WO2000021507A2

WO2000021507A2 - Pharmazeutisch wirksame zusammensetzung

Info

Publication number: WO2000021507A2
Application number: PCT/CH1999/000482
Authority: WO
Inventors: Andreas Bockelmann
Original assignee: Andreas Bockelmann
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2000-04-20
Also published as: WO2000021507A3; AU5965399A

Abstract

Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, welche mindestens einen Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der nicht-steroidalen Entzündungshemmer und mindestens ein antioxidativ wirkendes Polyphenol enthält, vorzugsweise in Form von Tabletten, Brausetabletten, Pulvern, vorzugsweise abgefüllt in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln, sowie Verwendung der Zusammensetzung für die vorbeugende Behandlung von okklusiven Gefässkrankheiten, vorzugsweise myokardialem Infarkt, Schlaganfall und Thrombosen.

Description

Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung bzw. eine Wirkstoffkombination für die Prophylaxe von Erst- und Reinfarkten, sowie anderen okklusiven Gefässkrankheiten. Ziel dieser Zusammensetzung von Wirkstoffen ist es, auf verschiedene Aspekte der Pathogenese ganzheitlich Einfluss zu nehmen und so die Wirksamkeit der üblichen Therapie zu verbessern.

Spätestens, als eine Studie unter amerikanischen Ärzten belegte, dass eine Tablette von Acetylsalicylsäure (ASS) jeden zweiten Tag, das Risiko eines Herzinfarktes um 47% senken kann, war dieser Stoff in aller Munde. Bis heute hat Acetylsalicylsäure, ein NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) , den Vorteil, dass es relativ gut verträglich ist und den Patienten finanziell kaum belastet . Unter die NSAIDs fallen auch Ibuprofen, Feno- profen, Indomethacin, Phenilbutazon und fast vierzig andere Produkte, die neben der schmerzlindernden und entzündungshemmenden Wirkung auch als Thrombozytenaggregationshemmer wirken. Acetylsalicylsäure ist jedoch in Wirkung und Preis unübertroffen und schlägt auch Konkurrenten der Heparin- und Cumarin-Gruppe.

Acetylsalicylsäure, wie die anderen NSAID, blockiert die Cyclo- oxygenase (COX) irreversibel und verhindert so, dass Arachidon- säure zu Prostaglandin H2 oxidiert wird, welches seinerseits durch Thromboxan-Synthetase in Thromboxan A2 umgewandelt wird und die Glycoprotein Ilb/Illa-Rezeptoren der Thrombozyten aktiviert, an die langkettige Liganden wie Fibrinogen binden können und so zu einer Thrombozyten-Aggregation führen, die einen vaskulären Pfropf bildet.

Da schon kleine Mengen Acetylsalicylsäure diese Wirkung haben, genügen 30 bis 200 mg in einer Tagesdosis, bevorzugt jedoch 80 bis 120 mg. Die Acetylsalicylsäure kann auch als deren Salz oder Nitroverbindung vorliegen. Laut bisher durchgeführten Studien kann das Risiko einer koronaren Herzerkrankung allein schon durch Einnahme von höheren Vitamin E Dosen in zweistelligen Prozentzahlen gesenkt werden. Durch oxidativen Schutz der LDL (low density lipoprotein) , dem "schlechten" Cholesterin, wird die Bildung atherogener Lipo- proteine gehemmt, welche die Ursache von Athero- und später auch Arteriosklerose sind. Durch Einlagerung von Fettmolekülen in die Arterienwand entstehen hierbei Engpässe, welche später von einer Thrombozyten-Aggregation verschlossen werden können, und somit zum myokardialen Infarkt führen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Wirkstoffkombination zu finden, welche Acetylsalicylsäure und einen weiteren geeigneten Wirkstoff enthält, um nicht nur die Thrombozyten-Aggregation, sondern auch die Atherogenese zu hemmen. Hierzu wäre an sich Vitamin E eine geeignete Komponente. Die dazu nötige Menge an Vitamin E würde das Produkt jedoch nicht nur unverhältnismässig verteuern, sondern wäre auch schwer zu schlucken.

Es wurde nun gefunden, dass mit einer Zusammensetzung, welche als erfindungsgemässe Wirkstoffkombination Acetylsalicylsäure und als zweite Komponente mindestens ein Polyphenol enthält, beide Aspekte der Pathogenese gleichzeitig bekämpft werden können. Polyphenole finden sich vor allem in Rotwein und werden mit dem "French Paradox" in Verbindung gebracht. Die Franzosen leben 2.5 Jahre länger als die Amerikaner und erleiden 40% weniger Herzanfälle, und dies trotz üppiger Kost mit viel tierischen Fetten und weniger Sportbewusstsein. Während die Amerikaner krampfhaft empfehlen, möglichst keinen Alkohol zu trinken und "gesund" zu leben, gibt sich der Franzose dem joie de vivre hin und geniesst zu jeder Mahlzeit ein Glas Rotwein.

Dass massiger Alkoholgenuss vor Herzkrankheiten schützt, ist bekannt. Jedoch gibt es auch hier noch ein Gefälle von den nördlichen Bier- und Spirituosenländern mit hoher Sterblichkeit an koronarer Herzkrankheit bis zu den südlichen Rotweinländern mit geringer Sterblichkeit.

Diese im Rotwein vorkommenden Polyphenole sind aromatische Verbindungen, welche mindestens zwei Hydroxygruppen im Molekül enthalten. Sie unterteilen sich in Flavonoide und Nicht- Flavonoide.

Flavonoide sind Glycoside. Aglykone sind freie Flavonoide, also ohne das Zuckermolekül. Durch unterschiedliche Hydroxylierungen ergibt sich eine Vielzahl von Verbindungen. Zu den bisher bestuntersuchten Flavonoiden gehören Quercetin, Epicatechin, Malvidin, Peonidin und deren Glycoside.

Bei den im Rotwein vorkommenden Nicht-Flavonoiden handelt es sich um Stilbene wie das gut untersuchte trans-Resveratrol (3, 4', 5- trihydroxy-stilbene) , dessen Glycosid Polydatin oder Pol (3, 4', 5- trihydroxystilbene-3-beta-mono-D-glucoside) , Piceid (Resveratrol- 3-beta-D-glucopyranoside) , Astringin (3-OH-trans-piceid) und Astringinin.

Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung für die tägliche Einnahme, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass diese mindestens einen Thrombo- zytenaggregationshemmer aus der Gruppe der nicht-steroidalen Entzündungshemmer und mindestens ein antioxidativ wirkendes Polyphenol enthält. Bevorzugt enthält die erfindungsgemässe Zusammensetzung bzw. die erfindungsgemässe Wirkstoffkombination auf 30 - 200 Gewichtsteile des Thrombozytenaggregationshemmers aus der Gruppe der nicht-steroidalen Entzündungshemmer etwa 1 - 100 Gewichtsteile des antioxidativ wirkenden Polyphenols. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann weitere Wirkstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten. Der Thrombozytenaggregationshemmer ist vorzugsweise Acetylsalicylsäure und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und/oder Derivat derselben. Solche pharmazeutisch akzeptables Salze und/oder Derivate sind an sich bekannt und können entsprechend verwendet werden. Bevorzugt sind heteropolare Verbindungen mit Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen oder anderen kationischen Gruppen, wie beispielsweise quaternäres Stickstoff enthaltende Gruppen oder andere kationische organische Gruppen. Entsprechende Derivate sind beispielsweise deren Nitroverbindung der Acetylsalicylsäure oder alle anderen an sich bekannten Verbindungen, welche in mindestens einem chemischen Reaktionsschritt die Verbindung chemisch verändern.

Die Tagesdosis für den Thrombozytenaggregationshemmer beträgt vorzugsweise 30 - 150 mg, vorzugsweise 30 - 100 mg und vorzugsweise 50 - 100 mg.

Antioxidativ wirkende Polyphenole sind beispielsweise Flavonoide und Nicht-Flavonoide. Flavonoide sind beispielsweise Quercetin, Epicatechin, Malvidin, Peonidin und deren Glycoside. Nicht- Flavonoiden sind beispielsweise Stilbene, wie trans-Resveratrol (3, 4 ' , 5-trihydroxy-stilbene) , dessen Glycosid Polydatin oder Pol (3 , 4 ' , 5-trihydroxystilbene-3-beta-mono-D-glucoside) , Piceid (Resveratrol-3-beta-D-glucopyranoside) , Astringin (3-OH-trans- piceid) und Astringinin. Die Tagesdosis für die antioxidativ wirkenden Polyphenole beträgt vorzugsweise 1 - 100 mg, vorzugsweise 5 - 100 mg und vorzugsweise 20 - 100 mg.

Bevorzugte Flavonoide sind Quercetin, Epicatechin, epi-Gallo- catechin-gallat (EGCG) , Malvidin, Peonidin und deren Glycoside. Bevorzugte Nicht-Flavonoide sind Resveratrol mit seinen diversen Glycosiden und Derivaten.

Bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen enthalten als Tagesdosis, z.B. als Tablette oder abgefüllt in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln, etwa 30 - 150 mg, mit den oben angegebenen bevorzugten Werten, des Thrombozytenaggregations- hemmers aus der Gruppe der Nicht-steroidalen Entzündungshemmer und etwa 1 - 100 mg, mit den oben angegebenen bevorzugten Werten, des antioxidativ wirkenden Polyphenols .

Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren die erfindungs- gemässe Zusammensetzung in Form von Tabletten, Brausetabletten, Pulvern, vorzugsweise abgefüllt in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln .

Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzung sowie der daraus hergestellten Arzneimittelpräparationen bzw. Darreichungsformen für die vorbeugende Behandlung von okklusiven Gefässkrankheiten, wie myokardi- alen Infarkt, Schlaganfall und Thrombosen.

Als weitere Wirkstoffe und/oder Zusatzstoffe kommen an sich bekannte Tablettierungshilfsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Aromastoffe in Frage. Im Falle der Brausetablette, enthält diese mindestens ein Karbonat, welches sich nicht nur auf die Alkali- metallkarbonate beschränken muss, sondern welches bevorzugt ein Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallkarbonat ist, wobei das Erdalkalimetallkarbonat bevorzugt Kalzium- und/oder Magnesiumkarbonat ist.

Als Antioxidans, gemäss in vitro Tests, ist Resveratrol zwanzigmal potenter als Vitamin E. Noch etwas besser sind Quercetin und Epicatechin. Von den ca. 350 mg Polyphenolen pro Liter Rotwein sind nur 1 - 10 mg Resveratrol, jedoch bis 10 mg/1 Quercetin und bis zu 50 mg/1 Epicatechin. Dies lässt vermuten, dass nicht, wie bisher postuliert, Resveratrol allein für das "French Paradox" verantwortlich ist.

Ein anderer erwünschter Effekt der Polyphenole ist deren Vermögen, die Thrombozytenaggregation zu hemmen. Der Gehalt an Acetylsalicylisäure könnte deshalb bei den kombinierten Wirk- stoffen gesenkt werden. Aufgrund der absolut hohen Akzeptanz von ASS bei den Aerzten als vorbeugendes Mittel gegen myokardialen Infarkt soll auf ASS auf keinen Fall verzichtet werden. Es liesse sich schwer verkaufen. Acetylsalicylsäure zusammen mit einem Polyphenol, das die Thrombozytenaggregation auch bremst, vor allem aber durch seine antioxidative Wirkung der Atherosklerose vorbeugt, ist das erfindungsgemässe Produkt.

Die Wahl des Polyphenols, welches erfindungsgemäss mit einem Thrombozytenaggregationshemmer zu kombinieren ist, beschränkt sich nicht auf die hier genannten Polyphenole. Diese sind nur Beispiele aus einer sehr grossen Substanzgruppe, die zum Zeitpunkt der Erfindung am besten untersucht war.

Als tägliche Dosis genügt deshalb eine Wirkstoffkombination von 30 - 150 mg Acetylsalicylsäure, dessen Salz oder Derivat mit 1 - 100 mg eines geeigneten Polyphenols.

Magnesium ist ein natürlicher Calcium-Antagonist, beeinflusst die Kontraktilität des Herzmuskels, verdrängt Calcium aus Bindungsstellen an Enzymen und reguliert damit die Kontraktionskraft des Herzens. Ausserdem ist es blutdrucksenkend, wirkt gegen Cardio- und Arteriospasmus und beeinflusst ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern positiv. Es ist Co-Faktor für alle ATP-abhängigen Reaktionen.

Es gibt eine amerikanische Schätzung, derzufolge in jenem Land jährlich mindestens 215' 000 Menschen einem fatalen Herzinfarkt aufgrund von Magnesiummangel erliegen. Dies wird durch Zahlen der WHO erhärtet. Demzufolge liegt in den USA der Ca/Mg-Quotient bei 3.15 mit einer Totesrate an koronarer Herzkrankheit von 358 pro 100 '000 Einwohner. Das sind jährlich fast eine Million Menschen allein in den USA. In Japan dagegen liegt der Ca/Mg-Quotient bei 1.20 mit einer Todesrate von nur 37 pro 100' 000. Insbesondere, da Patienten der Herzrisikogruppe eher älter, bewegungsarm und übergewichtig sind, ist für die Infarktprophylaxe Magnesium ein empfohlener Bestandteil. Die empfohlene Dosis als Nahrungsergänzung liegt bei 50 - 250 mg pro Tag. Magnesiumsalze sind ein billiger Rohstoff und könnten so dazu beitragen, dass die Infarktprophylaxe an insgesamt drei Fronten geführt wird. Wenn die Darreichungsform beispielsweise eine Brausetablette wäre, käme das zusätzliche Volumen des Magnesiumsalzes nicht ins Gewicht. Magnesiumcarbonat würde einfach das übliche Treibmittel Calciumcarbonat oder Bicarbonat ersetzen.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass diese mindestens einen Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der nicht-steroidalen Entzündungshemmer und mindestens ein antioxidativ wirkendes Polyphenol enthält .

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese auf 30 - 200 Gewichtsteile des Thrombozyten- aggregationshemmers etwa 1 - 100 Gewichtsteile des antioxidativ wirkenden Polyphenols enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese weitere Wirkstoffe und/oder Zusatzstoffe enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass der Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und/oder Derivat derselben darstellt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Thrombozytenaggregationshemmer eine heteropolare Verbindungen der Acetylsalicylsäure mit Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen, quaternäres Stickstoff enthaltende Gruppen oder anderen kationischen organischen Gruppen darstellt .

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass diese als antioxidativ wirkendes Polyphenol ein Flavonoid, Epi-gallo-catechin-gallat (EGCG) , vorzugsweise Quercetin, Epicatechin, Malvidin, Peonidin und/oder ein Glycosid derselben, Peonidin und deren Glycoside und/oder ein Nicht-Flavonoid enthält.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Nicht-Flavonoid ein Stilben, vorzugsweise trans-Resveratrol (3,4 ' , 5-trihydroxy-stilbene) , dessen Glycosid Polydatin oder Pol (3 , 4 ' , 5-trihydroxy- stilbene-3-beta-mono-D-glucoside) , Piceid (Resveratrol-3- beta-D-glucopyranoside) , Astringin (3-OH-trans-piceid) und/oder Astringinin, vorzugsweise Resveratrol und/oder ein Glycosid und/oder Derivaten derselben Verbindung enthält.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Tagesdosis, vorzugsweise als Tablette oder abgefüllt in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln, etwa 30 - 150 mg des Thrombozyten- aggregationshemmers aus der Gruppe der Nicht-steroidalen Entzündungshemmer und etwa 5 - 100 mg des antioxidativ wirkenden Polyphenols enthält.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8 in Form von Tabletten, Brausetabletten, Pulvern, vorzugsweise abgefüllt in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln.

10. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-7 sowie der daraus hergestellten Arzneimittelpraparationen für die vorbeugende Behandlung von okklusiven Gefässkrankheiten, vorzugsweise myokardialen Infarkt, Schlaganfall und Thrombosen.