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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwen-
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dung von Magnesium-Salicylat oder Magnesium-Acetylsalicylat.
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Aus "Pharmazeutische Wirkstoffe", Kleemann u. Engel, 2. Auflage,
fld 5, Georg Tieme-Verlag, Stuttgart, 1982, vgl. S. 12, 13, ist der Einsatz verschiedener
Salze der Acetylsalicylsäure als Analgetikum, Antipyrethikum, Antirhcumatikum und
Thrombocyten-Aggregationshemmer bekannt. Auch wird dort in diesen gut erforschten
Zusammenhängen das Magnesiumsalz der Acetylsalicylsäure erwähnt. In der Fachwelt
hat man bisher die angesprochenen Magnesiumsalze jedoch noch nie als geeignete Koronartherapeutika
angesehen. Vielmehr hat man reine organische Stoffe, wie etwa Nifedipi gegenüber
metallorganischen Salzen für geeigneter gehalten.
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Aufgrunddessen ist es als überraschend anzusehen daß sich sowohl
Magnesiumsalicylat als auch Magnesiumacetylsalicylat bzw. deren Gemisch als Koronartherapeutika
in hervorragender Weise eignen. Dies gilt insbe sondere zur Behandlung von kardiovaskulären
Krankheiten und den vasospastischen Formen der Angina pectoris.
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Bei der Behandlung der Angina pectoris haben die im vergangenen Jahrzehnt
von verschiedenen Seiten gewonnenen, neueren Einblucke in die pathogenischen Mechanismen
die Möglichkeit von adäquatercn, therapeutischen sowie prophylaktischen Maßnahmen
eröffnet.
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Wie man heute weiß, stellt die koronare Herzkrankheit kein einheitliches
Bild dar; klinisch lassen sich vielmehr verschiedene Formen dieser Erkrankung erkennen
Sie reicht von Fällen mit ausgeprägter, obstruktiver Koronarsklerose zu Fällen von
stenotisch verengten, morphologisch sonst intakten Herzkranzgefäßen. Entschei dend
für die Mortalität scheint jedoch primär nicht aus schließlich das Vorliegen von
sklerotischen Läsionen in den Koronararterien, sondern auch die Nengung der
proximal
gelegenen Anteile dieser Blutgefäße Spasmen (krampfartiges Zusammenziehen der glatten
Gefäßmuskulatur) zu entwickeln, die, da ausgedehnte Myokardgebiete davon betroffen
werden, unmittelbar zu elektrischer Instabilität des Herzmuskels und damit zum plötzlichen
Herztod führen können. Der eindeutige Beweis, da.koronare Gefäßspasmen nicht nur
bei der Ruhe-Angina sondern auch bei der klassischen, Belastungsangina und bei Myokardiniarkt
im allgemeinen auftrcten können, ist den italienischen Kardiologen A. Maseri und
S. Chierchia, Coronarxl Artery Sasm: Demonstration, Definition, Diagnosis and Consequenses;
Progress in Cardiovascular Diseases, 25, 169-192 (1982), zu verdanken.
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Als Ursachen für die Entstehung der Koronarspasmen vermutet man zwei
Faktoren: einerseits knn eine pathologisch überhöhte Sympathikusaktivität vorliegen,
andererseits können Veränderungen im Gerinnungssystem ebenfalls verantwortlich gemacht
werden. Auf der Grundlage dieser Erkenncnis scheint therapeutisch betrachtet der
Weg vorgezeichnet: im idealen Fall soll ein antianginöses Pharmakon kardial zweierlei
Wirkungen entfalten können. Es soll a. die Bildung von Koronarspasmen verhindern
bzw bereits aufgetretene Spasmen schnell lösW tonnen und b. gleichzeitig soll das
Gerinnungssystem des Patienten derart beeinflußt werden, daß die Thromboseneigung
herabgesetzt wird.
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Der Erfinder hat überraschenderweise herausgefunden, daß sowohl Magnesium-Salicylat
als auch Magnesium-Acetyl-saticylat derartige, günstige Eigenschaften aufweisen.
Von besonderer Bedeutung erscheint dabei, daß.
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die erfindungsgemäßen Mg-Salze eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.
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Außerdem lassen sich im Gegensatz zu manchen,
derzeit
im Handel befindlichen Kombinationspräparaten, beide Magnesium-Salze der Salicylsäure
bzw. Acetylsalicylsäure monotherapeutisch verabreichen. Sie vereinen, als chemisch
einheitliche Stoffe die vasoaktiven Wirkungen der Magnesium-Ionen (so. "Calcium-Antagonismus")
mit den Wirkungen der Salicylate auf Blutgerinnung bzw. Plättchenaggregation.
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Prophylaktisch betrachtet ist, im Vcrgleich zu den synthetischen,
zahlreiche Nebenwirkungen aufweisenden "Calcium-Antagonisten", die orale Aufnahme
von Maanesium-Salicylat bzw. Magneslum-AceLylsalicylat über längere Zeiten, bei
etwa gleicher Wirksamkeit, ebenfalls weniger problematisch.
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Im folgenden werden die Wirkungen von Magnesium-Salicylat und Magnesium-Acetylsalicylat
auf den Tonus der Kornargefäße und auf das Gerinnungssystem näher erläutert.
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I. Die Calcium-antagonistische Wirkung von Magnesium-Salicylat: Während
die Ätiologie der Koronarspasmen noch weitgehend ungeklärt ist, gilt es jedoch als
unumstrit ten, daß die zellulären Mechanismen, die zu einer Kontraktion der glatten
Gefäßmuskulater führen, in ihren Grundzügen bekannt ist. Bei diesen Mechanismen
(elektr mechanische Kopllung) spielen Calcium-Ionen eine zentrale Vermittler-Rolle
und zwar bei der Aktivierung der Myofibrillen und somit der Kontraktion. Die vasodilatierende
Wirkung aller Calcium-Antagonisten beruht auf einer Hemmung des transmembranären
Stromes der Calcium-Ionen (Fleckenstein-Grün G. und A. Fleckens Calcium-Antagonismus,
ein Grundprinzip der Vasodilatat Calcium -Antagonismus. Herausgegeben von A. Fleckensto
und H. Roskamm. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1980.
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Um die Koronarwirksamkeit eines bestimmten -Stoffes in-vitro zu demonstrieren,
geht man experimen
so vor, daß man isolierte Koronargefäße in eine
geeignete Apparatur einspannt und durch Einwirkung von physiologischen Salz-Lösungen,
die einen erhöhten Gehalt an Kalium-Ionen aufweisen, zur Kontraktion bringen. Während
dieser sog. Kalium-Kontraktur wird dann die Test-Substanz dazugegeben. Ist die Substanz
imstande, die Calcium-Kanäle (Tore der Zellmembran, wodurch die Calcium-Ionen fließen)
zu blockieren, dann beobachtet man eine Unterdrückung der Kalium-induzierten Gefäß-Kontraktionen.
Ungeachtet der möglichen in-situ wirksamwerdenden Ursachen von Koronarspasmen, laßt
sich mit großer Sicherheit aussagen, daß eii; Substanz, die in-vitro ausgelöst Koronar-Kontraktionen
unterdrückt. auch klinisch bci Patienten auftretende Koronarspasmen zu lösen vermag,
allerdings unter der Voraussetzung, daß die Bioverfügbarkeit dieser Substanz im
Organismus ausreichend für eine Wirkung @m Zielort ist.
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Die Abb. 1 zeigt die erfindungsgemäße dosisahhängige Unterdrückung
einer Kalium-Kontraktur ( 50 mmol/l) von Schweine-Koronararterien (PCA) durch Magnesium-Salicylat
in Gegenüberstellung zu den entsprechenden, mit Magnesiumchlorid erzielten Effekte.
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Die Abb. 2 zeigt, daß Kontraktionen von isolierten Schweine-Koronararterien,
die durch Gaben von Barium-Ionen (2 nuiiul/l bzw. 0,4 bis 1,2 mniol/l auigelöst
werden, sowohl durch Magnesiumchlorid als auch durch Magnesium-Salicylat in ähnlicher
Weise unterdrückt werden können Dabei ist die Fähigkeit der Magnesium-Ionen Kontraktionen
zu hemmen, unabhängig von der Art der Konzentrationsauslösung Aus Abb. 3 läßt sich
folgendes entnehmen: wie im dargebotenen, repräsentativen Versuch gezeigt wird,
werden bei manchen Blutgefäß,-Präparaten Tonusschwankungen mit einer Minutenrhythmik
beobachtet, die sich der Kalium-Kontraktur überlagern. Die stufenweise Erhöhung
der
Konzentration von Magnesium-Salicylat von 2 auf 5 mmol/l dämpft diese mechanische
Rhythmik; gleichzeitig wird die durch Kalium-Ionen ausgelöst Kontraktion teilweise
unterdrückt.
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Abb. 4 faßt statistisch die Untersuchung von jeweils 10 Schweihe
Koronargefäßen zusammen. Die Kurven zeigen die dosisabhängige Hemmung der Kalium-Induzierten
Kontraktion durch Magnesium-Salicylat bzw. durch Magnesium chlorid. Daraus ist die
größere Wirksamkeit von Magnesium-Salicylat im Vergleich zu Magnesiumchlorid zu
ersehen II. Ober die Wirkung von Magnesium-Salicylat und Magnesium-Acetylsalicylat
auf das Gerinnungssystem.
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Bei dem erfindungsgemäßen Einsatz von Magnesium-Salicylat und von
Magnesium-Acetylensalicylat kann man davon ausgehen, daß sowohl der Magnesium-Anteil
als auch der Salicylat-Anteil dieser Stoffe Wirkungen auf das Gerinnungssystem entfaltet.