WO1999067274A1 - Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

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Yasmina Bouali
Jacques Mauger
François Nique
Patrick Van De Velde
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Hoechst Marion Roussel
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Definitions

  • New 17-halogenated 19-nor steroids preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention relates to 19-nor steroid 17-halogen compounds, their preparation process and intermediates, their use as a medicament and the pharmaceutical compositions containing them.
  • Osteoporosis is a pathology which is characterized by a quantitative and qualitative reduction of bone tissue, sufficient to cause vertebral or peripheral fractures, either spontaneously or on the occasion of minimal trauma. Although this condition is multifactorial in origin, it is menopause which, in women, is the predominant factor in bone loss or osteopenia.
  • This osteopenia manifests itself by a rarefaction and a modification of the architecture of the cancellous bone which has the consequence of accentuating the skeletal fragility and the risk of fractures. Bone loss increases sharply after menopause due to the suppression of ovarian function and reaches 3 to 5% per year to slow down after 65 years.
  • estrogen deficiency For therapeutic purposes, post menopausal hormone deficiency can be compensated by hormone replacement therapy where estrogen plays a major role in preserving bone capital. But long-term estrogen therapy is sometimes accompanied by an undesirable effect on the reproductive system (endometrial hyperplasia, breast tumor, etc.), which constitutes a major drawback and limits its application.
  • estradiol having a dissociated estrogenic activity namely an estrogenic activity at the bone level, while having little or no endometrial hyperplasia activity, nor proliferation activity. breast tumor.
  • a subject of the invention is therefore the compounds of general formula (I):
  • R ] _ represents a hydrogen atom, a radical (CH 2 ) m -Ar, (CO) -Ar, (CH 2 ) m -Alk or (CO) -Alk
  • R 2 represents a radical derived from a hydrocarbon , linear or branched, saturated or unsaturated containing from 1 to 6 carbon atoms
  • X represents a halogen atom
  • Y represents a single bond
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • n is equal to 2, 3, 4 or 5, either R 3 and R 4 identical or different represent a hydrogen atom, a group (CH 2 ) m , -Ar, (CH 2 ) m , -Het or (CH 2 ) m , -Alk, or R 3 and R 4 form together with the atom nitrogen to which they are linked a mono or polyclic heterocycle, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic, of 3 to 15 links optionally containing from 1 to 3 additional heteroatoes chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, unsubstituted or substituted,
  • Ar representing a carbocyclic aryl group containing from 6 to 18 carbon atoms
  • Het representing an aromatic or non-aromatic heterocycle, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 9 carbon atoms and from 1 to 5 heteroatoms
  • Ar representing the carbocyclic aryl group containing from 6 to 18 carbon atoms
  • a derivative of an aromatic cyclic hydrocarbon such as the phenyl, naphthyl, phenanthrenyl radical or else a derivative of a condensed bicyclic or tricyclic hydrocarbon comprising a benzene ring such as indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl or fluorenyl.
  • the junction takes place at the level of the benzene cycle. It is preferably phenyl.
  • Het representing an aromatic or non-aromatic heterocycle, saturated or unsaturated, having from 1 to 9 carbon atoms and from 1 to 5 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms
  • - heterocyclic monocyclic radicals for example thienyl, furyl, pyrannyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazannyl, pyrrolinyl, imidazolinylazinylazinylazin radical tetrazolyl, - heterocyclic condensed rings, for example benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naphtho [2, 3 -b] thienyl, thianthenyl, isobenzofurannyl
  • alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl pentyl, 2,3-dimethyl butyl, n- heptyl, 2-methylhexyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3,3-dimethyl pentyl, 3- ethylpentyl, n-octyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 3-methyl-3-ethylpentyl, nonyl, 2,4-dimethylheptyl or n-decyl, alkenyl radicals such as
  • CO-Alk preferably means COCH 3 and COEt
  • CO-Ar preferably means the benzoyl radical, when m is other than zero, (CH 2 ) m -Ar will preferably be the benzyl group.
  • R 3 and R 4 form together with the nitrogen atom to which they are linked a heterocycle, these are in particular mono or bicyclic heterocycles possibly containing another heteroatom chosen from oxygen and nitrogen such as the following unsaturated heterocycles: pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazolinyle, pyrazolinyle, thiazininyle, or, more particularly, the following saturated heterocycles:
  • halogen namely fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • alkoxy such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy
  • alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio
  • amino, alkylamino such as methylamino or ethylamino
  • dialkylamino such as dimethylamino, diethylamino, methylethylamino
  • each of these dialkylamino radicals being optionally in oxidized form
  • aminoalkyl such as amino-methyl or aminoethyl
  • dialkylaminoalkyl such as dimethylamino methyl or ethyl
  • dialkylaminoalkyloxy such as dimethylamino ethyloxy
  • hydroxyl optionally acylated, such as acetyl, propion
  • substituted indicates that one or more substituents, identical or different, may be present.
  • the alkyl group is a methyl radical substituted by one or more halogen atoms, it may especially be CH 2 C1, CH 2 F, CHF 2 and CF 3 .
  • the substituents can be at the level of NH or of a carbon atom.
  • the invention naturally extends to the salts of the compounds of formula (I), such as for example the salts formed with mineral or organic acids on the amine. It can then be hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethane sulfonic, arylsulfonic, such as benzene or paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.
  • the compounds of formula (I) comprise an acid function
  • the invention extends to the salts of alkali metals, alkaline earth metal or ammonium which may be substituted.
  • a more particular subject of the invention is the compounds of general formula (I) as defined above as well as their addition salts, in which X is a fluorine atom in the alpha position, and the dotted lines do not represent a second bond (cycle D of the saturated steroid).
  • a more particular subject of the invention is also the compounds of general formula (I) as defined above as well as their addition salts, in which R- L is a hydrogen atom, R 2 is a methyl radical and Z is either a hydrogen atom or a chlorine atom, Y represents an oxygen atom, and the dotted lines do not represent a second bond.
  • R 3 and R 4 identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, ie R 3 and R 4 form together with the nitrogen atom to which they are linked one of the following saturated heterocycles:
  • a subject of the invention is also very particularly the compounds of general formula (I) as defined above as well as their addition salts in which X is a fluorine atom in the alpha position, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl radical, Y is an oxygen atom, Z is a hydrogen atom or a chlorine atom, n is equal to 2 or 3, either R 3 and R 4 , identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, that is to say R 3 and R 4 form together with the nitrogen atom to which they are linked one of the following saturated heterocycles:
  • the subject of the invention is also a process for preparing the compounds of formula (I) as defined above, in which a compound of formula (II) is subjected
  • R 2 and Z are as defined above,
  • RA represents one of the following groupings:
  • HNR 3 R 4 optionally in the form of a salt, when RA represents the group -Ph-Y- (CH 2 ) n -Hal or -Ph-Y- (CH 2 ) n - OH activated,
  • halogenation reaction which follows is preferably carried out with reagents such as XS0 2 C 4 F 9 in the presence of a hindered base such as DBU (diazabicycloundecene), X is preferably fluorine.
  • reagents such as XS0 2 C 4 F 9
  • DBU diazabicycloundecene
  • X is preferably fluorine.
  • Other halogenation methods known to those skilled in the art can also be used.
  • halogenation reagent perfluoro-1-butane sulfonyl fluoride (FS0 2 C 4 F 9 )) very particularly the compounds of formula (I) or (I ' a ) with fluorine in the 17-alpha position.
  • a base such as triethylamine
  • the halogenation which follows is carried out in particular with X 2 in basic medium and in particular with I 2 .
  • alcohol activation is understood to mean the introduction in particular of a mesylate, tosylate or triflate which makes it possible to promote the nucleophilic substitution of the amine HNR 3 R 4 on the compounds of formulas (II), (III a ), (III b ), (I ' a ), (I't,) in which R 3 represents a group -Ph-Y- (CH 2 ) n -OH.
  • the formation of mesylate, tosylate or triflate from the corresponding alcohol is carried out in the presence of a base such as triethylamine. It is also possible beforehand to envisage the substitution of the alcohol by a halogen atom according to the usual methods.
  • the protective group P may represent an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group, a tetrahydropyrannyl group, an R c R D R E Si group, in which R c , R D and R E, which are identical or different, independently of one another, each represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group.
  • R c , R D and R E which are identical or different, independently of one another, each represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group.
  • These are particularly the Si (Me) 2 CMe 3 or -Si (Ph) 2 CMe 3 or -SiMe 3 groups .
  • deprotection reactions when P is a tert-butyldiphenylsilyl group can be carried out by the action of tetrabutyl ammonium fluoride in solution in tetrahydrofuran. It is the same when P represents S0 2 C 4 F g following the fluorination reaction.
  • the deprotection is carried out in the presence of an aqueous acid in an alcoholic solvent and preferably by the action of hydrochloric acid in methanol.
  • the action of a compound of formula R 3 R 4 NH on the compounds of formulas (II), (III a ), (III b ), (I ' a ) or (I' b ) with R 2 representing a group -Ph-Y- (CH 2 ) n -OH or -Ph-Y- (CH 2 ) n -Hal is carried out under the conventional conditions of nucleophilic substitutions, in particular in the presence of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran.
  • an aprotic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the compounds of general formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids have in particular estrogenic, antiestrogenic and antiproliferative activities.
  • the compounds of formula (I) can be used in the treatment of disorders linked to hypo-folliculinia, for example amenorrhea, dysmenorrhea, repeated abortions, premenstrual disorders, in the treatment of certain estrogenic pathologies. dependent such as adenomas or prostate carcinomas, breast carcinomas and its metastases or the treatment of benign breast tumors, as anti-uterotrophic as well as in the replacement treatment of menopause or perimenopause.
  • Symptoms and consequences of menopause include hot flashes, sweating, atrophy and vaginal dryness, urinary symptoms and in the long term decrease in bone mass and increased risk fracture, as well as the loss of cardiovascular protection offered by estrogen.
  • the compounds of formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases can thus be used in the prevention or treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, can also be used in the prevention or treatment of osteoporosis in humans.
  • the compounds of formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases have in particular a dissociated estrogenic activity.
  • dissociated estrogenic activity is meant a estrogenic activity at the bone level while exhibiting only minimal activity at the uterine level thus resulting in the absence of endometrial proliferation (activity much lower than that of estradiol).
  • the compounds according to the invention have the following advantages:
  • Estradiol they do not stimulate the growth of human mammary tumor cells and even can inhibit their growth.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly advantageous for the treatment of menopause with regard to women at risk of breast cancer (family history) who are therefore excluded from a substitutive treatment with estradiol.
  • the compounds according to the invention having no estrogenic activity at the uterine level do not need to be administered in combination with a progestomimetic compound.
  • a subject of the invention is therefore the compounds of formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, as medicaments.
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, as medicaments intended for the prevention or treatment of osteoporosis.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the medicaments as defined above.
  • the compounds of formula (I) are used by the digestive, parenteral or local route, for example by the percutaneous. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, ova, injections, ointments, creams, gels, microspheres, implants, intravaginal rings, patches, which are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the useful dosage varies depending on the condition to be treated and the route of administration; it can vary for example from 1 to 1000 mg per day in adults by the oral route.
  • the subject of the invention is also the application of compounds of formula (I) as defined above, for the preparation of a medicament intended for hormone replacement therapy for menopause or perimenopause, exhibiting little or no of estrogenic activity at the uterine level and especially the application characterized in that the medicament is intended for the prevention or treatment of 1 Osteoporosis.
  • the compounds of formula (II) or (III a ) are compounds which are known or readily accessible to those skilled in the art.
  • N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide on the compounds of formula (IV) is carried out in particular in the presence of a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide.
  • the aromatization reaction followed by the saponification reaction is carried out according to the conventional methods as described in European patent 0097572.
  • a mixture of acetic anhydride and acetyl bromide is preferably used as flavoring agent and then a base such as sodium hydroxide in methanol as a saponification agent.
  • the subject of the invention is also, as intermediate products, the compounds of formulas (I ' a ), (III b ) and (I' b ).
  • Stage C Introduction of the amine then deprotection.
  • 0.4 ml of piperidine is added to a solution of the steroid prepared in the preceding stage in 3 ml of THF, the mixture is brought to reflux for 2 hours then after cooling, poured into 10 ml of water, extracted with acetate d ethyl, wash, dry and evaporate under reduced pressure until 320 mg of expected crude product is obtained.
  • 2 ml of tetrabutylamonium fluoride are added and the mixture is heated for 7 hours at reflux. After cooling, poured into 20 ml of water saturated with sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed, dried and evaporated under reduced pressure.
  • Stage C Fluorination then deprotection - Fluorination
  • EXAMPLE 6 17-iodo-llbeta- [4- [2- (1-piperidinyl) -ethoxy] - phenyl] -estra-1, 3, 5 ( 10), 16-tetraen-3-ol.
  • EXAMPLE 12 (llbeta) -17-chloro-ll- [4- [2- (1-piperidinyl) - ethoxy] -phenyl] -estra-1, 3, 5 (10), 16-tetraen-3-ol.
  • EXAMPLE 13 17alpha-chloro-llbeta- [4- [2- (1-piperidinyl) - ethoxy] -phenyl] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol.
  • the proliferative activity of the molecules is studied compared to that of estradiol on human breast cells MCF-7 in culture.
  • the cell maintenance culture medium (rich in growth factors and steroids) is replaced by an impoverished medium, inter alia devoid of steroids (DMEM supplemented with 5% deteroid serum and without phenol red).
  • DMEM fetal calf serum
  • the cells undergo this withdrawal two days before the start of the test. After 7 days of culture in the presence of the products to be studied, cell proliferation is evaluated by assaying the DNA.
  • the effect of estradiol at 10 "10 M cell growth in the presence of estradiol minus cell growth in the presence of the solvent determines the 100% of the agonist activity.
  • the activity of the molecules is evaluated in comparison with this internal control: The molecules inducing cell growth identical to that observed with the solvent alone are classified "inactive", those inducing cell growth less than that observed with the solvent are classified "inhibitor".
  • the study is carried out in female ovariectomized rats at the age of 3 months.
  • the animals are kept in an air-conditioned room (temperature 20 ° C ⁇ 2 ° C) and grouped by 4 in boxes.
  • the animals receive, ad libitum, demineralized water and compressed food (caps: A04CR-
  • mice Female rats aged 3 months weighing approximately 250 g are ovariectomized under anesthesia with Imalgene 1000, at a dose of 100 mg / kg intraperitoneally (i.p.) and in a volume of 1 ml / kg. They also receive Nembutal
  • the "SHAM" control rats are anesthetized under the same conditions. After incision of the skin and muscle planes, each ovary is exposed and then replaced in situ. Treatment
  • the effects of the products are determined in preventive treatment. They are administered immediately after the ovariectomy. Animals divided into groups of 8.
  • Group 1 "SHAM” control rats receiving the vehicle (s)
  • Group 2 “OVX” control rats receiving the vehicle (s)
  • Group X “OVX” rats receiving respectively the defined doses of the product (s) to be tested. Blood samples
  • a lipid balance will be established from serum total cholesterol, triglyceride and phospholipid assays on a 500 ⁇ l aliquot of serum.
  • the drop in serum cholesterol is expressed in% compared to the level presented by ovariectomized animals receiving only the solvent.
  • the uteri are removed. These are weighed. The increase in weight is expressed as a% of the weight of the uterus of ovariectomized animals receiving only the solvent.
  • Bone mass (BMD or Bone ore density) is measured by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). The measurements are carried out on the excised bones and rid of all the soft tissues. BMD (Bone ore density) is measured on the whole bone as well as on the metaphyseal part at the level of the proximal end for the left tibia. This zone is defined as being the region richest in trabecular bone; and therefore is most sensitive to changes in bone volume and bone mineral density.

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Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I): dans laquelle notamment X = halogène; Y = simple liaison, O, NH, S, SO ou SO2; Z = hydrogène ou halogène; n, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la description, leurs procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

Nouveaux 19-nor stéroides 17-halogénés, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant .
La présente invention concerne des composés 19-nor stéroïdes 17 -halogènes, leurs procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L' ostéoporose est une pathologie qui se caractérise par une réduction quantitative et qualitative du tissu osseux, suffisante pour entraîner des fractures vertébrales ou périphériques, ce de façon spontanée ou à l'occasion de traumatisme minime. Bien que cette affection soit d'origine multifactorielle, c'est la ménopause qui, chez la femme, constitue le facteur prépondérant de la perte osseuse ou ostéopénie .
Cette ostéopénie se manifeste par une raréfaction et une modification de l'architecture de l'os spongieux qui a pour conséquence d'accentuer la fragilité squelettique et le risque fracturaire . La perte osseuse s'accentue fortement après la ménopause en raison de la suppression de la fonction ovarienne et atteint 3 à 5 % par an pour se ralentir après 65 ans.
Dans un but thérapeutique, la carence hormonale post ménopausique peut être compensée par une hormonothérapie substitutive où l'oestrogène joue un rôle majeur en préservant le capital osseux. Mais l' estrogénothérapie au long cours s'accompagne parfois d'effet indésirable sur l'appareil génital (hyperplasie endométriale, tumeur mammaire...), ce qui constitue un inconvénient majeur et limite son application.
Il convient donc de trouver d'autres composés que l'oestradiol ayant une activité oestrogène dissociée, à savoir une activité oestrogène au niveau osseux, tout en n'ayant pas ou peu d'activité d' hyperplasie endométriale, ni d'activité de prolifération de tumeur mammaire.
L'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
R]_ représente un atome d'hydrogène, un radical (CH2)m-Ar, (CO) -Ar, (CH2)m-Alk ou (CO) -Alk, R2 représente un radical dérivé d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'halogène,
Y représente une simple liaison, O, NH, S, SO ou S02 Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène n est égal à 2, 3, 4 ou 5 , soit R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)m,-Ar, (CH2)m,-Het ou (CH2)m,-Alk, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroato es additionnels choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, non substitué ou substitué, Ar représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, Het représentant un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, Alk représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé et comportant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Ar, Het ou Alk pouvant être substitués ou non substitués, m et m' représentent 0, 1, 2 ou 3 , les traits en pointillés représentent une seconde liaison éventuelle, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases ou les acides. On entend par halogène : iode, brome, chlore ou fluor. En position 4, il s'agit de préférence de chlore ou brome. En position 17, il s'agit de préférence de fluor.
On entend par (CH2)m ou (CH2)m, les valeurs suivantes : simple liaison dans le cas où m est égal à 0, CH2, (CH2)2 et (CH2)3.
Par le terme Ar représentant le groupe aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, on entend un dérivé d'un hydrocarbure cyclique aromatique tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrényle ou bien un dérivé d'un hydrocarbure bicyclique ou tricyclique condensé comportant un cycle benzénique tel que indanyle, indényle, dihydro- naphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluorényle. La jonction s'effectue au niveau du cycle benzénique. Il s'agit de préférence du phényle . Par le terme (Het) représentant un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, on désigne notamment : - les radicaux monocyclique hétérocycliques, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoli- nyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, - les cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzo- furannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzo- thiazolyle, le naphto [2 , 3 -b] thiényle, le thianthrényle, l' isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phé- noxathiinyle, 1 ' indolizinyle, 1 ' isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, 1 ' indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, 1' isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridi- nyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridi- nyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, 1 ' indolinyle, l' isoindolinyle, 1 ' imidazopyridyle, l'imidazo- pyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis ci-dessus comme par exemple le furo [2 , 3-b] pyrrole ou le thiéno [2 , 3-b] furanne,
- ou les heterocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridi- ne et morpholine.
Par le terme (Alk) représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, on désigne dans le cas des hydrocarbures acycliques les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n- pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n- heptyle, 2-méthylhexyle, 2 , 2-diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2 , 2-diméthylhexyle, 3,3- diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-dimé- thylheptyle ou n-décyle, les radicaux alkényles tels que vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butenyle ou isobutenyle, ou les radicaux alkynyles tels que éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle, et dans le cas des radicaux cycliques, les radicaux cycloal- kyles, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle. II s'agira de préférence des radicaux méthyle et éthyle.
Par CO-Alk on entend de préférence COCH3 et COEt, par CO-Ar on entend de préférence le radical benzoyle, lorsque m est différend de zéro, (CH2)m-Ar sera de préférence le groupement benzyle . Lorsque R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit notamment des heterocycles mono ou bicycliques renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote tels que les heterocycles insaturés suivants : pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazolinyle, pyrazolinyle, thiazoli- nyle, ou, plus particulièrement, les heterocycles saturés suivants :
Figure imgf000007_0001
Lorsque les différents groupements Alk, Ar, Het, ainsi que l' hétérocycle formé par R3 et R4 avec l'azote qui les porte, sont substitués, ils peuvent l'être notamment par les radicaux suivants :
- halogène, à savoir fluor, chlore, brome ou iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopro- pylthio, butylthio, amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, aminoalkyle tel que amino- méthyle ou aminoéthyle, dialkylaminoalkyle tel que diméthyl - amino méthyle ou éthyle, dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, hydroxyle éventuellement acylé, acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, cyano, trifluorométhyle, aryle tel que phényle, aralkyle tel que benzyle, alkyle, alkenyle ou alkynyle ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par les radicaux halogène, alkyle, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino ou dialkylamino indiqués ci-dessus. Bien entendu, l'expression "substitué" indique qu'un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. A titre d'exemple, lorsque le groupement alkyl est un radical méthyl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il peut s'agir notamment de CH2C1, CH2F, CHF2 et CF3.
Dans le cas de (Het) , les substituants peuvent être au niveau de NH ou d'un atome de carbone.
Bien entendu les valeurs de R1, R2 , R3 et R4, ainsi que de n, m et m', sont indépendantes les unes des autres.
L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I) , comme par exemple les sels formés avec des acides minéraux ou organiques sur l'aminé. Il peut alors s'agir des acides chlorhydrique , bromhydrique , nitrique, sulfurique, phosphorique , acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfo- niques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoni- ques et arylcarboxyliques . Lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, l'invention s'étend aux sels des métaux alcalins, alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitués.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison (cycle D du stéroïde saturé) . L'invention a également plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle R-L est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle et Z est soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, Y représente un atome d'oxygène, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle : soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un des heterocycles saturés suivants :
Figure imgf000009_0001
L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle, Y est un atome d'oxygène, Z est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, n est égal à 2 ou 3 , soit R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un des heterocycles saturés suivants :
Figure imgf000009_0002
et les traits pointillés ne représentent pas une seconde liaison.
Enfin l'invention a pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides dont les noms suivent :
- 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol,
- Chlorhydrate de 17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-3-ol, - 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-diéthylamino) éthoxy] phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol,
- 17 alpha-fluoro-11 beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-3-ol, - 4-chloro-17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol,
- 17-iodo-ll bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra- 1,3,5 (10) , 16-tétraèn-3-ol, - 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4-méthyl-l-pipéridinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3,5 (10) -trien-3-ol,
- chlorhydrate de 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4-méthyl-l- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol,
- 17alpha-fluoro-3 -méthoxy-llbeta- [4- [2- (1-pipéridinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -triène,
- 17alpha-fluoro-3 -méthoxy-llbeta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -triène,
- 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbêta- [4- [2- (diéthylamino) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3,5(10) -triène, - (llbeta) -17chloro-ll- [4- [2- (1-pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] • estra-1, 3,5(10) , 16-tétraèn-3-ol,
- 17alpha-chloro-llbêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) -éthoxy] - phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-3-ol,
- chlorhydrate de 17-iodo-llbêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) , 16-tétraèn-3-ol,
- lactate de 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol .
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie précé- demment, dans lequel on soumet un composé de formule (II)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
R2 et Z sont tels que définis précédemment,
RA représente un des groupements suivants :
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
dans lesquels Y, n, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action, après le cas échéant protection et/ou activation des fonctions OH, soit a) d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (IIIa) :
Figure imgf000011_0003
b) puis d'un agent d' halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'a)
Figure imgf000012_0001
correspondant à certains composés de formule (I) , lorsque RA représente -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 , soit a) d'une hydrazine afin d'obtenir un composé de formule (IIIb) :
Figure imgf000012_0002
b) puis d'un agent d' halogénation afin d'obtenir un composé de formule (!']-,) :
Figure imgf000012_0003
correspondant à certains composés de formule (I) , lorsque RA représente -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 , les composés de formule (II), (IIIa), (III^) , (I'a) ou (I'j-,) sous forme protégée ou non, étant soumis si désiré ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes :
- déprotection du ou des groupements OH protégés, - acylation/alkylation du ou des groupements OH,
- action de HNR3R4, éventuellement sous forme de sel, lorsque RA représente le groupement -Ph-Y- (CH2) n-Hal ou -Ph-Y- (CH2) n- OH activé,
- salification. La réduction du 17-céto en alcool s'effectue selon les méthodes classiques, notamment par action d'un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium dans le methanol ou l'éthanol ou par action de tétrahydrure d'aluminium et de lithium. Cette réduction permet d'obtenir en particulier l'alcool en position 17bêta.
La réaction d' halogénation qui suit s'effectue de préférence avec des réactifs tels que XS02C4F9 en présence d'une base encombrée telle que le DBU (diazabicycloundécène) , X est de préférence le fluor. D'autres méthodes d' halogénation connues de l'homme de métier peuvent également être utilisées .
Lorsque le groupement hydroxy du produit de départ est en position bêta, on observe une inversion de la configura- tion lors de la substitution nucléophile et on obtient par ce procédé (réactif d' halogénation : fluorure de perfluoro-1- butane sulfonyle (FS02C4F9) ) tout particulièrement les composés de formule (I) ou (I'a) avec le fluor en position 17-alpha. L'action de l'hydrazine s'effectue de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine et l' halogénation qui suit s'effectue notamment avec X2 en milieu basique et notamment avec I2.
On entend par activation de l'alcool, l'introduction notamment d'un mesylate, tosylate ou triflate qui permet de favoriser la substitution nucléophile de l'aminé HNR3R4 sur les composés de formules (II), (IIIa), (IIIb), (I'a), (I't,) dans lesquelles R3 représente un groupement -Ph-Y- (CH2) n-OH. La formation du mesylate, tosylate ou triflate à partir de l'alcool correspondant s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine . On peut également préalablement envisager la substitution de l'alcool par un atome d'halogène selon les méthodes usuelles.
Les réactions de protection et de déprotection sont les méthodes classiques connues de l'homme du métier. Une revue assez complète se trouve dans l'ouvrage suivant : Protective groups in organic synthesis, T.W Greene, John iley & sons (1981) .
Le groupement protecteur P (OH --> OP) peut représenter un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement benzyle, un groupement tétrahydropyrannyle, un groupement RcRDRESi, dans lequel Rc, RD et RE identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement phényle. Il s'agit tout particulièrement des groupements Si(Me)2CMe3 ou -Si(Ph)2CMe3 ou -SiMe3. A titre d'exemple, les réactions de déprotection (OP --> OH en position 3) , lorsque P est un groupement tertbutyldiphénylsilyle peuvent s'effectuer par action de fluorure de tétrabutyl ammonium en solution dans le tétrahydrofuranne. Il en est de même lorsque P représente S02C4Fg suite à la réaction de fluoration.
Lorsque P est un groupement tétrahydropyrannyle, la déprotection s'effectue en présence d'un acide aqueux dans un solvant alcoolique et de préférence par action de l'acide chlorhydrique dans le methanol . L'action d'un composé de formule R3R4NH sur les composés de formules (II), (IIIa) , (IIIb), (I'a) ou (I'b) avec R2 représentant un groupement -Ph-Y- (CH2) n-OH ou -Ph-Y- (CH2) n-Hal s'effectue dans les conditions classiques des substitutions nucléophiles, notamment en présence d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne . Lorsque OH est activé il s'agit notamment de OS02CH3, OS02-Ph-pMe ou OS02CPh3.
Les réactions d'alkylation ou d'acylation du groupement OH en position 3 ainsi que les réactions de salification s'effectuent selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- blés possèdent notamment des activités oestrogène, anti- oestrogène et antiprolifératives .
A ce titre, les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement des troubles liés à une hypo- folliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels, dans le traitement de certaines pathologies estrogèno-dépendantes telles que les adénomes ou les carcinomes prostatiques, les carcinomes mammaires et ses métastases ou le traitement des tumeurs bénignes du sein, en tant qu' anti-utérotrophique ainsi que dans le traitement substitutif de la ménopause ou de la périménopause .
Parmi les symptômes et les conséquences liées à la ménopause, on entend plus précisément les bouffées de chaleur, les sueurs, l'atrophie et la sécheresse vaginale, les symptômes urinaires et à long terme la diminution de la masse osseuse et l'augmentation du risque de fracture, ainsi que la perte de la protection cardio-vasculaire offerte par les oestrogènes .
En particulier, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, peuvent ainsi être utilisés dans la prévention ou le traitement de l' ostéoporose .
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement accepta- blés, peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement de 1 ' ostéoporose chez l'homme.
Ils peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement des ostéoporoses secondaires (par exemple cortisoniques ou liées à une immobilisation) . Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables possèdent notamment une activité estrogénique dissociée. Par activité estrogénique dissociée, on entend une activité estrogénique au niveau osseux tout en ne manifestant qu'une activité minimale au niveau utérin entraînant ainsi l'absence de prolifération endométriale (activité bien inférieure à celle de l' oestradiol) . Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent les avantages suivants :
- Ils présentent une activité anti-oestrogène et/ou antiproliférative au niveau du sein. A l'opposé de
1' oestradiol ils ne stimulent pas la croissance de cellules tumorales mammaires humaines et même peuvent inhiber leur croissance. Les composés selon l'invention sont donc particulièrement avantageux pour le traitement de la ménopause en ce qui concerne les femmes à risque de cancer mammaire (antécédents familiaux) qui sont donc exclues d'un traitement subs- titutif par 1 ' oestradiol .
Ils peuvent être également utilisables dans le traitement des cancers mammaires.
- Ils entraînent un abaissement du taux de cholestérol sérique à un niveau au moins équivalent à celui induit par l'estradiol. Ils renforcent ainsi la protection cardiovascu- laire .
- Enfin les composés selon l'invention ne présentant aucune activité oestrogène au niveau utérin, ne nécessitent pas d'être administrés en association avec un composé proges- tomimétique.
L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l' ostéoporose .
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, d'anneaux intravaginal, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs . La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
L'invention a encore pour objet l'application de composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement hormonal substitutif de la ménopause ou de la périménopause, ne présentant que peu ou pas d'activité estrogène au niveau utérin et tout particulièrement l'application caractérisée en ce que le médicament est destiné à la prévention ou au traitement de 1 Ostéoporose .
Les composés de formule (II) ou (IIIa) sont des composés connus ou aisément accessible à l'homme du métier. Notamment, les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et RA = -Ph-Y- (CH2)n-Hal sont décrits dans la demande internationale WO 93/13123 (composés de formule II) ; les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et RA=-Ph-Y- (CH2) n-OH sont décrits dans le brevet européen 0305242 Bl (composés de formule (III)), les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et RA=-Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 sont décrits dans le brevet européen 0097572, le certificat d'addition français 2640977 ou le brevet européen 0305242.
Les composés de formule (II) dans laquelle Z représente un atome d'halogène sont décrits dans la demande inter- nationale WO 9845316 et sont préparés à partir du composé de formule (IV) :
Figure imgf000018_0001
par action d'un réactif d' halogénation afin d'obtenir le composé de formule (V) :
Figure imgf000018_0002
composé (V) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'aroma- tisation du cycle A, puis à l'action d'une base afin d'obtenir le composé de formule (II) dans laquelle Z représente un atome d'halogène.
L'action d'un réactif d' halogénation tel que le
N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide sur les composés de formule (IV) s'effectue notamment en présence d'un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide .
La réaction d' aromatisation suivie de la réaction de saponification (action de la base) s'effectue selon les méthodes classiques telles que décrites dans le brevet européen 0097572. On utilise de préférence un mélange d'anhydride acétique et de bromure d'acétyle comme agent d' aromatisation puis une base telle que la soude dans le methanol comme agent de saponification. L'invention a également pour objet à titre de produits intermédiaires, les composés de formules (I'a), (IIIb) et (I'b).
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Solvants décrits dans les exemples : AcOEt (acétate d' éthyle), TEA (triéthylamine) , CH2C12 (dichlorométhane) , CHC13 (chloroforme) , MeOH (methanol) , NH4OH (hydroxyde d'ammonium), iPrOH (alcool isopropylique) . EXEMPLE 1 : 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol Stade A : Réduction
11 bêta- [4- (2 -iodoéthoxy) phényl] estra-1, 3,5(10) -triène-3, 17 bêta-diol A une solution à 0°C de 516 mg de 3-hydroxy-ll bêta- [4- (2- iodoéthoxy) phényl] estra-1 , 3 , 5 (10) -trièn-17-one préparé selon la méthode décrite dans W093/13123 dans 5 ml de MeOH et 5 ml de THF, on ajoute 76 mg de borohydrure de sodium et agite 5 minutes à cette température puis 1 heure 30 à température ambiante. On ajoute ensuite 20 ml d'HCl 0,1N et observe la cristallisation. On obtient 460 mg de produit attendu. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,67 RMN (CDC13,300 MHz) 7,01 et 6,61(4H,2d,H aromatique en 11) ; 6 , 79 (1H, d, Hl) ; 6,68 (lH,d,H4) ; 6 , 51 (1H, dd, H2) ; 4 , 11 (2H, t , CH20) ;
3,94 (lH,tl,Hll) ) ; 3 , 72 (1H, tl , H17) ; 3 , 33 (2H, t , CH2D ;
0,37(3H,s,18-Me) .
Stade B : Fluoration
Nonafluorobutanesulfonate de 17 alpha-fluoro 11-bêta- [4- (2- iodoéthoxy) phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-3-ol .
A une suspension de 518 mg du stéroïde préparé au stade A dans 5 ml de toluène et 1 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0°C et sous azote 0,45 ml de DBU puis 0,20 ml de fluorure de perfluoro-1-butane sulfonyle (FS02C4F9) et maintient la solution obtenue 30 minutes à température ambiante. On verse ensuite le milieu réactionnel dans 20 ml d'eau, extrait à l'acétate d' éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 565 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur Lichrosorb RP18, en éluant avec le mélange acétonitrile/eau 85/15. On obtient 350 mg de produit attendu.
Rf CH3CN/H20 85/15 = 0,47 sur LKC18F (Whatman) F = 110°C
RMN (CDC13,250 MHz)
7,00(2H,m, Hl et H4) ; 6,93 et 6,63(4H, 2d, AA'BB', H aromatiques en 11) ; 6,82(lH,dd, H2) ; 4,44(lH,dd, J1=55,5 Hz J2=5Hz, H17) ; 4,14 (2H, t, CH20) ; 4,03 (1H, m, Hll) ; 3,35(2H, t, CH2I) ; 0,23(3H,d, J=2Hz, CH3 ) .
Stade C : Introduction de l'aminé puis déprotection. On ajoute 0,4 ml de pipéridine à une solution du stéroïde préparé au stade précédent dans 3 ml de THF, porte l'ensemble au reflux pendant 2 heures puis après refroidissement, verse dans 10 ml d'eau, extrait à l'acétate d' éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 320 mg de produit brut attendu. Après dissolution dans 30 ml de THF, on ajoute 2 ml de fluorure de tétrabutylamonium et chauffe 7 heures au reflux. Après refroidissement, on verse dans 20 ml d'eau saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d' éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 405 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec le mélange AcOET/TEA 95/5. On obtient 160 mg de produit pur attendu. Rf AcOEt/TEA 95/5 0,31 sur Si02F254 Merck. RMN (CDC13 300 MHz)
6,95 et 6,48 (4H,2d, AA'BB' , H aromatiques en 11) ; 6,79 (lH,d,Hl) ; 6,48 (lH,d,H4) ; 6 , 39 (1H, dd, H2) ; 4,44(lH,dd, J=56Hz et 5Hz,H17) ; 3 , 99 (1H, tl , Hll) ; 4,26 et 3,99(2H,2m, CH20) ; 1,65 et 1 , 46 (6H, m, CH2 en γ et β de la pipéridine) ; 1,20 à 3,20 (20H, m H squelette + CH2N et CH2 en a de la pipéridine) ; 0 , 22 (3H, d, J=2 Hz,CH3). IR (CHC13) - OH 3597 cm-1 + associé - Aromatiques 1608, 1582, 1512, 1503cm"1
EXEMPLE 2 : Chlohydrate de 17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol
A une solution du composé fluoré de l'exemple 1 dans 10 ml d'acétate d' éthyle à 0 +5°C, on ajoute 2 ml d'une solution d'HCl 4N dans l'acétate d' éthyle et observe la cristallisation. On obtient 1,6 g de cristaux blancs. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,21 sur Si02F254 Merck. F = 216°C
RMN (CDC13 300MHz)
6,95 et 6,43 (4H, 2d, AA'BB', H aromatiques en 11) ; 6,79(1H, d, Hl) ; 6,66(1H, d, H4) ; 6,59(1H, dd,H2) ; 4,43(1H, dd, J=56 Hz et 5Hz, H17) ; 3,99(1H, tl, Hll) ; 4,26 et 3,87(2H, 2m, CH20) ; 3,48 (1H mobile, NH+) ; 2,8 à 3 , 25 (2H,m, CH2N+) ; 0,22 (3H,d, J=2Hz, CH3 ) . IR (CHC13)
- OH 3598 cm-1 + associé
- absorption NH+ - aromatiques 1610, 1582, 1512cm"1
EXEMPLE 3 : 17 alpha fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-diéthylamino) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol
On opère comme à l'exemple 1 mais en utilisant la diéthyl- amine à la place de la pipéridine au cours de l'étape C, on obtient 0,141 g de produit attendu.
Rf AcOEt/Et3N 99/1 = 0,15 sur Si02F254 Merck.
RMN (CDC13 300 MHz)
0,24(d,CH3 en 18) ; 1, 05 (t , CH3CH2N) ; 2 , 64 (q, CH3CH2N) ;
2,83 (t,0-CH2-CH2N) ; 3,95(t,CH20) ; 4 , 00 (tl,Hll) ; 4,44 (dd, J=56Hz et 5Hz,H17) ; 6,32 (d,^), 6,38(dd,H2) ;
6,53 (d,H4) ; 6,57 et 6, 96 (AA'BB", H aromatiques en 11).
EXEMPLE 4 : 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol
On opère comme à l'exemple 1 mais en utilisant la pyrrolidine à la place de la pipéridine au cours de l'étape C. On obtient
0,049 g de produit attendu.
Rf AcOEt/ET3N 95/5 = 0,18 sur Si02F254 Merck.
RMN (CDC13 300 MHz)
0,28 (d, CH3 en 18) ; 2 , 70 (m, pyrrolidine) ; 3,03(t, CH2N) ; 3,98(t, CH20) ; 4,45(dd, H17) : 6,37(dd, H2 ) ; 6,41(d, H4 ) ;
6,50 et 6, 96 (AA'BB', H aromatiques en 11) ; 6,78(d, Hl) .
EXEMPLE 5 : 4-chloro-17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol Stade A : Protection du 3-hydroxy
4-chloro-3- [ [diméthyl (2 , 2 -diméthyl) éthyl) silyl] oxy] -11 bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-3- one. A une solution de 4-chloro-3-hydroxy-ll bêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3,5, (10) -trièn-3-one préparé par action de NCS sur le dérivé Δ 4-5 9-10, 3-one correspondant, suivie d'une réaction d' aromatisation du cycle A dans 30 ml de CH2C12, on ajoute 1,3 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle, refroidit à 0°C puis ajoute goutte à goutte 1,13 ml de TEA. Après 5 minutes à 0°C on ramène à température ambiante et maintient 3 heures puis verse dans 100 ml d'eau. Après séchage la phase organique est évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention de 4,55 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange AcOEt/TEA 98/2. On obtient 2,68 g de produit pur attendu.
Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,58 sur Si02F254 Merck. IR (CHC13) C=0 1733 cm"1
C-H aromatique 2936 - 2859 cm"1 Stade B : Réduction
4-chloro-3- [ [diméthyl- (2, 2-diméthyléthyl) silyl] oxy] -11 bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3,5(10) -trièn-17 bêta-ol.
On ajoute 189 mg de NaBH4 à une solution de stéroïde obtenue au stade précédent dans 15 ml de methanol refroidie au bain de glace, agite 5 minutes à 0+5°C puis 30 minutes à température ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait à l'acétate d' éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 1,5 g de produit attendu. Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,40 sur Si02F254 Merck. Stade C : Fluoration puis déprotection - Fluoration A une solution de 596 mg du stéroide obtenu au stade précédent dans 5 ml de toluène et 1 ml de CH2C12 on ajoute sous azote, à température ambiante 0,90 ml de DBU, 0,04 ml de fluorure de perfluorobutane suifonyle et agite 2 heures . Après avoir versé dans 20 ml d'eau, on extrait avec du dichlorométhane, lave, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 1,23 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange AcOEt/TEA 98/2. On isole 0,6 g du produit fluoré et protégé en position 3. - Déprotection
A une solution du produit fluoré dans 3 ml de THF, on ajoute 2 ml du Bu4NF, chauffe 4 heures au reflux puis après refroidissement verse dans 20 ml d'eau. Après extraction avec du dichlorométhane, lavage et séchage, on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur Lichrosorb RP18 en éluant avec le mélange MeOH/H2θ/TEA 90/9/1. On obtient 65 mg de produit attendu.
Rf MeOH H20/TEA 90/9/1 = 0,23 sur LKC18F (Whatman)
RMN (CDC13 300 MHz)
6,91 et 6,61(4H,2d,H aromatique en 11) ; 6,80(1H, d,Hl) ;
6,61(lH,d,H2) ; 4,34(lH,dd, J=5Hz et 55,5Hz,H17) ; 3,98 (1H, masqué, Hll) ; 3 , 98 (2H, t , CH20) ; 2 , 70 (2H, t , CH2N) ; 2,47 (4H, m, 2CH2 en a de l'azote de la pipéridine) ; 1, 58 (4H,m, 2CH2 en β de l'azote de la pipéridine) ; 1,44 (2H, m, 1CH2 en γ de l'azote de la pipéridine) ; 0,22 (3H, d, J=2,5Hz, 18-Me) . IR (CHC13)
OH 3537 cm"1
Aromatique 1608, 1581, 1512 cm"1
En opérant comme dans les exemples précédents, on a préparé les produits suivants : EXEMPLE 6 : 17-iodo-llbeta- [4- [2- (1-pipéridinyl) -éthoxy] - phényl] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tétraèn-3-ol .
Rf : 0,33 (AcOEt-TEA 90-10). IR (CHC13)
OH : 3600 cm-1 ; aromatique : 1609, 1580, 1512 cm"1. RMN (CDC13, 300MHz)
0,46 : (s,CH3 en 18) ; 3,95 : (m,CH20 et E 1 ) ; 6,11 : (H16) ;
6,36 (dd,H2) ; 6,44 : (d,H4) ; 6,71 : (d,Hχ) ; ≈6,50- =6,94 (aromatique en 11) . EXEMPLE 7 : 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4-méthyl-l- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol.
Rf : 0,22 (AcOEt-TEA 99-1).
IR (CHC13) OH : 3599 cm"1 ; aromatique : 1610, 1581, 1512 (F) cm"1.
RMN (CDCI3, 300MHz)
0,26 : (s,CH3 en 18) ; 0,90 : (d,CH3 en 4 du piperidinyl) ;
=3,97 : (m,CH20 et Hlχ) ; 4,43 : (dd,H17) ; 6,38 : (dd,H2) ;
6,46 : (d,H4) ; 6,80 : (d,^) ; =6,50- =6,95 : (aromatique en 11) .
EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4- méthyl-1-piperidinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-
3-ol.
F = 200°C. Rf : 0,15 (AcOEt-TEA 99-1).
RMN (DMSO, 300MHz)
0,16 : (s,CH3 en 18) ; 0,90 : (d,CH3 en 4 du piperidinyl) ;
3,98 : (sl,H1;L) ; 4,25 : (sl,CH20) ; 4,45 : (dd,H17) ; 6,31 :
(dd,H2) ; 6,48 : (d,J=2 H4) ; 6,71 : (d,Hχ) ; 6,71-7,02 : (aromatique en 11) ; 8,97 (s, OH en 3).
EXEMPLE 9 : 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbeta- [4- [2- (1- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -triène.
Rf : 0,23 (MeOH-H20-TEA 94-5-1).
IR (CHCI3) absence d'OH ; aromatique : 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1.
RMN (CDCI3, 300MHz)
0,22 (s,CH3 en 18) ; 1,58 : (m) et 2,47 (m) : pipéridine ; 2,70 (t,CH2-N) ; 3,73 : (s,CH3-0) ; 3,98 : (t,CH20) ; 4,43 (dd,H17) ; 6,50 : (dd,H2) ; 6,64 : (sl,H4) ; 6,88 : (d,H1) ; =6,62- =6,97 : (aromatique en 11).
EXEMPLE 10 : 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbêta- [4- [2- (1- pyrrolidinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -triène. F = 132°C.
Rf : 0,21 (MeOH-H20-TEA 94-5-1). IR (CHCI3) aromatique : 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1.
RMN (CDCI3, 300MHz)
0,22 : (s,CH3 en 18) ; 1,78 : (m) et 2,58 (m) : pyrrolidine ; 2 , 83 : ( t , CH2 -N) ; 3 , 73 : ( s , CH3 -0) ; 3 , 99 : ( t , CH20) ;
4 , 43 : (dd , H17 ) ; 6 , 50 : (dd, H2 ) ; =6 , 65 : (H4 ) ; 6 , 89 :
(djH-,) ; =6,64- =6,97 : (aromatique en 11).
EXEMPLE 11 : 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbeta- [4- [2- (diéthylamino) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -triène .
Rf : 0,20 (MeOH-H20-TEA 94-5-1).
IR (CHC13) aromatique : 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1.
RMN (CDCI3, 300MHz) 0,22 : (s,CH3 en 18) ; 1,04 : (t) et 2,61 (q) : N-Et2 ; 2,82:
(t,CH2-N) ; 3,73 : (s,CH3-0) ; 3,94 : (t,CH20) ; 4,43 :
(dd,H17) ; 6,49 : (dd,H2) ; 6,62 : (d,H4) ; 6,88 : (d,Hχ) ;
=6,62- =6,96 : (aromatique en 11).
EXEMPLE 12 : (llbeta) -17-chloro-ll- [4- [2- (1-piperidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tétraèn-3-ol .
Rf : 0,25 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,5).
RMN (CDCI3, 300MHz)
0,60 : (S,CH3 en 18) ; =4,01 : (m,CH20 et H1;L) ; 5,60 :
(dl,H16) ; 6,38 : (dd,H2) ; 6,45 : (d,H4) ; 6,70 : (d,Hχ) ; =6,50- =6,93 : (aromatique en 11).
EXEMPLE 13 : 17alpha-chloro-llbeta- [4- [2- (1-piperidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol .
Rf : 0,10 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 94-5-0,1).
RMN (CDC13, 300MHz) 0,41 : (s,CH3 en 18) ; =3,98 : (m,CH20 et Hχl et H17) ; 6,39 :
(dd,H2) ; 6,48 : (H4) ; 6,79 : (d,Hχ) ; =6,48- =6,94 : (aromatique en 11) .
EXEMPLE 14 : chlorhydrate de 17-iodo-llbeta- [4- [2- (1- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) , 16-tétraèn-3-ol . F = 260°C.
Rf : 0,33 (AcOEt-TEA 90-10).
RMN (DMSO, 300MHz)
0,29 : (s,CH3 en 18) ; 4,02 : (tl,H1:L) ; 4,25 : (sl,CH20) ;
6,15 : (sl,Hlg) ; 6,29 : (dd,H2) ; 6,48 : (d,H4) ; 6,64 : (d,^) ; =6,73- =7,01 : (aromatique en 11) ; 8,94 ≈ 9,78 : H mobiles .
EXEMPLE 15 : lactate du 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol. F = 138°C. RMN (CDCI3, 300MHz)
0,22 : (d,CH3 en 18) ; =3,15 ; (CH2N) ; =3,93 : (m,CH2-0) ; =3,98 : (m,Hl:L) ; 4,43 : (dd,H17) ; 6,42 : (dd,H2) ; 6,78 : (d,^) ; =6,48- =6,97 : (aromatique en 11) ; 1,36 (d) et 4,09 (m) : lactate. Tests pharmacolocriques Effet sur la prolifération de cellules mammaires
L'activité proliférative des molécules est étudiée comparativement à celle de l' oestradiol sur les cellules mammaires humaines MCF-7 en culture.
Pour mettre en évidence un effet agoniste de l' oestradiol et/ou des molécules testées, le milieu de culture d'entretien des cellules (riche en facteurs de croissance et en stéroïdes) est remplacé par un milieu appauvri, entre autres dépourvu de stéroïdes (DMEM supplémenté par 5 % de sérum déstéroïdé et sans rouge de phénol) . Les cellules subissent ce sevrage deux jours avant le début de l'essai. Après 7 jours de culture en présence des produits à étudier, la prolifération cellulaire est évaluée par dosage du DNA. Dans chaque essai, l'effet de l' oestradiol à 10"10M (croissance cellulaire en présence d' oestradiol moins croissance cellulaire en présence du solvant) détermine le 100 % de l'activité agoniste. L'activité des molécules est évaluée en comparaison à ce témoin interne. Les molécules induisant une croissance cellulaire identique à celle observée avec le solvant seul sont classées "inactives", celles induisant une croissance cellulaire inférieure à celle observée avec le solvant sont classées "inhibiteur".
Figure imgf000026_0001
Etude de l'impact osseux d'un produit chez la rate femelle ovariectomisée à 1 ' âge de 3 mois . Les composés sont testés afin de déterminer leur effet sur la masse osseuse et sur l'activité de formation et de résorption dans le modèle de la rate ovariectomisée à l'âge de 3 mois. Les animaux sont traités en préventif. Animaux :
Espèce rat
Souche Sprague-Dawley
Sexe femelle
Poids 250 g à 280 g Nbre d'animaux/groupe 8 Produits :
1 - Produit à tester : Produit de l'exemple 1.
* véhicule (s) : huile de maïs, méthylcellulose 0,5 %
* nombre d'administrations : une fois/jour ; 5 jours/semaine pendant 4 semaines
* voie d'administration : voie orale pour le produit
* volumes : 5 ml/kg (p.o.)
* délai entre la dernière injection et le sacrifice : 24 heures * nombre d'administrations : 20.
2 - Produit de référence : le 17/3 oestradiol est administré par voie sous cutanée à la dose 0,1 ou 0,01 mg/kg/j en solution dans un mélange d'huile de germe de maïs-alcool benzylique (99:1, v/v) sous un volume de 0,2 ml/kg. Protocole expérimental
Animaux
L'étude est réalisée chez des rats femelles ovariecto- misées à l'âge de 3 mois. Les animaux sont maintenus dans une pièce climatisée (température 20 °C ± 2°C) et groupés par 4 dans des boîtes. Les animaux reçoivent, ad libitum, de l'eau déminéralisée et des aliments comprimés (bouchons : A04CR-
10 UAR) .
Chirurgie
Des rats femelles âgés de 3 mois pesant environ 250 g sont ovariectomises sous anesthesie à l'Imalgene 1000, à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale (i.p.) et sous un volume de 1 ml/kg. Ils reçoivent également du Nembutal
(3 mg/kg i.p. sous un volume de 0,3 ml/kg) . Après incision latérale, les plans cutanés et musculaires sont sectionnés. L'exérèse de chaque ovaire se fait après ligature de l'oviducte.
Les rats témoins "SHAM" sont anesthésiés dans les mêmes conditions. Après incision des plans cutanés et musculaires, chaque ovaire est exposé puis replacé in situ. Traitement
Les effets des produits sont déterminés en traitement préventif. Ils sont administrés immédiatement après l'ova- riectomie. Les animaux répartis en groupes de 8.
Groupe 1 : rats témoins "SHAM" recevant le ou les véhicules Groupe 2 : rats témoins "OVX" recevant le ou les véhicules Groupes X : rats "OVX" recevant respectivement les doses définies du ou des produits à tester. Prélèvements sanguins
Au terme des 4 semaines (durée de l'étude) les animaux sont décapités par guillotine. Les sérums recueillis après centrifugation sont conservés à -20°C.
Un bilan lipidique sera établi à partir des dosages sériques du cholestérol total, des triglycérides et des phospholipides sur une aliquote de sérum de 500 μl . La baisse du taux de cholestérol sérique est exprimée en % par rapport au taux présenté par les animaux ovariectomises ne recevant que le solvant . Prélèvements d'organes
Après sacrifice des animaux, les organes suivants sont prélevés :
- tractus génital
Les utérus sont prélevés. Ces derniers sont pesés. L'augmentation du poids est exprimée, en % du poids de l'utérus des animaux ovariectomises ne recevant que le solvant .
- au niveau osseux :
La masse osseuse (BMD ou Bone minerai density = densité minérale osseuse) est mesurée par absorptiometrie biphoto- nique à rayons X en double énergie (DEXA) . Les mesures sont réalisées sur les os excisés et débarrassés de tous les tissus mous. La BMD (Bone minerai density) est mesurée sur l'os entier ainsi que sur la partie métaphysaire au niveau de l'extrémité proximale pour le tibia gauche. Cette zone est définie comme étant la région la plus riche en os trabécu- laire ; et par conséquent, est la plus sensible aux varia- tions de volume osseux et de densité minérale osseuse.
Les résultats sont exprimés en % selon la formule :
BMD produit testé - BMD OVX x 100 BMD SHAM - BMD OVX
Figure imgf000029_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Composés de formule générale (I]
Figure imgf000030_0001
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ou (CO) -Alk,
R2 représente un radical dérivé d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone , X représente un atome d'halogène, Y représente une simple liaison, O, NH, S, SO ou S02
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène n est égal à 2, 3, 4 ou 5 , soit R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)m#-Ar, (CH2)m,-Het ou (CH2)m, -Alk, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polyclique, saturé ou insaturë, aromatique ou non aromatique, de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, non substitué ou substitué,
Ar représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, Het représentant un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, Alk représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé et comportant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Ar, Het ou Alk pouvant être substitués ou non substitués, m et m' représentent 0, 1, 2 ou 3, les traits en pointillés représentent une seconde liaison éventuelle, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases ou les acides.
2) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison.
3) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 , ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle Rχ est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle et Z est soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, Y représente un atome d'oxygène et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison.
4) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle : soit R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un des heterocycles saturés suivants :
Figure imgf000031_0001
5) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, Rχ est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle, Y est un atome d'oxygène, Z est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, n est égal à 2 ou 3 , soit R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un des heterocycles saturés suivants :
Figure imgf000032_0001
et les traits pointillés ne représentent pas une seconde liaison.
6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dont les noms suivent :
- 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-piperidinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol,
- Chlorhydrate de 17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1- pipéridinyl) éthoxy] hényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol,
- 17 alpha-fluoro-11 bêta- [4- [2- (1-diéthylamino) éthoxy] phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol , - 17 alpha-fluoro- 11 beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol,
- 4-chloro-17 alpha-fluoro-11-bêta- [4- [2- (1-piperidinyl) éthoxy] phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ol,
- 17-iodo-ll bêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) éthoxy] phényl] -estra- 1,3,5 (10) ,16-tétraèn-3-ol,
- 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4 -méthyl-1-piperidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol,
- chlorhydrate de 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (4-méthyl-l- pipéridinyl) -éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol, - 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbêta- [4- [2- (1-pipéridinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -triène,
- 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbêta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -triène, - 17alpha-fluoro-3-méthoxy-llbêta- [4- [2- (diéthylamino) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3,5(10) -triène,
- (llbeta) -17chloro-ll- [4- [2- (1-piperidinyl) -éthoxy] -phényl] - estra-1, 3, 5 (10) , 16-tétraèn-3-ol, - 17alpha-chloro-llbêta- [4- [2- (1-piperidinyl) -éthoxy] - phényl] -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol,
- chlorhydrate de 17-iodo-llbêta- [4- [2- (1-piperidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) , 16-tétraên-3-ol,
- lactate de 17alpha-fluoro-llbêta- [4- [2- (1-piperidinyl) - éthoxy] -phényl] -estra-1, 3 , 5 (10) -trièn-3-ool .
7) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle : R2 et Z sont tels que définis précédemment, RA représente un des groupements suivants :
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
dans lesquels Y, n, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action, après le cas échéant protection et/ou activation des fonctions OH, soit a) d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (IIIa) :
Figure imgf000034_0001
b) puis d'un agent d' halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'a) :
Figure imgf000034_0002
correspondant à certains composés de formule (I) , lorsque RA représente -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 , soit a) d'une hydrazine afin d'obtenir un composé de formule (IIIb ) :
Figure imgf000035_0001
b) puis d'un agent d' halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'b) :
Figure imgf000035_0002
correspondant à certains composés de formule (I) , lorsque RA représente -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4, les composés de formule (II), (IIIa) , (IIIv :i' ) ou (1^ sous forme protégée ou non, étant soumis si désiré ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes :
- déprotection du ou des groupements OH protégés,
- acylation/alkylation du ou des groupements OH, - action de HNR3R4, éventuellement sous forme de sel, lorsque RA représente le groupement -Ph-Y- (CH2) n-Hal ou -Ph-Y- (CH2) n- OH activé,
- salification.
8) Procédé de préparation selon la revendication 7, des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 2 avec X représentant un atome de fluor en position 17 alpha et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison, caractérisé en ce que le réactif d' halogénation est le fluorure de perfluoro-1-butane sulfonyle (FS02C4Fg) .
9) A titre de médicaments les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables .
10) A titre de médicaments les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables.
11) A titre de médicaments les composés tels que définis à la revendication 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
12) Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9, 10 ou 11.
13) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules générales (I'a), (IIIb) et (I'b), telles que définies à la revendication 7 ou 8. 14) Application de composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement hormonal substitutif de la ménopause ou de la périménopause, ne présentant que peu ou pas d'activité estrogène au niveau utérin. 15) Application selon la revendication 14, caractérisée en ce que le médicament est destiné à la prévention ou au traitement de l' ostéoporose.
16) Médicament, tel que défini à la revendication 11, destiné à la prévention ou au traitement de 1 ' ostéoporose . 17) Médicament, tel que défini à la revendication 11, destiné à la protection cardiovasculaire .
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