WO2000005207A1 - Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung - Google Patents

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WO2000005207A1
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salts
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ethyl
methyl
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Frank Himmelsbach
Brian Guth
Hans-Dieter Schubert
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Definitions

  • Phenylamidines of the general formula fall within the scope of protection of WO 96/33970
  • R 1 is a C 1 . 4 alkyloxycarbonyl group, an aryl C 1 . 3- alkyloxycarbonyl group or a group of the formula
  • R a is a hydrogen atom or an alkyl group
  • ⁇ Ü ° represent an alkyl group or a 3- to 7-membered cycloalkyl group, means, with no such compound expressis verbis described in this published application.
  • R 6 is a C 1-6 alkyloxycarbonyl or phenyl C 1-4 alkyloxycarbonyl group
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 4 _ 7 cycloalkyl, phenyl-C- 4 alkyl or R 8 -CO-OCHR 9 group in which
  • R e a C-. 4 -alkyl-, C 1 . 4 -alkoxy-, C 3 . 7- cycloalkyl or C 4 _ 7 -cycloalkoxy group and
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 _ i alkyl group
  • the present invention relates to the compounds of the general formula I above, their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
  • the substituted amidino group is in the 4-position, in particular those compounds in which R 6 -alkyloxycar- bonylrios a C "18 alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1 _ 4, and
  • R 7 is a hydrogen atom, a C ⁇ -Alky! -, C 5 . 7 denotes cycloalkyl or phenyl-C 1-4 alkyl group,
  • R 6 is a C 1 . 12 alkyloxycarbonyl or phenyl-C-. 2 -alkyloxycarbonyl group and
  • R 7 is a C- B alkyl or C 5 . 7 -cycloalkyl group
  • R 6 is a C 5 . 12 alkyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • R 7 is a C 1-4 alkyl or C 5 . 6 -cycloalkyl group
  • the new compounds of the general formula I are obtained, for example, by the following process:
  • R 6 is as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R 7 is as defined in the introduction, or its reactive
  • Reactive derivatives of a compound of general formula III include, for example, their acid chlorides, acid azides, mixed anhydrides with aliphatic or aromatic carboxylic acids or carbonic acid monoesters, their imidazolides and their esters such as their alkyl, aryl and aralkyl esters such as the methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, phenyl, nitrophenyl or benzyl ester.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, pyridine, pyridine / methylene chloride, pyridine / dimethylformamide, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, pyridine, pyridine / methylene chloride, pyridine / dimethylformamide, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent
  • a dehydrating agent By means of, for example, in the presence of isobut
  • the subsequent conversion of the radical R 7 into a hydrogen atom is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable Solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable Solvent
  • the compounds of general formula I obtained can optionally be in their enantiomers and / or diastereomers are separated.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • (+) - or (-) -Menthol comes as optically active alcohol and as optically active Acyl radical in amides, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl into consideration.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new phenylamidines of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties.
  • the new compounds of the general formula I achieve high and long-lasting plasma levels compared to the aggregation-inhibiting compound 4- [2- [(4-amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carb- described in WO 96/33970 oxymethyl-piperidine (Compound A) achieved.
  • the new phenylamidines of the general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting effect. special antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • the concentration of Compound A after oral administration of the compounds of Examples 1 (Compound B) and 1 (1) (Compound C) of the present invention in plasma was determined and compared to the plasma concentration of Compound A after oral administration of Compound A.
  • the concentration of compound A in the plasma is measured 4, 8, 12 and 24 hours after substance administration.
  • the rhesus plasma is incubated with a suspension of human platelets in plasma and 3 H-BIBU 52 (see DE-A-4, 21, 245) as ligand.
  • the free and bound ligand is separated by centrifugation and quantified by scintillation counting.
  • the concentration of compound A is calculated from the amount of bound ligand using a calibration curve.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration: 13 mmol / 1).
  • the blood is centrifuged at 170 x g for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed.
  • PRP supernatant platelet-rich plasma
  • the residual blood is sharply centrifuged again at 3200 x g and the excess platelet-poor plasma (PPP) is removed.
  • the new compounds of general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell matrix interactions play a role, for example in combating or prevention of venous and arterial thrombosis, of cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, heart attack, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetic or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for Accompanying therapy for thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also for the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, ADP receptor antagonists, clopidogrel, ticopidines, serotonin antagonists, ⁇ receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of activated clotting factors or other thro
  • carboxylic acid chloride instead of the carboxylic acid chloride, the corresponding carboxylic acid is used in the presence of N-methyl-morpholine and 2-chloro-1-methylpyridinium iodide in dimethyl formamide.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • (5) is added to the dried granulate mixes. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylamidine der allgemeinen Formel (I), in der R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLAMIDINE MIT ANTITHROMBOTISCHER WIRKUNG
Unter den Schutzumfang der WO 96/33970 fallen Phenylamidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
in der u. a. R1 eine C1.4-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Aryl- C1.3-alkyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0002
wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
ΕÜ° eine Alkylgruppe oder eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl- gruppe darstellen, bedeutet, wobei keine derartige Verbindung expressis verbis in dieser Offenlegungsschrift beschrieben wird.
Es wurde nun gefunden, daß die Phenylamidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
in der
R6 eine C^- g-Alkyloxycarbonyl- oder Phenyl -C^-alkyloxycar- bonylgruppe ,
R7 ein Wasserstoffato , eine
Figure imgf000004_0002
C4_7-Cycloalkyl- , Phenyl-C-_4-alkyl- oder R8-CO-OCHR9-Gruppe, in der
Re eine C-.4-Alkyl-, C1.4-Alkoxy- , C3.7-Cycloalkyl- oder C4_7-Cycloalkoxygruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1_i-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise anti- thrombotische Wirkungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
die substituierte Amidinogruppe in 4-Stellung steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R6 eine C-„18-Alkyloxycarbonyl- oder Phenyl-C1_4-alkyloxycar- bonylgruppe und
R7 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alky!-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenyl-C^-alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R6 eine C1.12-Alkyloxycarbonyl- oder Phenyl-C-.2-alkyloxycar- bonylgruppe und
R7 eine C-_B-Alkyl- oder C5.7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R6 eine C5.12-Alkyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
R7 eine C^-Alkyl- oder C5.6-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperidin,
(2) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperidin, (3) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino)phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl)methyl] -piperidin und
(4) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino)phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl)methyl] -piperidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise nach folgendem Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
in der
R6 wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0002
in der
R7 wie eingangs definiert ist, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten und
gegebenenfalls anschließende Überführung des Restes R7 in ein Wasserstoffatom.
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure- azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahy- drofuran, Pyridin, Pyridin/Methylenchlorid, Pyridin/Dimethyl- formamid, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N1 -Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2- (lH-Benztriazolyl) -1,1,3, 3-tetramethyl-uronium-Salzen, N,N' -Carbonyldiimidazol, N, N' -Thionyldiimidazol , 2-Chlor-l-me- thylpyridiniu jodid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff , gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylaminopyridin oder 1-Hydroxy-benztriazol und/oder einer Base wie Triethyl- amin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin oder N-Methyl-morpholin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, durchgeführt.
Die anschließende Überführung des Restes R7 in ein Wasserstoff- atom wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Tri- chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt .
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz- gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder ( - ) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure , Fumarsäure, Bernstein- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Phenylamidine der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So werden mit den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Gabe hohe und langanhaltende Plasmaspiegel im Vergleich zu der in der WO 96/33970 beschriebenen aggregationshemmenden Verbindung 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carb- oxymethyl-piperidin (Verbindung A) erzielt. Somit weisen die neuen Phenylamidine der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung ins- besondere antithrombotische , antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurde die Konzentration der Verbindung A nach oraler Gabe der Verbindungen der Beispiele 1 (Verbindung B) und 1(1) (Verbindung C) der vorliegenden Erfindung im Plasma bestimmt und mit der Plasmakonzentration der Verbindung A nach oraler Gabe der Verbindung A verglichen.
Nach oraler Gabe von 1 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen am Rhesusaffen wird die Konzentration der Verbindung A im Plasma 4, 8, 12 und 24 Stunden nach Substanzgabe gemessen. Hierzu wird das Rhesusplasma mit einer Suspension von Human- thrombozyten in Plasma und 3H-BIBU 52 (siehe DE-A-4 , 21 , 245) als Ligand inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus der Menge des gebundenen Liganden wird anhand einer Eichkurve die Konzentration der Verbindung A errechnet .
Dazu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration: 13 mMol/1) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird noch einmal bei 3200 x g scharf abzentrifu- giert und das überstehende plättchenarme Plasma (PPP) abgenommen.
Für die Eichkurve zur Berechnung der Konzentration wird zu 995 μl PPP 5 μl Lösung der Verbindung A zugesetzt (Endkonzentration 5000 nMol/1) . Aus dieser Plasmaprobe werden mit PPP weitere Plasmaproben verdünnt bis zu einer Endkonzentration von 2,5 nMol/1.
Zu 150 μl Plasmaprobe vom Rhesusaffen oder Eichkurvenplasma werden 10 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration 10 nMol/1) , 10 μl 14C-Sucrose (370 Bq) und 80 μl PRP gegeben und bei Raumtem- peratur 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben 5 Minuten bei 2000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl des Überstandes werden versetzt mit 100 μl NaOH 0,2 Mol/1, 15 μl HCl 5 Mol/1 und 2 ml Szintillator und die 3H- und 14C-Radioaktivität quantitativ gemessen. Das Pellet wird in 200 μl NaOH 0,2 Mol/1 gelöst. 180 μl davon werden versetzt mit 15 μl HCl 5 Mol/1 und 2 ml Szintillator und die 3H- und 1C-Ra- dioaktivität gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 1C-Gehalt bestimmt und abgezogen. Die Menge des gebundenen Liganden wird aus dem 3H-Gehalt bestimmt. Die Menge des gebundenen Liganden wird gegen die Konzentration des Eichkurvenplasmas aufgetragen. Die Konzentration der Verbindung A im Rhesusplasma wird aus der Menge des gebundenen Liganden in der betreffenden Plasmaprobe im Vergleich mit der Eichkurve errechnet .
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000011_0001
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaf en eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Ar- teriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, ADP-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlo- pidine, Serotonin-Antagoniεten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylniträte wie Glycerintrinitrat , Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat , aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thro bins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol , Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung er ΑnπganσRVPrhi τ.r.nτ.ge>τ. •
B sp el T
Δ- - (Hexyl oyyr:arboτ.y1..ml d no) -anil in
5.1 g 4- (Hexyloxycarbonylamidino) -nitrobenzol werden in 100 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 4.5 g 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- (Octyloxycarbonylamidino) -anilin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(2) 4- (Methoxycarbonylamidino) -anilin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(3) 4- (Benzyloxycarbonylamidino) -anilin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Beispiel I_I
-i- (Keyyl oyycarbonylamidino. -ni troben ol
Zu 3.5 g 4-Nitrobenzamidin-hydrochlorid und 7.2 g Kaliumcar- bonat in einem Gemisch aus 350 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Wasser werden unter Eiskühlung 2.8 ml Chlorameisensäurehexyl- ester in 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt Ausbeute: 5.1 g 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- (Octyloxycarbonylamidino) -nitrobenzol Massenspektrum: M+ = 321
(2) 4- (Methoxycarbonylamidino) -nitrobenzol Schmelzpunkt: 183-185°C
(3) 4- (Benzyloxycarbonylamidino) -nitrobenzol
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Bei s i l III
4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperi- r. i n -hy roπh1 or d
Zu 1.46 g 4- (2 -Carboxyethyl) -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren 1 ml gesättigte etherische Salzsäure zugegeben. Es werden 1.2 g Thionylchlorid hinzugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zweimal mit To- luol versetzt und jeweils wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in Beispiel 1 weiter umgesetzt.
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -4- [ (methoxycarbonyl) methyl] -pi- peridin-hydrochlorid
(2) 4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) - methyl] -piperidin-hydrochlorid
(3) 4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (isopropoxycarbonyl) -methyl] - piperidin-hydrochlorid Bei .spie] Σ_Z
4- . ?- (Car-bn-x-y ethyl] -1- . (ethQxycarbonyl . methyl ] -pi ppri c_i n 10 g 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin werden in 150 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 1.3 g Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Diethylether und wenig Aceton kristallisiert .
Ausbeute: 5.8 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: 65-67°C
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- (2-Carboxyethyl) -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -piperidin
Schmelzpunkt: 85-88 °C
(2) 4- (2-Carboxyethyl) -1- [ (isopropoxycarbonyl) methyl] -piperidin Rf-Wert: 0.41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
(3) 4- (2-Carboxyethyl) -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 82-83°C
Be-iπp-i l V
4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin
Zu 9.0 g 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -piperidin und 5,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in 70 ml Acetonitril werden unter Rühren im Eisbad 6.35 g Bromessigsäureethylester in 20 ml Acetonitril zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand rasch zwischen tert .Butyl-methylether, Eiswasser und 10 ml 2N Natronlauge verteilt . Die organische Phase wird abgetrennt mit Eiswasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 10.05 g (83 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wäss- riges Ammoniak = 95:5:1)
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) - methyl] -piperidin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 98:2:0,5) .
(2) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (isopropoxycarbonyl) -methyl] -piperidin
Massenspektrum: M+ = 347
(3) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) -methyl] -piperidin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 9:1:0,1)
BeH spi l VT
4 - .2 - fBen yl oxyπarbonyl . thyl 1 -pi peri di n
9,7 g 4- (2 -Carboxyethyl) piperidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 240-250°C, hergestellt durch Hydrierung von 3- (4-Pyridyl) - acrylsäure in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure) , 30 ml Benzylalkohol, 3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Toluol werden 75 Minuten am Wasserabscheider erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit tert .Butyl-methylether extrahiert. Die wäsεrige Phase wird alkalisch gestellt und mit tert .Butyl-methylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt . Ausbeute: 9.0 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 95:5:1)
Herstellung der Endverbi.ndungen :
B spi el "1
4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino)phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -
1 - r (ethoxycarbonyl) ethyl 1 -piperidin
Zu 5.1 g 4- (Octyloxycarbonylamidino) anilin und 100 mg 4-Di- methylaminopyridin in 30 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 5.7 g 4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl - piperidin-hydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak (9:1:0.1) gereinigt. Ausbeute: 2.9 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt: 151-153 °C Massenspektrum: (M+H)+ = 517
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 151-153 °C
Massenspektrum: M+ = 489
(2) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (isopropoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 161-162°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
(3) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (isopropoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 151-152°C Massenspektrum: M+ = 531
(4) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 149-151°C
Maεsenspektrum: (M+H) + = 543
(5) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 157-162 °C
Massenspektrum: (M+H)+ = 571
(6) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 153-155°C
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 9:1:0.1)
(7) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 149-150°C
Massenspektrum: (M+H) + = 503
(8) 4- [2- [ [4- (Methoxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 175-177°C
Massenspektrum: (M+H)+ = 419
(9) 4- [2- [ [4- (Benzyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin Schmelzpunkt: 150-152°C
An Stelle des Carbonsäurechlorid wird die entsprechende Carbonsäure in Gegenwart von N-Methyl-morpholin und 2-Chlor- 1-methylpyridiniumjodid in Dirnethylformamid eingesetzt.
(10) 4- [2- [ [4- (Decyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin (11) 4- [2- [ [4- (Dodecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin
(12) 4- [2- [ [4- (Tetradecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin
(13) 4- [2- [ [4- (Hexadecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin
(14) 4- [2- [ [4- (Octadecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin
Bei spi el 2.
4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl 1 -1 - r (ethoxyca-rbonyl ) methyl 1 -pipe-rj i n-methansul fona Zu 600 mg 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin in 30 ml Aceton werden 1,228 ml einer 1-molaren Lösung von Methansul- fonsäure in Aceton getropft. Nach Stehen über Nacht und Anreiben mit einem Glasstab wird ein Feststoff erhalten, der abgesaugt und zweimal mit Aceton gewaschen wird. Anschließend wird in Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 560 mg (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 117-120°C
Ber.: C 55.46 H 7.58 N 9.58 S 5.48 Gef.: 55.56 7.85 9.72 5.54
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino)phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin-methansulfonat
Schmelzpunkt: 125-127°C
Ber.: C 56.84 H 7.90 N 9.14 S 5.23
Gef.: 56.94 7.88 9.32 5.27 Be i spi e l 3
Tablette mi - 50 mg W kstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat λd mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Be sni el 4
Tablette mit 50 mg Wi τ stof
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 5.
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispie] £L
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 f n mg
430,0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Phenylamidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
R6 eine C-.18-Alkyloxycarbonyl- oder Phenyl - Cl_4 -alkyloxycar- bonylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C4.7-Cycloalkyl- , Phenyl-C^-alkyl- oder R8-CO-OCHR9-Gruppe, in der
R8 eine C1-4-Alkyl-, C^-Alkoxy- , C3.7-Cycloalkyl- oder C4.7-Cycloalkoxygruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C-_4-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen die substituierte Amidinogruppe in 4 -Stellung steht,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
Figure imgf000023_0002
bonylgruppe und R7 ein Wasserstoffatom, eine CX.B-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenyl - C1.i -alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
R6 eine C^^-Alkyloxycarbonyl- oder Phenyl -C1-2-alkyloxycar- bonylgruppe und
R7 eine C1.8-Alkyl- oder C5.7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
R6 eine C5.12-Alkyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
R7 eine C^-Alkyl- oder C5.6-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin,
(2) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin,
(3) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin und
(4) 4-[2-[[4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (methoxycarbonyl) methyl] -piperidin
sowie deren Salze.
7. 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin und dessen Salze.
8. 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin und dessen Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter- aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der
R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0002
in der
R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und
gegebenenfalls anschließend der Rest R7 in ein Wasserstoffatom übergeführt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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