WO1999044969A1 - Techniques permettant d'effectuer de maniere hautement selective une o-alkylation de composes d'amide a l'aide de sels de cuivre - Google Patents
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Definitions
- the present invention relates to a method for the selective 0-alkylation of a chain or cyclic compound having a C ONH group or an enol structure thereof in a molecule.
- a compound pyrimidyloxy or a pyridyloxy derivative which is useful as an intermediate for agricultural chemicals and pharmaceuticals, can be obtained from pyrimidone or a pyridone derivative with high yield, high efficiency, and high selectivity. And methods that are suitable for manufacturing.
- Background art :
- the N-alkyl compound When a chain or cyclic compound having a C 0 NH group or one or more phenolic enol structures in the molecule as a partial structure is subjected to basic or alkylation, the N-alkyl compound has priority. It is known to generate Therefore, in order to selectively obtain a 0-alkyl compound, for example, after a carbonyl group is halogenated, a substitution reaction with a corresponding alcohol is carried out in the presence of a base. Isothiorea was synthesized from thiorea and the substitution reaction with the corresponding alcohol was performed. That is, it is necessary to synthesize a halide or isothiourea, which has a problem that the applicable range is limited depending on the substrate.
- pyridyloxy or pyrimidyloxy derivatives are important as intermediates for agricultural chemicals, pharmaceuticals, and the like.
- European Patent Application Publication No. 472224 EP 0472 2214 describes a series of related compounds as well as a process for their preparation.
- the target compound is The economics could not be satisfied due to the formation of unusable N-alkylation by-products.
- the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
- R is an alkyl group having or not having a substituent, Or an aralkyl group, and L represents a leaving group.
- R, R 2 and R 3 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, (Representing an alkoxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group)).
- X and Y each independently represent CH or N; Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a haloalkyl group, or a lower alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a trifluoromethyl group.
- the compound having a leaving group is represented by the general formula (IV):
- R 7 and R 8 may be the same or different, and may be a lower alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, which may be chain-like or branched.
- B an alkyl group or an aralkyl group, and L represents the same group as described above.
- R 9 represents a lower alkyl group.
- a compound having one or more of the structure represented by the general formula (I) in a molecule used as a starting material as a partial structure that is, a C 0 NH group or an enole structure thereof in a molecule is used.
- the compound having at least one partial structure is particularly so long as it has a structure capable of forming a copper salt with a monovalent copper compound such as cuprous oxide.
- compounds having the following basic skeleton can be exemplified.
- a pesticidal or pharmaceutical agent by applying the method of the present invention to a pyrimidone, pyridone, or triazidinone compound represented by the formula:
- a pyrimidyloxy compound, a pyridyloxy compound, or a triadinyloxy compound useful as an intermediate of the compound can be produced.
- the following compounds can be exemplified.
- a general production method for converting a chain or cyclic compound having one or more of the structure represented by the general formula (I) as a partial structure into a monovalent copper salt is described below.
- Is for example, an alkali metal salt such as lithium or pyridone of the pyrimidones or pyridone compounds and a monovalent halogen such as monovalent copper chloride.
- the compound RL having a leaving group to be subjected to the reaction with the copper salt has a leaving group L, and L is preferably a halogen atom or a substituent. Or an unsubstituted arylsulfonate residue, more preferably selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a tosyloxy group.
- R conforms to the structure required for each target compound, pyrimidyloxy or pyridyloxy derivative, and is not particularly limited. Represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group having or not having a substituent, according to the purpose.
- a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an aryl group, and a benzyl group can be exemplified.
- the compound produced is an intermediate between agrochemicals and pharmaceuticals. It is particularly useful because it is a body.
- the compounds represented by the general formulas (IV) and (V) the following compounds can be exemplified.
- T s represents a -tonoleene sulfonyl group.
- the phosphorus compound added to promote the action of accelerating the reaction and enhancing the selectivity of the reaction is essentially inert to the 0-alkylation reaction
- Various reaction reagents used in the present invention for example, those having a high affinity for the monovalent copper salt of the pyrimidyloxy compound or pyridyloxy compound are preferably used.
- Those having excellent properties in such properties are phosphites, such as trimethyl phosphite, tritinolephosphite, and tri-n-butyl phosphite.
- lower alkyl phosphites or partially aryl-substituted lower alkyl phosphites such as diphenylethyl phosphite, phenylmethyl phosphite, etc.
- tri Triaryl phosphites such as phenylphosphite, as well as triethylphosphine, tributylphosphine, butyldiphenyloxyphenylphosphine, Alkyl phosphine such as phenyl phosphine, aryl phosphine, alkyl aryl phosphine and the like are included.
- the phosphorus compound to be added in the present invention is appropriately selected from the above organic phosphorus compounds, and is used alone or as a mixture.
- the amount of the phosphorus compound is not particularly limited, and may be an appropriate amount that allows the reaction to be carried out smoothly, but the monovalent copper salt of the alkylating agent may be used.
- the desired reaction is favorably promoted by the addition of 1 mol per 1 mol, and the favorable promotion of the reaction can be expected by the additional addition of up to about 1 mol.
- solvent used in the present invention examples include hexane, octane, decane and the like.
- Aromatic hydrocarbons such as hydrocarbons, benzene, and toluene can be preferably used.
- These solvents can also be used to produce monovalent copper salts.
- a copper salt is produced by reacting with monovalent copper oxide, the water generated by the reaction can be sequentially separated and removed in a lower layer, so that these compounds can be used. This is advantageous because the monovalent copper salt can be obtained in a highly pure state with water removed, and the method of the present invention can be carried out without isolation.
- ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl tertiary butyl ketone, tetrahydrofuran, dimethyl ether, etc.
- Ethers such as tyl ether and getyl ether; esters such as ethyl acetate; non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethylfuran; methanol and ethanol.
- Ordinary organic solvents such as alcohols such as alcohol and isopropanol, can also be used.
- the amount of the solvent to be used is not particularly limited and may be an amount capable of performing a homogeneous reaction as much as possible.
- the amount of solvent (liters) used in the reaction is 3.5 to 7 liters ZK based on the total weight (Kg) of the starting materials in the usual equimolar reaction. g, and about 5 liters Kg is considered as a standard as an intermediate value between them.
- the precipitate formed was filtered and washed with 9 ml of octane.
- the reaction yield was 72%.
- the octane was concentrated under reduced pressure, and 10.3 ml of ethanol and 3.9 ml of water were added to the residue, which was dissolved by heating at 64 ° C. After allowing to cool for 1 ⁇ , 2.8 ml of a mixed solution of ethanol / 1 water 7/1 was added, and the mixture was cooled to 5 ° C to sufficiently precipitate crystals. This was filtered and washed twice with 1.4 ml of a mixed solution of ethanol 7Z1 to obtain 2.46 g (yield 67%) of the desired product. The melting point was 109-110 ° C.
- the reaction yield of the target product was 62.4%, and the by-product 3 — methoxy 2 — [2 -(2-isopropoxy 1-6-trifluoromethyl pyrimidin 14-1-1 3-dimethyl) phenyl] methyl acrylate 3% and 41% ( ⁇ -methoxy) methylene 12% -chromene 3 (4%) 1% produced 5.2%.
- a chain or cyclic compound containing one or more C ⁇ ⁇ groups or its phenolic structure in the molecule as a starting material in the present invention for example, pyrimidones and pyridones
- the oxygen compound has an oxygen atom and a nitrogen atom as active sites for the alkylation reaction
- the alkylation reaction proceeds at a high selectivity at the position of the oxygen atom.
- a monoalkylation reaction product is obtained in high yield. Therefore, according to the production method of the present invention, a wide range of pyrimidyloxy derivatives and pyridyloxy derivatives useful as intermediates for agricultural chemicals, pharmaceuticals, etc. can be produced in high yield, efficiently and economically. It can be advantageously manufactured.
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Description
明 細 書 銅塩を用いるァ ミ ド化合物の高選択的 0 —アルキル化方法 技術分野 ：
本発明は、 分子内に C O N H基又はそのエノ ール構造を有する鎖 状または環状化合物の選択的 0 —アルキル化方法に関する。 特に農 薬、 医薬等の中間体と して有用な化合物ピ リ ミ ジルォキシまたはピ リ ジルォキシ誘導体を ピ リ ミ ドンまたは ピ リ ドン誘導体から、 高収 率かつ効率よ く 、 高い選択性を も って、 製造する場合に適している 方法に関する。 背景技術 ：
分子内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上部分構造と し て有する鎖状又は環状化合物を塩基性条,,件下アルキル化を行っ た場 合、 N —アルキル体が優先的に生成する こ とが知られている。 その ため 0 —アルキル体を選択的に得る には、 例えば、 カルボ二ル基を ハロゲ ン化した後、 塩基存在下対応するアルコールとの置換反応を 行っ た り、 ゥ レア構造の場合、 対応するチォゥ レアよ り イ ソチォゥ レアを合成し、 対応するアルコールとの置換反応を行っていた。 即 ち、 ハロゲン化物も し く はイ ソチォゥ レアを合成する必要があ り、 基質によ っては適用でき る範囲が限られる問題があ った。
一方、 ピ リ ジルォキシま たは ピ リ ミ ジルォキシ誘導体は、 農薬、 医薬等の中間体と して重要であ り、 例えば、 ヨ ーロ ッパ特許出願公 開 4 7 2 2 2 4号公報 （ E P 0472 224) には、 その一連の関連化 合物並びにその製造方法が記載されている。 しかしながら、 ピ リ ジ ルォキシまたは ピ リ ミ ジルォキシ誘導体を ピ リ ドンまたは ピ リ ミ ド ン化合物のアルキル化反応によ って製造する際には、 目的物と して
利用できない N —アルキル化反応によ って生成する副生物が生成す る為、 経済性を満足させる こ とができなかっ た。
更に、 ジ ャーナル · ォブ · オルガニ ッ ク ケ ミ ス ト リ ー 3 2巻 4 0 4 0 頁 （ 1 9 6 7年） 〔 J.Org.Chem.32 4040 (1967) 〕 及び日本公 開特許公報 （特開昭 6 3 — 2 1 6 8 4 8号） には、 アルカ リ 金属塩 や銀塩を用いた ピ リ ドンまたは ピ リ ミ ド ンのアルキル化反応によ る ピ リ ジルォキシ誘導体およびピ リ ミ ジルォキシ誘導体の製造例が記 載されているが、 目的物の他に N —アルキル化された副生物が多量 に生成した り、 高価な銀塩を使用するな ど、 工業的製造方法と して 満足すべき ものではなかっ た。
また、 国際出願公開公報第 9 7 0 1 5 3 8号 （W O 9 7 / 0 1 5 3 8 ) には、 ピ リ ジルォキシ誘導体の製造法が記載されているが、 6位に置換基を有する ピ リ ド ンのアルキル化反応に限定されている。 以上述べた如 く 、 従来の技術においては、 ハロゲン化物も し く は イ ソチォゥ レアを合成する必要があ り 、 基質によ っては適用でき る 範囲が限られる問題があっ た。 また、 出発物質である ピ リ ミ ド ンま たは ピ リ ドン化合物を、 アルカ リ 金属塩または銀塩等と して、 種々 のアルキル化剤と反応させているが不要の副生物を生ずるな ど満足 すべき結果が得られていなかった。 発明の開示 ：
本発明は、 新規な方法によ って、 ピ リ ミ ドンまたは ピ リ ドン化合 物に代表される分子内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上 部分構造と して有する鎖状ま たは環状化合物の 0 —アルキル化を高 選択的に行い、 目的物を選択的に高収率または高効率に得る こ との でき る経済的に優れた方法を提供しょ う とする ものである。
即ち、 本発明は、 一般式 （ I )
で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有する鎖状または環状化 合物の脱離基を有する化合物 R L (式中、 Rは、 それぞれ置換基を 有しまたは有しないアルキル基、 ァ リ ル基又は、 ァラルキル基を、 また L は、 脱離基を表す。） によ る 0 —アルキル化反応において、 前 記鎖状または環状化合物か ら誘導される一価の銅塩を、 一般式 （ I I )
R3、 P'
I
で表される燐化合物 （但し、 式中、 R 、 R 2、 R 3 は、 それぞれ 同一ま たは相異な っていて も よ く 、 水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 ァ リ ールォキシ基またはァラ ルキルォキシ基を表わす。） の存在下に反応させる こ とを特徴とする 選択的 0 —アルキル化方法に関する。
また、 一般式 （ I ) で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有 する環状化合物が一般式 （ I I I )
O
HN X
R4
(式中、 X及び Yは、 それぞれ独立に C Hまたは Nを表わ し、 R
は、 水素原子、 低級アルキル基、 ハ ロ アルキル基、 ま た は低級アル コ キ シ基を表わ し、 R 5 は、 水素原子、 低級アルキル基ま たは ト リ フルォ ロ メ チル基を表わす。） で表わ さ れる ピ リ ミ ド ン、 ピ リ ド ン、 又は ト リ ア ジ ノ ン化合物の選択的 0 — アルキル化方法に関 し、 脱離 基を有する化合物が一般式 （ I V )
(式中 L は、 脱離基を表わ し、 R 6 は、 低級アルキル基を表わ し、 ま た W及び Z は、 共に水素を表わすか、 一つ と な っ て = 0， = N 0 C H 3 , = C H O C H 3 を表わす。）、 ま たは一般式 （ V )
(式中、 R 7、 及び R 8 は、 同一ま た は相異な っ て いて も よ く 、 鎖 状ま た は分枝を有 して も よ い低級アルキル基、 ハ ロ アルキル基、 シ ク ロ アルキル基、 ま たはァ ラ ルキル基を表わ し、 L は前記と 同 じ基 を表わす。） で表わ さ れる化合物であ る こ と を特徴 とす る選択的 0 - アルキル化方法に関 し、 ま た一般式 （ I I I ) が
(式中、 R 9は、 低級アルキル基を表わす。） で表わされる化合物の 選択的 0 —アルキル化方法に関する。 本発明において、 出発物質と して使用される分子内に一般式 （ I ) で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有する化合物、 即ち分子 内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上部分構造と して有す る化合物は、 亜酸化銅のよ う な 1 価の銅化合物によ って、 銅塩を形 成する こ とのでき る構造を有する ものであれば、 特に制限されない が、 具体的には次のよ う な基本骨格を有する化合物を例示する こ と ができ る。
ΗΝ、 OH
(式中、 X及び Yは、 それぞれ独立に C Hまたは Νを表わ し、 R 4 は、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロ アルキル基、 または低級アル コキシ基を表わ し、 R 5は、 水素原子、 低級アルキル基または ト リ フルォロ メ チル基を表わす。） で表わされる ピ リ ミ ドン、 ピ リ ドン、 又は ト リ ア ジノ ン化合物に、 本発明の方法を応用すれば農薬ま たは 医薬の中間体と して有用な ピ リ ミ ジルォキシ化合物、 ピ リ ジルォキ シ化合物、 または ト リ ア ジニルォキシ化合物を製造する こ とができ る。 具体的には、 次に示す化合物を例示する こ とができ る。
CF3
CF3
N N
II 上 N N
MeO Nへ 0 II L
H -PrO入 N 。
H 本発明において、 一般式 （ I ) で表わ さ れる構造を部分構造と して 1 以上有する鎖状ま たは環状化合物を 1 価の銅塩に導 く 一般的な製 造方法と しては、 例えば、 前記 ピ リ ミ ド ンま たは ピ リ ド ン化合物の リ チ ウ ム、 力 リ ゥ ム等のアル力 リ 金属塩と 1 価の塩化銅等の 1 価の ハ ロ ゲ ン化銅 と の脱ハ ロ ゲ ン化アル力 リ 金属反応、 ま たは 1 価の シ ア ン化銅 と前記 ピ リ ミ ド ン ま たは ピ リ ド ン化合物 と を反応させて合 成する方法等 も あ る が、 亜酸化銅 （ C u 2 0 ) を用 いて、 該 ピ リ ミ ド ン ま たは ピ リ ド ン化合物を直接脱水反応させて合成する こ と が最 も容易であ り 、 かつ高い純度で 1 価の銅塩を得る こ と ができ、 さ ら に、 次いで行な われる アルキル化反応に対 して極めて良好な結果を 与え る。
本発明において銅塩と の反応に付さ れる脱離基を有す る化合物 R L は、 脱離基 L を有 し、 L は、 好ま し く は、 ハ ロ ゲ ン原子ま た は置 換ま た は非置換のァ リ一ルスルホ ン酸残基であ り 、更に好ま し く は、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子及び ト シルォキ シ基か ら成る群か ら 選ばれ る。 R は、 それぞれの 目 的化合物であ る ピ リ ミ ジルォキ シま た は ピ リ ジルォキ シ誘導体と して要求さ れる構造に合致す る も ので あ り 、 特に限定さ れる も のではな いが、 目 的に応 じて置換基を有 し ま たは有 しな いアルキル基、 ァ リ ル基、 ァ ラ ルキル基を表わす。 具
体的に は、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソ プロ ピル基、 ァ リ ル基、 ベ ン ジル基を例示す る こ と ができ る。 なかで も、 一般式 （ I V ) 及び一 般式 （V ) で表わ さ れ る化合物を用 いて、 選択的 0 — アルキル化反 応を行っ た場合、 生成す る化合物が農薬、 医薬の中間体と な る ため、 特に有用であ る 。 一般式 （ I V ) 及び （V ) で表わ さ れる化合物の 具体的な例 と しては次に示す化合物を例示す る こ と ができ る。
02Me
T s は - ト ノレエ ン スルホニル基を表わす。
本発明において、 反応を促進 し、 反応の選択性を高め る作用 を促 進す る ために添加する燐化合物は、 本質的に 0 — アルキル化反応に 対 して不活性であ り 、 かつ本発明で使用 さ れる各種の反応試剤、 例 えば前記 ピ リ ミ ジルォキ シ ま た は ピ リ ジルォキ シ化合物の 1 価の銅 塩に対する親和性の高い も のが好ま し く 用 い られ、 こ の よ う な特性 において優れた性質を有す る も のは、 亜燐酸エステル類であ り 、 ト リ メ チルホス フ ァ イ ト 、 ト リ ェチノレホス フ ァ イ ト 、 ト リ n — ブチル ホス フ ア イ ト そ の他の低級アルキル亜燐酸エステルま たは ジ フ ェ ニ ルェチルホス フ ア イ ト 、 フ エ 二ルジ メ チルホス フ ア イ 卜 のよ う な部 分的ァ リ ール置換低級アルキル亜燐酸エステル、 ま たは ト リ フ ェ ニ ルホス フ ア イ ト の よ う な ト リ ア リ ール亜燐酸エステルであ り 、 更に ト リ ェチルホス フ ィ ン、 ト リ ブチルホス フ ィ ン、 プチルジ フ X ニル ホス フ ィ ン、 ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ンの よ う な アルキルホス フ ィ ン、 ァ リ ールホス フ ィ ン、 アルキルァ リ ールホス フ ィ ン等が含ま れ る。 本発明において添加す る燐化合物は、 上記の有機燐化合物の中か ら 適宜に選ばれ、 単独ま たは混合 して使用 さ れる。
上記の燐化合物の量は、 特に限定さ れる も のでな く 、 反応がス ム —ズに行なわれ る適量を用 いれば良いが、 アルキル化剤の 1 価銅塩
1 モルに対 して 1 モルの添加に よ つ て所望の反応が好ま し く 促進さ れ、 更に 1 モル程度ま での追加的添加 に よ り 反応の好ま しい促進を 期待でき る。
本発明に用い る溶媒と して は、 へキサ ン、 オ ク タ ン、 デカ ン等の
炭化水素類、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン等の芳香族炭化水素類を好ま し く 用 い る こ と ができ る。 こ れ ら の溶媒は一価の銅塩を製造する と き に も使用する こ と ができ る。 特に、 一価の酸化銅 と反応させて銅塩を 製造する場合に は、 反応に よ つ て生成す る水を順次下層に分離さ せ 除去す る こ と ができ る ので、 こ れ ら化合物の 1 価の銅塩を高純度か つ水分を除去 した状態で得る こ と ができ、 単離する こ と な く 、 本発 明の方法を実施する こ と ができ る ので有利であ る。 本発明にお いて は、 上記溶媒の ほかに、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 メ チルタ ー シ ャ リ ー ブチルケ ト ン等のケ ト ン類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジ メ チルエーテル、 ジェチルエー テルの よ う なエーテル類、 酢酸ェチル 等のエス テル類、 ジ メ チルスルホキサイ ド、 ジ メ チルフ ラ ンの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒類、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プ ロパ ノ ール等のアルコ ール類の よ う な通常の有機溶媒も使用する こ とが でき る。 溶媒の使用量は、 特に限定さ れる も のでな く 、 出来る だけ 均一な反応を行な い得る程度の量で良 く 、 必要量ま たは適量以上に 使用する必要はな い。 反応に使用 さ れ る溶媒量 （ リ ツ ト ル） は、 通 常の等モル反応にお け る原料物質の全添加重量 （ K g ) に対 し、 3 . 5〜 7 リ ッ ト ル Z K g 程度であ り こ れ ら の中間値と して約 5 リ ッ ト ル K g 程度が 目安 と考え ら れる。 発明を実施する ための最良な形態
以下、 実施例 に よ り 、 本発明を比較例 と対比 して、 更に詳細 に説 明す る が、 本発明は、 これ らの実施例に よ り 、 何 ら 限定さ れる もの でな い。 尚、 実施例及び比較例中において示さ れる ％は、 重量％を 意味する。
実施例
2 — ( 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ ヱ ニル酢酸メ チル （化合物 1 ) の製造
2 2. 2 gの 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 7. 2 gの亜酸化銅をデカ ン 2 0 0 m l 中に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で 1 4 0 °Cに加熱 して同温度を保持 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 6. 6 gを加え、 2 0分後に 1 9. 9 gの 2 — ク ロ ロ メ チルフ ヱ二ル齚酸メ チルを一気に加えた。 1 4 0 - 1 5 0 °C で 6時間反応さ せた後、 室温で一晩放置 した。 反応液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で分析 した と こ ろ、 目 的物の生成率は 9 9 %であ り 、 副生物の 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ ー 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — ィ ルメ チル） フ ヱ ニル酢酸メ チルの生 成率は 1 %未満であ っ た。 反応液に水 1 0 0 m l を加え、 析出 した 結晶を濾別 して、 デカ ン層を分液 した。 デカ ン層は 2 5 %ア ンモニ ァ水 1 0 0 m 1 で数回洗浄 した。 有機層を水洗後、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 した。
硫酸マ グネ シ ウ ムを濾別 して得た溶液を 一 2 0で に保っ て結晶を 析出 さ せ、 針状晶の 目 的物 1 8. 4 gを得た。 目 的物の融点は、 5 5. 0 - 5 5. 5 °Cであ っ た。
実施例 2
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — （ 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チノレ ピ リ ミ ジ ン 一 4 — イ ノレオキ シ メ チル） フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0. 7 2 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁させた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 . 6 6 g を加え、 3 0分後に 2. 4 1 g の 3 — メ ト キ シ ー 2 — （ 2 — ブロ モ メ チルフ ヱ ニル） ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流 下に、 2 0 時間反応させた後室温ま で冷却 した。 こ れにアセ ト ン 2 0 m l を加え、 不溶物を濾過 し、 さ ら に不溶物をアセ ト ン 1 0 m l で 2 回洗浄 した。 得 ら れた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 目 的物の収率は 6 6. 4 %、 副生 物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 - ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 —オ ン 一 3 — ィ ルメ チル） フ エニル] ア ク リ ル酸メ チルは 1 . 4 %、 4 - ( α — メ ト キ シ） メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) —オ ンは 1 7. 4 %の収率であ っ た。 実施例 3
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ ヱ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 8 6 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 . 8 6 g を加え、 3 0分後に 3. 6 5 g の 3 — メ ト キ シ ー 2 — （ 2 — プロ モ メ チルフ ヱ ニル） ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流 下 6 時間反応さ せた後室温ま で冷却 した。 こ れにァセ ト ン 2 0 m 1 を加え、 不溶物を濾別 し、 濾別 した不溶物をアセ ト ン 1 0 m l で 2 回洗浄 した。 得 られた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 目 的物の収率は 8 2. 1 %、 副生物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — ィ ルメ チル） フ エニル] ァ ク リ ル酸メ チルは 3. 1 %、 4 - ( α — メ ト キ シ） メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) 一オ ン 1 4. 8 %であ っ た。 実施例 4
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 8 6 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 3 0 m 1 に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め ら れな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ メ チル 1 . 8 6 g を加え、 3 0分後に 3. 6 5 g の 3 — メ ト キ シ 一 2 — （ 2 — プロ モ メ チルフ エ ニル） ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流
下 5 時間反応させた後 1 0 0 °Cまで冷却 した。 これに硫化水素ガス を 1 5 — 3 0 m 1 / m i n の速度で 1 時間吹き込み、 3 0分間攪拌 した。 生成した沈殿物を濾過して、 オ ク タ ン 9 m l で洗浄した。 得 られた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で定量 したと こ ろ、 反応収率は 7 2 %であ っ た。 ォク タ ンを減圧濃縮して、 残渣にエタ ノ ール 1 0. 3 m l 、 水 3. 9 m l を加え、 これを 6 4 °C で加熱溶解した。 1 晚放冷後、 エタ ノ ール Z水 7 / 1 の混合溶液 を 2. 8 m l 加え、 5 °Cまで冷却 して結晶を十分析出させた。 これ を濾過し、 エタ ノ ール 水 7 Z 1 の混合溶液 1 . 4 m l で 2 回洗 浄して、 目的物 2. 4 6 g (収率 6 7 %) を得た。 融点は、 1 0 9 一 1 1 0 °Cであ っ た。 実施例 5
2— （2—イソプロポキシ一 6— ト リ フロロメチルピリ ミ ジン一 4ーィルォキ シメチル） フエ二ル齚酸メチル （化合物 1) の製造
1 1 1. l gの 2—イソプロポキシ一 6— ト リ フロロメチルー 4ーヒ ドロキ シピリ ミ ジンと 4 7. 72 gの純度 9 7. 4%の亜酸化銅をクロルベンゼン 2 5 0 m l に懸濁させた。 生成した水を水分定量受器に受けながら水の生成が認 められなくなるまで還流した。 反応液を冷却して 1 0 0 °Cで亜リ ン酸ト リイソ プロ ピル 1 24. 94 gを加え、 続いて 1 0 9. 2 6 gの 2—クロロメチルフ ェニル齚酸メチルを加えた。 1 2 0°Cで 6. 5時間反応させた後室温まで冷却 した。 反応液を高速液体ク口マ トグラフィ一で分析したところ目的物の反応収 率は 8 6. 6 %であり副生物の 2— (2—イソプロポキシ一 6— トリフロロメ チルピリ ミ ジン一 4—オン— 3—ィルメチル） フヱニル酢酸メチルの生成率は 3. 5%であった。
比較例 1
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル
ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ ヱニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の比較製造例
2 3. 2 %の 3 — メ ト キ シ ー 2 — （ 2 — プロ モメ チルフ ヱニル） ア ク リ ル酸メ チルの D M F溶液 7 3. 8 g に炭酸カ リ ウ ム 6. 2 g、 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 4 — ヒ ドロ キ シ ピ リ ミ ジ ン 1 6. 0 g、 6 0 m l の D M Fを順次加えて得 られた懸濁 液を撹拌下 8 0 °Cで 1 時間反応させた。
反応液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で分析 した と こ ろ 目 的物の 反応収率は 6 2. 4 %であ り 、 副生物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 - ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 オ ン 一 3 — ィ ルメ チル） フ ヱ ニル] ア ク リ ル酸メ チルが 2 3. 3 % 及び 4 一 （ α — メ ト キ シ） メ チ レ ン 一 2 Η— ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) 一オ ンが 5. 2 %生成 していた。
反応液を冷却 して不溶物を濾過 した後、 D M Fを減圧留去 した。 残渣にエタ ノ ール 水 7 1 の溶液約 1 0 0 m 1 を加えて加熱溶 解 し、 結晶を析出 させ、 粒状晶の 目 的物 1 4. 6 gを得た。 比較例 2
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 — ィ ルォキ シ メ チル） フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の比較製造例
3. 0 4 gの 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ンのカ リ ウ ム塩 と 3. 6 5 gの 3 — メ ト キ シ 一 2 — ( 2 — プロ モメ チルフ エ ニル） ア ク リ ル酸メ チルをオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁 さ せた。 得 ら れた懸濁液をオ ク タ ン還流下に 5 時間 反応さ せた後室温ま で冷却 して、 酢酸ェチル 3 O m l を加え、 不溶 物を濾過 した。 濾別 した沈殿分を酢酸ェチル 2 O m l で洗浄 し、 得 られた濾液 と洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で定量 し
たと こ ろ、 目的物の収率は 1 3. 1 %であ り、 副生物の 3 —メ トキ シ ー 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — イ ノレメ チル） フ ヱ ニル] ァ ク リ ノレ酸メ チ ルが 7 5. 0 %であ っ た。 比較例 3
2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ ヱニル酢酸メ チル （化合物 1 ) の比較 製造例
1 . 3 3 g の 2 —イ ソ プロ ポ キ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 一 ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 5 3 g の炭酸カ リ ウ ムおよび 0. 9 9 g の 2 — ク ロ ロ メ チルフ エニル酢酸メ チルを D M F 1 2. 5 m 1 に 懸濁させた。 加熱して 8 0 °Cに 1 時間保って反応させた。 反応液を 水 5 0 m l 中にあけて、 酌酸ェチル 1 0 0 m l で抽出 した。 有機層 を水 5 0 m 1 で 3 回洗浄した後、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で分析したと こ ろ、 目的物の生成率は 4 1 %であ り、 副生物の 2 — ( 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — イ ノレメ チ ル） フ エ ニル酢酸メ チルの生成率は 5 9 %であ った。 比較例 4
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — （ 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル） フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル （化合物 2 ) の比較製造例
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 — ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 7 2 g の亜酸化銅を ト ルエ ン 3 0 m 1 に懸濁させた。 生成した水を水分定量受器に受けながら水の生成 が認め られな く なる まで還流した。 3. 0 8 g の 3 —メ トキシ ー 2
一 （ 2 — プロ モ メ チルフ ヱ ニル） ァ ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 ト ルエ ン還流下、 5 時間反応させた後室温まで冷却 した。 不溶物を 瀘過し、 さ らに不溶物をアセ ト ン 2 O m l で 2 回洗浄した。 得られ た濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 反応収率は 2 2 . 3 %、 副生物の 3 —メ ト キシー 2 — [ 2 ― ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 — オ ン 一 3 — ィ ルォキ シ メ チル） フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チルが 0 . 7 % お よび 4 一 （ α — メ ト キ シ） メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン 一 3 ( 4 Η ) 一オ ンが 7 7 %生成していた。 産業上の利用可能性 ：
本発明におけ る 出発物質であ る分子内に C Ο Ν Η基も し く はその ェノ ール構造を 1 以上含む鎖状ま たは環状化合物、 例えば ピ リ ミ ド ン及びピ リ ド ン化合物は、 アルキル化反応に対する活性点と して、 酸素原子と窒素原子を有している が、 本発明の方法によれば、 前記 酸素原子の位置においてアルキル化反応が高い選択率で進行 し、 0 一アルキル化反応生成物が高収率で得 られる。 従っ て、 本発明の製 造方法によれば、 農薬、 医薬等の中間体と して有用な広範囲の ピ リ ミ ジルォキシ誘導体及びピ リ ジルォキ シ誘導体を高収率で、 効率よ く 、 経済的に有利に製造でき る。
Claims
求 の 範 囲 一般式 （ I )
RVR
R2 で表される燐化合物 （但し、 式中、 R R 2、 R 3 は、 それぞれ 同一または相異な っていて も よ く 、 水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 ァ リ ールォキシ基ま たはァラ ルキルォキシ基を表わす。） の存在下に反応させる こ とを特徴とする 選択的 0 —アルキル化方法。
2 . —般式 （ I ) で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有する 環状化合物が一般式 （ I I I )
R。
(式中、 X及び Yは、 それぞれ独立に C Hまたは Νを表わ し、 R 4 は、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロ アルキル基、 ま たは低級アル コキシ基を表わ し、 R 5は、 水素原子、 低級アルキル基ま たは ト リ フルォロ メ チル基を表わす。） で表わされる ピ リ ミ ドン、 ピ リ ドン、 又は ト リ ア ジノ ン化合物であ る こ とを特徴とする請求項 1 に記載の 選択的 0 —アルキル化方法。
3. 脱離基を有する化合物が一般式 （ I V )
(式中 L は、 脱離基を表わ し、 R 6は、 低級アルキル基を表わ し、 また W及び Z は、 共に水素を表わすか、 一つとな って = 0， = N 0 C H 3 , = C H 0 C H 3 を表わす。）、 一般式 （ V )
4 . 一般式 （ I I I ) が
° HYN丫^Y N cp3
OR£
(式中、 R 9は、 低級アルキル基を表わす。） であ る こ とを特徴とす る請求項 2 に記載の選択的 0 —アルキル化方法。
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