381, 1114, 1067, 754, 704cm—'
'Η -刚 R (300MHz, CDC 13, δ ppm) :1. 14-1.28 (2H, m) , 1.47-1.59 (2H， m) , 1.60—1.96 (4H, m) , 2.45-2.51 (2H, m) , 2.53 (3H, s) , 2.83-2.92 (2, m) , 3. 12 (3H, s) , 3. 13-3. 20 (2H, m) , 3.42-3.48 (2H, m) , 7. 10—7.30 (10H， m) , 7.53-7.62 (2H， m) , 7.95—7.97 (1H, m) , 8.20-8.23(1H. m)
実施例 1 0 5
次に式 Iで表される化合物の CCR受容体阻害作用について説明する。 ヒト好 酸球、 またはヒ ト単球系細胞株 （THP - 1) を用いて CGR受容体阻害作用を検討し た。
ヒト抹消血好酸球、 または THP- 1 を 1 %ゥシ胎児血清 （FCS) を含んだ RPMI- 1 640培養液に懸濁し、 5μ Μの Fura- 2/ΑΜ (同人化学）存在下に 37°Cにて 30分培養 した。 細胞を測定緩衝液 （140mM NaCI , 10mM KCI , 1.8mM CaCI 2, 1m MgCI 2, 1mM Na2HP04, 25mM HEPES, 5mM グルコース， 1% BSA;pH7.4) にて 4。C下に 2回洗浄す ることにより、 細胞内に取り込まれなかった Fura-2/ΑΜを除いた。 最終的に細 ,6 ,
胞が 1 x 10b個 /ml になるように測定緩衝液に懸濁し、 測定まで暗所に保存した。 細胞内カルシウム濃度の測定には日本光電社製 CAF100を用いて行った。 即ち、 Fura-2を負荷した細胞懸濁液の 490 I を専用キュべッ卜に入れて CAF100にセ ッ卜する。 励起波長 340nm、 および 380nmによる蛍光強度、 およびその比が安定 した後、 各被験化合物の 250 / M溶液 10 I を注入した。 刺激後 1分間の細胞内 カルシウム濃度の変化を励起波長 340nmと 380nmの比 （F340/F380) により測定 し、 そのピークをもって刺激により誘導された細胞内カルシウム濃度とした。 先に細胞を各被験化合物に暴露した後、 その 1分後に eotaXin(5ng/ml)、 RANTE S(40ng/ml)、 MCP - 1 (10ng/ml )にて刺激した。 RANTES、 MCP-1に対する THP- 1の 応答はそれぞれ CCR1,および CCR2を、 eotaxinに対する好酸球の応答は CCR3を 介する反応と考えられる。 それらの刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を被 験化合物によって前処置しない場合と比較した。 被験化合物による阻害作用の 結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000128_0001
数値は、 IG50 ( M)値を示す。 NEは、 160 M以上で阻害活性が認められな かったことを表す。
以上の試験結果から明らかなように式 Iで表される化合物もしくはその塩は, CCR阻害作用を有している。

Claims

am求- の範囲
Figure imgf000129_0001
I
[式中、 Wは、 炭素原子、 または窒素原子を表し、 Xは、 炭素数 2~6の直鎖アル キル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 2〜6のフッ素化アルキル基、 式 I I
—
Figure imgf000129_0002
II
(式中、 m、 nは 0~6の数、 -（GH2) n は、 シクロへキサン環の 2、 3、 4位のい ずれかの位置に結合している） 、
または式 I I I
Figure imgf000129_0003
H '2
III
(式中、 m、 nは 0〜6の数、 _(CH2) n -は、 ベンゼン環の 2、 3、 4位のいずれか の位置に結合している）
を表し、 Yは、 炭素原子、 または窒素原子を表し、 ' …は、 単結合、 または二 重結合を表し、 Z，、 Z2は、 同時に存在してもしなくてもよく、 炭素数 6~18の 置換若しくは非置換シクロへキシル基、 インドールー 3—ィル基、 イミダゾィ ル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 または QCR6R7R8で表 され、 Z，、 Z2が QCReR7Rsで表される場合、 Qと R6は、 あってもなくてもよく、 Qが存在する場合、 Qは、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子から選択され、 R6が 存在する場合、 Reは、 水素、 または水酸基を表し、 R7と R8は同じでも異なって もよく、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 または炭素数 3〜8の分岐アル キル基、 炭素数 0〜 6のメチレン鎖を介して結合した、 炭素数 6~16の置換若 δ しくは非置換フエニル基、 炭素数 10〜16の置換若しくは非置換ナフチル基及び 炭素数 6〜16の置換若しくは非置換シクロアルキル基から選択され、 Vは、 炭素 原子、 または窒素原子を表し、 R は、 炭素数 1~6の直鎖アルキル基又はァリ一 ル基を表し、 R2と R3は、 あってもなくてもよく、 同じでも異なってもよく、 そ れぞれ炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルコキシ基、 炭素 数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 3~8の分岐アルコキシ基、 水酸基、 クロ口 基、 ブロモ基、 フッ素基、 アミノ基、 アルキル基の炭素数が 1 〜 6のモノアル キルアミノ基、 各アルキル基の炭素数が 2〜 6のジアルキルアミノ基、 トリフ ルォロメチル基、 及びニトロ基から選択され、 Vと Wが炭素原子で、 Vと Wの結 合が二重結合の場合、 R4は存在しなく、 R5は水素、 炭素数〗〜 6の直鎖アルキル 基、 炭素数 1~6の直鎖アルコキシ基、 炭素数 3~8の分岐アルキル基、 炭素数 3 ~8の分岐アルコキシ基、 または炭素数 0〜 6のメチレン鎖を介して結合した、 炭素数 6〜16の置換若しくは非置換フエニル基、 炭素数 10〜16の置換若しくは 非置換ナフチル基及び炭素数 6〜16の置換若しくは非置換シクロアルキル基か ら選択され、 Vが窒素原子、 Wが炭素原子で、 Vと Wの結合が二重結合の場合、 R 4と R5は、 ともに存在しなく、 または Vが炭素原子であり、 Wは窒素原子でも炭 素原子でもよく、 Vと Wの結合が単結合の場合、 R4と R5は、 一緒になつてカル ボニル基を表し、 上記置換フ Iニル基、 置換ナフチル基、 及び置換シクロアル キル基中の置換基は、 1 〜5個の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜 6 の分岐アルキル基、 フエニル基、 フエノキシ基、 ナフチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基である]で表されるトリァゾロ誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
2. 式 IV
Figure imgf000131_0001
IV
(式中、 W、 X、 Y、 Ζ1 Ν Ζ2、 R1 R2、 R3は、 前記定義と同じ。 ）
で表される請求項 1記載のトリァゾロ誘導体またはその薬理学的に許容される
3. 式 V
Figure imgf000131_0002
V
(式中、 V、 X、 Y、 Z， 、 Z2、 R2、 R3、 R5は、 前記定義と同じ。 ） で表される請求項 1記載のトリアゾロ誘導体またはその薬理学的に許容される
1皿。
4. 請求項"！ないし 3のいずれか 1項に記載のトリァゾロ誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
5. 請求項 1ないし 3のいずれか 1項に記載のトリアゾロ誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
6. 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載のトリァゾロ誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するケモカイン阻害薬。
7. ケモカイン受容体を介するケモカインの作用を阻害する請求項 6記載の ケモカイン阻害薬。
8. 前記ケモカインが CCケモカインである請求項 6又は 7記載のケモカイ ン阻害薬。
9 . 前記ケモカイン受容体が GGR1、 GGR2又は CGR3である請求項 6ないし 8 記載のケモカイン阻害薬。
PCT/JP1999/006792 1998-12-04 1999-12-03 Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient Ceased WO2000034278A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99957410A EP1067130A4 (en) 1998-12-04 1999-12-03 TRIAZOLO DERIVATIVES, AND CHIMIOKIN INHIBITORS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT
US09/601,620 US6492364B1 (en) 1998-12-04 1999-12-03 Triazolo and derivatives as chemokine inhibitors
CA002319435A CA2319435A1 (en) 1998-12-04 1999-12-03 Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as effective component

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10/361862 1998-12-04
JP36186298 1998-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000034278A1 true WO2000034278A1 (en) 2000-06-15

Family

ID=18475111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/006792 Ceased WO2000034278A1 (en) 1998-12-04 1999-12-03 Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6492364B1 (ja)
EP (1) EP1067130A4 (ja)
CN (1) CN1149214C (ja)
CA (1) CA2319435A1 (ja)
WO (1) WO2000034278A1 (ja)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053288A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
JP2004051600A (ja) * 2002-07-24 2004-02-19 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
WO2005030792A3 (en) * 2003-09-23 2005-06-02 Merck & Co Inc Quinoline potassium channel inhibitors
WO2006028284A1 (ja) 2004-09-08 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation モルホリン化合物
JP2006515002A (ja) * 2003-02-12 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピロリジノヒドロチナゾリン
US7101882B2 (en) 2000-09-29 2006-09-05 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (fr) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
EP2364982A1 (en) 2003-04-18 2011-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds as chemokine receptor antagonists and medicinal use thereof
EP2385040A1 (en) 2003-03-14 2011-11-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP2546234A1 (en) 2004-09-13 2013-01-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogeneous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
EP2886120A1 (en) 2010-10-29 2015-06-24 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
JPWO2015159938A1 (ja) * 2014-04-18 2017-04-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10045989B2 (en) 2012-05-31 2018-08-14 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US10117931B2 (en) 2009-04-28 2018-11-06 Kameran Lashkari Methods for treatment of age-related macular degeneration

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1285922A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
CN100436429C (zh) * 2003-02-20 2008-11-26 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
WO2004096794A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Vernalis Research Limited Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disordrs
GT200500375A (es) * 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
ATE531706T1 (de) * 2005-04-30 2011-11-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperidin-substituierte indole und ihre verwendung als ccr-3-modulatoren
CN102260217B (zh) * 2011-06-01 2014-03-05 淮海工学院 2-硫代喹唑啉衍生物及其合成方法
US20240199608A1 (en) * 2022-11-15 2024-06-20 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316022A (en) * 1979-04-11 1982-02-16 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Benzo-as-triazine derivatives
EP0076199A2 (fr) * 1981-09-24 1983-04-06 Roussel-Uclaf Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0536419A1 (en) * 1991-04-23 1993-04-14 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
EP0617961A1 (en) * 1992-10-20 1994-10-05 Toray Industries, Inc. Eosinophil infiltration inhibitor
JPH09328484A (ja) * 1996-06-07 1997-12-22 Toray Ind Inc トリアゾロキノキサリン誘導体の製造方法
WO1999024434A1 (en) * 1997-11-11 1999-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
JPH09249566A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316022A (en) * 1979-04-11 1982-02-16 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Benzo-as-triazine derivatives
EP0076199A2 (fr) * 1981-09-24 1983-04-06 Roussel-Uclaf Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0536419A1 (en) * 1991-04-23 1993-04-14 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
EP0617961A1 (en) * 1992-10-20 1994-10-05 Toray Industries, Inc. Eosinophil infiltration inhibitor
JPH09328484A (ja) * 1996-06-07 1997-12-22 Toray Ind Inc トリアゾロキノキサリン誘導体の製造方法
WO1999024434A1 (en) * 1997-11-11 1999-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHOJIRO YURUGI ET AL.: "Studies of N-Heterocyclic Compounds. XVI. On the Reaction of Fused s-Triazolo-Derivatives", J. TAKEDA RES. LAB.,, vol. 32, no. 2, 1973, pages 111 - 117, XP002921964 *

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
WO2001053288A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
US7560548B2 (en) 2000-09-29 2009-07-14 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US7101882B2 (en) 2000-09-29 2006-09-05 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
JP2004051600A (ja) * 2002-07-24 2004-02-19 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
JP2006515002A (ja) * 2003-02-12 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピロリジノヒドロチナゾリン
EP2385040A1 (en) 2003-03-14 2011-11-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP2364982A1 (en) 2003-04-18 2011-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds as chemokine receptor antagonists and medicinal use thereof
WO2005030792A3 (en) * 2003-09-23 2005-06-02 Merck & Co Inc Quinoline potassium channel inhibitors
AU2004276237B2 (en) * 2003-09-23 2008-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
US7825131B2 (en) 2003-09-23 2010-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
WO2006028284A1 (ja) 2004-09-08 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation モルホリン化合物
EP2546234A1 (en) 2004-09-13 2013-01-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogeneous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (fr) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
US10117931B2 (en) 2009-04-28 2018-11-06 Kameran Lashkari Methods for treatment of age-related macular degeneration
EP2886120A1 (en) 2010-10-29 2015-06-24 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
US9868728B2 (en) 2010-10-29 2018-01-16 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US10045989B2 (en) 2012-05-31 2018-08-14 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
JPWO2015159938A1 (ja) * 2014-04-18 2017-04-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US6492364B1 (en) 2002-12-10
CN1293674A (zh) 2001-05-02
EP1067130A4 (en) 2004-02-11
CN1149214C (zh) 2004-05-12
CA2319435A1 (en) 2000-06-15
EP1067130A1 (en) 2001-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000034278A1 (en) Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient
JP6665169B2 (ja) 新規化合物αｖβ６インテグリンアンタゴニスト
CA2748251C (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
JPH02243689A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
JP7187575B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール系化合物
RU2065859C1 (ru) Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
JP2020515583A (ja) アリールシクロプロピル−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
HUT60720A (en) Process for producing bis-arylamide and urea derivatives hindering thromocyte activating factor, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH06504520A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤活性を示す置換された二環式アリール化合物
JP2003034689A (ja) ４−複素環式環縮合アリールピペリジン誘導体
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
KR20180127979A (ko) 화합물 (s)-4-((s)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐) 부탄산의 시트레이트 염
CN111909101A (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
JPH06504277A (ja) 新規な３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体並びに炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンの新規な医薬としての使用
WO2020253802A1 (zh) 二芳基酰胺类化合物及其应用
JP3776203B2 (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
JPWO1997000258A1 (ja) 三環性ベンゾアゼピン化合物
CN108699041A (zh) 具有jnk抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途
WO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
KR102811265B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 용도
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
WO2013107333A1 (zh) 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN104945411A (zh) 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99804034.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2319435

Country of ref document: CA

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999957410

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09601620

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999957410

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999957410

Country of ref document: EP