WO2000007542A2 - Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p - Google Patents

Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the use of aryl (or etheraryl) azolylcarbinole derivatives of general formula (I), as well as their physiologically acceptable salts, in the preparation of medicaments, useful in human and / or veterinary therapeutics, for the treatment of disorders that are mediated by an excess of substance P, especially certain disorders of the central nervous system such as anxiety, depression, schizophrenia, manic depressive psychosis, sexual dysfunction, drug dependence, cognitive disorders, locomotor disorders, etc.
  • Substance P is a peptide, a takiquinine, that can be isolated from brain tissue and the gastrointestinal tract.
  • the black substance and the basal ganglia contain relatively high amounts of substance P.
  • substance P functions as a neurotransmitter.
  • substance P is synthesized in striatal neurons of medium size and with spines, which project to the black substance pars reticulata.
  • Receptor distribution studies indicate that NKi receptors are in the striatum at a relatively high density, but are practically absent from the black substance; however, the black substance contains one of the highest tissue levels of substance P in the central nervous system.
  • substance P can interact with its receptors in the striatum by its release from the local collateral axons of striatonigral neurons. Terminals containing substance P have been shown to make synaptic contact with cholinergic cell bodies in the striatum. In striatum, NKi receptors appear to be expressed primarily by cholinergic interneurons, although a small population of non-cholinergic striatal neurons can also express these receptors. In addition, stimulation of Nl- receptors by substance P has been shown to increase the release of acetylcholine (Ach), both in vitro and in vivo.
  • Ach acetylcholine
  • Substance P has also been implicated in the pathophysiology of several neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, manic depressive psychosis, sexual dysfunction, drug dependence, cognitive disorders, locomotor disorders, or depression (M. Bianchi, Inflamm. Res., 1995, 44 (11), 466-469).
  • a clear relationship between depressive states and substance P levels can be presumed, since products with inhibitory activity on the release of substance P have a clear component as an antidepressant when studied in contrasted models of depression in laboratory animals.
  • Ar represents a substituted or unsubstituted benzene ring or a thiophene ring
  • R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (C ⁇ -C 4 )
  • R2 represents a dialkylaminoalkyl or azaheterocyclylalkyl radical and Het represents an azol, as well as its physiologically acceptable salts, which are claimed for the treatment of pain.
  • the compounds of general formula (I), as well as their physiologically acceptable salts are especially useful in the preparation of medicaments, useful in human and / or veterinary therapeutics, for the treatment of disorders that are mediated by a excess of substance P, especially certain disorders of the central nervous system such as anxiety, depression, schizophrenia, manic depressive psychosis, sexual dysfunction, drug dependence, cognitive disorders, locomotor disorders, etc.
  • Ar is a phenyl radical or a thienyl radical, unsubstituted or optionally substituted by 1, 2 or 3 equal or different substituents, selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl and methoxy;
  • R1 is a hydrogen atom, a cyclohexyl group, an N-methylpiperidyl group, a phenyl group, a vinyl group or a Ci-C alkyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom or a dialkyl (C ⁇ -C) amino (C 2 -C 3 ) alkyl, (C ⁇ -C 2 ) alkyl azaheterocyclylalkyl (C 2 -C 3 ), or azaheterocyclyl (C 2 -C 3 ) alkyl; Y
  • Het is a five-membered nitrogen aromatic heterocycle containing one to three nitrogen atoms, unsubstituted or optionally substituted by 1 or 2 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, a Ci-C ⁇ 2 alkyl group , a benzyl radical, a cyanoalkyl radical (C 2 -C 3 ), a carboxyalkyl radical (C 2 -C 3 ), a methoxycarbonylalkyl radical (C 2 -C 3 ), a hydroxyalkyl radical (C 2 -C 3 ), a aminoalkyl radical (C 2 -C 3 ), a dialkyl radical (C ⁇ -C 4 ) aminoalkyl (C 2 -C 3 ) and an azaheterocyclylalkyl radical (C 2 -C 3 ); or one of its physiologically acceptable salts, in the preparation of a medicament for the treatment of disorders that are mediated by an excess of substance P,
  • Ci-C alkyl group represents a straight or branched chain radical derived from a saturated hydrocarbon of 1 to 4 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and ferc-butyl.
  • dialkyl (C ⁇ -C 4 ) aminoalkyl (C 2 -C 3 ), alkyl (C ⁇ -C 2 ) azahetero-cycloyl alkyl (C 2 - C 3 ), or azaheterocyclylalkyl (C 2 - C 3 ) represents a radical alkyl of two or three carbon atoms bonded to a dialkyl (C-C 4 ) amine or a cyclic amine such as, for example, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminoethyl, piperidylethyl, N-ethylpiperidylethyl, N-methylpyrrolidinylethyl, morpho-methylpropyl, pyrrolidinylalkyl .
  • (C ⁇ -C 2 ) alkyl azaheterocyclylalkyl (C 2 -C 3 ) alkyl represents an alkyl radical of two or three carbon atoms bonded to a (C ⁇ -C 2 ) alkyl azaheterocyclyl alkyl.
  • cyanoalkyl (C 2 - C 3) represents an alkyl radical of two or three carbon atoms joined to a cyano functional group.
  • carboxyalkyl (C 2 -C 3 ) represents an alkyl radical of two or three carbon atoms attached to a carboxyl functional group.
  • methoxycarbonylalkyl (C 2 -C 3 ) represents an alkyl radical of two or three carbon atoms attached to a methoxycarbonyl functional group.
  • hydroxyalkyl (C 2 -C 3 ) represents an alkyl radical of two or three carbon atoms attached to a hydroxyl functional group.
  • (C 2 -C 3 ) aminoalkyl represents an alkyl radical of two or three carbon atoms attached to an amino functional group.
  • the compounds of general formula (I) have a stereogenic center and the invention relates both to the use of an enantiomer pure as of a mixture of enantiomers.
  • the enantiomers can be prepared by any of the procedures described in our patent applications PCT / EP 96/05596, ES 9701538, ES 9701728 or ES 9800793.
  • compositions containing compounds of general formula (I) are described in our patent applications EP 289380 or ES 9800793.
  • Illustrative examples of compounds comprised in the present invention include the compounds that are characterized with the data indicated in Tables 1 to 7.
  • MBA (methyl-benzylamino) et al
  • Mor morpholinyl ethyl
  • DMA dimethylaminoethyl
  • DIPA diisopropylaminoethyl
  • DMAP dimethylaminopropyl
  • EXAMPLE 1 Effect on spinal release of substance P in rats The study was conducted in vivo, in rats anesthetized with halothane. The test consists of intrathecal perfusion with an artificial cerebrospinal fluid, in order to collect the peptides released from the superficial layers of the spinal cord while local or systemic administration of the product under study takes place. The method used was that described by Collin, E. and cois. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1994, 349, 387-393).
  • mice 2.1 Inhibition of reserpine-induced ptosis in mice: The method used was that described by S. Garattini and cois. (Med. Exp.,
  • the test consists in the observation of the possible inhibition of reserpine-induced ptosis (25 mg / kg, ip: intraperitoneal) in mice, after oral administration of the products under study.

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Abstract

Los derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinol (I) donde Ar es fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos, R1-C4, R2, es H, dialquilaminoalquilo, alquilazaheterociclilalquilo o azaheterociclilalquilo, y Het es un heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido, son útiles para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, especialmente, ciertos trastornos de sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc., en mamíferos, incluidos el hombre.

Description

EMPLEO DE DERIVADOS DE ARIL(O HETEROARIL)AZOLILCARBINOLES EN LA ELABORACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS MEDIADOS POR UN EXCESO DE SUBSTANCIA P
Campo de la invención
La presente invención se refiere al empleo de derivados de aril(o eteroaril)azolilcarbinoles de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o veterinaria, para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodepen- dencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc.
Antecedentes de la invención
La substancia P es un péptido, una takiquinina, que puede aislarse del tejido cerebral y del tracto gastrointestinal. En el cerebro, la substancia negra y los ganglios básales contienen cantidades relativamente elevadas de substancia P. Hay evidencias que sugieren que la substancia P funciona como un neurotransmisor. En los ganglios básales, la substancia P se sintetiza en las neuronas estriatales de tamaño medio y con espinas, que proyectan a la substancia negra pars reticulata. Los estudios de distribución de receptores indican que los receptores NKi se encuentran en el estriado en una relativamente alta densidad, pero están prácticamente ausentes de la substancia negra; sin embargo, la substancia negra contiene uno de los niveles tisulares de substancia P más altos del sistema nervioso central. Aunque esto parezca indicar un desaparejamiento receptor-ligando, la substancia P puede interaccionar con sus receptores en el estriado por su liberación de los axones locales colaterales de las neuronas estriatonigrales. Las terminales conteniendo substancia P se ha demostrado que hacen contacto sináptico con los cuerpos celulares colinérgicos en el estriado. En el estriado, los receptores NKi parecen ser expresados principalmente por las interneuronas colinérgicas, aunque una pequeña población de neuronas estriatales no colinérgicas también puede expresar estos receptores. Además, la estimulación de los receptores de Nl- , por la substancia P se ha demostrado que aumenta la liberación de acetilcolina (Ach), tanto in vitro como in vivo. Por consiguiente, se ha descrito un circuito anatómico en el que la substancia P, liberada localmente en el estriado desde los axones colaterales de las neuronas estriatonigrales puede unirse a los receptores N i de las interneuronas colinérgicas estriatales para estimular la liberación de acetilcolina (J.J. Anderson, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274 , 928-936).
La substancia P también se ha implicado en la patofisiología de varios trastornos neuropsiquiátricos tales como, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, o con la depresión (M. Bianchi, Inflamm. Res., 1995, 44 (11), 466-469). Así, puede presumirse una clara relación entre estados depresivos y niveles de substancia P, ya que productos con actividad inhibitoria sobre la liberación de substancia P tienen un claro componente como antidepresivo cuando se estudian en modelos contrastados de depresión en animales de laboratorio.
Por otra parte, también existe relación entre procesos de ansiedad (ansiolisis/ansiogénesis) con los niveles de substancia P. Se ha demostrado que productos con capacidad antagonista del receptor NKi tienen actividad ansiolítica en el test de la interacción social (S. File, Pharmacol. Biochem. Behav., 1997, 58 (3), 747-752), con poca propensión a la tolerancia. Asimismo, la administración de substancia P es un agente ansiogénico cuando se estudia en el test del laberinto en X elevado (elevated-plus-maze) (R.M. Teixeira, Eur.J. Pharmacol., 1996, 31 (1 ), 7-14), y bloqueantes del receptor de substancia P tienen un efecto contrario, por lo que puede decirse que los niveles existentes de substancia P juegan un papel importante en la expresión de la ansiedad.
En nuestras solicitudes de patentes EP 289380 y ES 9800793 hemos descrito derivados de carbinoles de fórmula general (I)
Figure imgf000005_0001
(i) en la cual Ar representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno sustituidos o no sustituidos, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (Cι-C4); R2 representa un radical dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquilo y Het representa un azol, así como sus sales fisiológicamente aceptables, que se reivindican para el tratamiento del dolor.
En nuestras solicitudes de patentes PCT/EP 96/05596, ES 9701538, ES 9701728 y ES 9800793 también hemos descrito diversos procedimientos para la preparación de compuestos enantiomericamente puros de fórmula general
(I).
Nosotros hemos descubierto ahora que los compuestos de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles en la elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o veterinaria, para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al empleo de derivados de aril(o heteroaήl)azolilcarbinoles de fórmula general (I)
Figure imgf000006_0001
(I) donde
Ar es un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes ¡guales o diferentes, seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciclohexilo, un grupo N- metilpiperidilo, un grupo fenilo, un grupo vinilo o un grupo alquilo Ci - C ;
R2 es un átomo de hidrógeno o un radical dialquil(Cι - C )aminoalquilo (C2 - C3), alquil(Cι - C2)azaheterociclilalquilo (C2 - C3), o azaheterociclilalquilo (C2 - C3); y
Het es un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo Ci - Cι2, un radical bencilo, un radical cianoalquilo (C2 - C3), un radical carboxialquilo (C2 - C3), un radical metoxicarbonilalquilo (C2 - C3), un radical hidroxialquilo (C2 - C3), un radical aminoalquilo (C2 - C3), un radical dialquil(Cι - C4)aminoalquilo (C2 - C3) y un radical azaheterociclilalquilo (C2 - C3); o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodepen- dencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc., en mamíferos, incluido el hombre.
El término "grupo alquilo Ci - C " representa un radical de cadena lineal o ramificada que deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.
El término "dialquil(Cι-C4)aminoalquilo (C2-C3), alquil(Cι-C2)azahetero- ciclilalquilo (C2 - C3), o azaheterociclilalquilo (C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a una dialquil(Cι - C4)amina o a una amina cíclica tal como por ejemplo dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiletilo, N-etilpiperidiletilo, N-metilpirrolidiniletilo, morfo- linilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
El término "alquil(Cι - C2)azaheterociclilalquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un alquil(Cι - C2)azaheterociclilalquilo.
El término "cianoalquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo funcional ciano.
El término "carboxialquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo funcional carboxilo.
El término "metoxicarbonilalquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo funcional metoxicarbonilo.
El término "hidroxialquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo funcional hidroxilo. El término "aminoalquilo(C2 - C3)" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo funcional amino.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar según los procedimientos descritos en las solicitudes de patentes EP 289380 o ES
9800793. Los compuestos de fórmula general (I) tienen un centro estereogénico y la invención se refiere tanto a la utilización de un enantiómero puro como de una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar por alguno de los procedimientos descritos en nuestras solicitudes de patentes PCT/EP 96/05596, ES 9701538, ES 9701728 o ES 9800793.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I) se describen en nuestras solicitudes de patentes EP 289380 o ES 9800793.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos en la presente invención incluyen los compuestos que quedan caracterizados con los datos indicados en las tablas 1 a 7.
TABLA 1
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Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
DMA = dimetilaminoetil
Pyr = pirrolidiniletil
Pip = piperidiletil
MBA = (metil-bencilamino)et¡l
Mor = morfoliniletil
DIPA = düsopropilaminoetil DMAP = dimetilaminopropil
PipP = piperidilpropil
PirP = pirrolidinilpropil
Figure imgf000013_0001
TABLA 2
Figure imgf000013_0002
DMA = dimetilaminoetil DIPA = diisopropilaminoetil DMAP = dimetilaminopropil MorP = morfolinilpropil PirP = pirrolidinilpropil
Figure imgf000014_0001
TABLA 3
Figure imgf000014_0002
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Figure imgf000016_0001
TABLA 4
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
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.Ω 05
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Figure imgf000024_0001
1*
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Tabla 6
Figure imgf000027_0001
L
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
En la presente invención se ha demostrado experimentalmente la actividad de los compuestos de fórmula general (I) en las aplicaciones reclamadas, mediante el estudio del efecto in vivo sobre la liberación de substancia P y también en dos pruebas in vivo de actividad antidepresiva.
En los ejemplos siguientes se indican algunas propiedades objeto de la invención para el citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil- 1/-/-pirazol (ejemplo 191 ).
Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, describen unos ensayos biológicos y no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
EJEMPLO 1 Efecto sobre la liberación espinal de substancia P en ratas: El estudio se ha realizado in vivo, en ratas anestesiadas con halotano. La prueba consiste en la perfusión intratecal con un fluido cerebroespinal artificial, con el fin de recoger los péptidos liberados de las capas superficiales de la médula espinal mientras tiene lugar la administración local o sistémica del producto en estudio. El método utilizado fue el descrito por Collin, E. y cois. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1994, 349, 387-393).
Se estudió la actividad de citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi] bencil}-1-metil-1H-pirazol (ejemplo 191 ) administrado por vía intratecal en el líquido de perfusión, a la concentración de 1 μM. Como se resume en la tabla 8, el producto inhibió la liberación de substancia P. La administración sistémica de 46 mg/kg del producto también redujo la liberación de substancia P.
Es destacable que el efecto de la administración sistémica de producto sobre la liberación intratecal de substancia P duró 2 horas, siendo la inhibición del 50% el promedio del efecto durante este tiempo. EJEMPLO 2 Estudio de la actividad antidepresiva:
La actividad antidepresiva del citrato de (±)-5-{α-[2- (dimetilamino)etoxi] bencil}-1-metil-1 /-/-pirazol (ejemplo 191 ) se ha estudiado y demostrado en dos pruebas diferentes en ratón, en la inhibición de la ptosis inducida por reserpina y en la prueba del efecto sobre la movilidad en situación aversiva.
2.1 Inhibición de la ptosis inducida por reserpina en ratón: El método utilizado fue el descrito por S.Garattini y cois. (Med. Exp.,
1960, 3, 315-320). La prueba consiste en la observación de la posible inhibición de la ptosis inducida por reserpina (25 mg/kg, ip: intraperitoneal) en ratón, después de la administración por vía oral de los productos en estudio. Se ha determinado la actividad de citrato de (±)-5-{α-[2-
(dimetilamino)etoxi] bencil}-1-metil-1 /-/-pirazol (ejemplo 191 ) administrado por vía oral a diferentes dosis. Como se resume en la tabla 9, el citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etox¡] bencil}-1 -metil-1 /-/-pirazol (ejemplo 191 ) ha demostrado una clara actividad antidepresiva al inhibir los efectos de la reserpina con una buena relación dosis-respuesta.
2.2 Efecto sobre la movilidad en situación aversiva:
El método utilizado fue el descrito por R.D. Porsolt y cois. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11-30). La prueba consiste en suspender a los ratones por la cola durante 6 minutos en un aparato ITEMATIC-TST, que mide la movilidad y la potencia de los movimientos de los animales. Los animales expuestos a esta situación aversiva tras un comienzo de vigorosa actividad se desesperan y acaban por permanecer inmóviles. Los productos con actividad antidepresiva reducen de forma significativa el tiempo de inmovilidad. Como se resume en la tabla 10, el citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino) etoxi]bencil}-1 -metil-1 /-/-pirazol (ejemplo 191 ) ha sido claramente activo en esta prueba al disminuir el tiempo de inmovilidad de forma significativa y relacionada con la dosis.
Los ensayos farmacológicos realizados demuestran que el citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]benc¡l}-1 -metil-1 H-pirazol (ejemplo 191 ), como ejemplo de las propiedades objeto de la invención, tiene una clara actividad como inhibidor de la liberación de substancia P, lo que le confiere una aplicación en los trastornos del sistema nervioso central que implican una relación con la liberación de substancia P. Además, y a título de ejemplo, se ha demostrado la actividad antidepresiva en dos ensayos diferentes realizados con animales de experimentación. Tabla 8.- Efecto de citrato de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi] bencil}-1-metil- 1 H-pirazol (ejemplo 191 ) sobre la liberación intratecal de substancia P.
Figure imgf000033_0001
Tabla 9.- Inhibición de la ptosis inducida por reserpina en ratón.
Figure imgf000033_0002
'Dosis expresada en mg/kg de la base del compuesto del ejemplo 191
Tabla 10.- Inhibición del tiempo de inmovilidad en situación aversiva en ratón.
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 191 92 69 46 41
23 30 50.5
12 20 mg/kg, po

Claims

REIVINDICACIONES
1. Empleo de un derivado de aril(o heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I)
Figure imgf000035_0001
(l) donde
Ar es un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciclohexilo, un grupo N- metilpiperidilo, un grupo fenilo, un grupo vinilo o un grupo alquilo C-i - C4; R2 es un átomo de hidrógeno, un radical dialquil(Cι - C )aminoalquilo
(C2 - C3), alquil(Cι - C2)azaheterociclilalquilo (C2 - C3), o azaheterociclilalquilo (C2 - C3); y
Het es un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo Ci - C12, un radical bencilo, un radical cianoalquilo (C2 - C3), un radical carboxialquilo (C2 - C3), un radical metoxicarbonilalquilo (C2 - C3), un radical hidroxialquilo (C2 - C3), un radical aminoalquilo (C2 - C3), un radical dialquil(Cι - C4)aminoalquilo (C2 - C3) y un radical azaheterociclilalquilo (C2 - C3); o de una de sus sales fisiológicamente aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema nervioso central, en mamíferos, incluido el hombre.
2. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfuncion sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos y trastornos locomotores, en mamíferos, incluido el hombre.
3. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I) seleccionado del grupo formado por: [1 ] 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[2] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[3] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[4] 2-{3-cloro-α-[2-(dimetilamino)etox¡]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol
[5] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[6] 2-{4-fluoro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[7] 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-
1 H-imidazol.
[8] 2-{3-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[9] 2-{3-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-propilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[10] 1 -butil-2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 H-imidazol. [11 ] 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metil-4-metoxibencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[12] 2-{3-cloro-α-metil-α-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[13] 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-propil-3,4,5-trimetoxibencil}-1 -dodecil-
1 H-imidazol.
[14] 1 -butil-2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1 H-
imidazol.
[15] 1 -metil-2-{α-metil-α-[2-(N-piperidil)etoxi]-3-(trifluoromet¡l)bencil}-1 H-
imidazol.
[16] 2-{α-ciclohexil-3,4-dicloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[17] 2-{3,4-dicloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-propilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[18] 2-{3,4-dicloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[19] 2-{3,4-dicloro- -[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[20] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1-[2-(N-
piperidil)etil]-1 H-imidazol.
[21 ] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -[2-(N-piperidil)pro
pil]-1 H-imidazol.
[22] 1 -(3-cianopropil)-2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-
imidazol.
[23] 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-
metil-1 H-imidazol. [24 1-bencil-2-{α-[2-(N-bencil-N-metilamino)etoxi]-4-clorobencil}-1 H-
imidazol.
[25 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-7-metil-6,7,8,9-
tetrahidro-1 H-imidazol[1 ,5-a][1 ,4]diazepina.
[26; 2-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-
1 H-imidazol[1 ,5-a][1 ,4]diazepina.
[27 1 -butil-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[28 5-{α-(4-clorofenil)-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[29 1 -butil-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-3, 4, 5-trimetoxibencil}-1 H-pirazol.
[30 1-butil-5-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 H-pirazol.
[31 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[32 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[33 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[34 1 -metil-5-{α-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[35 1 -metil-5-{α-[2-(N-morfolinil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[36 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1 -metil-1 H-
pirazol.
[37 4-bromo-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[38 1 ,3-dimetil-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 H-pirazol.
[39; 1 ,3-dimetil-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[40 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[41 4-cloro-5-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[42 5-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol. [43] 5-{3-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[44] 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[45] 5-{2-cloro-α-[2-(dimetilamino)etox¡]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[46] 1 -metil-5-{α-[2-(N-piperidil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[47] 1 -metil-5-{α-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[48] 5-{α-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[49] 1 -metil-5-{α-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[50] 5-{α-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[51 ] 1 -metil-5-{α-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[52] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[53] 2-{3-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol
[54] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-etilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[55] 2-{α-butil-3-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]benc¡l}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[56] 2-{α-ciclohexil-4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[57] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-fluoro-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[58] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-
1 H-imidazol. [59] 2-{2-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[60] 2-{3-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[61 ] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1 -metil-
1 H-imidazol.
[62] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metil-4-metoxibencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[63] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[64] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetox¡bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[65] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metil-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-
1 H-imidazol.
[66] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[67] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[68] 2-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxibencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[69] 2-{α-butil-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(tr¡fluorometil)bencil}-1-metil-
1 H-imidazol.
[70] 1 -butil-2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 H-
imidazol.
[71 ] 1 -butil-2-{α-butil-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1 H-
imidazol. [72] 1 -butil-2-{α-butil-2-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-
imidazol.
[73] 1 -butil-2-{α-butil-2,4-dicloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-
imidazol.
[74] 1 -butil-2-{ -[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1 H-
imidazol.
[75] 2-{4-cloro-α-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[76] 1-metil-2-{α-metil-α-[3-(N-piperidil)propoxi]-4-(trifluorometil)benc¡l}-
1 H-imidazol.
[77] 2-{α-butil-2-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[78] 2-{α-butil-3,4-dicloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[79] 2-{3,4-dicloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-
imidazol.
[80] 2-{3,4-dicloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-imidazol.
[81 ] 2-{α-ciclohexil-3,4-dicloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-
1 H-imidazol.
[82] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-α-[2-(N-piperidil)
etil]-1 H-imidazol.
[83] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]- -metilbenc¡l}-1 -[2-(N-piperidil)
propil]-1 H-imidazol.
[84] 2-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-
metil-1 H-imidazol. [85] 1 -butil-5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[86] 1 -butil-5-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 H-
pirazol.
[87] 5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[88] 5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[89] 1 ,3-dimetil-5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-α-metilbencil}-1 H-pirazol.
[90] 1 ,3-dimetil-5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[91 ] 5-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[92] 5-cloro-5-{4-cloro-α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-
pirazol.
[93] 1 -metil-5-{α-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[94] 1 -metil-5-{α-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1 H-pirazol.
[95] 4-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[96] 4-{4-cloro-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metilbencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[97] 4-{4-cloro-α-[2-(N-propil-2-pipeπdil)etoxi]benc¡l}-1 -metil-1 H-pirazol.
[98] 4-{4-cloro-α-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[99] 4-{4-cloro-α-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[100] 4-{4-cloro-α-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[101 ] 4-{4-cloro-α-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[102] 4-{α-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[103] 4-{4-cloro-α-[3-(N-morfolinil)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[104] 4-{4-cloro-α-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[105] 2-(α-hidroxibencil)-1 H-imidazol. 106 2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
107 2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
108 2-(3-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
109 2-(4-fluoro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
110 2-[α-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol.
111 2-[α-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol.
112 2-(α-hidroxi-3,4,5-trimetoxibenc¡l)-1 -metil-1 H-imidazol.
1 13 2-(3,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
114 1 -butil-2-[α-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1 H-imidazol.
1 15 1 -butil-2-(3,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
116 1 -butil-2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
1 17 1 -butil-2-(α-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1 H-imidazol.
118 1 -dodecil-2-(α-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1 H-imidazol.
1 19 2-(α-butil-3-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
120 2-ι 3-cloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
121 2- 4-cloro-α -hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
122 2- 4-cloro-α-hidroxi-α-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol.
123 2- 4-cloro-α-etil-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
124 α-butil-4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
125 α-ciclohexil-4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
126 2-ι 2-cloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
127 2- α -butil-2-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
128 2-! α-hidroxi-α-metil-3-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol. [129] 2-[α-butil-α-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol
[130] 2-[α-ciclohexil-α-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol.
[131 ] 2-[α-hidroxi-α-metil-4-(trifluorometil)bencil]-1 -metil-1 H-imidazol.
[132] 2-(4-fluoro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[133] 2-(α-hidroxi-α-metil-4-metoxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[134] 2-(3,4-dicloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[135] 2-(α-butil-3,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[136] 2-(α-ciclohexil-3,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[137] 2-(α -hidroxi-α-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1 -metil-1 H-imidazol.
[138] 1 -butil-2-(4-cloro-α-hidroxi-α-metilbenc¡l)-1 H-imidazol.
[139] 1 -butil-2-(α-butil-4-cloro-α-hidroxibencil]-1 H-imidazol.
[140] 1-butil-2-[4-cloro-α-hidroxi-α-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1 H-imidazol.
[141] 1 -butil-2-(α-butil-α-hidroxi-3, 4, 5-trimetoxibencil)-1 H-imidazol.
[142] 1-butil-2-(α-butil-2-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
[143] 1 -butil-2-[α-etil-α-hidrox¡-3-(trifluorometil)bencil]-1 H-imidazol.
[144] 1-butil-2-(α-butil-2,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
[145] 2-(4-cloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1-[2-(N-piperidil)etil]-1 H-imidazol.
[146] 2-(4-cloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-1 H-
imidazol.
[147] 2-(α-butil-α -hidrox¡-3,4,5-trimetoxibencil)-1 -dodecil-1 H-imidazol.
[148] 1 -bencil-2-[α-butil-α-hidroxi-3-(trifluoromet¡l)bencil]-1 H-imidazol.
[149] 1-bencil-2-(4-cloro-α-hidroxi-α-metilbencil)-1 H-imidazol.
[150] 1 -(2-cianoetil)-2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol. 151 1 -(3-aminopropil)-2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
152 ácido 3-[2-(3-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol-1 -iljpropanoico.
153 2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol.
154 3-[2-(3-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol-1 -il]propanoato de metilo
15& 2-(α-hidroxibencil)-1 -(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol.
156 2-(α-hidroxi-4-metilbencil)-1 -(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol.
157 2-(α-hidroxi-4-metoxibencil)-1 -(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol.
158 2-(3,4-dicloro-α-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol.
159 3-{2-(α-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il}propanoato de metilo
160 2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -(4-hidroxibutil)-1 H-imidazol.
161 1 -(3-cianopropil)-2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol.
162 ácido 4-[2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol-1 -il]butanoico.
163 4-[2-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 H-imidazol-1 -iljbutanoato de metilo.
164 1-butil-5-(α-hidroxibencil)-1 H-pirazol.
165 5-(4-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
166 5-(α-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
167 1 -butil-5-(α-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1 H-pirazol.
168; 4-bromo-5-(α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
169 5-[α-(4-clorofenil)-α-hidroxibencil]-1 -metil-1 H-pirazol.
170 1 -butil-5-(4-cloro-α-hidroxi-α-met¡lbencil)-1 H-pirazol.
171 5-(α-hidroxi-α-metilbencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
172 5-(α-hidroxi-α-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
173 1 ,3-dimetil-5-(α-hidroxi-α-metilbencil)-1 H-pirazol. 174 1 -butil-5-(α-hidroxi-α-vinilbencil)-1 H-pirazol.
175 1 -butil-5-(4-cloro-α-hidroxi-α-vinilbencil)-1 H-pirazol.
176 4-cloro-5-(α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
177 5-(α-hidroxi-2-metilbencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
178 5-(3-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
179 5-(α-hidroxi-4-metilbencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
180 5-(2-cloro-α-hidroxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
181 5-(α-hidroxi-4-metoxibencil)-1 -metil-1 H-pirazol.
182 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
183 Citrato de 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
184 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
185 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-imidazol.
186 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-t¡enilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
187 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
188 5-{5-bromo-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-t¡enilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
189 5-{4-bromo-α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
190 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-α-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.
191 Citrato de 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
192 (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)-1 -(metil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
193 (±)-5-{α-[2-(dimetilamíno)-1 -(metil)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
194 (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)e.toxi]-2-tienilmet¡l}-1 -metil-1 H-pirazol.
195 (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol. [196] Citrato de(+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-
pirazol.
[197] Citrato de (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-
pirazol.
[198] D-ditoluoiltartrato de (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-
metil-1 H-pirazol.
[199] L-ditoluoiltartrato de (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-
metil-1 H-pirazol.
[200] Citrato de (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[201] Citrato de (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1 -metil-1 H-pirazol.
[202] 5-(α-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
[203] 5-(α-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
[204] 5-(α-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
[205] 5-(5-bromo-α-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
[206] 5-(4-bromo-α-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
[207] 5-(α-hidroxi-α-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol.
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema nervioso central, en mamíferos, incluido el hombre.
4. Empleo según la reivindicación 3, de uno de los compuestos seleccionados, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfuncion sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos y trastornos locomotores, en mamíferos, incluido el hombre.
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US09/762,079 US6518295B1 (en) 1998-08-07 1999-08-05 Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of troubles mediated by an excess of substance P
BR9912807-1A BR9912807A (pt) 1998-08-07 1999-08-05 Uso de derivados de arila (ou heteroarila) azolilcarbinol na fabricação de medicamento para tratamento de distúrbios mediados por excesso de substância p
AU54229/99A AU754124B2 (en) 1998-08-07 1999-08-05 Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of troubles mediated by an excess of substance P
NO20010634A NO20010634L (no) 1998-08-07 2001-02-06 Anvendelse av derivater av aryl (eller heteroaryl)azolylkarbinol ved fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser formidlet av et overskudd av substans P
IL14129501A IL141295A0 (en) 1998-08-07 2001-02-07 Use of derivatives of aryl (or heteroaryl) azolycarbinols in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by an excess of substance p

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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
DE10335566A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
ES2244326B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
EP1784178A1 (en) * 2004-07-30 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
CN101065014A (zh) * 2004-09-23 2007-10-31 亚历山大·米哈洛 通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法
WO2006087147A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
ES2286920B1 (es) * 2005-02-15 2008-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia.
EP1690537A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl(or heteroaryl) azolycarbinols for the treatment of fibromyalgia
EP1695704A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
JP2009524617A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用
EP1820502A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2076497B1 (en) 2006-10-19 2012-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Aminomethyl-4-imidazoles
CN101535292A (zh) 2006-11-02 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物
AU2007321376A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
ES2364701T3 (es) 2006-12-13 2011-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos 2-imidazoles como ligandos para receptores asociados a aminas trazas.
AU2008209860A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands for CNS disorders
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
CA2691082A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
KR101150628B1 (ko) 2007-07-03 2012-05-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-이미다졸린 및 항우울제로서 이의 용도
JP2010534701A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒリガンドとしての２−アゼチジンメタンアミン及び２−ピロリジンメタンアミン
CA2695331A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US20100291151A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289380A1 (fr) * 1987-04-10 1988-11-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique
EP0699674A1 (en) * 1994-07-22 1996-03-06 Eli Lilly And Company 1-Aryl-2-acetylamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
WO1998024445A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
WO1998024447A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
WO1998024439A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
WO1998024438A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681322B1 (fr) * 1991-09-12 1993-12-17 Laboratorios Dr Esteve Sa Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289380A1 (fr) * 1987-04-10 1988-11-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique
EP0699674A1 (en) * 1994-07-22 1996-03-06 Eli Lilly And Company 1-Aryl-2-acetylamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
WO1998024445A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
WO1998024447A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
WO1998024439A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
WO1998024438A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders

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Publication number Publication date
ATE257379T1 (de) 2004-01-15
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