WO2000012487A1

WO2000012487A1 - Derives de pyrimidine

Info

Publication number: WO2000012487A1
Application number: PCT/JP1999/004505
Authority: WO
Inventors: Hitoshi Fujita; Fujio Antoku; Norio Fujiwara; Kiyotaka Iwai; Hiroshi Tanaka; Hajime Kawakami
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2000-03-09
Also published as: EP1110951A4; ES2221414T3; JP4497340B2; DE69917469T2; DE69917469D1; US6458798B1; US6951866B2; EP1110951B1; US20030105323A1; ATE267175T1; CA2341707C; EP1110951A1; CA2341707A1

Description

ピリミジン誘導体技術分野

本発明は、ピリミジン誘導体およびその医薬用途に関する。より詳しくは、タイプ

2ヘルパー T細胞（以下、 Th2) 免疫応答を抑制し、タイプ 1ヘルパー T細胞（以明

下、 Th 1) 免疫応答を増強する活性を有するピリミジン誘導体、および当該誘導体を用いた免疫異常疾患の治療方法、治療剤に関する。

書

匕景技術

免疫応答において中心的な役割を担っているヘルパー T細胞と呼ばれるリンパ球が、異なる二つのサブセッ卜に分類されることを初めて提唱したのは Mosmannらである。彼らはマウスのヘルパー T細胞（Th) を、産生するサイ卜力インの種類により Th 1と Th 2のサブセッ卜に分類した CJ. Immunol. (1986) 136 ： 2348-2357) 。 Th 1タイプサイ卜力インとしては、インタ一ロイキン 2 ( I L-2) 、インターフエ口 Ί (I FN-r) 等が挙げられる。 Th2タイプサイト力インとしては、インターロイキン 4 (I L-4) 、インタ一ロイキン 5 (I L-5) 、インタ一ロイキン 10 (I L- I 0) 、インターロイキン 13 (I L— 13) 等が挙げられる。

今日では、この Th lZTh2の分類の考え方は、単にヘルパー T細胞のサブセッ卜の分類にとどまらず、生体における種々の免疫応答に関してどちらのヘルパー T細胞のサブセットが主に関与しているかという観点から、それぞれを「Thl側の免疫応答」、「Th2側の免疫応答」と解釈するようになった。 Thl側の免疫応答の主体をなすものとしては、 Th 1の活性ィ匕に伴って産生されるインターフェロンァ

(IFN-r) 、インターロイキン 2 (IL-2) 等のサイ卜力インである。これら Thl型サイ卜力インは、マクロファージゃナチュラルキラ一細胞等の活性ィ匕を誘導したり、その活性化マクロファージから産生される IL-12等によるさらなる Th 1の活性ィ匕の増強等を誘導することにより、主にウィルス、ノクテリア等に対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知られている。一方、 T h 2側の免疫応答の主体をなすものとしては、 T h 2の活性化に伴って産生される IL- 4、 IL- 5等のサイ卜力インである。これら T h 2型サイ卜力インは、 B細胞からの抗体産生（IgEクラスを含む）などの液性免疫に関与することが知られている。

T h 2は、以下に述べるように IL-4や IL-5といったァレルギ一反応に関与するサイ卜力インを産生することから、アレルギー反応の制御細胞として重要視されている。例えば、 T h 2型サイ卜力インの代表である IL- 4は、 B細胞に対して IgE抗体の産生を誘導する。また好酸球が血管内皮細胞に接着し、組織浸潤する際に機能する重要な分子である VCAM-1の遺伝子発現も誘導する（フアルマシア（1993) 29 : 1123-1128) 。最近では IL-4は、 T h 2自身の分化増殖因子としても注目されている。また IL- 4と同じく T h 2型サイ卜力インである IL- 5は、好酸球の分化増殖、遊走あるいは活性化を誘導する。アレルギー性炎症は、例えば喘息における慢性の気道炎症に代表されるように、好酸球の浸潤、活性ィ匕及び脱顆粒を引金とすることが特徴である。このことから IL-5は、ァレルギ一性炎症反応の惹起因子であると考えられている。

上記の T h 2型サイ卜力インの特性から、 T h 2は、 IgE抗体や肥満細胞が関与するアレルギーの「即時型反応」、及び好酸球が関与-する「遅発型反応」という二つのァレルギ一反応のし、ずれをも制御し、ァレルギ一性炎症反応における中心的な細胞であると認識されている。従ってアレルギー性疾患は、 T h 2側の免疫応答の異常冗進に起因した疾患であると考えられている。このような考えは、アレルギー性疾患の病変部である気道や皮膚において、 IL- 4や IL- 5等の T h 2型サイ卜力インの産生、あるいは T h 2の存在が確かめられていることにも裏付けられている。

これにより、即時型及び遅発型の両方のアレルギー反応を抑制し、あるいは好酸球の著明な浸潤、及び活性化を特徴とするアレルギー性炎症反応をその根本的な原因の段階で抑制し、アレルギー性疾患全般を治療、予防する為には、 T h 2側の免疫応答を抑制することが重要であると考えられる。言い換えれば T h 2側の免疫応答を抑制することのできる薬剤が開発されれば、ァレルギ一性疾患の有効な治療薬あるいは予防薬になるものと考えられる。

アレルギー性疾患のうち、特に重症の慢性化した喘息ゃァ卜ピー性皮膚炎等においては、遅発型のアレルギー反応が重要な役割を果たしていると考えられている。しかし、現在使用されている抗アレルギー薬は、抗ヒスタミン作用等を中心にした主に即時型のァレルギ一反応のみを抑制するものであり、その臨床効果は十分なものではない。このような観点からも、前述の如き遅発型、即時型両方のアレルギー反応を抑制し、アレルギー性疾患全般を治療又は予防するような、 T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤の開発が望まれているのである。

また、喘息治療においては長年使用されてきたキサンチン誘導体あるいは |3—刺激薬等に代表される気管支拡張薬は、種々の刺激による気管支平滑筋の収縮を抑える作用を有することが知られている。しかしながら、喘息の根本的病因である慢性の気道炎症に対しては無効である。それに加えて、キサンチン誘導体あるいは /3—刺激薬ともに循環器系の副作用が問題となる。今日の喘息治療においては、 WH Oのガイドラインにも明確に示されているように、喘息を気道の慢性的炎症と捉え、この慢性気道炎症を取り除くことを治療の第一義的な目標とするようになった。喘息における慢性の気道炎症は好酸球の浸潤、活性ィヒ及び脱顆粒を引金とし、炎症の慢性化に伴い気道上皮の肥厚 ·繊維化にいたる病理像を特徴とする。ガイドラインでは、現在この慢性気道炎症に有効である唯一の薬剤である吸入ステロイド剤が中等度以上の喘息に関して、第一選択薬として位置づけられている。

結局、これら重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対しては、ステロイド剤のみが有効であるとして、現在該ステロイド剤が頻繁に使用されている状況にある。しかし、該ステロイドは長期投与により種々の副作用（ステロイド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全等）の生じることが問題となっている。

これらの観点からも、 T h 2側の免疫応答を選択的に抑制することにより、即時型及び遅発型の両方のアレルギー反応を抑制し、あるいは好酸球の著明な浸潤、及び活性化を特徴とするアレルギー性炎症反応をその根本的な原因の段階で抑制し、ァレルギー性疾患全般を治療、予防することが可能な薬剤の開発が望まれているのである。さらに、より副作用の少ない治療薬あるしヽは予防薬の開発をも念頭に置し、た場合、前述の如き T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤が T h 1側の免疫応答を増強するものであれば、医薬としてより好都合であると思われる。すなわち先にも述べたように T h iは、主として IFN- yを産生することによりウィルス、バクテリア等に対する感染防御を行うという生体にとつて重要な役割を担っているため、前記 T h 2側の免疫応答の抑制を目的に開発された薬剤が T h 1の作用を増強するものであれば、それは副作用の面から非常に望ましいことと言える。例えば免疫抑制剤であるシクロスポリンゃ F K 5 0 6は、 T h 2の活性化を強く抑制することが知られている。しかし、これらシクロスポリンゃ F K 5 0 6は、 T h 2の活性ィ匕を抑制するのと同様に、あるいはそれよりもさらに強く、 T h 1の活性化をも抑制するという非特異的な免疫抑制作用を有するがために、このような非特異的な免疫抑制作用に起因する日和見感染、あるし、は発癌率の上昇等の重篤な副作用が問題となっているのである。その他の非特異的な免疫抑制剤に関しても同様の問題点が考えられる。

以上のことから、 IFN-アの産生で代表される T h 1側の免疫応答を増強し、 IL-4、 IL-5の産生で代表される T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤が開発されれば、前述の如きァレルギ性疾患の有効かつ副作用の少な L、治療薬ある ί、は予防薬になるものと考えられる。

また、全身性エリテマ卜デス等の、抗体産生あるいは液性免疫が異常に亢進した状態にある自己免疫疾患も、やはり T h 2側の免疫応答が異常亢進した状態にあると推定されている（Medical Immunology (1988) 15 ： 401)。従って上記の如き T h l側の免疫応答を増強し、 T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患に対する治療薬ともなることが期待される。

特開平 9 3 0 1 9 5 8号及び特開平 8— 1 3 4 0 4 4号明細書には一般的抗ウイルス活性を示すある種のピリミジン誘導体が記載されている。しかし、本願発明の T h 1側の免疫応答を増強し、 T h 2側の免疫応答を抑制するピリミジン誘導体は示唆されていない。発明の概要

この様な状況下、本発明者らは、種々の化合物を合成し、それらの Thlおよび T h 2免疫応答への影響を検討した。その結果、ある種のピリミジン誘導体が、 Thl 側の免疫応答を増強し、 Th 2側の免疫応答を抑制することにより、 Th

のバランスを好ましい方向に変化させることを見いだした。

すなわち、本発明は、

[1] 式 (1) '

[式中、 R¹は、式（2)

(2)

(式中、 A環は、置換または無置換の炭素数 3から 10のシクロアルカン、置換または無置換の炭素数 5から 10のシクロアルケン、置換または無置換の炭素数 7から 10のビシクロアルカン、またはへテロ原子として酸素または硫黄原子を含む置換または無置換の複素環を表わし、該硫黄原子は、 1または 2個の酸素原子と結合してスルフィニルまたはスルホニルとなってもよい。 R⁴は、炭素数 1から 10の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6 の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基；炭素数 4から 1 0のシクロアルキルアルキル基または O R ⁸ (R⁸は炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 3 から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基または炭素数 4から 1◦のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表わす。）、または式 ( 3)

(3 )

(式中、 R⁵は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；水酸基、ハロゲン原子あるいは炭素数 1から 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1から 1 ◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；フヱニル基：炭素数 3 から 8のシクロアルキル基；ヘテロ原子として酸素原子を 1から 2個含む 5から 7員環の飽和複素環；または C (= 0) R⁹ (式中、 R⁹は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基：炭素数 2から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基：炭素数 3から 6のシクロアルキル基

；炭素数 4から 1 0のシクロアルキルアルキル基；または O R ^{1 0} (式中、 R ^{1 0} は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6 のシクロアルキル基または炭素数 4から 1 ◦のシクロアルキルアルキル基を表す： ) を表す。 ) を表し、 R⁶は、水素原子；炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 6から 1 0のァリール基；ハロゲン原子；炭素数 1から 4のアルコキシ基あるいは炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換された炭素数 6から 1 0のァリール基：力ルバモイル基またはヒドロキシメ Ί チル基を表し、 R⁷は、水素原子または炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表す。）を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表わし、

R³は、 ①炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、 ②炭素数 3から 6のシクロアルキル基、 ③ 以下の（）内の置換基で置換された炭素数 1から 1 ◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数 1から 2のァルキルカルバモイル基；炭素数 2から 4のジアルキル力ルバモイル基；炭素数 1から 4のアルコキシ基；炭素数 1から 4のアルコキシカルボニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基：水酸基；炭素数 1から 4のアルキルカルポニル才キシ基；ハロゲン原子；アミノ基：炭素数 2から 4のァシル基で置換されたアミノ基；炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換されたスルフ才ニルァミノ基；あるいは炭素数 1から 5のアルコキシカルボニルァミノ基）、または、 ④式（4 )

R - (CH₂)n ——

(4)

(式中、 R ^{1 1}はフエニル基、ピリジル基、チェニル基あるいはフリル基を表し、それぞれ 1以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、シァノ基、力ルバモイル基、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基あるいは炭素数 1から 4の低級アルキル基を表す。 nは 0から 4の整数を表す。ただし、 R ^{1 1}がフエニル基の時、 nは 1〜4の整数を表す。）を表す。

または、 R²と R³は一緒になつて、炭素数 3〜5のアルキレンあるいは該ァルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基を表す。 ) である。 ] で表されるピリミジン誘導体およびその塩、

[2] R³が、 ①炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、 ②炭素数 3から 6のシクロアルキル基、または、 ③ 以下の 0 内の置換基で置換された炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数 1から 2のアルキル力ルバモイル基；炭素数 2から 4のジアルキル力ルバモイル基；炭素数 1から 4のアルコキシ基：炭素数 1から 4のアルコキシ力ルポニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基；水酸基；炭素数 1から 4のアルキルカルポニル才キシ基；ハロゲン原子：ァミノ基；炭素数 2から 4のァシル基で置換されたアミノ基；炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換されたスルフ才ニルアミノ基；あるいは炭素数 1から 5のアルコキシカルボニルァミノ基）、または R²と R³が一緒になつて、炭素数 3〜5のアルキレンあるいは該ァルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基である [ 1 ]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[3] R²と R³が一緒になつて卜リメチレンまたはテ卜ラメチレンである [1]または [ 2 ]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[43 R ³が炭素数 1から 7の直鎖または分枝状の低級アルキリレ基である [ 1 ]または

[2]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[5] R³が、式（4)

R- (CH₂)n一

(4)

(式中、 R¹¹および nは前記と同じ意味を表す。 ) で表わされる [1]記載のピリミジン誘導体およびその塩、

[6] R³において、式（4) の R ¹¹がピリジル基、チェニル基あるいはフリル基である [ 1 ]または [ 5 ]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、 [7] R³において、式（4) の nが 2から 4の整数である [1]、 [5]または [6]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[8] R¹が、式（2)

[式中、 A環および R⁴は、前記と同じ意味を表す。 ] である上記 [1]から [7] いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[9] R¹が、式（3)

[式中、 R⁵、 R⁶および R⁷は、前記と同じ意味を表す。 ] である上記 [1]から [7]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、

[10] R¹において、 R⁵が炭素数 2から 4の直鎖の低級アルキル基、または水酸基で置換された炭素数 2から 4の直鎖の低級アルキル基である上記 [ 1 ]から [ 7 ] または [ 9 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩

[1 1] [1]から [1◦]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタィプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答を抑制し、タイプ 1ヘルパー T細胞側の免疫応答を増強する免疫調節剤、

[12] [1]から [10]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患の治療剤または予防剤、

[13] タイプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患がァレルギー性疾患である [12]記載の治療剤または予防剤、

[14] ァレルギ一性疾患が喘息、ァレルギ一性鼻炎またはァ卜ピー性皮膚炎である

[13]記載の治療剤または予防剤、

に関するものである。発明の詳細な記述

以下、本発明についてより詳細に説明する。

(言葉の定義）本発明におけるピリミジン環の置換基 R R²および R³を具体的に以下に説明する。

R¹において、

A環における「炭素数 3から 10のシクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シク口才クタン等が；「炭素数 5から 10のシクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロへキセン等が；「炭素数 7から 10のビシクロアルカン」としては、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 5—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] 才クタ一 5—ェン等が；「ヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含む複素環」としては、例えば、才キセタン、チェタン（卜リメチレンスルフィド）、チェタン一 1一才キシド（卜リメチレンスルホキシド）、チェタン一 1, 1—ジ才キシド（卜リメチレンスルホン）、テ卜ラヒドロフラン、テ卜ラヒドロチ才フェン、テ卜ラヒドロチ才フェン一 1一才キシド、テ卜ラヒドロチ才フェン一 1, 1—ジ才キシド、テ卜ラヒド α— 4Η—ピラン、チアン（ペンタメチレンスルフィド）、チアン一 1. 1ージ才キシド（ペンタメチレンスルホン）、チアンー 1一才キシド（ペンタメチレンスルホキシド）、才キセパン（へキサメチレン才キシド）、チェパン（へキサメチレンスルフィド）、チェパン一 1一才キシド (へキサメチレンスルホキシド〕、チェパン一 1 , 1—ジ才キシド（へキサメチレンスルホンリ、 7—才キサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 7—才キサビシクロ [2 . 2. 1] ヘプタ一 5—ェン等が挙げられる。 A環における「置換シクロアルカン、置換シクロアルケン、置換ビシクロアルカンおよび置換複素環の置換基」としては、例えば、炭素数 1から 3の低級アルキル基、ヒドロキシ基、炭素数 1から 3の低級アルコキシカルボ二」レ基、カルボキシル基、力ルバモイル基等が挙げられ、または隣接する炭素原子の置換基同士が結合してテトラメチレン基を形成してもよい、あるいは環上の炭素原子がカルボニル基に置換されてもよい。該置換基は一個、または同一もしくは異なる複数個である。炭素数 1から 3 の低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 2—プロピルが挙げられる。炭素数 1から 3の低級アルコキシカルポニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 n—プロピル才キシカルボニル、 2—プロピル才キシカルボニルが挙げられる。

R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹および R¹⁰における「直鎖あるいは分枝状の炭素数 1から 1 ◦の低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、 1—メチルェチル、プチル、 1一メチルプロピル、 2—メチルプロピル、ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルプチル、 3—メチルプチル、 1—ェチルプロピル、へキシル、 1—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4 ーメチルペンチル、 1一ェチルプチル、 2—ェチルプチル、ヘプチル、才クチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

R⁴、 R⁵、 R⁸、 R⁹および R ¹⁰における「炭素数 2から 6の低級アルケニル基」としては、例えぱビニル、ァリル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル等が挙げられる。

R⁴、 R⁵、 R⁸、 R⁹および R ¹⁰における「炭素数 3から 6個の低級アルキニル基」としては、例えばプロパルギル、プチニル、ペンチニルなどが挙げられる。

R³、 R⁴、 R R⁸、 R⁹、 R¹⁰および、 R³における炭素数 1から 1 ◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基の「炭素数 3から 8個のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク口才クチル等が挙げられる。

R R⁸、 R⁹および R¹⁰における「炭素数 4から 1 ◦個のシクロアルキルアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプチルメチル、シクロペンチルェチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルプロピル等が挙げられる。

R³、 R⁵および R⁶における「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

R³、 R⁵および R⁶における「炭素数 1から 4のアルコキシ基」としては、例えばメ卜キシ、エトキシ、プロピル才キシ、プ卜キシ等が挙げられる。

R³における炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基における好ましい範囲として、炭素数 1から 7の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、プチル、 1—メチルプロピル、 2—メチルプロピル、ペンチル、 1一メチルプチル、 2—メチルブチル、 3—メチルブチル、 1一ェチルプロピル、へキシル、ヘプチル等が挙げられる。

R³における炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基の「炭素数 1から 2のアルキル力ルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等が：「炭素数 2から 4のジアルキル力ルバモイル基」としては、例えば、ジメチルカルバモイル、メチルェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等が：「炭素数 1から 4のアルコキシカルボニル基」としては、例えばメ卜キシカルポニル、エトキシカルボニル、プロピル才キシカルボニル、 2—プロピル才キシカルボニル等が；「炭素数 1から 4のアルキルカルボニル才キシ基」としては、例えばァセ卜キシ、ェチルカルポニル才キシ、プロピルカルボニル才キシ等が；「炭素数 2から 4のァシル基で置換されたァミノ基」としては、例えぱァセチルァミノ、プロパノィルァミノ等が：「炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換されたスルフ才ニルァミノ基」としては、例えぱメチルスルフ才ニルァミノ、ェチルスルフ才ニルアミノ、プロピルスルフ才ニルァミノ、プチルスルフ才ニルァミノ等が：「炭素数 1から 5のアルコキシカルボニルァミノ基」としては、メトキシカルボニルァミノ、ェ卜キシカルボニルァミノ、プロピル才キシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等が挙げられる。 R³において、 R ^{1 1}はフエニル基、ピリジル基、チェニル基あるいはフリル基を表し、それぞれ 1以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、フエニル基またはピリジル基が挙げられ、より好ましくは、フエニル基が挙げられる。置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、シァノ基、力ルバモイル基、例えばメ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数 1から 4の低級アルコキシ基あるいは例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数 1から 4の低級アルキル基を表す。 nは 0から 4の整数を表す（ただし、 R ^{1 1}がフエニル基の場合は、 nは 1〜4の整数を表す）。好ましくは、 0から 2の整数が挙げられ、より好ましくは 1か 2の整数を挙げることができる。

R⁵における「ヘテロ原子として酸素原子を 1から 2個含む 5から 7員環の飽和複素環」としては、例えば、テ卜ラヒドロフラン、才キサン、 1 , 4—ジ才キサン、才キセパン等が挙げられる。

R⁵における炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基で好ましいものとしては、水酸基が挙げられ、数としては 1または 2個以上、置換位置としては 1または 2位（ピリミジン環の 4位のアミノ基から見て 2または 3位）が好ましい。 R⁵における炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基が水酸基である場合の置換位置は該アルキル基の末端でない方が好ましい。

R⁶における炭素数 6から 1 0のァリール基としては、例えばフエニル、ナフチル等が挙げられる。

R⁹における炭素数 1から 1 ◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基において、好ましい範囲としては炭素数 2から 4の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基が挙げられ、具体的には例えば、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、プチル等が挙げられる。 R²及び R³が一緒になって炭素数 3から 5のァレキレンとなる場合のアルキレン基としては、例えば、卜リメチレン、テ卜ラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。具体的には下記の式（4) 、（5) 、 (6) 等が挙げられる。

R ²及び R ³が一緒になつて炭素数 3から 5のァレキレンとなって該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子で置換された基としては、例えば、才キシビスメチレン、才キシメチレンエチレン、才キシビスエチレン等が挙げられる。具体的には下記の式（7 ) 、（8) 、（9) 、（10) 、（11) 、（12) 等が挙げられる。

本発明の医薬の有効成分であるピリミジン誘導体は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、卜リスヒドロキシメチルァミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、本発明のピリミジン誘導体またはその薬学上許容される塩には水和物等の溶媒和物も含まれる。本発明の式（1 ) で表される化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。

(24)

(25) (1)

(式中、 R R²、及び R³は、式（1 ) と同じ意味を表わす。）

製造法 1

化合物（2 1 ) を才キシ塩化リンと反応させることにより化合物（2 2) を得ることができる。反応は、必要に応じて溶媒を加えてもよい。溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。反応には、場合により N, N―ジメチルァミノピリジンなどの反応助剤を用いてもよい。反応温度としては、約室温から溶媒の還流温度付近の範囲が挙げられる。

化合物（2 2) は、化合物（2 3 ) と反応させ、本発明化合物（1 ) を得ることができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テ卜ラヒドロフラン（以下 TH Fと略す。）、ジ才キサンなどのェ一テル系溶媒、エタノール、 2—プロパノ一ル、プタノ一ルなどのアルコール系溶媒、ジメチルホル厶アミド（以下 DMFと略す。）、ァセ卜二卜リルなどの不活性溶媒などが挙げられる。反応は、必要に応じて卜リエチルァミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を添加してもよい。反応温度は、例えば室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。製造法 2

化合物 ( 2 4) と化合物（2 3) を反応させて化合物 ( 2 5 ) を得ることができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 T H F、ジ才キサンなどのエーテル系溶媒、エタノール、 2—プロパノール、ブタノ一ルなどのアルコール系溶媒、 DMF、ァセ卜二卜リルなどの不活性溶媒などが挙げられる。反応は、必要に応じて卜リエチルァミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を添加してもよい。反応温度は、例えば室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。

化合物（2 5) は、溶媒中アンモニアと反応させることにより本発明化合物 ( 1 ) を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジ才キサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。反応は、才ー卜クレーブ中、約室温から約 2 0 CTCまでの温度範囲で行う。

また、化合物（2 5 ) は、ァジィヒナ卜リウ厶と反応後、卜リフヱニルホスフィンで還元することによつても本発明化合物 ( 1 ) を得ることができる。アジ化ナトリウムとの反応は、 DM Fなどの不活性溶媒中行う。反応温度は、約室温から溶媒の沸点付近範囲から選択される。卜リフエニルホスフィンによる還元は、 TH Fなどのエーテル系溶媒中で行う。反応温度は、約室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。

式（1 ) で表される本発明に含まれる化合物またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 2— プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケ卜ン系溶媒、へキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Prote cting Groups in Organi c Synthesi s" , 1991 , JOHN WILEY & SONS, INC. ) に詳しく記されている。

本発明のピリミジン誘導体またはその薬学上許容される塩は水和物等の溶媒和物を形成することがあり本発明はこれらも含む。本発明に含まれる化合物は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。

光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセ卜二卜リル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、 N—べンジル才キシァラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファ—スルフ才ン酸、プロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。

また本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なァミン（例えばーフエネチルァミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストりキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはァミンの使用量は、基質に対し約◦. 5〜約 2. 0当量の範囲、好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルェ一テル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセ卜二卜リル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理し、フリー体を得ることもできる。本発明のピリミジン誘導体は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシエ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。

薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシゥ厶、タルク、砂糖、ラクトース、ぺクチン、デキス卜リン、澱粉、ゼラチン、卜ラガン卜、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ヮックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。力シェ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水一プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは/及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによつても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁ィ匕剤等が挙げられる。

局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは

、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び Zまたはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピ一ナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セ卜ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蠟等が挙げられる。

ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。

散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラク卜ース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プ口ピル、クロ口クレゾール、ベンズアルコニゥ厶クロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。

本発明化合物を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 50 Oragの範囲、好ましくは約 5〜約 1 OOnigの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約 0. 1〜約 300mgの範囲、好ましくは約 1〜約 1 OOmgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。実施例

以下に、実施例 Z参考例 Z試験例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これらによってなんら限定されるものではな、。実施例 1 ェチル一2— [ (2—アミノー 5， 6， 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン —4—ィル）ァミノ]ァセテ卜

4—クロロー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2 ィルァミン（lOOmg, 0.545誦 ol)、卜リエチルァミン（221mg, 2.18腿 ol)およびプタノール (3 ml)の懸濁液中にグリシンェチルエステル塩酸塩（152mg, 1. lOmmol) を室温で加えた。 90°Cで 4時間撹拌後、反応液を水に空けクロ口ホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3% MeOH/CHC13) で精製し、標題化合物（98.3 mg. 72.1%)を得た。

¹H-NMR (CDCI₃) ： δ 1.30 (3Η, t, J=7. OHz) , 1.78 (4H, m) , 2.30 (2H, m)， 2.55 (2H, m), 4.20 (2H, m) , 4.24 (2H, q, J=7. OHz) , 4.76 (2H, bs) , 5.13 (1H， bs) . 実施例 2 N— (2 -ァ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4

) 一 N— （シクロァミン

4—クロ口一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン _2—ィルァミン（107mg, 0.58讓 ol)、卜リエチルァミン（221mg, 2.18誦 ol)、シクロへキシルメチルァミン（13 2mg, 1.17mmol)および nブタノール (3 ml)の混合液を 80から 90°Cで 4時間反応を行った。実施例 1の方法に準じて後処理を行い、標題化合物（102 mg, 67.9 %)を得た

¹H-NMR (CDCI₃) ： δ 0.97 (2H， m)， 1.22 (3H， m) , 1.56 (1H, m) , 1.76 (9H， m) . 2.21 (2H， m)， 2.55 (2H, m) , 3.28 (2H, t, J=6.8Hz)， 4.71 (1H, bt) , 5.03 (2H， bs). 実施例 3 ェチル—2— [ (2—ァ 5, 6, 7. 8—テ卜ラヒドロキナゾリン — 4_ィル）ァミノ]— 4- ェ一卜

4一クロロー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン（117mg. 0.64画 ol)、卜リエチルァミン（259nig. 2.56議 ol)、 dlロイシンェチルエステル塩酸塩 (250mg, 1.28i iol)および nブタノール (2 ml)の混合液を 80から 90°Cで 6時間反応を行った。実施例 1の方法に準じて後処理を行い、標題化合物 O04.3 mg, 72.1 %) を得た。

¹H—剛 R (CDCI₃) ： δ 0.92 (6Η, m) , 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)， 1 · 60— 1 · 70 (3H, m)， 1. 79 (4H， m), 2.29 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (1H， m) , 4.88 (2H, bs), 4.90 (1H, bs) . 実施例 4 N— （2—ァミノ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—ィル ) — N— (2—ェ卜キシェチル）ァミン

4—クロ口一 5, 6, 7. 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン nOOmg, 0.545誦 ol)、卜リエチルァミン（221mg, 2.18mmol)およびジメチルホルムアミド（2 ml)の懸濁液中へェ卜キシェチルァミン（98 mg. 1. lOmmol) を室温で加えた。 90°C で 2. 5時間撹拌し、反応液を水に空けクロ口ホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ TLC (10% MeOH/CHC13) で精製することにより標題ィヒ合物 (41.7 mg, 32.4%)を得た。

¹H-N R (CDCI3) ： δ 1.22 (3Η, t, J二 6.8Hz) , 1.80 (4H, m) , 2.23 (2H, m) , 2.59 ( 2H, m), 3.53 (2H, q, J=6.8Hz) , 3.62 (4H, m) , 5.17 (1H, bt) , 5.30 (2H, bs) . 実施例 5 N— （2—アミノー 5, 6, 7. 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4ーィル ) —N—プチルァミン NH

4一クロ口一 5, 6. 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン（lOOmg, 0.545MIO1)およびプチルァミン（2 ml)の懸濁液を 90°Cで 4時間撹拌し、反応液を水に空けクロ口ホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ厶で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマ卜グラフィ一 (10% MeOH/CHC13) で精製し、標題化合物（94.5 mg, 78.9%)を得た。

1H-N R (CDCI₃) ： δ 0.93 (3Η, t, J=7. OHz) , 1.36 (2H， m)， 1, 63 (2H， m) , 1.78 ( 4H, m), 2.31 (2H, m) , 2.58 (2H, m) , 3.47 (2H, q, J二 7, OHz), 6.00 (1H, bs) , 6. 03 (1H, t I ike), 7.34 (1H, bs) . 実施例 6 N— (2—アミノー 5, 6， 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—ィル ) —N—へキシルァミン

実施例 5の方法に準じて反応を行 t、上記化合物を得た。

¹H-N R (CDGI3)： δ 0.89 (3H， m) , 1, 32 (6Η, m) , 1, 59 (2Η, m) , 1.81 (4Η, m) , 2. 21 (2Η, m), 2.62 (2Η, m) , 3.44 (2H， q, J=7. OHz) , 4.99 (1H, bs) , 5.73 (2H， br s). 実施例 7 ェチル一2— [ (2—アミノー 5. 6. 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリンー4一ィル）ァミノ]プロパノエー卜

4一クロ口一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン nOOmg, 0.545 mmol), 卜リエチルァミン（221mg, 2.18腿 ol)およびジメチルホルムアミド（ 4 ml)の懸濁液中へ 2—ァミノプロピ才ン酸ェチルエステル塩酸塩（167 mg, 1.09mmo 1) を室温で加えた。 100°Cで 2. 5時、撹拌した。反応液を水に空けクロ口ホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5% M eOH/CHC13) で精製し、標題化合物 (42.1 mg, 29.3%)を得た。

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) ： δ 5.07 (brd, 1H， J = 6.8 Hz) , 4.79—4.69 (m, 3H) , 4 .21 (q, 2H， J = 7.1 Hz), 2.56-2.53 (m, 2H) , 2.32—2, 25 (m, 2H) , 1.85-1.73 (m, 4H), 1.47 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.29 (t， 3H, J = 7.1 Hz). 実施例 8 ェチルー 2— [ (2—ァミノ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒゾリン —4一ィル）ァミノ] —3—ヒドロキシプロパノエ一卜

実施例 7の方法に準じて反応を行、上記化合物を得た。

¹H NMR (300 MHz, GDCし）： δ 5.63 (d, 1H, J 二 6.2 Hz) , 4.84—4.76 (m, 3H) , 4.2 6 - 4.20 (m, 2H)， 4.08 (dd, 1H， J 11.0, 3.1 Hz)， 3.94 (dd, 1H, J 11.0, 1.9 Hz), 2.55-2.47 (m, 2H)， 2.32-2.25 (m, 2H) , 1.80—1, 70 (m, 4H)， 1.31 (t， 3H, J = 7.1 Hz). 実施例 9 メチルー 2— [ (2—アミノー 5， 6， 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4_ィル）ァミノ] へキサノエ一卜

実施例 7の方法に準じて反応を行 L、上記化合物を得た。

¹H 圆 R (300 MHz, CDCI₃) δ 4.94 (d, 1H, J 二 7.7 HZ) , 4,85—4, 75 (m, 1Η), 4.7 4 (brs, 1H), 3.74 (s， 3H) , 2.57—2.50 (m, 2H) , 2.30—2.50 (m， 2H) , 1.95—1.65 ( m, 6H), 1.40-1.25 (m, 4H) , 0.92—0.87 (m, 3H) .

実施例 10 2— [ (2—アミノー 5, 6. 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4一ィル）ァミノ] へキサン一 1—オール

メチル -2- [(2-ァミノ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4一^ Τリレ）ァ ] へキサノエ一卜（122 mg. 0.417誦 ol)をテ卜ラヒドロフラン（3 ml)に溶かし、〇°C でリチウムアルミニウムハイドライド（15 mg, 0.417画 ol)を加え、室温に戻した。反応液を冷却し、 0°Cでテ卜ラヒドロフラン（10 ml)を滴下、次いで水（1 ml)を滴下した。更に 1M水酸化ナトリウム水溶液を固まりが生じるまで加えた。反応液に硫酸マグネシウムを加え、ろ過した。ろ液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え抽出をした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ TLC(15 % MeOH/CHC13)で精製し、標題ィ匕合物 (27 mg. 24.5 を得た。

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) ： <5 5.46 (brs, 1H), 4.97 (d, 1H， J = 7.1 Hz), 4.50 ( brs, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H, J = 11.0, 3.1 Hz), 3, 62 (dd, 1H, J = 11,0, 6.6 Hz), 2.60—2, 50 (m, 2H) , 2.35—2.15 (m, 2H) , 1.85—1.70 (m, 4H) , 1.70—1.45 (m， 2H) , 1.40—1.35 (m, 4H) , 0.93—0.88 (m, 3H) . 実施例 1 1 1- [(2 -アミノー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4 Tル）ァミノ]ペンタン一 2—オール

4一クロロー 5. 6. 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン（ 184 mg 1 腿 ol). 2—ヒドロキシペンチルァミン塩酸塩（140 mg, 1 mmol)卜リエチルアミ 202 mg. 2腿 ol)および DMF 1 mlの混合液を浴温 80 - 90°Cで 5時間保温した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC13:MeOH:NH40H a q. 100:10:0.4)にて精製し、 210 mgの粗結晶を得た。粗結晶にアンモニア水 5 mlとクロロホルム 30 mlを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去し、標題化合物（128 mg . 51%)を得た。

)H 剛 R (300 MHz, CDC 1₃) ： δ 4.93 (1H, brm) , 4.62 (2H, brs) , 3.75—3.85 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 3.33-3.44 (1H, m) , 2.50-2.54 (2H, m) , 2.20-2.22 (2H， m) , 1.77-1.79 (4H, m) , 1.38-1.54 (4H, m) , 0,95 (3H， t， J=7.3 Hz) 実施例 1 2 1- [(2 -アミノー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン _ 4一ィル）ァミノ]ペンタン一 2—オン

1- [(2 -アミノー 5. 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—ィル）ァミノ]ぺンタン一 2—オール（120 mg. 0.479 mmol)のジクロルメタン（20 ml)の溶液中へ、ピリジニゥ厶クロ口クロメート（ 517 mg, 23.9711111]01)を加ぇ3.5時間撹拌した。シリカゲル 10 gを加え。ろ過し、シリカゲルを 5% MeOH/CHC13で洗浄した。ろ液を集め、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（CHC13:MeOH:NH40H aq.= 100:5:0.4)にて精製し、標題化合物 (32 mg. 26°/。）を得た。

'Η NMR (300 MHz, CDC 1₃) ： δ 5.36 (1H， brs), 4.62 (2H, brs) , 4.28 (2H, d, J=4, 0 Hz), 2.46-2.57 (4H, m) , 2.30-2.32 (2H, m) , 2.02 (1H, brm), 1.65—1.81 (6H, m ), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz) 実施例 13 N - (2 -ァミノ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4ーィル）一 N- (テ卜ラヒドロフラン一 2—ィルメチル）ァミン

4—クロロー 5， 6. 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン（184 mg , 1 腿 ol), テ卜ラヒドロフルフリルァミン（101 mg, 1 ramol)およびジエチレングリコールジェチルェ一テル 1 mlの混合液を 100から 110°Cで 2時間保温した。反応液を酢ェチ 50 ml、飽和重曹水 20 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（CHC13:MeOH:丽 40H aq. = 100: 10: 0.4)にて精製し、標題化合物 (80 mg, 32 .3 %)を得た。

^]H NMR (300 MHz, CDC 13) δ ； 4, 98(1 H, brs), 4.87 (1H, brs), 4.01-4.11 (1H, m ), 371-3.92 (3H， m) , 3.29-3.38 (1H, m) , 3.14 (1H, brm) , 2.54—2, 58 (2H, m)， 2 .22-2.24 (2H， m) , 1.77-2.07 (8H, m) 実施例 14 N- (2—アミノー 5—プチルー 6 メチルピリミジン一 4一ィル）一 N 一ペンチルァミン

5—ブチル一4一クロ口一 6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン（100 mg, 0.5 m mol)およびアミルァミン（2 ml)の混合液を 1 1時間還流した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ MeOH:CHC13 1:20 ) で精製することにより油状物として標題化合物 (98 mg, 78%)を得た。

1H NMR (CDC 1₃) ： δ 0.93 (6Η, m) , 1.37 (8Η, brm), 1.60 (2Η, m) , 2.30 (3H, s) , 2.32 (2H， m), 3.44 (2H, q— l ike), 4.96 (1H, br), 5.59 (2H, br) 実施例 15 N - (2—アミノー 5—へキシル一 6—メチルピリミジン一 4—ィル） —N—ペンチルァン

4—クロ口一 5—へキシル一6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン（j.OO mg, 0 .44 mmol) とアミルァミン（2 ml) の混合液を 1 1時間還流した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ MeOH:CHC13 1:20) で精製し、油状物として標題化合物（107 mg, 87%)を得た。

1H N R (TMS / CDCI₃) ： δ 0.91 (6Η, m) , 1.36 (12H, brm) , 1.60 (2Η， m) , 2.29 ( 3Η， s), 2.31 (2Η, m) , 3.43 (2Η， q— l ike), 4.90 (1Η, br), 5.50 (2Η, br) 実施例 16 N - (2-ァミノ一 7， 8—ジヒドロー 5H -ピラノ [4,3- d]ピリジン一 4一ィル）一N-ペンチルァミン

4—クロロー 7, 8—ジヒドロー 5H-ピラノ [4.3-d]ピリミジン一 2—ィルァミン (29.3 mg, 0.158画 ol). およびアミルァミン（1.0 ml) の混合液を 2. 5時間還流した。反応後、実施例 7と同様の後処理を行い標題化合物（22.3 mg, 59%)を得た。

NMR (300 MHz, CDCI₃) ： (5 4.86 (brs, 2H) , 4.40 (d, 2H, J 二 1.1 Hz), 4.09 ( brs, 1H), 3.94 (t, 2H, J 二 5.6 Hz) , 3.41 (dt, 2H, J = 7.1, 5.4 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.64-1.50 (m, 2H) , 1.42—1.25 (m, 4H) , 0.96—0.86 (m, 3H) . 実施例 17 N- (2-アミノー 6—プチルー 5 メチルピリミジン一 4 _ィル）一 N -ペンチルァミン

4—プチルー 6—クロロー 5—メチルピリミジン一 2—ィルァミン（93.5 mg, 0.47 mniol)とアミルァミン（1.5 ml) 混合液を 8時間還流した。反応後実施例 7と同様の後処理を行い標題化合物 (50 mg. 42.7%)を得た。

¹H-NMR (CDCI₃) ： δ 0.93 (6Η, t x 2) , 1.37 (6H, m) , 1.57 (4H, m) , 1.91 (3H, s) , 2.51 (2H, t, J=7.6Hz) , 3.40 (2H, q, J:7.3Hz) , 4.61 (1H, bs) , 4.98 (2H, bs ). 実施例 18 N - （2—ァミノ _ 5, 6 ジメチルピリミジン一 4一ィル）一 N—ペンチルァミン

N- (2-クロロー 5, 6—ジメチルピリミジン一 4_ィル）一 N-ペンチルァミン（131 mg, 0.575誦 ol)および 5M アンモニア一エタノール (40 ml)の混合液を 1 7 CTCで 10時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、プレパラティブ TLC(20 % MeOH/CHC13 )で精製を行い、標題化合物（4.2 mg, 3.5 %)を得た。

Ή 刚 R (300 MHz, CDC 1₃) ： δ 5.17 (brs, 2H) , 4.56 (brs, 1Η), 3.82-3.45 (m， 2H ), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) , 1.65—1.55 (m, 2H) , 1.37-1.32 (m, 4H) , 0.94—0. 89 (m, 3H). 実施例 19 N— （2—ァミノ一 5， 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—ィル）一N—ペンチルァミン

N -（2—クロ口一5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—イソレ） - N—ペンチルァミンを出発原料に用い実施例 18の方法に準じて反応を行い標題化合物を得た

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) ： δ 5.11 (brs, 2H) , 4.52 (brs, 1Η), 3.86-3. Ε2 (m, 2H ), 2.57-2.54 (m, 2H) , 2.21—2, 18 (m, 2H)， 1.83—1.75 (m, 4H)， 1.64—1.74 (m, 2H ), 1,40 - 1,30 (m, 4H), 0.94—0.89 (m, 3H) . 実施例 2〇 N— (2—ァミノ一 6, 7—ジヒドロ一 5H-シクロペンタ [d] ピリジン一 4—ィル）一 N—ペンチルァミン

2—クロロー N-ペンチル一6, 7—ジヒドロー 5H-シクロペンタ [d] ピリミジン一 4ーァミンを出発原料に用し、実施例 18の方法に準じて反応を行 t、標題化合物を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDC 1₃) ： S 4.89 (brs, 2H) , 4.31 (brs, 1H), 3.46-3.88 (m, 2H ), 2.75 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 2.07 (tt, 2H, J = 7.7 7.7 Hz), 1.64-1.54 (m， 2H) , 1 · 37—1.32 (m, 4H)， 0, 94-0.89 (m, 3H) 実施例 21 2— [ (2—アミノー 5, 6, 7. 8—テ卜ラヒゾリンー 4 ィル）ァミノ]へキサンアミド

メチル 2-[(2 -ァミノ一 5, 6， 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4一イソレ）アミノ]へキサノエ一卜（520 mg, 1.77 mrnol) と 5 M NH3/ EtOH (60 ml) の混合液を 1 20°Cで 24時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（20 % MeOH/CHC13)で精製し、標題化合物（67.7 mg, 7.6 %)を得た。 ¹H N R (300 MHz, DMSO— d_s) ： δ 7.26 (brs, 1Η), 7.01 (brs, 1H), 5.80 (d, 1H， J 二 7.9 Hz), 5.58 (brs, 2H) , 4.46 (dt, 1H, J = 8.1, 7.9 Hz), 2.43—2.21 (m, 4H ), 1.85-1.56 (m, 6H) , 1.34—1.13 (m, 4H) , 0, 92—0.77 (m, 3H) . 実施例 22 N— （2—アミノー 5— (2—メ卜キシェチル）一6—メチルピリミジン一 4 Tル）一 N—ペンチルァミン

4一クロ口一 5— （2—メ卜キシェチル）一 6—メチルピリミジン一 2—ィルアミン（150 mg. 0.74誦 ol)、アミルァミン（0.86 ml)およびジ才キサン（].5 ml)の混合液を 90°Cで 7時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルムと飽和重曹水を加え、抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（4% MeOH /CHC13)で精製し、標題化合物（】08 mg， 57.5 %)を得た。

Ή-N R (CDCI₃) ： δ 0.92 (3Η, t, J=6.6) , 1.40—1 · 32 (4Η， m) , 1.57 (2Η, m) , 2,21 (3 Η' s)， 2.62 (2Η, t， J=5.9) , 3.31-3.38 (5Η, m) , 3.50 (2Η, t, J=5.9) , 4.72 (2Η, br s), 5, 62(1 H, m). 実施例 23 3— [2—アミノー 4—メチルー 6— （ペンチルァミノ）ピリミジン一 5—ィル 1プロパン二卜リル

3— （2—アミノー 4—クロロー 6—メチルピリミジン一 5_ィル）プロノ、。ンニトリル（500 mg, 2.54 mmol). アミルァミン（2.94 ml)およびジ才キサン（5 ml)の混合液を 90°Cで 8. 5時間保温した。実施例 23の方法に準じて後処理を行い標題化合物 (346 mg, 55.0 %)を得た。

¹H—剛 R (CDCI₃) ： δ 0.92 (3Η, t, J=6.9) , 1.35 ( 4Η m) , 1.60 (2Η' m) , 2.25 (3Η, s ), 2.45 (2Η, t， J=7.9) , 2.75 (2H, t, J二 7.9)， 3.40 (2H, m) , 4.45(1 H, m)， 4.65 (2H , brs). 実施例 24 N- (2—アミノー 5—ェチルー 6—メチルピリミジン一 4—ィル）一 N

'ァミン

4—クロ口一 5—ェチル一6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン（400 mg, 33誦 ol), アミルァミン（1.35 ml)およびジ才キサン（5 ml)の混合液を 17時間 95— 1〇〇°Cで保温した。実施例 23と同様の後処理を行い、標題化合物 (301 mg, 58.1 を得た。

¹H-NMR (CDCI₃) ： δ 0.91 (3Η, t, J=6.9) , 1.06 (3Η, t， J=7.6), 1.23-1.43 (4H, m) ， 1.59 (2H, m), 2.22 (3H, s) , 2.35 (2H, q, J=7.6) , 3.40 (2H, m) , 4.50(1 H, m) , 4. 61 (2H, brs). 実施例 25

実施例 23の方法に準じて反応を行い以下の化合物を得た。

1一 [ (2—アミノー 5—プチル一 6—メチルピリミジン一 4—ィル）ァミノ]ペンタン一 2—才ール

1H -剛 R (CDC 1₃) ： δ 0.94 (6H, t) , 1.45 ( 8H m) , 2.34 (3H, s) , 2.37 (2H, m) , 3.31 ( 1H, m), 3.48(1 H, s) , 3.76 (2H, m) , 6.10(1H, brs), 6.32 (2H, brs). 実施例 26 N - (2-ァミノ一 5 ベンジル一 6—メチルピリミジン一 4—ィル）一 N-ぺンチルァミン

5—ベンジル一 4一クロロー 6_メチルピリミジン一 2—ィルァミン（500 nig, 2.14 腿 ol)、アミルァミン（1.24 ml)およびジ才キサン（4 ml)の混合液を 95— 1 00°Cで 1 9時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へクロ口ホルムと飽和重曹水を加え抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（2 % MeOH/CHC13)で精製を行 t、標題化合物（546 rag, 89.7 を得た。

1H-NMR (CDC13) ： d 0.81 (3H, t, J=7.3), 1.05C2H, m), 1.19(2H, π , 1.35C2H, m) , 2.28(3H, s), 3.27(2H, m), 3.76 (2H, s), 4.30(1H, m), 4.64(2H, brs) . 7.12-7. 31 (5H, m) . H) , 0.94-0.89 (ra, 3H). 実施例 27 N- (2—ァ 5—べンジルピリミジン一 4—ィル）一 N—ペンチルァミン

5—べンジルー 4—クロ口ピリミジン一 2 _ィルァミン（350 mg, 0.74 mraol), アミルァミン（0.74 ml )およびジ才キサン（4 ml )の混合液を 8時間 90— 1 ◦ 0 °Cで保温した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にエーテルおよび飽和重曹水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH： CHC13 70 : 1 )で精製を行い標題化合物 (355 mg, 82.2 ^を得た。

1H-NMR (CDC13) ： d 0.82(3H, t, J=6.9). 1..04(2H. m). 1.2K2H. m). 1.35(2H. ra ), 3.26 (2H, m). 3.66(2H, s), 4.26C1H, m). 4.64(2H, brs), 7.16-7.33 (5H, m), 7 ,68(1H, s). 実施例 28 N— (2—アミノー 5—フエネチルピリジン一 4一ィル）一 N—ペンチルァミン

4—クロ口一5—フエ二ネチルピリミジン一 2—ィルァミン（234 mg, 1 腿 ol), アミルァミン（0.58 ml)およびジ才キサン（2 ml)の混合液を 8. 5時間 95— 100°Cで保温した。実施例 27と同様の後処理を行い、標題化合物 (227 mg, 79.7 %)を得た。 1H-NMR (CDC13) ： d 0.91 (3H, t. J=6.9), 1. 5-1.42(4H, m), 1.50(2H, m), 2.55(2 H. t, J=7.3), 2.84C2H. t. J=7.3) . 3.3K2H, m), 4.27C1H, m). 4.60(2H, brs), 7 .15-7.33 (5H, m), 7.56(1H, s). 実施例 29 N— (2 -アミノー 5 •ベンジル一 6—メチルピリミジン一 4—ィル） —N—ペンタン一 2—才ール

5—べンジルー 4—クロロー 6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン（1.5 g, 6.42 m mol)、 2—ヒドロキシペンチルァミン塩酸塩（990 mg,7.06 mmol)、卜リエチルァミン C1.4g. 14.18誦 ol)およびジエチレングリコールジェチルエーテル 5 mlの混合液を浴温 90 - 100°Cで 15時間保温した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (CHC13:MeOH:NH40H aq. 100: 10:0.4)にて精製し、標題化合物 (800 mg, 41.5 を得た。

1H丽 R (TMS I CDC13) d 0.86 (3H. t, J=6.9 Hz), 1.18-1.40 (4H. m), 2.27 (3H, s), 3.17-3.27 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.78 (2H, d, J=6.6 Hz). 4.76 (3H, br), 7.23 (2H, d. J=6.9 Hz), 7.28-7.33 (3H, m) 実施例 30 以下の表に示すピリミジン誘導体も上記実施例と同様にして製造することが出来る。

参考例 1 4—クロロー5， 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン (1— 1) 2—アミノー 5, 6, 7， 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4—才一ル

ェチルー 2—才キソシクロへキサンカルボキシレー卜（41 g, 241 酬 ol)のエタノール (200 ml) 溶液中へグァニジン炭酸塩 (26.0 g, 289 mmol)を室温撹拌下、加えた。その後、反応液を 1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (35.5 g, 89%)を得た。

Ή 關 R (300 MHz, DMS0-d₆) ： δ 10.64 (brs, 1H), 6.18 (brs, 2H)， 2.35—2.25 (m, 2H)， 2.23-2.15 (m, 2H) , 1.70—1.54 (m, 4H) .

(1—2) 4—クロ口一 5, 6. 7, 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン

2—アミノー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキナゾリン一 4一才一ル (20.0 g, 121 誦 ol)とトルエン（150 ml)の懸濁液中へ才キシ塩ィ匕リン（55.7 g. 363. mmol)を 90 でで滴下した。滴下後 1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。 0°Cで残渣を 28%ァンモニァ水に空けた。固形物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（3% M e0H/CHC13) で精製することにより標題化合物（13.5g, 60%)を得た。

1H NMR (300 MHz, DMS0 - d₆) ： δ 6.69 (brs, 2H) , 2.60—2.52 (m, 2H)， 2.52-2.44 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H) . ³C N R (75Hz, D S0-d₆) ： δ 168.4, 161.0, 160.1, 114.8, 31.8, 24.3, 22.1, 21.

参考例 2 5—ブチル一4—クロロー 6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン

(2- 1) 2—アミノー 5—ブチル一6—メチルピリミジン一 4一オール

ェチルー 2—ァセチルへキサノエ一卜（5.59 g, 30 mmol)、グァニジン炭酸塩 (6.49 g, 30臓 ol)およびエタノール（20ml) の混合液を 1 1時間還流した。反応液を氷冷し、析出晶をろ取した。得られた結晶をエタノールで洗浄し、減圧下乾燥を行い 2— ァミノ一 5—プチルー 6—メチルピリミジン一 4一オール（2.59 g. 47%)を得た。

(2-2) 5—プチルー 4一クロロー 6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン

2—アミノー 5—プチルー 6—メチルピリミジン一 4一才ール（1.0 g, 5.52 mmol) と才キシ塩ィヒリン（12 ml)を 3時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nへキサン：酢酸ェチル 2 : 1) で精製し、標題化合物 (325 mg. 29 °/。）を得た。

¹H-NMR (CDCI₃)： δ 0.96 (3Η, t, J二 7.1 Hz), 1.37—1.50 (4H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.6 0 (2H， m), 5.01 (2H, brs). 参考例 3 4—クロロー5—へキシル _6—メチルピリミジン一 2—ィルァミン

参考例 2の方法に準じて反応を行った。ェチルー 2—ァセチル才クタノエ一卜（6.4 3 g, 30画 ol)を原料に用いて反応を行い 2—ァミノ一 5—へキシル一6—メチルビリミジン一 4一才ール（4.70 g, 74%) を得た。得られた 2—ァミノ一 5—へキシル —6—メチルピリミジン一 4—オール（1 g, 4.78 Miol) と才キシ塩化リン（12 ml) との反応で標題化合物 (196 mg. 18°/。）を得た。

¹H-NMR (CDCI₃)： δ 0.90 (3Η, t, J=6.8Hz) , 1.31—1.52 (8H, m) , 2.37 (3H， s) , 2.59 (2H, m), 4.95 (2H, brs). 参考例 4 4 _クロロー 7, 8—ジヒドロー 5H-ピラノ [4,3— d]ピリジン一 2 r ルァミン

(4- 1) 2—アミノー 7, 8—ジヒドロー 5H -ピラノ [4.3-d]ピリ一 4一才ール

参考例 2の方法に準じて反応を行った。ェチルー 4一才キソテ卜ラヒドロ一 2H— ピラン一 3—力ルポキシレ一卜（600 mg. 3.49讓 ol)を原料に用いて反応を行い、 2 —アミノー 7, 8—ジヒドロー 5H-ピラノ [4,3 - d]ピリミジン一 4一才ール（230 mg, 39%) を得た。

Ή NMR (300 MHz, DMS0-d₆) ： δ 10.78 (brs, 1H), 6.34 (brs, 2H) , 4.24 (brs, 2H )， 3.78 (t， 2H, J = 5.5 Hz), 2.36 (t, 2H) . (4-2) 4一クロロー 7, 8—ジヒドロ一 5H_ピラノ [4,3— d]ピリ一 2—ィルァミン

2—ァミノ一 7, 8—ジヒドロー 5H-ピラノ [4,3 - d]ピリミジン一 4—オール（562 m g, 3.36 ramol) と才キシ塩ィ匕リン（3 ml)との反応で標題化合物 (136 mg, 22%)を得た。

Ή N R (300 MHz, CDCI₃) ： δ 5.10 (brs, 1H), 4.62 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H, J = 5 .4 Hz), 2.78 (t， 2H, J = 5.4 Hz) . 参考例 5 4—プチルー 6—クロ口一 5—メチルピリ 2—ィルァミン

(5-1) 2—ァミノ一 6—プチルー 5—メチルピリ 4—オール

参考例 2の方法に準じて反応を行った。ェチル 2—メチル一3—才キソヘプタノエー卜（1.06 g, 5.69画 ol)を原料に用いて反応を行い、 2—ァミノ一 6—プチル一 5—メチルピリミジン一 4一才ール (420 mg)を得た。

¹H-NMR (DMS0-d₆) ： δ 0.88 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.30 (2H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.78 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7.3Hz) , 6.18 (2H, bs) , 10.69 (1H, bs) .

(5-2) 4一プチルー 6—クロロー 5—メチルピリミジン一 2—ィルァミン

2—アミノー 6—プチルー 5—メチルピリミジン一 4—オール（0.82g, 4.52ramol) と才キシ塩ィ匕リン（10 ml)との反応で標題ィ匕合物（720 mg)を得た。

，H -剛 R (CDCI₃) ： <5 0.93 (3H, t， J二 7.3Hz), 1.40 (2H, m) , 1, 60 (2Η, m) , 2.20 ( 3Η， s)， 2.63 (2Η, t, J=7.3Hz) , 5.73 (2H， bs) . 参考例 6 4—クロロー 5— （2—メ卜キシェチル）一 6—メチルピリミジン一 2 ィルァミン

(6—1) 2—ァミノ一 5— （2—メ卜キシ工チル）一 6—メチルピリミジン一 4 オール

ェチル一2—（2—メ卜キシェチル）一 3—才キソブタノエー卜（4 g, 21 mmol)、グァニジン炭酸塩 (2.27 g. 16.3腿 ol)およびエタノール（16 ml)の混合物を 9時間還流した。エタノール (20 ml)の混合物を 10時間還流した。冷却後結晶をろ取し結晶を水、エタノール最後にエーテルで洗浄し、標題化合物（1.24 g, 31.9 %)を得た。

1H— NMR (DMS0-d₆) ： δ 2.06(3H, s) , 2· 49 - 2.54 (4H (2H) , m, overlapped with D SO) ， 3.22 (3H, s), 3.28(2H, t, J=7.3) , 6.40(2H, brs), 10.90(1H, brs).

(6-2) 4一クロロー 5— （2—メ一 6—メチルピリミジン一 2— ィルァミン

2—アミノー 5— (2—メ卜キシェチル）一6—メチルピリミジン一 4—才ール（6 00 mg, 3.27 mmol)および才キシ塩ィヒリン（6 ml)の混合液を 90 °Cで 5.5時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロ口ホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル 8 ： 2) で精製を行い標題化合物 (200 mg. 30.3 を得た。

1H -圖 R (CDCI₃) ： δ 2.42(3H, s) , 2.91 (2Η, t, J=7.3) , 3.34 (3H, s) , 3.51 (2H, t, J=7, 3), 5.03 (2H, brs). 参考例 7 3— （2—アミノー 4—クロロー 6—メチルピリミジン一 5—ィル）プロパンニ卜リル

(7— 1) 3- (2—アミノー 4ーヒドロキシー 6—メチルピリミジン一 5—ィル ) プロパン二卜リル厶

ェチル 2—（2—シァノエチル）一3—才キソブタノエ一卜（9 g, 49 mmol)、グァ二ジン炭酸塩 (5.30 g. 29.4画 ol)およびピリジン（49 ml)の混合物を 1 ◦ 0°Cで 8 時間保温した。参考例 6の方法に準じて後処理を行い標題化合物 (3.38 g. 38.6 °/。）を得た。

Ή-N R (D S0-d₆) ： δ 2.11 (3Η, s) , 2.58 (4H, s) , 6.44 (2Η, brs), 10.91 (1 Η, brs) (7-2) 3 - （2 -ァ 4—クロ口一 6—メチルピリミジン一 5—ィル）プ口パンニ卜リル

3— （2—アミノー 4ーヒドロキシ一 6—メチルピリミジン一 5—ィル）プロパン二卜リル (2 g, 11.2 mmol)および才キシ塩ィ匕リン（13 ml)の混合液を 90°Cで 5時間保温した。参考例 6の方法に準じて後処理を行い標題ィヒ合物（1.06 g. 48 を得た。 ¹H-NMR (CDCI₃) ： δ 2.47 (3Η, s) , 2.61 (2Η， ΐ, J=7.6) , 3·02(2Η, t, J二 7.6) , 5.11 (2Η, brs). 参考例 8 4—プロモー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—ィルァミン

2—ァミノ一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4一オール（1.65 g， 10 mmol)とトルエン（16.5 ml)の懸濁液中へ臭化ホスホリル (3 g)を加え浴温 90— 10 〇°Cで 2時間保温した。原料の消失を確認し、反応液を氷水に空け、クロ口ホルムおよび飽和重曹水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ ― (CHC13) で精製し、標題化合物（1.7 g, 75%)を得た。

Ή-N R (300 MHz, CDCI₃) ： δ 5.13(2H, brs), 2.66 (2H, brm) , 2.57 (2H, brm) , 1 .77-1.82 (4H, m) 参考例 9 2—クロロー N-ペンチルー 6, 7—ジヒドロー 5H -シクロペンタ [d] ピリミジン一 4—ァミン

(9— 1) 2, 4ージクロ口一 6， 7—ジヒドロー 5H -シクロペンタ [d] ピリミ

6、 7—ジヒドロー 5H -シクロペンタ [d] ピリミジン一2, 4—ジ才一ル（359 m g)と才キシ塩ィ匕リン（5 ml)を 3時間還流した。反応終了後、減圧下濃縮した。残渣を水に空け、クロ口ホルム抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し 2, 4—ジクロ口一 6, 7—ジヒドロ一5H-シク口ペンタ [d] ピリミジン（410 mg)を得た。

(9-2) 2—クロ口一 N -ペンチル一6, 7—ジヒドロー 5H-シクロペンタ [d] ピリミジン一 4—ァミン

2、 4ージクロロー 6, 7—ジヒドロ一 5H-シクロペンタ [d] ピリミジン（410 mg) およびペンチルァミン（1 ml)の混合液を室温で 8時間撹拌した。反応液を塩化アンモン水溶液に空けクロ口ホルム抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し標題化合物 (296 rag. 65%)を得た。

'H NMR (300 MHz, CDCU) ： δ 4.56 (brs, 1H), 3.52—3.46 (m, 2H) , 2.86 (t, 2Η, J = 7.5 Hz), 2, .63 (t, 2H, J 二 7.5 Hz) , 2.13 (tt, 2H, J = 7.5, 7.5 Hz), 1■ 66 —1.57 (m, 2H), 1.40—1.33 (m, 4H)， 0.94—0,89 (m, 3H) . 参考例 10 N— (2—クロ口一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキナゾリン一 4ーィル）一N—ペンチルァミン

参考例 9の方法に準じて上記化合物を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) ： δ 4.64 (brs, 1H), 3.51—3.45 (m, 2H)， 2.68—2.65 (m, 2H)， 2.27-2.23 (m, 2H) , 1.90—1.75 (m, 4H)， 1.70-1.55 (m, 2H) , 1.45—1.30 (m， 4H), 0.93-0.89 (m, 3H) . 参考例 1 1 N -（2—クロ口一 5, 6—ジメチルピリミジン一 4_ィル）一N—ペンチルァミン

参考例 9の方法に準じて上記化合物を得た。

Ή N R (300 MHz, CDCI₃) ： δ 4.65 (brs, 1H), 3.51—3.44 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H) 1.97 (s, 3H), 1.70—1.55 (m, 2H) , 1.45—1.30 (m, 4H) , 0.94—0.89 (m, 3H) . 参考例 12

2—アミノー 5 ベンジルー 6—メチルピリミジン一 4—オール

ェチル 2—ベンジル一 3—才キソブタノエ一ト（6 g, 27.2誦 ol)、グァニジン炭酸塩 (2.94 g, 16.3腿 ol)およびエタノール (20 ml)の混合物を 10時間還流した。冷却後結晶をろ取し結晶を水、エタノール最後にエーテルで洗浄し、標題化合物 (3.62 g, 61.7 を得た。

-匪 R (DMSO-d⁶) ： d 2.01 (3H, s)， 3.64 (2H, s)， 6.39 (2H, brs), 7.10-7.26 (5H, m), 10.89 (1H, brs). 参考例 13

5—ベンジル - 4一クロロー 6—メチルピリミジン一 2—ィルアミン

2—アミノー 5—ベンジル一 6—メチルピリミジン一 4—オール（1.2 g, 5.57腿 ol) および才キシ塩ィ匕リン（9 ml)の混合液を 90°Cで 6時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロ口ホルムで抽出を行い、有機曆を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル 8 ： 2) で精製を行い標題化合物 (700 mg, 53.7 %)を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) ： d 2.30 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.07 (2H, brs), 7.10 7.31 (5H, in) · 参考例 14

2—アミノー 5—フエネチルビジン一 4—オール

窒素ガス気流下、エーテル (42 ml)中へ金属ナ卜リウ厶（966 mg. 42画 ol)を加えた。その混合液中へ、 4—フエニルプチリックァシッドエチルエステル 8 g (42腿 ol) およびェチルホルメー卜（3.42 g. 42誦 ol)の混合液を室温撹拌下 30分かけて滴下した。その後 10時間撹拌しケ卜エステルを調整した。

次に窒素ガス気流下、エタノール (42 ml)中へナ卜リウ厶ェ卜キシド (3.14 g, 46.2 mrnol)を加えた。そこへグァニジン塩酸塩 (4.41 , 46.2 mmol)を添加し 30分間撹拌した。塩をろ別し、ろ液を先に調整したケ卜エステルのエーテル溶液中へ加えた。反応液を加熱し 80— 90°Cで 6時間保温した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣へ 1 0%クェン酸水溶液を加え pHを 8に調整した。酢酸ェチルを添加したところ不溶物が析出、これをろ別しェタノ一ル次いでエーテルで洗浄し標題化合物 (853 m g, 9.5%)を得た。

NMR(DMS0d6) :2.46 (2H, t， J=7.3), 2.73 (2H, t, J=7.3), 6.32 (2H, brs), 7.16-7. 29 (5H, m), 10.88 ((1H, brs). 参考例 15

4一クロ口一 5—フエ二ネチルピリジン一 2— ァミン

2—アミノー 5—フエネチルピリミジン一 4—オール（600 nig, 2.79腿 ol)および才キシ塩化リン（5 ml)の混合液を 90°Cで 6時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロ口ホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル 8 ： 2) で精製を行い標題化合物 (265 mg, 40.7 %)を得た。

1H-NMR(CDC13)： 2.87(4 H， s), 5.08 ( 2 H, brs) , 7.15- 7.32 (5Η, m), 7.90 (1H, s). 参考例 16

5—ベンジル - 4一クロ口ピリミジン一 2—ィルァミン

NHつ

J. Amer. Chem, So ， 73， 3758- 3762 (1951)の合成法に準じて合成した。試験例 1 マウスリンパ節細胞のサイトカイン産生に対する実施例の化合物の作用実験方法

1) 動物

BALB/cマウスは日本チヤ一ルスリバ- （横浜）より購入し、 8週令の雌を使用した。

2) 培地

D-ME (High Glucose)培地（日研生物医学研究所（京都） , Code No. CM4402) に 5 6°C、 30分にて非働化した牛胎児血清 (Fetal Bovine Serum, Characterized, Code N o.A - 1115-L, HyClone Lab. , Logan, Utah) を 20%、 2-メルカプ卜ェタノ一ル (Sigm a, St Louis. M0, Code No. M- 6250) を 50〃M、ペニシリンを 1 ◦ 0単位 Zml、ストレプトマイシンを 100〃g/ml (Penicil in- Streptomycin: Gibco-BRL, Code No. 15140 - 122)となるように添加して使用した。

3 ) 薬剤

化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都） Code No. 11J) にて、 10 OmMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。

4) 感作およびリンパ節細胞調製

KLH 0. 2mgをフロイン卜完全アジュバン卜（Difco Lab., Detroit, Michigan, C ode No.3113-60-5) とともにマウス足摭皮下に注射した（0.1ml) 。 8日後に膝窩リンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製した。

5) 抗原刺激によるサイ卜力イン産生

リンパ節細胞浮遊液（2.5 x106 cells/ml) に KLH (0. lmg/ml) および薬剤を添加し、 37°C, 5%C02存在下で 4日間培養 (Corning 25850, 0.15ml/well) 後、上清中に産生されるサイ卜力インを特異的な ELISA法により定量した。

代表的な Th2タイプサイ卜力インとしてインターロイキン 4 (IL-4) 及びインタ —ロイキン 5(IL-5)を、代表的な Th 1タイプサイ卜力インとしてインターフェロン 7 (IFN-r) を定量した。

6) ELISA法

IL - 4の定量は、以下に示す ELISA法にて行った。 1次抗体として、ラッ卜抗マウス I L- 4抗体 (Pharmingen, San Diego. CA. Code No.18031D. 0.5mg/ml) を炭酸緩衝液にて 250倍希釈し、 5◦ ^l/wellずつ 96ゥヱルプレー卜（Falcon 3912, Becton Di ckinson and company, Frank! in Lakes. NJ) にまさ、一？ ¾4°Cにてコ一卜した。での後、プレー卜は、 3%BSAを含む PBS (-）（塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含まない Phosphate- buffered saline) にてブロッキングした (200^1 /well) 。プレ一卜を◦. ◦ 5%のポリ才キシエチレン · ソルビタン ·モノラウレー卜（Tween 20 ( 登録商標）ナカライテスク（京都） Code No. 281-51) を含む FBS (—） (PBST) を用いて 3回洗浄し、培養上清を 50〃l/wellずつまき、室温にて 4時間インキュべ一卜した。検量線作成のため、リコンビナン卜マウス IL- 4 (Pharmingen, Code No.1 923 ）を使用した。プレー卜を PBSTを用いて 3回洗浄し、二次抗体としてビ才チン標識ラッ卜抗マウス IL- 4抗体 (Pharmingen, Code No.18042D, 0.5mg/ml) を 0.1%BSA を含む PBS (-)にて 50◦倍希釈したものを加え（100 l/well) 、室温にて 1時間インキュベ一卜した。結合した二次抗体は、ス卜レブ卜アビジンアルカリフォスファタ一ゼ（Ki rkegaard & Perry Lab. . Gai thersburg, MD. Code No. 15- 30 - 00) (0. 25 g/m 1 , 100 ^ 1/wel l ) により検出した。 3 7 °C、 1時間インキュベートし、プレー卜を PB STにより 3回洗浄し、 PNPP基質（p -ニトロフエニルリン酸ニナトリウム、ナカラィテスク）（lrag/ml , 100 ^ 1/wel l ) を加えて発色させた。測定にはマイクロプレートリーダ一（MTP- 120 Mi crop late reader. Corona Electric) を用いた（波長 415nm) 。

IFN- rの定量には、 1次抗体としてラット抗マウス IFN- 抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 18181D, 0. 5mg/ml) 、二次抗体としてビ才チン標識ラッ卜抗マウス IFN- 抗体 (Pharmingen, Code No. 181 12D, 0. 5mg/ral) を用いて同様の方法で行つた。検量線作成のため、リコンビナン卜マウス IFN-ァ（Pharmi ngen. Code No. 19301 U) を使用した。

IL- 5の定量には、 1次抗体としてラッ卜抗マウス IL- 5抗体（Pharmingen, San Dieg o, CA, Code No. 18051D, 0. 5mg/ml) 、二次抗体としてビ才チン標識ラット抗マウス I L - 5抗体 (Pharmingen, Code No. 18062D, 0. 5mg/ral ) を用いて同様の方法で行った。検量線作成のため、リコンビナン卜マウス IL- 5 (Pharmingen, Code No. 19241 W) を使用した。実験は、 tripl icateで行い、平均値を求めた。

7 ) 結果

実施例 1 0、 1 1、 1 4、 1 9及び 2 5の化合物を被検化合物として用いた。いずれの化合物も IL- 4及び IL-5産生を抑制し、 IFN- r産生を増強することを確認した。試験例 2 マウスリンパ節細胞のサイ卜力イン産生に対する実施例化合物の作用実験方法

試験例 1と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク (京都） Code No. 1 1 J) にて、 l OOmMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイ卜力イン産生法及びはサイ卜カイン定量法は試験例 1で示したとおりの方法で行つた。

それぞれの類縁体化合物に関して、種々の濃度での IL-4産生抑制率を計算して、化合物濃度と抑制率とのグラフより各類縁体化合物の 50%抑制濃度（ I C50)値を求めた。代表的な Th2タイプサイ卜力インとして IL-4を定量した結果を表 1に示す。

表 1

試験例 3 ：マウスリンパ節細胞のサイ卜力イン産生に対する実施例の化合物の作用実験方法および結果

試験例 1と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都） Code No. 11J) にて、 l OOmMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイ卜力イン産生法及びはサイトカイン定量法は試験例 1で示したとおりの方法で行った。

その結果、実施例 2 6、 2 7及び 2 8の化合物は、いずれも IL- 4及び IL- 5産生を抑制し、 IFN- 産生を増強することを確認した。試験例 4 ：マウスリンパ節細胞からのサイ卜力イン産生に対する実施例化合物の作用試験例 1と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク (京都） Code No. 11J) にて、 l OOmMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイ卜力イン産生法及びはサイ卜カイン定量法は試験例 1で示したとおりの方法で行った。

それぞれの類縁体化合物に関して、種々の濃度での IL-4産生抑制率を計算して、化合物濃度と抑制率とのグラフより各類縁体化合物の 50%抑制濃度（ IC50)値を求めた。代表的な Th2タイブサイ卜力インとして IL- 4を定量した結果を表 2に示す。

表 2

試験例 5 ：マウス生体内における IgE産生に対する実施例の化合物の作用

1 ) 動物

BALBんは日本マウスチヤ一ルスリバ一（横浜）より 8週令の雌のマウスを購入し、 9 日間予備飼育をした後に使用する。

2) 卵白アルブミン感作

卵白アルブミン（Sigma Chemical Co. , St. Louis. MO) の生理食塩水溶液 (4〃 g/m 1)と水酸化アルミニウム · アジュバン卜（Alu - Ge) - S； Serva Feinbiochemica GmbH & Co. , Code No.12261) を等量混合してマウス腹腔内に◦. 5ml投与する。

3) 薬剤投与方法

被検化合物（実施例の化合物）はメチルセルロースに懸濁して、卵白アルブミン感作 1時間前及び、感作後 1日から 1 2日まで連日 1日 1回経口投与する。コント口一ル群にはメチルセルロースのみを投与する。

4) 採血及び血漿調製

感作後 1 3日目に麻酔下で眼か静脈叢よりへパリン処理毛細管で採血し、遠心分離して血漿を調製する。

5) 血中 IgE量の測定

血中 IgE量の測定は ELISA法を用いて行う 1次抗体としてラッ卜抗マウス IgEモノクローナル抗体（コード番号 7627.ャマサ醤油株式会社、千葉）、 2次抗体としてビ才チン標識ラッ卜抗マウス IgEモノクローナル抗体（コード番号 7617,ャマサ醤油株式会社、千葉）を用いて、実施例 2と同様な方法で測定する。血漿は 500倍希釈して測定し、血中 IgE量は、マウス IgE (品番 7626ャマサ醤油、千葉）を用いた標準曲線から算出する。

6) 統計処理法

結果は、 t-検定あるヽは Wei chの検定で統計処理する。試験例 6 ： TNCB誘発接触性皮膚炎に対する作用

1) 動物

BALB/cは日本チヤ一ルスリバ一（株）より 6— 8週令のメスのマウスを購入し、 1 週間予備飼育した後に使用する

2) 感作

マウス腹部を剪毛し、 Ί%2 4, 6—卜リニ卜口クロルベンゼン（TNCB)のァセトン溶液を 0.1ml/頭の用量で塗布して感作する。

3 ) 耳介肥厚測定法

感作 6日後に 1 %TNCBァセ卜ン溶液をマウス左耳の両面に塗布し、耳介肥厚を惹起し、 24時間後の耳介肥圧を測定する。

耳介肥厚は、（塗布した左耳の厚さ）一（塗布しない右耳の厚さ）で表現する。 4) 薬物投与法

実施例の化合物 0.4 をァセ卜ン 20 1に溶解し、感作の 1〜 2時間前にマウスの左耳に塗布する。産業上の利用可能性

本発明のピリミジン誘導体およびその塩は Th 1側の免疫応答を増強し、 Th 2側の免疫応答を抑制し、さらに、全体として Th lZTh2のバランスを変化させ、免疫応答を調節する作用を示す。即ち、具体的には、インターフ; Lロン： r (I FN -r) 等の Thlタイプサイ卜力インの産生を増強し、逆にインタ一ロイキン 4 (I L一 4) 、インターロイキン 5 (I L-5) 等の Th 2タイプサイ卜力インの産生を抑制する作用を示すものである。これにより、例えば、アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマ卜一デス等の自己免疫疾患、ウィルスあるいはバクテリア感染症、悪性腫瘍あるいは後天性免疫不全症候群 (AIDS) 等の治療剤または予防剤として使用することができる。

Claims

請求の範囲

式（1 )

[式中、 R ¹は、式（2 )

(2)

(式中、 A環は、置換または無置換の炭素数 3から 1 0のシクロアルカン、置換または無置換の炭素数 5から 1 0のシクロアルケン、置換または無置換の炭素数 7から 1 0のビシクロアルカン、またはへテロ原子として酸素または硫黄原子を含む置換または無置換の複素環を表わし、該硫黄原子は、 1または 2個の酸素原子と結合してスルフィニルまたはスルホニルとなってもよい。 R⁴は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6 の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基：炭素数 3から 6のシクロアルキル基；炭素数 4から 1 ◦のシクロアルキルアルキル基または〇R ⁸ (R ⁸は炭素数 1から 1 ◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 3 から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6のシク口アルキル基または炭素数 4から 1 ◦のシク口アルキルアルキル基を表す。）を表わす。）、または式（3 )

(3 )

(式中、 R⁵は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；水酸基、ハロゲン原子あるいは炭素数 1から 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基：フヱニル基；炭素数 3 から 8のシクロアルキル基；ヘテロ原子として酸素原子を 1から 2個含む 5から 7員環の飽和複素環：または C (=〇） R⁹ (式中、 R⁹は、炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6の低級アルケニル基：炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基

；炭素数 4から 1 0のシクロアルキルアルキル基；または O R ^{1 0} (式中、 R ^{1 0} は、炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 2から 6の低級アルケニル基；炭素数 3から 6の低級アルキニル基；炭素数 3から 6 のシクロアルキリレ基または炭素数 4から 1◦のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表す。 ) を表し、 R⁶は、水素原子：炭素数 1から 1◦の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数 6から 1 0のァリール基；ハロゲン原子；炭素数 1から 4のアルコキシ基あるいは炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換された炭素数 6から 1 0のァリール基；力ルバモイル基またはヒドロキシメチル基を表し、 R⁷は、水素原子または炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表す。）を表し、

R³は、 ①炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、 ②炭素数 3から 6のシクロアルキル基、 ③以下の（）内の置換基で置換された炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数 1から 2のァルキルカルバモイル基；炭素数 2から 4のジアルキル力ルバモイル基；炭素数 1から 4のアルコキシ基；炭素数 1から 4のアルコキシ力ルポニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基；水酸基；炭素数 1から 4のアルキルカルポニル才キシ基：ハロゲン原子：ァミノ基；炭素数 2から 4のァシル基で置換されたアミノ基；炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換されたスルフォニルァミノ基；あるいは炭素数 1から 5のアルコキシカルボニルァミノ基）、または、 ④式（4)

R 1 1 (CH₂)n

(4)

(式中、 R ^{1 1}はフエニル基、ピリジル基、チェニル基あるいはフリリレ基を表し、それぞれ 1以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、シァノ基、力ルバモイル基、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基あるいは炭素数 1から 4の低級アルキル基を表す。 nは◦から 4の整数を表す。ただし、 R ^{1 1}がフエニル基の時、 nは 1〜4の整数を表す。）を表す。

または、 R²と R³は一緒になつて、炭素数 3〜5のアルキレンあるいは該ァルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基を表す。）である。 ] で表されるピリミジン誘導体およびその塩。

[2] R³が、 ①炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、 ②炭素数 3から 6のシクロアルキル基、または、 ③以下の 0 内の置換基で置換された炭素数 1から 1 0の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数 1から 2のアルキル力ルバモイル基；炭素数 2から 4のジアルキル力ルバモイル基；炭素数 1から 4のアルコキシ基；炭素数 1から 4のアルコキシ力ルポニル基；炭素数 3から 6のシクロアルキル基；水酸基；炭素数 1から 4のアルキルカルボニル才キシ基：ハロゲン原子：ァミノ基；炭素数 2から 4のァシル基で置換されたアミノ基：炭素数 1から 4の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基；あるいは炭素数 1から 5のアルコキシ力ルポニルァミノ基）、または R²と R³が一緒になつて、炭素数 3〜5のアルキレンあるいは該ァルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基である [ 1 ]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[3] R²と R³が一緒になつて卜リメチレンまたはテ卜ラメチレンである [ 1 ]または [2]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[4] R³が炭素数 1から 7の直鎖または分枝状の低級アルキル基である [ 1 ]または

[2]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[5] R³が、式（4)

R 11

丄丄 (CH₂)n

(4)

(式中、 R ^{1 1}および nは前記と同じ意味を表す。）で表わされる [ 1 ]記載のピリミジン誘導体およびその塩。

[6] R³において、式（4) の R ^{1 1}がピリジル基、チェニル基あるいはフリル基である [ 1 ]または [5]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[7] R³において、式（4 ) の nが 2から 4の整数である [ 1 ]、 [5]または [6]記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[8] R ¹が、式（2 )

[式中、 A環および R⁴は、前記と同じ意味を表す。 ] である上記 [1]から [7] いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[9] R¹が、式（3)

(3)

[式中、 R⁵、 R⁶および R⁷は、前記と同じ意味を表す。 ] である上記 [1]から

[7]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[10] R¹において、 R⁵が炭素数 2から 4の直鎖の低級アルキル基、または水酸基で置換された炭素数 2から 4の直鎖の低級アルキル基である上記 [ 1 ]から [7] 又は [9]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

[11] [1]から [10]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答を抑制し、タイプ 1ヘルパー T細胞側の免疫応答を増強する免疫調節剤。

[12] [1]から [10]いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患の治療剤または予防剤。

[13] タイプ 2ヘルパー T細胞側の免疫応答が異常充進した疾患がァレルギー性疾患である [ 12 ]記載の治療剤または予防剤。

[13]記載の治療剤または予防剤。

に関するものである。