WO1999016747A1 - Derives sulfonyle - Google Patents

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Shozo Kobayashi
Satoshi Komoriya
Masayuki Ito
Tsutomu Nagata
Akiyoshi Mochizuki
Noriyasu Haginoya
Takayasu Nagahara
Haruhiko Horino
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention provides a novel orally administrable sulfonyl derivative or a salt thereof that inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa) and exhibits a strong anticoagulant effect, and contains it as an active ingredient
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • the present invention relates to a blood coagulation inhibitor or a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or emboli.
  • FXa inhibitors may be excellent anticoagulants.
  • the blood coagulation system is a series of reactions in which a large amount of thrombin is produced through a multi-step enzymatic amplification process, producing insoluble fipurin.
  • activated factor VIII is activated on the phospholipid membrane in the presence of calcium ions.
  • Factor IX activates factor X.
  • activation of tissue factor activates factor VII, and factor VII activates factor X.
  • activation of factor X to FXa in the coagulation system is an essential reaction for thrombin generation.
  • the converted factor X restricts the degradation of prothrombin to generate thrombin.
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, which further amplifies thrombin generation.
  • the coagulation system higher than FXa is divided into endogenous and extrinsic systems, so inhibiting the coagulation enzymes higher than FXa could not sufficiently suppress the production of FXa. As a result, thrombin is produced.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, inhibition of the FXa located higher than inhibition of the generated thrombin can effectively suppress the coagulation system (Thrombosis research; Thrombosis). Research, Vol. 15, Vol. 6, pp. 629-629, 1979).
  • FXa inhibitors Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in a thrombotic model and the dose that prolongs the bleeding time in an experimental bleeding model. Is considered to be an anticoagulant with a low risk of bleeding.
  • FXa inhibitors In general, anti-thrombin III and anti-thrombin III-dependent pentasaccharides, etc., are proto-moutinases that play a practical role in thrombus formation in vivo. It is known that the complex cannot be inhibited (Thrombosis Research; Vol. 68, pp. 507-512, 1992, Journal of Clinic Lynnvestigation; J 0 urna 1 of
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has a strong FXa inhibitory effect, has sufficient side effects to obtain a sufficient and sustained antithrombotic effect promptly by oral administration, and is useful as an excellent anticoagulant. . Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological action of a novel anti-FXa inhibitor, and as a result, have found that a novel sulfonyl derivative, a salt thereof or a solvate thereof has a strong FXa Shows inhibitory effect and strong anticoagulant effect, and also inhibits FXa strongly and rapidly even in oral administration, exhibits strong anticoagulant and antithrombotic effects, is highly safe, and is based on thrombus
  • the present inventors have found that the compounds are useful as preventive and therapeutic agents for various diseases and completed the present invention.
  • the present invention provides a sulfonyl derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro ⁇ group, a cyano group, a ha ⁇ gen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an alkyl group.
  • a 1 is an amino group which may have one or two substituents, A saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • B 1 represents a single bond, a carbonyl group, an alkylene group, a carbonylalkyl group, a carbonylalkyloxy group, or an alkylenecarboxy group.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • R 2 or R s together with R 1 may mean an alkylene group or an alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxyl group (however, R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen atoms).
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon which may have a substituent; a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent; or has a substituent It means a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused ring group.
  • Q 2 is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear chain Or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms,
  • R s is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and m represents an integer of 0 to 6.
  • This group may be a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered which may have a substituent.
  • Q 3 means any of the following groups.
  • Carboxyalkyl group carboxyalkylcarbonyl group, carboxyalkylcarbonylalkyl group,
  • Amino groups that may have one or two substituents and amino groups that may have one or two substituents in the amino group
  • amino groups that may have one or two substituents in the amino group An aminoalkyloxy group which may have one or two substituents on the amino group,
  • aminoaminocarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group,
  • aminoaminocarbonyloxy group which may have one or two substituents in the amino group,
  • aminocarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonylalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • amino group which may have one or two substituents on the amino group, or
  • Group A 2 —B 2 — (wherein A 2 may have a substituent, may be a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, or may have a substituent; Means a 6-membered heterocyclic group, B 2 means a single bond, a carbonyl group or an alkylene group.
  • Carboxyalkyl group carboxyalkylsulfonyl group
  • aminoalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminoalkyl carbonyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonylalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • Group A s —B 3 — (wherein A 3 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a 3 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • IT and R 9 , R 10 and R 1 R 12 and R 13 , R 15 and R 16 A saturated or unsaturated 5- to 7-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent together with the carbon atoms constituting the ring or a saturated or unsaturated 5 to 7-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent. May mean a 7-membered heterocyclic group,
  • R 14 and R 17 are each independently
  • aminoalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminoalkyloxy group which may have one or two substituents on the amino group
  • Aminoalkyl carboxy which may have one or two substituents on the amino group
  • aminoalkyloxycarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group,
  • aminocarbonyl group that may have one or two substituents on the amino group part
  • aminocarbonylalkyl group that may have one or two substituent groups on the amino group part
  • aminocarbonyloxyalkyl group which may have one or two substituents in the amino group.
  • R 1 4 together with the nitrogen atom R 1 2 or R 1 3 and the carbon atoms constituting the connexion ring such together R 1 4 is binding, 5 also is a saturated or unsaturated optionally having a substituent group It may mean a 7-membered heterocyclic group.
  • R 17 is, together with R 15 or R 16 , a carbon atom constituting a ring and a nitrogen atom to which R ; 7 binds, and may have a saturated or unsaturated 5- It may mean a 7-membered heterocyclic group.
  • a, b, d, e and g each independently represent an integer of 0 or 1.
  • c represents an integer from 0 to 3.
  • f, h and i each independently represent an integer of 1 to 3.
  • the sum of a, b, and c means an integer of 2 or 3
  • d and The sum of e and e means an integer of 0 or 1
  • the sum of f, g and h means an integer of 3 to 5.
  • T 1 is a carbonyl group
  • R ! 3 is replaced by a hydrogen atom, alkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group or amino group. Means an aminoalkyl group which may have a group.
  • R means a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or an aminoalkyl group which may have a substituent at the amino group part. )).
  • X 1 and X 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom. Further, the present invention provides a medicament comprising a sulfonyl derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a sulphonyl derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • the present invention also provides use of the sulfonyl derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as a medicament.
  • the present invention further provides a method for treating a disease caused by a thrombus or embolus, which comprises administering a sulfonyl derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof to a patient. It is. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The substituent in the sulfonyl derivative of the present invention represented by the general formula (I) will be described.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group.
  • the hydroxyalkyl group means a group composed of a hydroxyl group and a linear, branched or cyclic alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group. And a cyclohexylene group.
  • hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • coxyl group means a group composed of the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an oxygen atom, and examples thereof include a methoxyl group, an ethoxyl group and an isopropoxy group.
  • the alkoxyalkyl group means a group composed of the above-mentioned alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and the above-mentioned alkylene group having 16 carbon atoms, such as a methoxytyl group, a methoxymethyl group, and a ethoxymethyl group. Can be mentioned.
  • the carboxyalkyl group means a group composed of a carboxyl group and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a carboxymethyl group and a carboxyethyl group.
  • the alkylcarbonyl group means a group composed of the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group, and includes, for example, a methylcarbonyl group and an ethylcarbyl group.
  • the alkoxycarbonyl group means a group composed of the above-mentioned alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group, such as a methoxycarbonyl group and an ethoxyquin group. And a bonyl group.
  • the alkoxycarbonylalkyl group means a group composed of the above-mentioned alkoxyl propyl group and the above-mentioned alkylene group, and examples thereof include a methoxycarbonyl ethyl group and an ethoxyquincarbonylmethyl group.
  • the alkylcarbonyloxy group means a group composed of the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group, and an oxygen atom, and includes, for example, a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, and an isocarbonyl group. And a propylcarbonyloxy group.
  • a 1 is an amino group which may have one or two substituents, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent. Or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • a 1 means an amino group which may have one or two substituents
  • B 1 may be a single bond, a carbonyl group, an alkylene group, a carbonylalkyl group, a carbonyl group or a carbonyl group.
  • the group A 1 —B 1 — means, for example, a group shown in the following group (A), since it means a phenylene group.
  • amino group that may have one or two substituents on the amino group an aminoalkyl group that may have one or two substituents on the amino group, one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonylalkyl group that may have two an aminocarbonylalkyloxy group that may have one or two substituents in the amino group, and one or two substituents in the amino group.
  • aminoalkylcarbonyl group which may have one or two substituents in the amino group.
  • the aminocarbonyl group which may have one or two substituents in the amino group part means a group composed of an amino group which may have one or two substituents and a carbonyl group.
  • amino group which may have one or two substituents in the amino group part is an amino group which may have one or two substituents and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above. It means a constituent group, and examples of the aminoalkyl group include an aminomethyl group and an aminoethyl group.
  • the aminocarbonyl group which may have one or two substituents in the amino group part is the aminocarbonyl group which may have the substituent group described above and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above.
  • the amino group is, for example, an aminocarbonylmethyl group or an aminocarbonyl group.
  • the aminocarbonylalkyloxy group which may have one or two substituents in the amino group part means a group comprising the above-mentioned aminocarbonylalkyl group which may have a substituent and an oxygen atom
  • the minocarbonylalkyloxy group means, for example, an aminocarbonylcarbonyl group or an aminocarboniethoxy group.
  • the aminoalkylcarbonyl group which may have one or two substituents in the amino group means a group composed of an aminoalkyl group which may have the above-mentioned substituent and a carboxy group.
  • the aminoalkyl group e.g., Ryo amino methyl carbonyl group, ⁇ amino ethyl carboxymethyl sulfonyl also aminoalkyl mosquito Ruponiruokishi have one or two substituents on the c amino group moiety can be a group such as
  • the group means a group composed of an aminoalkylcarbonyl group and an oxygen atom, which may have the above-mentioned substituents.
  • the aminoalkylcarbonyl group include, for example, an aminomethylcarbonyl group and an aminoalkylcarbonyl group. Minoechi And the like.
  • Examples of the substituent that can be substituted on the amino group include those of the following group (1).
  • a killed carbonylalkyl group A killed carbonylalkyl group
  • a 1 represents one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an amino group, an alkyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, and an aminocaponyl group.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have from 3 to 3 is meant.
  • b 1 is a single bond, a carbonyl group, an alkylene group, a carbonylalkyl group, a carboxyalkyloxy group, an alkylenecarbonyloxy group, an alkyleneaminocarbonyl group, an alkyleneaminocarbonylalkyl group, an alkyleneaminosulfonyl group or an alkyleneamino group. It means a sulfonylalkyl group. ).
  • killing group means the same as described above.
  • the alkenyl group means a linear, branched, or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a vinyl group and an aryl group.
  • the halogenoalkyl group means a group composed of a halogen atom and the above-described alkylene group, and examples thereof include a chloromethyl group and a bromoethyl group.
  • a halogenoalkenyl group is a straight-chain or branched carbon atom having 2 halogen atoms.
  • 6-alkenylene groups include, for example, a chlorovinyl group and a bromoallyl group.
  • the position of the double bond is not particularly limited.
  • the hydroxyalkyl group means a group consisting of a hydroxyl group and a linear, branched, or cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a hydroxyethyl group and a hydroxypropyl group. it can.
  • the hydroxyalkylcarbonyl group means a group composed of the above-described hydroquinalkyl group and carbonyl group, and examples thereof include a hydroxymethylcarbonyl group and a hydroxyethylcarbonyl group.
  • the hydroxyalkylsulfonyl group means a group composed of the hydroxyalkyl group and the sulfonyl group described above, and examples thereof include a hydroquinmethylsulfonyl group and a hydroxyethylsulfonyl group.
  • a coxyl group means the same as described above.
  • the alkoxyalkyl group means a group composed of the above-described alkoxyl group and a linear, branched, or cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a methoxyethyl group, an ethoxyxyl group, A methoxypropyl group and the like can be mentioned.
  • the oxyalkyl group is a group composed of the carbonyl group and the carbonyl group described above, and includes, for example, methoxycarbonyl group, ethoxymethylcarbonyl group and the like. be able to.
  • alkoxyalkylsulfonyl group means a group composed of the above-mentioned alkyloxyalkyl group and sulfonyl group, and includes, for example, methoxymethylsulfonyl group, ethoxyquinmethylsulfonyl group and the like.
  • the formylalkyl group means a group composed of the formyl group and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above, and examples thereof include a formylmethyl group and a formylethyl group.
  • Emilylalkylcarbonyl group refers to the formylalkyl group described above and carbonyl And a group composed of a group, and examples thereof include a formylmethylcarbonyl group and a formylethylcarbonyl group.
  • the formylalkylsulfonyl group means a group composed of the above-described formylalkyl group and a sulfonyl group, and examples thereof include a formylmethylsulfonyl group and a formylethylsulfonyl group.
  • the alkyl carbonyl group means a group composed of the alkenyl group and the carbonyl group described above, and examples thereof include a methylcarbonyl group and an ethylcarbonyl group.
  • the alkylcarbonylalkyl group means a group composed of the above-described alkylcarbonyl group and the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a methylcarbonyl methyl group, a methylcarbonylmethyl group, and the like. be able to.
  • the alkylsulfonyl group means a group composed of the alkyl group and the sulfonyl group described above, and examples thereof include a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • the alkylsulfonylalkyl group means a group composed of the above-described alkylsulfonyl group and the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylsulfonylmethyl group and an ethylsulfonylmethyl group. it can.
  • the carboxylic alkyl group means the same as described above.
  • the carboxyalkyl carbonyl group means a group consisting of the carbonyl group described above and a carbonyl group, and examples thereof include a carboxymethylcarbonyl group and a carbonylboxyl group. .
  • the carboxyalkylsulfonyl group means a group composed of the carboxyalkyl group and the sulphonyl group described above, and examples thereof include a carboxymethylssulphonyl group and a carboxylic sulphoxyl group. .
  • the carboxylic acid carbonyl group means a group composed of the above-described carbonyl group and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above, For example, a carboxymethylcarbonylmethyl group, a carboxyl ethyl carbonyl group, and the like can be mentioned.
  • the carboxylic acid sulfonylalkyl group means a group composed of the above-mentioned carboxylic alkylsulfonyl group and the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a carboxylic acid methyl sulfonylmethyl group. And the like.
  • the alkoxy group and the alkoxy group are the same as those described above.
  • the alkoxycarbonylalkylcarbonyl group means a group composed of the above-described alkoxycarbonyl group and a carbonyl group, for example, a methoxycarbonylcarbonyl group, an ethoxycarbonylmethylcarbonyl group, and the like. .
  • alkoxycarbonylalkylsulfonyl group means a group composed of the above-described alkoxy group, a sulfonylalkyl group and a sulfonyl group, and includes, for example, a methoxycarbonylethylsulfonyl group, an ethoxyquincarbonylmethylsulfonyl group, and the like. I do.
  • the trifluoromethylsulfonyloxyalkenyl group means a group consisting of a trifluoromethylsulfonyloxyquine group and a straight-chain or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms. And a trifluoromethylsulfonyloxyvinyl group, a trifluoromethylsulfonyloxyaryl group and the like.
  • a 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent such as a halogen atom or a saturated or unsaturated 5- to 6-membered complex.
  • a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group is, for example, a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group.
  • Xenyl group, cyclohexane And d-groups If there are multiple structural isomers such as a cyclopentenyl group, they are all included.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one heteroatom, and examples of the heteroatom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group include, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, a vilazolyl group, a virazinyl group, a tetrahydrovirazinyl group, an imidazolyl group, a vilazolinyl group, an oxazolyl group, and an oxazolinyl group.
  • b 1 represents a single bond, a carbonyl group, an alkylene group, a carbonyl group, carbonylation ⁇ Arukiruokishi group, alkylene carbonyl O alkoxy group, alkylene ⁇ amino Cal Boniru group, alkylene ⁇ amino carbonyl alkyl group, an alkylene-amino sulfonyl group or alkylene
  • aminosulfonylalkyl means an alkylene group as defined above.
  • the carbonylalkyl group means a group composed of the carbonyl group and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a carbonylmethyl group and a carbonylethyl group.
  • the carbonylalkyloxy group means a group composed of the above-mentioned carbonyl group and an oxygen atom, and examples thereof include a carbonyl methoxy group and a carboxyethoxy group.
  • the term "kirenka bonyloxy group” means a group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group, and an oxygen atom as described above, and includes, for example, a methylene carbonyloxy group, an ethylene carbonyl dioxy group and the like. be able to.
  • the alkyleneaminocarbonyl group means a group composed of the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, an imino group, and a carbonyl group, and includes, for example, a methyleneaminocarbonyl group, an ethyleneaminocarbonyl group, and the like. be able to.
  • the alkyleneaminocarbonylalkyl group means a group composed of the above-described alkyleneaminocarbonyl group and the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a thyleneaminocarbonylmethyl group, an ethylene group. And an aminocarbonylmethyl group.
  • the alkyleneaminosulfonyl group means a group composed of the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, an imino group, and a sulfonyl group, such as a methyleneaminosulfonyl group and an ethyleneaminosulfonyl group. Can be mentioned.
  • alkyleneaminosulfonylalkyl group means a group composed of the above-described alkyleneaminosulfonyl group and the above-described alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyleneaminosulfonylmethyl group and an ethyleneaminosulfonyl group.
  • a methyl group and the like can be mentioned.
  • a 1 may be substituted by a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group as a 1.
  • the substituent will be described.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkoxyl group, alkyl group, alkoxycarbonyl group and aminocarbonyl group mean the same as those described above.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent A group comprising a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent and a carbonyl group,
  • substituents that can be substituted on the amino group include those of the following group (2) in addition to those of the above group (1).
  • aminoamino group which may have one or two substituents selected from the above group (1), and an aminoamino group which may have one or two substituents selected from the above group (1) in the aminoamino group part;
  • the amino group may have one or two substituents selected from the above group (1).
  • aminocarbonyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group,
  • aminoaminoalkylcarbonyl group which may have one or two substituents selected from the above group (1) in the amino group part,
  • the amino group moiety has the above-mentioned group (1) power, an aminoaminocarbonylalkylsulfonyl group which may have one or two substituents selected from
  • aminoalkylcarbonyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group,
  • aminosulfonyl group having one or two substituents selected from the above group (1) in the amino group,
  • aminosulfonylalkyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group,
  • aminoaminosulfonyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group,
  • aminosulfonylalkylcarbonyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group, and
  • aminosulfonylalkylsulfonyl group which may have one or two substituents selected from the group (1) in the amino group.
  • aminocarbonyl group, aminocarbonylalkyl group and aminoalkylcarbonyl group in this group (2) mean the same as those described above.
  • the aminoalkyl group which may have a substituent means a group consisting of an amino group which may have a substituent and a linear, branched or cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, Examples of the aminoalkyl group include an aminoethyl group, an aminopropyl group and the like.
  • the aminocarbonylalkylcarbonyl group which may have a substituent means a group constituted by an aminocarbonylalkyl group which may have a substituent and a carbonyl group.
  • Examples of the aminocarbonylalkylcarbonyl group include: Examples thereof include an aminocarbonylcarbonyl group and an aminocarbonylethylcarbonyl group.
  • the aminocarbonylalkylsulfonyl group which may have a substituent means a group composed of an aminocarbonylalkyl group which may have a substituent and a sulfonyl group
  • examples of the aminocarbonylalkylsulfonyl group include: Examples thereof include a sulfonyl group of aminoaminocarbylmethyi and a sulfonyl group of aminoaminocarbonylmethyi.
  • the aminosulfonyl group which may have a substituent means a group composed of an amino group which may have a substituent and a sulfonyl group.
  • the aminosulfonylalkyl group which may have a substituent means a group consisting of the aminosulfonyl group which may have a substituent and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above,
  • Examples of the sulfonylalkyl group include an aminosulfonylmethyl group and an aminosulfonylethyl group.
  • the aminoalkylsulfonyl group which may have a substituent means a group consisting of an amino group which may have a substituent, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a sulfonyl group described above, Examples of the sulfonyl group include an aminomethylsulfonyl group, an aminoethylsulfonyl group, and the like.
  • the aminosulfonylalkylcarbonyl group which may have a substituent means a group consisting of the above-mentioned aminosulfonylalkyl group which may have a substituent and a carbonyl group, and an aminosulfonylalkylcarbonyl group Examples thereof include an aminosulfonyl methylcarbonyl group and an aminosulfonylethylcarbonyl group.
  • the aminosulfonylalkylsulfonyl group which may have a substituent is as described above.
  • the aminosulfonylalkyl group and the sulfonyl group, which may have the substituents, may be substituted.
  • Examples of the aminosulfonylalkylsulfonyl group include an aminosulfonylmethylsulfonyl group and an aminosulfonylethylsulfonyl group. And the like.
  • a 1 also means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group which may have a substituent, wherein a saturated or unsaturated 5- or 6-membered
  • the cyclic hydrocarbon group include a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group. If there are multiple structural isomers such as a cyclopentenyl group, they are all included.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one heteroatom, and examples of the heteroatom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group include, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a chenyl group, a vilazolyl group, an imidazolyl group, a bilazolinyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group, a thiazolyl group, a thiazolinyl group, Oxatriazolyl group, thiadiazolyl group, flazanil group, bilazinyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, piperazinyl group, piperidininyl group, oxazinyl group, ox
  • a 1 represents a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group which may have a substituent
  • B 1 represents a single bond, a carboxy group, or an alkylene group.
  • a carbonylalkyl group, a carbonylalkyloxy group or an alkylene group, a radical A ! — B 1 — means, for example, a group as shown in the following group (B) Things.
  • It may have a substituent, may be a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or a group composed of a heterocyclic group, a carbonyl group, an alkylene group and an oxygen atom, and may have a substituent.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a group composed of a heterocyclic group, an alkylene group, a carbonyl group and an oxygen atom.
  • the groups represented by the group (B) will be described.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may have a substituent and a group composed of a carbonic acid group, a cyclic hydrocarbon group and a carbonyl group
  • a group composed of a carbonic acid group, a cyclic hydrocarbon group and a carbonyl group examples include a cyclopentylcarbonyl group and a phenylcarpoxyl group.
  • Examples of the group consisting of a heterocyclic group and a carbonyl group include a furylcarbonyl group, a phenylcarbonyl group, and a phenylcarbonyl group.
  • cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a group composed of heterocyclic group and alkylene group, composed of cyclic hydrocarbon group and alkylene group
  • the group means a group composed of the cyclic hydrocarbon group described above and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above, for example, a cyclohexylmethyl group, A benzyl group and the like can be mentioned.
  • the group consisting of a heterocyclic group and an alkylene group means a group consisting of the above-described heterocyclic group and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a furylmethyl group And a chenylethyl group, a pyridyl propyl group and the like.
  • the group consisting of an alkylene group means a group consisting of the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, a carbonyl group, and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a phenylcarboethyl group means a group consisting of the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, a carbonyl group, and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a phenylcarboethyl group means a group consisting of the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, a carbonyl group, and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon
  • the group consisting of a heterocyclic group, a carbonyl group and an alkylene group means a group consisting of the above-described heterocyclic group, carbonyl group and alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above.
  • examples thereof include a furylcarbonylmethyl group, a phenylcarbonylethyl group, a pyridylcarbonylpropyl group, and the like.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a cyclic hydrocarbon group in a group comprising a heterocyclic group, a carbonyl group, an alkylene group and an oxygen atom
  • the group consisting of a carbonyl group, an alkylene group and an oxygen atom mean a group consisting of the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, a group consisting of a carbonyl group and an alkylene group, and a group consisting of an oxygen atom, for example, cyclopentylcarbonyl Examples include a methoxy group and a phenylcarbonylethoxy group.
  • the group consisting of a heterocyclic group, a carbonyl group, an alkylene group and an oxygen atom is the group consisting of a group consisting of a heterocyclic group, a carbonyl group and an alkylene group, and a group consisting of an oxygen atom.
  • the group consisting of a hydride group, an alkylene group and a carbonyl group means a group consisting of the above-mentioned group consisting of a cyclic hydrocarbon group and an alkylene group and a group consisting of a carbonyl group, for example, cyclohexyl. Examples include a methylcarbonyl group, and a phenyl group.
  • the group consisting of a heterocyclic group, an alkylene group and a carbonyl group means a group consisting of a group consisting of the above-described heterocyclic group and alkylene group and a group consisting of a carbonyl group, Examples thereof include a furylmethylcarbonyl group, a phenylethylcarbonyl group, a pyridylpropylcarbonyl group, and the like.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a cyclic hydrocarbon group in a group comprising a heterocyclic group, an alkylene group, a carbonyl group and an oxygen atom And a group consisting of an alkylene group, a carbonyl group, and an oxygen atom means a group consisting of the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, a group consisting of an alkylene group and a carbonyl group, and a group consisting of an oxygen atom.
  • Xazenylmethylcarboxy group, phenylethylcarboxy group and the like can be mentioned.
  • the group consisting of a heterocyclic group, an alkylene group, a carbonyl group, and an oxygen atom means the group consisting of a group consisting of the heterocyclic group, an alkylene group, a carbonyl group, and an oxygen atom.
  • examples thereof include a furylmethylcarbonyloxy group, a cherylethylcarbonyloxy group, and a pyridylpropylcarbonyloxy group.
  • Alkoxyalkyl group Logen atom
  • aminocarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonylalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • Aminocarbonyl groups that may have one or two substituents on the amino group
  • aminoalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminoalkyloxy group which may have one or two substituents on the amino group
  • Aminoaminocarbonyl group which may have one or two substituents in the amino group part,
  • Aminoalkyl carboxy that may have one or two substituents on the amino group A bonoxy group, and
  • the number of substituents that can be substituted is i to 3.
  • Alkyl group, an alkoxyl group, hydroxy dialkyl group, an alkoxyalkyl group, a halogen atom, for alkoxycarbonyl group means the same as those described in R 1.
  • the heteroaryl group means an aromatic monovalent group containing at least one heteroatom, and examples thereof include a pyridyl group, a furyl group and a chenyl group.
  • the heteroarylalkyl group means a group composed of the above-mentioned heteroaryl group and the above-mentioned alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a pyridylmethyl group, a furethyl group, a phenylmethyl group and the like. Can be mentioned.
  • the alkylimino group means a group composed of the above-described alkyl group and a nitrogen atom, and examples thereof include a methylimino group and an ethylimino group.
  • An amino (hydroxyimino) alkyl group means a group in which an amino group and a hydroxyimino group are bonded to the same carbon atom of the alkyl group described above, for example, an amino (hydroxyimino) methyl group, And amino (hydroxyimino) ethyl group.
  • an amino (alkoxyimino) alkyl group means a group in which an amino group and an alkoxyimino group are bonded to the same carbon atom of the above-described alkyl group.
  • the alkoxyimino group means a divalent group composed of the alkoxyl group and the imino group described above.
  • Examples of the amino (alkoxyimino) alkyl group include an amino (methoxyimino) methyl group and an amino (ethoxyimino) methyl group.
  • Amino (aryloxymino) Alkyl group means amino group and aryloxy
  • the xyimino group means a group bonded to the same carbon atom of the alkyl group described above.
  • the aryloxyamino group is composed of an aryl group and an imino group.
  • aryl group includes a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phananthryl group.
  • amino (aryloxyimino) alkyl group include an amino (phenoxyimino) methyl group and an amino (naphthyloximino) methyl group.
  • the amino group which may have one or two substituents in the amino group part means a group composed of an amino group which may have one or two substituents and a carbonyl group.
  • aminoalkyl group which may have one or two substituents in the amino group moiety is an amino group which may have one or two substituents and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • amino group includes, for example, an aminomethyl group, an aminoethyl group and the like.
  • the aminocarbonylalkyl group which may have one or two substituents in the amino group part, is the above-mentioned aminocarbonyl group, which may have a substituent, and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms described above.
  • the alkyl group is, for example, an aminocarbonylmethyl group or an aminocarbonylethyl group.
  • the aminocarbonylalkyloxy group which may have one or two substituents in the amino group moiety means a group consisting of an aminocarboxylalkyl group which may have the above-mentioned substituent (s) and an oxygen atom.
  • the aminocarbonylalkyloxy group means, for example, an aminocarbonylmethoxyl group or an aminocarbonylethoxyl group.
  • a luponyl group is defined as an aminoalkyl group which may have the above-mentioned substituents and a carbonyl group.
  • an aminoalkylcarbonyl group for example, an aminomethylcarbonyl group, an aminoaminocarbonyl group and the like.
  • An aminoalkyl group which may have i or 2 substituents on the amino group moiety means a group consisting of an aminoalkylcarbonyl group which may have the above-mentioned substituents and an oxygen atom.
  • Examples of the aminoalkylcarbonyloxy group include an aminomethylcarbonyloxy group and an aminoethylcarbonyloxy group.
  • aminoalkyloxy group which may have one or two substituents in the amino group portion, refers to an amino group having a substituent and a linear, branched, or cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. It means a group composed of an oxygen atom, and examples of the aminoalkyloxy group include an aminoethyloxy group and an aminopropyloxy group.
  • An oxygen atom can be a substituent when it is a keto compound in the case of a cyclic hydrocarbon group.
  • a heterocyclic group or a bicyclic or tricyclic condensed ring group when an oxygen atom is bonded to a nitrogen atom or a sulfur atom constituting the ring to form an N-oxide or S-oxide. And when it becomes a keto compound.
  • R 1 together with R 2 or R 3 does not mean an alkylene group or an alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a group A 1 — B 1 — is preferred.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a heptyl group, and an octyl group. be able to.
  • the hydroxyalkyl group means a group composed of a hydroxyl group and a linear, branched or cyclic alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, such as a hydroxymethyl group, A hydroxyethyl group can be mentioned.
  • the alkoxyalkyl group means a group composed of the above-described alkyl group, an oxygen atom, and a linear, branched, or cyclic alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methoxymethyl group, Examples thereof include a methoxyshetyl group and an ethoxymethyl group.
  • R 2 or R 3 together with R 1 may mean an alkylene group or an alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms, such as a group in the general formula (I).
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 1 and R 2 or R 3 together represent an alkylene group or an alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom, fluorine atom include chlorine atom, odor atom and an iodine atom.
  • the alkyl and Arukokishi group means the same as those described in R 1.
  • R 4 and R 5 are preferably a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group includes, for example, cyclopentyl group, cyclopentenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexyl group, cyclohexenyl group, cyclohexenyl group And a phenyl group. If there are multiple structural isomers such as a cyclopentenyl group, they are all included.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one heteroatom, and examples of the heteroatom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • examples of the saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group include a furyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, a vilazolyl group, an imidazolyl group, a bilazolinyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group, a thiazolyl group, and a thiazolinyl group.
  • a vilanyl group it are all included.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed cyclic group which may have a substituent includes the above-mentioned saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent. 2) A saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent and a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent And 3) a condensed saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • (1) includes an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group and the like.
  • (2) include benzofuranyl, indolyl, indolinyl, quinolyl, benzodiazinyl, and tetrahydroisoquinolyl groups.
  • (3) include a naphthyridinyl group, a tetrahydrochenobiridyl group, a tetrahydrothiazolopyridyl group, and a tetrahydropyridinopyridyl group.
  • Examples of the substituent which can be substituted on the above-mentioned cyclic hydrocarbon group, heterocyclic group, or bicyclic or tricyclic fused ring group include those of the following group (4).
  • aminocarbonyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • an amicarbonylalkyl group which may have one or two substituents on the amino group
  • aminocarbonyl moiety which may have one or two substituents on the amino group,
  • Amino groups that may have one or two substituents on the amino group and amino groups that may have one or two substituents on the amino group
  • An amino group may have one or two substituents on the amino group
  • An amino group may have one or two substituents on the amino group
  • It may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkoxyl group, alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, and aminocarbonyl group.
  • substituents selected from the group consisting of halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkoxyl group, alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, and aminocarbonyl group.
  • It may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkoxyl group, alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, and aminocarbonyl group.
  • the number of substituents that can be substituted is 1 to 7.
  • the substituents in this group (4) mean the same as those described in groups (1) to (3).
  • a phenyl group which may have a substituent an imidazolyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a pyrimidinyl group which may have a substituent, A pyrrolidine group which may have a substituent, a tetrahydrochenopyridyl group which may have a substituent, and a tetrahydrothiazolopyridyl group which may have a substituent are preferred.
  • examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a ⁇ pyrene group, a tetramethylene group, a butylene group, a pentamethylene group, Hexamethylene group and the like can be mentioned.
  • linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms examples include a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, and a pentenylene group.
  • the position of the double bond is not particularly limited.
  • This group may be a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • a cyclic group or a divalent saturated or unsaturated bicyclic fused ring group which may have a substituent, and —C indicates a bond between a carbon atom of this group and Q 1
  • Q 1 For example, thiophene, furan, pyran, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, imidazole, imidazoline, imidazolidin, pyrazole, villazolidine, thiabour, oxabul, oxathiolane, benzene, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine Thiomorpholin, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, tetrazine,
  • divalent groups derived from thiadiabule, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, and cyclohexene are preferred.
  • the alkyl group of R 6 and R 7 in the group —N (R e ) —CO— and the group—N (R 7 ) — (CH 2 ) m — may have a linear, branched or cyclic carbon number.
  • Means 1 to 6 alkyl groups, such as methyl, ethyl, isopropyl, Mouth propyl groups and the like can be mentioned.
  • the group —N (R 6 ) —C ⁇ — is preferably a group N (R 6 ) —CO— (— represents a bond between a nitrogen atom of this group and Q]).
  • the group —N (R 7 )-(CH 2 ) m- (— represents a bond between the nitrogen atom of this group and Q ′) is preferred.
  • Q 2 represents a single bond, a carbonyl group, a group Is preferably represented by
  • R s as a substituent in Q 3 , R 9 , R 10 , R 1!, R 12 , R ' ⁇ R' ⁇ and R "
  • Contact and Amino moiety in a substituent that may have two are those previously the same as described in R 1 C alkoxyalkyloxy group means a group composed of the above-described alkoxyalkyl group and an oxygen atom, for example, a methoxymethyloxy group, a methoxyxyloxy group, an ethoxymethyloxy group. And the like.
  • the carboxyalkyl group means a group composed of the carboxyl group and the above-mentioned C1-6 alkylene group, and examples thereof include a carboxymethyl group and a carboxyethyl group.
  • the carboxyalkyloxy group means a group composed of the above carboxyalkyl group and an oxygen atom, and examples thereof include a carboxymethoxyl group and a carboxyethoxyl group.
  • the alkoxycarbonylalkyloxy group means a group composed of the above-described alkoxycarbonylalkyl group and an oxygen atom, and examples thereof include a methoxycarbonylethyl group and an ethoxycarbonylethyl group.
  • aminoalkyloxy group which may have one or two substituents in the amino group moiety is defined as a linear, branched or cyclic amino group which may have a substituent. It means a group composed of 2 to 6 alkylene groups and an oxygen atom. Examples of the aminoalkyloxy group include an aminoethoxyl group and an aminopropoxyl group.
  • a 2 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated 5 to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group is, for example, a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, Examples thereof include a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group. If there are multiple structural isomers such as a cyclopentenyl group, they are all included.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one heteroatom, and examples of the heteroatom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • examples of the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group include, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, a vilazolyl group, a virazinyl group, a tetrahydrovirazinyl group, an imidazolyl group, a vilazolinyl group, an oxazolyl group, and an oxazolinyl group.
  • B 2 represents a single bond, a carbonyl group or an alkylene group, and the alkylene group means a linear, branched or cyclic alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Group A 2 - The B 2 one, for example, a group such as a group as follows.
  • R 8 and R 9 , R 10 and R 11 R 12 and R 13 , R 15 and R ′ 6 may be substituted together with the carbon atoms constituting the ring and may have a substituent.
  • Examples of the saturated 5- to 7-membered cyclic hydrocarbon group include cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, and phenyl. Can be mentioned.
  • the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one hetero atom, and examples of the hetero atom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group examples include, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, a vilazolyl group, a virazinyl group, a tetrahydrin virazinyl group, an imidazolyl group, a vilazolinyl group, an oxazolyl group, and an oxazolinyl group.
  • a, b, d, e and g each independently represent an integer of 0 or 1.
  • c represents an integer from 0 to 3.
  • f, h and i each independently represent an integer of 1 to 3.
  • the sum of a, b and c means an integer of 2 or 3
  • the sum of d and e means an integer of 0 or 1
  • the sum of ⁇ , g and h means an integer of 3 to 5.
  • An amino group which may have one or two substituents on the amino group, an amino group
  • the hydroquinalkyl group means a group composed of a hydroxyl group and a linear, branched or cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, and the like. be able to.
  • Roxy oxyalkyl groups are the same as those described above for linear or branched amino acids. Or a cyclic alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as a methoxethyl group and an ethoxyxyl group.
  • the aminoalkyl group which may have one or two substituents in the amino group part means the amino group which may have a substituent described above and the linear, branched or cyclic carbon number of 2 to 6 means an alkylene group, and examples of the aminoalkyl group include an aminoethyl group and an aminopropyl group.
  • Aminoalkyloxy groups which may have one or two substituents in the amino group part are amino groups which may have substituents and linear, branched or cyclic alkylene groups having 2 to 6 carbon atoms. And an oxygen atom. Examples of the amino group include an aminoethoxy group and an aminopropoxyl group.
  • a 3 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group is, for example, a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentagenenyl group, a cyclohexyl group And cyclohexenyl, cyclohexenyl and phenyl.
  • cyclopentenyl they are all included.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group is a cyclic group containing at least one heteroatom, and examples of the heteroatom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • examples of the saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group include, but are not limited to, a free radical, a pyrrolyl group, a phenyl group, a vilazolyl group, a virazinyl group, a tetrahydrid virazinyl group, an imidazolyl group, a vilazolinyl group, an oxazolyl group, and an oxazolyl group.
  • when there are multiple structural variants such as a vilanyl group all of them are included.
  • B 3 represents a single bond, means a carbonyl group or an alkylene group, an alkylene group, means a straight-chained, branched or cyclic alkylene group of from 1 to 6 carbon.
  • groups A 3 to B 31 include the following groups and the like.
  • R 14 and R 12 , R 14 and R 13 , R 17 and R 15 , R 1 and R 16 are each a carbon atom constituting a ring and R 14 or R 17
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, together with the nitrogen atom to be bonded, is referred to as a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group examples include, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a chenyl group, a pirabryl group, a virazinyl group, a tetrahydrovirazinyl group, an imidabryl group, a virazolinyl group, an oxabril group, and an oxo group.
  • Sazolinyl group thiabril group, thiazolinyl group, thiazolidinyl group, oxato lysoryl group, thiadiazolyl group, furazadir group, vilanil group, pyridyl group, pyrimidinyl group, tetrahydroprimidinyl group, pyridazinyl group, tetrahydropyridazinyl group, Pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oxazinyl, oxadiazinyl, morpholinyl, thiazinyl, thiadiazinyl, Examples thereof include a thiomorpholinyl group, a tetrazolyl group, a tetrazinyl group, a triaryl group, and a triazinyl group. If there are multiple structural variations such as a vilanyl group, they are all included.
  • T 1 is a carbonyl group
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alcohol A carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an aryl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or an aminoalkyl group which may have a substituent in the amino group.
  • J or group-C ( NOR 19 )-
  • R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or an aminoalkyl group which may have a substituent at the amino group part.
  • alkyl group, carboxyalkyl group, alkoxyl carbonyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkyl group, and alkyl group in R 1S and R 13 may have a substituent.
  • Amino groups are the same as those described for R 1 .
  • a carbonyl group is preferable as T 1 .
  • R 4 represents a halogen atom
  • Q 1 has a substituent:
  • cyclohexyl group which may have a substituent cyclopentenyl group which may have a substituent, cyclohexenyl group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent, substitution
  • substituents examples include a hydroxyl group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a formyl group, an alkylsulfonyl group, and an amino group having one or two substituents.
  • an amino group which may have one or two substituents on the amino group an amino group which may have one or two substituents on the amino group, an amino group which may have one or two substituents on the amino group, an oxygen atom, trifluoro Methyl group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkoxy group, alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, amino group which may have one or two substituents in the amino group
  • An amino group that may have one or two substituents on the bonyl or amino group A saturated or unsaturated group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an aminoalkyl group and a trifluoromethyl group, which may have one or two substituents, One 5- or 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group and one substituent at the halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkoxyl group, alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group,
  • Q 2 represents a single bond, a carbonyl group, a group Is preferably represented by
  • divalent groups derived from thiadiabule, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, and cyclohexene are preferred.
  • T 1 represents a carbonyl group.
  • the sulfonyl derivative of the present invention may have optical isomers or stereoisomers derived from an incorrect carbon atom, or any of these optical isomers, stereoisomers, and mixtures thereof are included in the present invention. It is.
  • a pharmaceutically acceptable salt is particularly preferable.
  • Specific examples include, but are not limited to, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, and sulfate, benzoate, methanesulfonate, and 2-hydroxyethanes.
  • Organic sulfonic acid salts such as fophonate and P-toluenesulfonate, and acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate,
  • Organic carboxylate salts such as maleate, malate and mandelate can be mentioned.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol hydrates.
  • 4-1 [4-1] [[2-Felbamoyl-4-1] ((6-chloronaphthalene-1-yl) sulfonyl] piperazine-1-1-yl] carbonyl] phenyl] pyridine N-oxide 4-1 [4-1] [[4-1 [(6-chloronaphthalene-1--2-yl) sulfonyl] -1-2-ethoxyethoxycarbonylbiperazine-1-1-yl] carbonyl] phenyl] pyridine N-oxide
  • Piperazine hydrochloride 1 [(6— Chloronaphthalene-2-yl) sulfonyl] — 2-Methyl-3 — [[2- (Morpholin-1-yl) ethylamino] carbonyl] -4-1 [4-1 (pyridin-14-yl) benzoyl] ] Piperazine hydrochloride
  • the sulfonyl derivative of the present invention, a salt thereof and a solvate thereof can be produced by a combination of known general chemical production methods. Representative synthetic methods are described below.
  • Suitable protecting groups for the nitrogen atom in the amino group and the alkylamino group include ordinary acyl-type protecting groups, that is, an alkanol group such as an acetyl group, or a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tertiary-butoxycarbonyl group. Or an arylcarbonyl group such as an alkoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a para (ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group, a benzyl group or a triphenylmethyl group.
  • an alkanol group such as an acetyl group, or a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tertiary-butoxycarbonyl group.
  • an arylcarbonyl group such as an alkoxycarbonyl group, or a benzyl
  • An arylo group such as an arylmethyl group or a benzoyl group is suitable.
  • the method of deprotection of these protecting groups depends on the chemical properties of the protecting groups employed.
  • an acyl-type protecting group such as an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group or an aroyl group, lithium hydroxide, sodium hydroxide
  • it can be hydrolyzed and deprotected by using an appropriate base such as an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide.
  • a substituted methoxycarbonyl-type protecting group such as a tertiary butoxycarbonyl group or a paramethoxybenzyloxycarbonyl group may be a suitable acid, for example, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, It can be removed by trifluoromethanesulphonic acid or a combination of these acids.
  • arylmethyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para (ortho) nittobenzyloxycarbonyl group and arylmethyl group such as benzyl group are subjected to hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. Can be removed. The benzyl group can be converted into a nitrogen-hydrogen bond by removing the benzyl group by birch reduction using sodium metal in liquid ammonia.
  • the triphenylmethyl group can be removed by a suitable acid, for example, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • a suitable acid for example, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • a suitable acid for example, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • it can be removed by sodium hydroxide using liquid sodium in liquid ammonia, and a palladium carbon catalyst can be used. It can also be removed by hydrogen decomposition.
  • primary amino groups can be protected in the form of a phthalocyanine group, and can be removed with hydrazine, dimethylaminopropionamine, etc.
  • Suitable protecting groups for the hydroxyl group include an acyl-type protecting group and an ether-type protecting group.
  • Suitable alkyl-type protecting groups include alkanol groups such as acetyl, and aryloyl groups such as benzyl, and ether-type protecting groups include arylmethyl groups such as benzyl and silyl groups such as tert-butyldimethylsilyl. Examples thereof include an ether group, a methoxytyl group, and a tetrahydroviranyl group. Removal of these protecting groups will depend on the chemical nature of the protecting group employed.
  • acyl groups such as alkanoyl and hydroxyl groups are hydrolyzed with a suitable base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or alkali metal hydroxide such as hydroxide hydroxide.
  • a suitable base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or alkali metal hydroxide such as hydroxide hydroxide.
  • the arylmethyl-type protecting group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst, and the silyl group such as tertiary butyldimethylsilyl group can be removed by hydrofluoric acid such as tetrabutylammonium fluoride.
  • hydrofluoric acid such as tetrabutylammonium fluoride.
  • a methoxymethyl group, a tetrahydroviranyl group and the like can be removed with acetic acid, hydrochloric acid or the like.
  • the hydroxyl group substituted with an aryl group can be protected by a methyl group, and can be removed by a Lewis acid such as aluminum chloride or phosphorus tribromide, trimethylsilyl iodide, hydrogen bromide, or the like.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride or phosphorus tribromide, trimethylsilyl iodide, hydrogen bromide, or the like.
  • Carboxyl groups can be protected by esterification.
  • Methyl and ethyl esters are hydrolyzed with a suitable base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or alkali metal hydroxide such as hydroxide, and tertiary ester is treated with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. By doing so, the tertiary butyl group can be removed.
  • a aryl carbon group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
  • Q 1 , Q 2 and T 1 are the same as above.
  • Q 3 a means any of the following groups.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 and X 2 are the same as described above.
  • Ha £ o means halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine.
  • the compound represented by the general formula (Ia) can be synthesized by a series of operations using known techniques.
  • [Q 3b means any of the following groups.
  • R 21 represents a general nitrogen protecting group such as tert-butoxycarbonyl, benzyloquincarbonyl, para-methoxybenzyloxycarbonyl, ⁇ , 'lanitrobenzyloxycarbonyl, benzyl, etc. You. )]
  • activator of the carboxylic acid represented by one can synthesize a nitrogen atom hydrogen atom of Q 3b is bound in the application of known techniques general formula (IVa) ⁇ (IVd)
  • R 2 ° is a linear or branched alkylalkylene group or general nitrogen protection such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl, paranitrobenzyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc. Means a group.
  • Q 2b is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched An alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, or (This group has the same meaning as described above.)
  • ml means an integer from 1 to 6.
  • the nitrogen atom of Q 3 b of the compounds represented by the general formula (I lia) is a nitrogen atom forming the amine linkage thereof
  • L ′ is chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyloxy group, paratoluenesulfonyloxy group, etc. It means a leaving group frequently used in organic chemistry.
  • the compound represented by the general formula (Ib) can be synthesized by a method of alkylation.
  • N-H means a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • Q 1 of the compound represented by the general formula (lb) is an aryl group substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl sulfonyloxy group, or an aryl group substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl sulfonyloxy group.
  • a benzyl group is present, a coupling reaction with an aryl compound substituted with a borate group can be performed using a transition metal catalyst.
  • the compound is coupled to a halogen atom or an aryl group substituted with a trifluoromethanesulfonoxy group using a transition metal catalyst. It is possible.
  • the carboxylic acids represented by the general formulas (IVa) to (IVd) can be obtained by converting the carboxylic acid represented by the formula Mixed acid anhydrides obtained by reacting with formic acid esters to form anhydrides, acid halides such as acyl chloride prepared using acid halides such as thionyl chloride, and phenols such as paranitrophenol Active esters obtained by reacting with phenols, pentaphenyl fluorinated trifluoroacetate, etc .; active esters obtained by reacting with N-hydroquinventriabul or N-hydroxysuccinimide; usually amino N, N'-Dicyclohexylcarpoimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- as used in acid peptide synthesis Reaction product with ethyl carbodiimide hydrochloride, reaction product with
  • the activated product of the carboxylic acid thus obtained and the compound represented by the general formula (Ilia) or a salt thereof are usually placed in an inert solvent in the presence of a suitable base, at a temperature of 78 ° C to 15 CTC. To give a compound represented by the general formula (Ib).
  • Specific bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium hydride, aluminum hydride such as sodium hydride, and lithium earth.
  • metal-like carbonates alkoxides, hydroxides or hydrides, or lithium n-butyl Alkyl lithium, such as lithium diisopropylamine, organic metal bases represented by minolithium, or pyridine, 2,6-dimethidine, colizine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine,
  • Organic bases such as N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] dex-1-ene (DBU) and the like can be mentioned.
  • inert solvents examples include halogenated alkyl solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-2-one.
  • dimethyl sulfoxide Sulfoquind solvents such as sulfolane
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone;
  • the nitrogen atom of Q 3 b of the compounds represented by the general formula (I lia) is a nitrogen atom that form a Ami de bond
  • general formula (Va) ⁇ compound and a suitable salt groups present represented by (Vd) The reaction is carried out in an inert solvent at a temperature of 78 ° C. below 150 ° C. and the nitrogen atom is oxidized to obtain the compound represented by the general formula (Ib).
  • Specific bases include, for example, alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydride, hydrogen hydride and the like, or hydrides, or hydrides.
  • Organometallic bases represented by dialkylaminolithiums, such as butyllithium, dilithium, and dialkylaminolithiums, such as lithium and lithium disopropylamine; or diazabicyclo [5.4.0] And organic bases such as (DBU).
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, and dioxane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • walk nitrogen atom of Q 3 b of the compounds represented by the general formula (I lia) is a primary Is a secondary amine, usually in an inert solvent, if necessary, in the presence of an organic acid such as acetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • imines are formed with the carbonyl compounds represented by the general formulas (VIa) to (VId), and this imine is dissolved in an inert solvent in the form of sodium borohydride, sodium borohydride, and From 1 ° C to 11 (hydrogenation with TC) using a hydrogen reducing agent such as sodium acetoxyborohydride or a catalytic reduction catalyst such as a palladium carbon catalyst, the general formula (Ib) The compound shown can be obtained.
  • inert solvent examples include halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane and dioxane, benzene solvents such as toluene, N, N Amide solvents such as —dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-1-one are preferred.
  • halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane and dioxane
  • benzene solvents such as toluene
  • N, N Amide solvents such as —dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-1-one are preferred.
  • the nitrogen atom of Q 3b in the compound represented by the general formula (I lia) is a primary or secondary amide
  • the primary or general formula (VII a) to (VII d) It is possible to induce a urea derivative by reacting a compound with a secondary amine represented by VII e) with a reagent such as 1,1 bonildiimidazole.
  • the reaction is carried out using a reagent such as carbonyldiimidabour, a primary amine represented by the general formulas (VIIa) to (VIId) or a secondary amine represented by the general formula (VIIe) and a general formula (Ilia).
  • the compounds can be synthesized by reacting the compounds in an inert solvent in the presence of a base, if necessary.
  • inert solvent examples include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane and dioxane; benzene solvents such as toluene; N, N —Dimethyl. Solvents such as chloroform, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidin-1-one. Preferably dichloromethane, methane, Furan and toluene.
  • Bases include, for example, carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide or pyridine, 2,6-lutidine, Organic bases such as collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] pentadec-7-ene (DBU), etc. Can be.
  • the reaction may be carried out in a temperature range from 70 ° C below zero to 110 °.
  • the isocyanate derivative is prepared by converting a carboxylic acid represented by the general formula (I Va) into an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform, or toluene at a temperature below 20 ° C.
  • an acid halide is formed with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride, and then in an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform, or toluene, from 0 to 8 (in the range of TC).
  • an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform, or toluene
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform, or toluene
  • the mixture is reacted at 20 ° C to 110 ° C below zero to form a mixed acid anhydride, and reacted with sodium azide in the range of 0 ° C to 80 ° C. And then heating at 20 ° C to 100 ° C, or the force represented by the general formula (I Va) .Rubonic acid is added to an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform, or toluene at a temperature below 20 ° C.
  • a carboxylic acid represented by the general formula (IVa) is reacted with diphenylphosphoryl azide in an inert solvent such as chloroform, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the compound represented by the general formula (lb) can also be produced by reacting at a temperature in the range of ° C to 140 ° C and then reacting with an amine represented by the general formula (Ilia).
  • an alkenyl group is present in the structure of Q 1 of the compound represented by the general formula (lb)
  • a halogen atom or a trifluoromethyl sulfonyloxy group is used in the presence of an appropriate base using a transition metal catalyst such as palladium acetate.
  • a transition metal catalyst such as palladium acetate.
  • substituted aryl group in amide solvents such as N, N-dimethylformamide at a temperature of 20 ° C to 150 ° C for 0.5 to 120 hours. Can be.
  • Coupling reaction can be carried out with a phenyl derivative substituted with a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl 2, 'oxy group, and the compound Q: has a halogen atom or a trifluoromethyl substituted sulfonyl group substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl sulfonyl group. If the group is present, it is possible to obtain compounds represented by the general formula (Ib) by force coupling using an alkenyl compound and a transition metal catalyst.
  • the sulfonic acid halide represented by the general formula (IIa) is obtained by halogenating the corresponding sulfonic acid represented by the general formula (IIb) or the sulfonyl halide of the unsaturated bond represented by the general formula (lie) And other methods reported in the past (The Chemistyof Sulf on ic Acids
  • a sulfonic acid represented by the general formula (lib) is reacted with a thionyl halide in the presence of N, N-dimethylformamide at a temperature of 0 ° C to 150 ° C for 0.5 hours.
  • the halogenated sulphonic acid represented by the general formula (IIa) can be synthesized.
  • the reaction system may be diluted with an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulfoxide, and sulfolane.
  • a compound represented by the general formula (lie) having an unsaturated bond is reacted with thiophene, logenthionyl or chlorosulfonate in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide at 0 to 150 ° C.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a sulfonic acid halide represented by the general formula (IIa) can be synthesized.
  • a compound represented by the general formula (Ia) synthesized by the method described above or the like is generally synthesized by the method described above in an inert solvent in the presence of an appropriate base in an inert solvent.
  • Specific bases include, for example, alkali metal such as sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride and the like.
  • Alkali lithium such as carbonate, alkoxide, hydroxide or hydride of alkaline earth metal, or dimer such as lithium diisopropylamine, n-butyllithium, etc.
  • Organic bases such as butane (DBU).
  • Inactive solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide And N-methylpyrrolidin-1-one, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetone and the like.
  • the base may be sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydroxylating power.
  • Organic bases such as infantamine, diazabicyclo [5.4.0] pendene-7-ene (DBU) are suitable.
  • solvents in addition to inert solvents, alcohol bases such as ethanol and butanol are used. Solvents and ester solvents such as ethyl acetate can also be used.
  • examples of the base include sodium ethoxide, potassium butoxide, and sodium hydride.
  • examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • a nitrogen atom of a primary or secondary amine or amide of a compound represented by the general formula (II la) is converted into a sulfonic acid halide represented by the general formula (IIa) in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 and Ha are as defined above.
  • Specific bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide potassium, hydrogenation Alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkoxides, hydroxides or hydrides such as sodium or hydrogenated lithium, or alkyllithium or lithium diisopropylamine such as n-butyllithium
  • Organometallic bases such as dialkylaminolithium such as pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4 [0]
  • Organic bases such as dendec 7-ene (DBU).
  • Inert solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N-thiopyrrolidine-1-one, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetone and the like. If the nitrogen atom of Q Sb of the compound represented by the general formula (VII lb) thus obtained is protected, the compound is represented by the general formula (VI IIa) by removing the nitrogen atom if necessary. A compound is obtained.
  • the compound represented by the general formula (ViIla) can be obtained by removing the nitrogen-protecting group of the compound represented by the general formula (VII1c) by an appropriate method.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 and X 2 are the same as above.
  • Q 3c represents any of the following groups. .
  • R 22 is a hydrogen atom
  • Monoalkylamino dialkylaminocarbonyl groups in which amino groups are protected with tert-butoxycarbonyl groups monoalkylamidialkylamino groups in which amino groups are protected with tertiary butoxycarbonyl groups,
  • a dialkylaminocarbonylalkyl group a monoalkylaminoalkyloxy group in which an amino group is protected by a tertiary butoxycarbonyl group,
  • R 2 3 and R 2 4, R 2 5 and R 2 6 is that it has from 5 to 7-membered cyclic hydrocarbon or a substituent of the secondary and also saturated or unsaturated having together a connexion, substituents May also mean a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group,
  • R 2 5 and R 2 7 or R 2 6 and R 2 7 is good even mean a heterocyclic group together such connexion, 5 7-membered also saturated or unsaturated optionally having a substituent group.
  • R 2 3 denotes a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group or a triphenyl ⁇ methyl group.
  • 'And k represent an integer of 0 or 1. Means an integer from 1 to 3. However, the sum of k and means an integer from 1 to 4. )]
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 22 , Q 3 X 1 and X 2 are the same as described above.
  • a compound represented by the general formula (VIIIc) can be obtained by removing a methanesulfonate or hydrogen halide in the presence of an appropriate base into a leaving group by a method of converting into an atom. .
  • An amino compound obtained by a known method represented by the general formula (II lb) or an application thereof can be combined with an optionally substituted alkyl sulfonic acid halide in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • a sulfonamide compound represented by the general formula (IXa) can be obtained.
  • an alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, or pyridine, 2,6-lutidine, coridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine , N-methino and morpholine
  • Organic bases such as diisopropylethylamine and diazabicyclo [5.4.0] penduec 7-ene (DBU) can be mentioned.
  • Inactive solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2 dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N —Methylpyrrolidin-1-one and the like, and dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetone and the like can also be used depending on the type of base used.
  • Examples of the base include sodium ethkind, potassium butoxide, sodium hydride, sodium hydride or alkaline earth metal hydride, or alkyl lithium such as n-butyllithium, Organometallic bases represented by dialkylaminolithium such as lithium disopropylamine can be exemplified.
  • Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 2-dimethoxetane, and dioxane.
  • the hydroxyl group of the alcohol represented by the general formula (XI la) may be replaced with sodium carbonate, potassium carbonate such as potassium carbonate, or pyridine, — Organic bases such as lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylperforin, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] dexcoene-7 (DBU) In a solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene
  • Phosphorus halide such as phosphorus pentachloride at 10 ° C or triphenylphosphine Triphenylphosphine
  • the hydroxyl group of the alcohol represented by the general formula (XI la) is converted to an alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4
  • Appropriate bases such as organic bases such as dimethyamine aminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] didec-7-ene (DBU)
  • solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethyformamide, etc., below 20 ° C to 110 ° C C, treat with alkyl or arylsulfonate such as methanesulfonyl chloride, alkyl or arylsulfur From the resulting
  • the compound represented by the general formula (VIIIc) can be obtained by converting a sulfonamide represented by the general formula (IXa) into a silyl halide such as trimethylsilyl chloride in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • a silyl compound and further reacted with a carbonyl compound represented by the general formula (XIa) in an inert solvent in the presence of a base, followed by treatment under acidic to basic aqueous conditions. Is possible (Peterson reaction).
  • sulphonamine represented by the general formula (IXa) can be prepared at a temperature of 78 ° C to 110 ° C in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxane, or dioxane.
  • Hydrides of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium ethkind, potassium butoxide, sodium hydride, lithium hydride, or alkyllithium such as n-butyllithium, lithium disopropylamine
  • an organometallic base represented by dialkylaminolithium and the like
  • an alkylsilyl chloride such as trimethylsilyl chloride.
  • the compound of formula (VIIIc) is condensed with a compound of formula (XIa) under the same conditions and treated under acidic to basic aqueous conditions under the same conditions. Compound can be obtained.
  • the nitrogen-protecting group of the compound represented by the general formula (VIIIc) can be removed by a commonly used method. That is, in the case of a tertiary butoxycarbonyl group, removal by a suitable acid, for example, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids. can do.
  • An arylmethyl group such as a benzyl group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. It can be removed by acetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids. Further, it can be removed by birch reduction using metallic sodium in liquid ammonia, and can also be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
  • the compound represented by the general formula (VIIIa) can be obtained.
  • a suitable activated product of the carboxylic acid represented by the general formula (IVa) is obtained by reacting a carboxylic acid represented by the general formula (IVa) with an ester of chloroformate such as isobutyl chloroformate.
  • the activated carboxylic acid obtained in this way and the compound represented by the general formula (VIlia) are usually mixed with an appropriate base in an inert solvent at a temperature of 78 ° C to 150 ° C under zero temperature.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be obtained.
  • Examples of the base include, but are not limited to, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium hydroxide, and lithium metal such as sodium hydroxide.
  • Earth metal carbonates alkoxides, hydroxides or hydrides, or organometallic bases such as alkyllithium such as n-butyllithium, dialkylaminolithium such as lithium diisopropylamine, or pyridine
  • alkyllithium such as n-butyllithium
  • dialkylaminolithium such as lithium diisopropylamine
  • pyridine Organics such as, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] Bases and the like can be mentioned.
  • Inert solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide And N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetone and the like.
  • the base may be an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, or hydroxylated lime.
  • Organic bases such as (DBU) are suitable, and as the solvent, besides inert solvents, alcohol solvents such as ethanol and butanol, and ester solvents such as ethyl acetate are also used. it can.
  • the base may be, for example, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydride, hydrogen hydride, etc.
  • Bases and organic bases such as diazavinclo [5.4.0] dexcoene 7-ene (DBU).
  • DBU diazavinclo [5.4.0] dexcoene 7-ene
  • Preferred examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dioxane, and N, N-dimethylformamide.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 and Q are as defined above.
  • the nitrogen atom of Q 3a in the above is a nitrogen atom constituting an amide
  • the nitrogen atom of Q 3a of the compound represented by the general formula (V illa) is a nitrogen atom of the amino linkage thereof, the general formula (VII la) scratch Q 3 a nitrogen atom of a compound represented by the general formula (Va ) To (Vd), the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be synthesized. That is, the compound represented by the general formula (Va) to the compound represented by the general formula (Va) to (Vd) is mixed with the compound represented by the general formula (Va) to 150 ° C. in an inert solvent in the presence of an appropriate base at a temperature of 78 to zero. The reaction is carried out for 5 to 120 hours to alkylate the nitrogen atom, whereby the succinyl derivative represented by the general formula (I) can be obtained.
  • the base examples include sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydride, alkali metal alkoxide such as alkali metal hydride, alkali metal alkoxide, or hydride, or n-butyllithium.
  • Alkyllic Organometallic bases such as dialkylaminolithiums, such as aluminum and lithium diisopropylamine, or organic bases, such as diazabicyclo [5.4.0] pentadec-7-ene (DBU).
  • inert solvents include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, toluene, dioxane, N,
  • N-dimethylformamide is preferred.
  • the compound represented by the general formula (VIlia) when the nitrogen atom of Q Sa in the compound represented by the general formula (Villa) is an amine, the compound represented by the general formula (VIlia)
  • the compound represented by formula (VIa) to the carbonyl compound represented by formula (VId) are usually combined with an organic acid such as acetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, or a Lewis such as aluminum chloride in an inert solvent, if necessary.
  • c-Inert solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N-methylpyrrolidin-1-one, dimethylsulfoxide, sulfolane and the like are preferred.
  • Q 3a of the compound represented by the general formula (Villa) is an amine
  • the primary amine represented by the general formulas (VIIa) to (VIId) or the secondary amine represented by the general formula (Vile) By reacting the compound and a reagent such as 1,1′-carbodiimide dimidabove, the urea derivative can be led to the sulphonyl derivative of the present invention represented by the general formula (I) and represented by the general formula (I).
  • the reaction is carried out by reacting a reagent such as carbonyldimidazole with a primary or primary compound represented by the general formulas (VIIa) to (VIId) or a compound having a secondary amine represented by the general formula (Vile) and a compound represented by the general formula ( (Villa) can be synthesized by sequentially reacting the compounds in an inert solvent in the presence of a base, if necessary.
  • inert solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetate.
  • Amide, N-methylpyrrolidine-1-one, dimethylsulfoxide, sulfolane and the like can be mentioned, and preferred are dichloromethane, tetrahydrofuran and toluene.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as hydroxide hydroxide, hydroxide or pyridine, 2,6-lutidine, Organic bases such as collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0]
  • the reaction may be performed in a temperature range of 70 ° C to 110 ° C below zero.
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be converted into a compound represented by the general formula (Villa) and a known isocyanate.
  • the derivative can be obtained by reacting in an inert solvent at a temperature of 20 ° C to 100 ° C under a temperature of 0.5 to 120 hours.
  • the isocyanate derivative can also be synthesized from the carboxylic acids represented by the general formulas (IVa) to (IVd). That is, the carboxylic acids represented by the general formulas (IVa) to (IVd) are acid-halogenated with thionyl chloride or oxalyl chloride. Reacting with sodium azide in an inert solvent at a temperature of 0 ° C to 60 ° C, and then heating the carboxylic acid represented by the general formula (IVa).
  • the carboxylic acids represented by the general formulas (IVa) to (IVd) are reacted with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base such as triethylamine in an inert solvent at a temperature in the range of 10 ° C to 100 ° C. Then, the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can also be produced by reacting with an amine represented by the general formula (Villa).
  • Ariru group structure boric acid group for Q 1 of the sulfonyl derivative represented similarly by the general formula (I) Ariru compound or a halogen atom or Torifuruoro was substituted halogen atom or triflate Ruo b methanesulfonyl Niruokishi group
  • a force coupling reaction can be performed with an alkenyl compound substituted with a methanesulfonyloxy group.
  • Tan sulfonyl O Kin was substituted group
  • two-phase solvents such as benzene-water and toluene-monohydrate, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and ether solvents such as tetrahydrofuran and dimethyloxane Medium, in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium phosphate, cesium carbonate, etc., at 20 ° C using a transition metal catalyst such as tetrakis (Trif X di phosphine) palladium (0).
  • Trif X di phosphine Trif X di phosphine
  • Substituted ⁇ structure boric acid group for Q 1 of the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) When there is a reel group, a force coupling reaction can be similarly carried out with an aryl compound substituted with a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, or an alkenyl derivative substituted with a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a halogen atom or trifluoromethyl sulfonyloxy group may be used in the presence of an appropriate base using a transition metal catalyst such as palladium acetate.
  • the substituted aryl group can be subjected to a coupling reaction in an amide solvent such as N, N-dimethylformamide in the range of 20 ° C to 150 ° C for 0.5 to 120 hours. .
  • a substituted Ariru group boric acid groups are similarly general formula (I) structure for Q 1 of the sulfonyl derivative represented by a halogen atom, Torifuruorome substituted Ariru derivatives of evening Nsuruhoniru Okishi group, a halogen atom, Torifuruorome
  • a coupling reaction can be performed with an alkenyl derivative having a substituted sulfonyloquine group.
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be obtained by deprotecting the sulfonyl derivative represented by the formula (I), if necessary.
  • R 1, R 2, R 3 9, R 4, R 5, Q 1, Q 2, Q 3, T 1, X 1 and X 2 are as defined above.
  • n means an integer of 1 or 2.
  • p represents an integer of 1 to 3.
  • q means an integer from 0 to 3 c where the sum of p and q means an integer of 3 or 4.
  • R 1 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 , R 14 in (I) and a substituent capable of substituting therefor are amine, alkylamine, amide, hydroxyl group, carboxylic acid
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) is mixed with an halogenating agent such as phosphorus pentachloride or an alkylating agent such as Meervain reagent in an inert solvent at a temperature of 3 ° C. ° C to 14 ° C.
  • a halogen-based solvent such as porcine form at 0 ° C to 80 ° C, and in an inert solvent for this iminochloride or iminoether.
  • a base catalyst By reacting hydroxylamine, an optionally substituted alkoxyamine or a salt thereof, a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be obtained.
  • inert solvents examples include alkyl halide solvents such as dichloromethane, ⁇ -form, and carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, and dioxane; and aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • Solvents, and particularly preferred are alkyl halide solvents.
  • the base include carbonates of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium methoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride.
  • Alkoxides, hydroxides or hydrides, or organometallic bases such as alkyllithiums such as n-butyllithium, dialkylaminolithiums such as lithium diisopropylamine, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine
  • organometallic bases such as alkyllithiums such as n-butyllithium, dialkylaminolithiums such as lithium diisopropylamine, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine
  • organic bases such as 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] penta-7-ene (DBU). it can.
  • R 1 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , T ′ or a substituent capable of substituting the same may be substituted with a nitrogen-containing heterocyclic aromatic ring, aliphatic
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) is converted to a ketone solvent such as water, acetic acid, and acetone, a benzene solvent such as benzene, toluene, and xylene, and an ether such as tetrahydrofuran and dimethoxetane.
  • Solvents such as hydrogen peroxide, metachloroperbenzoic acid, or peroxides such as tert-butyl hydroperoxide in a system solvent or an alkyl halide solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. From 40 to 60, from 0.5 to 120 hours, Preferably, the reaction is carried out at a temperature below 20 ° C. (TC from 20 ° C.) to obtain a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) of the N-hydroxy oxide derivative.
  • TC 20 ° C.
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) is added to an ether solvent such as 1,2-dimethoxetane and dioxane, an aromatic solvent such as benzene and toluene, and N, N-dimethyl In an amide solvent such as formamide, N, N-dimethylmethic acid acetate, N-methylpyrrolidin-1-one, and a sulfoxide solvent such as dimethylsoxide and sulfolane, methyl iodide and iodide are used.
  • an ether solvent such as 1,2-dimethoxetane and dioxane
  • an aromatic solvent such as benzene and toluene
  • N, N-dimethyl In an amide solvent such as formamide, N, N-dimethylmethic acid acetate, N-methylpyrrolidin-1-one, and a sulfoxide solvent such as dimethylsoxide and sulfolane
  • the sulfonyl derivative of the quaternary amino compound represented by the general formula (I) can be obtained. obtain.
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) is converted to water, a ketone solvent such as acetic acid-acetone, a benzene solvent such as benzene, toluene, or xylene, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane, or dichloromethane.
  • a ketone solvent such as acetic acid-acetone
  • a benzene solvent such as benzene, toluene, or xylene
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane, or dichloromethane.
  • peroxides such as hydrogen peroxide, metachloroperbenzoic acid, or tertiary butyl hydrobenoxide are added to a sub-zero 4 (from TC By reacting at 60 ° C at 0.5 to 120 hours, preferably below 20 ° C to 20 ° C, the general formula of sulfoxide or sulfone (I) It is possible to obtain a sulfonyl derivative represented.
  • the sulfonyl derivative represented by (I) is converted to an aliphatic ether solvent such as getyl ether, a halogenated solvent such as chloroform, dichloromethane, and a non-protonic solvent such as benzene.
  • an equivalent to a large excess of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, and propanol in a mixed solvent thereof in the presence of hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide. ⁇ 60 ° C, 3 hours-
  • aliphatic ether solvents such as getyl ether
  • an aprotic solvent such as benzene
  • an aprotic solvent such as benzene
  • a solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof, ammonium, an optionally substituted monoalkylamine or a substituent.
  • Dialkyl amines or carbonates and acetates thereof which may have a subzero temperature.
  • the reaction is carried out at 0.5 to 200 hours, preferably at 0 to 8 ° C, at 0 to 30 ° C for 10 to 96 hours, to obtain a compound having an amidino group represented by the general formula (I).
  • the sulfonyl derivative shown can be obtained.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) when there is a primary or secondary amino group on R 1 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , T 1 or a substituent which can substitute them, This can be converted to a substituted amidino group by the general methods used.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) may be converted to an aliphatic ether solvent such as ethyl ether ether or a halogenated alkyl solvent such as chloroform or dichloromethane.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) is added to an alcoholic solvent such as methanol, methanol, propanol, or the like, in the presence of a salt or a base such as sodium acetate, at a temperature below zero.
  • a salt or a base such as sodium acetate
  • Bases include alkali metal or alkaline earth metal carbonates, hydroxides, and pyridine, 2,6-lutidine, collidine, and 4-carbonate such as sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) can be converted to an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol, an ethereal solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, or a halogenated carbon such as chloroform or dichloromethane.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol
  • an ethereal solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran
  • a halogenated carbon such as chloroform or dichloromethane.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, solvents such as dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof, at a temperature below 10 to 1 i 0 ° C
  • a base catalyst if necessary, from 0 to 60 to form an amide oxime group or carboxamide.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) having an alkyloxy group can be obtained.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as hydroxide, hydroxide, pyridine, 2,6-lutidine, Organic bases such as collidine, 4-dimethylaminopyridin, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] pentadec-7-ene (DBU) can be mentioned. .
  • DBU pentadec-7-ene
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I) having a primary or secondary amino group may be converted to an aliphatic ether solvent such as jeti ether, or a halogenated hydrocarbon such as chloroform or dichloromethane.
  • N, N'-Ditert-butoxycarbonylthioperea and N, N'-zinclohexyl carpoimide in aprotic solvents such as benzene and benzene or in a mixed solvent thereof, if necessary, in the presence of a base catalyst As below zero
  • a tertiary butoxycarbonyl group usually used is performed.
  • a sulfonimal derivative represented by the general formula (I), which is a guanidino compound can be synthesized.
  • the base include carbonates, hydroxides, and pyridines of alkali metal or alkaline earth metals such as sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydroxide, and hydroxided phosphate.
  • the nitrogen atom to which an acyl-type protecting group such as a tertiary butoxycarbonyl group or a patoxybenzyloquinecarbonyl group is bonded is a halogenated alkyl solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dioxane, etc.
  • a suitable acid in an ethereal solvent such as benzene, toluene or other aromatic solvents such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • a suitable acid in an ethereal solvent such as benzene, toluene or other aromatic solvents such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids.
  • the nitrogen atom bonded to the arylmethoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, and para (ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group is ethanol, tetrahydrofuran, acetic acid,
  • Hydrogenolysis using a palladium-carbon catalyst in a solvent such as N, N-dimethylformamide removes these arylmethoxycarbonyl groups from nitrogen atoms and converts them to nitrogen-hydrogen bonds.
  • the nitrogen atom to which the silyl protecting group such as trimethylsilyl group and tertiary butyldimethicillyl group is bonded is an alkyl halide solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dioxane Reacting with a hydrofluoric acid such as hydrochloric acid or tetrabutylammonium fluoride at 0 to 80 in an ethereal solvent such as benzene or toluene in an aromatic solvent such as benzene, and toluene.
  • a hydrofluoric acid such as hydrochloric acid or tetrabutylammoni
  • the nitrogen atom to which the benzyl group is bonded is 0 in solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, and acetic acid.
  • solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, and acetic acid.
  • the benzyl group can be removed by catalytic reduction using a catalyst such as palladium carbon catalyst or perch reduction using metallic sodium in liquid ammonia, and can be converted to a nitrogen-hydrogen bond.
  • the tertiary butyl group can be removed by treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, and in the case of an arylmethyl group type ester such as a benzyl group, the arylmethyl group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. It can be removed to obtain the haponic acid.
  • an alkanol group or an acyl group such as an arylo group is a suitable base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide. It can be removed by hydrolysis.
  • the arylmethyl-type protecting group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst, and the silyl ether group such as tertiary butyldimethylsilyl group can be replaced with hydrofluoride such as tetrabutylammonium fluoride. Can be removed.
  • a methoxymethyl group, a tetrahydroviranyl group and the like can be removed with acetic acid, hydrochloric acid or the like.
  • sulfonyl derivative represented by the general formula (I) R 1, Q 1, Q 2, Q 3, the T 1 or the substituent which substitutes for these, if there is Amino groups typically used et be Ashiruharogen product
  • the acylation can be carried out by a method using activated carboxylic acid, and the alkylation can be carried out by a method such as reductive alkylation.
  • a sulfonyl derivative represented by the general formula (I), which is a urea derivative can be produced by sulfonylation with sulfonic acid chloride, and reaction of isocyanate or isocyanate derived from carboxylic acid.
  • a carboxyl group when a carboxyl group is present on R 1 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , T ′ or a substituent that can substitute them, a carboxyl group is usually It can be converted to a carbamoyl group, an alkyl rubamoyl group, or a dialkyl rubamoyl group by the active ester method or mixed acid anhydride method used, and can be converted to a hydroxyl group or an aldehyde group by reduction.
  • the converted hydroxyl group or aldehyde group can be further subjected to functional group conversion such as formation of an ether bond, conversion to an amino group, or conversion to an alkamino group by applying ordinary organic chemical methods. It is also possible to convert the carboxyl group into an ester directly or by an ordinary method, or convert it into a mixed acid anhydride and then reduce it to convert it to an alcohol.
  • R 1 , Q 1 , Q 2 , Q, T 1 or a substituent capable of substituting therefor is a methoxy group substituted with an aryl group
  • a halogenated alkyl solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • a benzene solvent such as toluene, etc.
  • Some Lewis acids or alkyl halide solvents are available in ether-based solvents.
  • the methyl group can be removed with trimethylsilyl iodide and converted to a hydroxyl group.
  • the sulfonyl derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a salt thereof and a solvate thereof have a specific and excellent FXa inhibitory action, and are used as a blood coagulation inhibitor, thrombus, and prevention of embolus. And Z or useful as therapeutic agents.
  • the dose of the sufo honyl derivative of the present invention may be appropriately increased or decreased depending on the condition, age, body weight, etc. of the patient.
  • the sulfonyl derivative of the present invention can also be used as a pharmaceutical composition in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dose may be 1 to 100 mg / day, preferably 5 to 30 mg / day, per adult.
  • the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include tablets, capsules, powders, granules, suspensions, syrups, and dry drops. These can be produced by a known formulation technique together with usual additives such as a shaping agent, a lubricant and a binder.
  • the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include ointments, plasters, injections, and suppositories.
  • 0.1 to 10 mg / day, preferably 0.5 to 30 mg / day, per adult should be injected subcutaneously, intravenously, or intravenously. I just need.
  • the starting compounds of the sulfonyl derivative of the present invention also include novel compounds, and these compounds and their production methods will be described as reference examples.
  • silica gel column chromatography used Merck silica gel 60 or a silica gel for liquid chromatography in Yamazennaka as a carrier.
  • the solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and the solution was washed again with ethyl acetate.
  • the solvent was distilled off from the aqueous layer to 10 Om to precipitate a colorless solid, which was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (8.37 g, 59%).
  • 1,2-Dibromopropionic acid (58.0 g) was dissolved in toluene (15 Om ⁇ ), and N, N'-dibenzylethylenediamine (53.5 g) and A solution of triethylamine (53 m) in toluene (toluene 5 Om) was added dropwise.
  • Toluene (10 Om) was added to this reaction solution, stirred at room temperature for 14 hours, and toluene (10 Om) was added again, and the mixture was stirred at 60 to 80 ° C for 4 hours.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate.
  • the title compound was obtained by the same reaction as in Reference Example 3 using this and 4- (4-monopyridyl) benzoic acid hydrochloride as raw materials.
  • Methyl monobromobenzoate (5.04 g) and jetish-3-pyridinate borane (2.30 g) are dissolved in tetrahydrofuran (100m_i), and tetrabutylammonium is dissolved in an argon atmosphere.
  • methyl 4- (3-pyridyl) benzoate (1.76 g) was dissolved in a mixed solvent of 1N hydrochloric acid (50m £) and dioxane (50m ⁇ ), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with tetrahydrofuran to give the title compound (1.55 g, 93%) as a colorless solid.
  • methyl 4- (2-aminoviridine-5-yl) benzoate (20 Omg) was suspended in tert-butyl alcohol (20 m), and tert-butyl dika-bonite (286 mg) was added. And stirred for 24 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol-dichloromethane) to obtain the title compound (155 mg, 54%) as a colorless solid.

Description

明 細 書 スルホニル誘導体 技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 F X aと略す） を阻害して強力な 抗凝固作用を示す経口投与も可能な新規なスルホニル誘導体又はその塩、 および それを有効成分として含有する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防お よび/または治療剤に関するものである。 背景技術
不安定狭心症、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 '；凡発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建 後の再閉塞および体外循環時の血栓形成は血液凝固能の亢進が重要な要因の一つ であることから、 用量反応性に優れ、 持続性があり、 出血の危険が低く、 副作用 の少ない、 経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められ ている （トロンボシス リサーチ ； T h r o m b 0 s i s R e s e a r c h, 6 8巻、 5 0 7— 5 1 2ぺ一ジ、 1 9 9 2年） 。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 F X a阻害薬は優れた抗凝 固薬となる可能性が示唆されている。 血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅 過程を経て大量のトロンビンが産生され、 不溶性のフィプリンを生成する一連の 反応である。 内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後 に、 活性化第 V I I I因子、 カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化 第 I X因子が第 X因子を活性化する。 また、 外因系においては組織因子の存在化 に活性化 V I I因子が第 X因子を活性化する。 即ち、 凝固系の中での第 X因子の F X aへの活性化がトロンビン生成におし、て必須の反応である。 両系におし、て活 性化された第 X因子 （FX a) はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成 する。 生成したトロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、 トロンビンの生 成はさらに増幅される。 上記のように FX aよりも上位の凝固系は内因系、 外因 系に分かれるため、 F X aよりも上位の凝固系酵素を阻害したのでは F X aの産 生を十分に抑制し得ず、 結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。 ま た、 凝固系は自己増幅反応であることから、 生成したトロンビンを阻害するより も上位に位置する FX aの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る （ト ロンボシス リサーチ ； Th r omb o s i s R e s e a r c h, 1 5巻、 6 1 7— 629ページ、 1 979年） 。
F X a阻害薬の優れるもう一つの点は、 血栓モデルで有効な用量と実験的出血 モデルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことであり、 この実験結 果ょり F X a阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
F X a阻害薬として様々な化合物が報告されているが、 一般にアンチト口 ンビン I I Iやアンチトロンビン I I I依存性のペンタサッカライ ドなどは、 生体内で血栓形成に実際的役割を果たしているプロ ト口ンピナーゼ複合体を 阻害出来ないことが知られ （トロンボシス リサーチ； Th r omb 0 s i s Re s e a r c h 、 68巻、 507— 5 1 2ページ、 1 992年、 ジャーナル ォブ クリ二力ル ィンべスティゲイジョン ； J 0 u r n a 1 o f
C l i n i c a l I nv e s t i ga t i on, 7 1卷、 1 383 - 1 38 9 ぺ一ジ、 1 983年、 メピオ ； Me b i o、 8月号、 92— 97ページ） 、 さら に経口投与では有効性を示さない。 吸血動物であるダニやヒルより単離されたチ ックアンチコアギュラントぺプチド （TAP) (サイエンス ； S c i e n c e、 2 4 8巻、 5 9 3— 5 9 6ページ、 1 9 9 0年。 ） およびアンチス夕シン (AST) (ジャーナルォブ バイオロジカル ケミストリー ； J ou r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y、 26 3巻、 1 0 1 6 2— 1 0 1 67ページ、 1 988年） も F X aを阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓 モデルまで抗血栓効果を示すが、 これらは高分子のぺプチドであり経口投与では 無効である。 この様な観点から、 アンチトロンビン I I I非依存性に凝固因子を 直接阻害する低分子の F X a阻害薬の開発が行われてきた。
本発明の目的は、 F X a阻害作用が強く、 経口投与で速やかに十分且つ持続的 な抗血栓効果を得られる副作用の少ない、 優れた抗凝固薬として有用な新規化合 物を提供することにある。 発明の開示
上記実状に鑑み、 本発明者らは、 新規な抗 F X a阻害剤の合成ならびに薬理作 用の検討を鋭意実施した結果、 新規のスルホニル誘導体、 その塩またはそれらの 溶媒和物が、 強い F X a阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示し、 経口投与にお いても強く即効的かつ持続的に F X aを阻害し、 強力な抗凝固作用、 抗血栓作用 を示し安全性も高く、 血栓 '塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として 有用であることを見レ、だし本発明を完成した。
本発明は、 下記の一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体、 その塩またはそ れらの溶媒和物を提供するものである。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 水酸基、 ニト π基、 シァノ基、 ハ πゲン原子、 アルキ ル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシル基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルボキシアルキル基、 アルキルカルボニル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルキルカルボニルォキシ基、 または 基 A 1 - B 1 -
(基中、 A 1 は置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、 置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味する。 B 1 は単結合、 カルボニル基、 アルキレン基、 カルボニルアルキル基、 カルボ二 ルアルキルォキシ基、 またはアルキレンカルボ二ルォキシ基を意味する。 ） を意 味する。
R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。 また、 R2 また は Rs は、 R1 と一緒になつて炭素数 1〜3のアルキレン基またはアルケニレン 基を意味してもよい。
R4 および R5 はそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アル キル基またはアルコキシル基を意味する （ただし、 R4 および R5 は同時に水素 原子であることはない。 ） 。
Q 1 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 または 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性もしくは 3環性の縮合環 基を意味する。
Q2 は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6の アルキレン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基、
基一 N (R6 ) —CO—
(基中、 Rs は水素原子またはアルキル基を意味する。 ） 、
基— N (R7) ― (CH2) m—
(基中、 R7 は水素原子またはアルキル基を意味し、 mは 0〜6の整数を意味す る。 ） 、 または
Figure imgf000007_0001
(この基は、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の 環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の複素環式基、 または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性の縮合環基を意味する。 Cはこの基の炭素原子が Q1 と結合することを 示す。 ） を意味する。
Q3 は以下のいずれかの基を意味する。
Figure imgf000007_0002
(これらの基中、 R8 、 R9 、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R15および R16が結合 する炭素原子が窒素原子に隣り合わないときは、 それぞれ独立して、
水素原子、
水酸基、
アルキル基、
アルコキシル基、
アルコキシアルキル基、
了儿コキシアルキルォキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、
ヒ ドロキシアルキルォキシ基、
ヒ ドロキシアルキルカルボニル基、
ヒ ドロキシアルキルスルホニル基、
ホルミル基、
ホルミルアルキル基、
ホルミルアルキルカルボニル基、
ホルミルアルキ儿スルホニル基、
アルキルカルボニル基、
アルキルスルホニル基、
アルキルカルボニルアルキル基、
アルキルスルホニルアルキル基、
カルボキシル基、
カルボキシアルキル基、 カルボキシアルキルカルボニル基、 カルボキシアルキルカルボニルアルキル基、
力ルボキシァルキルスルホニルアルキル基、
アルコキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルァルキル基、
ァ儿コキシカルボニルアルキルォキシ基、
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、
アルコキシ力ルボニルァルキルスルホニル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミ ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルォキ シ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルカル ボニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルカル ボニルォキシ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルポニルァ ルキル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニ儿ァ ルキルォキシ基、 または
基 A2— B2— （基中、 A2 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基を意味する。 B2 は単結合、 カルボニル基またはアルキレ ン基を意味する。 ） を意味する。
また、 Rs 、 R9 、 R[ Ru、 R12、 R13、 R15および R1 Sが結合する炭素 原子が窒素原子に隣り合うときはそれぞれ独立して、
水素原子、 ヒド 'α
ヒドロ カルボニル基、
ヒ Κσ ホニル基、
ホルミル基、
ホ儿ミ
ホルミ カルボニル基、
ホルミ ホニル基、 アルキルカルボニル基、
アルキルスルホニル基、
ァルキ儿カルボニルアルキル基、
アルキルスルホニルアルキル基、
カルボキシル基、
カルボキシアルキル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、
力ルボキシァルキルカルボニ
カルボ ァ儿コキンカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基、 アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキ儿カル ボニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルポニルァ ルキル基、 または
基 As— B3— (基中、 A3 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味する。 B3 は単結合、 カルボニル基またはアルキレ ン基を意味する。 ） を意味する。
また、 IT および R9 、 R10および R1 R12および R13、 R15および R16は 環を構成する炭素原子とともに一緒になつて置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 5〜 7員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味してもよく、
R 1 4および R 1 7はそれぞれ独立して、
水素原子、
アルキル基、
ヒ ドロキシアルキル基、
ヒ ドロキシアルキルカルボニル基、
ヒ ドロキシアルキルスルホニル基、
アルコキシル基、
Figure imgf000011_0001
ボニル基、
アルコキシアルキルスルホニル基、
ホルミル基、
ホルミルアルキル基、
ホルミルアルキルカルボニル基、
ホルミルアルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、
-ル基、
-ルアルキル基、 アルコキシカルボニル基、
ァ几コキシカルボニルアルキル基、
ァ几コキシカルボ二ルァ儿キルカルボ二ル基、
アルコキシカルボニルアルキルスルホ二ル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルォキ シ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルカル
^、 -. ~~ノし'： ヽ
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルォキ シカルボニル基、
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニルァ ルキル基、 または
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニルォ キシアルキル基を意味する。
また、 R 1 4は R 1 2または R 1 3と一緒になつて環を構成する炭素原子と R 1 4が結 合する窒素原子とともに、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味してもよい。
また、 R 1 7は R 1 5または R 1 6と一緒になつて環を構成する炭素原子と R ; 7が結 合する窒素原子とともに、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味してもよい。
a、 b、 d、 eおよび gはそれぞれ独立して、 0または 1の整数を意味する。 cは 0から 3の整数を意味する。 f 、 hおよび iはそれぞれ独立して、 1から 3 の整数を意味する。 ただし、 aと bと cの和は 2または 3の整数を意味し、 dお よび eの和は 0または 1の整数を意味し、 f と gと hの和は 3から 5の整数を意 味する。 ）
T1 はカルボニル基、
基 - CH (R18 ) -
(R!3は水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基またはアミノ基部分に置 換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 ） または
基- C (二 NOR19) -
(R"は水素原子、 アルキル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基 またはアミノ基部分に置換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 ） を意味する。
X1 および X2 はそれぞれ独立して、 メチン基または窒素原子を意味する。 ] また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表されるスルホニル誘導体、 その塩または それらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表されるス儿ホニル誘導体、 その塩または それらの溶媒和物；及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供す るものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1) で表されるスルホニル誘導体、 その塩または それらの溶媒和物の医薬としての使用を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式 ( 1 ) で表されるスルホニル誘導体、 その塩または それらの溶媒和物を患者に投与することを特徴とする血栓または塞栓により引き 起こされる疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態 一般式 （ I ) で表される本発明のスルホニル誘導体における置換基について説明 する。
R 1 において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およ びヨウ素原子等を挙げることができる。
アルキル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキ儿 基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基 等を挙げることができる。
ヒドロキシアルキル基とは、 水酸基と直鎖状、 分技状もしくは環状の炭素数 1 〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 アルキレン基としては、 メチレン 基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 シクロへキシレン基等を挙げ ることができる。 ヒドロキシアルキル基としては、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基等を挙げることができる。
ァ儿コキシル基とは、 上述の炭素数 1〜6のアルキル基と酸素原子で構成する 基を意味し、 例えば、 メ トキシル基、 エトキシル基、 イソプロボキシ儿基等を挙 げることができる。
アルコキシアルキル基とは、 上述の炭素数 1〜6のアルコキシル基と上述の炭 素数 1 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ノ トキシ チル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基等を挙げることができる。
カ儿ボキシアルキル基とは、 カルボキシル基と上述の炭素数 1〜6のアルキレ ン基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 カルボキシェチル 基等を挙げることができる。
アルキルカルボニル基とは、 上述の炭素数 1〜 6のアルキル基とカルボニル基 とで構成する基を意味し、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチ儿カルボ二ル基等 を挙げることができる。
アルコキシカルボニル基とは、 上述の炭素数 1〜 6のアルコキシル基とカルボ ニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカル ボニル基等を挙げることができる。
アルコキシカルボニルアルキル基とは、 上述のアルコキシ力ルポニル基と上述 のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニ儿ェチル基、 エトキンカルボ二ルメチル基等を挙げることができる。
アルキルカルボニルォキシ基とは、 上述の炭素数 1〜 6のアルキル基とカルボ ニル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 メチルカルボニ儿ォキシ基、 ェチルカルボニルォキシ基、 ィソプロピルカルボ二ルォキシ基等を挙げることが できる。
基 A 1— B 1—において、 A 1 は置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァ ミノ基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式 基を意味する。
したがって、 A 1 が置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基を意 味する場合、 B 1 が単結合、 カルボニル基、 アルキレン基、 カルボニルアルキル 基、 力ルポニルアルキルォキシ基または了ルキレン力ルポ二儿ォキシ基を意味す ることから、 基 A 1— B 1—は、 例えば、 以下の群 （A) に示すような基等を意味 するものである。
群 ( A) ：
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ポニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニルァ ルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ ルポニルアルキルォキシ基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2 ϋ有するこ ともあるァミノアルキルカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2 個有することもあるァミノアルキルカルボニルォキシ基等。 以下に、 群 （A) で示した基について説明する。
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル 基とは、 置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノ基とカ儿ボニル基と で構成する基を意味する。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキル基 とは、 置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基と先に説明した炭素 数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 アミノアルキル基としては、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基等を挙げることができる。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニル アルキル基とは、 上述の置換基を有することもあるアミノカルボニル基と先に説 明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 ァミノカ儿ボニル アルキル基としては、 例えば、 ァミノカルボニルメチル基、 アミノカ儿ボニルェ チル基を挙げることができる。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル アルキルォキシ基とは、 上述の置換基を有することもあるアミノカルボニルアル キル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 ァミノカルボニルアルキ儿ォキシ基 としては、 例えば、 了ミノカルボニルメ トキシル基、 ァミノカルボニ儿エトキシ ル基を意味する。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルカ ルポニル基とは、 上述の置換基を有することもあるァミノ了ルキル基とカルボ二 ル基とで構成する基を意味し、 アミノアルキルカルボニル基としては、 例えば、 了ミノメチルカルボニル基、 ァミノエチルカルボ二ル基等を挙げることができる c ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルカ ルポニルォキシ基とは、 上述の置換基を有することもあるアミノア儿キルカルボ ニル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 ァミノアルキ儿カルボニルォキシ基 としては、 例えば、 了ミノメチルカルボニルォキシ基、 了ミノェチ儿カルボニ儿 ォキシ基等を挙げることができる。
なお、 ァミ ノ基に置換し得る置換基としては、 例えば、 以下の群 （ 1 ) のもの を挙げることができる。
群 （ ： アルケニル基、
ノヽ α
ハロゲノアルケニル基、
ヒ ドロキシアルキル基、
ヒ ドロキシアルキルカルボニル基、
ヒ ドロキシアルキルスルホニル基、
ァ儿コキシル基、
了几コキシアルキル基、
ァ儿コキシアルキル力ルボニル基、
アルコキシアルキルスルホニル基、
ホ几ミル基、
ホ儿ミルアルキル基、
ホ儿ミルアルキルカルボニル基、
ホ凡ミルアルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、
ァ儿キルカルボニルアルキル基、
了几キルスルホニル基、 力
力 カルボニル基、
力 ニル基、 カルボキシアルキルカルボニルアルキル基、
力ルボキシァルキルスルホニルァルキル基、
アルコキシカルボ二ル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、
アルコキシカルボニル了ルキル力ルボニル基、
アルコキシ力几ボニルアルキルスルホニル基、
トリフルォロメチルスルフォニルォキンアルケニル基、 および
基 a i— b 1 ―
(基中、 a 1 はハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ァ儿コキシル基、 アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基およびアミノカ ルポニル基からなる群より選ばれる置換基を 1個〜 3個有することもある飽和も しくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の複素環式基を意味する。
b 1 は単結合、 カルボニル基、 アルキレン基、 カルボニルアルキル基、 カルボ二 ルアルキルォキシ基、 アルキレンカルボニルォキシ基、 アルキレンァミノカルボ ニル基、 アルキレンァミノカルボニルアルキル基、 アルキレンアミノスルホニ儿 基またはアルキレンアミノスルホニルアルキル基を意味する。 ） 。
ここで、 群 （ 1 ) における、 ァミノ基に置換し得る置換基について説明を加え る。
了儿キル基は、 先に説明したものと同様のものを意味する。
アルケニル基は、 直鎖状、 分技状、 環状の炭素数 2〜 6のァルケ二 基を意味 し、 例えば、 ビニル基、 ァリル基等を挙げることができる。
ハロゲノアルキル基とは、 ハロゲン原子と先に説明したアルキレン基とで構成 する基を意味し、 例えば、 クロロメチル基、 ブロモェチル基等を挙げることがで きる。
ハロゲノアルケニル基とは、 ハロゲン原子と直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2 〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味し、 例えば、 クロロビニル基、 プロ モアリル基等を挙げることができる。 なお、 二重結合の位置は特に限定されるも のではない。
ヒドロキシアルキル基は、 水酸基と直鎖状、 分技状、 環状の炭素数 2〜6のァ ルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシ プロピル基等を挙げることができる。
ヒドロキシアルキルカルボニル基とは、 先に説明したヒドロキンアルキル基と カルボニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 ヒドロキシメチルカルボニル基、 ヒドロキシェチルカルボ二ル基等を挙げることができる。
ヒドロキシアルキルスルホニル基とは、 先に説明したヒドロキシアルキル基と スルホニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 ヒドロキンメチルスルホニル基、 ヒドロキシェチルスルホニル基等を挙げることができる。
ァ儿コキシル基は、 先に説明したものと同様のものを意味する。
アルコキシアルキル基は、 先に説明したアルコキシル基と直鎖状、 分技状、 環 状の炭素数 2〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシェ チル基、 エトキシェチル基、 メ トキシプロピル基等を挙げることができる。
ァ儿コキシアルキル力ルポニル基とは、 先に説明したァ儿コキシァ儿キ儿基と カルボニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシェチルカ儿ボニル基、 ェトキシメチルカルボ二ル基等を挙げることができる。
アルコキシアルキルスルホニル基とは、 先に説明したァ几コキシアルキル基と スルホニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシメチルス儿ホニ几基、 エトキンメチルスルホニル基等を挙げることができる。
ホルミルアルキル基とは、 ホルミル基と先に説明した炭素数 1〜 6のアルキレ ン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ホルミルメチル基、 ホルミルェチル基等 を挙げることができる。
ホ儿ミルアルキルカルボニル基とは、 上述のホルミルアルキル基とカルボニ儿 基とで構成する基を意味し、 例えば、 ホルミルメチルカルボニル基、 ホルミルェ チルカルボニル基等を挙げることができる。
ホルミルアルキルスルホニル基とは、 上述のホルミルアルキル基とス しホニ儿 基とで構成する基を意味し、 例えば、 ホルミルメチ儿スルホニル基、 ホルミルェ チルスルホニル基等を挙げることができる。
ァルキル力ルボニル基とは、 先に説明したァルキル基と力ルボニル基とで構成 する基を意味し、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボ二ル基等を挙げる ことができる。
アルキルカルボニルアルキル基とは、 上述のアルキルカルボニル基と先に説明 した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 メチルカル ボニ几メチル基、 ェチルカルボニルメチル基等を挙げることができる。
ァルキルスルホニル基とは、 先に説明したアルキル基とスルホニル基とで構成 する基を意味し、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等を挙げる ことができる。
アルキルスルホニルアルキル基とは、 上述のアルキルスルホニル基と先に説明 した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 メチルスル ホニルメチル基、 ェチルスルホニルメチル基等を挙げることができる。
力儿ボキシアルキル基は、 先に説明したものと同様のものを意味する。
カルボキシァルキル力ルボニル基とは、 先に説明した力ルボキシァ几キル基と カルボニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメチルカルボニル基、 力ルボキシェチルカルボニル基等を挙げることができる。
カルボキシアルキルスルホニル基とは、 先に説明したカルボキシアルキル基と ス儿ホニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメチルス几ホニル基、 力儿ボキシェチルスルホニル基等を挙げることができる。
力ルボキシァルキル力ルボニルアルキル基とは、 上述の力ルボキシアルキル力 ルポニル基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメチルカルボニルメチル基、 カルボキシェチルカ儿ボニ儿メ チル基等を挙げることができる。
力ルボキシァルキルスルホニルァルキル基とは、 上述の力儿ボキシアルキルス ルホニル基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 力ルボキシメチルスルホニルメチル基、 力ルボキシェチルス儿ホニルメ チ儿基等を挙げることができる。
アルコキシ力几ボニル基およびァルコキシ力ルポニルアルキル基は、 先に説明 したものと同様のものを意味する。
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基とは、 先に説明したアルコキシ力 几ボニルアルキ儿基とカルボニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 トキシ 力ルボニルェチルカルボニル基、 エトキシカルボニルメチルカルポニル基等を意 味する。
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基とは、 先に説明したアルコキシ力 ルポニルアルキル基とスルホニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシ カルボ二ルェチルスルホニル基、 エトキンカルボ二ルメチルスルホニ几基等を意 味する。
トリフルォロメチルス几フォニルォキシアルケニル基とは、 トリフルォロ チ ルスルフォニルォキン基と直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン 基とで構成する基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチルスルフォニルォキシビ ニ儿基、 トリフルォロメチルスルフォニルォキシァリル基等を挙げることができ る。
基 a 1— b 1—における、 a 1 はハロゲン原子等の置換基を有することもある飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味するが、 ここで、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状 炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロ ペン夕ジェニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 シクロへキサジェ ニ儿基およびフ X二ル基等を挙げることができる。 なお、 シクロペンテニル基の ように複数の構造異性がある場合は、 それらはすべて含まれる。
飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基は、 少なく とも 1個の異原子を含 む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げる ことができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基としては、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ビラジニル基、 テトラヒド ロビラジニル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾ リニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニリ基、 ォキサトァリゾ リル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラニル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ ニル基、 テトラヒドロプリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒドロピリダジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チォ モルホリニル基、 テトラゾリル基、 テトラジニル基、 トリァゾリル基および卜リ アジ二ル基等を挙げることができる。 なお、 ビラニ儿基のように複数の構造異製 がある場合は、 それらはすべて含まれる。
b 1 は単結合、 カルボニル基、 アルキレン基、 カルボニルアルキル基、 カルボ ニ儿アルキルォキシ基、 アルキレンカルボニルォキシ基、 アルキレンァミノカル ボニル基、 アルキレンァミノカルボニルアルキル基、 アルキレンアミノスルホニ ル基またはアルキレンァミノスルホニルアルキル基を意味するが、 アルキレン基 は、 先に説明したものと同様のものを意味する。
カルボニルアルキル基とは、 カルボニル基と先に説明した炭素数 1〜6のアル キレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボニルメチル基、 カルボニルェ チル基等を挙げることができる。
カルボニルアルキルォキシ基とは、 上述のカルボ二ルァ儿キル基と酸素原子と で構成する基を意味し、 例えば、 カルボニルメ トキシ基、 カルボ二几エトキン基 等を挙げることができる。 ァ儿キレンカ儿ボニルォキシ基とは、 先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン 基とカルボニル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 メチレンカルボ ニルォキシ基、 ェチレンカルボ二ルォキシ基等を挙げることができる。
アルキレンァミノカルボニル基とは、 先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン 基とイミノ基とカルボニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メチレンァミノ カルボニル基、 エチレンアミノカルボ二ル基等を挙げることができる。
アルキレンァミノカルボニルアルキル基とは、 上述のアルキレンァミノカルボ ニル基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例 えば、 チレンァミノカルボニルメチル基、 エチレンァミノカルボニルメチル基 等を挙げることができる。
アルキレンァミノスルホニル基とは、 先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン 基とイミノ基とスルホニル基とで構成する基を意味し、 例えば、 メチレンァミノ スルホニル基、 エチレンァミノスルホ二ル基等を挙げることができる。
また、 アルキレンアミノスルホニルアルキル基とは、 上述のアルキレンァミノ スルホニル基と先に説明した炭素数 1〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味 し、 例えば、 メチレンアミノスルホニルメチル基、 エチレンアミノスルホニルメ チル基等を挙げることができる。
次に、 上述の a 1 としての飽和もしくは不飽和の 5〜6員の置換基を有するこ ともある環状炭化水素基または飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基に置 換し得る置換基について説明を加える。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子およびヨウ素原子等を挙げることができる。 アルコキシル基、 アルキル基、 アルコキシカルボニル基およびァミノカルボニル基は、 先に説明し たものと同様のものを意味する。
基 a !— b 1 —としては、 a 1 と b ! の組み合わせにより種々のものが存在し、 例えば、 以下のような基を挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とカルボ ニル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とァ ルキレン基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とカルボ ニルアルキル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基と力 ルポニルアルキルォキシ基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とアルキ レンカルボニルォキシ基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とァ ルキレンアミノカルボニル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とアルキ レンアミノカルボニルアルキル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とァ ルキレンアミノスルホニル基とで構成する基、 および
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とアルキ レンアミノスルホニルアルキル基とで構成する基等。
さらに、 ァミノ基に置換し得る置換基として、 上述の群 （ 1 ) のもののほかに 以下の群 （2 ) のものをも挙げることができる。
群 （2 ) :
上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノアルキル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるアミノカルボニル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノカルボニルアルキル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノカルボニルアルキルカルボニル基、
アミノ基部分に上述の群 （ 1 ) 力、ら選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノカルボニルアルキルスルホニル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるアミノアルキルカルボニル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有する二 ともあるアミノスルホニル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるアミノスルホニルアルキル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノアルキルスルホニル基、
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるアミノスルホニルアルキルカルボニル基、 および
ァミノ基部分に上述の群 （ 1 ) から選ばれる置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノスルホニルアルキルスルホニル基。
以下に、 群 （2 ) の置換基について説明を加える。
この群 （2 ) におけるァミノカルボニル基、 ァミノカルボニルアルキル基およ びアミノアルキルカルボニル基は、 先に説明したものと同じものを意味する。 置換基を有することもあるアミノアルキル基とは、 置換基を有することもある ァミノ基と直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルキレン基とで構成 する基を意味し、 ァミノアルキル基としては、 例えば、 ァミノエチル基、 ァミノ プロピル基等を挙げることができる。 置換基を有することもあるアミノカルボニルアルキルカルボニル基とは、 置換 基を有することもあるァミノカルボニルアルキル基とカルボニル基とで構成する 基を意味し、 ァミノカルボニルアルキルカルボニル基としては、 例えば、 ァミノ カルボニルメチ儿カルボニル基、 ァミノカルボニルェチルカルボ二ル基等を挙げ ることができる。
置換基を有することもあるァミノカルボニルアルキルスルホニル基とは、 置換 基を有することもあるアミノカルボニルアルキル基とスルホニル基とで構成する 基を意味し、 ァミノカルボニルアルキルスルホニル基としては、 例えば、 ァミノ カルボ二ルメチ儿スルホニル基、 ァミノカルボ二ルェチルスルホニル基等を挙げ ることができる。
置換基を有することもあるアミノスルホニル基とは、 置換基を有することもあ るァミノ基とスルホニル基とで構成する基を意味する。
置換基を有することもあるァミノスルホニルアルキル基とは、 上述の置換基を 有することもあるアミノスルホニル基と先に説明した炭素数 1〜 6のアルキレン 基とで構成する基を意味し、 アミノスルホニルアルキル基としては、 例えば、 ァ ミノスルホニルメチル基、 ァミノスルホ二ルェチル基等を挙げることができる。 置換基を有することもあるアミノアルキルスルホニル基とは、 置換基を有する こともあるァミノ基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とスルホニル基 とで構成する基を意味し、 アミノアルキルスルホニル基としては、 例えば、 アミ ノメチルスルホニル基、 了ミノエチルスルホニル基等を挙げることができる。 置換基を有することもあるァミノスルホニルアルキルカ儿ボニル基とは、 上述 の置換基を有することもあるァミノスルホニルアルキル基とカルボニル基とで構 成する基を意味し、 アミノスルホニルアルキルカルボニル基としては、 例えば、 ァミノスルホニ儿メチルカルボニル基、 ァミノスルホニルェチルカルボ二ル基等 を挙げることができる。
置換基を有することもあるアミノスルホニルアルキルスルホニル基とは、 上述 の置換基を有することもあるァミノスルホニルアルキル基とスルホニル基とで構 成する基を意味し、 アミノスルホニルアルキルスルホニル基としては、 例えば、 ァミノスルホニルメチルスルホニル基、 ァミノスルホニルェチルス儿ホニル基等 を挙げることができる。
また、 A 1 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状 炭化水素基または複素環式基をも意味するが、 ここで、 飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロペンテ二 ル基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 シク 口へキサジェニル基およびフエ二ル基等を挙げることができる。 なお、 シクロべ ンテニル基のように複数の構造異性がある場合は、 それらはすべて含まれる。 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基とは、 少なくとも 1個の異原子を 含む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げ ることができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基としては、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリ ニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 ォキサトリアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザ二ル基、 ビラ二ル基、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニ儿基、 ォ キサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジア ジニ几基、 チオモルホリニル基、 トリァゾリル基およびトリアジ二ル基等を挙げ ることができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造異性がある場合は、 それ らはすべて含まれる。
A 1 が置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基または複素環式基を意味する場合、 B 1 が単結合、 カルボ二ル基、 了ルキレ ン基、 カルボニルアルキル基、 カルボニルアルキルォキシ基またはアルキレン力 ルポ二ルォキシ基を意味することから、 基 A !— B 1—は、 例えは、 以下の群 ( B ) に示すような基等を意味するものである。 群 （B ) ：
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とカルボニル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基と力ルボニルとアルキレン基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とカルボニル基とアルキレン基と酸素原子とで構成する基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基とカルボニル基とで構成する基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基と力ルポニル基と酸素原子とで構成する基等。 以下に、 群 （B ) で示した基について説明する。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とカルボニ儿基とで構成する基における、 環状炭化水素基とカル ボニル基とで構成する基としては、 例えば、 シクロペンチルカルボニル基、 フエ 二ルカルポ二ル基等を挙げることができる。 また、 複素環式基とカルボニル基と で構成する基としては、 例えば、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボニル基、 ピリジルカルボ二ル基等を挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基とで構成する基における、 環状炭化水素基とアル キレン基とで構成する基とは、 上述の環状炭化水素基と先に説明した炭素数 1〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基等を挙げることができる。 また、 複素環式基とアルキレン基とで構成 する基とは、 上述の複素環式基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで 構成する基を意味し、 例えば、 フリルメチル基、 チェニルェチル基、 ピリジルプ 口ピル基等を挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とカルボニル基とアルキレン基とで構成する基における、 環状炭 化水素基とカルボニル基とアルキレン基とで構成する基とは、 上述の環状炭化水 素基とカルボニル基と先に説明した炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基 を意味し、 例えば、 シクロペン夕ジェニルカルボニルメチル基、 フヱニルカルボ 二儿ェチル基等を挙げることができる。 また、 複素環式基とカルポニル基とアル キレン基とで構成する基とは、 上述の複素環式基とカルボニル基と先に説明した 炭素数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 フリルカルボ二 ルメチル基、 チェニルカルボニルェチル基、 ピリジルカルボニルプロピル基等を 挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とカルボニル基とアルキレン基と酸素原子とで構成する基におけ る、 環状炭化水素基とカルボニル基とアルキレン基と酸素原子とで構成する基と は、 上述の環状炭化水素基とカルボニル基とアルキレン基とで構成する基と酸素 原子とで構成する基を意味し、 例えば、 シクロペンチルカルボニルメ トキシ基、 フエニルカルボニルェトキシ基等を挙げることができる。 また、 複素環式基と力 ルポニル基とアルキレン基と酸素原子とで構成する基とは、 上述の複素環式基と カルボニル基とアルキレン基とで構成する基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 フリルカルボニルメ トキシ基、 チェ二ルカルポニルエトキン基、 ピリジ ル力儿ボニルプロポキシ基等を挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基とカルボニル基とで構成する基における、 環状炭 化水素基とアルキレン基とカルボニル基とで構成する基とは、 上述の環状炭化水 素基とアルキレン基とで構成する基とカルボニル基とで構成する基を意味し、 例 えば、 シクロへキシルメチルカルボニル基、 フヱニルェチ儿カルボ二几基等を挙 げることができる。 また、 複素環式基とアルキレン基とカルボニル基とで構成す る基とは、 上述の複素環式基とアルキレン基とで構成する基と力ルポ二ル基とで 構成する基を意味し、 例えば、 フリルメチルカルボニル基、 チェニルェチルカル ボニル基、 ピリジルプロピルカルボ二ル基等を挙げることができる。
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基ま たは複素環式基とアルキレン基とカルボニル基と酸素原子とで構成する基におけ る、 環状炭化水素基とアルキレン基とカルボニル基と酸素原子とで構成する基と は、 上述の環状炭化水素基とアルキレン基とカルボニル基とで構成する基と酸素 原子とで構成する基を意味し、 例えば、 シクロへキサジェニルメチルカルポ二几 ォキシ基、 フエニルェチルカルボ二ルォキシ基等を挙げることができる。 また、 複素環式基とアルキレン基とカルボニル基と酸素原子とで構成する基とは、 上述 の複素環式基とアルキレン基とカルボニル基とで構成する基と酸素原子とで構成 する基を意味し、 例えば、 フリルメチルカルボニルォキシ基、 チェ二ルェチルカ ルポニ儿ォキシ基、 ピリジルプロピルカルボニルォキン基等を挙げることができ る。
なお、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または複素環式基に、 置換し得る置換基としては、 以下の群 （3 ) のものを挙げることができる。 群 （3 ) ：
水酸基、
アルキル基、
アルコキシル基、
ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、 ロゲン原子、
ニトロ基、
カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、
ホルミル基、
ヘテロァリール基、
ヘテロァリー儿アルキル
アルキルィ ミノ基、
アミジノ基、
グァニジノ基、
ァミノ （ヒ ドロキシィ ミ
ァミノ （アルコキシィミノ） アルキル基、
ァミノ （ァリ一ルォキシィミノ） アルキル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミ ノカルポニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミ ノカルボニルァ ルキル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニルァ
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルォキ シ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもある了ミノアルキルカル ボニル基、
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミ ノアルキルカル ボニルォキシ基、 および
酸素原子。
なお、 置換し得る置換基の数は i〜3個である。
以下に、 群 （3 ) における飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基に、 置 換し得る置換基について説明を加える。
アルキル基、 アルコキシル基、 ヒドロキジアルキル基、 アルコキシアルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシカルボニル基については、 R 1 において説明したもの と同様のものを意味する。
ヘテロァリール基とは、 少なくとも 1個の異原子を含む芳香族性の 1価の基を 意味し、 例えば、 ピリジル基、 フリル基、 チェ二ル基等を挙げることができる。 ヘテロァリ一ルアルキル基とは、 上述のへテロァリール基と先に説明した炭素 数 1〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ピリジルメチル基、 フリ儿ェチル基、 チェ二ルメチル基等を挙げることができる。
アルキルィミノ基とは、 先に説明したアルキル基と窒素原子とで構成する基を 意味し、 例えば、 メチルイミノ基、 ェチルイミノ基等を挙げることができる。 ァミノ （ヒドロキシィミノ） アルキル基とは、 ァミノ基とヒドロキシィミノ基 が先に説明したアルキル基の同一の炭素原子に結合した基を意味し、 例えば、 ァ ミノ （ヒドロキシィミノ） メチル基、 ァミノ （ヒドロキシィミノ） ェチル基等を 挙げることができる。
ァミノ （アルコキシィミノ） アルキル基とは、 ァミノ基とアルコキシィミノ基 が先に説明したアルキル基の同一の炭素原子に結合した基を意味する。 ここで、 アルコキシィミノ基とは、 先に説明したアルコキシル基とィミノ基とで構成する 2価の基を意味する。 ァミノ （アルコキシィミノ） アルキル基としては、 例えば、 ァミノ （メ トキシィミノ） メチル基、 了ミノ （エトキシィミノ） メチル基等を挙 げることができる。
ァミノ （ァリールォキシィミノ） アルキル基とは、 アミノ基とァリールォキシ キシィミノ基が先に説明したアルキル基の同一の炭素原子に結合した基を意味す る。 ここで、 ァリールォキシィミノ基とは、 ァリール基とイミノ基とで構成する
2価の基を意味する。 ここで、 ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフ チル基、 アントリル基、 フヱナントリル基等を挙げることができる。 ァミノ （ァ リールォキシィミノ） アルキル基としては、 例えば、 ァミノ （フエノキシイミ ノ） メチル基、 ァミノ （ナフチルォキシィミノ） メチル基等を挙げることができ る。
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニル 基とは、 置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノ基とカルボニル基と で構成する基を意味する。
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ了ルキル基 とは、 置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノ基と先に説明した炭素 数 1〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 ァミノアルキル基としては、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基等を挙げることができる。
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル アルキル基とは、 上述の置換基を有することもあるァミノカルボニル基と先に説 明した炭素数 1〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 ァミノカ儿ボニ儿 アルキル基としては、 例えば、 ァミノカルボニルメチル基、 ァミノカルボニルェ チル基を挙げることができる。
了ミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル アルキルォキシ基とは、 上述の置換基を有することもあるアミノカルボ二ルァ儿 キル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 ァミノカルボニルアルキルォキシ基 としては、 例えば、 ァミノカルボニルメ トキシル基、 ァミノカルボニルエトキシ ル基を意味する。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノァ儿キル力 ルポニル基とは、 上述の置換基を有することもある了ミノアルキル基とカルボ二 ル基とで構成する基を意味し、 アミノアルキルカルボニル基としては、 例えば、 ァミノメチルカルボニル基、 ァミノエチルカルボ二ル基等を挙げることができる。 ァミノ基部分に置換基を i個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル力 ルポニルォキシ基とは、 上述の置換基を有することもあるァミノアルキルカルボ ニル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 ァミノアルキルカルボニルォキシ基 としては、 例えば、 アミノメチルカルボニルォキシ基、 アミノエチルカルボニ儿 ォキシ基等を挙げることができる。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルォ キシ基とは、 置換基を有するァミノ基と直鎖状、 分枝状、 環状の炭素数 2〜6の アルキレン基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 アミノアルキルォキ シ基としては、 アミノエチルォキシ基、 ァミノプロピルォキシ基等を挙げること ができる。
なお、 酸素原子が置換基となり得るのは、 環状炭化水素基の場合は、 ケト化合 物となる場合である。 また、 複素環式基または 2環性もしくは 3環性の縮合環基 の場合は、 環を構成する窒素原子または硫黄原子に酸素原子が結合して、 N -才 キシドまたは S —ォキシドとなる場合と、 ケト化合物となる場合である。
本発明においては、 R 1 としては、 R 2 または R 3 と一緒になつて、 炭素数 1 〜 3のアルキレン基またはアルケニレン基を意味しない場合、 水素原子、 アルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 基 A 1— B 1—が好ましい。
R 2 および R 3 において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子およびョゥ素原子等を挙げることができる。
アルキル基としては、 直鎖状、 分枝伏あるいは環状の炭素数 1〜8のアルキル基 を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ヘプチル基、 ォクチル基等を挙げることができる。
ヒドロキシアルキル基としては、 水酸基と直鎖状、 分枝状あるいは環状の炭素数 1〜8のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基を挙げることができる。
アルコキシアルキル基とは、 上述のアルキル基と酸素原子と直鎖状、 分枝状ある いは環状の炭素数 1〜8のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 メ ト キシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基等を挙げることができる。 なお、 R2 または R3 は、 R1 と一緒になつて、 炭素数 1〜3のアルキレン基 またはアルケニレン基を意味することがあるが、 これは例えば、 一般式 （ I ) に おける基
Figure imgf000035_0001
が、 以下の基等を意味するものである (
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
本発明において、 R2 または R3 力 \ R1 と一緒になつて、 炭素数 1〜3のァ ルキレン基またはアルケニレン基を意味しない場合、 R2 および R3 は水素原子 またはアルキル基が好ましい。
本発明においては、 R1 と R2 または R3 が一緒になつて、 炭素数 1〜3のァ ルキレン基またはアルケニレン基を意味するものが好ましい。 R 4 および R 5 において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子およびヨウ素原子等を挙げることができる。 アルキル基およびァルコキシ ル基については、 R 1 において説明したものと同様のものを意味する。 本発明に おいては、 R 4 および R 5 としては、 ハロゲン原子が好ましく、 中でもフッ素原 子、 塩素原子および臭素原子が好ましい。
Q 1 は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化 水素基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性もしくは 3環性の縮合環 基を意味する。
ここで、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキ シル基、 シクロへキセニル基、 シク口へキサジェニル基およびフヱニル基等を挙 げることができる。 なお、 シクロペンテニル基のように複数の構造異性がある場 合は、 それらはすべて含まれる。
飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基は、 少なくとも 1個の異原子を含 む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げる ことができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基としては、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリ ニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 ォキサトリアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザ二ル基、 ピラニル基、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォ キサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジア ジニル基、 チオモルホリニル基、 トリアゾリル基およびトリアジニル基等を挙げ る二とができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造異性がある場合は、 それ らはすべて含まれる。 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性もしくは 3環性の縮合 環基は、 ①上述の置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環 状炭化水素基が縮合したもの、 ②上述の置換基を有することもある飽和もしくは 不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基と置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の複素環式基とが縮合したもの、 ③置換基を有することもある飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基が縮合したものを意味する。 例えば、 ①のものとしては、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナ フチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等を挙げることができる。 ②のもの としては、 ベンゾフラニル基、 ィンドリル基、 ィンドリニル基、 キノリル基、 ベ ンゾジアジニル基、 テトラヒドロイソキノリル基等を挙げることができる。 ③の ものとしては、 ナフチリジニル基、 テトラヒドロチェノビリジル基、 テトラヒド 口チアゾロピリジル基、 テトラヒドロピリジノピリジル基等を挙げることができ る。
上述の環状炭化水素基、 複素環式基、 2環性もしくは 3環性の縮合環基に置換 し得る置換基としては、 以下の群 （4 ) のものを挙げることができる。
群 （4 ) :
水酸基、 アルケニル基、
ハロゲノアルキル
ハロゲノアルケニル基、
アルコキシル基、
ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、
ハロゲン原子、 ニトロ基、
カルボキシノ
アルコキシカルボニル基、
ホルミル基、
ヘテロァリール基、
ヘテロァリールアルキル基、
ァ儿キルイミノ基、
アミジノ基、
グァニジノ基、
ァミノ （ヒドロキシィミノ）
ァミノ （アルコキシィミノ）
ァミノ （ァリールォキシィミノ） アルキル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミ カルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミ カルボニルァ ルキル基、
ァミノ基部分に置換基を 1涸もしくは 2個有することもあるァミ カルボニルァ ルキ几ォキシ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミ 基、 アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミ
シ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミ
ボニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミ
ボニルォキシ基、
酸素原子、 トリフルォロメチルスルフォニルォキシ基、
トリフルォロメチルスルフォニルォキシアルケニル基、
ホウ酸基 （― B ( 0 H 2) ) 、
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシル基、 アルキル基、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基およびアミノカルボ二ル基か らなる群より選ばれる置換基を 1個〜 3個有することもある飽和もしくは不飽和 の 5〜6員の環状炭化水素基、 および
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシル基、 アルキル基、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基およびアミノカルボ二ル基か らなる群より選ばれる置換基を 1個〜 3個有することもある飽和もしくは不飽和 の 5〜 6員の複素環式基。
なお、 置換し得る置換基の数は 1〜7個である。 この群 （4 ) の置換基につい ては、 群 （ 1 ) 〜群 （3 ) で説明したのものと同様のものを意味する。
本発明においては、 Q 1 として、 置換基を有することもあるフエニル基、 置換 基を有することもあるィミダゾリル基、 置換基を有することもあるピリジル基、 置換基を有することもあるピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるピロリジ ニ儿基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基および置換基 を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基が好ましい。
Q 2 において、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プ πピレン基、 テトラメチ レン基、 ブチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることがで さ 。
直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基としては、 例えば、 ビ 二レン基、 プロぺニレン基、 ブテニレン基およびペンテ二レン基等を挙げる二と ができる。 なお、 二重結合の位置は特に限定されるものではない。
直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基としては、 プロピニレ ン基、 プチ二レン基、 ペンチ二レン基、 へキシニレン基等を挙げることができる (
Figure imgf000040_0001
この基は、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の 環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の複素環式基、 または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性の縮合環基を意味し、 —Cはこの基の炭素原子と Q 1 との結合を示すもの であり、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ピラン、 ピロール、 ピロリジン、 ピロリ ン、 イミダゾ一ル、 イミダゾリン、 イ ミダゾリジン、 ピラゾール、 ビラゾリジン、 チアブール、 ォキサブール、 ォキサチオラン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ儿ホリ ン、 チオモルホリ ン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 トリァジン、 テトラジン、 チアジアジン、 ジチアジン、 シクロペンタン、 シクロ ペンテン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 シクロへキ サジェン等から誘導される 2価の基等を挙げることができ、 これらは置換基を有 することもある。 置換基としては、 先の群 （ 4 ) で挙げたものと同様のらのを挙 げることができる。
で示される基の中でも、 ベンゼン、 ピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 ビラ ジン、 ピリダジン、 トリアジン、 テトラジン、 イミダゾ一ル、 ィ ミダゾリ ン、 チ ァゾール、 チアゾリ ン、 フラン、 チオフヱン、 ピロール、 ォキサブール、 ォキサ ゾリ ン、 チアジアブール、 シクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセンから誘導される 2価の基が好ましい。
基— N ( R e ) 一 C O—および基— N ( R 7 ) 一 ( C H 2 ) m—における R 6 および R 7 のアルキル基としては、 直鎖状、 分技状、 もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ儿基、 口プロピル基等を挙げることができる。 基— N (R6 ) —C〇—としては、 基 N (R6 ) -CO- (—はこの基の窒素原子と Q】 との結合を示す。 ) が好 ましく、 また基一 N (R7 ) — （CH2 ) m—としては、
基— N (R7 ) 一 (CH2 ) m- (—はこの基の窒素原子と Q' との結合を示 す。 ） が好ましい。
本発明においては、 Q2 としては、 単結合、 カルボニル基、 基
Figure imgf000041_0001
で示されるものが好ましく、
Figure imgf000041_0002
で示される基の中でも、 ベンゼン、 ピリ ミ ジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 ビラ ジン、 ピリダジン、 トリアジン、 テトラジン、 イ ミダゾ一ル、 ィ ミダゾリ ン、 チ ァゾール、 チアゾリン、 フラン、 チオフヱン、 ピロ一ル、 ォキサブール、 ォキサ ゾリン、 チアジアゾール、 シク□ペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセンから誘導される 2価の基が好ましい。
Q3 における置換基としての Rs 、 R9 、 R10、 R1 !、 R12、 R'\ R'\ お よび R "における
アルキル基、 アルコキシル基、 アルコキシアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ヒ ドロキシアルキルォキシ基、 ヒ ドロキンアルキルカルボニル基、 ヒ ドロキシ了 ルキ儿スルホニ儿基、 ホルミルアルキル基、 ホルミルアルキ儿カルボニル基、 ホ ルミ几アルキ儿スルホニル基、 アルキルカルボニル基、 アルキルス儿ホ二/し基、 ァルキ .'し力ルボニルアルキル基、 ァルキルスルホニルァルキ儿基、 力ルボキシァ ルキルカルボニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 カルボキシァ儿キル力 ルポニルアルキル基、 カルボキシアルキルスルホ二儿了ルキル基、 アルコキシ力 ルボニル基、 アルコキシ力ルボニルァルキル基、 ァルコキシ力ルボニルアルキル カルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 置換基を 1個もし くは 2個有することもあるアミノ基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個 有することもあるアミノアルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個 有することもあるァミノアルキルカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個も しくは 2個有することもあるァミノアルキルカルボニルォキシ基、 ァミノ基部分 に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニル基、 ァミノ基部 分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニルアルキル基お よびァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボ二 ルアルキルォキシ基は、 先に R 1 において説明したものと同様のものを意味する c アルコキシアルキルォキシ基とは、 先に説明したアルコキシアルキル基と酸素 原子とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシメチルォキシ基、 メ トキシェチ ルォキシ基、 エトキシメチルォキシ基等を挙げることができる。
カルボキシアルキル基とは、 カルボキシル基と先に説明した炭素数 1〜 6のァ ルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 カルボキシ ェチ儿基等を挙げることができる。
カルボキシアルキルォキシ基とは、 上述のカルボキシアルキル基と酸素原子と で構成する基を意味し、 例えば、 カルボキシメ トキシル基、 カルボキシエトキシ ル基等を挙げることができる。
アルコキシカルボニルアルキルォキシ基とは、 先に説明したアルコキシカルボ ニ儿アルキル基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボ二 ルェチル基、 ェトキシカルボ二ルェチル基等を挙げることができる。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキ儿ォ キシ基とは、 置換基を有することもある了ミノ基と直鎖状、 分枝状または環状の 2〜6のアルキレン基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 アミ ノアルキ儿ォキシ基として、 アミノエトキシル基、 ァミノプロボキシル基等を举 げることができる。
基 A 2 — B 2 —において、 A 2 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味するが、 ここで、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロペンテニル 基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 シクロ へキサジェニル基およびフヱニル基等を挙げることができる。 なお、 シクロペン テニル基のように複数の構造異性がある場合は、 それらはすべて含まれる。
飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基は、 少なくとも 1個の異原子を含 む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げる ことができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基としては、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ビラジニル基、 テトラヒド ロビラジニル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾ リニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニリ基、 ォキサトァリゾ リル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ ニル基、 テトラヒドロプリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒドロピリダジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チォ モルホリニル基、 テトラゾリル基、 テトラジニル基、 トリァゾリル基およびトリ アジ二ル基等を挙げることができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造異製 がある場合は、 それらはすべて含まれる。
B 2 は単結合、 カルボニル基またはアルキレン基を意味し、 アルキレン基とは、 直鎖状、 分技状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基を意味する。
基 A 2 - B 2 一としては、 例えば、 以下のような基等を挙げることができる。 置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の複素環式基と力ルボニ ル基とで構成する基、 および
置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とアル キレン基とで構成する基。
また、 R 8 および R 9 、 R 1 0および R 1 1 R 1 2および R 1 3、 R 1 5および R ' 6は 環を構成する炭素原子とともに一緒になつて置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 5〜 7員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味するが、 ここで、 飽和もしくは不飽 和の 5〜 7員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロべ ンテニル基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 シクロへキサジェニル基およびフニ二ル基等を挙げることができる。 なお、 シク σペンテニル基のように複数の構造異性がある場合は、 それらはすべて含まれる。 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基は、 少なくとも 1個の異原子を含 む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げる ことができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基としては、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ビラジニル基、 テトラヒド 口ビラジニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾ リニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニリ基、 ォキサトァリブ リ几基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ 二几基、 テトラヒドロプリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒドロピリダジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チォ モ儿ホリニル基、 テトラゾリル基、 テトラジニル基、 トリァゾリル基およびトリ アジ二ル基等を挙げることができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造異製 がある場合は、 それらはすべて含まれる。 a、 b、 d、 eおよび gはそれぞれ独立して、 0または 1の整数を意味する。 cは 0から 3の整数を意味する。 f、 hおよび iはそれぞれ独立して、 1から 3 の整数を意味する。 ただし、 aと bと cの和は 2または 3の整数を意味し、 dお よび eの和は 0または 1の整数を意味し、 ίと gと hの和は 3から 5の整数を意 味する） を意味する。
Q における置換基としての R 1 4および R 1 7における
アルキル基、 ァ儿コキシル基、 ヒドロキシアルキルカルボニル基、 ヒドロキシァ ルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルカルボニル基、 アルコキシアルキルス ルホニ几基、 ホルミルアルキル基、 ホルミルアルキルカルボニル基、 ホルミルァ ルキルスルホニル基、 アルキルカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 アルキル カルボニルアルキル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 カルボキシアルキル力 ルボニル基、 力ルポキシアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキ儿力几ポニル アルキル基、 カルボキシアルキルスルホニルアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルカルボ二 ル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 置換基を 1個もしくは 2個 有することもあるアミノ基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有するこ ともあるァミノ了ルキル力几ボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もし（は 2 個有する二ともあるァミノアルキルォキシカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基 を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニル基、 ァミノ基部分に置換 基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニルアルキル基およびァミ ノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカルボニルォキシ アルキル基は、 先に R ' において説明したものと同様のものを意味する。
ヒドロキンアルキル基とは、 水酸基と直鎖状、 分技状または環状の炭素数 2〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ヒドロキシェチル基、 ヒド ロキシプロピル基等を挙げることができる。
了儿コキシアルキル基とは、 先に説明したァ儿コキシル基と直鎖状、 分枝状ま たは環状の炭素数 2〜6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 例えは、 メ ト キシェチル基、 エトキシェチル基等を挙げることができる。
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基 とは、 先に説明した置換基を有することもあるアミノ基と直鎖状、 分技状または 環状の炭素数 2〜 6のアルキレン基とで構成する基を意味し、 アミノアルキル基 としては、 例えば、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基等を挙げることができる。 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキルォ キシ基とは、 置換基を有することもあるアミノ基と直鎖状、 分技状または環状の 炭素数 2〜6のアルキレン基と酸素原子とで構成する基を意味し、 例えば、 アミ ノア几キルォキシ基として、 アミノエトキシル基、 ァミノプロボキシル基等を挙 げることができる。
基 A 3 - B 3 —において、 A 3 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味するが、 ここで、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロペンチル基、 シクロペンテニル 基、 シクロペンタジェニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 シクロ へキサジェニル基およびフエ二ル基等を挙げることができる。 なお、 シクロペン テニ儿基のように複数の構造異性がある場合は、 それらはすべて含まれる。
飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基は、 少なくとも 1個の異原子を含 む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙げる ことができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基としては、 例えば、 フリ儿基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラゾリル基、 ビラジニル基、 テトラヒド 口ビラジニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾ リニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニリ基、 ォキサトァリゾ リル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ ニル基、 テトラヒドロプリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒドロピリダジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 乇ルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チォ モルホリニル基、 テトラゾリル基、 テトラジニル基、 トリァゾリル基およびトリ アジ二ル基等を挙げることができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造異製 がある場合は、 それらはすべて含まれる。
B 3 は単結合、 カルボニル基またはアルキレン基を意味し、 アルキレン基とは、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基を意味する。
基 A 3 - B 3 一としては、 例えば、 以下のような基等を挙げることができる。 置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の複素環式基、
置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とカル ボニル基とで構成する基、 および
置換基を有することもある飽和または不飽和の 5〜 6員の複素環式基とアルキレ ン基とで構成する基。
また、 R 1 4および R 1 2、 R 1 4および R 1 3、 R 1 7および R 1 5、 R 1マおよび R 1 6は、 環を構成する炭素原子と R 1 4または R 1 7が結合する窒素原子とともに、 置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味するが、 こ 二で、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基は、 少なくとも 1個の異原子 を含む環式基であり、 異原子としては酸素原子、 窒素原子および硫黄原子等を挙 げることができる。 飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基としては、 例え ば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラブリル基、 ビラジニル基、 テトラ ヒドロビラジニル基、 ィミダブリル基、 ビラゾリニル基、 ォキサブリル基、 ォキ サゾリニル基、 チアブリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニリ基、 ォキサト了 リゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザ二ル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 テトラヒドロプリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒドロピリ ダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル 基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 テトラジニル基、 卜リアブリル基および トリアジ二ル基等を挙げることができる。 なお、 ビラニル基のように複数の構造 異製がある場合は、 それらはすべて含まれる。
本発明において、 Q3 は以下の基
Figure imgf000048_0001
(これらの基中、 R8 、 R3 、 R10、 R 、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 a、 b、 c, d、 e、 f、 g、 hおよび iは前記に同じ。 ） を意味するが、 中でも、 Q3 としては、
R8 R£
Figure imgf000048_0002
(基中、 R8 、 R3 、 a、 bおよび cは前記に同じ。 ） が好ましし
T1 はカルボ二ル基、
基 -CH (R18) -
(R"は水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコ カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 ァリール基、 ァ ラ儿キル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキ儿基またはァミ ノ 基部分に置換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 J または 基 - C ( = NOR19) -
(R 19は水素原子、 アルキル基、 カルボキンアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基 またはアミノ基部分に置換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 ） を意味する。
ここで、 R1Sおよび R13におけるアルキル基、 カルボキシアルキル基、 アルコ キシカ儿ボニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ千ロアリ ー儿アルキル基、 ァミノ基部分に置換基を有することもあるァミノァ儿キル基は、 R1 において説明したものと同様のものを意味する。 本発明においては、 T1 と して、 カルボニル基が好ましい。
本発明においては、 一般式 （I) における基
Figure imgf000049_0001
が、
Figure imgf000049_0002
または
Figure imgf000050_0001
を意味するものであり ；
R 4 がハロゲン原子を意味するものであり ；
本発明においては、 Q 1 としては、 置換基を有する：
基、 置換基を有することもあるシクロへキシル基、 置換基を有することもあるシ クロペンテニル基、 置換基を有することもあるシクロへキセニル基、 置換基を有 することもあるフエニル基、 置換基を有することもあるピロリジニル基、 置換基 を有することもあるピペリジニル基、 置換基を有することもあるィミダゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアジアゾ リル基、 置換基を有することもあるピリジル基、 置換基を有することもあるピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することも あるチアゾリジニル基、 置換基を有することもあるモルホリニル基、 置換基を有 することもあるピペラジニル基、 置換基を有することもあるチオモルホリニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することもあるチェニル基、 置換基を有することもあるフラニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ ピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフラニル基、 置換基を 有することもあるテトラヒドロチェニル基、 置換基を有することもあるスルホラ ニル基、 置換基を有することもあるイミダブリニル基、 置換基を有することもあ るチアゾリニル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有する こともあるォキサジアジニル基、 置換基を有することもあるトリアジニル基、 置 換基を有することもあるテトラジニル基、 置換基を有することもあるビラジニル 基、 置換基を有することもあるピラゾリル基、 置換基を有することもあるピラゾ リニ儿基、 置換基を有することもあるビラゾリジニル基、 置換基を有することも あるチェノピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル 基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもある テトラヒドロチアゾロピリジル基が好ましい。
置換基としては、 水酸基、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 アルキルスルホニル基、 置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノ基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノスルホニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノア儿キル基、 酸素原子、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 了ルコキ シル基、 アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカル ボニル基、 アミノ基部分に置換基を 1個もくしは 2個有することもあるアミノス ルホニル基、 了ミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ アルキル基およびトリフルォロメチル基からなる群より選ばれる置換基を 1個〜 3個有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 および ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシル基、 アルキル基、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基部分に置換基を 1 個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノスルホュル基、 ァミノ基部分に置換基 を 1個もしくは 2個有することもあるァミノアルキル基およびトリフルォロメチ ル基からなる群より選ばれる置換基を 1個〜 3個有することもある飽和もしくは 不飽和の 5〜 6員の複素環式基が好ましい。
本発明においては、 Q 2 としては、 単結合、 カルボニル基、 基
Figure imgf000052_0001
で示されるものが好ましく、
R \
/ R
Figure imgf000052_0002
で示される基の中でも、 ベンゼン、 ピリ ミジン、 テトラヒドロピリ ミジン、 ビラ ジン、 ピリダジン、 トリアジン、 テトラジン、 ィミダブ一儿、 ィミダゾリン、 チ ァゾー儿、 チアブリ ン、 フラン、 チオフヱン、 ピロール、 ォキサゾー儿、 ォキサ ゾリ ン、 チアジアブール、 シクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセンから誘導される 2価の基が好ましい。
03 が基
N .
Figure imgf000052_0003
[基中、 R 8 、 R 9 、 a、 bおよび cは前記に同じ。 ]
を意味するものであり ；
T 1 がカルボ二ル基を意味するものである場合が特に好ましい。
本発明のスルホニル誘導体には、 不正炭素原子に由来する光学異性体あるいは 立体異性体が存在することもあるか、 これらの光学異性体、 立体異性体及びこれ らの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明のスルホニル誘導体の塩としては、 医薬的に許容し得る塩であれば特に 限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 2 -ヒド ロキシエタンス儿ホン酸塩および P―トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸 塩類、 並びに酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 グ ルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩およびマンデ ル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。 また、 溶媒和物として は、 医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 ェタノ一ル和物等を挙げることができる。
以下に、 本発明のスルホニル誘導体における好ましい化合物を挙げる。
1 - [ ( 6—クロ口ナフタレンー 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 （ピリ ジ ン— 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 i一 [ 4— (ピリ ジ ン— 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン一 2—力ルポン酸 塩酸塩
1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4— (ピリ ジ ンー 4—ィル） ニコチニル] ピぺラジン 塩酸塩
4— [4一 [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一2—ィル） スルホニノし] ピペラ ジン一 i一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
1— [4一 （ 2—アミノビリジン一 5—ィル） ベンゾィル] 一 4一 [ ( 6—クロ 口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 [イミダ ゾールー 4 (5) 一ィル] ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [4一 [2—ァミノイミダゾ一ルー 4一ィル] ベンゾィル] — 4— [ ( 6— クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] —4一 [4— (ピリ ジ ンー 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
2 - [4 - [ [4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—才キシド
2— [4— [ [4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン— 1一ィル] カルボニル] フエニル] 一 1一メチルピリジニゥ厶 ヨウ化物 1— [ ( 6 -クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4一 （ 2， 4 —ジァミノピリ ミジン一 6—ィル） ベンブイル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (E) — 4一クロロスチリルスルホニル] 一 4一 [4— (2, 4—ジアミ ノ ビリ ミジン一 6—ィル） ベンブイル] ピペラジン 塩酸塩
2 _ - [ [4 - [ (E) - 4—クロロスチリルスルホニル] ピぺラジン一 1 —ィ儿] カルボニル] フヱニル] ピリジン N—ォキシド
1一 [ (E) — 4一クロロスチリルスルホニル] 一 4— [4一 （ピリジ 一 4一 ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
3 - [4一 [ [4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン— 1—ィル] カルボニル] フエニル] — 1—メチルピリジニゥム ヨウ化物 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [2—ヒドロキ シ一 4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—エトキシカルボ ニル一 4— [4 - (ピリジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン
1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4一 （ピリジ ン一 4ーィル） ベンゾィル] ピぺラジン一 2—力ルポン酸
2—カ几バモイルー 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ―
1— [ 4— (ピリジン— 3—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルー 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 1 - [4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4一 [4一 [ [2—力ルバモイルー 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォ キシド 4一 [4一 [ [4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 2— エトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
4一 [4一 [ [2—カルボキシ一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキ シド
2—力ルバモイ儿ー 4一 [ (E) — 4—クロロスチリルス几ホニル] — 1一 [4 - (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [t r a n s— 4— （アミ ノメチル） シクロへキシルカルボニル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ [ ( 6 RS) — 6—アミノメチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタ レン一 2—ィル] カルボニル] 一 4— [ (6—ク D口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ ( 7—ァミノメチルナフ夕レン一 2—ィル） カルボニル] 一 4— [ ( 6—ク ロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] — 4— [4— [ [ (3 S) 一ピロリジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィ儿] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 [ (3R S) 一ピロリジン一 3—ィル] ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二ル] — 4— [ (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィ儿） カルボニル] ピぺ ラジン 塩酸塩
4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] —2—エトキンカルボ 二ルー 1— [ (4， 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一
2—ィル） 力ルポニル] ピぺラジン 塩酸塩
2—カルボキン一 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホ二几] —.1 - [ (4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2 - カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ (5—ァミノ ヒ ドロキシイミ ノメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ [5 - ( 1— ピロリン一 2—ィル） 一 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピ リジン一 2—ィル] 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩
1一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [ (4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィ儿） カ儿ボニル] ピ ペラジン 塩酸塩
1一 [ ( 6—クロ口ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ ( 6—ァミノ ヒ ドロキシイミノメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチ了ゾ口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [ ( 6—ホルミ ル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン
1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [ ( 6—メチル — 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
2 - [ [4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] 一 6, 6—ジメチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジニゥム ヨウ化物
2— [ [4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピべラジン一 i—ィル] カルボ二ル] — 6—メチル一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン N—ォキシド 2—力ルバモイルー 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スノしホニル] ―
1一 [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— ィル） カルボニ儿] ピぺラジン トリフルォロ酢酸塩
2—カ儿バモイ儿ー 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） ス儿ホニ儿] 一 1— [ (6—メチル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピ リジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ [6— （2— ヒ ドロキシェチ儿） 一4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—ィル] カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ [ 6— （ピリ ジン一 3—ィル） メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル] カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] 一 4— [ (4， 5， 6, 7—テ トラヒ ドロチアゾロ [ 5 , 4— c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジ ノ tnif&tni
1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ [ ( 1 RS) 一 4— (ピリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキセニル] カルボニル] ピペラジ c i s—， t r an s— 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホ二 ル] 一 4— [ [4— (ピリジン一 4—ィル） シクロへキサニル] カルボニル] ピ ペラジン 塩酸塩
6 - [ [4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボ二ル] — 2， 2—ジメチル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイ ソキノ リニゥム ヨウ化物
1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [4一 U, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
3 5 1— [ [ (E) — 2— ( 6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ビニル] スルホニル] -
4一 [4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ 2 - メチルー
4一 （ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4一 [4— [ [4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン一 1—ィル] カルボニル] 一 2—メチルフエニル] ピリジン N—ォキシド
1 - Γ ( 6一クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [4 - ( 2—メ チルピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4— [4一 [ [4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン一 1一ィル] カルボニル] フエニ儿] — 2—メチルピリジン N—ォキシド 4— [4— [ [4— ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二ルー 2—
[ [2 - (モルホリン一 4—ィル） ェチルァミノ] カルボニル] ピぺラジン一 1 —ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
4 - [4 - [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—
[ [2— （ジメチルァミ ノ） ェチルァミ ノ ] カルボニル] ピぺラジン一 1 一 ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
4 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 2—メ トキシカルボ 二ルメチルー i一 [4一 （ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン
4 - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] —2—カルボキシメチ ル一 1— [4— (ピリジン一 2—ィル） ベンブイル] ピぺラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルメチル一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] 一 1— [4— (ピリジン— 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1— [ 4一 [ (3 RS) — 1—ァセトイ ミ ドイルピロリジン一 3—ィル] ベンゾ ィル] 一 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） ス儿ホニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス儿ホニル] — 4— [4— (2—ァ セトキシメチルビリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピペラ
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [4 - (2—ヒ トロキシメチルピリジン一 4—ィ儿） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
2—ヒ ドロキシメチル一 4一 [4一 [ [4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ ル） スルホニル] ピぺラジン一 1 _ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N 一ォキシド
2—力ルバモイルー 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス儿ホニル] 一
1— [4一 （2—ァミノイ ミダブールー 4—ィル） ベンゾィル] ピペラジン
2— [ [1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 4一ィル] カルボニル一 4一フエニル] — 6—メチルピリジン N—ォキシド
1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [4— (6—メ チルピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 （3—ァ ミノピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
4— [4— [ [ 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラ ジン— 4—ィル] カルボニル] — 3—メチルフエニル] ピリジン N—ォキシド 1一 [ 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾ ィ儿] — 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 1 - [2—カルボキシ一 4一 （ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] — 4— [ (6 —クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
1— (4—アミジノベンゾィル） 一 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルー 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ― 1 - [4 - [イミダブールー 4 (5) —ィル] ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩 1 - [4 - (2—ァミ ノ ピリジン一 4—ィル） ベンゾィ儿] 一 4— [ (6—クロ 口ナフ夕レン一 2ィル） スルホニ儿] ピぺラジン 塩酸塩 1— [4一 （ 2—アミノチアゾ一ルー 4—ィル） ベンゾィ儿] 一 4一 [ ( 6—ク ロロナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
2—力ルバモイル一 4一 [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] 一 1— [ 4 一 （ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4— [5 - [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] ピペラ ジン一 1一ィル] カルボニル] ピリジン一 2—ィル] ピリジン N—ォキシド 2—アミノー 4一 [4一 [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—才キシド 4一 [4一 [ [4— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニ儿] ピぺラジン一 1 一ィル] カルボニル] フヱニル] ピリジン N—才キシド
4— [4一 [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 2— エトキンカルボ二ルビペラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—メ トキシカルボ ニルメチル一 1— [4— (ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸
2—カルボキシメチルー 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] 一 1一 [ 4一 （ピリジン一 2—ィ儿） ベンブイ儿] ピぺラジン 塩酸塩 2—力ルバモイルメチルー 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホ二 ル] — 1一 [4— (ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩 2— [4— [ [2—力ルバモイルメチルー 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2— ィ儿） スルホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
2—メチル一 4— [4— [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フヱニル] ピリジン N—ォキシド 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 2, 3—ジ チル一 4— [4 - (ピリ ジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
2 - [4— [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2— ヒ ドロキシメチルー 3—メチルビペラジン一 1一ィ儿] カルボニル] フエニル] ピリジン N—才キシド
4— [4— [ [4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 2，
3—ジメチルビペラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリ ジン N—ォ キシ ド
4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 2， 6—ジメチルー 1— [4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 2， 2—ジメチルー
1 - [4 - (ピリジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
2 - [4一 [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ― 2,
2—ジメチルビペラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリ ジン N—ォ キシド
4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—ォキツー 1一 [ 4一 （ピリ ジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] — 2， 3—ジカルバモ ィル一 4一 [ 4一 （ピリジン— 2—ィル） ベンゾィ儿] ピペラジン 塩酸塩 1 — [ ( 6—クロロナフタレ ン一 2—ィル） スルホニル] — 2— メチルー 3 — [ [2— (モルホリ ン一 4—ィル） ェチルァミ ノ] カルボニル] ー 4一 [4一 (ピリ ジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
4— [4一 [ [4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二ルー 3— メチ ルー 2— [ [2— （モルホリ ン一 4一ィ儿） ェチルァミ ノ ] カルボニル] ピペラ ジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリ ジン N—ォキシド
2—力ルバモイルメチルー 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] — 3—メチル _ 1— [ 4一 （ピリ ジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピぺラジン 酸 tfi
4一 [4一 [ [2—力ルバモイルメチル一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2— ィル） スルホニル] — 6— メチルビペラジン一 1 一ィル] カルボニル] フ ェニル] ピリジン N—ォキシド
2 - [4一 [ [2—力ルバモイルメチル一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2— ィ儿） スルホニル] 一 6—ォキソピペラジン一 1一ィル] カルボニ儿] フエ二ノレ ] ピリジン N—ォキシド
1― [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] —4一 [4 - (ピリジ ンー 2—ィル） ベンゾィル ] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノキサリ ン 塩
1― [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 （ピリジ ンー 4—ィル） ベンゾィル] デカヒ ドロキノキサリ ン 塩酸塩
1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 3— [ (エトキシカ ルポ二ルメチルスルホニルァミノ） メチル] 一 2— チルー 4一 [4一 （ピリジ ン— 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルメチル一 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホ二 ル] — 3—ォキソ一 1一 [ 4— (ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 3— （イミダゾ一ル ― 4一ィル） メチル一 2—ォキソ一 4一 [4— (ピリジン一 2—ィ儿） ベンゾィ ル] ピぺラジン 塩酸塩
4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 1一 [ 4一 （ピリジ ン一 4一ィル） ベンゾィル] 一 7—才キッデカヒ ドロピリ ド [3， 4 -b] ビラ ジン 塩酸塩
2一力儿バモイルー 4一 [ (6—クロ口ナフタレンー 2—ィル） ス儿ホニル] ―
3— チル _ 1— [ ( 6—メチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5, 4 一 c ] ピリジン一 2 —ィ儿） 力ルポニ儿 ] ピペラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルー 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一
6— チルー 1 一 [ ( 6 —メチルー 4， 5， 6， 7 —テトラヒ ドロチアゾ□ [ 5 ,
4 一 c ] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
4 一 [ ( 6 —クロ口ナフタレン一 2 —ィル） スルホニル] — 1— [ ( 6 — メチル
— 4， 5 , 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4— c ] ピリジン一 2 —ィル） カルボニル] 一 2— [ [ 2 - (モルホリン— 4 一ィル） ェチルァミノ] カルボ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
1 一 [ ( 6 —クロ口ナフ夕レン一 2 —ィル） スルホニル] 一 4— [ ( 6 —メチル — 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1， 6 —ナフチリジン一 2 —ィ儿） カルボ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
2—力ルバモイルー 4 一 [ ( 6 —クロロナフタレン— 2 —ィル） スルホニル] ―
3 — チル一 1— [ ( 6 —メチル一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロピリ ドー 1，
6 —ナフチリジン一 2 —ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
以下に、 本発明のスルホニル誘導体の製造方法について説明する。
本発明のスルホニル誘導体、 その塩およびそれらの溶媒和物は、 既知の一般的 化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、 以下に代表的な合成 法を説明する。
なお、 本発明のスルホニル誘導体を合成する際に、 窒素原子、 水酸基、 カルボ キシル基等の置換基を保護する必要がある場合には、 従来より知られている必要 な時に除去出来る一般的な保護基により保護されていても良く、 これらの保護基 は必要な時に以下の製造方法に示す有機化学的一般的な方法により除去できる。 また、 必要となる出発原料は、 有機化学の一般的合成法により得ることができ、 これら出発原料の製造方法は参考例に示す。 さらに、 これら出発原料は参考例に 例示した方法を応用することにより合成することができる。
以下に、 窒素原子、 水酸基、 カルボキシル基等の置換基の保護基および脱保護 の方法について述べる。
アミノ基、 アルキルアミノ基における窒素原子の適当な保護基としては、 通常 のァシル型保護基、 すなわちァセチル基のごときアルカノィル基、 もしくはメ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 第三級ブトキシカルポニル基のごと きアルコキシカルボニル基、 もしくはベンジルォキンカルボニル基、 パラメ トキ シベンジルォキシカルボニル基、 パラ （オルト） ニトロべンジルォキシカルボ二 ル基のごときァリールメ トキシカルボニル基、 ベンジル基、 トリフエニルメチル 基のごときァリールメチル基もしくはべンゾィル基のごときァロイル基が適当で ある。 これら保護基の脱保護の方法は、 採用された保護基の化学的性質により異 なり、 例えば、 アルカノィル基、 アルコキシカルボニル基あるいはァロイル基の ようなァシル型保護基では、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウムもしくは水酸化 力リゥムのような水酸化アル力リ金属等の適当な塩基を使うことにより加水分解 し脱保護できる。
また、 第三級ブトキシカルボニル基もしくはパラメ トキシベンジルォキシカル ボニル基のような置換メ トキシカルボニル型保護基は、 適当な酸、 例えば酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホ ン酸あるいはこれらの酸の組み合わせにより除去できる。 また、 ベンジルォキシ カルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラ （オルト） ニト 口べンジルォキシカルボニル基のようなァリールメ トキシカルボニル基ならびべ ンジル基のごときァリールメチル基はパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解に より除去することができる。 また、 ベンジル基は、 液体アンモニア中、 金属ナト リウ厶を用いるバーチ還元によりベンジル基の除去を行い、 窒素一水素結合に変 換できる。 トリフエニルメチル基は、 適当な酸、 例えば酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 卜リフルォロ ft酸、 トリフルォロメタンスルホン酸あるいはこれら の酸の組み合わせにより除去できる。 また、 液体アンモニア中、 金属ナトリウム を用いるノ <—チ還元により除去することかでき、 パラジゥ厶炭素触媒を用 、る加 水素分解により除去することもできる。
その他のァミノ基の保護基としては、 1級了ミノ基の場合フタ口ィ儿基型に保 護することができ、 ヒドラジン、 ジメチルァミノプロピ几ァミンなどにより除去 でさ
水酸基の適当な保護基としてはァシル型保護基、 エーテル型保護基、 が挙げら れる。 ァシル型保護基としては、 ァセチル基などのアルカノィル基、 ベンブイル 基などのァロイル基が適当であり、 エーテル型保護基としてはベンジル基などの ァリ一ルメチル基、 第三ブチルジメチルシリル基などのシリ儿エーテル基、 メ ト キシ チル基、 テトラヒドロビラニル基などが挙げられる。 これらの保護基の除 去は採用された保護基の化学的性質により異なる。 例えば、 アルカノィ. 'し基およ びァ口ィル基などのァシル基は水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥムなどの水酸化アル力リ金属などの適当な塩基で加水分解することにより除去 できる。 ァリールメチル型保護基はパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解によ り除去することができ、 第三級プチルジメチルシリル基などのシリル基は、 テト ラブチルアンモニゥムフルオリ ド等の弗化水素酸塩により除去できる。 また、 メ トキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基などは酢酸、 塩酸などにより除去でき る。 また、 ァリール基に置換した水酸基はメチル基により保護でき、 塩化アルミ 二ゥ厶、 三臭化燐のようなルイス酸、 トリメチルシリルイオダイド、 臭化水素な どにより除去できる。
力ルボキシル基はエステル化することにより保護することができる。 メチル、 ェチルエステルなどでは水酸化リチウ厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶な どの水酸化アル力リ金属などの適当な塩基で加水分解することにより、 第三プチ ルエステルではトリフルォロ酢酸あるいは塩酸で処理することにより第三ブチル 基を除去できる。 また、 ベンジル基などのァリールメチル基型エステルではパ ジゥム炭素触媒を用し、る加水素分解によりァリールメチル基を除去することかで きる。 [製造方法一 1 ]
一般式 （ l a) で示される化合物
Q'-Q2-T'-Q3a ( l a)
[式中、 Q1 、 Q2 および T1 は前記に同じ。 Q 3 aは下記の基のいずれかを意味 する。
Figure imgf000066_0001
(基中、 R 8 、 R9 、 R10、 R! 1、 R】2、 RI3、 R14、 R15、 R16、 R1 、 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 hおよび iは前記に同じ。 ) ]
の Q3aの窒素原子を一般式 （ I I a) で示されるスルホン酸ハロゲン化物
Figure imgf000066_0002
[一般式 （ l a) および一般式 （ I I a) 中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 は前記に同じ。 Ha £ oは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子を意 味する。 ]
でス儿ホニル化することにより、 一般式 （ I ) で表されるスルホニ儿誘導体 Qに Q2- T1- Q3 - ( I )
Figure imgf000067_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 、 X' および X2 は前記に同じ。 ] を製造する方法。
く一般式 （ l a) で示される化合物の合成〉
一般式 （ I a) で示される化合物は既知の技術による一連の操作により合成で さ
例えば、 既知の方法あるいは既知の方法を応用して合成できる一般式
( I l i a) で示される化合物
Q3b-H ( I l i a)
[Q3bは下記の基のいずれかを意味する。
Figure imgf000067_0002
(基中の 、 R9 、 R'。、 R''、 R12、 R'\ R"、 Rl5、 R)6、 R 、 a、 b、 c, d、 e、 f 、 g、 hおよび iは前記に同じ。 R21は第三ブトキンカルボ ニ儿、 ベンジルォキンカルボニル、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル、 ノ、' ラニトロべンジルォキシカルボ二几、 ベンジルなどの一般的窒素保護基を意味す る。 ） ]
において、 Q3bの水素原子が結合する窒素原子を既知技術の応用で合成できる一 般式 （IVa) 〜 （ IVd)で示されるカルボン酸の活性化物
Q1 - Q2b- COOH (IVa)
Q'-N (R20) - (CH2) ml-COOH ( I V b )
Q1- 0 - (CH2) mi-COOH ( I V c )
Q'-S- (CH2) m「 COOH (IVd)
[上記式中、 Q1 は前記に同じ。 R2°は直鎖、 もしくは分技のアルキルキレン基 または第三ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニ儿、 パラメ トキシベン ジ儿ォキシカルボニル、 パラニトロべンジルォキシカルボニル、 ベンジ儿などの 一般的窒素保護基を意味する。 Q2bは単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1 〜 6のアルキレン基、 直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基、 または
Figure imgf000068_0001
を意味する （この基は前記と同じものを意味する。 ） 。 mlは 1〜6の整数を意 味する。 ] により了シル化して一般式 （ I b)で示される化合物類
Figure imgf000068_0002
[式中、 Q1 、 Q2 、 Q2bおよび T1 は前記に同じ。 ]
を合成することができる。
また、 一般式 （I l i a) で示される化合物の Q 3 bの窒素原子がアミ ド結合を 形成する窒素原子である場合、 一般式 （I l i a) で示される化合物の Q3bの窒 素原子を、 一般式 （Va) 〜 （Vd) で示される化合物
Q〗 - Q2b - CH R】8 (Va)
Q!-N (R2。） ― (CH2) m〗 - CH R1¾ Q'-O- (CH2) m】 - CH R18 (Vc) Q'-S- (CH2) ml-CHL'R18 (Vd)
[上記式中、 Q1 、 Q2b、 R18、 R 2(1および m 1は前記に同じ。 L' は塩素、 臭 素、 沃素、 メチルスルホニルォキシ基、 パラトルエンスルホニルォキシ基などの 有機化学的に多用される脱離基を意味する。 ]
によりアルキル化する方法で一般式 ( I b) で示される化合物類を合成すること ができる。
また、 一般式 （ I l i a) で示される化合物の Q3bの窒素原子が一級あるいは 二級のアミンである場合、 一般式 （V I a) 〜 （V I d) で示されるカ儿ポニル 化合物
Q1 - Q2b— C (=0) R18 (V I a)
Ql-N (R20) - (CH2) ral- C (二〇） R18 (V I b)
Q1 - 0 （CH2) nil- C ( = 0) R1S (V i c)
Q1 - S - （CH2) ral- C ( = 0) R1S (V I d)
[上記式中、 Q1 、 Q2\ R"、 R2°および m 1は前記に同じ。 ]
とィミンを形成させ、 還元する還元的アルキル化反応、
一般式 （ I I l a) で示される化合物と 1， Γ —カルボ二ルジィミダブール などの試薬ならびに既知技術の応用で合成できる一般式 （V I I a ) 〜 (V I I d) で示される一級あるいは一般式 （V i l e) で示される二級ァミン のある化合物
Q'-Q2b-NH2 (V I I a)
Q'-N (R20) - (CH2) m2-NH2 (V I I b)
Q'-0- (CH2) r,2-NH2 (V I I c)
Q'-S- (CH2) m2-NH2 (V I I d) Q1— C N-H (Vile)
[上記式中、 Q 02 ぉょび1¾2()は前記に同じ。 m 2は 2〜 6の整数を意味す る。 基
N-H は置換基を有することもある 5〜 6員の複素環式基を意味する。 ） ]
とを反応させ、 尿素誘導体を形成する反応、 またイソシアナート誘導体あるいは 一般式 （I Va) 〜 （I Vd) で示されるカルボン酸より生成させたイソシアナ ートを一般式 （I I I a)で示されるァミ ンに反応させることなどの方法により —般式 ( I b) で示される化合物類を製造することができる。
一般式 （l b) で示される化合物の Q1 の構造にハロゲン原子またはトリフル ォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基か、 またはハロゲン原子ま たはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァ儿ケニル基が存在する 場合には、 遷移金属触媒を用い、 硼酸基の置換したァリール化合物とカップリン グ反応させることができる。
一般式 （l b) で示される化合物の Q1 の構造にアルケニ, 'し基が存在すれば、 遷移金属触媒を用いハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ二几ォキシ基 の置換したァリール基とカップリングさせることが可能である。
同様に一般式 （I b) で示される化合物の Q1 の構造に硼酸基の置換したァリ —ル基がある場合には、 ハロゲン原子またはトリフルォロ タンスルホ二ルォキ シ基の置換したァリール化合物またはハロゲン原子またはトリフルォロメタンス ルホニルォキシ基の置換したアルケニル化合物と力ップリング反応させることが でき、 一般式 （l b) で示される化合物の Q1 の構造中にハロゲン原子またはト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基があれば、
ル化合物と遷移金属触媒を用いてカツプリングさせ一般式 ( I b) で示される化 合物類を得ることが可能である。 このようにして得られた一般式 （l b) で示さ れる化合物は、 QSbの窒素原子が保護されていれば、 必要に応じて脱保護するこ とにより、 一般式 （l a) で示される化合物が得られる。
例えば、 一般式 （IVa) 〜 （IVd) で示されるカルボン酸の適当な活性化 物としては、 一般式 （IVa) 〜 （IVd) で示されるカルボン酸をクロ口ぎ酸 ィソプチルのようなクロ口ぎ酸エステルと反応させ無水物とすることで得られる ような混合酸無水物、 塩化チォニルのごとき酸ハロゲン化物を用いて製造したァ シルクロリ ドのような酸ハロゲン化物、 パラニトロフエノールのようなフエノー ル類、 ペン夕フルォ πフヱニルートリフルォロアセテートなどと反応させて得た た活性エステル類、 N—ヒドロキンべンズトリアブールあるいは N—ヒドロキシ スクシンイミ ドと反応させて得た活性エステル、 通常ァミノ酸べプチド合成に使 用されるような N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ドあるいは N— (3 - ジメチルァミノプロピル） — N' —ェチルカルボジィミ ド塩酸塩との反応生成物、 シァノホスホン酸ジェチルとの反応生成物 （塩人法） 、 トリフヱニルホスフィン および 2， 2' —ジピリジ儿ジス儿フイ ツ ドとの反応生成物 （向山法） などが挙 げられる。
このようにして得られたカルボン酸の活性化物と一般式 （I l i a)で示され る化合物あるいはその塩を、 通常適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 零下 78°C〜1 5 CTCで反応させることにより、 一般式 （ I b) で示される化合物を 得る。
具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウム エトキシド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化 ナトリウ厶、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の 炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または水素化物、 または n—ブチ儿リチウムの ようなアルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルァミンのようなジ了 キ儿了 ミノリチウムに代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6—儿チジン、 コリ ジン、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 N—メチルモルホ リン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。
不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハ ロゲン化アルキ儿系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジ ォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N— メチルピロ リ ジン一 2—オンなどのアミ ド系溶媒あげられ、 これらに加えて適当であればジメ チルスルホキシド、 スルホランなどのスルホキンド系溶媒、 ァセトン、 メチルェ チルケトンなどのケトン系溶媒などを挙げることができる。
一般式 （I l i a) で示される化合物の Q 3 bの窒素原子がアミ ド結合を形成す る窒素原子である場合、 一般式 （Va) 〜 （Vd) で示される化合物と適当な塩 基存在下、 不活性溶媒中、 零下 78°Cから 1 50てで反応させ、 窒素原子のァ儿 キル化を行い、 一般式 （ I b) で示される化合物を得ることができる。 具体的な 塩基としては、 例えば、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水素化ナ トリゥム、 水素化力リゥ厶などのアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属のアル コキシド、 または水素化物、 または n—ブチルリチウムのような了儿キ ,'しリチウ 厶、 リチウ厶ジィソプロピルァミンのようなジアルキルァミノリチウムに代表さ れる有機金属塩基、 またはジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン (DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。
不活性な溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチ儿ホルムアミ ド等のアミ ド系溶媒 などが好ましい。
例えば、 一般式 （I l i a) で示される化合物の Q 3 bの窒素原子が一級あるい は二級のァミ ンである場合、 通常不活性溶媒中、 必要であれば酢酸等の有機酸、 塩酸等の鉱酸あるいは塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、 零下 20°Cから 1 50°Cで、 一般式 （V I a) 〜 （V I d)で示されるカルボニル化合物とィミ ンを形成させ、 このイミンを不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 ンァノ水 素化ホウ素ナトリゥ厶、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナ卜リゥムなどの水素化ホ ゥ素還元剤、 あるいはパラジウム炭素触媒などの接触還元触媒により 1 o°cから 1 1 (TCで水素化することにより、 一般式 （I b) で示される化合物が得ること ができる。
不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲ ン化炭素、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2—オン等のアミ ド系 溶媒が好適である。
一般式 （ I l i a) で示される化合物の Q3bの窒素原子が一級または二級の ァミ ンであれば、 一般式 （V I I a) 〜 （V I I d) で示される一級あるい は一般式 （V I I e ) で示される二級ァミ ンのある化合物と 1， 一力儿 ボニルジィミダゾールなどの試薬の反応物を作用させ尿素誘導体に導くことが可 能である。 反応はカルボニルジイミダブールなどの試薬に、 一般式 （V I I a) 〜 （V I I d) で示される一級あるいは一般式 （V I I e) で示される二級ァミ ンおよび一般式 （I l i a)で示される化合物を、 必要ならば塩基存在下、 不活 性な溶媒中順番に反応させることにより合成できる。
不活性な溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等 のハロゲン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒、 N， N—ジメチ.' 'しホルム 了ミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2—オン等の 了ミ ド系溶媒を挙げることができる。 好ましくはジクロ□メタン、 テトラヒ卜□ フラン、 トルエンである。
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 水酸 化物またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩 基などを挙げることができる。 反応は零下 70°Cから 1 1 0での範囲で行えばよ い。
一般式 （ I l i a) で示される化合物の Q3bの窒素原子が一級あるいは 二級のァミ ンである場合には、 一般式 （ l b) で示される化合物は、 一般式
( I l i a) で示される化合物とイソシアナート誘導体を不活性溶媒中零下 20 でから 1 00°Cで反応させることによつても得ることができる。
イソシァネート誘導体は、 一般式 （ I Va) で示されるカルボン酸をテトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルムあるいはトルエン等不活性溶媒中、 零下 20°Cから
1 1 0でで、 塩化チォニルあるいはォキザリルクロリ ド等の酸ハロゲン化物によ り酸ハロゲン化物とし、 ついでテトラヒドロフラン、 クロ口ホルムあるいはトル ェン等の不活性溶媒中、 0てから 8 (TCの範囲で了ジ化ナトリウムと反応させた 後、 20°Cから i 00°Cで加熱する方法、 一般式 （ I Va) で示されるカルボン 酸をクロ口ぎ酸ィソブチルのようなクロ口ぎ酸エステル類とテトラヒドロフラン、 クロ口ホルムあるいはトルエン等の不活性溶媒中、 零下 20°Cから 1 1 0°Cで反 応させ混合酸無水物とし、 0°Cから 80°Cの範囲でアジ化ナトリウムと反応させ た後、 20°Cから 1 00でで加熱する方法、 あるいは一般式 （ I Va) で示され る力.ルボン酸をテトラヒドロフラン、 クロ口ホルムあるいはトルエン等の不活性 溶媒中、 零下 20でから 1 1 0ででエステル経由でヒドラジドに導き、 さらに亜 硝酸またはそのアルキルエステルを反応させてァシルアジドに導き、 ク ホル 厶、 ジクロロェタン、 トルエン、 キシレン、 Ν, Ν—ジメチ儿ホ儿ムアミ ド等の 溶媒中、 20°Cから 1 50°Cで加熱する方法によって合成することができる。 一般式 （ I V a) で示されるカルボン酸をトリェチルァミン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 N, N—ジメチ儿ホルムアミ ド 等の不活性溶媒中、 ジフエニルホスホリルアジドと 1 0°Cから 1 4 0°Cの範囲で 反応させ、 ついで一般式 （ I l i a) で示されるァミンに反応させることによつ ても一般式 （ l b) で示される化合物を製造することができる。
一般式 （ l b) で示される化合物の Q1 の構造にハロゲン原子またはトリフル ォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基か、 またはハロゲン原子ま たはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァ几ケニル基が存在する 場合には、 ベンゼン一水、 トルエン—水などの 2相系溶媒、 Ι\τ, N—ジメチルホ ルム了ミ ドなどのァミ ド系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタンなどの エーテル系溶媒中、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム、 燐酸 カリウム、 炭酸セシウムなどの塩基存在下、 テトラキス （トリフヱニ儿ホスフィ ン） パラジウム （0) などの遷移金属触媒を用いて、 20°Cから 1 50°Cの範囲 で、 硼酸基の置換したァリール誘導体と 0. 5時間から i 0時間カツプリング 反応させることができる。
一般式 （ l b) で示される化合物の Q1 の構造にアルケニル基が存在すれば、 酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒を用い、 適当な塩基存在下、 ハロゲン原子ま たはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基と N， N—ジ メチルホルムアミ ドなどのアミ ド系溶媒中、 2 0°Cから 1 5 0°Cの範囲で、 0. 5から 1 2 0時間カップリ ング反応させることができる。 同様に一般式 ( l b) で示される化合物の Q1 の構造に硼酸基の置換したァリール基のある場 合には、 ハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基の置換したァリ ール誘導体、 ハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルホ二,'しォキシ基の置換した ァ儿ケニル誘導体とカップリング反応させることができ、 化合物の Q: の構造に ハロゲン原子またはトリフルォロ 夕ンスルホニ儿ォキシ基の置換したァリール 基が存在すれば、 アルケニル化合物と遷移金属触媒を用いて力ップリングさせ一 般式 （ I b) で示される化合物類を得ることが可能である。
このようにして得られた一般式 （ I b) で示される化合物の QS bの窒素原子が 保護されていれば、 必要に応じて脱保護することにより、 一般式 （ I a) で示さ れる化合物が得られる。
ぐ一般式 （ I I a) で示される化合物の合成 >
一般式 （ I I a) で示されるスルホン酸ハロゲン化物は、 一般式 （ I I b) で 示される対応するスルホン酸のハロゲン化、 あるいは一般式 （ l i e) で示され る不飽和結合のスルホニ儿ハロゲン化などの従来より報告されている種々の方法 (Th e Ch em i s t y o f Su l f on i c Ac i d s
E s t e r s a n d t h e i r De r i va t i v e s, Ed i t e d by S. P a t a i a n d Z. Ra pp o p o r t, 1 9 9 1 John Wi l e y & S on s L t d ) により合成することかできる。
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
[上記一般式 （ I I b) および （ I I c) 中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 および X2 は前記に同じ。 ]
例えば、 一般式 （ l i b) で示されるスルホン酸を、 N, N—ジメチ儿ホルム アミ ド存在下、 ハロゲン化チォニルと 0°Cから 1 50°Cの温度で、 0. 5時間か ら 24時間反応させることにより、 一般式 （ I I a) で示されるス儿ホン酸ハロ ゲン化物を合成することができる。 この時、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 N—メチルピロリジン一 2—オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラ ン等の不活性溶媒で反応系を希釈してもよい。
また、 不飽和結合を持つ一般式 （l i e) で示される化合物を N, N—ジメチ ルホル厶アミ ドなどの不活性溶媒中でノ、ロゲン化チォニルあるいはクロルスルホ ン酸と 0°Cから 1 50°Cの温度で 0. 5時間から 24時間反応させることにより、 一般式 （I I a) で示されるスルホン酸ハロゲン化物を合成することができる。 先に説明した方法等により合成した一般式 （I a) で示される化合物を、 通常、 適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 先に説明した方法等により合成した一般式 (I l a) で示されるスルホン酸ハロゲン化物と零下 78て〜 1 50°Cで反応さ せることにより、 一般式 （I) の化合物を得ることができる。
具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 ナトリウム エトキジド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化 ナ卜リゥ厶、 水素化力リウムのようなアル力リ金属もしくは了ルカリ土類金属の 炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または水素化物、 または n—ブチルリチウムの ようなァルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルァミ ンのようなジマ.'しキルァ ミ ノ リチウムに代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 トリェチ儿ァミ ン、 N—ズチ儿モルホ リン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。
不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラ ヒ ドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N— メチルピロリジン一 2—オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 アセトンなどを挙げることがで きる。 [製造方法一 1 一 （ 1 ) ]
ス几ホニル化される一般式 （ I a) 中の Q3aの窒素原子が一級あるいは二級の ァミンである場合には、 塩基として、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナ トリウ厶、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭 酸塩、 水酸化物、 またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4一ジメチル アミノビリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモ儿ホリン、 ジイソプロピルェ チ儿ァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) のよ うな有機塩基などが好適であり、 溶媒としては、 不活性溶媒の他にエタノール、 ブタノール等のアルコ一ル系溶媒、 酢酸ェチルエステルなどのエステル系溶媒も 使用できる。
[製造方法一 1一 （2) ]
スルホニル化される一般式 （ I a) 中の Q3a窒素原子がアミ ド基を構成する窒 素原子である場合には、 塩基としては、 例えば、 ナトリウムエトキシド、 力リウ 厶ブトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属もしくは アルカリ土類金属のアルコキシド、 または水素化物、 または n—ブチルリチウム のようなァ儿キルリチウム、 リチウ厶ジィソプロピ儿ァミンのようなジアルキル アミノリチウ厶に代表される有機金属塩基、 またはジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。 不 活性な溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどを挙げることができる。
[製造方法一 2]
一般式 (V I l i a) で示される化合物の QSaの窒素原子を一般式 U Va) で示されるカルポン酸またはそれらの活性化物でァシル化することにより、 スル ホニル誘導体 （ I ) を製造する方法。
Q1— Q2— COOH ( I Va)
[式中、 Q1 および Q2 は前記に同じ。 ] )3
Q (Villa)
3
o o s X1— X2 -
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q3"は前記に同 じ。 ]
一般式 （I I l a) で示される化合物の一級あるいは二級ァミンあるいはァミ ドの窒素原子を、 適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 一般式 （ I I a) で示さ れるスルホン酸ハロゲン化物
Figure imgf000079_0001
[式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Ha は前記に同 じ。 ]
により零下 7 8 ° (：〜 1 5 0ででスルホニル化するこ とにより、 一般式 (VI I I b)
Figure imgf000079_0002
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q3bは前記に同 じ。 ： の化合物を得ることができる。
具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウム エトキシド、 力リゥムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化 ナトリゥ厶、 水素化力リゥ厶のようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の 炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または水素化物、 または n—ブチルリチウムの ようなアルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルァミンのようなジアルキ儿ァ ミノリチウムに代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N—メチルモルホ リン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。
不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラ ヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N— チ儿ピロリジン一 2—オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 アセトンなどが挙げられる。 このようにして得られた一般式 （V I I l b) で示される化合物の QSbの 窒素原子が保護されていれば、 必要に応じて脱保護することにより、 一般式 (VI I I a) で示される化合物が得られる。
また、 一般式 （Vi l l a)で示される化合物は、 一般式 （V I I 1 c) で示 される化合物の窒素の保護基を適当な方法により除去することにより得られる。
)22
QSc-S
X1— X2 R5
[式中、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 および X2 は前記に同じ。 Q3cは下記の 基のいずれかを意味する。. R2 3 R 2 4
N— R:
Figure imgf000081_0001
(基中、 R 2 2は水素原子、
アルキル基、
メ トキシメチル基あるいはテトラヒ ドロビラニル基等で保護した水酸基、 メ トキシメチル基あるいはテトラヒドロビラニル基等で水酸基を保護したヒ ドロ アルコキシル基、
ァ儿コキシアルキル基、
ジァ儿コキシァ儿キル基、 第三級ブトキシカルボニル基でァミノ基を保護したモノアルキルァミ 級ブトキシカルボニル基で了ミノ基を保護したモノアルキルァミ ジアルキルァミノカルボニル基、
ジアルキルァミノカルボニルアルキル基、 第三級ブトキシカルボニ儿基でァミ ノ基を保護したモノアルキルァミ ノ了''しキル ォキシ基、 または
ジアルキルァミノカルポニルアルキルォキシ基等を意味する。
R2 R24、 R25および R26の結合する炭素原子が窒素原子に隣り合わない時 はそれぞれ独立して、
水素原子、 メ トキシメチル基あるいはテトラヒドロビラニル基等で保護した水酸基、 メ トキシメチル基あるいはテトラヒドロビラニル基等で水酸基を保護したヒドロ 了儿コキシル基、
ァ儿コキシアルキル基、
ジアルコキシアルキル基、
ジアルキルァミノ基、
第三級ブトキシカルポニル基でァミノ基を保護
ジァ儿キルァミノアルキル基、
第三級ブトキシカルボニル基でァミノ基を保護 ジアルキルァミノカルボニル基、
ジアルキルァミノカルボニルアルキル基、 第三級ブトキシカルボニル基でァミノ基を保護したモノアルキルァミノ了ルキル ォキシ基、
またはジアルキルァミノカルボニルアルキルォキシ基等を意味する。
R2S、 R24. R25および R2eの結合する炭素原子が窒素原子に隣り合う時はそ れぞれ浊立して、
水素原子、 アルキル基、
メ トキシメチル基あるいはテトラヒ ドロビラニル基等で水酸基を保護したヒ ドロ キシアルキル基、
アルコキシアルキル基、
ジァ儿コキシアルキル基、
ジァ儿キルァミノアルキル基、
第三級ブトキシカルボニル基でァミノ基を保護したモノアルキルァミノアルキル ジアルキルァミノカルボニル基、
ジアルキルァミノカルボニルアルキル基、 または
ジァ儿キルァミノアルキルォキシ基等を意味する。
また、 R 2 3および R 2 4、 R 2 5および R 2 6は一緒になつて、 置換基を有する二と もある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の環状炭化水素または置換基を有すること もある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味してもよく、
R 2 7は
アルキル基、
水酸基を保護したヒ ドロキシアルキル基、
水酸基を保護したヒ ドロキシァルキル力ルボニル基、
水酸基を保護したヒ ドロキシアルキルスルホニル基、
ァ儿コキシアルキル基、
ァ儿コキシアルキルカルボニル基、
アルコキシァルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、
アルキル力ルポニルァルキル基、
アルキルスルホニル基、
了几キルスルホニルアルキル基、 ァ儿コキシカルボニル基、
ァ儿コキシカ儿ボニルアルキル基、
アルコキシ力儿ボニルァルキル力ルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、
第三級ブトキシカルボニル基で了ミノ基を保護したモノアルキルァミノアルキル 基、
ジアルキルァミノカルボニル基、
ジアルキルァミノカルボニルアルキル基等を意味する。
R 2 5と R 2 7あるいは R 2 6と R 2 7は一緒になつて、 置換基を有することもある飽 和もしくは不飽和の 5 7員の複素環式基を意味しても良し、。
R 2 3は第三級ブトキシカルボニル基、 ベンジル基またはトリフェニ儿メチル基 を意味する。 ]'および kは 0または 1の整数を意味する。 は 1から 3の整数を 意味する。 ただし、 kと の和は 1から 4の整数を意味する。 ） ]
既知の方法あるいはその応用により得られる一般式 （ I I l b )
Q 3 H ( I I I b )
で示されるアミノ化合物
[式中、 Q 3 Ίま前記に同じ。 ]
を適当な塩基存在下、 アルキルスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、 得られた一 般式 （ I X a )
Figure imgf000084_0001
[式中、 R 3 および Q 3 eは前記に同じ。 ]
で示されるス儿ホンアミ ドを不活性溶媒中、 適当な塩基存在下、 一般式 （X I a ) で示される力ルボニル化合物
)22
Figure imgf000085_0001
[式中、 R2 、 R4 、 R5 、 R22、 X1 および X2 は前記に同じ。 ]
と反応させアルコール体 （X I l a)
Figure imgf000085_0002
[式中、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R22、 Q3 X1 および X2 は前記に同じ。 ] を得、 さらに一般式 （X I l a) で示されるアルコール体のアルコールを適当な 塩基存在下メタンスルホニルォキシ基等に変換する方法、 あるいはハロゲン化燐 もしくはトリフエニルホスフィン Z四ハロゲン化炭素によりハロゲン原子に変換 する方法により脱離基とし、 適当な塩基存在下、 メタンス儿ホン酸あるいはハ口 ゲン化水素を脱離させることにより一般式 （VI I I c) で示される化合物を得 ることができる。
一般式 （I I l b) で示される既知の方法あるいはその応用により得られるァ ミノ化合物を適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 置換基を有しても良いアルキ ルス儿ホン酸ハロゲン化物と零下 78T：〜 1 50°Cで反応させることにより、 一 般式 （IXa) で示されるスルホンアミ ド化合物を得ることができる。
塩基としては、 例えば、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウムのようなアルカ リ金属 もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 またはピリジン、 2 , 6—ルチジン、 コリ ジン、 4ージメチル了ミ ノ ピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 N—メチノしモルホリ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェ ン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。 不活性な溶媒として は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2 ージメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2—オン等を挙げるこ とができ、 使用する塩基の種類によってはジメチルスルホキシド、 スルホラン、 アセトンなども使用することができる。
一般式 （ I Xa) で示されるスルホンアミ ドを適当な塩基存在下、 不活性の溶 媒中、 一般式 （X I a) で示されるカルボニル化合物と零下 78 〜 1 1 0°Cで 反応させることにより、 一般式 （X I I a) で示されるアルコール化合物を得る ことができる。
塩基としては、 例えば、 ナトリウムエトキンド、 カリウムブトキシド、 水素化 ナトリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の 水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リチウムジィ ソプロピルアミ ンのようなジアルキルァミノ リチウムに代表される有機金属塩基 などを挙げることができる。 不活性な溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 し 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン等を挙げることができる。
一般式 （X I l a) で示されるアルコール体の水酸基を、 必要ならば炭酸ナト リゥ厶、 炭酸力リウムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N—メチル乇ルホリン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基など の適当な塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ド 口フラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等の溶媒中、 零下 2 (TCから 1 1 0°Cで五塩化燐等のハロゲン化 燐あるいはトリフェニルホスフィ ン ジブ口ミ ドのごとき トリフェニルホスフィ ンーハロゲン複合体により処理してハロゲン化物とし、 得られるハロゲン化物よ り塩基性の条件下ノ、ロゲン化水素を脱離させることにより、 例えばジクロロメ夕 ン、 クロ口ホル厶、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 2 —ジメ トキシエタ ン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチル ァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2—オン、 ジメチルスルホキシド中、 炭 酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ナトリゥ厶エトキシド、 力リゥ厶ブトキシド、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウムのような アルカリ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物また は水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リチウムジ イソプロピルアミ ンのようなジアルキルアミ ノ リチウムに代表される有機金属塩 基、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチル了ミノ ピリジ ン、 トリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジイソプロピルェチ儿ァミ ン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) のような有機塩基 で、 零下 7 8 °Cから 1 5 0 °Cで処理することにより、 一般式 （V I I I c ) で示 される化合物を得る。
また、 一般式 （X I l a ) で示されるアルコール体の水酸基を、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 ま たはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチ儿ァミノ ピリジン、 卜 リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザ ビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) のような有機塩基などの 適当な塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロ フラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N， N—ジメチ几 ホルムアミ ド等の溶媒中、 零下 2 0 °Cから 1 1 0 °Cで、 メタンスルホン酸クロリ ドのようなアルキルあるいはァリールスルホン酸クロリ ドと処理し、 アルキルあ るいはァリ一ルスルホン酸エステル誘導体とし、 得られたアルキルあるいはァリ —ルスルホン酸エステル誘導体より、 塩基性の条件下、 アルキルあるいは了リ一 ルス儿ホン酸を脱離させることにより、 一般式 （V I I I c ) で示される化合物 が得ることができる。 すなわち、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N— チルビ 口リジン— 2—オン、 ジメチルスルホキシド中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアル力 リ土類金属の炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または水素化物、 または n —プチ ルリチウ厶のような了ルキルリチウ厶、 リチウムジイソプロピルァミ ンのような ジァ儿キルアミノ リチウ厶に代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6 ールチジン、 コ リ ジン、 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) のような有機塩基で零下 7 8 °Cから 1 5 0 °C で処理することで、 一般式 （V I I I c ) で示される化合物を得る。
また、 一般式 (V I I I c ) で示される化合物は、 一般式 （ I X a ) で示され るスルホンアミ ドを適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 トリ メチルシリルクロ リ ド等のシリルハロゲン化物によりシリル化合物とし、 更に塩基存在下、 不活性 の溶媒中、 一般式 （X I a ) で示されるカルボニル化合物と反応させ、 ついで酸 性から塩基性の水性条件下処理することによつても得ることができる （ピーター ソン反応） 。 すなわち、 一般式 （ I X a ) で示されるス儿ホンアミ ドを、 零 下 7 8 °C〜 1 1 0でで、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2 —ジメ 卜キシェ夕 ン、 ジォキサン等の溶媒中ナトリウムエトキンド、 カリウムブトキシド、 水素化 ナトリウ厶、 水素化力リゥ厶のようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の 水素化物、 または n —ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リチウムジィ ソプロピルアミ ンのようなジアルキルアミノ リチウムに代表される有機金属塩基 などの存在下、 トリ メチルシリルクロリ ド等のアルキルシリルク口リ ドによりシ リル化合物とし、 ついで同様の条件下、 一般式 （X I a ) で示されるカ儿ボニ儿 化合物と縮合し、 酸性から塩基性の水性条件下に処理することにより、 一般式 (V I I I c ) で示される化合物を得ることができる。
一般式 （V I I I c ) で示される化合物の窒素原子の保護基の除去は、 通常用 いられる方法により、 除去することができる。 すなわち、 第三級ブトキシカルボ ニル基の場合には、 適当な酸、 例えば酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸あるいはこれらの酸の組み合わ せにより除去することができる。 また、 ベンジル基のごときァリールメチル基は パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができ、 トリフエ二 ルメチル基は、 適当な酸、 例えば酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 トリフ ルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸あるいはこれらの酸の組み合わせに より除去できる。 また、 液体アンモニア中、 金属ナトリウムを用いるバーチ還元 により除去することができ、 パラジゥ厶炭素触媒を用レ、る加水素分解により除去 することもできる。
一般式 （V I I I a ) で示される化合物を得ることができる。 例えば、 一般式 ( I V a ) で示されるカルボン酸の適当な活性化物としては、 一般式 （ I V a ) で示されるカルボン酸を、 クロ口ぎ酸ィソブチルのようなクロ口ぎ酸ェステルと 反応させ、 無水物とすることで得られるような混合酸無水物、 塩化チォニルのご とき無機酸ハロゲン化物を用いて製造したァシルクロリ ドのような酸ハロゲン化 物、 パラニトロフエノールのようなフエノール類、 ペン夕フルオロフェニルート リフルォロアセテートと反応させた活性エステル類、 N—ヒドロキシベンズトリ アブ一ルあるいは N—ヒドロキシスクシンイミ ドと反応させた活性エステル、 通 常のアミノ酸合成で使用されるような N, N' —ジシクロへキシルカ儿ボジイミ ドまたは N— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 N' —ェチルカルポジイミ ド塩 酸塩との反応生成物、 シァノホスホン酸ジェチルとの反応生成物 （塩入法） 、 ト リフエニルホスフィンおよび 2， 2 ' —ジピリジルジスルフイ ツ ドとの反応生成 物 （向山法） などを挙げることができる。
このようにして得られたカルボン酸の活性化物と、 一般式 （V I l i a) で示 される化合物を、 通常適当な塩基存在下、 不活性の溶媒中、 零下 78°C〜1 50 °Cで反応させることにより、 一般式 （I)で示されるスルホニル誘導体を得るこ とができる。
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシ ド、 力リウ厶ブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶、 水素化ナトリゥ 厶、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなァ ルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ンのようなジアルキルアミノ リチ ゥムに代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジィ ソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン (DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。
不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラ ヒ ドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N, N—ジ メチ儿ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2—オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 アセトンなどを挙げることがで きる。
[製造方法一 2 - （ 1 ) ]
ァシル化される一 式 （VI I I a) で示される化合物
(Villa)
Figure imgf000090_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q3 aは前記に同 じ。 ] の Q3aの窒素原子が一級または二級のァミンである場合には、 塩基として、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶のようなァ ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 水酸化物、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチ儿ァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N —メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビンクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基などが好適であり、 溶媒と しては、 不活性溶媒の他にエタノール、 ブタノ一ル等のァ儿コール系溶媒、 酢酸 ェチ儿エステルなどのエステル系溶媒も使用できる。
[製造方法一 2 - (2) ]
ァシル化される一般式 （VI I I a) で示される化合物
(Villa)
Figure imgf000091_0001
[式中、 R】 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q3aは前記に同 じ。 ] の Q3aの窒素原子がアミ ド結合を形成する窒素原子である場合には、 塩基 としては、 例えば、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水素化ナトリ ゥム、 水素化力リゥ厶などのアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属のアルコキ シド、 または水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキ儿リチウム、 リチウ厶ジィソプロピルァミ ンのようなジアルキルァミノ リチウムに代表さ れる有機金属塩基、 またはジァザビンクロ [5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェ ン （DBU) のような有機塩基などを挙げることができる。 また、 不活性な溶媒 としては、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどが好ましい。
[製造方法一 3]
一般式 （V i l l a) で示される化合物 (Villa)
Figure imgf000092_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q は前記に同 じ。 ] の Q3aの窒素原子がアミ ドを構成する窒素原子である場合、 一般式
(V i l l a)で示される化合物の窒素原子を一般式 （Va)〜 （Vd)で示さ れる化合物
Q1 - Q2b-CH R1S (Va)
Q!-N (R20) - (CH2) rai-CHL'R18 (Vb)
Q1 一〇一 (CH2) ml— CHL'R18 (Vc)
Q'-S- (CH2) ml- CH R13 (Vd)
[上記式中、 Q1 、 Q2\ R18、 R2°、 0 1ぉょび1^ は前記に同じ。 ] により アルキル化して、 本発明のスルホニル誘導体を製造する方法。
一般式 （V i l l a)で示される化合物の Q3aの窒素原子がアミ ド結合の窒素 原子である場合、 一般式 （V I I l a) で示される化合物の Q 3 aの窒素原子を一 般式 （Va) 〜 （Vd) で示される化合物によりアルキル化することで、 一般式 (I)で示されるスルホニル誘導体を合成することができる。 すなわち、 一般式 (VI I I a) で示される化合物を適当な塩基存在下、 不活性溶媒中、 零下 78 でから 1 50°Cで、 一般式 （Va) 〜 （Vd) で示される化合物と 0. 5時間か ら 120時間反応させ、 窒素原子のアルキル化を行い、 一般式 （ I ) で示される ス几ホニル誘導体を得ることができる。
塩基としては、 例えば、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水素化 ナトリウム、 水素化力リゥ厶などのアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属のァ ルコキシド、 または水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチ ゥム、 リチウ厶ジイソプロピルァミ ンのようなジアルキルァミノリチウムに代表 される有機金属塩基、 またはジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン (DBU) のような有機塩基などを挙げることができ、 不活性な溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 ジォキサン、 N，
N—ジメチルホル厶アミ ドなどが好ましレ、。
[製造方法一 4]
一般式 （V i l l a) で示される化合物
(Villa)
Figure imgf000093_0001
[式中、 R1 、 R2 、 Rs 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および QSaは前記に同 じ。 ] の Q3aの窒素原子が一級または二級のァミ ンである場合、 一般式
(V I a) 〜 （V I d) で示されるカルボニル化合物
Q'-Q2b-C ( =〇） R18 (V I a)
Q'-N (R20) - (CH2) mi-C ( = 0) R13 (V I b)
Q'-O- (CH2) mi-C ( = 0) R1 B (V i c)
Q'-S- (CH2) ral-C ( = 0) R18 (V I d)
[上記式中、 Q! 、 Q2b、 R18、 R2eおよび m 1は前記に同じ。 ]
とィミ ンを形成させ還元することによりスルホニル誘導体 （ I ) を製造する方法 一般式 （V i l l a) で示される化合物の QSaの窒素原子がアミ ンである場合、 一般式 （V I l i a) で示される化合物と一般式 （V I a) 〜 （V I d) で示さ れるカルボニル化合物を、 通常、 不活性溶媒中、 必要であれば酢酸等の有機酸、 塩酸等の鉱酸あるいは塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、 零下 0. 5時間 から 1 20時間、 20でから 1 5 0°Cで、 ィミンを形成させ、 生成したィミンを 不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥ厶、 トリ ァセトキシ水素ホウ素ナトリウ厶などの水素化ホウ素還元剤、 あるいはパラジゥ 厶炭素触媒などの接触還元触媒により、 0. 5時間から 1 20時間、 1 0°Cから 1 10°Cで水素化することにより一般式 （I) で示されるスルホニル誘導体を得
Q
る二とができる。
c - 不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホル厶、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジン一 2 —オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等が好適である。
[製造方法一 5]
一般式 （Vi l l a) で示される化合物
Q3a-
(Villa)
Figure imgf000094_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 および Q3aは前記に同 じ。 ] の Q3aが一級あるいは二級のアミンである場合、 一般式 （V i l l a) で示される化合物をカルボ二ルジィ ミダブールなどの試薬を用いて、 一般式 (V I I a) 〜 （V I I d) で示される一級あるいは一般式 （V I I e) で示さ れる二級ァミンのある化合物
Q]-Q2b-NH2 (Vi l a)
Q'-N (R20) - (CH2) ra2-NH2 (VI l b)
Q1 - 0— (CH2) m2-NH2 (V I I c)
Q1— S— (CH2) m2-NH2 (V I I d)
N-H (Vile) [上記式中、 Q1 、 Q2b、 R2 m2および
c N-H は前記に同じ。 ]
と反応させ尿素誘導体を形成する反応を用し、る方法。
一般式 （V i l l a) で示される化合物の Q3aがァミ ンであれば、 一般式 (V I I a) 〜 （V I I d) で示される一級あるいは一般式 （V i l e) で示さ れる二級ァミンの化合物および 1， 1 ' —カルボ二儿ジィミダブー儿などの試薬 を作用させ、 尿素誘導体となる一般式 （ I) で表される本発明のス儿ホニル誘導 体に導くことが可能である。
反応はカルボ二ルジィ ミダゾ一ルなどの試薬に、 一般式 （V I I a) 〜 (V I I d) で示される一級あるいは一) ¾式 (V i l e) で示される二級ァミン のある化合物および一般式 （V i l l a) で示される化合物を、 必要ならば塩基 存在下、 不活性な溶媒中、 順次に反応させることにより合成できる。 不活性な溶 媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒド 口フラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチ儿ピロリジン一 2— オン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等を挙げる二とができ、 好ましくはジ クロロメタン、 テトラヒ トロフラン、 トルエンである。
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 水酸 化物またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチ儿ァミノピリジ ン、 トリェチル了ミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などを挙げることができ、 反応は零下 70°Cから 1 1 0°Cの範囲で行えばよい。
[製造方法一 6]
一般式 （Vi l l a) で示される化合物
(Villa)
Figure imgf000096_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X】 、 X2 および Q は前記に同 じ。 ] の Q3aの窒素原子が一級または二級のァミンである場合、 既知のイソシァ ナート誘導体 （Q'— Q"— N二 C = 0) [式中、 Q1 および Q2bは前記に同 じ。 ] あるいは一般式 （ I Va) 〜 （ I Vd)で示されるカルボン酸
Q'-Q2b-COOH ( I Va)
Q'-N (R20) - (CH2) m】 - COOH ( I Vb)
Q1—〇一 (CH2) ml-COOH ( I Vc)
Q1 - S- (CH2) ml - COOH ( I Vd)
[上記式中、 Q1 、 Q2b、 R2Qおよび m 1は前記に同じ。 ]
より生成させたイソシアナ一トを、 一般式 （Vi l l a) で示される了ミンに反 応させることによって、 尿素基を有する一般式 （I) で示されるスルホニル誘導 体を製造する方法。
一般式 （V i l l a) で示される化合物の Q3aがアミンである場合には、 一般 式 （ I ) で示されるスルホニル誘導体は、 一般式 （Vi l l a) で示される化合 物と既知のィソシアナ一ト誘導体を、 不活性溶媒中、 零下 20°Cから 100°Cで 0. 5時間から 120時間反応させることにより得ることができる。
イソシァネート誘導体は、 一般式 （ I Va) 〜 （ I Vd) で示されるカルボン 酸より合成することもできる。 すなわち、 一般式 （ I Va)〜 （ I Vd)で示さ れるカルボン酸を、 塩化チォニルあるいはォキザリルクロリ ド等で酸ハロゲン化 物とし、 不活性溶媒中、 0°Cから 60°Cの範囲でアジ化ナトリゥムと反応させた 後加熱する方法、 一般式 （IVa)で示されるカルボン酸をクロ口ぎ酸イソプチ ルのようなクロ口ぎ酸エステル類と反応させ混合酸無水物としアジ化ナトリウム と反応させた後加熱する方法あるいは一般式 （IVa) 〜 （IVd)で示される カルボン酸をテトラヒドロフラン、 クロ口ホルムあるいはトルエン等の不活性溶 媒中、 零下 20°Cから 1 1 0°Cでエステル経由でヒドラジドに導き、 さらに亜硝 酸またはそのアルキルエステルを反応させてァシルアジドに導き、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒 中、 20°Cから 150°Cで加熱する方法によっても合成できる。
一般式 （ I Va) 〜 （ I Vd)で示されるカルボン酸をトリエチルァミン等の 塩基存在下、 不活性溶媒中、 ジフヱニルホスホリルアジドと 10°Cから 1 00°C の範囲で反応させ、 次いで一般式 （Vi l l a) で示されるアミンに反応させる ことによつても、 一般式 （I)で示されるスルホニル誘導体を製造することがで きる。
[製造方法一 7]
遷移金属触媒を用いるカップリング反応により、 一般式 （ I )
Figure imgf000097_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 、 X1 および X2 は前記に同じ。 ] で示されるスルホニル誘導体を合成する方法。
一般式 （I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造にハロゲン原子または トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基か、 またはハロゲ ン原子またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基の置換したァ儿ケニル基が 存在する場合には、 遷移金属触媒を用い、 硼酸基の置換したァリール化合物と力 ップリング反応させることができる。
一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造にアルケニル基が存在 すれば、 遷移金属触媒を用いハロゲン原子またはトリフルォロメタンス儿ホニル ォキシ基の置換したァリール基とカツプリングさせることが可能である。
同様に一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造に硼酸基の置換 したァリール基がある場合には、 ハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ ニルォキシ基の置換したァリール化合物またはハロゲン原子またはトリフルォロ メタンスルホニルォキシ基の置換したアルケニル化合物と力ップリング反応させ ることができる。
一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造中にハロゲン原子また はトリフルォロメタンスルホニルォキン基の置換したァリール基があれば、 アル ケニル化合物と遷移金属触媒を用いてカップリングさせ、 一般式 （ I) で示され るスルホ二ル誘導体を得ることが可能である。 このようにして得られた一般式 ( I) で示されるスルホニル誘導体は、 必要に応じて脱保護することにより、 一 般式 （ I a) で示される化合物が得られる。
一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造にハロゲン原子または トリフルォロメタンスルホニルォキシ基の置換したァリー儿基か、 またはハロゲ ン原子またはトリフルォロ . /タンスルホニルォキン基の置換したアルケニル基が 存在する場合には、 ベンゼン—水、 トルエン一水などの 2相系溶媒、 N， N—ジ メチルホルムアミ ドなどのアミ ド系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェ夕 ンなどのエーテル系溶媒中、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウ 厶、 燐酸カリウム、 炭酸セシウムなどの塩基存在下、 テトラキス （トリフ Xニ儿 ホスフィ ン） パラジウム （0) などの遷移金属触媒を用いて、 20°Cから 1 50 °Cの範囲で硼酸基の置換したァリ一ル誘導体と 0. 5時間から 1 20時間力ップ リング反応させることができる。
一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造に硼酸基の置換したァ リール基がある場合には、 同様にハロゲン原子、 またはトリフルォロメタンスル ホニルォキシ基の置換したァリール化合物、 ハロゲン原子、 またはトリフルォロ メタンスルホニルォキシ基の置換したアルケニル誘導体と力ップリング反応させ ることができる。
また、 一般式 （I)で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造にアルケニル基 が存在すれば、 酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒を用い、 適当な塩基存在下、 ハロゲン原子またはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリ一ル 基と N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド系溶媒中、 20°Cから 1 50°C の範囲で 0. 5から 120時間カップリング反応させることができる。
同様に一般式 （I) で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造に硼酸基の置換 したァリール基のある場合には、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシ基の置換したァリール誘導体、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ夕ンスルホ ニルォキン基の置換したアルケニル誘導体とカップリング反応させることができ る。
一般式 （I)で示されるスルホニル誘導体の Q1 の構造にハロゲン原子または 卜リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基の置換したァリール基が存在すれば、 ァ ルケニル化合物と遷移金属触媒を用いてカップリングさせ、 一般式 （I) で示さ れるスルホニル誘導体を得ることが可能である。 このようにして得られた一般式
(I)で示されるスルホニル誘導体は、 必要に応じて脱保護することにより、 置 換基を変換した一般式 （I)で示されるスルホニル誘導体を得ることができる。
[製造方法一 8]
アミ ドォキシ厶型スルホンアミ ド体の製造方法
一般式 （ I )
Figure imgf000100_0001
R
[式中、 R1 、 R2 、 R3 9 、 R4 、 R5 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 、 X1 および X2 は前記に同じ。 ] で示されるスルホニル誘導体の T'— Q3 力 \
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
[式中、 Rs 、 R9 、 R12, R13および R14は前記に同じ。 nは 1または 2の整 数を意味する。 pは 1から 3の整数を意味する。 qは 0から 3の整数を意味する c ただし、 pおよび qの和は 3または 4の整数を意味する。 ] を意味し、 一般式
( I) における R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 における R8 、 R9 、 R12、 R13、 R14 およびこれらに置換できる置換基上にァミン、 アルキルァミン、 アミ ド、 水酸基、 カルボン酸基を持つ置換基が存在しない場合、 一般式 （ I) で示されるスルホ二 ル誘導体に不活性溶媒中、 五塩化燐などのハロゲン化剤、 あるいはメァーバイン 試薬などのアルキル化剤を、 零下 3 o°cから 14 o . 望ましくはク口口ホルム などのハロゲン系溶媒中、 0°Cから 80°Cで反応させイミノクロリ ドあるいはィ ミノエ一テルとし、 このイミノクロリ ドあるいはイミノエ一テルに不活性溶媒中、 0でから 8 0 °C、 好ましくは 20でから 60でで、 必要ならば塩基触媒存在下、 ヒドロキシルァミンあるいは置換基を有してもよいアルコキシァミンまたはこれ らの塩を反応させることにより、 一般式 （ I ) で示されるスルホニル誘導体が得 られる。
不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 ク π口ホルム、 四塩化炭素などのハ ロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジ ォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルェンなどの芳香族系溶媒を挙げ ることができ、 特にハロゲン化アルキル系溶媒が好ましい。 塩基としては、 炭酸 ナトリウ厶、 炭酸力リゥム、 ナトリゥムェトキシド、 力リゥムブトキシド、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなァ ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 アルコキシド、 水酸化物または 水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リチウムジィ ソプロピル了ミンのようなジアルキルァミノリチウムに代表される有機金属塩基、 またはピリジン、 2 , 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァ ザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク— 7—ェン （D B U) のような有機塩基など を挙げることができる。
[製造方法一 9 ]
N—ォキシド化
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R 1 、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 、 T ' あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 窒素原子を含む複素環式芳香環、 脂肪族の 3級ァミンがある場合、 一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体を水、 酢酸、 アセトンなどのケトン性溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどのベン ゼン系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 あ るいはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系 溶媒中で過酸化水素、 メタクロ口過安息香酸、 あるいは第三プチルヒドロペルォ キシドなどの過酸化物を、 零下 4 0でから 6 0てで、 0 . 5時間から 1 2 0時間、 好ましくは零下 2 (TCから 20°Cで反応させることで、 N—才キシド誘導体の一 般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体を得ることができる。
[製造方法一 1 0]
窒素原子の 4級化
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に窒素原子を含む複素環式芳香環、 脂 肪族の 3級ァミンがある場合、 一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体に、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン などの芳香族系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチ儿ァセト アミ 卜'、 N—メチルピロリジン一 2—オンなどのァミ ド系溶媒、 ジメチルス儿ホ キシド、 スルホランなどのスルホキシド系溶媒中で、 沃化メチル、 沃化工チルな どのハロゲン化アルキルを、 零下 1 0から 1 50°C、 好ましくは 0°Cから 80°C で反応させることで、 4級ァミノ体の一般式 （ I) で示されるスルホニ儿誘導体 を得る。
[製造方法一 1 1 ]
スルホキシド化およびスルホン化
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 硫黄原子を含む複素環、 脂防族の チォエーテルがある場合、 一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体を水、 酢酸- アセトンなどのケトン性溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどのベンゼン系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 あるいは ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒中 で、 過酸化水素、 メタクロ口過安息香酸、 あるいは第三プチ儿ヒドロべ儿ォキシ ドなどの過酸化物を、 零下 4 (TCから 60°Cで、 0. 5時間から 1 20時間、 好 ましくは零下 20°Cから 20°Cで反応させることで、 スルホキシドあるいはスル ホンの一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体を得ることができる。 [製造方法一 1 2]
アミジノ化一 1
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T! あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 二トリル基がある場合、 通常用い られる一般的方法により、 これをアミジノ基に変換できる。 例えば、 一般式
( I) で表されるスルホニル誘導体を、 必要ならば、 ジェチルエーテル等の脂肪 族エーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化ァ几キル系溶 媒、 ベンゼン等の非プロ トン性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 塩化水素、 臭化水 素等のハロゲン化水素の存在下、 等量〜大過剰のメタノール、 エタノール、 プロ パノール等の炭素数 1〜4のアルコールを、 零下 1 0て〜 6 0 °Cで、 3時間-
1 20時間作用させ、 イミノエ一テル体とし、 得られたイミノエ一テル体をエタ ノール、 プロパノール等の炭素数 1〜4のアルコール類、 ジェチルエーテル等の 脂肪族エーテル系溶媒、 クロ口ホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、 ベンゼン 等の非プロトン性溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒 中あるいはこれらの混合溶媒中、 アンモニゥ厶、 置換基を有してもよいモノアル キルァミンまたは置換基を有してもよいジアルキ儿ァミンあるいはこれらの炭酸 塩、 酢酸塩を、 零下 1 0。 (〜 1 40てで、 0. 5〜 200時間、 好ましくはェ夕 ノール中、 零下 8で〜 30°Cで 1 0〜 96時間反応させることにより、 アミジノ 基を持った一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体を得ることができる。
[製造方法一 1 3]
アミジノ化一 2
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 1級あるいは 2級ァミノ基のある 場合、 通常用いられる一般的方法によりこれを置換アミジノ基に変換できる。 例えば、 一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体をジェチ儿エーテル等の脂 肪族エーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化ア キル系 溶媒、 ベンゼン等の非プロトン性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 必要ならば塩基 触媒存在下、 アミ ド化合物あるいは二トリル化合物より合成したィミノエーテル、 イミノク□リ ドまたはそれらの塩と零下 1 0° (：〜 1 4 0°Cで、 0. 5〜200時 間、 好ましくは 0 °C〜 80 で、 1 0〜 9 6時間反応させることにより、 アミジ ノ基を持った一般式 （ I) で示されるスルホニル誘導体を得ることができる。 塩 基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥ厶、 水酸化力リゥ 厶のようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 水酸化物、 または ピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミ ノ ピリジン、 トリエ チルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基が挙げるこ とができる。
[製造方法一 1 4]
N—二トリル化
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 一級あるいは二級のァミ ンのある 場合、 通常用いられる一般的方法によりこれをシァノ化できる。
例えば、 一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体を、 メタノー儿、 二夕ノー ル、 プロパノ—ル等のアルコール系溶媒溶媒中、 酢酸ナトリウム等の塩および塩 基存在下、 零下 i 0°Cから 1 1 0°C、 好ましくは 0°Cから 60°Cで、 臭化シアン を反応させることにより、 窒素原子上に二トリル基を有する一般式 （ I) で表さ れるスルホニル誘導体が得られる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ 厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ 土類金属の炭酸塩、 水酸化物、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 トリェチ儿ァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ジィ ソプロピルェチ儿ァミ ン、 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン (DBU) のような有機塩基を挙げることができる。 [製造方法一 1 5]
アミ ドキシム化、 カルボキサミ ドー 0—アルキルォキシム化
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T' あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 二トリル基がある場合、 通常用い られる一般的方法によりこれをアミ ドキシ厶基、 カルボキサミ ド—〇一アルキ儿 ォキシム基に変換できる。
例えば、 一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体を、 メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素 類、 トルェン等の非プロトン性溶媒、 N, N—ジメチルホルムァミ ドなどのァミ ド系溶媒、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒又はこれらの混合溶媒中、 零下 1 0 でから 1 i 0 °C、 好ましくは 0でから 60でで、 必要ならば塩基触媒存在下、 ヒ ドロキシルァミンあるいは置換基を有してもよいァ儿コキシァミンまたはこれら の塩を反応させることにより、 アミ ドキシム基またはカルボキサミ ドー 0—アル キ儿ォキシ厶基を有する一般式 （ I) で示されるス儿ホニル誘導体を得ることが できる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥ厶のようなアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 水酸化 物、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基 を挙げることができる。
[製造法一 1 6]
グァニジノ化
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T' あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 1級あるいは 2級ァミノ基のある 場合、 通常用いられる一般的方法によりこれを置換もしくは非置換グァミ に変換できる。
例えば、 1級あるいは 2級ァミノ基を持つ一般式 （ I ) で表されるスルホニ儿 誘導体をジェチ儿ェ—テル等の脂肪族エーテル系溶媒、 クロ□ホルム、 ジクロロ メタン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン等の非プロトン性溶媒又はこれらの 混合溶媒中、 必要ならば塩基触媒存在下、 N， N' -ジ第三ブトキシカルボニル チォゥレアと N， N' —ジンクロへキシルカルポジイミ ドを縮合剤として、 零下
1 0 °C〜 1 4 0 °Cで 0 . 5〜 2 0 0時間、 好ましくは 0 °C〜 8 0 で、 1 0〜 9 6時間反応させた後、 通常行われる第三級ブトキシカルボニル基の除去を行い、 グァニジノ化合物である一般式 （ I ) で表されるスルホニ儿誘導体を合成できる。 塩基としては、 炭酸ナトリゥ厶、 炭酸力リゥム、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リ ゥ厶のようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 水酸化物、 また はピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリ ェチ儿ァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチ儿ァミン、 ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク— 7—ェン （D B U) のような有機塩基などを挙 げることができる。
[製造方法一 1 7 ]
窒素原子の保護基の除去
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R 1 、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 、 T 1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 ァシルァミノ基、 アルコキシカル ポニルァミノ基のある場合、 水、 低級アルコールあるいはテトラヒドロフランあ るいはこれらの溶媒の混液中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウムもしくは水酸 化力リウ厶のような水酸化アル力リ金属を塩基として、 零でから 8 0てで加水分 解し、 了ミノ体を得ることができる。 また、 第三級ブトキシカルボニル基もしく はパ トキシベンジルォキンカルボニル基のようなァシル型保護基の結合する 窒素原子は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化アル キル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサンなど のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒中適当な酸、 例えば 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロ メタン スルホン酸あるいはこれらの酸の組み合わせにより 0 °Cから 8 0 °Cで窒素原子よ りァシル型保護基の除去を行い、 窒素 -水素結合に変換できる。
また、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカ儿ボニル 基、 パラ （オルト） ニトロべンジルォキシカルポニル基のようなァリールメ トキ シカルボニル基の結合する窒素原子はエタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸、
N, N—ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中パラジウム炭素触媒を用いる加水素 分解により、 窒素原子よりこれらのァリールメトキシカルボニル基の除去を行い 窒素一水素結合に変換できる。 トリメチルシリル基、 第三プチルジメ千儿シリル 基等のシリル系保護基の結合する窒素原子はジクロロメタン、 クロ口ホル厶、 四 塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳 香族系溶媒中、 0 から 8 0てで塩酸、 テトラプチルアンモニゥ厶フルォリ ド等 の弗化水素酸塩を反応させることにより窒素原子よりシリル基の除去を行し、窒素 —水素結合に変換できる。 ベンジル基の結合する窒素原子では、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、 酢酸等の溶媒中、 0。Cから 8 0 °Cで、 バラジゥム炭素触媒等 を用いる接触還元、 あるいは液体アンモニア中、 金属ナトリウムを用いるパーチ 還元によりべンジル基の除去を行い、 窒素一水素結合に変換できる。 トリフエ二 ルメチル基の結合する窒素原子では、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸等 の溶媒中、 0 °Cから 8 0 °Cで、 パラジウム炭素触媒等を用いる接触還元、 あるい は液体アンモニア中、 金属ナトリゥ厶を用 、るバ一チ還元により トリフエニルメ チル基の除去を行い、 窒素 -水素結合に変換できる。 また 0 °Cから 8 0 °Cで、 適 当な酸、 例えば酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 トリフルォロ酢酸、 トリ フ儿ォロメタンスルホン酸あるいはこれらの酸の組み合わせにより、 卜リフエ二 ルメチル基の除去を行 、、 窒素一水素結合に変換できる。 [製造方法一 1 8]
エステル加水分解
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R' 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 T! あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 アルコキシカルボニル基のある場 合、 メチル、 ェチルエステルなどでは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属などの適当な塩基で加水分解し、 カルボン 酸に変換できる。 また、 第三級ブチルエステルではトリフルォロ酢酸あるいは塩 酸で処理することにより第三級ブチル基を除去でき、 ベンジル基などのァリール メチル基型エステルではパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解によりァリール メチル基を除去して力ルポン酸を得ることができる。
[製造方法一 1 9]
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 Τ1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 ァシルォキシ基、 ァリールメチル ォキシ基、 シリルエーテル基、 メ トキシメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基かあ る場合、 アルカノィル基およびァロイル基などのァシル基は水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶などの水酸化アル力リ金属などの適当な塩基で 加水分解することにより除去できる。 ァリールメチル型保護基はパラジウム炭素 触媒を用いる加水素分解により除去することができ、 第三級プチルジメチルシリ ル基などのシリ儿エーテル基は、 テトラプチルアンモニゥ厶フルオリ ド等の弗化 水素酸塩により除去できる。 また、 メ トキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基 などは酢酸、 塩酸などにより除去できる。
[製造方法一 20]
一般式 （ I) で表されるスルホニル誘導体において、 R1 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 Τ1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 ァミノ基がある場合、 通常用いら れるァシルハロゲン化物、 力ルボン酸の活性化物を用いる方法でァシル化する二 とができ、 還元的アルキル化などの方法によりアルキル化することができる。 ま た、 スルホン酸クロリ ドによりスルホニル化、 イソシアナ一トあるいはカルボン 酸より誘導したイソシアナ一トを反応させることにより、 尿素誘導体となる一般 式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体を製造できる。
[製造方法— 2 1 ]
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R 1 、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 、 T ' あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 カルボキシル基がある場合、 カル ボキシル基を、 通常用いられる活性エステル法、 混合酸無水物法などによりカル バモイル基、 アルキル力ルバモイル基、 ジアルキル力ルバモイル基に変換でき、 還元により水酸基、 アルデヒド基に変換できる。 変換された水酸基あるいはアル デヒド基は通常の有機化学的方法を適用することでさらにエーテル結合形成、 ァ ミノ基への変換、 アルキ儿ァミノ基への変換など官能基変換を行うこと^できる また、 カルボキシル基を直接または通常の方法によりエステルに変換後、 あるい は混合酸無水物とした後還元し、 アルコールに変換することもできる。
[製造方法一 2 2 ]
フエノールの形成
一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体において、 R 1 、 Q 1 、 Q 2 、 Q 、 T 1 あるいはこれらに置換し得る置換基上に、 ァリール基に置換したメ トキシ基 のある場合には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ン化ァ ルキル系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒中、 零下 7 8でから 1 1 0てで塩化 ァ几ミニゥ厶、 三臭化燐のようなルイス酸、 あるいはハロゲン化アルキル系溶媒、 ある 、はェ一テル系溶媒中、 零下 7 8。Cから 1 1 0 でトリ メチルシリルィォダ ィドによりメチ凡基を除去し、 水酸基に変換できる。
本発明の一般式 （ I ) で表されるスルホニル誘導体、 その塩およびそれらの溶 媒和物は、 特異的かつ優れた F X a阻害作用を有し、 血液凝固抑制剤、 血栓 '塞 栓の予防および Zまたは治療剤として有用である。
本発明のスルホニル誘導体は、 経口投与でも効果を発揮するため、 経口、 非経 口の 、ずれでも投与することができる。 本発明のス儿ホニル誘導体の投与量は患 者の症状、 年齢、 体重等により適宜増減してもよい。 本発明のスルホニル誘導体 は、 薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物とすることもできる。 一 般的には経口投与の場合は、 成人 1人当り 1〜 1 0 0 O m g /日、 好ましくは 5 〜3 0 O m g /日を投与すればよい。 投与剤型としては、 特に限定されないが、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 シロップ剤およびドライシ 口ップ剤等を挙げることができる。 これらは通常の陚形剤、 滑沢剤、 結合剤等の 添加物と共に、 公知の製剤技術により製造できる。
また、 非経口投与の場合、 投与剤形としては、 特に限定されず、 例えば、 軟膏 剤、 硬膏剤、 注射剤、 坐剤等を挙げることができる。 なお、 注射剤として投与す る場合には、 成人 1人当り 0 . 1〜 1 0 O m g /日、 好ましくは 0 . 5〜3 0 m g /日を皮下、 静脈内注入、 点滴静脈内注入すればよい。
以下に、 本発明のスルホニル誘導体を参考例、 実施例および試験例を挙げて、 さらに詳細に説明する力 本発明はこれらのみに限定されるものではない。 実施例
以下に、 本発明のスルホニル誘導体およびその製造方法を具体的に説明する。 なお、 本発明のスルホニル誘導体の原料化合物には、 新規な化合物も含まれてお り、 これらの化合物およびその製造方法を参考例として説明する。
なお、 化合物の製造にあたり、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、 担体 としてメルクシリカゲル 6 0、 或いは山善中 液体ク oマトグラフィー用シリカ ゲルを用いた。
また、 核磁気共鳴スペク トル （NMR ) は、 テ卜ラメチ儿シランを内部標準と して用いた。 [参考例 1 ] 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] ピペラジ ン 塩酸塩およびトリフルォロ酢酸塩
t e r t -ブチル 1—ピぺラジンカルボキシレート （ 8 5 6 m g ) をジクロ ロメタン （2 Om^) に溶解し、 トリェチルアミ ン （0. 77m ） 、 6—クロ ロー 2—ナフチルスルホニ儿クロライド （ 1. 2 0 g) を加え、 室温で 5時間攪 拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸で洗浄 した。 抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残さを飽和塩酸エタノール （ 1 Om^) に溶解し、 減圧下濃縮し、 残さ を酢酸ェチルで洗浄して、 標題化合物の塩酸塩 （ 1. 6 2 g, qu a n t. ) を 無色固体として得た。
■H-NMR (DMSO- dG) 5 : 3. 1— 3. 4 ( 8 H, m) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 5 Hz) ,
8. 22 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) ，
8. 2 6 - 8. 32 ( 2 H, m) , 8. 5 6 ( 1 H, s) ,
8. 6 3 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 3 1 1 [ (M + H) +， C^3 ] ,
3 1 3 (M + H) +, 7] .
元素分折： C14H15C N2〇2S · HC£ ' 0. 1 H2〇として、
計算値： C, 4 8. 1 7 ； H, 4. 6 8 ； , 2 0. 3 1 ;
N, 8. 0 3 ； S, 9. 1 9.
分析値： C, 4 7. 9 1 ; H, 4. 6 8 ； C 2 0. 4 1 ;
N, 7. 8 0 ； S， 9. 2 1.
また、 飽和塩酸ェタノ一ルのかわりに、 トリフルォロ酢酸で処理して、 トリフ ルォロ t酸塩を得た。
元素分析： C14H15C N202 S · CF3C〇2Hとして、 計算値： 4 5. 24 ； H, 3. 8 0 ； C , 8. 3 5 ;
F, 1 3. 4 2 ； N, 6. 5 9 ； S, 7. 5 5.
分析値： 4 4. 84 ； H, 3. 8 0 ； C 8. 27 ;
F, 1 3. 72 ； N, 6. 2 9 ； S, 7. 5 0.
[参考例 2 ] 4 - （ 4一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
室温下、 4—ブロモピリジン 塩酸塩 （ 1 1. 7 g) と 4—カルボキシフエ二 ルボロン酸 （ 1 0. 0 g) をトルエン （25 Om ) と水 （25 0 m£) に溶解 させ、 テトラキス （トリフエニルフォスフィ ン） パラジウム （ 0) (5. 0 0 g ) と無水炭酸ナトリウム （25. 4 g ) を順次加えて、 1 20でで 1 9時間加 熱還流した。 室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと水を加えて水層を分取した。 さ らに、 有機層から水で 2回抽出した。 得られた水層を全て合わせた後、 この溶液 に濃塩酸を加えて酸性にして再び酢酸ェチルで洗浄した。 水層を 1 0 Om まで 溶媒留去すると無色固体が析出し、 これを濾取して減圧下乾燥して標題化合物 (8. 37 g, 5 9%) を得た。
Figure imgf000112_0001
8. 1 1 (2Η, d, J= 8. 8 Hz) ，
8. 1 4 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 3 5 (2H, d, J= 6. 6 Hz) ,
8. 9 7 (2H, d， J= 6. 6 Hz) .
元素分析： C12H3N02 · HC^ · 0. 3H2〇として、
計算値： C, 5 9. 7 9 ； H， 4. 4 3 ； N, 5. 8 1.
分析値： 5 9. 8 7 ； H, 4. 3 5 ； N, 5. 5 3.
MS (FAB) m/z : 20 0 (M + H) +.
[参考例 3] 1 - t e r t一ブトキシカルボニル— 4一 [4一 （ 4—ピリジル） ベンゾィル] ピぺラジン
4一 （ 4一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩 （ 6 54 mg) および t e r t -プチ l l o ル 1ーピペラジンカルボキンレート （ 5 6 9 mg) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （ 4 0 m ） に懸濁させ、 1 一ハイ ドロキベンゾトリアゾー ( 3 74 mg) 、 N— チルモルホリン （ 336〃^) を加えて氷冷し、 1一 （3—ジ メチ几ァミノプロピル— 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （ 796 mg) を加えた。 室温に 7時間撹拌後、 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （2%メタノールージクロロメタン） で精製した。 さらに、 へキサ ンで洗浄して標題化合物 （905 mg， 89%) を得た。
'H— NMR (CDC 3) δ ： 1. 4 8 ( 9 Η, s) ，
3. 40 - 3. 9 1 (8H， m) ， 7. 5 1 ( 2 H, d， J二 5. 9 Hz) , 7. 53 (2H, d, J= 8. 1 Hz) ，
7. 69 (2H, d， J= 8. 1 Hz) ,
8. 69 (2H, d, J=5. 9 Hz) .
元素分折： C2iH25N3〇3として、
計算値： C, 68. 64 ； H， 6. 86 ； N, 1 1. 44.
分析値： 68. 48 ； H, 6. 84 ； N, 1 1. 1 7.
[参考例 4 ] 1 - [ 4一 （ 4一ピリジル） ベンゾィル] ピペラジン 二トリフル ォロ酢酸塩
1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— [4 - (4—ピリジ几） ベンゾィ ル] ピぺラジン （944m g) をジクロロメタン （30m£) に溶解させ、 氷冷 下トリフルォロ酢酸 （3 Om ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去 し、 テトラヒドロフランを加えて固化させ、 無色アモルファス状固体として標題 化合物 （ 1. 28 g, 1 00%) を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ 3. 1— 3. 3 (4H， b r s ) ,
3. 5 - 4. 0 (4 H, m) , 7. 65 ( 2 H, d, J二 7. 8 Hz) ,
7. 95 - 8. 05 ( 4 H, m) ， 8. 79 ( 2 H, d， J = 5. 4Hz) ,
8. 95 - 9. 1 0 ( 1 H, b r s) .
1 1 i [参考例 5] 4— t e r t—ブトキシカルボニル— 2一エトキンカルボ二ルー 1 ― [ 4一 （ 4—ピリジル） ベンゾィル] ピペラジン
1, 2—ジブロモプロピオン酸 （5 8. 0 g) をトルエン （ 1 5 Om^) に溶 解し、 氷冷下、 N， N' ージベンジルエチレンジァミン （5 3. 5 g) およびト リェチルァミ ン （ 5 3 m ) のトルェン溶液 （トルエン 5 Om ) を滴下した。 この反応液にトルエン （ 1 0 Om ) を追加し、 室温で 1 4時間攪拌し、 再びト ルェン （ 1 0 Om ) を加え、 6 0— 8 0 °Cで 4時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を水洗し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残 さを酢酸 （2 0 Om^) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 （約 5 0 %水分含有、 4 0 g) を加え、 4気圧下接触還元を室温にて 4時間行った。 触媒を濾去し、 ろ 液を'减圧留去して得られた残渣にジクロロメタンおよび飽和炭酸力リゥム水溶液 を加えて有機層を分取し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残さをジクロロメタン （35 Om^) に溶解し、 氷冷下、 2— ( t e r t 一ブトキシカルボニルォキシィミノ） 一 2—フヱニルァセトニトリル （4 6. 5 g) を加え、 徐々に室温まで昇温し 1 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン〜 2%メタノール 一 ジクロロ メタン で精製し、 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ェトキシ カルボ二ルビペラジン （5. 8 2 g, 1 0%) を得た。
これと 4— (4一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩を原料として、 参考例 3と同様 の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 : 1. 2 - 1. 4 ( 3 H, m) ,
1. 4 6 ( 9 H, s) , 2. 7- 5. 4 ( 7 H, m) ,
7. 5 1 (2H, d, J- 5. 2Hz) ,
7. 5 9 (2H, d， J= 7. 6 Hz) ,
7. 6 9 (2H， d, J= 7. 6 Hz) ,
8. 6 9 (2H, d, J二 5. 2Hz) . MS (FAB) m/z : 4 4 0 (M + H) +.
[参考例 6] 6— （4一ピリジル） ニコチン酸 塩酸塩
6—クロ口ニコチン酸 （5 3 5 mg) およびジェチル （4一ピリジ儿） ボラン
( 5 0 Omg) をテトラヒ ドロフラン （2 Om^) に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 テ トラプチルアンモニゥ厶 ブロマイ ド （ 5 4 6 mg) 、 水酸化力 リ ゥム
( 5 7 Omg) 、 テトラキス （トリフエニルフォスフィ ン） ノ、。ラジウム （ 0)
(3 9 2 mg) 、 水 （0. 5m ) を加えて 6時間加熱還流した。 反応液に希塩 酸を加えて酸性にし、 水および 酢酸ェチルを注いで抽出し、 水層を減圧下留去 した。 残渣を合成吸着剤クロマトグラフィー （ダイヤイオン H P— 2 0， 水〜 5 0%ァセトニトリル一水） にて精製し、 得られた画分に希塩酸を加えて酸性に して溶媒留去し、 テトラヒ ドロフランを加えて析出物を濾取し、 標題化合物
(26 9 mg, 32 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ύ ： 8. 4 5— 8. 5 5 ( 2 Η, m) ，
8. 6 5 (2H, d, J = 6. 8 Hz) ,
9. 0 3 (2H, d, J = 6. 8 Hz) , 9. 2 7 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 2 0 1 (M + H) +
[参考例 7] 4— （3—ピリジ儿） 安息香酸メチル
4一ブロモ安息香酸メチル （5. 04 g) およびジェチ儿— 3—ピリジ儿ボラ ン （2. 3 0 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0m_i) に溶かし、 アルゴン雰囲 気下、 テトラプチルアンモニゥ厶 ブロマイ ド （2. 5 1 g) 、 水酸化カリウム (2. 6 3 g) 、 テトラキス （トリフエニルフォスフィ ン） パラジウム （ 0) ( 1. 8 g) 、 水 ( l m£) を加えて、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷した のち、 塩化アンモニゥ厶水溶液と酢酸ェチルを加えて、 有機層を分取し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1 ) で精製した。 溶媒を留去し、 残さにメ夕ノールおよびエタノール性 1規定塩酸を加えて再び溶媒を留去し、 テ トラヒドロフランを加えて、 析出してきた固体を濾取、 乾燥して無色固体として 標題化合物 （ 1. 7 6 g, 4 5%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) (5 : 3. 9 1 ( 3 H, s) ，
8. 0 - 8. 1 ( 3 H, m) , 8. 1 - 8. 1 5 ( 2 H, m) ,
8. 75 - 8. 8 5 ( 1 H, m) ， 8. 8 5— 8. 9 5 ( 1 H, m) ,
9. 25 - 9. 3 ( 1 H, m) .
[参考例 8] 4 - （3 -ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
室温下、 4一 （ 3—ピリジル） 安息香酸メチル （ 1. 7 6 g) を 1規定塩酸 (5 0m£) とジォキサン （5 0m^) の混合溶媒に溶解させ、 4時間加熱還流 後、 溶媒を減圧留去した。 残さにテトラヒドロフランを加えて洗浄し、 無色固体 として標題化合物 （ 1. 5 5 g, 9 3%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) o ： 7. 9 5 - 8. 0 ( 3 H， m) ,
8. 1 0 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 6 5 - 8. 75 ( 1 H, m) ， 8. 8 - 8. 9 ( 1 H, m) , 9. 22 ( 1 H, d, J二 2. 0 Hz) .
[参考例 9] 4一 （2—アミノビリジン— 5—ィル） 安息香酸メチ儿
参考例 2と同様の反応により、 5—ブロモ— 2—アミノビリジン、 4 -カルボ キシフエ二ルポロン酸を原料として、 4一 （2—ァミノピリジン一 5—ィル） 安 息香酸を得た。
得られた 4— (2—アミノビリジン— 5—ィル） 安息香酸 （ 6 8 4 mg) を室 温下メタノール （ 5 0 m _g ) に溶解させ、 濃硫酸 （ 1 m £ ) を加えて 2時間加熱 還流後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。 水と酢酸ェチルを加 えて有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。 残さにへ キサンを加えて結晶化させ、 標題化合物 （24 3 mg, 2 3%) を得た。
Ή-NMR (CDC ^3) δ ： 3. 94 (3H， s) ，
4. 5 7 ( 2 H, b r s) , 6. 6 0 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) .
7. 5 8 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 4 Hz) ，
8. 09 (2H， d, J= 8. 8 Hz) ，
8. 38 ( 1 H， d， J= 2. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z : 229 (M + H) +.
元素分析： C13HI2N202として、
計算値： C, 68. 4 1 ； H, 5. 30 ； N, 1 2. 27.
分析値： C, 68. 78 ； H, 5. 45 ； N, 1 2. 0 9.
[参考例 1 0] 4— [2— (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピリジン一 5—ィル] 安息香酸メチル
室温下、 4一 （ 2—アミノ ビリジン一 5—ィル） 安息香酸メチル (20 Omg) を t e r tーブ夕ノール （ 20m ） に懸濁させ、 ジー t e r t—ブチル ジカ —ボネィト （286 mg) を加えて 24時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 %メタノールージクロロメタン） に より精製し、 無色固体として標題化合物 （ 1 55mg, 54%) を得た。
Ή-NMR (CDCi3) (5 : 1. 55 ( 9 H, s) ，
3. 95 (3H, s) , 7. 63 ( 2 H, d， J二 8. 3 Hz) ,
7. 92 ( 1 H， d d, J二 8. 8， 2. 4 Hz) ,
8. 07 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) , 8. 09 ( 1 H， b r s) ,
8. 1 2 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
8. 55 ( 1 H, d, J= 2. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 329 (M + H) +.
元素分析： C18H2。N2〇4として
計算値： 65. 84 ； H, 6. 1 4 ； N, 8. 53.
分析値： C， 65. 67 ； H， 6. 02 ； N, 8. 40.
[参考例 1 1 ] 4一 [2— ( t e r t—ブトキシカルボニ儿アミノ） ピリジン— 5 -ィル] 安息香酸 室温下、 4— [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） ピリジン一 5— ィル] 安息香酸メチル （25 Omg) をテトラヒ ドロフラン （ 1 Omi) とメタ ノール ( 1 0m£) の混合溶媒に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 8 mi) を加えて 5時間攪拌した。 クェン酸水溶液を加え反応液を弱酸性にして、 飽和食塩水と n—ブタノールを加え、 有機層を分取して無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を留去し粗精製物として、 標題化合物 （ 1 2 Omg, 4 9%) を 得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 4 9 ( 9 H, s) ，
7. 8 3 (2H， d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 9 1 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 02 (2H, d, J = 8. 3 Hz) ,
8. 1 3 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2 4Hz) ，
8. 65 ( 1 H, d, J二 2. 4 Hz) ： 9. 9 5 ( 1 H, s)
1 2. 9 9 ( 1 H, b r s) .
[参考例 1 2] 1 - [4 - [2 - ( t e r t—ブトキシカ儿ボニルァミノ） ピリ ジン一 5—ィル] ベンゾィル] — 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニ几] ピぺラジン
4一 [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミ ノ] ピリジン一 5—ィル] 安息香酸 （74mg) および 1— [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホ ニ儿] ピぺラジン トリフルォロ酢酸塩 （ 1 1 Omg) をジクロロメタン （20 mi) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 m ） の混合溶媒に懸濁させ、 1一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （3 5mg) 、 N— チルモルホリ ン （34〃 £) を加えて、 氷冷下、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジ ィミ ド 塩酸塩 （6 8mg) を加えた。 室温にて 6時間撹拌後、 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ i %メタノール一ジク σロメタン） にて精製した。 溶媒を留去して標題化合物 （ 1 28mg, 9 0%) 得た。 Ή- MR (CDC 0 ： 1. 54 ( 9 H, s) ，
3. 00— 3. 30 ( 4 H, m) ， 3. 50 -4. 1 0 ( H, m) ，
7. 39 (2H, d, J = 7. 8 Hz) ,
7. 54 (2H, d， J二 7. 8 Hz) ,
7. 60 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 1. 5 Hz) ，
7. 84 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 4 Hz) ，
7. 88 ( 1 H, b r s) , 7. 9 - 8. 0 ( 3 H, m) ,
8. 03 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) ,
8. 3 1 ( 1 H, s) , 8. 4 6 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) .
[参考例 1 3 ] 4— （ 4—ァミノフエニル） 安息香酸 塩酸塩
参考例 2と同様の反応により、 原料として 4—プロモア二リン、 4一力ルポキ シフエ二ルボロン酸を用いて、 標題化合物を得た。
^- MR (DMSO-de) δ ：
7. 3 1 (2Η, d， J二 7. 3 Hz) , 7. 75 - 7. 85 ( 4 H, m) ，
8. 09 (2H, d， J= 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z ： 2 1 3 M+.
元素分析： C HHNOZ ' HC^として、
計算値： C, 62. 53 ： H, 4. 84 ； N, 5. 6 1 ;
C £, 1 4. 20.
分析値： C, 62. 33 ； H, 4. 83 ； N, 5. 50 ;
C£, 1 4. 1 4.
[参考例 1 4] 4— [4一 （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） フヱニル] 安息香酸メチル
参考例 9と参考例 1 0と同様の反応により、 4一 （ 4—ァミノフエニル 安息 香酸 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。 •H-NMR (CDC 3) d ： 1. 5 4 ( 9 H, s) ,
3. 94 ( 3 H, s ) , 6. 5 6 ( 1 H, b r s ) ,
7. 4 6 (2H， d, J= 8. 8 Hz) ，
7. 5 7 (2H， d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 6 3 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
8. 0 8 (2H， d， J= 8. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z : 32 8 (M + H) +.
元素分折： C1SH21N04として、
計算値： 6 9. 7 1 ； H, 6. 4 7 ； N, 4. 28.
分折値： 6 9. 4 9 ； H, 6. 4 4 ； N, 4. 4 2.
[参考例 5 ] 4— [ 4— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミ フェニル] 参考例 1 1 と同様の反応により、 4一 [4一 （ t e r t—ブトキンカルボニ儿 ァミ ノ） フエニル] 安息香酸メチル （5 0 1 mg) を原料として、 標題化合物 (4 2 6 mg, 8 9 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ^3) o ： 1. 5 4 ( 9 H, s) ,
6. 5 7 ( 1 H, b r s) , 7. 4 7 ( 2 H, d， J二 8. 3 Hz) ,
7. 5 9 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 6 6 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 3 (2H, d, J= 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 1 4 (M + H) +.
元素分折： CI 8H19N〇4として、
計算値： 6 8. 9 9 ； H, 6. 1 1 ； N, 4. 4 7.
分析値： 6 8. 9 1 ； H, 6. 2 7 ； N, 4. 24.
[参考例 1 6] 1— [4— [4— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） フエ ニル] ベンゾィル] ー 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス儿ホニル] ピ ラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4一 [4一 （ t e r t—ブトキシカルボニ儿 ァミノ） フヱニル] 安息香酸 （ 1 50mg) および 1一 [ (6—クロ口ナフタレ ン— 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン トリフルォロ酢酸塩 （203 mg) を 原料として、 標題化合物 （303 mg， 1 00%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 : 1. 5 3 ( 9 H， s ) ,
2. 90 - 3. 30 ( 4 H, m) , 3. 50— 4. 1 0 ( 4 Η, m) ,
6. 56 ( 1 Η, s) ， 7. 35 ( 2 Η, d, J二 8. 3Hz) ,
7. 44 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 4 9 (2H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 54 (2H， d, J = 8. 3Hz) ,
7. 59 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 76 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 90 - 7. 95 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, b r s) .
[参考例 1 7] 4—ァセチル安息香酸メ千ル
室温で 4ーァセチル安息香酸メチル （ 3. 2 8 g) をテトラヒ ドロフラン ( 1 00m ） とメタノール （7m^) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 トリ メ チ儿シリルジァゾメタン （ 2. 0 Mへキサン溶液， 1 2 m ） をゆつくり滴下し た。 室温まで昇温し 30分間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残さに炭酸水素ナト リゥ厶水溶液及びエーテルを加えて有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去後、 へキサンで結晶化させ標題化合物 （2. 90 g, 82%) を得た。
!H-NMR (CDCia) δ ： 2. 65 ( 3 H, s) ，
3. 96 (3H， s) , 8. 0 1 ( 2 H, d， J二 8. 3Hz) ,
8. 1 3 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) .
MS (E I ) m/z ： 1 78M+ . 元素分析： doH C として、
計算値： C， 6 7. 4 1 ； H, 5. 6 6.
分析値： C, 6 7. 28 ； H, 5. 5 3.
[参考例 1 8 ] 4—プロモアセチル安息香酸メチル
1 5 °Cで， 4一ァセチル安息香酸メチル （ 2. 2 3 g) を臭化水素酸酢酸溶液 (30%, 1 Om^) に溶解させた。 この反応液に、 i 5°Cを保つように臭素を ゆっくり滴下した。 1 0分間攪拌した後、 反応液を 4°Cまで冷却し、 メタノール (5 0m£) と水 （5 Om^) の混合溶媒を加えて結晶化させ、 へキサンで洗浄 した。 濾取して無色固体として標題化合物 （2. 2 9 g, 7 1 %) を得た。 ]H-NMR (CDC 0 ： 3. 9 6 ( 3 H, s) ,
4. 4 7 (2H, s) , 8. 0 5 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 6 (2H, d， J= 8. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 25 7 [ (M + H) +, 79B r ] ,
25 9 [ (M + H) +, "B r] .
元素分析： C10H9B r 03として、
計算値： 4 6. 72 ； H, 3. 5 3.
分析値： C, 4 6. 3 6 ； H, 3. 6 3.
[参考例 1 9 ] 4— ( 2—ァミノチアブール— 4ーィル） 安息香酸メチ儿 室温で、 4—プロモアセチル安息香酸メチル （ し 0 0 g) とチォ尿素
(2 9 6 mg) をイソプロパノール （ 1 0 Om^) に溶解させ、 1 5分間加熱還 流した。 同温攪拌下、 この反応液に無水炭酸ナトリウム （2 0 6 mg) を加えて 2 0分間加熱還流した。 反応終了後、 氷冷下、 水 （5 0m£) を加えて折出して きた固体を濾取した。 これを水とジクロロメタンに溶解して有機層を分取し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 析出してきた淡黄色固体をエーテ ル洗浄して標題化合物 （ 6 34 mg， 70 %) を得た。
Ή-NMR (CDCD 0 : 3. 9 3 ( 3 H, s) , 4. 96 (2H, b r s ) , 6. 88 ( 1 H, s ) ,
7. 85 ( 2 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 05 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 235 (M + H) +.
[参考例 20] 4— （ 2—ァミノチアブール— 4—ィル） 安息香酸
室温下、 4一 （2—アミノチアゾールー 4一ィ儿） 安息香酸メチル （30 0 mg) をテトラヒドロフラン （5m^) とメタノール （5m^) の混合溶媒に懸 濁させた。 この反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 Om^) を加えて 1 時間攪拌した。 さらに Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （5m ） を加えて 6時間 加熱還流した。 反応終了後溶媒を留去し、 水および 1規定塩酸を順次加え析出し てきた淡黄色固体を濾取、 淡黄色固体として標題化合物 （229 mg， 69%) を得た。
'H-N R (DMSO- de) o ： 7. 30 ( 1 H, b r s) ,
7. 87 (2H, d， J=8. 3Hz) , 7. 95 - 8. 00 ( 2 H, m) . MS (FAB) m/z : 22 1 (M + H) +.
元素分析： C,。H8N202 S ■ 0. 75HC · 0. 6H20として、
計算値： C, 4 6. 48 ； H, 3. 88 ； N, 1 0. 84 ;
C£, 1 0. 29 ; S, 1 2. 4 1.
分析値： C， 4 6. 36 ； H, 4. 1 2 ； N, 1 0. 64 ;
C £, 1 0. 05 ； S, 1 2. 33.
[参考例 2 1 ] 4— （イ ミダブールー 4一ィル） 安息香酸メチル
室温で、 4—プロモアセチル安息香酸メチル （2 g) をホルムァミ ド （ 1 00 m£) に溶解させ、 1 80°Cで 90分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷し、 水と 1規定塩酸に溶解して、 合成吸着剤クロマ トグラフ ィー （ダイヤイオン HP— 20， 水〜 50 %ァセトニトリル一水） にて精製した。 さらに、 得られた 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （5%メタノールージクロロ メ タン） で精製し、 淡黄色固体として標題化合物 （844mg, 54%) を得た。 Ή-NMR (CDC^3) δ 3. 93 ( 3 Η, s) ，
7. 46 ( 1 H, s) ， 7. 75 ( 1 H, s) ， 7. 8 6 ( 2 H, m) ,
8. 07 (2H, d, J二 8. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z : 203 (M + H) +.
[参考例 22] 4— [ 1— トリフヱニルメチルイミダゾ一ル— 4 (5) 一ィル] 安息香酸メチル
4一 （イ ミダゾールー 4—ィル） 安息香酸メチ儿 （ 828 mg) をジクロロメ タン （5 0m ） に溶解させ、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミ ン （8 5 6 u£) およびトリフエニルメチルクロライ ド （1. 37g) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン） で精製し、 無色ガラス状固体として標題化合物 （し 08 g， 59 %) を得た。
- NMR (CDC s) δ ： 3. 90 ( 3 Η, s) ，
7. 1 5 - 7. 22 ( 6 H, m) , 7. 23 ( 1 H, d, J二 1. 5 Hz) , 7. 30 - 7. 40 ( 1 5 H, m) ，
7. 52 ( 1 H, d, J二 1. 5 Hz) ,
7. 79 ( 2 H, d, J二 8. 3 Hz) ,
8. 0 1 (2H, d， J= 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 445 (M + H) +.
[参考例 23] 4— [ 1一 トリフエ二ルメチルイ ミダゾ一ルー 4 (5) 一ィル] 室温で、 4— [ 1一 トリフヱニルメチルイ ミダゾ一ルー 4 (5) —ィル] 安息 香酸メチル （ 1. 0 4 g ) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m ^ ) と . 夕ノール ( 1 Om ) の混合溶媒に溶解させ、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 い 3 m ) を加えて 5時間攪拌した。 テトラヒ ドロフランとメタノールを減圧下溶媒留去し、 クェン酸水溶液を加え反応液を弱酸性にし、 水とジクロロメタンを加えて有機層 を分取した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し 無色ガラス状固体として粗精製物の標題化合物 （ 1. 1 3 g， q u a η ΐ . ) を 得た。
'Η— NMR (CDC £3) 0 ： 7. 1 5 - 7. 22 ( 6 H, m) ,
7. 23 ( 1 H, d, J二 1. 5 Hz) , 7. 30 - 7. 40 ( 9 H, m) ,
7. 69 ( 1 H, d， J二し 5 Hz) ，
7. 8 1 (2H, d， J= 8. 3Hz) ,
8. 1 0 (2H, d, J= 8. 3Hz) .
[参考例 24] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ几： — 4一 [4— [ 1— トリフエ二ルメチルイミダゾール— 4 (5) 一ィル] ベンゾィル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4一 [ 1一トリフエ二儿メチルイミダゾール —4 (5) 一ィ儿] 安息香酸 （37 Img) および 1― [ (6—クロ口ナフタレ ン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 （ 300 mg) を原料として、 無色ガラス状固体として標題化合物 （56 Omg, 90%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 ： 2. 90— 3. 30 ( 4 H, m) ,
3. 50 - 4. 1 0 (4H， m) , 7. 1 5 - 7. 20 ( 6 Η, m) ,
7. 28 (2Η, d， J二 8. 3Hz) , 7. 30 - 7. 40 ( 9 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H， d， J二 1. 0 Hz) ,
7. 5 9 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 7 1 (2H, d， J = 8. 3Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 5 Hz) ,
7. 90— 7. 95 ( 3 H, m) , 8. 29 ( 1 H, b r s ) .
MS (FAB) m/z : 723 (M + H) +.
[参考例 25] 4— [2 -ァミノイミダゾールー 4ーィ几] 安息香酸 ¾酸塩 室温で、 4—プロモアセチル安息香酸メチル （ 1. 3 7 g) およびァセチルグ ァニジン （ 1. 6 2 g) をァセトニトリルに懸濁させ、 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して水を加えて析出してきた不溶物を濾取し、 エタノー.'しで洗浄 して、 4— [2—ァミノイミダゾールー 4一ィル] 安息香酸メチルを得た。 これ をジォキサン （ 1 Om^) と 1規定塩酸 （ 1 Om^) の混合溶媒に溶解させ、 8 時間加熱還流した。 溶媒を留去して残さにテトラヒドロフランを加えて固化させ、 濾取して標題化合物 （5 0 Omg， 3 9%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 0 : 7. 55 - 7. 6 5 ( 3 H, m) ，
7. 8 0 ( 2 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 9 8 (2H, d , J= 8. 3 Hz) , 1 2. 2 - 1 3. 3 ( 3 H, m) . MS (FAB) m/z : 20 4 (M + H) +.
元素分析： C10H3 N3O2 · HC · 0. 5 H20として、
計算値： 4 8. 3 0 ； H, 4. 4 6 ； N, 1 6. 9 0 ;
C£, 1 4. 2 6.
分析値： C, 4 8. 0 3 ； H, 4. 1 0 ； N, 1 6. 4 9 ;
C £, 1 4. 1 2.
[参考例 2 6] 1 — [4一ブロモ— 2— （ t e r t—ブトキシカルボ二''し） ベン ゾイノし] - - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 4一ブロモフ夕ル酸無水物 （ 1. 9 6 g) と 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 （3. 0 0 g) を氷冷下ジクロロメ タン （ 20 0 mf) に懸濁させ、 ジイソプロピルェチルァミ ン （3. 7 6m^) を加えて 2 0分間攪拌した。 希塩酸とジクロロメタンを加えて有機層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を 2 0 0 m _gになるまで濃縮後、 氷冷下 N, N' —ジイソプロピル一 0— t e r t—ブチルイソ尿素 （2. 6 g) を加え て、 室温で 3日間攪拌した。 希塩酸とジクロロメタンを加えて有機層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) により精製して無色固体の標題化合物 ( 1. 78 g, 3 5%) を得た。
•H-NMR (CDC ） d ： 1. 3 0 ( 9 H, s) ,
2. 9 0 - 3. 4 0 ( 6 H， m) ， 3. 8 0 - 4. 0 0 ( 2 H, m) ,
7. 0 1 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 5 9 ( 1 H, d d， J二 8. 3， 2. 0 Hz) ,
7. 6 1 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 2. 0 Hz) ，
7. 76 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 8 5 - 7. 9 5 ( 3 H, m) ， 8. 0 0 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) ,
8. 2 9 ( 1 H, b r s) .
[参考例 2 7] 1— [2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ピリジン— 4 一ィル） ベンブイル] 一 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
参考例 7と同様の反応により、 1— [4一ブロモ— 2— ( t e r t -ブトキシ カルボニル） ベンゾィル] 一 4— [ ( 6—クロロナフタレン— 2—ィ儿） スルホ ニル] ピぺラジンおよびジェチル （4一ピリジル） ボランを原料として、 標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC£3) δ ： 1. 3 7 ( 9 Η, s) ，
2. 8 0 - 3. 5 0 ( 6 H, m) , 3. 8 0— 4. 0 0 ( 2 H, m) ,
7. 4 0 ( 1 H, d， J = 7. 8 Hz) ,
7. 6 0 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 77 ( 1 H, d d， J二 8. 3, 1. 5Hz) ,
7. 87 ( 1 H, d d, J二 7. 8, 2. 0Hz) ,
7. 9 0 - 7. 9 5 ( 3 H, m) , 8. 1 0 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) ,
8. 2 5 ( 1 H, d， J= 2. 0Hz) ， 8. 3 1 ( 1 H, b r s) , 8. 9 0 (2H, d, J二 6. 8 Hz) . MS (FAB) m/z : 5 92 (M + H) +.
元素分折： C31H30C£N3O5S · HC · 0. 2H2〇 · THFとして、 計算値： C, 59. 69 ； H， 5. 64 ； N, 5. 97 ;
C£, 1 0. 07 ； S, 4. 55.
分折値： C, 5 9. 55 ； H, 5. 45 ； N, 5. 87 ;
C , 9. 97 ； S, 4. 68.
[参考例 28] 5 - ( 4一ピリジル） チオフヱンー 2—カルボン酸 塩酸塩 参考例 6と同様の反応により、 5—プロモチオフヱン一 2—力ルボン酸、 ジェ チル （4一ピリジル） ボランを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- de) δ ：
7. 87 ( 1 Η, d, J= 3. 9Hz) ，
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 3. 9 Hz) ，
8. 29 (2H, d, J= 6. 8 Hz) ,
8. 88 (2H， d， J二 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 206 (M + H) +.
元素分折： C10H7N〇2S · HC_g · 0. 8H20として、
計算値： C， 4 6. 90 ； H, 3. 78 ； N, 5. 47 ;
C£, 1 3. 84 ; S, 1 2. 52.
分析値： C, 4 6. 77 ； H, 3. 76 ； N, 5. 27 ;
C£, 1 3. 83 ； S, 1 2. 56.
[参考例 29] 5 - ( 4一ピリジル） フラン一 2—カルボン酸 塩酸塩 参考例 6と同様の反応により、 5—ブロモフラン一 2—力ルボン酸およびジェ チル （4—ピリジル） ボランを原料として、 標題化合物を得た。
•H-NMR (DMSO- d6) δ ：
7. 4 9 ( 1 Η, d， J= 3. 4 Hz) , 7. 80— 7. 90 ( 1 H, m) ,
8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) ， 8. 85 - 8. 95 ( 2 H, m) . l 2 6 [参考例 3 0] 4 - （ 2 -ピリ ジル） 安息香酸 塩酸塩
2 - ( p—トリル） ピリジン （ 1 7. 2 g ) を水 （ 2 0 0 m ) に加え、 過マ ンガン酸カリウム （2 1. 0 g) を加え、 1 8時間加熱還流した。 沈殿物を濾去 後、 濾液にジクロロメタンを加えて水層を分取し、 2規定塩酸で酸性にした。 酸 性の水溶液を濃縮し、 析出物を濾取し、 水、 酢酸ェチルで洗浄して、 白色固体の 標題化合物 （7. 0 7 g, 3 5%) を得た。
- NMR (DMSO - d6) δ ：
7. 6 0 ( 1 Η, t， J = 5. 9Hz) ,
8. 0 8 ( 2 H, d， J= 7. 8 Hz) , 8. 1 7 ( 2 H, m) ，
8. 1 (2H, d, J= 7. 8 Hz) ,
8. 78 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz) .
MS (E I ) m/z ： 1 9 9M+ .
[参考例 3 1 ] 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル） ピぺラジン 塩 参考例 1 と同様の反応により、 t e r t—ブチル 1ーピペラジンカルボキシ レ一ト、 （E) — 4—クロロスチリ儿スルホニルクロライドを原料として、 標題 化合物を得た。
'H-NN4R (DMSO- d6) o ： 3. 20 ( 4 H, b r s) ,
3. 3 3 - 3. 3 8 ( 4 H， m) , 7. 4 7 ( 2 H， s) ，
7. 5 3 ( 1 H， d， J= 8. 8Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H， d， J二 8. 8 Hz) .
元素分析： C12HI 5C£N2〇2S · HC_gとして、
計算値： C, 44. 5 9 ； H, 4. 9 9 ； C , 2 1. 94 ;
N, 8. 6 7 ; S, 9. 92.
分折値： 4 4. 4 2 ; H, 4. 7 8 ； C 2 1. 8 3 ;
N, 8. 6 8 ； S, 9. 8 7. [参考例 32] 4— （2, 4—ジァミノ— 6—ピリ ミジル） 安息香酸 塩酸塩 6—クロロー 2， 4—ジァミノ ピリ ミ ジン （4 3 4mg) をトルエン ( 9 m£) に溶解し、 4一カルボキシフエニルボロン酸 （6 6 7 mg) 、 エタノール
(2. 5m£) , 炭酸ナトリウム （ 635 m g ) 、 水 （ 3. 0 m ） 、 ビス （ト リフエニルホスフイン） パラジウム （ I I ) ジクロライ ド （ 65mg) を加え、 アルゴンガス雰囲気下 24時間加熱還流した。 酢酸ェチルと水を加えて水層を分 取し、 2規定塩酸を加え、 酸性にして不溶物を濾取し、 水、 テトラヒ ドロフラン で洗浄、 乾燥させて標題化合物 （ 37 1 mg， 54 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 6. 43 ( 1 Η, s) ，
7. 30 - 7. 80 ( 2 H, b r) ,
7. 96 (2H, d, J= 7. 8Hz) ，
8. 1 2 (2H, d， J= 7. 8Hz) , 8. 27 ( 2 H， b r s) ， 1 2. 77 ( 1 H, b r) , 1 3. 33 ( 1 H, b r) .
MS (E I) m/z ： 230 M+ .
元素分析： CHH!ONAOSS · 0. 95 HC ? · 1. 9H20として、
計算値： C， 44. 1 7 ； H, 4. 97 ； C , 1 1. 26 ;
N, 1 8. 73.
分析値： C， 44. 33 ； H， 4. 97 ； C ， 1 1. 32 ;
N, 1 8. 65.
[参考例 3 3] 1 — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ 4 - ( 2—ピリ ジル） ベンゾィル] ピぺラジン
参考例 3と同様の反応により、 参考例 30で得られた 4一 （2—ピリジル） 安 息香酸 塩酸塩、 t e r t—プチル 1ーピペラジンカルボキシレートを原料と して、 標題化合物を得た。
Ή-N R (CDC 0 ： 1. 4 7 ( 9 H, s) ,
3. 43 (4H, b r ) , 3. 5 1 ( 2 H, b r ) , 3. 76 (2H， b r ) , 7. 28 ( 1 H, d, J= 5. 9 Hz) ,
7. 52 (2H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 76 ( 1 H， m) ,
7. 79 ( 1 H, m) , 8. 0 5 ( 2 H, d, J二 7. 8 Hz) ,
8. 7 1 ( 1 H， d， J = 4. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z : 368 (M + H) +.
元素分折： C21H25N303 · 0. 1 H2〇として、
計算値： C, 68. 3 1 ； H, 6. 88 ； N, 1 1. 38.
分析値： 68. 26 ； H, 6. 86 ； N, 1 1. 42.
[参考例 34] 2 - [4 - [ [4一 (t e r t—ブトキシカルボニル） ピペラジ ン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—才キシド
1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [4— (2—ピリジ儿） ベンゾィ ル] ピぺラジン （5 1 7mg) のジクロロメタン溶液 （ジクロロメタン 8m^) を一 1 0°Cでメタクロ口過安息香酸 （78 9 mg) を加え、 24時間攪拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 少量のチォ硫酸ナトリウ厶水溶液および飽和食塩水を 加えて有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メタノール =20 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （4 1 5mg， 77%) を得た。
Ή-NMR (CDC^3) 5 ： 1. 48 ( 9 H, s) ，
3. 47 (6 H, b r) ， 3. 76 ( 2 H, b r) ， 7. 29 ( 1 H, m) , 7. 34 ( 1 H, t, J= 7. 8 Hz) ,
7. 44 ( 1 H, d d， J = 7. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 52 (2H, d， J= 7. 8 Hz) ,
7. 90 (2H， d, J= 7. 8Hz) ,
8. 35 ( 1 H， d, J = 5. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 384 (M + H) +. [参考例 35] 2 - [4— [ ( 1ーピペラジニル） カルボニル] フヱニル] ピリ ジン N—ォキシド
2— [4— [ [4— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィ ル] カルボニ儿] フエニ儿] ピリジン N—ォキシドをジクロロメタン (2. 5 m ） に溶解し、 飽和塩酸エタノール溶液 （2. 5mi) を加え、 室温で 1時間 攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 水を加えて水溶液とした。 この水溶液にアセトン を溶液が白濁するまで加え、 折出物を濾取し、 アセトンで洗浄して標題化合物
(274 mg, 8 1 %) を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ ： 3. 1 7 ( 4 H, b r s) ，
3. 50 - 3. 95 ( 4 H, b r) ,
7. 43 ( 1 H, d， J= 3. 9Hz) ，
7. 44 ( 1 H, d, J= 3 9 Hz) ,
7. 57 (2H, d， J= 8 8Hz) ，
7. 66 ( 1 H, t， J = 3 9 Hz) , 4
7. 92 (2H, d, J = 8 8Hz) ，
,
8. 36 ( 1 H， t, J= 3 9 Hz) , 9. 2 1 ( 2 H, b r ) .
ピ MS (FAB) m/z : 284 (M + H) +. .1
[参考例 36] 1 - (t e r t一ブトキンカルボニル） ― 4
ベ：
参考例 3と同様の反応により、 参考例 8で得られた 4一 （ 3—ピリジル） 安息 香酸 塩酸塩、 t e r t—ブチル 1—ピぺラジン力ルボキシレートを原料とし て、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC ） o : l. 47 ( 9 H, s) ,
3. 35 - 3. 85 ( 8 H, b r) ,
7. 38 ( 1 Η, d d, J= 7. 8, 4. 9 Hz) ,
7. 52 (2H, d， J= 8. 3Hz) , 7. 6 3 (2H， d, J= 8. 3Hz) , 7. 8 8 ( 1 H, m) ,
8. 6 2 ( 1 H, d d, J= 1. 5, 4. 9 Hz) ,
8. 8 4 ( 1 H， d， J = 2. 0 Hz) .
[参考例 3 7] 3— [4— [ [4一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） ンー 1一ィ儿] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
参考例 34と同様の反応により、 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） — 4 一 [4— (3—ピリジル） ベンゾィル] ピぺラジンを原料として、 無色固体の標 題化合物を得た。
]H-NMR (CDCi3) 5 : 1. 4 8 ( 9 H， s) ，
3. 3 5 - 4. 8 3 ( 8 H, b r) ， 7. 3 8 ( 1 H, m) ，
7. 4 7 ( 1 H, m) , 7. 4 9 - 7. 6 5 ( 4 H, m) ，
8. 2 3 ( 1 H, d d, J= 6. 4， 1. 5Hz) ，
8. 4 7 ( 1 H, t， J= 1. 5 Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 8 4 (M + H) +.
元素分析： C21H25N3〇4 · 0. 25H20として、
計算値： C， 6 5. 0 2 ； H, 6. 63 ； N, 1 0 8 3.
分析値： C, 6 5. 3 0 ； H, 6. 6 5 ； N, 1 0 4 3.
[参考例 3 8] 2—ヒドロキシ 4一 （ 4—ピリジル）
4一アミノー 2—ヒドロキン安息香酸 （ 5. 04 ） を水 （22. 5m^) お よび 4 7 %臭化水素酸水溶液 （22. 5 m £ ) に溶解した。 反応液を 5て以下に 保ちながら、 亜硝酸ナトリウム （2. 2 6 g) の水溶液 （水 1 5. 0m£) を滴 下し、 氷冷中で 3 0分間攪拌した。 この反応液を、 臭化第一銅 （5. 6 3 g) を 4 7%臭化水素酸水溶液 （ 1 5m ) に溶解した溶液中に、 氷冷下徐々に加え、 室温で 1 5 0分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を水で 洗浄して無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをシ リカゲルカラ厶ク□マトグラフィー （ジクロロメタン〜 1 0 %メタノールージク ロロメタン） にて精製し、 4一プロモー 2—ヒ ドロキシ安息香酸の粗精製物 (5. 5 1 g) を得た。
この粗精製物 （298 mg) を用いて、 参考例 6と同様の反応により標題化合 物 （7 Omg， 2 1 %) を得た。
]H-NMR (DMSO - d6) (5 : 7. 30— 7. 4 0 ( 2 H, m) ，
7. 78 (2H, d， J = 4. 4 Hz) ,
7. 92 ( 1 H, d, J二 6. 3 Hz) ,
8. 69 (2H, d, J= 5. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 1 6 (M + H) +.
[参考例 39] 4—プロモー 3—ヒドロキシ安息香酸
3一ヒドロキシ安息香酸 （ 5. 00 g) を酢酸 （24. bm ) に懸濁させ、 氷冷下臭素 （ 1. 9 m ） の酢酸溶液 （酢酸 5 m ) を滴下し、 室温で 33時間 攪拌した。 反応液を氷冷し、 析出晶をろ取し、 酢酸で洗浄して標題化合物
( 1. 68 g, 2 1 %) を得た。
!H-NMR (DMSO - d6) δ ：
7. 28 ( 1 H, d d， J二 7. 8, 2. OHz) ,
7. 5 1 ( 1 H, d, J=2. OHz) ,
7. 5 9 ( 1 H, d， J二 8. 3 Hz) , 1 0. 54 ( 1 H, b r s) , 1 2. 84 ( 1 H， b r ) .
[参考例 4 o ] 4一プロモー 3—メ トキシ安息香酸メチル
参考例 1 7と同様の反応により、 4一プロモー 3—ヒドロキシ安息香酸を原料 として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 5 : 3. 92 ( 3 H, s) ,
3. 96 (3H, s) , 7. 5 1 ( 1 Η， d d, J= 8. 3, 2. OHz) ,
7. 55 ( 1 H, d， J =2. OHz) ,
7. 6 1 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) . [参考例 4 1 ] 3—メ トキシー 4一 （ 4—ピリジ儿） 安息香酸 4—ブロモ一 3—メ トキシ安息香酸メチル、 ジェチル （4一ピリジ儿） ボラン を用いて参考例 7と同様の反応を行った。 得られた粗生成物を用いて参考例 8と 同様の反応により、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 5 : 3. 9 3 ( 3 H, s) ,
7. 6 5 - 7. 75 ( 3 H, m) ， 8. 2 0 ( 2 H, d, J = 5. 4 Hz) ,
8. 94 (2H, d， J= 6. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +·
[参考例 4 2] 4 - t e r t—ブトキシカルボニル— 1— [ (6—クロ口ナフ夕 レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—エトキシカルボニ儿ピペラジン
氷冷下、 1 — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ェトキシカルボニルピペラ ジン （5 1 7mg) 、 6—クロ口一 2—ナフチルスルホニルクロライ ド （5 8 8 mg) をジクロロメタン （ 1 8m ) に溶解し、 ジィソプロピ儿ェチルァミ ン
(0. 5 9miO を加え、 室温で 6 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られ た残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 3 ： 1 ) にて精製し、 標題化合物 （6 8 8 mg, 7 1 %) を得た。
- NMR (CDC ） 5 : 1. 0 5 ( 3 Η, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 38 ( 9 Η, s) ， 2. 8 0 - 4. 70 ( 9 Η, m) ,
7. 5 5 ( 1 Η, d d, J= 8. 6, 2. 2Hz)
7. 77 ( 1 Η, d d, J= 8. 6, 1. 7Hz)
7. 8 5 - 7. 9 0 ( 3 H, m) , 8. 3 3 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 4 8 3 [ (M + H) +， C ^35] ,
4 8 5 [ (M + H) +, Cf 37] .
[参考例 4 3] 4一 t e r t—ブトキシカルポニ儿— 2—エトキンカルボニル 1 一 [ 4一 （ 3—ピリジル） ベンゾィル] ピペラジン
参考例 1 2 と同様の反応により、 4 一 （ 3— ピリ ジ几） 安息香酸、 1 t e r t一ブトキシカルボ二ルー 3—エトキンカルボ二ルビペラジンを原料とし て標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 0 ： 1. 2 0— 1. 4 0 ( 3 H, m) ,
1. 4 6 ( 9 H, s) ， 2. 7 0— 4. 8 0 ( 8 H, m) ，
5. 35 ( 1 H, b r) , 7. 3 5 - 7. 70 ( 5 H， m) ,
7. 8 5 - 7. 9 5 ( 1 H, m) ,
8. 64 (2H, d d， J二 4. 6, 1. 7Hz) , 8. 8 6 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 4 4 0 (M+H) +.
[参考例 4 4] N— t e r t—ブトキシカルボニルトラネキサム酸メチル 氷冷下メタノール （20m^) にチォニルクロライド （ 1 m ) を滴下したの ちトラネキサム酸 （2. 0 4 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧留 去して得られた残さをエーテル中にて粉砕して濾取し、 無色結晶 （2. 3 1 g) を得た。
得られた結晶 （2. 1 0 g) をジクロロメタン （4 0m£) に溶解し、 N—メ チルモルホリン （ 1. 2m ) を加えた。 氷冷下ジー t e r t—プチ凡 ジカ一 ボネイト （2. 5 l g) のジクロロメ夕ン溶液 （ジクロロメタン 3m ） を加え て、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈した後に水洗し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜3 ： 1 ) で精 製した。 さらにへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して、 無色結晶 (2. 0 9 g, 6 5%) を得た。
]H-NMR (CDC^ a) δ ： 0. 9 0 - 1. 1 0 ( 2 H, m) ,
1. 4 0 - 1. 6 0 ( 1 2 H, m) , 1. 8 0— 1. 9 0 ( 2 H， m) ，
2. 0 0 - 2. 1 0 (2H, m) , 2. 24 ( 1 H, m) ,
2. 9 8 (2H, m) , 3. 6 6 ( 3 H, s) ， 4. 5 8 ( 1 H, b r ) .
元素分析： C14H25N〇4として、 計算値： C, 6 1. 9 7 ； H, 9. 2 9 ； N, 5. 1 6.
分析値： 6 2. 1 5 ； H, 9. 4 2 ； N, 5. 1 2.
[参考例 4 5] t r a n s— 4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ メ チ儿） シクロへキシルメタノール
N- t e r t—ブトキシカルボニルトラネキサム酸メチル （ 1. 0 0 g) をテ トラヒ ドロフラン （ 1 Om^) とメタノール （2m ） の混合溶液に溶解し、 氷 冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 44 g) を加えて室温にて 24時間攪拌した c 反応液を、 水を加えた後に減圧濃縮し、 酢酸ェチルと希塩酸を加えて有機層を分 取した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリ カゲ儿カラムクロマトグ'ラフィ一 （ 1回目 ； ジクロロメタン〜ジクロロメタン ： メタノール = 2 0 : 1 , 2回目 ； へキサン ：酢酸ェチル二 3 : 1 ) で繰り返し精 製して、 無色結晶 （0. 74 g， 8 2%) を得た。 なお一部をへキサンと酢酸ェ チ儿の混合溶媒から再結晶して、 無色結晶を得た。
— NMR (CDC £3) 5 : 0. 9 0 - 1. 1 0 ( 4 Η, m) ,
1. 3 0 - 1. 6 0 ( 1 2 H, m) ， 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 4 H, m) ,
2. 9 8 (2H， m) ， 3. 4 5 ( 2 H， d, J= 6. 4Hz) ,
4. 5 9 ( 1 H, b r ) .
元素分析： C13H25N〇3として、
計算値： C, 64. 1 7 ； H, 1 0. 35 ； N, 5. 7 6.
分析値： C, 6 4. 3 1 ； H, 1 0. 0 3 ； N, 5. 74.
[参考例 4 6] t r a n s— 4一 （N— t e r ΐ一ブトキシカルボニルァミ ノ メ チル） シク口へキサンカルボキサルデヒ ド
t r a n s— 4一 （N— t e r t—ブトキンカルボニルァミ ノ メチル） シクロ へキシルメタノール （0. 2 0 g) をジクロロメタン （5m ） に溶解し、 ピリ ジニゥムクロ口クロメイ ト （0. 2 3 g) を加えて室温にて 3時間攪拌後、 反応 液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で 精製して、 標題化合物 （0. 1 5 g， 7 6%) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 0 : 1. 0 0 ( 2 H, m) ，
1. 27 (2H, m) ， 1. 4 0— 1. 6 0 ( 1 H, m) ,
1. 44 ( 9 H, s) ， 1. 8 8 ( 2 H, m) ， 2. 0 2 ( 2 H, m) , 2. 1 8 ( 1 H， m) , 3. 0 0 ( 2 H, t， J= 6. 4 Hz) ,
4. 6 1 ( 1 H， b r ) ， 9. 6 2 ( 1 H， s) .
MS (FAB) mZz : 24 2 (M + H) +.
[参考例 4 7] 1— [t r a n s— 4— (N— t e r t一ブトキシカルボニルァ ミノ メチル） シクロへキシルメチル] — 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ ル） スルホニル] ピぺラジン
t r a n s— 4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチ儿） シクロ へキサンカルボキサルデヒ ド （0. 1 3 g) をジクロロメタン （7m£) に溶解 し、 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン トリ フルォロ酢酸塩 （ 0. 24 g) 、 トリェチルァミ ン （ 78〃 _β ) 、 水素化トリ了 セトキシホウ素ナトリウム （0. 1 7 g) を加えてアルゴンガス雰囲気下室温に て 1 1時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメ夕 ンで希釈して有機層を分取した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ ル = 2 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 （ 0. 2 9 g， 1 0 0 %) を得た。
Ή-NMR (C DC 3) <5 ： 0. 7 0— 0. 9 0 ( 4 H, m) ,
1. 30 - 1. 5 0 ( 2 H, m) ， 1. 4 2 ( 9 H， s ) ，
1. 70 - 1. 8 0 ( 4 H， m) ， 2. 0 9 ( 2 H, d, J = 7. 3Hz) ,
2. 4 6 (4 H, m) , 2. 9 2 ( 2 H, m) , 3. 0 8 ( 4 H, m ,
4. 5 3 ( 1 H， b r ) ，
7. 5 6 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 2. 0Hz) ，
7. 78 ( 1 H, d d， J二 8. 8， 2. 0 Hz) ， 7. 80 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 536 [ (M + H) +， C 35] ,
538 [ (M + H) +， C£37J ·
[参考例 48] 1— [t r an s— 4— (N— t e r t—ブトキシカルポニル了 ミノ メチル） シクロへキシルカルボニル] 一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2 一ィ儿） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 1、 参考例 1 2と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC£3) δ ： 0. 80— 1. 00 ( 2 Η, m) ,
1. 40 - 1. 60 ( 3 H, m) , 1. 42 ( 9 H， s ) ,
1. 60 - 1. 70 ( 2 H, m) , 1. 70— 1. 90 ( 2 H, m) ,
2. 30 ( 1 H， m) ， 2. 95 ( 2 H， m) ， 3. 07 ( 4 H, m) ,
3. 58 (2H, b r) ， 3. 70 ( 2 H, b r) ， 4. 57 ( 1 H, m) , 7. 58 ( 1 H， d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 75 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 1. 5Hz) ,
7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H， s) .
MS (FD) m/z : 54 9 (M+ , C 35) ,
55 1 (M+ , C ^37) .
[参考例 4 9] N- [ t r a n s - 4 - (N— t e r t—ブトキシカルボニルァ ミノメチル） シクロへキシルカルボニル] グリシン ベンジ几 エステ几 参考例 1 1、 参考例 1 2と同様の反応により、 N— t e r t—ブトキシカルボ ニルトラネキサム酸メチルぉよびグリシン ベンジル
標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC ） （5 : 0. 96 ( 2 H， m) ，
1. 44 ( 9 H, s) , 1. 40— 1. 60 ( 3 H, m) ,
1. 80 - 1. 90 ( 2 H, m) , 1. 90— 2. 00 ( 2 H, m) ,
2. 1 0 ( 1 H， m) ， 2. 98 ( 2 H, m) , 4. 08 (2H, d, J = 4. 9 Hz) , 4. 5 7 ( 1 H, b r ) ,
5. 1 9 (2H, s) , 5. 97 ( 1 H， m) ，
7. 30 - 7. 40 ( 5 H, m) .
元素分析： C22H32N205として、
計算値： 65. 32 ； H, 7. 97 ； N, 6. 93.
分析値： 65. 05 ； H, 7. 8 9 ； N, 7. 1 6.
[参考例 50] 1— [N— [ t r a n s - 4 - (N— t e r t—ブトキシカルボ ニルアミノメチル） シクロへキシルカルボニル] グリシル] 一 4一 [ (6—クロ 口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
N— [t r an s— 4— (N— t e r t—ブトキシカ儿ボニルァミ ノ メチル） シクロへキシルカルボニル] グリシン ベンジル エステル （0. 22 g) をテ トラヒドロフラン （ 1 1 m ） に懸濁させ、 1 0 %パラジウム炭素 （約 50 %水 分含有， 5 Omg) を加えて、 室温にて 1 4時間常圧接触還元を行った。 触媒を 濾去後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さを用いて参考例 1 2と同様の反応に より、 標題化合物 （0. 32 g， 98%) を得た。
'H— NMR (CDC ） 5 ： 0. 80— 1. 00 ( 2 H, m) ,
1. 30 - 1. 50 ( 3 H, m) , 1. 43 ( 9 H, s ) ，
1. 80 - 2. 00 ( 4 H， m) ， 2. 06 ( 1 H, m) ,
2. 95 ( 2 H, m) ， 3. 1 0 - 3. 20 ( 4 H， m) ，
3. 52 (2H, m) ， 3. 74 ( 2 H， m) ,
3. 94 ( 2 H, d, J = 4. 4 Hz) , 4. 54 ( 1 H， m) ，
6. 40 ( 1 H, m) ，
7. 59 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 1. 5 Hz) ,
7. 80 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (F AB) m/z : 607 [ (M + H) +, C£35J , 60 9 [ (M + H) +， C^37] .
[参考例 5 1 ] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿 ] ホモピ ペラジン 塩酸塩
室温でホモピぺラジン （5 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 Om ) に溶角 し、 2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルォキシィ ミノ） 一 2—フヱニ儿ァセトニト リル （ 1 2. 3 g) をゆっくり加え 3時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 0〜20%メタノー儿ージクロ ロメタン） にて精製して、 エタノール性 1規定塩酸を加えて、 溶媒を溜去してェ 一タルを加えて固化させ、 粉末 （7. 46 g) を得た。 これを用いて、 参考例 1 と同様の反応により、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d6) o ： 2. 00 ( 2 H, b r s) ，
3. 1 0 - 3. 30 (4 H, m) , 3. 30 - 3. 50 ( 2 H， m) ，
3. 55 - 3. 65 ( 2 H, m) ， 7. 72 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) ,
7. 8 9 ( 1 H， d， J= 8. 3Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 22 - 8. 28 ( 2 H, m) ,
8. 56 ( 1 H, s) , 9. 29 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 325 (M + H) +.
元素分析： C15HI7C N2〇2S ' HC として、
計算値： C, 49. 89 ； H, 5. 02 ； N, 7. 75 ;
C£, 1 9. 63.
分折値： C, 49. 94 ； H, 5. 05 ； N, 7. 47 ;
C£, 1 9. 65.
[参考例 52] 1 - [t r an s— 4— (N— t e r t一ブトキシカ儿ボニルァ ミノ チル） シクロへキシルカルボニル] — 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2 —ィル） スルホニル] ホモピぺラジン
参考例 48と同様の反応により、 N— t e r t—ブトキシカルボ二 トラネキ サム酸メチル、 1一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ホモピ ペラジン 塩酸塩を用いて、 標題化合物を得た。
'H- NMR (CDC 3) d ： 0. 8 0 - 1. 0 0 ( 2 H， m) ，
1. 4 0 - 1. 6 0 ( 3 H, m) , 1. 4 3 ( 9 H， s ) ,
1. 6 0 - 1. 9 0 ( 4 H, m) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) ,
2. 30 - 2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 9 7 ( 2 H, m) ,
3. 3 0 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 6 0— 3. 8 0 ( 4 H, m) ,
4. 64 ( 1 H， b r ) ， 7. 5 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) ,
7. 70— 7. 8 0 ( 1 H, m) ， 7. 8 0— 8. 0 0 ( 3 H, m) ，
8. 3 3 a n d 8. 35 ( 1 H, e a c h s) .
MS (FAB) m/z : 5 64 [ (M+H) +， C £351，
5 6 6 [ (M + H) +, 7] .
[参考例 5 3] 4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノ メチル） 安息香 酸メチル
参考例 4 4と同様に、 4ーァミノメチル安息香酸を原料として、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC^3) 5 : 1. 4 7 ( 9 H, s) ,
3. 9 1 ( 3 H, s) , 4. 3 7 ( 2 H, d， J= 5. 4 Hz) ,
4. 9 2 ( 1 H, b r ) , 7. 3 5 ( 2 H, d, J二 8. 3Hz) ,
8. 0 0 (2H, d， J二 8. 3Hz) .
元素分折： C14H13N04として、
計算値： C, 6 3. 3 8 ； H, 7. 22 ； N, 5. 2 8.
分析値： 6 3. 20 ； H, 7. 0 2 ； N, 5. 5 8.
[参考例 5 4] 1— [4— (N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノ チル） ベンブイル] 一 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二几] ピペラ シン 参考例 48と同様に、 4一 （N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノ チル） 安息香酸メチ几、 1 — [ ( 6 -クロ口ナフ夕レ ン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC s) (5 : 1. 45 ( 9 H, s) ,
3. 00— 3. 30 ( 4 H, b r) ， 3. 40 - 4. 00 ( 4 H, b r) ，
4. 3 1 (2H， d， J= 5. 9Hz) , 4. 90 ( 1 H, b r) ,
7. 27 (4 H, m) , 7. 59 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 1. 5 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ， 7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) ,
8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 544 [ (M + H) +' C^ ] ,
546 [ (M + H) +， C 37] .
[参考例 55] 3— （N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノ メチ儿） 安息香 酸メチ儿
3—メチル安息香酸メチル （ 1. 00 g) を四塩化炭素 （ 1 Om ) に溶解し、 N—ブロモこはく酸イミ ド （ 1. 22 g) 、 2， 2' ーァゾビスイソプチロニト リル （触媒量） を加えて、 水銀灯照射下 1時間加熱還流した。 不溶物を濾去後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲ儿カラ厶クロマ卜グラフィ一 （へキ サン：酢酸ェチル = 20 : 1 ) で精製して、 無色油状物 （ 1. 34 g) を得た。 得られた無色油状物 （ 0. 6 2 £) を1^]， N—ジ メチルホ儿厶ア ミ ド ( 1 Om ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （0. 38 g) を加えて室温にて 20 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 水洗して無水硫酸ナ トリウ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをテトラヒドロフラン ( 1 5 mi) に溶解し、 トリフエニルホスフィ ン （0. 75 g) を加えて外温約 50°Cにて 5時間攪拌した。 この反応液に約 28 % アンモニア水 （7m.e ) を 加えてさらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮してエーテルで抽出し、 希塩酸を 加えて酸性として水層を分取した。 これに希水酸化ナトリゥ厶水溶液を加えてァ ルカリ性としてジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減 E留去して得られた残さをジクロロメタン （7m ) に溶解し、 氷冷下ジー t e r t一ブチル ジカーボネィ 卜 （0. 45 g) を加えて室温にて 3日間攪拌 した後、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル二 5 : 1 ) で精製して、 標題化合物 （0. 29 g, 35%) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 0 ： 1. 46 ( 9 H, s) ,
3. 9 1 (3H, s) ， 4. 36 ( 2 H, d, J= 5. 9Hz) ,
4. 97 ( 1 H, b r) , 7. 4 0 ( 1 H, t， J二 7. 8 Hz) ,
7. 49 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) , 7. 90— 8. 00 ( 2 H, m) . MS (FAB) m/z : 266 (M + H) +.
[参考例 5 6] 4—シァノメチル安息香酸メチル
4—ヒ ドロキシメチル安息香酸メチル （ 1. 00 g) をジクロロメタン （20 m ) に溶解して、 トリェチルァミン （0. 9 m^) を加えたのち、 氷冷下メタ ンスルホニルクロライ ド （0. 70 g) のジクロロメタン溶液 （ジクロロメタン 5mi ) を加えた。 室温にて 1 5時間攪拌後、 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残さをァ セトニトリル （ 1 2m _ に溶解し、 シアン化カリウム （0. 80 g) 、 1 8— クラウン一 6 (0. 1 6 g) を加えて室温にて 40時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 ジクロロメタンで希釈して水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン） で精製し、 無色結晶 （0. 9 1 g， 86%) を得た。 一部をへキサン と酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶して、 無色結晶を得た。
^-NMR (CDC 3) 5 : 3. 82 ( 2 H, s) ,
3. 93 (3H, s) ， 7. 42 ( 2 H, d， J= 8. 3Hz) ,
8. 06 (2H, d， J二 8. 3 Hz) . 元素分析： C,。H3N02として、
計算値： C, 6 8. 5 6 ； H, 5. 1 8 ； N, 8. 0 0.
分折値： 6 8. 3 9 ； H, 5. 2 9 ； N, 8. 0 8.
[参考例 5 7] 4— [2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ェチル] 安 息香酸メチル
4—シァノメチル安息香酸メチル （0. 2 0 g) をメタノール （ 1 5m ） 、 クロ口ホルム （0. 4m ) の混合溶液に溶解し、 二酸化白金 （3 3mg) を加 えて室温にて 3時間 3気圧下接触還元を行った。 触媒をセライト濾過により除去 して溶媒を減圧留去した。 得られた残さをジクロロメタン （5m^) に懸濁させ、 トリエチルァミン （ 1 6 0〃 f ) を加え、 氷冷下ジー t e r t—ブチル ジカー ボネイト （ 0. 2 9 g ) のジクロロメ夕ン溶液 (ジクロロメタン 2m ） を加え て室温にて 1 3時間攪拌した。 反応液をジクロロメ夕ンで希釈し、 水洗後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 1 0 ： 1〜5 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 （ 0. 2 8 g, 8 8%) を得た。
Ή-NMR (CDC ） δ : 1. 4 3 ( 9 H, s) ，
2. 8 6 (2H, t , J= 6. 8Hz) , 3. 3 9 ( 2 Η， m) ，
3. 9 1 (3Η， s) ， 4. 5 3 ( 1 H, b r) ,
7. 27 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 9 8 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
元素分折： C,5H2】N04として、
計算値： C, 64. 5 0 ； H, 7. 5 8 ； N, 5. 0 1.
分折値： C， 6 4. 4 3 ； H, 7. 3 5 ； N, 4. 9 7.
[参考例 5 8] 1 — [4 - [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） ェチ ル] ベンゾィル] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピ ペラシン 参考例 4 8と同様に、 4— [ 2— ( t e r t—ブトキシカ儿ボニル了ミノ） ェ チル ] 安息香酸メチル、 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC £3) 0 ： 1. 42 ( 9 H, s) ,
2 79 (2H, t， J = 6. 8 Hz) , 3. 1 0 ( 4 Η, b r ) ,
3 35 ( 2 Η, m) ， 3. 40— 4. 00 ( 4 Η, b r) ,
4 50 ( 1 Η， b r) , 7. 1 8 ( 2 Η, d， J= 8. 3 Hz) ,
7 24 (2H, d, J = 8. 3 Hz) ,
7 59 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7 75 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 558 [ (M + H) +, C ^3 ] ,
560 [ (M + H) +， C 37] .
[参考例 59] (2RS) - 2 - (N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノメ チル） 一 6—メ トキシカルボニル一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン 参考例 55と同様の反応により、 （2RS) — 6—メ トキシカルボ二ルー 2— トルエンスルホニルォキシメチル— 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レンを 原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC s) 0 ： 1 40 - 1. 60 ( 1 H, m) ,
1. 46 ( 9 H, s) , 1. 90 2. 1 0 (2H, m) ,
2. 50 ( 1 H, d d, J= 1 7 1, 1 0. 7Hz) ，
2. 70 - 3. 00 ( 3 H, m) ： 3. 1 0 - 3. 30 ( 2 H, m) ,
3. 89 (3 H, s ) ， 4. 68 ( 1 H, b iつ ，
7. 1 2 ( 1 H, d， J = 7. 8 Hz) , 7. 70 - 7. 80 ( 2 H, m) . 元素分析： C18H25N〇4として、
計算値： C， 67. 6 9 ； H, 7. 89 ； N, 4. 39. 分析値： 6 7. 78 ； H, 7. 6 1 ； N, 4. 1 2.
[参考例 6 0] 1 — [ [ ( 6 RS) 一 6— （N— t e r t—ブトキシカ儿ボニ儿 アミノ メチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフ夕レン一 2—ィ儿] カルボ ニル] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 参考例 4 8と同様の反応により、 （2RS) — 2— （N— t e r t—ブトキシ カルボニルァミノ メチル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 1 , 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] ピ ペラジン 塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
'H- MR (CDC 0 ： 1. 3 0— 1. 6 0 ( 1 H, m) ,
1. 4 5 ( 9 H, s) ， 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) ，
2. 4 3 ( 1 H, d d， J= 1 6. 6, 1 0. 7Hz) ,
2. 70 - 2. 9 0 ( 3 H, m) , 3. 0 0— 3. 2 0 ( 6 H, m) ,
3. 5 0 - 3. 9 0 ( 4 H, b r) ， 4. 6 9 ( 1 H, b r) ,
6. 9 0— 7. 1 0 ( 3 H， m) ，
7. 5 9 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 9 0— 8. 0 0 ( 3 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 9 8 [ (M + H) +， C ^35] ，
6 00 [ (M + H) +, C f 3T] .
[参考例 6 1 ] ( 2 RS) - 2 - (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノメ チル） 一 6—ヒドロキシメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン
(2RS) 一 2— （N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノメチ儿） 一 6一 メ トキシカルボニル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン （ 0. 4 7 g) をジクロロメタン （ 1 Om^) に溶解し、 外温一 78 °Cにて水素化ジイソブチ儿 アルミニウム （0. 9 5Mへキサン溶液， 3. 6ΙΏ ） を滴下して、 そのままの 温度で 9 0分間攪拌した。 反応液にメタノールを加えて室温まで昇温し、 不溶物 をセライ ト濾過により濾去して濾液を減圧濃縮した。 ジクロロメタンで希釈後、 水洗して無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリ カゲノ Lカラ厶クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 3 : 1 ) で精製して 無色結晶 （0. 3 1 g, 72%) を得た。 一部をへキサンと酢酸ェチルの混合溶 媒ょり再結晶して無色結晶を得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ 1. 40— 1. 60 ( 1 Η, m) ,
1. 46 ( 9 H， s) ， 1. 60 - 1. 70 ( 1 H， m) ,
1. 90 - 2. 00 ( 2 H， m) ,
2. 45 ( 1 H, d d, J= 1 6. 6, 1 0. 7Hz) ,
2. 70 - 2. 90 ( 3 H, m) , 3. 1 0 - 3. 30 ( 2 H, m) ,
4. 62 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 4. 67 ( 1 H, b r ) ,
7. 00 - 7. 20 ( 3 H, m) .
元素分析： C17H25N03として、
計算値： C, 70. 07 ； H, 8. 65 ； N, 4. 8 1.
分析値： C， 70. 2 1 ； H, 8. 4 9 ； N, 4. 75.
[参考例 62] 1一 [ [ (6RS) — 6— （N— t e r t—ブトキシカルボニル アミ ノ メチル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] メチ ル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
(2RS) — 2— （N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノ メチ儿） 一 6— ヒ ドロキシメチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レンを原料として、 参 考例 4 6、 参考例 4 7と同様の反応により、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 3) o ： 1. 30— 1. 50 ( 1 H, m) ,
1. 44 ( 9 H, s) , 1. 80 - 2. 00 ( 2 H, m) ，
2. 40 ( 1 H， m) ， 2. 5 i ( 4 H, b r ) ,
2. 60 - 2. 90 ( 3 H， m) , 3. 0 9 ( 6 H, b r ) ,
3. 39 (2H， s) ， 4. 67 ( 1 H， b r) , 6. 9 0— 7. 0 0 ( 3 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz; ,
7. 77 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 7. 8 0— 8. 0 0 ( 3 H， m) ，
8. 28 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 84 [ (M + H) +， C 35] ,
5 8 6 [ (M + H) +, C£37] .
[参考例 6 3] (2RS) - 2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシメチ ル） 一 6—メ トキシカルボニル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン
(2RS) — 2—ヒ ドロキシメチル一 6—メ トキシカルボニル一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン （ 1. 7 1 g) を N, N—ジメチルホ儿厶ァ ミ ド （5m^) に溶解し、 氷冷下ィミダブール （0. 8 1 g) 、 t e r t一ブチル ジメチルシリル クロライド （ 1. 8 1 g) を加えて室温にて 1 4時間攪拌した。 反応液にメタノールを加えたのち、 減圧濃縮して酢酸ェチルで希釈した： 水洗後、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 0 : 1 ) で精製して、 薄黄 色固体 （2. 20 g, 85 %) を得た。
JH-NMR (CDC s) o ： 0. 06 ( 6 H, s) ,
0. 9 1 ( 9 H, s ) , 1. 40 - 1. 60 ( 1 Η, m) ，
1. 9 0 - 2. 1 0 (2Η, m) ,
2. 5 3 ( 1 Η, d d, J= 1 7. 1, 1 0. 3Hz) ,
2. 8 0 - 3. 0 0 ( 3 H， m) , 3. 5 8 ( 2 H， d, J= 5. 9 Hz) ,
3. 8 9 (3H， s) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ,
7. 7 0 - 7. 8 0 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 3 3 5 (M + H) +·
[参考例 6 4] ( 2 R S ) 一 2— （ t e r t—ブチルジメチ儿シリルォキシメ千 ル） 一 6—ヒ ドロキジメチル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン
参考例 6 1 と同様に、 （ 2 R S ) - 2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォ キシメチル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ夕 レンを原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDCis) o ： 0. 0 7 ( 6 H, s) ,
0. 9 1 ( 9 H, s) , 1. 3 0 - 1. 5 0 ( 1 Η, m) ，
1. 5 0 - 1. 6 0 ( 1 Η, m) , 1. 9 0— 2. 1 0 ( 2 Η, m) ,
2. 4 8 ( 1 Η, m) , 2. 7 0— 2. 9 0 ( 3 Η, m) ，
3. 5 8 (2Η, m) , 4. 6 2 ( 2 Η， d， J= 5. 9 Hz) ,
7. 0 9 (3 Η, m) .
MS (FAB) m/z : 30 7 (M + H) +.
[参考例 6 5] (2RS) — 6— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ チル） 一 2— ( t e r t—ブチルジメチ儿シリルォキシメチ儿） — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン
(2RS) 一 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル） — 6—ヒ ドロキシメチル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン （ 1. 0 0 g) をジ クロロメタン （ 1 Om^) に溶解し、 トリェチルァミ ン （0. 5m^) を加えて 氷冷した。 メ夕ンスルホニルクロライ ド （0. 3 9 g) のジクロロメ夕ン溶液 ( ジクロロメタン i m ） を加え、 室温にて 9時間攪拌し、 水洗後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さを用い、 参考例 5 9と同様 に、 標題化合物 （ 1. 1 0 g, 8 3%) を得た。
Ή-NMR (CDC^3) δ ： 0. 0 6 ( 6 Η, s) ,
0. 9 1 ( 9 H, s) , 1. 4 0— 1. 6 0 ( 1 H, m) ，
1. 4 6 ( 9 H, s) , 1. 9 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) ，
2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 70— 2. 9 0 ( 3 H, m) ，
3. 5 7 ( 2 H, m) , 4. 24 ( 2 H, m) , 4. 7 6 ( 1 H, b ιつ ， 7. 0 0 - 7. 1 0 ( 3 H, m) .
MS (FAB) m/z : 4 0 6 (M + H) +. [参考例 6 6] ( 2 RS) - 6 - (N— t e r t一ブトキシカルボニルァミ ノ メ チル） 一 2—ヒ ドロキシメチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン (2RS) - 6 - (N- t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチ几) — 2—
( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン （ 1. 0 9 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 Om ） に溶解し、 テ トラプチルアンモニゥム フルオライ ド （ 1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液、 4. Om ) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 ジクロ口 メタンで希釈して水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 3 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 無色固体 （0. 77 g， 9 8 %) を得た。 一部をへ キサンと酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶して、 無色結晶を得た。
— NMR (CDCi3) δ ： 1. 4 0 - 1. 6 0 ( 2 Η, m) ，
1. 4 6 (9H, s) ， 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) ，
2. 4 8 ( 1 H, d d, J= 1 6. 6, 1 0. 7 Hz) ,
2. 70 - 3. 0 0 ( 3 H, m) , 3. 6— 3. 7 ( 2 H, m) ,
4. 24 ( 2H, d， J = 5. 4 Hz) , 4. 7 8 ( 1 H， b r) ，
7. 0 0 - 7. 1 0 ( 3 H， m) .
元素分折： C H NOSとして、
計算値： 70. 0 7 ； H, 8. 6 5 ； N, 4. 8 1.
分析値： C, 7 0. 0 2 ； H, 8. 6 1 ； N, 4. 4 6.
[参考例 6 7] 1— [ [ (2RS) 一 6一 （N— t e r t一ブトキシカルボニル アミ ノ メチル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 2—ィル] メチ ル] — 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
(2RS) ― 6 - (N— t e r t—ブトキンカルボニ几ァミノメチル） 一 2— ヒ ドロキシメチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン （0. 1 7 g) を ジクロロ タン （ 5 m _β ) に溶解し、 Ν—メチルモルホリ ン Ν—ォキシ ド (0. 1 3 g) 、 モレキュラー シ一ブス 4 A (活性化粉末， 0. 1 8 g) を 加え、 氷冷下四酸化ルテニウム テトラプロピルアンモニゥ厶塩 （ 1 Omg) を 加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液にエーテルを加えて不溶物をセライ ト濾 過により除去し、 濾液を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ジクロロメタン） で精製してアルデヒド体を得、 これを用いて、 参考例 4 7と同様の反応により、 標題化合物 （0. 1 4 g, 4 1 %) を得た。 ]H-NMR (CDC ） δ ： 1. 20 - 1. 4 0 ( 1 Η, m) ,
1. 4 4 ( 9 H, s) ， 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) ,
2. 20 - 2. 4 0 ( 3 H, m) , 2. 5 0— 2. 6 0 ( 4 H， m) ,
2. 6 0 - 2. 8 0 ( 3 H, m) , 3. 1 1 (4H， m) ,
4. 20 (2H, d, J= 5. 4 Hz) , 4. 7 9 ( 1 H, b r) ,
6. 94 ( 3 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 1. 5 Hz) ,
7. 7 9 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 1. 5 Hz) ,
7. 9 0 - 8. 0 0 ( 3 H, m) ， 8. 3 1 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 5 84 [ (M+H) +, C£35] ,
5 8 6 [ (M+H) +， 7] .
[参考例 6 8] 1 - [ [ (2RS) - 6 - (N- t e r t—ブトキシカルボニル アミノメチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン一 2—ィル] カルボ ニル] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン
(2RS) — 6— （N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノメチル） 一 2— ヒドロキシメチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン （ 0. 2 1 g) を 四塩化炭素 （2m^) 、 ァセトニトリル （2m^) 、 水 （3m ） に溶解し、 過 ヨウ素酸ナトリウム （0. 4 8 g) 、 ルテニウム トリクロライド 水和物 （4 mg) を加えて、 9 0分間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 有機層 を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さに エーテルを加えて、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧留去した。 得られたカルボン酸 体を用いて、 参考例 1 2と同様の反応により、 標題化合物 （ 0. 1 1 g, 25 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) d : l. 45 ( 9 H, s) ，
1. 70 - 2. 00 ( 2 H, m) , 2. 60 - 2. 90 ( 4 H, m) ,
2. 95 ( 1 H, m) , 3. 1 1 ( 4 H， m) ， 3. 64 ( 2 H, m) ,
3. 76 (2H, m) , 4. 22 ( 2 H, d， J= 5. 4 Hz) ,
4. 82 ( 1 H, b r ) , 6. 90 - 7. 1 0 ( 3 H, m) ,
7. 59 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) ,
7. 77 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) ,
8. 3 1 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 597 (M+ , C £35) ,
5 99 (M+ , C 37) .
[参考例 6 9] 2— (N- t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチル） — 7— メ トキシカルボ二ルナフ夕レン
参考例 65と同様の反応により、 2—ヒドロキシメチルー 7—メ トキシカルボ 二ルナフタレン （ 1. 0 1 g) 原料として、 標題化合物を得た。
]H-NMR (CDC ） 0 : 1. 4 9 ( 9 H, s) ,
3. 98 (3H, s) ， 4. 50 ( 2 H, d， J = 5. 4 Hz) ,
4. 99 ( 1 H, b r) , 7. 5 3 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 80 - 7. 90 ( 3 H, m) ,
8. 04 ( 1 H， d d, J二 8. 3, 1. 0 Hz) , 8. 57 ( 1 H, s) . 元素分折： C1SH21N04として、
計算値： C, 68. 55 ； H, 6. 7 1 ； N, 4, 44.
分析値： 68. 54 ； H, 6. 70 ； N, 4. 46.
[参考例 70] 1 - [ [ 7— （N— t e r t—ブトキシカ儿ボニ儿アミ ノ メチ 儿リ ナフ夕レン一 2—ィ凡] カルボ二几] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レ ン一 2
1 δ 1 スルホニル] ピぺラジン
参考例 4 8と同様に、 2— (N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノ メチ
— 7—メ トキシカルボ二ルナフタレンを原料として、 標題化合物を得た。 H-NMR (CDCi3) 0 ： 1. 4 6 ( 9 H, s) ，
3. 1 2 (4H, b r) , 3 50 - 4. 00 ( 4 H, b r ) ,
4. 45 (2H, d, J- 5 9 Hz) ， 5. 0 1 ( 1 H, b r ) ，
7. 34 ( 1 H, d, J= 7 8 Hz) ,
7. 45 ( 1 H, d, J= 8 3Hz) , 7. 50 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 66 ( 1 H， s) , 7. 70 - 7. 80 ( 4 H, m) ,
7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 594 [ (M + H) +， C ^3 ] ,
596 [ (M + H) +， C^37] .
[参考例 7 1 ] 1 - [ [7 - (N- t e r t—ブトキシカ儿ボニルァミ ノ メチ ル） ナフタレン一 2—ィル] メチル] 一 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ ル） スルホニル】 ピぺラジン
2一 （N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノ メチル） — 7—メ トキシカル ボニルナフタレンを原料として、 参考例 6 1、 参考例 6 7と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ^ s) δ ： 1. 47 ( 9 Η, s) ,
2. 50 - 2. 70 ( 4 H, m) ， 3. 1 0 ( 4 H， b r ) ,
3. 6 1 ( 2 H, s) ， 4. 44 ( 2 H， d, J二 5. 4 H z ) ,
4. 92 ( 1 H， b r ) , 7. 30— 7. 40 ( 2 H， m) ，
7. 50 - 7. 70 ( 3 H， m) , 7. 70 - 7. 90 ( 3 H， m) ,
7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 29 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 580 [ (M+H) +, C^35] ，
582 [ (M+H) +, C 37] .
1 5 [参考例 72] 2— (N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノ メチ儿） 一 6— メ トキシカルボニ儿ナフタレン
2, 6—ナフ夕レンジカルボン酸ジメチルを原料として、 参考例 4 5、 参考例 6 5と同様の反応により、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 3) o ： 1. 4 8 ( 9 H, s) ,
3. 9 8 ( 3 H, s) ， 4. 5 0 ( 2 H, d, J= 5. 4 Hz) ,
4. 9 9 ( 1 H, b r) ， 7. 4 7 ( 1 H， d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, s) ， 7. 84 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
7. 92 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) ,
8. 06 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 5 8 ( 1 H, s ) .
元素分折： C18H21N04として、
計算値： 6 8. 5 5 ； H, 6. 7 1 ； N, 4. 4 4.
分析値： C, 6 8. 9 3 ； H, 6. 70 ； N， 4. 2 9.
[参考例 7 3] 4— [ [ ( 3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 3—ピ ロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル （ 1. 0 1 g) 、 （ 3 R) — 1— t e r t—ブ トキシカルボ二ルー 3—ピロリジノール （ 1. 3 6 g) 、 トリフエ二几ホスフィ ン （ 1. 73 g) をテトラヒ ドロフラン （ 5 0m ） に溶解した。 この溶液に、 氷冷下、 4 0 %ァゾジカルボン酸ジェチル トルェン溶液 （ 2. 8 7 m £ ) を滴 下し、 室温にて 20時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと 1 0 %炭酸カリウム水 溶液を加えて有機層を分取し、 さらに、 1 0 %炭酸カリウム水溶液、 水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 2 ： 1 ) で精製し、 標題化合物
( 1. 6 0 g， 7 6%) を得た。
Ή- MR (CDC ） ό ： ( 9 Η, s) ，
2. 0 0 - 2. 20 ( 2 H, m) , 3. 4 0— 3. 70 ( 4 H, m) , 3. 8 9 (3H, s) , 4. 9 6 ( 1 H, b r s) ，
6. 8 8 ( 2 H, d， J= 8. 8 Hz) , 7. 9 0 - 8. 0 0 ( 2 H, m) .
[参考例 74] 4— [ C ( 3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ピ □リジニル] ォキシ] 安息香酸
参考例 1 1 と同様の反応により、 4— [ [ (3 S) — 1一 t e r t—ブトキン カルボ二ルー 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標題化 合物を得た。
]H-NMR (CD 3 OD) 6 : 1. 4 5 a n d
1. 4 7 (9 H, e a c h s) ， 2. 1 0 - 2. 20 ( 2 H, m) ,
3. 4 0 - 3. 70 ( 4 H, m) , 5. 0 0— 5. 1 0 ( 1 H, m) ,
6. 9 8 (2H, d, J二 8. 8 Hz) ,
7. 9 7 (2H， d， J= 8. 8 Hz) .
[参考例 75] 1 - [4 - [ [ (3 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルビ 口リジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] — 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4— [ [ (3 S) — 1一 t e r t—ブトキシ カ儿ポニル— 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸および 1 一 [ ( 6—クロ口 ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合 物を得た。
JH-NMR (CDC 5 : 1. 4 6 ( 9 H, s) ，
2. 0 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 0 0— 3. 2 0 ( 4 H, m) ,
3. 4 0 - 3. 8 0 ( 8 H， m) , 4. 8 8 ( 1 H, b r s ) ，
6. 8 2 (2H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m) ,
7. 6 0 ( 1 H, d d, J= 8. 7, 1. 9Hz) ,
7. 7 6 ( 1 H， d d, J= 8. 5, 1. 7Hz) ，
7. 9 0— 7. 9 5 ( 3 H, m) ， 8. 3 0 ( 1 H， s) . 元素分析： C30H34 C N3〇6 Sとして、
計算値： 6 0. 0 4 ； H, 5. 7 1 ； N, 7. 0 0.
分析値： C， 6 0. 0 5 ； H, 5. 6 9 ； N, 6. 8 0.
[参考例 7 6] 3— [ [ ( 3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 3―ピ ロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
参考例 7 3と同様に、 3—ヒドロキシ安息香酸メチルを原料として、 標題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC ） o ： 1 4 5 a n d
1. 4 7 (9 H， e a c h s ) 2. 0 5 - 2. 25 ( 2 H, m) ,
3 4 0 - 3. 7 0 ( 4 H， m) 3. 9 2 (3H, s) ,
4 9 6 ( 1 H, b r s ) ， 7 0 7 ( 1 Η, d， J= 7. 8 Hz) ,
7 3 0 - 7. 4 0 ( 1 H, m) 7. 5 3 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) , 7 6 5 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M十 H) +·
[参考例 77] 3 - [ [ (3 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二 — 3—ピ ロリジニル] ォキシ] 安息香酸
参考例 74と同様に、 3— [ [ ( 3 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル — 3—ピロリジニ儿] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標的化合物を得た c JH-NMR (CDsOD) (5 : 1. 4 5 a n d
1. 4 7 ( 9 H, e a c h s) ， 2. 0 5— 2. 25 ( 2 H, m) ,
3. 3 5 - 3. 6 5 ( 4 H， m) , 5. 0 4 ( 1 H, b r s) ，
7. 0 5 - 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 1 H, m) ,
7. 5 3 ( 1 H， s) , 7. 6 2 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 0 8 (M + H) +·
[参考例 78] 1 - [3 - [ [ (3 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルビ 口リジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スルホニル] ピぺラジン
参考例 7 5と同様に、 3— [ [ (3 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル 一 3 -ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸を原料として、 標題化合物を得た。
•H-NMR (CDCi3) δ : 1. 4 5 a n d
1. 4 6 (9H， e a c h s) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) ,
2. 9 5 - 3. 25 ( 4 H, m) , 3. 4 0 - 3. 9 0 ( 8 H, m) ，
4. 84 ( 1 H, b r s) ， 6. 8 0 - 6. 9 0 ( 3 H, m) ,
7. 20 - 7. 3 0 ( 1 H, m) ,
7. 6 0 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 1. 5Hz) ,
7. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 5， 1. 7Hz) ,
7. 9 0 - 7. 9 5 ( 3 H, m) , 8. 3 0— 8. 3 5 ( 1 H, m) .
S (FAB) m/z ： 6 0 0 [ (M + H) +' C^35] ,
6 02 [ (M + H) +, 7] .
[参考例 7 9] 4— [ [ (3R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニ儿一 3—ピ ロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチル
参考例 7 3と同様に、 4一ヒドロキシ安息香酸メチル、 （ 3 S) - 1 - t e 1- t一ブトキジカルボ二ルー 3—ピロリジノールを原料として、 標題化合物を得た: Ή-NMR (CDC s) o : l . 4 7 ( 9 H, s) ，
2. 0 5 - 2. 25 ( 2 H, m) ， 3. 4— 3. 7 ( 4 H, m) ，
3. 8 9 ( 3 H, s ) , 4. 9 6 ( 1 H, b r s) ,
6. 8 8 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 9 0 - 8. 0 0 ( 2 H, m) . MS (FAB) m/z : 322 (M + H) +.
[参考例 8 0] 4 - [ [ (3R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ピ 口リジニル] ォキシ] 安息香酸
参考例 74と同様に、 4一 [ [ (3R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル — 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として、 標題化合物を得た c 'H-NMR (CD3OD) 0 ： 1. 47 an d
1. 48 (9H， e a c h s) ， 2. 1 0- 2. 25 ( 2 H, m) ,
3. 40 - 3. 70 ( 4 H, m) ， 4. 98 ( 1 H, b r s) ，
6. 9 1 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 00 - 8. 1 0 ( 2 H, m) . MS (FAB) m/z : 308 (M + H) +.
[参考例 8 1 ] 1 - [4 - [ [ (3R) - 1 - t e r t一ブトキンカルボ二ルビ 口リジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] — 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 75と同様に、 4— [ [ (3 R) — i— t e r t—ブトキシカ儿ポニル 一 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC s) δ ： 1. 46 ( 9 Η, s) ，
2. 00 - 2. 20 ( 2 H， m) , 3. 00 - 3. 20 ( 4 Η, m) ，
3. 40 - 3. 80 ( 8 Η, m) , 4. 8 9 ( 1 Η, b r s) ,
6. 82 (2 Η, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 20 - 7. 30 ( 2 H, m) ,
7. 58 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 5, 1. 7Hz) ,
7. 90 - 7. 95 ( 3 H, m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 600 [ (M + H) +, C 35] ，
602 [ (M + H) +， C^37] .
[参考例 82] 3 - [ [ (3R) - l - t e r t—ブトキンカルボ二ルー 3 -ピ ロリジニル] ォキン] 安息香酸メチル
参考例 7 3と同様に、 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル、 （ 3 S) — 1 — t e r t一ブトキシカルボニル— 3 -ピロリジノールを原料として標題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 ： 1. 47 ( 9 H, s) ，
2. 05 - 2. 25 ( 2 H, m) , 3. 40— 3. 70 ( 4 H, m) , 3. 92 (3H, s) , 4. 9 5 ( 1 H, b r s) ，
7. 07 ( 1 H, d， J= 7. 8Hz) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 6 0 - 7. 70 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M + H) +.
[参考例 8 3] 3— [ [ ( 3 R) ー 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ピ □リジニル] ォキン] 安息香酸
参考例 74と同様に、 3— [ [ (3R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル 一 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸メチルを原料として標題化合物を得た。 Ή-NMR (CD 30D) (5 : 1. 4 8 ( 9 H, s) ,
2. 0 5 - 2. 25 ( 2 H, m) , 3. 4 5— 3. 7 0 ( 4 H, m) ,
4. 9 7 ( 1 H, b r s) , 7. 1 0 - 7. 1 5 ( 1 H, m) ,
7. 35 - 7. 4 5 ( 1 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) ,
7. 70 - 7. 75 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 30 8 (M + H) +.
[参考例 8 4] 1 - [3 - [ [ (3R) - 1 - t e r t一ブトキシカノしボニルビ 口リジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] 一 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 7 5と同様に、 3— [ [ ( 3 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニ儿 一 3—ピロリジニル] ォキシ] 安息香酸を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC a) δ I . 4 5 a n d
1. 4 6 (9H, e a c h s) ， 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) ，
2. 95 - 3. 25 ( 4 H， m) , 3. 4 0— 3. 9 0 ( 8 H, m) ，
4. 84 ( 1 H, b r s) , 6. 8 0 - 6. 9 0 ( 3 H, m) ,
7. 20 - 7. 3 0 ( 1 H, m) ,
7. 6 0 ( 1 H, d d, J- 8. 5, 1. 7Hz) ,
7. 76 ( 1 H, d d， J二 8. 5， 2. 0 Hz) ， 7. 9 0 - 7. 9 5 ( 3 H, m) ， 8. 3 0— 8. 3 5 C 1 H, m) .
MS (FAB) mZz ： 6 0 0 [ (M + H) +, C 35] ，
6 02 [ (M+H) +， Ce21l .
[参考例 8 5] 4一 （2—アミノー 5—ピリ ミ
参考例 2と同様の反応により、 2—アミノー 5—ブロモピリ ミジンを原料とし て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ
7. 8 1 ( 2 Η, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 0 0 ( 2 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 84 ( 2 H, s) .
MS (FAB) m/z : 2 1 6 (M + H) +.
[参考例 8 6] 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ (メ トキシカルボニ ル） メチレン] ピぺリジン
ジメチルホスホノ酢酸メチル （ 1. 8m_ をテトラヒ ドロフラン 4 0m ) に溶解し、 氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 4 5 Omg) を加えてそのま ま攪拌した。 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4—ピぺリ ドン (2. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （テトラヒドロフラン 1 Om^) を加えて室温に て 3 0分間攪拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸を加えた。 有機層を分取し て飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ 厶で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトク" ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （2. 3 5 g, 92%) を得た。
'H-NMR (CDC ） δ 1. 4 7 ( 9 H, s) ,
Figure imgf000161_0001
2. 94 ( 2 Η, t , J = 5 9 Hz) ,
3. 4 8 ( 2 Η, t, J = 5 9Hz) ，
3. 5 0 (2Η， t， J= 5 9 Hz) , 3. 70 ( 3 Η, s) ， 5. 72 ( 1 H, s) .
元素分折： C13H21N〇4として、
計算値： 6 1. 1 6 ； H， 8. 2 9 ； N, 5. 4 9.
分折値： C, 6 1. 1 ； H, 8. 3 4 ； N, 5. 20.
[参考例 8 7] ( 1 - t e r ΐ—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） 酢 酸メチル
1 — t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [ (メ トキシカルボニ儿） メチレ ン] ピペリジン （8 75 mg) をエタノール （ 1 Om ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素 （約 5 0 %水分含有， 7 3 Omg) を加えて、 室温にて 3日間常圧接 触還元を行った。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去して、 標題化合物 （8 7 l mg, 9 9%) を得た。
■H- MR (CDC £ 3) ύ ： 1. 1 6 ( 2 H, m) ,
1. 4 5 ( 9 H, s) , 1. 6 5 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 1 H， m) ,
2. 25 (2H, d， J= 6. 8 Hz) , 2. 72 ( 2 H, b r) ,
3. 6 8 (3H， s) ， 4. 0 8 ( 2 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 25 8 (M + H) +.
[参考例 8 8] ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピぺリジン— 4ーィル） 酢 参考例 1 1 と同様に、 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン— 4一 ィル） 酢酸メチルを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) ύ ： 1. 1 8 ( 2 Η, m) ,
1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 73 ( 2 H, m) , 1. 9 4 ( 1 H， m) ,
2. 2 9 (2H， d， J= 6. 8 Hz) , 2. 72 ( 2 H, m) ，
4. 1 0 ( 2 H, b r ) .
MS (E I ) m/z ： 24 3 M+ .
[参考例 8 9] 1— [ ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピぺリジン— 4ーィ ル） ァセチ儿] 一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス儿ホニル] ピぺ ラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリ ジン一 4一ィル） 酢酸、 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCD (5 : 1. 05 ( 2 H， m) ,
1. 43 ( 9 Η, s) ， 1. 63 ( 2 Η, m) , 1. 9 1 ( 1 Η, m) ,
2. 1 4 (2Η, d, J= 6. 8 Hz) , 2. 6 6 ( 2 Η, m) ,
3. 07 (4 Η, b r s) , 3. 56 ( 2 H, b r s) ,
3. 67 ( 2 H, b r s ) , 4. 02 ( 2 H， b r ) ，
7. 58 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 75 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ,
7. 9 1 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ，
7. 93 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ， 7. 92 ( 1 H, s) ，
8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 536 [ (M + H) +' C£35] ,
538 [ (M + H) +, C£37] .
[参考例 90] 3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルポニルピぺリ ジン— 4ーィ ル） プロピオン酸
1 - t e r t一ブトキシカルボニルイソ二ペコチン酸ェチルを原料として、 参 考例 6 1と同様の反応により、 アルデヒド体を得た後、 参考例 8 6、 参考例 8 7、 参考例 88と同様にして、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ^ ) ό 1. 1 0 ( 2 Η, m) ,
1. 4 1 ( 1 H， m) ， 1. 45 ( 9 H, s) ，
1. 60 (2H， q, J二 7. 8 Hz) , 1. 66 ( 2 H, m) ，
2. 39 ( 2 H, t, J二 7. 8 Hz) , 2. 67 ( 2 H, m) , 4. 09 ( 2 H, b r ) .
MS (FAB) m/z : 258 (M+H) +.
[参考例 9 1 ] 1一 [3— ( i— t e r t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4 一ィ儿） プロピオニル] — 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルビ ペリ ジン一 4—ィル） プロピオン酸、 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ ル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC^3) δ ： 1. 04 ( 2 Η, m) ,
1. 35 ( 1 H, m) ， 1. 44 ( 9 H, s) ,
1. 47 (2H, q， J= 7. 8 Hz) , 1. 57 ( 2 H, m) ，
2. 24 (2H, t, J二 7. 8 Hz) , 2. 6 1 ( 2 H, m) ，
3. 07 (4 H, b r s) , 3. 5 ( 2 H, b r s) ,
3. 7 1 (2H, b r s) , 4. 04 (2H, b r) ,
7. 58 ( 1 H， d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) ，
7. 90 ( 1 H， d, J二 8. 8 Hz) , 7. 9 1 ( 1 H， s) ,
7. 92 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 550 [ (M + H) +, 5] ,
552 [ (M + H) +, C^37] .
[参考例 92] (E) — 3— ( 4—ピリジル） ァクリル酸
イソニコチンアルデヒ ドを原料として、 参考例 86、 参考例 88と同様に、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ：
6. 79 ( 1 Η, d， J= 1 6. 6 Hz) ,
7. 56 ( 1 H, d, J二 1 6. 6Hz) , 7. 6 6 ( 2 H， d， J= 5. 9 Hz) ，
8. 6 2 (2H, d, J二 5. 9 Hz) , 1 2. 72 ( 1 H， b r s) .
MS (E I ) m/z ： 1 4 9M+ .
[参考例 9 3] 1—メ トキシカルボニル— 3—ピロリン
3 - ピロ リ ン ( i . l m£) をジクロロメタン （20m^) に溶解し、 氷冷下 トリェチルァミン （2. 6m^) 、 クロ口ぎ酸メチル （ 1. 2m ） を加えて、 室温にて 1 7時間攪拌した。 反応液を減圧留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し、 標題化合 物 （0. 9 5 g、 5 2%) を得た。
JH-NMR (CDC£3) δ ： 3. 73 ( 3 Η, s ) ,
4. 0 0 - 4. 20 ( 4 H, m) , 5. 70 - 5. 9 0 ( 2 Η, m) .
[参考例 94] 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸メチ几
4ーヒドロキシ安息香酸メチル （ 1. 9 9 g) をジクロロメタン （2 Om^) に溶解し、 氷冷下ピリジン （ 2. 4 m _g ) 、 無水トリフルォ口メ夕ンスルホン酸
(3. Οπιβ) を加えた。 室温で 6時間攪拌後、 さらにピリジン （ i . 5m^) 、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （ 0 m ) を加えて 5時間攪拌した。 ジクロロメタン、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、 1 0%ク ェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残さをシルカゲル力ラムカラムクロマトグラフィー （ 5 %酢 酸ェチルーへキサン） にて精製して標題化合物 （3. 22 g, 8 6%) を得た。
!H-NMR (CDC 3) d : 3. 9 5 ( 3 H, s) ,
7. 3 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz) ,
8. 1 5 (2H, d， J二 8. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 8 5 (M + H) +.
[参考例 9 5] 4— （ 1ーメ トキシカルボニルピロリジン— 3 - メチ'し 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸メチル （ 1. 0 5 g〕 、 1 —メ トキシカルボニル— 3—ピロリン （ 1. 0 g) 、 塩化リチウム （ 0. 5 1 g) 、 酢酸パラジウム （ I I ) (5 3mg) 、 トリ （ 2—フリル） ホスフィ ン ( 1 0 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （25m ） に溶解し、 ジイソ プロピルェチルァミン （2. 8m ) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 90°Cで 1 1時間、 さらに 1 0 0°Cで 7時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残 さに、 ジクロロメタンと水を加えて有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシルカゲルカラムカラムクロマトグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1〜5 ： 1 ) で精製した。 これを タノー ル （ 3 0m^) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 （約 5 0 %水分含有， 1 8 6 mg) 、 ぎ酸アンモニゥ厶 （ 1 9 7mg) を加え、 2時間加熱還流した。 触媒を 濾去後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシルカゲルカラムカラムクロマト グラフィー （ 1 0%酢酸ェチルー トルエン） で精製し、 標題化合物 （24 1 mg, 25 %) を得た。
'H— NMR (CDCis) δ ： 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 1 H， m) ，
2. 25 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 3 0— 3. 3 5 ( 4 H, m) ,
3. 5 5 - 3. 75 ( 1 H, m) , 3. 72 a n d
3. 7 3 ( 3 H, e a c h s) , 3. 8 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ,
3. 9 1 ( 3 H, s) ， 7. 3 0 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
8. 0 0 (2H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 264 (M + H) +.
[参考例 9 6] 4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィ ル） 安息香酸
4一 （ 1 ー メ トキシカルボニルピロ リジン一 3—ィ儿） 安息香酸メチ儿 ( 0. 24 g) をメタノール （ 1 0 m £ ) に溶解し、 8規定塩酸 （ 30 m £ ) を 加えて 4 0時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残さを N, N—ジ チルホ儿厶アミ ド （3 Om ) に溶解し、 2— （ t e r t—ブトキシカルボニル ォキシィ ミノ） 一 2—フエ二ルァセトニトリノレ （0. 3 0 g) を加え、 さらにジ イソプロピルェチルァミ ン （0. 4 0 m ） を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残さを酢酸ェチル、 1 0 %クェン酸水溶液に分配し、 有機層を分取後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減 圧下留去した。 残さをシルカゲルカラムカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ タン〜 1 0%メタノール一ジクロロメタン） で精製し、 標題化合物 （234 mg) を得た。
'H-NMR (CDC ） o : l . 4 8 ( 9 H, m) ,
1. 9 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 2 0 - 2. 3 0 ( 1 Η， m) ，
3. 20 - 3. 9 0 ( 5 Η, m) , 7. 20— 7. 30 ( 2 Η, m) ,
8. 0 0 - 8. 1 0 ( 2 Η, m) .
MS (E I) m/z ： 2 9 1 M+ .
[参考例 9 7] 1 - [4一 [ ( 3 R S) - 1 — t e r t —ブトキシカルボ二 ルピロリ ジン一 3—ィル] ベンゾィル] 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2
—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4一 （ i一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビ 口リジン一 3—ィル） 安息香酸、 1一 [ (6—クロロナフタしン一 2— ス ルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCis) (5 : 1. 4 7 a n d
1. 6 0 ( 9 H, e a c h s) , 1. 8 0— 2 0 0 ( 1 H, m) ，
2. 1 0 - 2. 20 ( 1 H, m) , 3. 0 0— 4 0 0 ( 1 3 H, m)
7. 1 0 - 7. 30 (4 H, m) ， 7. 5 5 - 7 6 5 ( 1 H, m) ,
7. 70— 7. 8 0 ( 1 H， m) , 7. 8 5 - 8 0 0 ( 3 H, m) ，
8. 3 0 ( 1 H， s) .
[参考例 9 8] 5—ベンツイ ミダゾ一ルカルボン酸メチル 塩酸塩 参考例 44と同様の反応により、 5—ベンツイミダブールカルボン酸を原料と して、 標題化合物を得た。
■H-NMR (DMSO - d6) ό ： 3. 93 ( 3 Η, s) ，
7. 96 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 2 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) , 8. 40 ( 1 H， s) ,
9. 66 ( 1 H, s) .
元素分折： C9H8N202 · HC^として、
計算値： C， 50. 84 ； H, 4. 27 ； N, 1 3. 1 7 ;
C£, 1 6. 67.
分析値： 50. 64 ； H, 4. 22 ； N, 1 3. 1 2 ;
C£, 1 6. 5 9.
[参考例 9 9] N—トリフエ二ルメチルー 5—ベンツイミダゾ一ルカルボン酸メ チル
参考例 22と同様に、 5—ベンツイミダゾ一ルカルボン酸メチル 塩酸塩を原 料として、 標題化合物を得た。
Ή- MR (CDC £3) 0 ： 3. 75 ( 2 H, s) ,
3. 89 ( 1 H, s) , 6. 4 9 ( 1 / 3 H, d， J= 8. 8 H z ) ,
7. 1 - 7. 4 ( 1 6 H, m) ,
7. 6 1 ( 1/3H, d d, J= 8. 8， 1. 5Hz) ,
7. 78 (2/3H, d， J二 8. 8 Hz) ，
7. 87 (2/3H, d d, J二 8. 8, 1. 5 Hz) ，
7. 96 ( 1 / 3H, s) ， 8. 02 (2/3H, s) .
MS (FAB) m/z : 4 1 9 (M + H) +.
[参考例 1 00] チアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—カルボン酸 ナトリウ ム
チ了ゾ口 [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルボン酸ェチ儿 （0. 6 1 g_) をテ トラヒ ドロフラン （ 1 2m ） に溶解し、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液 （ 3 m£) を加えて室温にて 3 0分間攪拌したのち、 不溶物を濾取した。 精製は行わ ず、 このまま次の反応に用いた。
Ή-NMR (DMSO— ds) δ ：
7. 95 ( 1 Η, d， J = 5. 9 Hz) ,
8. 5 7 ( 1 H, d， J= 5. 9 Hz) ， 9. 27 ( 1 H, s) .
[参考例 1 0 1 ] 1— [ ( 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7 ーテトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） メチル] 一 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 4 7と同様の反応により、 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—ホ ルミルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、 1 —
[ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン 塩酸塩を原料 として、 標題化合物を得た。
'Η- NMR (CDC£3) δ ： 1 4 7 (9H, s) ,
2. 5 3 - 2. 6 2 ( 4 H, m) 2. 72 (2H, b r s)
3. 1 0 ( 4 H, b r s ) ， 3 5 9 (2H, s) ,
3. 6 6 ( 2 H, b r s) , 4 3 8 ( 2 Η, s) ,
6. 54 ( 1 H, s) ， 7. 5 7 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 7 6 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 87 - 7. 9 4 ( 3 H, m) , 8. 29 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z ： 5 62 [ (M + H) +， C^ 5] ，
5 64 [ (M + H) +, C £ S1] .
[参考例 1 0 2] 3— (5— t e r t—ブトキシカルボ二几— 4， 5, 6, 7— テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸
参考例 8 6、 参考例 8 7、 参考例 8 8と同様の反応により、 5 - t e r t—ブ トキシカルボニル一 2—ホルミル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCis) 0 ： 1. 4 8 ( 9 H, s) ,
2. 70 (2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 2. 76 ( 2 H, b r s) ,
3. 0 9 (2H, t， J= 7. 3 Hz) , 3. 70 ( 2 H, s) ，
4. 4 0 (2H, s) , 6. 5 1 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 3 1 1 M+ .
[参考例 1 0 3] (E) — 3— （5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） アクリル酸 参考例 8 6、 参考例 8 8と同様の反応により、 5— t e r t—ブトキシカルボ ニル一 2—ホルミル一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c] ピリ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
]H-NMR (CDC ） d : l. 4 9 ( 9 H, s) ，
2. 85 (2H, b r s) , 3. 73 ( 2 H, b r s) ，
4. 4 7 (2H, s) ， 6. 1 2 ( 1 H, d， J= 1 5. 4 Hz) ,
6. 9 8 ( 1 H, s) ， 7. 77 ( 1 H, d, J= 1 5. 4Hz) .
MS (FD) m/z ： 30 9 M+ .
[参考例 1 0 4] i— [ (E) — 3— (5— t e r t—ブトキシカ儿ボニルー 4,
5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） プロぺノ ィル] 一 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 参考例 1 2と同様の反応により、 （E) — 3— (5 - t e r tーブトキシカ儿 ボニル一 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィ ル） アクリル酸、 1 一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺ ラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
]H-NMR (CDC ） 0 ： 1. 4 7 ( 9 H, s) ,
2. 8 0 ( 2 H, b r s) , 3. 1 2 (4 H, t, J= 4. 9 Hz) ,
3. 4 6 - 3. 8 6 ( 6 H, m) ， 4. 4 1 ( 2 H, s) ， 6. 3 9 ( 1 H, d, J= 1 5. 1 Hz) , 6. 8 3 ( 1 H, s ) ,
7. 5 5 - 7. 78 ( 3 H, m) , 7. 8 9 - 7. 9 2 ( 3 H, m) ,
8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 6 0 1 (M+ , C^35) ,
6 0 3 (M+ , 7) .
[参考例 1 0 5] 1 — [3— （5— t e r t—ブトキシカルボニ儿ー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—ィル） プロピオニル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
3— （5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチ エノ [ 3 , 2 - c ] ピリ ジン一 2—ィル） プロピオン酸 （ 4 4 5 m g ) をテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m_i) に溶解させ、 一 2 0°Cで N—メチルモルホリ ン ( 1 70〃 ） 、 クロ口ぎ酸ィソブチル （2 1 0 ιι £) を順次滴下した。 一 2 0 でで 1 0分間攪拌したのち、 ジクロロメタン （ 1 Om^) に予め溶解させた 1 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 (6 0 7 mg) を加えた。 一 20°Cで 1 0分間攪拌したのち反応液を室温まで昇 温した。 反応液を減圧下濃縮したのち、 残さをジクロロェタンに溶解させ、 1規 定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥したのち溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 6 2 5 mg， 72 %) を得た。
Ή- MR (CDC ） δ ： 1. 4 7 ( 9 H, s) ，
2. 5 3 (2H, t， J= 7. 5 Hz) , 2. 6 8 ( 2 H, b r s ) ，
2. 9 9 - 3. 1 0 (6H, m) , 3. 5 1 - 3. 5 5 ( 2 H, m) ,
3. 64 (2H, b r s) ， 3. 72 - 3. 77 ( 2 H, m) ，
4. 34 (2H, s) , 6. 4 3 ( 1 H, s) ，
7. 5 9 ( 1 H, d d， J- 8. 8, 2. 0 Hz) , T/JP98/04411
7. 74 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 8 - 7. 94 ( 3 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 6 04 [ (M + H) +， C Π
6 0 6 [ (M + H) +， C 37] .
[参考例 1 0 6] 3— (5— t e r t—ブトキシカルボ二几— 4， 5, 6， 7— テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c ] ピリジン一 2—ィル） プロパナール
参考例 1 0 2で得た、 3— (5 - t e r t一ブトキンカルボニル— 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピオン酸ェチ ル （ 1. 6 8 g) をジクロロメタン （ 1 0 Om^) に溶解させ、 一 78°Cで 1 0 分攪拌したのち、 水素化ジイソブチルアルミニウム （0. 9 8 Mへキサン溶液， 7. 5 0m_ ) をゆっく り滴下した。 一 78°Cで 1 0分攪拌したのち、 メタノー ル （5 Omi) を加え室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し残さにジク メタンと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 セライ ト濾過した。 濾液から有機 層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留 去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) により精製し、 標題化合物 （9 35 mg， 5 5 %) を得た。
'H-NMR (CDC ） （5 ： 1. 4 8 ( 9 H, s) ，
2. 76 ( 2 H, b r s) , 2. 8 1 (2H， t， J = 7. 3Hz) ,
3. 0 9 (2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 3. 6 9 ( 2 H, b r s) ，
4. 3 9 (2H, s) ， 6. 4 9 ( 1 H, s) , 9. 8 1 ( 1 H， s) .
MS (FD) m/z ： 2 9 5 M+ .
[参考例 1 0 7] 1— [3— （5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピル] 一 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン
参考例 4 7と同様の反応により、 3— (5— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2— c] ピリジン一 2—ィ儿） プロ パナール、 1 一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジ ン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) δ ： 1. 4 7 (9Η, s ) ,
1. 6 9 - 1. 79 ( 2 H, m) , 2. 3 6 ( 2 H, t, J= 7. 3 Hz) ,
2. 4 9 - 2. 54 ( 4 H, m) , 2. 6 5 - 2. 75 ( 4 H, m) ,
3. 1 0 (4 H, b r s) , 3. 6 7 ( 2 H, b r s) ，
4. 37 (2H, s) , 6. 3 9 ( 1 H, s) ，
7. 5 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 78 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 8 - 7. 9 5 ( 3 H, m) ， 8. 3 0 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 5 8 9 (M+ , 5) ,
5 9 1 (M+ ， CO .
[参考例 1 0 8] 2—アミノ メチル一 5— t e r t—ブトキシカルボニル一 4 , 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン
5— t e r t—ブトキンカルボニル— 2—ヒ ドロキシメチルー 4， 5, 6, 7 ーテトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン （2. 1 0 g) をテトラヒ ドロフ ラン （ 1 0 0m ) に溶解させ、 ト リ フエニルホスフ イ ン （ 2. 6 6 g) 、 フタルイミ ド （ i . 1 5 g) を加えたのちアブジカルボン酸ジェチル （ 1. 28 m£) を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を減 E濃縮したのち、 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 4 ： 1 ) で精製し、 無色固体を得た。 このものをエタノール （4 0m£) に溶解させ、 ヒドラジン水 和物 〔0. 3 9m ） を加え 5時間加熱還流させた。 析出した固体を濾去したの ち、 濾液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン〜ジクロロメタン ： メタノール = 25 : 1 ) により精製し、 標題化合物
(44 8 mg, 2 1 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 4 2 ( 9 H, s) , 2. 72 ( 2H, m) ， 3. 60 ( 2 H, m) , 3. 80 ( 2 H, s) ，
4. 32 (2H， s ) , 6. 64 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z ： 268 M+ .
[参考例 1 0 9] i— [N— [ (5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） メチ儿] カル バモイル， — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジ
5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—アミノメチルー 4， 5, 6， 7—テ トラヒ ドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン （ 1 5 Omg) をテトラヒ ドロフラン ( 1 0 Om ) に溶解し、 氷冷下、 カルボ二ルジィ ミダプール （ 1 36mg) を 加え室温で 1時間攪拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをトルエン （ 5 0 m £ ) に溶解させた。 氷冷下でトリェチルァミン （0. 23m^) 、 1 - C (6 一クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 （ 356 mg) を加えて室温で 1晚攪拌させた。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製 し、 標題化合物 （303mg, 89%) を得た。
】H— NMR (CDC^3) d ： 1. 46 ( 9 H， s) ,
2. 70 (2H, b r s) 3. 07 (4 H, t, J=4. 9Hz) ,
3. 48 (4H, t, J = 4 9Hz) , 3. 66 (2H, b r s) ，
4. 36 (2H, b r s) 4. 39 (2H, d， J = 5. 4Hz) ,
4. 69 ( 1 H, t， J = 5 4Hz) , 6. 58 ( 1 H， s) ,
7. 58 ( 1 H， d d， J二 8. 8， 2. 0Hz) ，
7. 74 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 87 - 7. 93 ( 3 H, m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 604 (M+ , C 35) , 606 (M+ , C£S1) .
[参考例 1 1 0] 1— [ (5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4， 5, 6， 7 —テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） カルボニ儿] 一 4—
[ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様に、 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒ ドロチエノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—カルボン酸、 i一 [ (6—ク ロロナフタレン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ 1. 47 (9H, s) ，
2. 79 ( 2 H, b r s) , 3. 1 2 (4 H, t, J = 4 9Hz) ,
3. 68 (2H, b r s) , 3. 84 (4 H, t, J二 4 9 Hz) ,
4. 42 (2H, b r s) : 6. 9 1 ( 1 H, s) ,
7. 59 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0Hz) ，
7. 90 - 7. 97 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 575 (M+ ， CO ，
577 (M+ , 7) .
[参考例 1 1 1 ] 1一 [ (5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4， 5, 6， 7 ーテトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—エトキシカルボニ儿 参考例 1 2と同様に、 5— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 4, 5， 6, 7— テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—カルボン酸、 1ー [ (6—ク ロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 3—エトキンカルボ二ルビペラジン を原料として、 標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC ） （5 : 1. 32 ( 3 H, t， J= 7. 3 Hz) , 1. 7 ( 9 H, s ) , 2. 3 5 - 2. 4 6 ( 1 H, m) ,
2. 55 - 2. 64 ( 1 H, m) , 2. 8 0 ( 2 H, b r s) ,
3. 1 5 - 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 6 9 ( 2 H, b r s ) ,
3. 75 - 3. 8 5 ( 1 H， m) , 4. 1 2 ( 2 H, q， J= 7. 3 Hz) ,
4. 20 - 4. 3 6 ( 2 H, m) , 4. 3 9 - 4. 4 8 ( 3 H, m) ,
6. 9 6 ( 1 H, s) ， 7. 5 9 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 8 8— 7. 94 ( 3 H, m) , 8. 32 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 6 4 8 [ (M + H) +， C 35] ，
6 5 0 [ (M + H) +, C 37] .
[参考例 1 1 2] 1 - [ ( 6一クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ― 4 — [ (5—シァノ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジ ンー 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン
1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 4— [ (4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2— カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 （ 1 95mg) 、 トリェチルァミ ン （0. 2mi) , 酢酸ナ トリウム （ 1 1 8mg) をエタノールに懸濁させ、 臭化シァ ( 1 1 4mg) を 加えて室温で 2時間攪拌させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残さにジクロロ メタンを加えて水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メタノ一 ル = 1 0 0 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （5 l mg, 28%) を得た。 Ή-NMR (CDC ） 5 ： 2. 9 3 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ,
3. 1 1 - 3. 1 4 (4 H, m) , 3. 4 9 - 3. 5 5 ( 2 H, m) ,
3. 8 1 - 3. 84 (4H, m) , 4. 29 ( 2 H, s) ，
6. 8 9 ( 1 H, s) , 7. 5 9 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H， d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 90 - 7. 94 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 50 1 [ (M + H) +， C 35] ,
503 [ (M + H) +, C 37] .
[参考例 1 1 3] 1— [N— （5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルバモイル] ― 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
5— t e r t—ブトキシカルボニル一 4 , 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—カルボン酸 （283mg) をベンゼン （ 1 0m ） に溶解し、 トリェチルァミ ン （0. 1 4 m ） 、 アジ化ジフエニルホスホリル (0. 2 1 g) を加え 2時間加熱還流させた。 反応液を室温まで冷却したのち、 1一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 ( 347mg) 、 トリェチルァミ ン （0. 28m ） を加え一晩加熱還流させた。 反応液を室温まで冷却したのち、 ジクロロメタンおよび 3規定水酸化ナトリウム 水溶液を加え有機層を抽出した。 抽出した有機層を 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄したのち、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下で溶媒留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1〜2 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （284 mg, 4 8%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 5 : 1. 45 ( 9 H, s) ,
2. 65 (2Η, b r s) ， 3. 1 0 ( 4 H, t, J= 4. 9 Hz) ,
3. 57 (4 H, t， J = 4. 9 Hz) , 3. 64 ( 2 H, b r s) ,
4. 27 (2H, s) , 6. 1 5 ( 1 H, b r s) ,
7. 58 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 73 ( 1 H， d d, J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 87 - 7. 93 ( 3 H, m) ， 8. 28 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 9 1 [ (M + H) +, 5] ， 593 [ (M + H) +， 7] .
[参考例 1 1 4] 1一 [N— (5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） 一N—メチルカル バモイル] 一 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジ
1— [N— （ 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルバモイル] — 4一 [ (6— クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン （ 1 4 7mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 Om^) に溶解させ、 6 0 %油性水素化ナト リウ厶 （22mg) を加えて室温で 3 0分撹拌した。 反応液にヨウ化メチル (0. 023 m ） を加えて室温で 90分攪拌後、 反応液を減圧濃縮して得られ た残さに酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) により精製し、 標題化合物 （43mg) を 得た。
!H-NMR (CDC ） δ ： 1. 49 ( 9 Η, s) ,
2. 63 (2H, b r s) ， 3. 0 1 (4H， t， J = 4. 9Hz) ,
3. 1 3 (3H, s) ， 3. 40 ( 4 H, t， J二 4. 9Hz) ,
3. 67 (2H, b r s) , 4. 3 1 ( 2 H, s) ,
6. 2 1 ( 1 H， b r s) ，
7. 58 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. OHz) ,
7. 72 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. OHz) ,
7. 88 - 7. 95 ( 3 H, m) ， 8. 27 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z ： 605 [ (M + H) 十， C^35] ,
607 [ (M + H) +， C£37] .
[参考例 1 1 5] 1— [ ( 6— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4， 5, 6, 7 —テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 4 一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様に、 6— t e r t—ブトキシカルボニ儿— 4， 5, 6， 7 - テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボン酸、 1— [ (6— クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC^3) δ I . 4 7 ( 9 Η, s) ,
2. 84 ( 2 H, b r s) , 3. 1 9 (4H, b r) ,
3. 72 (2H， t， J = 5. 4Hz) ， 3. 8 7 ( 2 H, b r s) ，
4. 54 (2H, s) , 4. 6 3 ( 2 H, b r s) ,
7. 57 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 87— 7. 94 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H， s)
MS (FAB) m/z ： 5 77 [ (M + H) +， 5] ，
5 79 [ (M+H) +, C^37] .
[参考例 1 1 6] 1— [ ( 6— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 4, 5, 6， 7 —テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィ儿） カルボニ儿] — 4 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 2—エトキシカルボ二
6— t e r t—ブトキシカルボニル— 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボン酸 （ 742mg) 、 1— [ (6—クロ口 ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 3—エトキシカルボ二ルビペラジン 塩 酸塩 （ 1 · 0 0 g) 、 ベンゾトリアブール— 1—ィルーォキシ一 トリス （ピロリ ジノ） ホスホニゥ厶 へキサフルォロホスフェイ ト （Py BOP (商品名） ） ( 1. 5 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 0m ） に溶解させ、 トリ ェチ儿アミ ン （0. 4 0m£) を加え室温で一晩攪拌させた。 反応液を減圧下濃 縮し、 残さに酢酸ェチルを加えて水、 飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （505 mg, 30%) を得た。
'H-NMR (CDC ） δ ： 1 24 - 1. 37 ( 3 H, m) ，
1. 47 (9Η, s) , 2. 45 2. 60 ( 1 H, m) ，
2 62- 2. 7 1 ( 1 H， m) 2. 75 - 2. 90 ( 2 H, m) ,
3 65 - 3. 94 ( 3 Η, m) 4. 1 9 -4. 3 1 (2H， m) ，
4 45 - 4. 72 ( 4 Η, m) 5. 35 ( 1/2H, b r s) ，
5 7 1 - 5. 77 ( 1/2H, m) ， 6. 72 ( 1 H, b r s) ，
7 58 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7 77 ( 1 H, d d， J- 8. 8, 2. 0Hz) ,
7 88 - 7. 92 ( 3 H, m) , 8. 33 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z ： 649 [ (M + H) +, C 25] ，
65 1 [ (M + H) +， C 37] .
[参考例 1 1 7] 1— [ (6— t e r t—ブトキンカルボニル— 4, 5, 6, 7 ーテトラヒ ドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 2 一力ルバモイル一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] ピぺ ラジン
1一 [ (6— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロ チアゾロ [ 5， 4— c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] — 4一 [ ( 6—クロ ロナフタレ ン一 2—ィル） スルホニル] — 2—エ トキンカルボ二ルビペラ ジン （487 mg) をテトラヒドロフラン （5m£) に溶解し、 メタノール （5 m £ ) 、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3 m ） を加えて室温で 4時間攪拌し た。 1規定塩酸を加えて、 ρΗ 1〜2に調製したのち、 酢酸ェチルを加えて有機 層を分取した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去して得られ た残さをテトラヒドロフラン （5m ) に溶解し、 — 20°Cで N—メチルモルホ リン （0. 0 9 m ） 、 クロ口ぎ酸イッブチル （0. i l m ） を滴下した。 一 2 0°Cで 1 0分間攪拌したのち、 アンモニア—ジクロロメタン溶液 （0. 5 0 m^) を加えた— 2 0°Cで 1 0分間攪拌したのち、 エタノール性 1規定塩酸 ( 1 Om^) を加えて反応液を室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮したのち、 残さをジクロロェタンに溶解して 1規定塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （ジクロロメタン〜ジクロロメタン： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) により 精製し、 標題化合物 （3 1 7mg, 6 8%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) 5 : 1. 4 1 ( 9 H, s) ，
2. 39 - 2. 8 6 ( 4 H, m) ， 3. 6 0 - 3. 8 0 ( 4 H, m) ,
4. 25 - 4. 34 ( 1 H, m) , 4. 3 6 - 4. 44 ( 1 /2 H, m) ,
4. 62 (2H, b r s) , 4. 9 7 ( 1/2 H, b r s) ，
5. 44 - 5. 52 ( 1 Z2H, m) ， 6. 1 9 ( 1Z2H， b r s) ，
7. 30 - 7. 3 9 ( 1 H, m) ， 7. 6 3 - 7. 8 5 ( 3 H, m) ，
8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 20— 8. 2 9 ( 2 H, m) ，
8. 4 8 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 620 [ (M + H) +， C^35] ，
622 [ (M + H) +, C 37] .
[参考例 1 1 8] 1— [ (6— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5， 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] 一 4 — [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様に、 6— t e r t—ブトキシカルボニル— 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルボン酸、 1— [ (E) 一 4一クロロスチリルスルホニル） ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合 物を得た。 ]H-NMR (CDC ） 5 : 1. 4 8 ( 9 H, s) ,
2. 8 7 (2H, b r s) , 3. 3 1 ( 4 H, m) ,
3. 75 ( 2 H, b r s ) , 3. 9 0 ( 2 H, b r s) ,
4. 5 7 (2H, b r s) , 4. 6 8 ( 2 H, s) ,
6. 64 ( 1 H， d， J二 1 5. 6Hz) ，
7. 28 - 7. 35 ( 5 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 5 5 3 C (M + H) +, C^35] ，
5 55 [ (M + H) +， 7] .
[参考例 1 1 9] ( 3 S) — 3—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビ πリ ジン
参考例 5 9と同様の反応により、 （3R) — 1— t e r t—ブトキンカルボ二 ルー 3—メタンスルホニルォキシピロリジン （ 1. 5 0 g) を原料として、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） 0 : 1. 4 6 ( 9 H, s) ，
1. 9 8 - 2. 1 1 (2H, m) , 2. 9 5 - 3. 1 0 ( 1 H, m) ,
3. 26 - 3. 6 0 ( 4 H, m) .
MS (FAB) m/z : 1 8 7 (M + H) +.
[参考例 l 20] (3 S) 一 3— [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホ ンアミ ド] ピロリジン トリフルォロ酢酸塩
参考例 1 と同様の反応により、 （3 S) — 3—ァミノ— 1一 t e r t—ブトキ シ力ルポニルピロリジンを原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 6 9 - 1. 8 0 ( 1 H， m) ，
1. 8 8 - 1. 9 9 ( 1 H， m) , 2. 9 5 - 3. 28 ( 4 H， m) ，
3. 75 - 3. 84 ( 1 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, m) ,
7. 9 1 ( 1 H, m) , 8. 1 0— 8. 3 0 ( 4 H, m) ,
8. 5 3 ( 1 H, s) , 8. 9 1 ( 1 H, b r s) ， 9. 0 6 ( 1 H, b r s) .
[参考例 1 2 1 ] (3 S) - 1 - [ (5 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4 ,
5. 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c ] ピリ ジン一 2—ィル） ズチ儿] — 3— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホンアミ ド] ピロリ ジン 参考例 4 7と同様の反応により、 5— t e r t—ブトキンカルボニル— 2—ホ ルミ儿ー 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリ ジン、 （3 S) — 3— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホンアミ ド] ピロリ ジン ト リフ儿ォロ酢酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCf 3) 5 : 1. 4 9 ( 9 H, s) ，
1. 5 2 - 1. 6 3 ( 1 H, m) , 2. 0 3 - 2. 1 2 ( 1 H, m) ,
2. 1 9 - 2. 2 7 ( 1 H, m) , 2. 3 5 - 2. 5 4 ( 2 H, m) ，
2. 73 - 2. 8 5 ( 3 H, m) ，
3. 5 9 ( 1 H， d, J二 1 3. 9 Hz) ,
3. 6 6 ( 1 H, d, J= 1 3. 9 Hz) , 3. 70 ( 2 H, b r s) ，
3. 8 8 - 3. 9 5 ( 1 H， m) , 4. 3 9 ( 2 H, s) ，
4. 9 9 ( 1 / 2H, s) , 5. 0 2 ( 1Z2H, s) ,
6. 4 9 ( 1 H, s) , 7. 5 5 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 82 - 7. 9 0 ( 4 H， m) ， 8. 4 0 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 5 6 1 (M+ ， C 35) ,
5 6 3 (M+ ， 7) .
[参考例 1 22] (3 S) - 1 - [ (5 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4,
5. 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c] ピリ ジン一 2—ィ儿） カルボ二 ル] — 3— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホンァミ ド] ピロリ ジン 参考例 1 2と同様に、 5— t e r t—ブトキシカルボニ儿ー 4， 5, 6, 7— テト ヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—力ルボン酸、 （3 S) — 3— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス儿ホンアミ ド] ピロリジン ト リ フル ォロ酢酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) d : l . 5 0 ( 9 H, s) ,
1. 8 0 - 2. 0 8 ( 2 H, m) 2. 75 (2H, b r s) ,
3. 4 8 - 3. 8 7 ( 6 H, m) 3. 8 8 - 4. 0 5 ( 1 H， m) ,
4. 37 (2H， b r s) , 6 0 9 ( 1 H, b r s ) ，
7. 0 5 - 7. 1 5 ( 1 H， m) ,
7. 5 5 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 5Hz) ，
7. 79 - 7. 9 1 (4 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 7 6 [ (M + H) +， 5] ,
5 78 [ (M+H) +， C 37] .
[参考例 i 23] ( 3 S) — 3—ァミノ一 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2— ィル） スルホニル] ピロリジン
( 3 R) — 1 一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—メ夕ンスルホニルォキシ ピロリジンをトリフルォロ酢酸に溶解したのち減圧下濃縮し、 ジェチルエーテル を加えて上澄を除去した。 得られた残さを用いて参考例 1 と同様の反応によりス ルホンアミ ド体の粗生成物を得、 参考例 5 5と同様に、 アジド化、 還元反応によ り、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d 6) (5 : 1. 3 8 - 1. 5 3 ( 3 H, m) ,
1. 72 - 1. 8 3 ( 1 H, m) , 2. 8 1 - 2. 8 9 ( 1 H， m) ,
3. 20 - 3. 3 9 ( 4 H, m) ,
7. 6 9 ( 1 H， d d, J二 8. 8， 1. 9 Hz) ,
7. 8 7 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) ，
8. 1 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8 2 1 ( 1 H, s) ,
8. 2 6 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8 3 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 3 1 1 [ (M + H) Ci?35] ,
3 1 3 [ (M + H) +, C £ 37] . [参考例 1 24] (3 S) - 3 - [ [ (5 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c] ピリ ジン一 2—ィル） チル] ァミ ノ] — 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二几] ピロリ ジン 参考例 4 7と同様の反応により、 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2ーホ ルミル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2_ c] ピリ ジン、 （3 S) 一 3—ァミ ノ一 1一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニノし] ピロリ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC£S) δ ： 1. 48 ( 9 H, s) ,
1 60 - 1. 69 ( 1 H, m) 1. 95 - 2. 05 ( 1 H, m) ，
72 ( 2 H, b r s ) ，
3 1 1 ( 1 H, d d， J二 1 0 3， 4. 4 Hz) ,
3 30 - 3. 46 ( 4 H m) 3. 68 (2H, b r s) ，
3 72 (2H, s) , 4. 36 ( 2 H, s) , 6. 44 ( 1 H, s) ,
7 56 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. OHz) ，
7 86 - 7. 9 1 (4 H, m) ， 8. 36 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 56 1 (M+ ， C^ 35) , 563
(M+ , Ci37) .
[参考例 1 25] (3 S) - 3- [ (5 - t e r t一ブトキンカルボニル— 4 , 5， 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボ二 ルアミ ノ] 一 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピロリ ジ 参考例 1 2と同様に、 5— t e r t—ブトキンカルボニル— 4， 5, 6, 7 テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—力ルボン酸、 （3 S) 一 3 ァミ ノ一 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピロリ 原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 6 : 1. 48 ( 9 H, s ) , 1. 9 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 1 1 - 2. 2 2 ( 1 H, m) ,
2. 8 0 (2H, b r s) , 3. 3 2 - 3. 4 2 ( 1 H, m) ,
3. 44— 3. 5 7 ( 3 H, m) , 3. 7 1 ( 2 H, b r s) ,
4. 38 (2H, d， J= 1. 5 Hz) , 4. 4 0 - 4. 4 9 ( 1 H, m) ,
5. 8 0 - 5. 8 7 ( 1 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H, s) ，
7. 54 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 1. 5 Hz) ,
7. 8 3 - 7. 8 9 ( 3 H, m) , 7. 9 0 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 37 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z ： 5 7 6 [ (M + H) +, C£35] ，
5 78 [ (M+H) +' 7] .
[参考例 1 2 6] 1— [ ( 5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4， 5， 6, 7 ーテトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 4一
[ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ホモピぺラジン
参考例 1 2と同様に、 5— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—力ルボン酸、 1一 [ (6—ク ロロナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ホモピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ： 1. 4 7 ( 9 Η, s) ，
2. 0 1 (2H, b r s) , 2. 78 ( 2 Η, b r s) ，
3. 3 7 - 3. 54 ( 4 H, m) , 3. 6 8 ( 2 H, b r s) ，
3. 78 (2H, t, J二 6. 1 Hz) ,
3. 8 6 (2H, t, J= 6. 1 Hz) , 4. 3 9 ( 2 H, s ) ，
6. 88 ( 1 H, b r s) ，
7. 55 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 - 7. 8 0 ( 1 H, m) , 7. 8 3— 7. 9 0 ( 3 H, m) ，
8. 3 3 ( 1 H, s) . MS (FD) m/z : 5 8 9 (M+ ， C 3S) ,
5 9 1 (M+ ， C 37) .
[参考例 1 27] 4—ベンジルァミノ一 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピぺ
1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 -ピペリ ドン （ 7. 0 0 g) をジクロ ロメタン （ 5 0 0 m _g ) に溶解させ、 ベンジルァミ ン （4. 0 3m ） 、 トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 1 1. 9 1 g) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残さを酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = i ： 1 ) により精製し、 標題 化合物 （7. 4 6 g， 7 6%) を得た。
Ή-NMR (CDCD δ ： 1. 24 - 1. 3 7 ( 2 Η, m) ，
1. 4 5 ( 9 H, s) , 1. 8 0 - 1. 9 0 ( 2 H, m) ,
2. 6 2 - 2. 70 ( 1 H, m) ， 2. 75 - 2. 8 5 ( 1 H, m) ,
2. 9 8 - 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 78 - 3. 9 0 ( 3 H, m) ,
3. 9 5 - 4. 1 0 ( 1 H， m) ， 7. 2 1— 7. 34 ( 5 H, m) .
MS (FD) m/z ： 2 9 0 + .
[参考例 1 2 8] 4—ァミノ _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン 酢酸塩
4 一ベンジルァミ ノ 一 1 — t e r t —ブトキシカルボ二ルビペリ ジン (4. 0 4 g) をメタノール （2m^) 、 酢酸 （30m ） に溶解し、 1 0 %ノ、。 ラジウム炭素 （約 5 0%水分含有、 3. 0 6 g) を加え中圧 （3気圧） にて接触 還元をー晚行った。 触媒を濾去後、 濾液を減圧留去し、 得られた残さを酢酸ェチ ル中で固化し、 標題化合物 （2. 2 3 g, 5 1 %) を得た。
JH-NMR (DMSO- d6) δ I . 1 0 - 1. 23 ( 2 H, m) ,
1. 3 9 ( 9 H, s) , 1. 6 9 - 1. 77 ( 2 H, m) , 1. 8 0 ( 3 H, s) , 2. 5 0 ( 2 H, s) ,
2. 6 7 - 2. 8 8 ( 2 H, m) , 3. 8 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 20 1 (M + H) +·
元素分析： ^。Η2。Ν2〇2 · CH3C〇2Hとして
計算値： 5 3. 1 6 ； H, 9. 3 7 ； N, 1 0. 3 3.
分析値： 5 3. 5 1 ； H, 9. 1 0 ； N， 9. 9 3.
[参考例 1 2 9] 4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホンァミ ド] ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩
参考例 1 と同様に、 4一アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボニ儿ピぺリジ ン 酢酸塩、 6—クロロー 2—ナフチルスルホニルクロライ ドを原料として、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) (5 : 1. 4 7 - 1. 6 0 ( 2 H, m) ,
1. 6 8 - 1. 78 ( 2 H， m) , 2. 8 1 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ,
3. 1 0 - 3. 20 (2H, m) ， 3. 2 9 - 3. 4 0 ( 1 H, m) ,
7. 70 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 9 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) ，
8. 1 1 - 8. 1 5 (2H, m) , 8. 2 1 ( 1 H, s) ,
8. 3 1 ( 1 H, b r s ) ， 8. 5 0 ( 1 H， s ) ,
8. 5 5 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 325 [ (M + H) +， C 35] ，
3 27 [ (M+H) +, C 37] .
[参考例 1 3 0] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4 - [ (6—シァノベンゾフラン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 6—シァノベンゾフラン一 2—カルボン酸、
1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を 原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC £3) 0 ： 3. 2 1 ( 4 H, s ) ，
3. 95 (4H, s) ， 7. 32 ( 1 H, d， J= 1. 0 Hz) ,
7. 55 ( 1 H, d d, J= 8. 3， 1. 0Hz) ,
7. 59 ( 1 H, d d， J- 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 72 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 77 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 88 - 7. 95 ( 3 H, m) ， 8. 32 ( 1 H， s ) .
MS (FAB) m/z : 480 [ (M + H) +, C 35] ,
482 [ (M + H) +, C£37] .
[参考例 1 3 1 ] l— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4 - [ (5—シァノベンゾチォフェン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 参考例 1 2と同様の反応により、 5—シァノベンゾチォフェン— 2—カルボン 酸、 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸 塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC^s) 5 : 3. 1 8 ( 4 H， s) ，
3. 89 (4 H, s) , 7. 43 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) ,
7. 60 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 7. 73 - 7. 80 ( 2 H, m) ,
7. 85 - 7, 95 ( 4 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H， s) ,
8. 32 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 496 [ (M + H) +, C^35] ，
498 [ (M + H) +， C 37] .
[参考例 1 32] ( I RS) — 4—トリフルォロメタンス儿ホニルォキシー 3— シクロへキセンカルボン酸ェチル
ジィソプロピルァミ ン （0. 99m_g) をテトラヒ ドロフラン （50m^) に 溶解し、 — 78°Cにて n—ブチルリチウム （ 1. 59Mへキサン溶液， 3. 70 mi) を滴下した。 テトラヒ ドロフラン （5m_g) に溶解させた 4ーォキソンク 口へキサンカルボン酸ェチル （ 1. 0 0 g) を滴下して 1 5分間攪拌後、 テトラ ヒ ドロフラン （5m ） に溶解させた N—フエニルトリフルォロメ夕ンスルホン イミ ド （2. 1 0 g) を滴下し、 0°Cまで昇温させたのち 1時間攪拌し rこ。 反応 液を減圧濃縮し、 残さを中性アルミナカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル = 9 ： 1 ) により精製して標題化合物 （8 3 8 mg， 4 7%) を得た。 Ή-NMR (CDC ） 5 : 1. 27 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 8 8 - 1. 9 9 ( 1 H, m) , 2. 1 0 - 2. 1 8 ( 1 H, m) ,
2. 3 8 - 2. 5 0 ( 4 H, m) ， 2. 5 5 - 2. 6 4 ( 1 H, m) ，
4. 1 6 (2H, q, J= 7. 3 Hz) , 5. 77 ( 1 H, b r s ) .
MS (FAB) m/z : 30 3 (M + H) +.
[参考例 1 3 3] ( I RS) — 4— (4—ピリジル） 一 3—シクロへキセンカル ボン酸ェチル
参考例 7と同様の反応により、 （ 1 RS) — 4一トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシー 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルを原料として、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC ） （5 : 1. 28 ( 3 H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 8 0 - 1. 9 1 ( 1 H, m) , 2. 1 9— 2. 25 ( 1 H, m) ,
2. 4 0 - 2. 57 ( 4 H, m) , 2. 5 9 - 2. 6 7 ( 1 H, m) ，
4. 1 7 (2H, q， J= 7. 3 Hz) , 6. 3 6 ( 1 H， b r s) ，
7. 2 6 (2H, d d, J = 4. 9, 1. 5Hz) ,
8. 5 3 (2H, d d, J = 4. 9, 1. 5 Hz) .
MS (FAB) m/z : 232 (M + H) +.
[参考例 1 34] ( 1 RS) — 4— (4—ピリジル） ― 3—シクロへキセンカル ボン酸
参考例 8と同様に、 （ 1 R S ) — 4— （ 4一ピリジル） 一 3—シク口へキセン 力ルボン酸ェチルを原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 70— 1. 8 2 ( 1 H, m) ,
2. 1 0 - 2. 1 9 ( 1 H, m) ， 2. 4 2— 2. 6 5 ( 5 H, m) ，
6. 9 9 ( 1 H, b r s) ， 8. 0 2 ( 2 H, d， J= 6. 8 Hz) ,
8. 8 0 (2H, d， J= 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 0 4 (M + H) +.
[参考例 1 35] c i s— , t r a n s— 4— ( 4—ピリジル） シクロへキサン カルボン酸
参考例 8 7と同様に、 （ 1 RS) — 4— (4一ピリジル） — 3—シクロへキセ ンカルボン酸を原料として、 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 2 0 6 (M + H) +.
[参考例 1 3 6] 6—メ トキシ一 3, 4—ジヒドロイソキノリン
3—メ トキシフエネチルァミ ン （75. 0 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 £) に溶解し、 氷冷下ぎ酸 （6 Om^) 、 無水酢酸 ( 1 0 8m ) を加えて室 温でー晚攪拌させた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られ た残さをベンゼン （20 0 m ） に溶解し、 氷冷下ォキシ塩化リン （ 1 4 0m ) を滴下した。 7 0°Cで 1 5分間攪拌後、 氷を加えたのちに 2規定塩酸を加えて氷 冷下 1時間攪拌した。 水層を分取して炭酸カリウムを加え中和し、 ジクロロメ夕 ンで抽出したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られ た残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロ タン〜ジクロロメ夕 ン： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （ 1 3. 5 g, 1 7 を得た。
Ή-NMR (CDC ΰ ： 2. 72 ( 2 Η, t， J= 7. 3Hz) ,
3. 72 (2H, t， J = 7. 3Hz) ， 3. 8 3 ( 3 H, s) ,
6. 6 8 ( 1 H, d, J二 2. 4 Hz) ,
6. 7 9 ( 1 H， d d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) , l 8 9 7. 22 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 25 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 1 6 2 (M + H) +.
[参考例 1 3 7] 6—メ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 6—ノ トキシ一 3, 4—ジヒ ドロイソキノ リ ン （ 1 0. 4 g) をメタノール
( 1 0 Om^) に溶解し、 水 （ 1 Om ) を加えたのち、 水素化ホウ素ナトリゥ ム （6. 1 0 g) を加えて室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロロメタンに溶解し、 水洗後、 分取した有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン〜ジクロロメタン ： メタノール = 1 0 0 ： 1 5) により精製し、 標題化合物 （ 7. 9 5 g, 7 6%) を得た。
'H-NMR (CDC^ s) d ： 2. 7 9 (2 H, t， J = 5. 9 Hz) , 3. 1 2 (2 H, t， J= 5. 9Hz) ， 3. 7 6 ( 3 H, s) ，
3. 9 6 (2H， s) ， 6. 6 2 ( 1 H, s) ，
6. 70 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) ，
6. 92 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 1 64 (M + H) +.
[参考例 1 3 8] 6—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン ίπα酸 Ί
6—メ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン （ 7. 75 g) を ジメチルスルフィ ド （20m^) に溶解し、 氷冷下塩化アルミニウム （ 1 9. 0 g) を加えて室温で 3時間攪拌した。 ジクロロメタンと希塩酸を加えて水層を分 取し、 飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加えて弱アル力リ性としてジクロロメ夕 ンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残さ を飽和塩酸エタノール （ 1 0 0m_^) に溶解後、 溶媒を'减圧留去して得られた残 さに酢酸ェチルを加え、 析出した固体をろ取して標題化合物 （7. 9 1 g, 9 0 % を得た。 ]H-NMR (DMSO- d6) δ ：
3. 06 ( 2 H, t， J= 5. 9 Hz) , 3. 43 ( 2 H, m) ,
4. 25 (2H, s ) , 6. 76 ( 1 H, d， J=2. 0 Hz) ,
6. 83 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 2. 0 Hz) ,
7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 7 1 ( 3 H. b r s) .
MS (FAB) m/z : 1 50 (M + H) +.
[参考例 1 39] 2— t e r t—ブトキシカルボニル— 6—ヒドロキシ一し 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン
6—ヒドロキシ 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 （7. 8 7 g) をメタノール （ 1 00m£) に溶解させ、 トリェチルァミン （4. 67 m£) 、 ジー t e r t—ブチル ジカーボネート （ 1 3. 95 g) を加えて室温 にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さに酢酸ェチ儿を加え 1規定塩酸で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 1 0 ： 1〜3 ： 1) により精製し、 標題化合物 （9. 9 6 g, 94%) を得た。 Ή-NMR (CDC 3) 5 : 1. 49 ( 9 H, s) ，
2. 75 (2Η, t, J= 5 9 Hz) ,
3. 6 1 ( 2 H, t, J= 5 9Hz) , 4. 48 (2Η， s) ,
6. 25 ( 1 H, b r s) 6. 64 ( 1 Η, d， J= 2. 4 Hz) ，
6. 70 ( 1 H, b r s) 6. 93 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) .
[参考例 1 40] 2 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 6—トリフ儿ォロメタン スルホニルォキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン
参考例 94と同様に、 2— t e r t—ブトキシカルボニル— 6―ヒドロキシ— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンを原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 3) δ ： 1. 9 ( 9 Η, s) ，
2. 87 ( 2 H, t， J= 5. 9 Hz) , 3. 6 6 (2H， t, J= 5. 9 Hz) , 4. 5 9 ( 2 H， s) ，
7. 0 6 ( 1 H, b r s) , 7. 0 8 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) .
元素分折： C15H18F3N〇5Sとして
計算値： C， 4 7. 24 ； H, 4. 76 ； F, 1 4. 94 ； N, 3. 6 7 ;
S, 8. 4 1.
分析値： 4 7. 34 ； H, 4. 72 ； F, 1 5. 2 5 ； N, 3. 4 2 ;
S, 8. 6 5.
[参考例 1 4 1 ] 2 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 6 -メ トキシカルボニル — 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン
2 - t e r t一ブトキシカルボニル一 6— トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ一 し 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン （ 1. 3 4 g) をメタノー ル （5 0m£) に溶解し、 トリェチルァミ ン （0. 73m£) 、 酢酸パラジウム
( I I ) (4 0mg) 、 1 , 3— （ジフエニルホスフィノ） プロパン （ 1 4 5 mg) を加え、 一酸化炭素気流下、 7 0°Cで一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 5
： 1 ) により精製し、 標題化合物 （6 6 5 mg, 6 5 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ^3) δ 1. 5 0 ( 9 Η, s) ,
2. 8 8 (2H, m) , 3. 6 6 (2H, b r s) ,
3. 9 1 (3H, s) ， 4. 6 2 ( 2 H, s) ,
7. 1 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, s) ,
7. 84 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) .
[参考例 1 4 2] 1— [ (2— t e r t—ブトキシカルボニ儿— 1 , 2， 3， 4 —テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 6—ィル） カルボニル] — 4— [ (6—クロロナ フタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 4 8と同様に、 2— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 6—メ トキシカル ボ二''し一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン、 1 — [ (6—クロ口ナフ 夕レン— 2—ィル） スルホニル] ピペラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC ^3) 0 ： 1. 4 8 ( 9 H, s) ，
2. 76 (2H, t， J= 5. 4 Hz) , 3. 0 9 (4 H, b r ) ,
3. 60 (2H, t， J = 5. 4Hz) , 3. 77 ( 4 H, b r) ,
4. 5 2 (2H, s) , 7. 1 2 - 7. 25 ( 3 H, m) ，
7. 5 9 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 8 8 - 7. 9 5 ( 3 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H. s) .
MS (FAB) m/z : 5 70 [ (M + H) +, C ^35] ,
5 72 [ (M + H) +, C£37] .
[参考例 1 4 3] 4— （ 1一 t e r t—ブトキンカルボ二ルー 1， 2， 3, 6— テトラヒ ドロピリジン一 4ーィル） 安息香酸
4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4 _ トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシー 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン （ 3. 5 9 g) を 1 , 2 ージメ トキシェタン （ 3 0 m ） に溶解し、 4—カルボキシフエ二ルホウ酸
(3. 6 0 g) 、 塩化リチウム （ 1. 38 g) 、 テトラキストリフエニルホスフ イ ンパラジウム （0. 6 2 g) 、 炭酸ナトリウム水溶液 （2 M, 1 6. 3m£) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 2時間加熱還流させた。 反応液に 1規定塩酸を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 E留去し て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン〜ジク ロロメタン ： メタノール二 1 0 0 : 1 ) により精製し、 へキサンと酢酸ェチルの 混合溶媒 （へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) 中粉砕洗浄して、 標題化合物
( 4 6 2 mg, 1 4%) を得た。
]H-NMR (CDC 3) 0 ： 1. 5 0 ( 9 H, s) , 2. 56 (2H, b r s) , 3. 66 ( 2 H, m) ,
4. 1 2 (2H, b r s) , 6. 1 9 ( l H， b r s) ，
7. 47 (2H, d， J二 8. 3Hz) ，
8. 07 (2H, d， J二 8. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z 304 (M + H) +.
[参考例 1 44] 4一 U— t e r t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4—ィ ル） 安息香酸
参考例 87と同様に、 4一 （ 1一 t e r t—ブトキジカルボ二ルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル） 安息香酸を原料として、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC ） （5 : 1. 48 ( 9 H, s) ，
1. 60 - 1. 7 1 (2H, m) , 1. 80 - 1. 89 ( 2 H, m) ,
2. 69 - 2. 90 ( 3 H， m) , 4. 20— 4. 35 ( 2 H, m) ,
7. 3 1 (2H， d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 05 (2H, d, J= 8. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z : 306 (M + H) +·
[参考例 1 45] 1— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカ儿ポニル— 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） ベンゾィ儿] ー 4一 [ (6—クロ口ナフ 夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー
1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 安息香酸、 1— [ (6—ク ロロナフタレン _ 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 : 1. 4 9 ( 9 H, s) ,
2. 48 (2H, b r s) , 3. 1 0 ( 4 H, b r ) ,
3. 62 (2H, t， J= 5. 9 Hz) , 3. 70 ( 4 H, b r) ， 4. 08 ( 2 H, b r s) , 6. 05 ( 1 H, b r s) , 7. 25 ( 2 H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 34 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 59 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 90 - 7. 96 ( 3 H, m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 596 [ (M + H) +, C 35] ,
5 98 [ (M + H) +, C 37] .
[参考例 1 4 6]
1— [ 4一 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピぺリジン— 4ーィル、' ベンゾ ィル] 一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 参考例 1 2と同様の反応により、 4一 ( 1 - t e r †一ブトキシカ儿ボニルビ ペリジン一 4ーィル） 安息香酸、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
'H - NMR (CDC£3) 0 : 1. 47 ( 9 H, s) ,
1. 49 - 1. 63 ( 2 H, m) 1. 72 - 1. 80 ( 2 H， m) ，
2. 59 - 2. 68 ( 1 H, m) 2. 7 1 - 2. 8 6 (2H, m) ,
2. 92 - 3. 30 ( 4 H, m) 3. 45 - 4. 95 ( 4 Η, m) ，
4. 1 6 - 4. 3 1 (2H， m) 7. 1 8 (2Η, d, J= 8. 3Hz) , 7. 24 (2H, d, J二 8. 3Hz) ,
7. 59 ( 1 H, d d， J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 90— 7. 94 ( 3 H, m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 598 [ (M + H) +, C ^3S] ,
600 [ (M + H) +, C£37J .
[参考例 1 4 7] ( 3 RS) 一 3—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボニ儿 ピロリジン
氷冷下 3—ァミ ノ ピロリジン （ 0. 5 4 g ) を タノール （ 3 0 m f ) に溶解 し、 ジイソプロピルェチルァミ ン （720〃 ^) 、 2— （ t e r t—ブトキシカ ルポニルォキシィ ミノ） 一 2—フエ二ルァセトニトリル （ 0. 8 4 g) を加え、 徐々に室温まで昇温し 1 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン〜 5%メタノール一ジクロ ロメタン） で精製し、 標題化合物 （0. 5 9 g, 94 %) を得た。
Ή-NMR (CDC£3) δ： 1. 4 5 ( 9 Η, s) ，
2. 00 - 2. 3 0 (2 H， m) ， 3. 1 0 - 4. 0 0 ( 5 H, m) .
[参考例 1 4 8] ( 3 R S ) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 3— [ ( 6 —クロ口ナフタレン一 2—ィル） スルホンァミ ド] ピロリジン
参考例 1 と同様に、 （ 3 RS) — 3—アミノー 1— t e r t—ブ卜キシカルボ 二几ピロリジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ^3) 5 : 1. 3 7 ( 9 H, s) ,
1. 6 0 - 2. 1 0 (2H, m) ， 3. 0 0— 3. 5 0 ( 4 H, m) ,
3. 8 8 ( 1 H， b r) ， 4. 9 6 ( 1 H, b r) ，
7. 5 0— 7. 6 0 ( 1 H, m) ， 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m) ，
8. 4 3 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z ： 4 1 1 [ (M + H) +， C ^35] ,
4 1 3 [ (M+H) +， 7] .
[参考例 1 4 9] ( 3 RS) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 3— [4一 ( 4一ピリジル） ベンツアミ ド] ピロリジン
参考例 1 2と同様に、 （3RS) — 3—アミノー 1一 t e r t—ブトキシカ几 ボニルピロリジン、 4— (4一ピリジル） 安息香酸を原料として、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 : 1. 4 8 ( 9 H, s) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 1 H， m) ， 2. 2 0 - 2. 3 0 ( 1 H, m) ,
3. 3 0— 3. 4 0 ( 1 H， m) , 3. 4 0— 3. 6 0 ( 2 H, m) ,
3. 7 0 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 4. 6 5 - 4. 75 ( 1 H, m) ,
6. 25 - 6. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 5 2 ( 2 H, d, J= 5. 9 Hz) ,
7. 7 1 (2H, d， J二 8. 3 Hz) ,
7. 8 8 (2H， d, J= 8. 3Hz) ,
8. 70 (2H, d， J= 5. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 6 8 (M + H) +.
[参考例 1 5 0] 6—クロロー N—メ トキシー N—メチルニコチンアミ ド 氷冷下、 6—クロ口ニコチン酸 （5. 0 0 g) をジクロロ タン （ 1 5 0m ） に懸濁させ、 触媒量の N, N—ジメチルホル厶ァミ ド、 およびオギザリ儿クロリ ド （5. 3 Omi) を加えた後、 室温にて 23時間攪拌した。 反応液を濃縮して 得られた残渣をジクロロメタン 0 0m ） に溶解し、 氷冷下、 N, 0— ジメチルヒ ドロキシルァミ ン 塩酸塩 （6. 1 8 g) 、 およびトリェチルァミ ン
( 1 3. 3m^) を加えた。 室温にて 6時間攪拌後、 ジクロロメタン （ 1 5 0 m£) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をンリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 標題化 合物 （ 6. 0 8 g, 9 6 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 ： 3. 3 9 ( 3 H, s) ，
3. 5 6 ( 3 H, s) , 7. 3 9 ( 1 H, d, J二 8. 3 Hz) ,
8. 0 3 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) ,
8. 78 ( 1 H, d， J二 2. 4 Hz) .
[参考例 1 5 1 ] 6—クロ口ニコチンアルデヒ ド
6—クロロー N— メ トキシー N—メチルニコチンアミ ド （5 0 Omg) をテト ラヒ ドロフラン （ 8 m ^ ) に溶解し、 ァルゴン雰囲気下、 ― 78でで水素化ジィ ソブチルアルミニウム （0. 95 Mへキサン溶液、 2. 88 m ) を滴下し、 3 時間攪拌し、 次いで室温で 2時間攪拌した。 反応液を - 2 (TCに冷却し、 飽和食 塩水 （2m^) を加えて 30分間攪拌後、 不溶物を濾去して酢酸ェチ几で洗浄し た。 濾液および洗浄液をあわせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥して溶媒を減 E留去して、 標題化合物 （346 mg, 98%) を粗生成物とし て得、 情製することなく次の反応に用いた。
'H-NMR (CDC ） （ ： 7. 52 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 4 ( 1 Η, d d, J= 8. 3， 2. 2Hz) ,
8. 87 ( 1 H， d, J二 2. 2 Hz) , 1 0. 1 0 ( 1 H, s) .
[参考例 1 52] 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 夕ンス /しホニルピ ペラジン
N- t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン （2. 00 g) をジクロロメ夕 ン （ 40 m ） に溶解し、 トリェチルァミ ン （ 1. 78 m £ ) を加えた後、 氷冷 下、 メタンスルホニルクロライ ド （0. 9 lm^) を滴下した。 氷冷下 1時間攪 拌後ジクロロメタン （ 2 0 m ) で希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 水、 飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶して、 標題化合物 (2. 58 g, 9 1 %) を得た。
]H-NMR (CDC^3) o : l. 47 ( 9 H, s) ,
2. 79 (3H, s) ， 3. 1 9 ( 4 H, t， J = 5. 1 Hz) ,
3. 55 (4 H, t, J= 5. 1 Hz) .
[参考例 1 53] 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ [ ( 2 R S ) — 2 一 （ 6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] ス儿ホニ儿] ピ ペラジン
1 一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— メタンスルホニノし ピぺラジン ( 838 mg) をテトラヒ ドロフラン （ 8m^) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 — 78°Cにて t e r t—ブチルリチウム （ 1. 7 Mペンタン溶液、 1. 72mf ) を加えた後、 2時間攪拌した。 6—クロ口ニコチンアルデヒ ド （ 34 6 mg の テトラヒ ドロフラン溶液 （テトラヒ ドロフラン 4m ） を滴下し、 一 78°Cにて 3時間攪拌後、 イソプロパノール （ l m ) を加え、 室温まで昇温して酢酸ェチ ルで希釈した。 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去して得られた残澄を酢酸ェチルより再結晶し、 標題化合物 （5 32 mg, 5 496) を得た。
Ή-NMR (CDC ） （5 ： 1. 4 6 ( 9 H, s) ,
3. 1 1 ( 1 H， d d, J= 1 4. 1， 2. 2 Hz) ，
3. 2 1 ( 1 H， d d， J二 1 4. 1 , 9. 8Hz) ,
3. 23 - 3. 3 3 ( 4 H, m) , 3. 5 2 - 3. 5 7 ( 4 H, m) ，
3. 70 ( 1 H, b r s) , 5. 3 7 ( 1 H, b r) ,
7. 36 ( 1 H, d, J二 8. 3Hz) ,
7. 72 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 2. 4 Hz) ，
8. 4 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z : 4 0 5 (M + H) +·
[参考例 1 54] 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ [ ( E ) — 2— ( 6—クロ口ピリジン一 3—ィル） エチレン] スルホニル] ピぺラジン
1 一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [ [ ( 2 R S) 一 2— ( 6—ク ロロピリジン一 3—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] スルホニル] ピぺラジン (465 mg) をジクロロメタン （ 1 Om^) に溶解し、 N—メチルモ儿ホリン (0. 1 52m_^) 、 および N, N—ジメチルー 4—アミノ ビリジン （ 1 4. 1 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 氷冷下にて p— トルエンスルホニルクロリ ド (263mg) を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 さらに N， N—ジメチルー 4— アミノビリジン （1 4 1 mg) を加えて室温で 3時間攪拌した。 ジクロロメタン (2 Omi) で希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メタノール二 1 0 0 :
1 ) で精製して標題化合物 （4 1 4mg, 93%) を得た。
!H-NMR (CDC 3 ) (5 ： 1. 45 ( 9 H, s) ，
3. 1 9 (4 H, b r) ， 3. 55 ( 4 H, b r ) ,
6. 73 ( 1 H, d， J= 1 5. 6Hz) ,
7. 40 ( 1 H， d， J- 8. 3Hz) ,
7. 43 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) ,
7. 76 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 2. 5 Hz) ,
8. 50 ( 1 H， d, J二 2. 5 Hz) .
元素分析： C1SH22C^N3〇3Sとして、
計算値： C， 4 9. 54 ； H, 5. 72 ； N, 1 0. 83 ;
C £， 9. 1 4 ； S, 8. 27.
分析値： 49. 54 ； H, 5. 73 ； N, 1 0. 63 ;
C £, 9. 44 ； S, 8. 1 5.
[参考例 1 55] 1— (4—プロモー 2—メチルベンゾィル） 一 4一 = (6—ク ロロナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 2と同様の反応により、 4一ブロモ— 2—メチル安息香酸および 1一 [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料 として標題化合物を得た。
JH-NMR ( C D C 3 ) δ ： 2. 1 3 ( 3 H, s) ,
2. 80— 4. 1 0 (8H, m) ， 6. 89 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 30 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 2. 0 Hz) ,
7. 35 ( 1 H， d， J二 2. 0Hz) ，
7. 60 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 90 - 7. 95 ( 3 H, m) , 8. 30 ( 1 H， b r s) .
MS (FAB) m/z ： 507 [ (M + H) +， B r79] ，
509 [ (M + H) +, B r81] .
[参考例 1 56] 3—メチルー 4— ( 4—ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
参考例 6と同様の反応により、 4—プロモー 3—メチル安息香酸を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS〇- ds) ό ： 2. 36 ( 3 H, s) ，
7. 50 ( 1 H, d， J= 7. 8Hz) ,
7. 92 ( 1 H, d, J =7. 8 Hz) , 7. 97 ( 1 H, s) ，
8. 08 (2H, d, J二 6. 4 Hz) ,
8. 99 (2H, d, J= 6. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 1 4 (M + H)
[参考例 1 57] 4 - （2—メチル— 4一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩
参考例 2と同様の反応により、 4一プロモー 2—メチノしピリジンを原料として 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 2. 8 1 ( 3 H, s) ， 8. 1 0 - 8. 1 6 (4 H, m) ，
8. 23 ( 1 H, d d, J = 6. 4, 1. 5 Hz) ,
8. 3 6 ( 1 H， d, J= 1. 5Hz) ,
8. 8 5 ( 1 H, d, J= 6. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 1 4 (M + H) +.
[参考例 1 5 8] 1, 4—ジベンジルー 2—メ トキシカルボ二ルメチルビペラジ ン
N, N' ージベンジルエチレンジァミ ン （ 1 2m · ) およびトリェチ凡了ミ ン ( 1 2 m £) をトルェン （ 25 0 m ) に溶解し、 氷冷下 3—プロモク口 トン酸 メチル （7. Om ) を滴下し、 室温で 24時間攪拌した。 さらにトリェチルァ ミ ン （2. Om ) 加えて室温で 7 1時間攪拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧 留去した。 得られた残渣に 1 0%塩酸 (3 0 Omi) を加え、 析出晶を濾去した c 瀘液に酢酸ェチルを加えて水層を分取し、 炭酸力リウムを加えてアル力リ性にし た。 これに酢酸ェチルを加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸 力リウ厶で乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 4 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 1 0. 7 g, 6 2%) を得た。
]H-NMR (CDC^ s ) δ 2. 30— 2. 70 ( 8 H, m) ,
3. 1 1 ( 1 H, b r s) , 3. 4 0 - 3. 8 0 ( 4 H, m) ,
3. 6 0 ( 3 H, s) ， 7. 20 - 7. 4 0 ( 1 0 H, m) .
MS (FAB) m/z : 3 3 9 (M + H) +.
[参考例 1 5 9] 1 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二几] - 3 ーメ トキシカルボ二ルメチルビペラジン
1 , 4—ジベンジルー 2—メ トキシカルボニルメチ儿ピペラジン （2. 0 4 g) を酢酸 （4 Om^) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 （約 5 0%水分含有， 2. 0 0 g) を加え、 室温にて 4気圧下 4時間接触還元を行なった。 触媒を濾去 し、 濾液を減圧留去して得られた残さにジクロロメタンと飽和炭酸力リゥ厶水溶 液を加えて析出してきた不溶物を濾去した後に、 有機層を分取した。 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を ジクロロメタン （30m£) に溶解し、 6—クロロー 2—ナフチルス儿ホニルク 口ライ ド （ 7 8 2 mg) を加えて、 0°Cで 2時間攪拌し、 ト リェチルァミ ン (4 1 0 £ を加えて 0ででさらに 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン〜 3 %メタノールージ クロロメタン） で精製して標題化合物 （ 75 9 m g, 3 3 %) を得た。
'H-NMR (CDC^ 3 ) 5 : 1. 7 1 ( 1 H, b r s) ,
2. 1 5 - 2. 5 5 ( 4 H, m) ， 2. 9 0— 3. 0 5 ( 2 H, m) ，
3. 1 5 - 3. 25 ( 1 H, m) , 3. 6 0 - 3. 70 ( 5 H, m) ,
7. 5 5 - 7. 6 0 ( 1 H, m) ， 7. 75 - 7. 8 0 ( 1 H, m) ，
7. 85 - 7. 95 ( 3 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z ： 383 [ (M + H) +' C^35] ，
3 85 [ (M + H) +, 7] .
[参考例 1 6 0] 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1一 [ (3—クロロー 1 一プロピル） スルホニル] ピぺラジン
アルゴン雰囲気下、 氷冷下 1 一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン
(3. 0 0 g) と トリエチルァミ ン （2. 24m_g) をジクロロメタン （4 0 mi) に溶解し、 3—クロ口一 1一プロパンスルホン酸クロリ ド （ 1. 9 6 g) を加え、 氷冷下 2 0分間、 さらに室温で 1 0分間攪拌した。 反応液をジクロロメ タンで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より再結晶し、 標題化合物 （4. 3 6 g, 8 3%) を得た。
!H-NMR (CDC J? 3 ) (5 : 1. 4 1 ( 9 H, s) ,
2. 27 - 2. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 0 8 ( 2 H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 2 6 (4 H, t， J = 4. 9 Hz) ,
3. 5 3 (4 H, t， J = 4. 9 Hz) ,
3. 6 9 (2H, t, J= 6. 1 Hz) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +
元素分析： C12H23C^N2〇4Sとして、
計算値： 44. 1 0 ； H, 7. 0 9 ； C^, 1 0. 8 5 ；
N, 8. 5 7 ； S, 9. 8 1.
分析値： C, 44. 1 8 ； H, 7. 1 1 C£, 1 0. 6 9 ;
N, 8. 23， S， 9. 7 6.
[参考例 1 6 1 ] 4 - t e r t一ブトキンカルボ二ルー 1一 [ ( 3—ヒ ドロキシ 一 1一プロピル） スルホニル] ピぺラジン
4 - t e r t一ブトキシカルボニル一 1― [ (3—クロ口— 1 一プロピル） ス ルホニル] ピぺラジン （ 1. 1 8 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 m£) に溶解し、 酢酸カリウム （ 1. 0 6 g) を加えて室温にて 2時間攪拌後、 1 0 (TCで 3時間加熱攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えて攪拌したのち、 有機層を分取し、 5% クェン酸水溶液、 水、 および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残さをテトラヒド□フラン （20m_T) に溶解し、 水 （5m£) および水酸化リチウム一水和物 （22 1 mg) を加え、 1 8時間室温にて攪拌し た。 酢酸ェチルおよび飽和食塩水を加え、 有機層を分取後、 水層から酢酸ェチル で抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より 再結晶して、 標題化合物 （94 4 mg， 8 4%) を得た。
'H-NMR (CDC^3 ) δ I . 4 7 ( 9 H, s) ,
2. 0 4— 2. 1 1 (2H, m) ,
3. 0 6 (2H, t， J= 7. 6 Hz) , 3. 25 ( 4 H, t， J= 4. 9 Hz) ,
3. 53 (4 H, t, J二 4. 9 Hz) ,
3. 80 (2H, q, J二 5. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z : 309 (M + H) +.
元素分折： C12H24N2〇5Sとして、
計算値： C， 46. 74 ； H, 7. 84 ； N, 9. 08 ； S, 1 0. 40. 分析値： 46. 80 ； H, 7. 92 ； N, 9. 05， S, 1 0. 5 9. [参考例 1 62] 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1一 [ (3—メ トキシメ チルォキシー 1一プロピル） スルホニル] ピぺラジン
4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 ― [ ( 3—ヒ ドロキシ— 1—プロピ ル） スルホニル] ピぺラジン （3. 00 g) をジクロロメタン （60m ） に溶 解し、 ジイソプロピルェチルァミン （2. 72mi) を加え、 氷冷下メ トキシメ チルクロライド （ 1. 1 lm^) を加えた。 室温にて 20時間攪拌した後、 ジク ロロメタンで希釈し、 水、 5%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄して無 水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 標題化合 物 （ 3. 32 g, 97%) を得た。
'H-NMR (CDC^3 ) 5 : 1. 47 (9 H, s) ,
2. 06 - 2. 1 3 ( 2 H, m) , 3. 03 ( 2 H， m) ，
3. 25 ( 4 H, t， J二 4. 9 Hz) , 3. 36 ( 3 H, s) ，
3. 52 ( 4 H, t, J= 4. 9 Hz) ,
3. 63 (2H， t, J= 5. 4Hz) ， 4. 6 1 ( 2 H, s) .
MS (FAB) m/z : 353 (M + H) +.
元素分析： C14H28N2〇6Sとして、
計算値： C， 47. 7 1 ； H, 8. 0 1 ； N, 7. 95 ； S, 9. 1 0. 分析値： 47. 77 ； H, 8. 1 8 ； N, 7. 97， S, 9. 1 6. [参考例 1 6 3] 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1一 [ (E) — 4—クロ 。― β— [2 - (メ トキシメチルォキシ） ェチル] — ースチリルス儿ホニル] ピぺラジンと 4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 — [ (Z) — 4—クロ口一 β - [2 - (メ トキシメチルォキシ） ェチル] 一 /3—スチリルスルホニ儿] ピぺ ラジン
アルゴン雰囲気下、 4一 t e r t—ブトキシカルボニル— 1一 [ (3— メ トキ シメチルォキシー 1—プロピル） スルホニル] ピぺラジン （8 0 Omg) をテト ラヒ ドロフラン （ 1 0m_O に溶解し、 一 78°Cにて t e r t—ブチルリチウ厶 ( 1. 7 Mへキサン溶液、 1. 4 7 m £ ) を滴下し、 一 78てで 1時間攪拌した c トリ メチ儿シリルクロライ ド （ 0. 3 1 7 m ） を加え、 — 7 8 °Cで 9 0分間攪 拌後、 t e r t—ブチルリチウム （ 1. 7 Mへキサン溶液、 1. 4 7 m £ ) を滴 下し、 一 78°Cで 90分間攪拌した。 — 78でにて p—クロ口べンズアルデヒ ド (352mg) のテトラヒドロフラン溶液 （テトラヒ ドロフラン 8 m ） を滴下 し、 2時間攪拌後、 1 5時間かけて室温に戻して 6時間攪拌した。 氷冷下、 5% クェン酸溶液 （2 Omf ) 、 酢酸ェチル （ 1 5 Om ) を加えて有機層を分取し、 水、 および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル二 3 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 E体 （ 3 0 7 mg, 28%) 、 Z体 （75 1 mg， 70%) を得た。
E体：
Ή-NMR (CDC^3 ) 0 ： 1. 4 2 ( 9 H, s) ,
2. 8 7 (2H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 2 1 - 3. 2 8 ( 4 H, m) ,
3. 35 (3H， s) ， 3. 4 6 - 3. 5 6 (4 H， m) ，
3. 8 0 (2H, t， J二 7. 3 Hz) , 4. 6 0 ( 2 H, s ) ,
7. 4 0 ( 2 H, d， J= 8. 5 Hz) ,
7. 4 6 ( 2 H, d, J= 8. 5 Hz) , 7. 54 ( 1 H, s) . Z体：
Ή-N R (CDC ) δ : I . 4 3 ( 9 H, s ) ,
2. 77 ( 2 H, d t, J二 6. 4， 1. 0 Hz) ,
2. 9 1 - 2. 9 8 (4 H, m) , 3. 1 9— 3. 2 5 ( 4 H, m) ,
3. 3 8 ( 3 H, s) ， 3. 8 2 ( 2 H, t, J= 6. 4 Hz) ,
4. 6 6 (2H， s) ， 7. 0 7 ( 1 H， s) ，
7. 32 (2H, d， J = 8. 6 Hz) ，
7. 35 ( 2 H, d, J= 8. 6 Hz) ·
[実施例 1 ] 1 一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4 - (ピリジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
室温下、 1— [ 4— ( 4—ピリジル） ベンゾィル] ピぺラジン 二トリフルォ 口酢酸塩 （ 1. 1 9 g) をジクロロメタン （ 1 0 0m£) に懸濁させ、 ジイソプ 口ピ儿ェチル了ミ ン （し 6 8m ） と 6—クロ口一 2—ナフチルス几ホニルク 口ライド （6 9 l mg) を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 反応液をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （2%メタノールージクロロメタン） により精製し、 得られた画分にエタノール性 1規定塩酸を加えて弱酸性にした後、 溶媒を留去し た。 得られた無色固体をテトラヒドロフランにより洗浄し、 無色固体しつ標題化合 物 （ 1. 0 5 g， 8 1 %) を得た。
•H-NMR (DMSO-de) δ 2. 9 5 - 3. 25 ( 4 H, m) ，
3. 4 3 (2H, b r s) , 3. 6 0 (2H, b r s) ，
7. 5 6 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 5 Hz) ,
7. 8 3 ( 1 H， d d， J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 0 1 (2H， d, J = 8. 3Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 25 - 8. 4 0 ( 4 H， m) , 8. 5 1 ( 1 H, s) ， 8. 94 ( 2 H, d, J= 6. 8Hz) . MS (FAB) m/z ： 492 [ (M + H) +, Ci35] ，
4 94 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C26H22N303 C S · HC · 0. 5H20として、
計算値： 58. 1 0 ； H, 4. 50 ； N, 7. 82 ;
C£, 1 3. 1 9 ； S， 5. 97.
分析値： C， 58. 1 2 ； H, 4. 67 ； N, 7 66
C £, 1 3. 1 2 ； S, 6. 1 0.
[実施例 2] 4 - [ (6—クロロナフタレン一 2— ス几ホニ儿] — 2—ェ トキシカルボ二ルー 1— [4一 （ピリジン一 4 - ベン
ί¾酸
4一 t e r t—ブトキシカルボニル一 2—エトキンカルボニル一 1 一 [ 4 一 （4—ピリジル） ベンゾィル] ピぺラジン （5 1 4 mg) をジクロロメ夕 ン （30m ） に溶解させ、 氷冷下トリフルォ口酢酸 （3 Om^) を加え、 室温 にて 45分間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残さを氷冷下、 ジクロロメタン ( 1 00m£) に懸濁させ、 ジイソプロピルェチルァミン （ 1. 02m ） と 6 一クロ口— 2—ナフチルスルホニルクロライド （366 mg) を加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 %メタノール一ジクロロメタン） で精製し、 得られた画分にエタノール性 1規定 塩酸を加えて弱酸性にした後、 溶媒を留去した。 得られた無色固体をエタノール により洗浄し、 無色固体の標題化合物 （308 mg， 43%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 1. 1 5 - 1. 30 ( 3 Η, m) ,
2. 60 - 5. 40 ( 9 H， m) ,
7. 50 (2/3H， d， J= 8. 3Hz) ,
7. 57 (4/3H, d， J二 7. 8 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 9. 0, 1. 7 Hz) ,
7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 00 (2/3H, d, J = 7. 8 Hz) ，
8. 04 (4/3H, d， J= 8. 3Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 8. 25— 8. 35 ( 4 H, m) , 8. 55 ( 1 H, s) , 8. 92 ( 2 H, d, J = 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z ： 564 [ (M + H) +, Ci35] ,
5 66 [ (M + H) +, 7] .
元素分析： C29H26N3〇5C S · HC · 0. 5H20として、
計算値： C, 57. 1 5 ； H, 4. 63 ； N, 6. 8 9 ；
C £, 1 1. 63 ； S, 5. 26.
分析値： 5 6. 95 ； H, 4. 68 ； N, 6. 70 ;
C £, 1 1. 36 ； S, 5. 30.
[実施例 3] 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二几] 一 1― [4— (ピリジン一 4一ィル） ベンブイル] ピぺラジン一 2—カルボン酸 塩酸 実施例 2で得られた 4一 [ ( 6—クロロナフタレ ン一 2—イノし） スルホ二 ル] 一 2—ェトキカルボニル一 1— [4— (ピリジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩 （ 1 52 m g) を氷冷下、 エタノール （ 1 m ） 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 m ^ ) 、 水 （ 1 m £ ) の混合溶媒に溶解させ、 1規定水酸化ナ卜 リウム水溶液 （3m ) を滴下し、 室温にて 90分間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 i規定塩酸を加え弱酸性にして析出してきた無色固体を濾取、 乾燥するこ とによって無色固体の標題化合物 （62mg， 42%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 65 - 5. 30 ( 7 Η, m) ,
7. 4 9 (4/5 H, d， J= 7. 7Hz) ,
7. 5 6 ( 6/5 H, d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d, J= 8, 3 Hz) , 7. 95 - 8. 05 ( 2 H. m) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 20 - 8. 35 ( 4 H, m) , 8. 53 ( 1 H， s) , 8. 92 ( 2 H， d, J= 5. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 5 36 [ (M + H) +, C i?35] ，
5 38 [ (M + H) +, C^3T] .
元素分折： C2TH22N3〇5C ^ S · 0. 9HCi - 1. 2H20として、
計算値： C， 54. 92 ； H, 4. 32 ； N, 7. 1 2 ;
C £, 1 1. 4 1 ； S， 5. 4 3.
分析値： 54. 94 ； H, 4. 42 ； N， 6. 83 ；
C £, 1 1. 3 1 ； S, 5. 33.
[実施例 4] 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [4一 （ピリジン一 4一ィル） ニコチニル] ピぺラジン 塩酸塩
6— （ 4一ピリジル） ニコチン酸 塩酸塩 （ 96 m g) および 1一 [ ( 6—ク ロロナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン トリフルォロ酢酸塩 ( 1 5 Omg) を、 ジクロロメタン （ 1 0m_ に懸濁させ、 1—ハイ ドロキべ ンゾトリアゾ一ル （48mg) および N—メチルモルフォリン （ 1 55〃 ） を 加えて、 氷冷下、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルボジィ ミ ド 塩酸塩 （ 1 02mg) を加えた後、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応が遅 いので、 反応液に N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 Om ) を加えて 3日間攪 拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （ 1 %メタノールージクロロメタン） にて精製した。 溶媒を留去し、 残さにテ トラヒドロフラン、 ェタノール性 1規定塩酸を加えて析出してきた固体を濾取、 乾燥して無色固体の標題化合物 （ 1 05mg， 55 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 3. 00— 3. 25 ( 4 Η, m) ,
3. 4 6 (2H, b r s) , 3. 76 ( 2 H, b r s) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 5, 1. 7Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) , 8. 07 ( 1 H, d d, J= 7. 8， 1. 5 Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 8. 28 ( 1 H, s) ，
8. 29 ( 1 H, d， J=8. 8 Hz) , 8. 42 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz), 8. 5 1 ( 1 H, s) , 8. 65 ( 2 H, d, J二 6. 4 Hz) ,
8. 80 ( 1 H， m) ， 9. 0 1 ( 2 H, d， J= 5. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 4 93 [ (M + H) +, 5] ,
4 95 [ (M + H) +, 7] .
元素分析： C25H21N403C£ S · HC£ · H20として、
計算値： C, 54. 85 ； H, 4. 42 ； N， 1 0. 23 ;
C £, 1 2. 95 ； S, 5. 8 6.
分析値： C， 54. 57 ； H, 4. 5 1 ； N, 1 0. 06 ;
C£, 1 3. 08 ； S, 5. 87.
[実施例 5] 1 - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニノし] ― 4 - [4 - (ピリジン一 3—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
実施例 4と同様の反応により 4一 （ 3—ピリジル） 安息香酸 塩酸塩、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン トリフルォロ 酢酸塩を原料として、 無色固体の標題化合物を得た。
'H- NMR (DMSO- ds) δ ： 3. 00 - 3. 25 ( 4 H， m) ，
3. 47 (2H, b r s) , 3. 73 ( 2 H, b r s) ，
7. 5 1 (2H， d, J = 8. 3Hz) ，
7 73 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz)
7 8— 7. 9 ( 3 H， m) ，
7 92 ( 1 H, d d, J二 7. 8, 5. 4 Hz)
8 1 9 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) , 8. 25 8. 30 (2H, m) 8 50 ( 1 H， s) , 8. 55 - 8. 65 ( 1 H, m) ,
8 75 - 8. 85 ( 1 H, m) , 9. 1 4 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) . MS (FAB) m/z ： 4 92 [ (M + H) +' C^35] ，
4 94 [ (M + H) +, C£21 .
元素分析： C26H22N3〇3C^ S · 0. 85HC£ · H20として、
計算値 ·· C, 57. 72 ; H, 4. 63 ； N, 7. 77 ;
C£, 1 2. 1 2 ; S, 5. 93.
分析値： 57. 44 ; H， 4. 62 ； N, 7. 68 ;
Ci, 1 1. 99 ; S, 5. 83.
[実施例 6] 4— [4— [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド 実施例 1で得られた i一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—イルク ス儿ホニル] — 4— [4 - (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン （ 300 m g ) を ジクロロメタン （ 1 0m^) に溶解させ、 — 20°Cにて、 3—クロ口過安息香酸 (382 mg) を加え、 一 20°Cで 2 1時間攪拌した。 亜硫酸ナ卜リゥム水溶液 を加えて過剰の過酸化物を分解し、 ジクロロメタンと炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加えて有機層を分取した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （2— 5%メタノー 'レージク ロロメタン） により精製した。 溶媒を留去した後、 エーテルを加えて固化させた 濾取して、 無色固体の標題化合物 （20 Omg， 63%) を得た。
Ή-NMR (CDC s ) 6 : 2. 90 - 3. 40 ( 4 H, m) ,
3. 40— 4. 20 ( 4 H, m) , 7. 43 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 47 ( 2 H, d, J= 7. 3 Hz) , 7. 55 - 7. 65 ( 3 H, m) , 7. 76 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 1. 5 Hz) ,
7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 26 ( 2 H, d, J二 7. 3Hz) ,
8. 3 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 508 [ (M + H) +, C 35] ,
5 1 0 [ (M+H) +, C^37] . 元素分析： C26H22N304C S · 0. 8H20として、
計算値： C， 59. 78 ； H, 4. 55 ； N, 8. 04 ; C 6 79
S， 6. 1 4.
分析値： C， 5 9. 82 ； H, 4. 45 ； N, 7. 94 C £ , 6 85
S， 6. 29.
[実施例 7] 1— [4— （2—ァミノ ピリジン一 5 _ィル） ベンゾィ 4 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジン 塩酸塩
1— [4— [2— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） ピリジン— 5—ィ ル] ベンゾィル] 一 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] ピ ペラジン （ 1 28mg) をジクロロメタン （ lm^) とエタノール （ lm^) の 混合溶媒に溶解させ、 氷冷下飽和塩酸エタノール液 （ i 0m ） を加え、 室温で
1分間攪拌した後、 溶媒を留去しイソプロパノールを加えて結晶化させ、 濾取乾 燥し無色固体の標題化合物 （88mg, 68%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ό ： 3. 00— 3. 20 ( 4 Η, m) ,
3. 30— 3. 90 ( 4 H, m) ,
7. 05 ( 1Z2H， d, J二 8. 8 Hz) ,
7. 0 6 ( 1/2 H, d, J二 8. 8 Hz) ,
7. 43 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 67 (2H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 73 ( 1 H， d, J二 8. 3Hz) ,
7. 82 ( 1 H， d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 90 - 8. 1 0 (2H， b r) ，
8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) , 8. 25 - 8. 35 ( 4 H, m) ,
8. 50 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 507 [ (M + H) +， 5] ，
509 [ (M+H) +， C 37] . 元素分折： C26H23C £N4〇3S · HC · 1. 2H20 - 0. S i P r OHと して、
計算値： 55. 56 ； H, 5. 52 ； N, 9. 1 3 ；
C£, 1 1. 55 ； S, 5. 22.
分析値： C, 55. 40 ； H, 5. 24 ； N, 8. 85 ;
C £, 1 1. 79 ； S, 5. 50.
[実施例 8] 1— [4— (4ーァミ ノフヱニル） ベンゾィル] — 4一 [ ( 6—ク ロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1一 [4一 [4一 (t e r t一ブトキシカルボ ニルァミ フエニル] ベ: 4 - [ ( 6一クロ口ナフタレノ ィ ル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 無色固体の標題化合物を得た
'H-NMR (DMSO-ds) o ： 2. 90 - 3. 20 ( 4 H, m) ，
3 25 - 3. 80 ( 4 H, m) ， 6. 68 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) 7 32 (2H, d， J= 8. 3Hz) ,
7 39 (2H, d, J二 8. 3Hz) ,
7 54 (2H, d， J= 8. 3 Hz) ，
73 ( 1 H， d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 82 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) , 8. 25 - 8 40 ( 2 H, m)
8. 50 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 506 [ (M + H) +, C 35] ,
508 [ (M + H) +, C^ 7] .
元素分折： C27H24C^N3〇3S · 0. 2HC として、
計算値： C， 63. 1 8 ； H, 4. 75 ； N, 8. 1 9 ; C ， 8. 29
S， 6. 25.
分折値： C, 62. 93 ； H, 4. 93 ； N, 7. 9 1 C β , 7. 9 9 S, 6. 36.
[実施例 9] 1— [4— (2—アミノチアゾールー 4一ィ儿） ベンブイ儿] ― 4 一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 4一 （2—ァミノチアブール— 4—ィ儿〕 香酸、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジ： 酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 90 - 3. 20 ( 4 H, m) ，
3 30 - 3. 90 ( 4 H, m) , 7. 26 ( 1 H, s) ，
7 4 1 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7 73 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7 79 (2H, d, J二 8. 3 Hz) ，
7 82 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2 0Hz) ,
8 1 8 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) 8. 25 - 8 30 ( 2 H, m) ， 8 50 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 5 1 3 [ (M + H) +， C 35] ，
5 1 5 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C24H21N4〇3C £ S2 · HC _β ' 0. 3H20として、
計算値： C, 5 1. 95 ； H, 4. 1 1 ； N, 1 0. 1 0 ;
C£, 1 2. 78 ; S, 1 1. 56.
分析値： 5 1. 99 ； H, 4. 1 9 ； N, 1 0. 03 ;
C £' 1 2. 6 1 ； S, 1 1. 45.
[実施例 1 0] 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4一
[4 - [イ ミダゾールー 4 (5) —ィル] ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4一 [ 1一 ト リフエ二ルメチルイ ミダゾ一ルー 4 (5) —ィル] ベンゾィル] ピぺラジ ン （ 30 3 m g ) を、 ジクロロメタン （ 5 m ) に溶解させ、 氷冷下飽和塩酸ェ ール液 （3 Om^) を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 溶媒を留去しエー テルを加えて結晶化させ、 濾取し、 無色固体の標題化合物を （307 mg, 76 %) 得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 2. 90 - 3. 20 ( 4 H, m) ，
3. 30 - 3. 90 ( 4 H, m) , 7. 4 7 ( 2 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2 0 Hz)
7. 82 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2 0 Hz)
7. 89 (2H, d, J= 8. 3 Hz)
8. 1 9 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz)
8. 22 ( 1 H, d， J= 1. 0 Hz) 8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) 8. 50 ( 1 H, m) , 9. 22 ( 1 H, d, J= 1. 0 Hz) .
MS (FAB) m/z : 48 1 [ ( + H) +， C^35] ,
483 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C24H21C^N4〇3S - UC£ · 0. 4H2〇として、
計算値： C， 54. 94 ； H， 4. 38 ； N, 1 0. 68 ;
C£, 1 3. 52 ； S, 6. 1 1.
分折値： 54. 98 ； H, 4. 29 ； N, 1 0. 62 ；
C£, 1 3. 56 ； S, 6. 1 4.
[実施例 1 1 ] 1一 [4一 （2—ァミノイミダゾ一ル— 4—ィル） ベンゾ- 一 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 4— (2—ァミノイミダゾール— 4—ィ儿） 安 息香酸 塩酸塩、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホ二 ] ピぺ ラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ό ： 2. 90 - 3. 20 ( 4 Η, m) ，
3. 30 - 3. 90 ( 4 H, m) , 7. 39 ( 2 H， d, J= 8. 3 Hz) , 7. 47 ( 1 H, s) , 7. 4 9 ( 2 H, b r s) , 7. 67 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 73 ( 1 H， d d， J- 8. 8， 2. 5 Hz) ,
7. 82 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) ，
8. 50 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 496 [ (M + H) +， C 35] ,
4 98 [ (M + H) +， Ci37] .
元素分析： C24H22N5〇3C S ■ HC^として、
計算値： C, 54. 1 4 ； H, 4. 35 ； N, 1 3. 1 5 ;
C i, 1 3. 32 ; S, 6. 02.
分折値： C, 53. 94 ; H, 4. 39 ; N, 1 2. 82 ;
C i, 1 3. 27 ; S, 6. 07.
[実施例 1 2] 4— [4一 [ [4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スル ホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] — 1—メチ几ピリジニ ゥム ヨウ化物
実施例 1で得た、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スルホニル] - 4一 [ 4一 （ピリジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピぺラジン （ 300 m g ) を室 温下、 ベンゼン （ 1 0 m ） とメタノール （ 1 0 m ·β ) の混合溶媒に溶解させ、 この反応液にヨウ化メチ儿 （ lm£) を加え、 さらに同量のヨウ化メチルを 24 時間毎に 3回加え、 4日間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 得られた残さを メタノールで洗浄し、 濾取、 乾燥して黄色固体の標題化合物 （229 mg， 5 8 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) d ： 3. 03 ( 2 H, b r s) ,
3. 1 3 (2H, b r s) , 3. 43 (2H, b r s) ,
3. 75 (2H, b r s) , 4. 34 ( 3 H, s) ,
7. 5 9 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
2 1 7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 85 ( 1 H， d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 08 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) ， 8. 45 - 8. 55 ( 3 H, m) ， 9. 03 ( 2 H, d， J= 6. 8Hz) . 元素分折： C27H25N3〇3C^ I S · H2〇として、
計算値： C, 49. 74 ； H, 4. 1 7 ； N, 6. 45.
分析値： C， 49. 60 ； H, 4. 09 ； N, 6. 23.
[実施例 1 3] 3 - [4一 [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スル ホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシ
K
実施例 6と同様の反応により、 実施例 5で得た、 1— [ (6—クロ口ナフタレ ンー 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4— (ピリジン一 3—ィル） ベンブイル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） （5 : 2. 90 - 3. 40 (4 H， m) ，
3. 40 - 4. 20 ( 4 H, m) , 7. 50 - 7. 60 ( 1 H, m) ,
7. 40 - 7. 45 ( 3 H, m) ， 7. 54 ( 2 H, d， J二 8. 3 Hz) , 7. 60 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 76 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 90 - 8. 00 ( 3 H, m) , 8. 22 ( 1 H, d, J= 5 9Hz)
8. 3 1 ( 1 H， d， J二 2. 0 Hz) , 8. 43 ( 1 H, b r s ) .
MS (FAB) mZz ： 508 [ (M + H) +， C£35] ,
5 1 0 [ (M + H) +， C£37] .
元素分析： C26H22N304C£ S · H2〇として、
計算値： C, 5 9. 37 ; H, 4. 60 ; N, 7. 99 ; C£, 6. 74 ;
S， 6. 1 0. 分析値： C, 59. 48 ； H, 4. 6 9 ； N, 7. 74 ； C 6. 73 ; S, 6. 07.
[実施例 1 4] 1— [2—カルボキシ一 4— (ピリ ジン— 4—ィ儿） ベンゾィ 儿] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン
1一 [2 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィ儿） ベン ゾィ儿] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジン 塩酸塩 （250mg) をジクロロメタン （50m ) に溶解させ、 氷冷下トリ フルォロ酢酸 （50m£) を滴下し、 室温にて 5時間攪拌し、 溶媒を留去した。 残さをメタノールに溶解させ、 冷蔵庫で 1日放置し析出してきた無色固体を濾取 乾燥して無色固体の標題化合物 （55 Omg, 28%) を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) o ： 2. 90 - 3. 40 ( 6 H, m) ,
3. 65 - 3. 75 ( 2 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 7. 70 - 7. 75 ( 3 H, m) ,
7. 82 ( 1 H, d d, J=8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 00 ( 1 H, d d， J= 7. 8, 1. 5Hz) ,
8. 1 5 - 8. 30 (4 H, m) , 8. 50 ( 1 H, b r s) ，
8. 67 (2H, d, J= 5. 9 Hz) , 1 3. 29 ( 1 H, b r s ) . MS (FAB) mZz ： 536 [ (M + H) +， C 35] ，
538 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C27H22C ^NS〇5S · 0. 5H2〇として、
計算値： C， 5 9. 50 ； H, 4. 25 ； N, 7. 7 1 C£, 6. 50 ；
S, 5. 88.
分折値： C， 59. 54 ; H， 4. 30 ; N， 7. 37 ； C i, 6. 35 ;
S， 5. 8 9.
[実施例 1 5] 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 「 [5— （ピリジン一 4—ィル） チォフェン一 2—ィル] カルボニル] ピペラ iン ン is酸
実施例 4と同様の反応により、 参考例 2 8で得られた 5— (ピリ ジン - 4ーィ ル） チォフェン一 2—カルボン酸 塩酸塩、 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2 一ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 を原料として、 標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO-de) o ： 3. 1 1 ( 4 H, b r s) ,
3. 74 ( 4 H, b r s) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J= 3. 9 Hz) , 7. 73 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 5 Hz) ,
7. 8 3 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 0 3 ( 1 H, d, J= 3. 9 Hz) , 8. 1 0 - 8 1 5 ( 2 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) , 8. 25— 8 3 0 ( 2 H, m) , 8. 5 1 ( 1 H, s) ， 8. 8 8 ( 2 H, d， J = 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 4 9 8 [ (M + H) +， 5] ，
5 0 0 [ (M + H) +, C£37] .
元素分析： C24H20C N3〇3S2 · HC^ · H20として、
計算値： C， 5 2. 1 7 ； H, 4. 20 ； N, 7. 6 1 ;
C£, 1 2. 8 3 ; S, 1 1. 6 1.
分析値： C， 5 2. 04 ； H， 4. 22 ； N, 7. 22 ;
C£, 1 2. 74 ； S, 1 1. 5 7.
[実施例 1 6] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4 [ [5 - (ピリ ジン一 4一ィル） フラン一 2—ィル] カルボニル] ピべラジン
¾m酸 ^
実施例 4と同様の反応により、 参考例 2 9で得られた 5— (ピリ ジ 4 ル） フラン一 2—力ルボン酸 塩酸塩、 1— [ (6—クロ口ナフタレ o ル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) ό ： 3. 1 3 ( 4 H， b r s) ,
3. 30 - 4. 0 0 ( 4 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J= 3. 9 H z) 7. 7 1 ( 1 H， d, J二 8. 8 Hz) , 7. 75 - 7. 80 ( 1 H, m) ,
7. 83 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ,
8. 1 0 - 8. 30 ( 5 H, m) , 8. 5 1 ( 1 H, s) ，
8. 85 - 8. 90 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 482 [ (M + H) +， C ^35] ，
484 [ (M + H) +， C 37] .
元素分折： C24H2。C N3〇4S · HC · H2〇として、
計算値： 53. 74 ； H， 4. 32 ； N, 7. 83 ;
C£, 1 3. 22 ； S, 5. 98.
分析値： 53. 5 1 ； H， 4. 36 ； N, 7. 57 ;
C£, 1 3. 2 1 ； S, 5. 97.
[実施例 1 7] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ 4— (ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
実施例 4と同様の反応により、 参考例 3 0で得た、 4一 （ピリ ジン— 2—ィ ル） 安息香酸 塩酸塩、 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル ] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - de) o ： 3. 07 ( 4 H, b r) ,
3. 60 - 4. 00 ( 4 H， b r) , 7. 4 6 ( 3 H， b r ) ,
7. 73 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2 0Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2 0 Hz) ，
7. 94 - 8. 05 (2 H， b r) ,
8. 08 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz)
8. 1 8 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz)
8. 28 (2H， d， J= 8. 8 Hz) 8. 50 ( 1 H, s) ，
8. 70 ( 1 H， b r ) .
MS (FAB) m/z : 4 92 [ (M + H) + 51
， C G 4 94 [ (M + H) +, 3V] .
元素分折： C26H22C^N3〇3S · 0. 9HC_g · H2〇として、
計算値： 57. 53 ； H, 4. 62 ； C 1 2. 4 1 ;
N， 7. 74 ; S, 5. 9 1.
分析値： C， 57. 55 ； H, 4. 52 ； C ， 1 2. 64 ;
N, 7. 6 1 ； S， 6. 03.
[実施例 1 8] 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] — 4一 [4— (ピリジン一 2—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩
実施例 1 7と同様の反応により、 4一 （2—ピリジル） 安息香酸 塩酸塩、 参 考例 3 1で得た、 1一 [ (E) — 4一クロロスチリルスルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
】H- NMR (DMSO- d6) ό ： 3. 1 9 ( 4 H， b r ) ,
3. 46 (2H, b r) ， 3. 75 ( 2 H, b r) ,
7. 36 ( 1 H， d, J= 1 5. 6Hz) ,
7. 44 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 50 - 7. 58 ( 1 H, b r ) ,
7. 53 (2H, d, J二 7. 8 Hz) ,
7. 57 (2H, d， J= 7. 8 Hz) ，
7. 82 (2H, d， J- 7. 8 Hz) , 8. 1 3 ( 2 H, m) ,
8. 1 5 (2H, d, J= 7. 8 Hz) ,
8. 75 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 468 [ (M + H) +， C 35] ，
470 [ (M + H) 十， C^37] .
元素分折： C24 H22C Ns03S · HC · 0. 3 E t OH · 0. 3H:0とし て、
計算値： C， 56. 42 ； H, 4. 8 9 ； C ί, 1 3. 54 ; N, 8. 02 ; S, 6. 1 2.
分析値： 5 6. 5 1 ; H, 4. 83 ； C i, 1 3. 4 6 ；
N, 8. 1 0 ; S, 5. 99.
[実施例 1 9] 2— [4一 [ [4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス儿 ホニ儿] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシ
K
実施例 6と同様の反応により、 実施例 1 7で得た、 1一 [ (6—クロロナフタ レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4一 （ピリジン一 2— ベン ル] ピぺラジンを原料として標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC ^ ) δ ： 3. 1 1 ( 4 H, b r) ，
3. 63 (2H, b r) ， 3. 87 ( 2 H, b r) ， 7. 27 ( 1 H, m) , 7. 33 ( 1 H, t， J = 8. 8Hz) ,
7. 39- 7. 4 1 ( 1 H, b r) ，
7 40 (2H， d， J二 7. 8 Hz) ,
7 60 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
7 77 ( 1 H， d, J二 8. 8 Hz) ，
7 83 (2H, d， J= 7. 8Hz) ,
7 93 ( 1 H, d， J= 3. 8 Hz) ， 7. 94 ( 1 H, s) ，
8 3 1 ( 1 H, s) , 8. 33 ( ] H, d， J二 5. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 508 [ (M + H) +， 5] ，
5 1 0 [ (M + H) +, C i37] .
元素分折： C26H22C^N304 Sとして、
計算値： C， 6 1. 47 ； H, 4. 37 ； C^, 6. 98 ； N, 8 27 ；
S, 6. 3 1.
分析値： C， 6 1. 32 ； H, 4. 4 6 ； C 7. 2 1 ； , 8 1 3
S, 6. 02. [実施例 2 0] 2 - [4 - [ [4— [ (6—クロ口ナフ夕レ ン一 2—ィ し） スル ホニ儿] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] 一 1一メチ儿ピリジニ ゥ厶 ヨウ化物
実施例 1 2と同様の反応により、 実施例 1 7で得た、 1一 [ (6—クロ口ナフ 夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [4一 （ピリジン一 2—イノ L) ベンゾィ ノレ] ピぺラジンを原料として標題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 9 3 - 3. 23 ( 4 H, b r) ， 3. 5 4 (2H, b r) ， 3. 8 2 ( 2 H， b r) ， 4. 3 0 ( 3 H， s) , 7. 5 0 (2H, d, J= 8. 8 Hz) , 7. 5 3 ( 1 H, m) ,
7. 7 0 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) , 7. 70 ( 1 H， b r) ，
7. 84 - 7. 9 2 ( 4 H， m) ， 8. 1 5 ( 1 H， t， J= 6. 8 Hz) ,
8. 26 ( 1 H, s) ， 8. 5 2 ( 1 H, t， J二 6. 8 Hz) ,
9. 29 ( 1 H, d， J二 5. 9 Hz) .
元素分折： C2マ H25C^ I N3〇3S · 1. 6H2〇として、
計算値： 4 8. 9 3 ； H， 4. 2 9 ； N, 6. 34.
分析値： C， 4 8. 8 1 ； H, 4. 0 6 ； N, 6. 3 1.
[実施例 2 1 ] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル - 4 - [4一 （2， 4ージァミノピリ ミジン一 6—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩 実施例 4と同様の反応により、 参考例 3 2で得た、 4一 （2, 4—ジアミノー 6—ピリ ミ ジル） 安息香酸 塩酸塩、 1 一 [ ( 6—クロロナフタレ ー 2—ィ ル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
■H-NMR (DMSO- d6) δ ： 3. 1 4 ( 4 H， b r ) ,
3. 4 5 (2H, b r s) , 3. 73 (2H, b r s) ,
6. 3 6 ( 1 H, s) , 7. 5 4 ( 2 H, d, J= 7. 8 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) ， 7. 82 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) , 7. 83 ( 1 H, s) ,
7. 84 ( 2 H, d, J二 7. 8 Hz) ，
8. 1 8 ( 1 H, J二 8. 8 Hz) , 8. 1 8 - 8. 35 ( 3 H, b r ) ,
8. 27 ( 1 H, s) , 8. 28 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 50 ( 1 H， s) ， 1 2. 64 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 523 [ (M + H) +, C 35] ，
525 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C25H23C NS〇3S · HCi? · 1. 4H2〇として、
計算値： C, 5 1. 36 ； H, 4. Q 2 C£, 1 2. 1 3 ;
N， 1 4. 37 ; S, 5. 48.
分析値： C， 5 1. 38 ; H, 4. 54 ; C β , 1 2. 24 ;
Ν, 1 4. 23 ; S, 5. 55.
[実施例 22] 1— [ (Ε) — 4—クロロスチリルスルホニル] 一 4— [4一 (2, 4—ジァミノピリ ミジン一 6—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 2 1と同様の反応により、 参考例 32で得られた 4一 （2, 4 -ジアミ ノー 6—ピリ ミジル） 安息香酸 塩酸塩、 参考例 3 1で得られた 1一 [ (E) - 4—クロロスチリルスルホニル） ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 3. 1 8 (4H， b r ) ，
3. 43 (2H, b r ) , 3. 76 ( 2 H, b r ) , 4. 0 ( 2 H, b r ) ,
6. 37 ( 1 H, s) , 7. 84 ( 2 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 44 ( 1 H, J= 1 5. 6 H z ) ，
7. 53 (2H， d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 63 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ,
7. 88 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 23 ( 1 H, b r s) ， 8. 32 ( 1 H, b r s) ， 1 2. 58 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 499 [ (M + H) +， C^35] ，
5 0 1 [ (M + H) +, C^37] .
元素分析： C23H23C ^NS〇3S ■ 1. 2KC£ ■ 1. 4H20として、
計算値： C， 48. 64 H， 4. 79 ； C £, 1 3. 73 ;
N, 1 4. 80 S， 5. 65.
分折値： C， 48. 46 H, 4. 5 6 ； 1 3. 53 ;
N, 1 . 54 S, 5. 72.
[実施例 23] 2— [4— [ [4一 [ (E) — 4—クロロスチリルス儿ホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド 実施例 1 と同様の反応により、 参考例 35で得られた 2— [4一 [ ( 1ーピぺ ラジ儿） カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド 塩酸塩、 （E) — 4 —クロロスチリルスルホニルクロライ ドを原料として、 標題化合物を得た。 'H-NMR ( C D C £ ) δ ： 3. 1 0 - 3. 40 ( 4 Η, b r) ,
3. 66 ( 2 H, b r) ， 3. 8 9 (2H， b r) ,
6. 65 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) , 7. 28 ( 1 H, m) ,
7. 34 ( 1 H, t， J= 7. 8 Hz) , 7. 39— 7. 48 ( 6 H, m) , 7. 50 (2H, d, J= 7. 8 Hz) ,
7. 88 (2H, d, J = 7. 8 Hz) ,
8. 34 ( 1 H, d, J=5. 9Hz) .
MS (FD) m/z : 483 (M+ ， C 35) ，
485 (M+, C 3T) .
元素分析： C24H22C^N304 S · 0. 5H2〇として、
計算値： 58. 47 ； H， 4. 70 C β , 7. 1 9 ; Ν， 8. 52 ；
S, 6. 50.
分析値： 58. 49 ； H, 4. 80 ； C 7. 29 ； N, 8. 3 1 ; S, 6. 34.
[実施例 24] 1 — [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニ儿] — 4一 [4一
(ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
氷冷下、 ピペラジン （727mg) をジクロロメタン （ 1 Om^) に溶解し、
(E) 一 4—クロロスチリルスルホニルクロライド （ 5 0 0 m g ) をゆっく り加 えた。 1時間室温にて攪拌した後、 ジクロロメタン （ l O Om^) で希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 5%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を N, N— ジメチルホルムアミ ド （ 1 Om ） に懸濁させ、 参考例 2で得られた 4— (4— ピリジル） 安息香酸 （4 2 Omg) 、 N, N—ジメチルー 4—アミ ノビリジン
( 3 0 9 mg) を加えた。 氷冷下、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3 - ェチルカルポジィミ ド 塩酸塩 （4 0 5 mg) を加え、 室温にて 6 8時間攪拌し 十こ。 反応液を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジ クロロ タン： メタノール = 70 ： 1 ) で精製した。 得られた無色固体を酢酸ェ チルとへキサンの混合溶媒より再結晶、 さらに酢酸ェチルより再結晶し無色針状 晶 （ 1 8 5mg) として得る一方、 濾液に飽和塩酸—エタノール （4m£) を加 え、 濃縮し得られた残渣をメタノ一ルー酢酸ェチ儿より再結晶し無色針状晶の標 題化合物 （2 0 Omg) を得た。
'H-NMR (DMSO-de) o ： 3. 1 7 ( 2 H, b r s) ，
3. 23 (2H, b r s) , 3. 4 8 ( 2 H, b r s) ，
3. 77 (2H， b r s) , 7. 3 6 ( 1 H, d, J= 1 5. 3 Hz) ,
7. 4 4 ( 1 H， d， J二 1 5. 3Hz) ,
7. 5 3 (2H, d， J- 8. 8 Hz) ，
7. 64 (2H， d, J = 8. 3Hz) ,
7. 8 2 (2H， d, J二 8. 3 Hz) ,
8. 0 6 (2H， d, J= 8. 8 Hz) , 8. 32 ( 2 H, d， J= 6. 6 Hz) ,
8. 95 (2H, d, J= 6. 6 Hz) .
MS (FAB) m/z : 468 [ (M + H) +, 5] ,
470 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C24H22C^N303 S · HC^ · 0. 2H20 - 0. 22 CH3C02 CH2CH3として、
計算値： C, 56. 66 ； H， 4. 8 1 C β , 1 3. 44 ;
Ν, 7. 97 ; S, 6. 08.
分析値： C， 56. 68 ; H, 4. 79 C£, 1 3. 43 ;
N, 8. 04 ; S, 6. 1 4.
[実施例 25] 4 - [4 - [ [4 - [ (E) 一 4—クロロスチリルスルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] — 1—メチルピリジニゥム ョ ゥ化物
実施例 1 2と同様の反応により、 実施例 24で得られた 1一 [ (E) 4 ク 口ロスチリルスルホニル] — 4— [4— (ピリジン一 4一ィル） ベンゾ ピ ペラジンを原料として標題化合物を得た。
]H-NMR (DMSO - d6) o ： 3. 04 - 3. 87 ( 8 H, b r )
4. 35 (3H, s) ， 7. 35 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 44 ( 1 H, d， J= 1 5. 6Hz) ,
7. 53 (2H, d, J = 8. 3Hz) ，
7. 67 (2H, d， J= 8. 3 Hz) ，
7 82 (2H, d， J= 8 8 Hz) ,
8 1 3 (2H, d， J= 8 3Hz) ,
8 53 ( 2 H, d, J= 6 8 Hz) ，
9 05 (2H, d， J= 7 3Hz) .
元素分折： C25H25C^ IN303 S · 0. 5H20として、 計算値： 48. 52 ； H, 4. 23 ； N, 6. 79.
分析値： C， 48. 68 ； H， 4. 1 3 ； N, 6. 4 1.
[実施例 26] 3 - [4 - [ [4 - [ (E) 一 4—クロロスチリルスルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド 実施例 7と同様の反応により保護基を除去した後、 実施例 23と同様に （E) — 4一クロロスチリルス儿ホニルクロライ ドとの反応により、 標題化合物を得た Ή-NMR ( C D C ) ό ： 3. 26 ( 4 Η, b r) ，
3. 52 - 4. 00 ( 4 H, b r) ，
6. 64 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 45 - 7. 52 ( 7 H, m) ， 7. 52 ( 2 H, d， J= 2. 0 Hz) ,
7. 57 (2H, d, J = 2. 0 Hz) ，
8. 22 ( 1 H, d t, J二 6. 3, 1. 6 Hz) ,
8. 44 ( 1 H, t， J二 1. 6 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 484 [ (M + H) +, C£55] ，
486 [ (M + H) +， C^37] .
元素分折： C24H22C N3〇3S · 0. 5 H2〇として、
計算値： C， 58. 47 ； H, 4. 70 C£, 7. 1 9 ； N, 8. 52 ;
S， 6. 50.
分析値： 58. 4 9 ； H, 4. 66 ； C ， 7. 40 ； N, 8. 54 ;
S, 6. 56.
[実施例 27] i一 [ (E) — 4—クロロスチリルス几ホニ儿] 一 4— [4一
(ピリジン一 3—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 1 7と同様の反応により、 参考例 8で得られた 4— (3—ピリジル） 安 息香酸 塩酸塩、 参考例 3 1で得られた 1— [ (E) — 4—クロロスチリルス儿 ホニ儿] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d.) ό ： 3. 08 - 3. 29 ( 4 H， b r) ， 3 42 - 3. 85 ( 4 H, b r) ,
7 35 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) ,
7 43 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ,
7 52 (2H, d， J= 8. 3Hz)
7 59 (2H， d， J二 8 3 Hz) 7. 80— 7. 93 ( 5 H, m) , 8 54 ( 1 H, d， J= 6 8Hz)
8 78 ( 1 H, d， J= 4 5Hz)
9 1 3 ( 1 H, d, J=2 0Hz)
MS (FAB) m/z : 468 [ (M + H) C 35]
470 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C24H22C^N3〇3S - HC£ ■ 1. 3H2〇として、
計算値： C, 54. 6 1 ； H, 4. 8 9 ； N, 7. 96 ;
C£, 1 3. 43 ; S， 6. 07.
分析値： 54. 82 ； H, 4. 80 ； N, 7. 9 1 ;
C£, 1 3. 1 4 ； S, 6. 1 4.
[実施例 28] 3- [4一 [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2 スル ホニ几] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] 一 1一 メチルピリ ジニ ゥム ヨウ化物
実施例 1 2と同様の反応により、 実施例 5で得られた 1一 [ (6—クロ口ナフ 夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [4 - (ピリジン一 3—ィ几） ベンブイ ル] ピぺラジンを原料として標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) ό ： 2. 50— 3. 80 ( 8 H, m) ，
4. 44 (3H, s) ， 7. 57 ( 2 H, d， J = 8. 3 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 84 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 1. 5 H z ) ,
7. 94 C 2 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 1 0- 8. 30 ( 4 H, m) , 8. 5 1 ( 1 H, s) , 8. 90 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) ,
9. 0 1 ( 1 H, d， J二 5. 9 Hz) , 9. 45 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 506 [ (M + H)
5 08 [ (M + H) +, 7] .
[実施例 29] 1— [ (6—クロ口ナフタレ - 2—ィル） スルホニル] — 4一
[2—ヒ ドロキシ一 4一 （ピリ ジン一 4— ベンブイ儿] ピぺラジン 塩酸 実施例 4と同様の反応により、 参考例 3 8で得られた 2—ヒ ドロキシ 4一 ( 4一ピリ ジル） 安息香酸、 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO-de) o ： 2. 90— 3. 40 ( 8 H, m) ，
7. 25 - 7. 40 ( 3 H, m) ， 7. 70 - 7. 80 ( 1 H, m) ,
7. 80 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 1 5 - 8. 25 ( 3 H, m) ,
8. 25 - 8. 35 ( 2 H, m) , 8. 50— 8. 60 ( 1 H, m) ,
8. 9 1 (2H， d, J= 6. 4 Hz) , 1 0. 4 1 ( 1 H, b r s) . MS (FAB) m/z ： 535 [ (M + H) +， C 35] ，
537 [ (M + H) +, C 37] .
元素分折： C26H22C N3〇4S · 1. 1 HC ^ · 1. 7H2〇として、 計算値： 53. 96 ； H, 4. 62 ； N， 7. 26 ;
C£, 1 2. 86 ； S, 5. 54.
分析値： 53. 62 ； H, 4. 58 ； N, 7. 34 ;
C £, 1 3. 1 0 ； S, 5. 94.
[実施例 30] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] — 4一 [3— メ トキシー 4— (ピリ ジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 参考例 4 1で得られた 3— トキシー 4一 （4 -ピリ ジル） 安息香酸、 1一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ό ： 3. 0 0— 4. 0 0 ( 8 Η, m) ,
3. 8 1 (3 H, s) ， 7. 0 8 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 1 7 ( 1 H， s ) ， 7. 5 5 ( 1 H， d， J二 8. 8 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 8 3 ( 1 H, d, J二 8. 3 Hz) ,
8. 04 (2H, d, J= 6. 3Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H， d, J二 8. 8Hz) , 8. 2 5 - 8. 3 0 ( 2 H, m) ， 8. 52 ( 1 H, s) ， 8. 8 5 ( 2 H, d, J二 6. 3 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 5 22 [ (M + H) +， C 35] ,
5 24 [ (M + H) +， C^37] .
元素分析： C27H24 C^N304S · 0. 8HCi · 1. 7H20として、 計算値： C， 5 5. 74 ； H， 4. 8 9 ； N, 7. 2 2 ;
C£, 1 0. 9 7 ; S, 5. 5 1.
分析値： 5 5. 5 9 ； H, 4. 9 0 ； N, 7. 23 ;
C β, 1 0. 9 0 ； S, 5. 52.
[実施例 3 1 ] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二ル= 一 4一
[3—ヒ ドロキシ一 4— (ピリジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸 i皿
三臭化ホウ素 U 1 5〃 ） をジクロロメタン （ l m^) に溶解し、 外温約一 7 8°Cにて、 実施例 3 0で得られた 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4一 [3—メ トキシ一 4 - (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン （ 1 0 5mg) のジクロロメ夕ン溶液 （ジクロロメタン 4m ί) を滴 下し、 徐々に室温に昇温しながら 2 3時間攪拌した。 ジクロロメタンおよび水を 加えてしばらく攪拌し、 これに炭酸水素ナトリウ厶を加えて液性をァ儿カリ性と して有機層を分取した。 さらに、 水層からジクロロメタンで抽出し、 有機層をあ わせて、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン〜 3 %メタノールージクロロメタン） にて精製した。 得られた粗精製物をテ卜ラヒド 口フランに溶解し、 塩酸エタノールを加えて固化させて濾取した。 二れを水とメ 夕ノールの混合溶媒に溶解し、 不溶物を濾去した後に、 濾液を減圧留去して標題 化合物 （3 6mg, 30 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 3. 00 - 3. 80 ( 8 Η, m) ,
6. 85 - 6. 95 ( 1 H， m) , 7. 0 1 ( 1 H， d, J= l . 4Hz) ,
7. 49 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) ,
7. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2 0 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d， J= 8. 5, 1 7Hz) ,
7. 94 (2H, d, J= 6. 4 Hz)
8. 1 9 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) 8. 5 - 8. 30 ( 2 H, m) ,
8. 5 1 ( 1 H, s) , 8. 75 ( 2 H, d, J= 5. 9 Hz) ,
1 0. 67 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 508 [ (M+H) +, C ^35] ，
5 1 0 [ (M + H) +， C 37] .
[実施例 32] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィ儿） ス儿ホニノし] エトキンカルボ二ルー 4一 [4一 （ピリジン一 4—ィル） ベ： — 実施例 7と同様の反応により、 4一 t e r t—ブトキシ力ルボニル一 1 一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—エトキシカルボニル ピぺラジンを原料とし、 保護基を除去した後、 実施例 4と同様に、 4一 （4ーピ リジル） 安息香酸 塩酸塩との反応により標題化合物を得た。
JH-NMR ( C D C i 3 ) ό ： 0. 80 - 1. 1 0 ( 3 H, m) ,
3. 00 - 4. 00 ( 8 H, m) , 4. 60 - 4. 80 ( 1 H, m) , 7. 4 2 (2 H, d， J= 7. 8 Hz) ,
7. 4 7 (2H, d, J= 5. 9 Hz) , 7. 5 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 64 (2H, d, J二 8. 3Hz) , 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 1 H, m) ,
7. 8 5 - 7. 9 5 ( 3 H, m) , 8. 3 3 ( 1 H, s) ,
8. 6 9 ( 2 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 64 [ (M + H) +, C 35] ，
5 6 6 [ (M + H) +， C 37] .
元素分折： C23H2SC^N305 S · 0. 3H20として、
計算値： C, 6 0. 78 ； H, 4. 70 ； N， 7. 3 3 ； C 6. 8 0 ;
S， 5. 6 0.
分析値： C， 6 0. 84 ； H, 4. 8 4 ； N, 6. 9 8 ; C ， 7. 0 3 ;
S, 5. 70.
[実施例 3 3] 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [4— (ピリジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン一 2—力ルボン酸 実施例 3と同様に、 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス几ホニル]
— 2—エトキンカルボ二ルー 4— [4— (ピリ 4 ベ ピ ペラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) o ： 2. 70 - 5 0 0 ( 7H, m)
7. 4 0 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 6 5 - 7 75 (2H, m)
7. 8 5 - 8. 25 ( 8 H, m) , 8. 5 0 - 8 6 0 (2H, m)
8. 8 0 - 8. 9 5 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 5 3 6 [ (M + H) +, Ci35] ，
5 3 8 [ (M + H) +' C^37] .
元素分析： C2マ H22C N3〇5S · 0. 3HC · H20として、
計算値： C， 5 7. 4 0 ; H, 4. 34 ; N, 7. 4 4 C £ , 8. 1 6
S, 5. 6 8. 分析値： C, 5 7. 1 6 ; H， 4. 3 5 ; N， 7. 3 6 ； C 7. 9 2 ; S, 6. 0 8
[実施例 34] 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ― 2 エトキシカルボ二ルー 1一 [4一 （ピリジン一 3—ィル） ベンゾィル] 実施例 2と同様の反応により、 標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC ^ 3 ) (5 ： 1. 1 5 - 1. 30 ( 3 H, m) ,
9 6 0 - 4. 6 0 ( 8 H, m) 5. 3 3 ( 1 H, b r ) ，
7 4 0 - 7. 5 5 ( 3 H, m) 7. 70 - 7. 8 5 ( 4 H, m) ,
8 0 5 - 8. 1 0 ( 1 H, m) 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8 25 - 8. 3 0 ( 2 H, m) 8. 5 0 - 8. 6 5 ( 2 H, m) ,
8 9 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 64. [ (M + H) +, C 35] ，
5 6 6 [ (M + H) +, C£37] .
元素分折： C23H26C^N305 S · 0. 1 HC^ · 0. 5 H20として、
計算値： 6 0. 4 0 ； H, 4. 74 ； N, 7. 29 C£, 6. 6
S, 5. 5 6.
分折値： C, 6 0. 6 7 ； H, 4. 6 1 ； , 7. 30 C£, 6. 8 9 ;
S， 5. 5 1.
[実施例 3 5] 2—力ルバモイルー 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 1 一 [4一 （ピリジン一 3—ィ儿） ベンゾィル] ピぺラジン ¾ 実施例 3と同様に、 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 2—エトキンカルボ二ルー 1一 [4— (ピリジン一 3—ィル） ベンゾィル] ピ ペラジン （4 2 6 mg) を原料として、 エステルを加水分解して粗生成物を得た のち、 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 5m ) に懸濁させた。 氷冷下、 ジ一 t e r t—ブチル ジカーボネィ ト （ 6 4 6 mg、 ピリジン (3 70 u £) および炭酸水素アンモニゥム （ 1 9 6mg) を加えて室温にて 1 9時間撹拌した c 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 4 % メタノールージクロロメタン） で精製し、 溶出物をテトラヒドロフランに溶解し て、 塩酸エタノールで固化させて、 ろ取した。 これを水とメタノールの混合溶液 に溶解して不溶物を濾去し、 濾液を減圧留去して標題化合物 （3 0 2mg， 6 5 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- de) ό ： 2. 3 0 - 4. 5 0 ( 6 Η, m) ,
5 0 8 ( 1 H, b r) , 7. 4 0— 7. 6 0 ( 2 H, m) ，
7 6 5 - 7. 8 5 ( 3 H， m) , 7. 9 2 ( 2 H, d， J= 7 8Hz) 8 0 0 - 8. 1 0 ( 1 H, m) ， 8. 20 ( 2 H, d, J= 8 8 Hz) 8 25 - 8. 3 5 ( 2 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H, s) ，
8 8 0 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) ，
8 8 8 ( 1 H, d， J= 5. 4 Hz) , 9. 25 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 5 3 5 [ (M + H) +， C^35] ，
5 3 7 [ (M + H) +， C£27l .
元素分析： C27H23C^N404S ' 1. I HC£ · I . 7H20として、
計算値： C， 5 3. 54 ； H, 4. 5 8 ； N, 9. 25 ;
C , 1 2. 2 9 ; S, 5. 2 9.
分析値： C， 5 3. 3 6 ； H, 4. 7 1 ； N, 9. 0 7 ;
C£, 1 2. 1 7 ； S， 5. 50.
[実施例 3 6] 2—力ルバモイル一 4— [ (6—クロロナフタレン一 2 スルホニル] — 1一 [4一 （ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピペラジ： 実施例 3 5 と同様に、 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ几） スルホ ニル] — 2—エトキンカルボ二ルー 1— [4一 （ピリジン一 4 - ノレ] ピぺラジンを原料として標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 30— 2. 70 ( 2 H， m) ，
3. 20 - 3. 80 ( 2 H, m) ， 4. 1 0 - 4. 5 0 ( 2 H, m) ,
5. 07 ( 1 H, b r s) , 7. 40 - 7. 55 ( 2 H, m) ,
7. 60 - 7. 65 ( 1 H, m) , 7. 67 ( 1 H, s) ,
7. 72 ( 1 H, d d， J =- 8. 8, 2. 4 Hz) ,
7. 78 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 4 Hz) ,
8. 04 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ,
8. 20 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 25— 8. 35 ( 4 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H， s) ， 8. 95 ( 2 H, d, J= 5. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 535 C (M+H) +， C^35] ，
537 [ (M + H) +， C 37] .
元素分折： C27 H23C N4〇4S · HCf · 1. 8H20として、
計算値： C, 53. 70 ； H, 4. 6 1 ； N， 9. 28 ;
C£, 1 1. 74 ; S, 5. 3 1.
分析値： C， 53. 87 ； H, 4. 40 ； N, 8. 8 9 ;
C i, 1 1. 8 1 ; S, 5. 23.
[実施例 37] 4— [4— [ [2—力ルバモイル一 4— [ (6—クロ口ナフタレ ン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピ リ ジン N—才キシド
実施例 7と同様の反応により、 2—力ルバモイルー 4— [ (6—クロロナフタ レン— 2—ィ几） スルホニル] — 1一 [4一 （ピリ ジン一 4一ィ儿） ベンゾィ ノレ] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 30 - 4. 50 ( 6 Η, m) ,
5. 04 ( 1 H, b r ) , 7. 30 - 7. 90 ( 1 0 H, m) ，
8. 1 0 - 8. 30 (5H, m) ， 8. 48 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 55 1 [ (M + H) +' Ci35] ,
553 [ (M+H) +， C 37] .
元素分析： C2TH23C ^N4〇5S · 0. 8 H2〇として、
計算値： 57. 35 ； H, 4. 39 ； N, 9. 9 1 β , 6. 27 ；
S, 5. 67.
分析値： C， 57. 64 ； H, 4. 50 ； N, 9. 48 ； C i, 6. 37 ;
S, 5. 7 1.
[実施例 38] 4 - [ 4一 [ [ 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スル ホニル] 一 2—エトキンカルボ二ルビペラジン一 1—ィル] カルボニル] フエ二 ル] ピリジン N—ォキシド
実施例 3 7と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） （5 : 1. 30 - 1. 40 ( 3 H, m) ,
2. 30 - 4. 70 ( 8 H, m) , 5. 47 ( 1 H, b r s) ,
7. 40 - 7. 80 ( 8 H, m) ， 7. 92 ( 1 H, s) ，
7. 94 (2H, s) ， 8. 26 ( 2 H, d， J= 6. 8 Hz) ,
8. 48 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 580 [ (M + H) +, C^35] ，
58 2 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C29H2SC£N306 S · し 3H20として、
計算値： 57. 72 ； H, 4. 78 ； N, 6. 96 ； C 5. 87 ；
S, 5. 3 1.
分析値： C, 57. 99 ； H, 4. 75 ； N, 6. 5 6 ； C^, 5. 98 ;
S, 5. 4 3.
[実施例 3 9] 4 - [4一 [ [2—カルボキシ一 4一 C (6—クロロナフタレン 一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] フエニル] ピリ ジン N—ォキシド 実施例 3と同様の反応により、 標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC ) 6 : 2. 3 0 - 4. 5 0 ( 6 H, m)
5. 22 ( 1 H, b r s) ， 7. 3 5— 7. 5 0 ( 2 H, m)
7. 70 - 7. 9 0 ( 6 H, m) 8. 1 9 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz) ,
8. 25 - 8. 30 ( 4 H, m) 8. 5 3 ( 1 H, s) ,
1 3. 4 2 ( 1 H, b r ) .
元素分折： C27H22C^N3〇6S 0. 2HC · 1. 7H2〇として、
計算値： C, 54. 9 7 ; H， 4. 37 ; N, 7. \ 2 ; C β , 7. 2 1 ;
S， 5. 4 4.
分析値： 5 5. 0 7 ； H, 4. 4 0 ； N, 6. 8 2 ； C 7. 1 6 ;
S, 5. 4 7.
[実施例 4 0] 2—力ルバモイル— 4— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニ ル] — 1— [4— (ピリジン一 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
2—力ルバモイル— 4— [ [2 - (4一クロ口フエニル） — 2—エトキンェチ ル] スルホニル] — 1— [4一 （ピリジン一 4—ィル） ベ： 実施例 2および実施例 3 5と同様の反応により、 標題化合物を得た
2—力ルバモイルー 4— [ (E) — 4一クロロスチリルス儿ホニル] [4 一 （ピリジン— 4一ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
!H-NMR (CD3OD) δ ： 2. 8 0 - 4. 8 0 ( 6 Η, m) ,
5. 32 ( 1 H, b r) , 7. 04 ( 1 H, d, J二 1 5. 6 Hz) ,
7. 4 0 - 7. 5 0 ( 3 H, m) , 7. 6 0 - 7. 8 0 ( 4 H, m) ,
7. 95 - 8. 0 5 ( 2 H, m) ， 8. 2 0 ( 2 H, b r) ，
8. 8 1 (2H， b r) .
MS (FAB) m/z ： 5 1 1 [ (M + H) +, C^35] ，
5 1 3 [ (M + H) +, C 37] . 元素分析： C25H2SC N4〇4S · 0. 9HC · 1. 8Η2〇として、 計算値： C, 52. 1 1 ； H， 4. 8 1 ； N， 9. 72 ;
C£, 1 1. 69.
分析値： 52. 28 ； H, 4. 83 ； N, 9. 44 ;
C£, 1 1. 5 1.
2—力ルバモイル一 4— [ [2 - (4一クロ口フエニル） 一 2—ェトキシェチ ル] スルホニル] 一 1— [4一 （ピリジン一 4—ィル） ベンブイル] ピぺラジン
>H-NMR (CDsOD) 0 ： 1. 1 0 - 1. 20 ( 3 H, m) ,
2. 95 - 4. 70 ( 6 H, m) ， 5. 34 ( 1 H, b r ) ,
7. 38 (4H， s) ， 7. 65 - 7. 85 ( 2 H, m) ，
8. 05 - 8. 1 5 (2H, m) , 8. 40— 8. 50 ( 2 H, m) ,
8. 9 1 (2H, d, J-5. 9Hz) .
MS (FAB) m/z ： 557 [ (M + H) +, 5] ，
559 [ (M + H) +， C£3'] .
元素分析： C27H23C^N405 S · HC ί · 2. 5 H20として、
計算値： 50. 78 ； H, 5. 52 ； N, 8. 77 ;
C , 1 1. 1 0 ； S, 5. 02.
分析値： C, 50. 6 1 ； H， 5. 38 ； N, 8. 68 ;
C β, 1 1. 27 ； S, 5. 07.
[実施例 4 1 ] 1一 [t r a n s— 4— (ァミ ノ メチル） シクロへキシ儿メチ ル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩 実施例 7と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (D SO- d6) 0 ： 0. 80 - 1. 00 ( 4 H, m)
1. 8 ( 1 H， m) , 1. 60— 1. 90 ( 5 Η, m) , 2. 60 (2H, m) , 2. 90— 3. 1 0 ( 4 H, m) ,
3. 1 4 (2H, m) ， 3. 52 ( 2 H, m) , 3. 77 ( 2 H, m) ,
7. 75 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 85 ( 1 H, d， J=8. 8 Hz) , 7. 99 ( 3 H, b r) ,
8. 2 1 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) , 8. 30— 8. 40 ( 2 H, m) , 8. 56 ( 1 H, s ) , 1 0. 4 6 ( 1 H, b r ) .
MS (FAB) m/z ： 436 [ (M + H) +， つ ，
4 38 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C22H30C £N302 S · 2HC£ · 3Z4H2〇として、
計算値： C, 50. 58 ； H, 6. 4 6 ； N, 8. 04 ；
C i, 20. 36 ; S, 6. 1 4.
分析値： 50. 74 ； H， 6. 48 ； N, 7. 76 ;
C£, 20. 09 ； S, 6. 1 9.
[実施例 42] 1— [t r an s— 4— （アミノメチル） シクロへキシ儿力几ボ ニル] 一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1一 [t r a n s— 4一 （N— t e r t—ブトキシカルボ ニ儿アミノメチル） シクロへキシルカルボニル] — 4— [ (6—クロ口ナフタレ ンー 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。 】H - NMR (DMSO- d6) o ： 0. 90 - 1. 00 ( 2 H, m) ，
1. 20 - 1. 40 ( 2 H， m) ， 1. 48 ( 1 H， m) ，
1. 50 - 1. 70 ( 2 H, m) , 1. 70 - 1. 90 ( 2 H, m) ,
2. 44 ( 1 H, m) ， 2. 59 ( 2 H， m) ， 2. 96 ( 4 H, m) ,
3. 55 ( 4 H, m) ， 7. 72 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) , 7. 90 ( 3 H, b r) ,
8. 1 6 ( 1 H, d， J= 8. 8 H z ) , 8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 450 [ (M + H) +， C^35] ，
452 [ (M + H) +, Ci3T] .
元素分折： C22H28C N303 S · 0. 9HC^ ■ 1. 5H20として、
計算値： C, 5 1. 83 ； H, 6. 3 1 ； N, 8. 24 ;
C£, 1 3. 2 1 ; S, 6. 29.
分析値： C， 5 1. 63 ； H, 6. 22 ； N, 7. 97 ；
C£, 1 3. 32 ； S， 6. 1 7.
[実施例 43] 1一 [N— [t r a n s— 4一 （ァミノメチル） シクロへキシル カルボニル] グリシル] ] ー4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1― [N— [t r a n s— 4— （N— t e r t 一ブトキシカルボニルアミノメチル） シクロへキシルカルボニル] グリシル] ] — 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料と して、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 0. 80— 1. 00 ( 2 Η, m) ,
1 20— i . 40 (2H, m) 1. 50 ( 1 H, m) ,
1 60 - 1. 80 ( 4 H, m) 2. 1 0 ( 1 Η, m) ,
2 62 (2H, m) , 2. 90一 3. 1 0 (4 Η, m) ,
3 40 - 3. 60 ( 4 H, m) 3. 83 (2Η, d, J= 5. 4 Hz) , 7 70 - 7. 90 ( 3 H, m) 7. 93 ( 3 H， b r ) ,
8 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) , 8 4 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 507 [ (M + H) +, Ci35] ，
509 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C24H31C £N4〇4S - H £として、 計算値： C， 5 3. 04 ； H, 5. 9 3 ； N, 1 0. 3 1 ;
C H, 1 3. 0 5 ; S， 5. 9 0.
分析値： C, 5 2. 9 0 ； H, 5. 9 8 ； N, 1 0. 29 ;
C£, 1 2. 9 8 ； S, 5. 9 1.
[実施例 4 4] 1一 [t r an s— 4— (ァミノ メチル） シクロへキシ凡カルボ ニル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ホモピペラジ 実施例 7と同様に、 1— [ t r a n s— 4一 （N— t e r t—ブトキシカルボ ニルアミノメチル） シクロへキシルカルボニル] 一 4一 [ (6—クロ口ナフタレ ン— 2—ィル） スルホニル] ホモピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 00. 9 0— 1. 1 0 ( 2 Η, m)
1. 30 - 1. 5 0 ( 2 H, m) 1 5 0 - 1. 9 0 ( 7 H, m)
2. 4 0 - 2. 8 0 (3 H， m) 3 20 - 3. 7 0 ( 8 H, m)
7. 6 0 - 7. 70 ( 1 H, m) 7 8 0 - 8. 0 0 ( 4 H, m)
8. 1 0 - 8. 20 ( 1 H, m) 8 20 - 8. 3 0 ( 2 H, m)
8. 5 2 a n d 8. 5 3 ( 1 H， e a c h s) .
MS (FAB) m/z ： 4 64 [ (M + H) +， C 35] ，
4 6 6 [ (M + H) +， C£37] .
元素分析： C23H30C^N3O3S · HC として、
計算値： C， 5 5. 20 ； H, 6. 24 ； N, 8. 4 0 ;
C£, 1 4. 1 7 ； S, 6. 4 1.
分析値： C, 5 5. 42 ； H, 6. 1 8 ； N, 8. 2 6 ；
C£, 1 4. 1 1 ； S, 6. 5 3.
[実施例 4 5] 1— [4一 （ァミノ メチル） ベンゾィル] — 4一 [ ( 6—クロ口 ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピペラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1 — [4— (N— t e r t—ブトキシカルボニル了ミ ノ メ チル） ベンブイル] 一 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス儿ホニ儿] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d 6) 0 : 3. 0 0 - 3. 2 0 ( 4 H, b r) ， 3. 3 0 - 3. 8 0 (4 H, b r) ， 4. 0 3 ( 2 H, s) ，
7. 3 7 (2H, d, J= 7. 3 Hz) ,
7. 5 0 (2H， d， J= 7. 3Hz) ,
7. 72 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) 8. 20 - 8. 4 0 ( 2 H, m) ，
8. 4 3 (3H, b r) , 8. 4 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 44 4 [ (M + H) +' C 35] ,
4 4 6 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C22H22C^N303 S · HC^ · H20として、
計算値： C， 5 3. 0 2 ； H, 5. 0 6 ； N, 8. 4 3
C£, 1 4. 2 3 ; S, 6. 4 3.
分析値： C, 5 3. 0 6 ； H, 5. 3 0 ； N, 8. 3 2
C£, 1 4. 20 ； S, 6. 4 4.
[実施例 4 6 ] 1— [ 3— （アミノメチル） ベンゾィル] 4— [ (6—ク □ ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
3 - (N— t e r t一ブトキジカルボニルァミノ メチ儿） 安息香酸メチルを原 料として、 実施例 3と同様にエステルを加水分解した後、 実施例 4、 実施例 7と 同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) 0 : 3. 0 7 ( 4 H, b r) ，
3. 20 - 3. 8 0 ( 4 H, b r) , 4. 0 0 ( 2 H, s) ，
7. 30 - 7. 6 0 ( 4 H, m) ， 7. 73 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 1 0— 8. 6 0 ( 7 H, m) . MS (FAB) m/z : 44 4 [ (M + H) +， C 35] ,
4 4 6 [ (M + H) +, C 37] .
元素分折： C22H22C N303 S · HC · 1/4H;
計算値： C, 54. 4 9 ; H, 4. 8 8 ； N, 8. 6 7 ;
C£, 1 4. 62 ; S, 6. 6 1.
分析値： 54. 64 ; H， 4. 9 5 ； N, 8. 5 2 ;
C J 1 4. 5 9 ; S, 6. 70.
[実施例 4 7] 1 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4一 [3— [N— （ 1一ピロリ ン一 2—ィル） アミノメチル] ベンゾィル] ピペラジ
2—メ トキシ一 1—ピロリ ン （ 3 5mg) をジメチルホル厶ァミ ド （2m ) に溶解し、 1— [3— (ァミノメチル） ベンゾィル] — 4一 [ ( 6—クロ口ナフ 夕レン— 2—ィ儿） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 （0. 1 0 g) 、 トリェチ ルァミ ン （4 4〃^) を加えて室温にて 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 メタノールで希釈後、 1規定塩酸を加えてから溶媒を減圧留去した。 得られた残 さをゲル濾過クロマトグラフィー （S e p h a d e X LH— 2 0， 1 5 x 3 0 0 mm, メタノー儿） で精製後、 メ夕ノ一ルとエーテルの混合溶媒より固化 させて無色固体 （0. 1 1 g, 9 1 %) を得た。
Ή-N R (DMSO-de) δ ： 2. 04 ( 2 Η, m) ,
2. 8 1 (2H， t, J = 7. 8 Hz) , 3. 1 8 (4 H, b r) ，
3. 20 - 3. 8 0 ( 5 H， m) ， 4. 1 0 ( 1 H, b r ) ，
4. 5 1 ( 2 H, d， J= 5. 9 Hz) , 7. 3 0 - 7. 5 0 ( 4 H， m) ， 7. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 2 0 - 8 30 ( 2 H, m) ，
8. 5 0 ( 1 H, s) ， 1 0. 0 1 ( 1 H, t, J= 5 9Hz) , 1 0. 06 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 1 1 [ (M + H) +， C ^3S] ，
5 1 3 [ (M + H) +， C£21] .
元素分折： C26H27C^N4〇3S · HC · CH3OH · 4Z5H2として、 計算値： C， 54. 60 ； H， 5. 70 ； N， 9. 43 ;
C £， 1 1. 94 ； S, 5. 40.
分析値： 54. 84 ； H, 5. 4 7 ； N, 9. 1 3 ;
C£, 1 1. 86 ； S, 5. 48.
[実施例 48] 1— [4— (2—ァミノェチル） ベンゾィル] 一 4一 [ ( 6—ク ロロナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1一 [4— [2 - (t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） ェチル] ベンゾィル] — 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ ニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) 0 : 2. 90 - 3. 20 ( 8 H, m) ,
3. 40 - 3. 90 ( 4 H, b r) , 7. 28 ( 4 H, s) ,
7. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H， d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 02 (3H, b r) ， 8. 1 7 ( 1 H， d， J= 8. 3Hz) ,
8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) , 8. 49 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 458 [ (M + H) +' 5] ,
460 [ (M + H) +， C£37] .
元素分折： C23H24C N303S ' HC^ ' 1/2 CHsOH - 1Z2H20とし て、
計算値： C， 54. 34 ； H, 5. 43 ； N, 8. 0 9 ;
C , 1 3. 65 ； S, 6. 1 7.
分析値： 54. 4 3 ； H, 5. 26 ； N, 7. 92 ; C£, 1 3. 58 ; S, 6. 24.
[実施例 49] 1— [ [ ( 6 RS) — 6—ァミノメチル— 5， 6, 7, 8—テト ラヒ ドロナフ夕レン一 2—ィル] カルボニル] — 4一 [ ( 6—クロロナフタ レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 i一 [ [ (6RS) — 6— (N- t e r t一ブトキシカル ボニ儿アミノメチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] カルボニル] — 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] ピペラ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) (5 : 1. 30 - 1. 50 ( 1 H, m) ,
1. 90 - 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 40— 2. 60 ( 1 H, m) ,
2. 60 - 3. 00 ( 5 H, m) , 3. 03 ( 4 H, m) ，
3. 40 - 3. 80 (4 H, b r) ， 7. 00— 7. 1 0 ( 3 H, m) , 7. 73 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d， J- 8. 8， 1. 5 Hz) ,
8. 05 ( 3 H, b r) ， 8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) ， 8. 4 9 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 498 [ (M + H) +， C 35] ，
500 [ (M + H) +, C^37] .
元素分析： C2SH28C IN303 S - HC · 3Z2H20として、
計算値： 55. 6 1 ； H, 5. 74 ； N， 7. 48 ;
Ci, 1 2. 63 ； S, 5. 7 1.
分析値： C, 55. 64 ； H, 5. 53 ； N, 7. 77 ；
C£, 1 2. 79 ； S, 5. 76.
[実施例 50] 1— [ [ (6RS) — 6—ァミノメチルー 5， 6， 7， 8—テト ラヒ ドロナフ夕レン一 2—ィル] メチル] —4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2 スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 7と同様に、 1— [ [ (6 RS) — 6— (N- t e r t一ブトキシカル ボニルアミ ノ メチル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフ夕レニノ 9一 メチノし] — 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2 スルホニル] ピぺラジン を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (D SO- d6) δ ： 1 30 - 1 50 ( 1 H, m) ，
2. 00 - 2. 1 0 (2Η, m) , 40- 2 60 ( 1 H, m) ,
.2 60 - 3. 00 ( 7 Η, m) , 3 00 - 3 20 (2H, m) ，
3 30 - 3. 50 ( 2 H, m) , 3. 82 ( 2 H, m) ,
4 22 (2H, b r) , 7. 00 - 7. 1 0 ( 1 H, m) ，
7 25 ( 2 H, s) ， 7. 73 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 5 Hz) ,
8. 00 - 8. 40 ( 6 H, m) ， 8. 52 ( 1 H, s) ,
1 1. 08 ( 1 H, b r ) .
MS (FAB) m/z ： 484 [ (M + H) +， C ^35] ，
486 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C26H30C^N3O2S ' 2HC^として
計算値： 56. 07 ； H, 5. 79 ； N, 7. 54 ;
C£, 1 9. 1 0 ； S， 5. 76.
分析値： C, 56. 04 ； H, 5. 79 ； N, 7. 52 ;
C£, 1 8. 95 ； S, 5. 80.
[実施例 5 1 ] 1 - [ [ (2RS) 一 6—アミ ノ メチルー 1， 2, 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] メチル] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ [ (2RS) - 6― (N- t e r t—ブトキシカル ボニ几アミ ノ メチル） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 2—ィル] メチ几] - 4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1 30 - 1. 50 ( 1 Η, m) ,
2. 00 - 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 20 - 2. 40 ( 1 Η, m) ，
2 40 - 2. 60 ( 1 H, m) , 2 75 (2Η, m) ,
2 90 - 3. 30 ( 7 Η， m) ， 3 60 - 3. 70 ( 2 Η， m) ，
3 70 - 4. 00 (4 Η， m) ， 7 04 ( 1 Η, d, J= 7. 8 Hz) 7 1 0 - 7. 30 (2 Η, m) ， 7 74 ( 1 Η, m) ,
7 86 ( 1 Η, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 20— 8. 50 ( 6 H, m) ， 8 56 ( 1 H, s) ， 1 0. 6 9 ( 1 H, b r ) .
MS (FAB) m/z ： 484 [ (M + H) +， C^35] ,
486 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C2SH30C ^N302 S · 2KC£ · 1Z2H2〇として、
計算値： C, 55. 1 8 ； H, 5. 88 ； N, 7. 42 ;
C£, 1 8. 79 ; S, 5. 66.
分折値： C， 55. 34 ； H, 5. 70 ； N, 7. 3 1 ;
Ci, 1 8. 76 ; S, 5. 85.
[実施例 52] 1— [ [ (2RS) — 6—ァミノ メチル— 1 , 2、 3, 4ーテト ラヒドロナフ夕レン一 2—ィル] 力ルボニル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン 一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ [ (2RS) — 6— (N— t e r t一ブトキシカル ボニルアミノメチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル] カルボニル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィ儿） スルホニ儿] ピペラ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 55 ( 1 H, m) ,
1. 80 - 1. 90 ( 1 H, m) ， 2. 60 - 2. 90 ( 4 H, m) ,
2. 90- 3. 1 0 (5H， m) , 3. 50— 3. 80 ( 4 H, m) , 3. 9 0 (2H, s) , 7. 0 5 ( 1 H， d， J二 7. 8 Hz) ,
7. 1 0 - 7. 2 0 (2 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H， d， J= 8. 8 H z ) ,
7. 82 ( 1 H, d， J二 8. 3 Hz) , 8. 1 0 - 8. 4 0 ( 6 H, m) ,
8. 5 0 ( 1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 4 9 8 [ (M + H) +， C^35] ,
5 00 [ (M+H) +, ce31i .
元素分折： C2sH28C ^N303 S · 1. 2HC^ · 0. 8H20として、 計算値： C， 5 6. 1 5 ； H, 5. 5 8 ； N, 7. 5 5 ；
C£, 1 4. 0 2 ； S, 5. 7 6.
分析値： 5 5. 9 3 ； H, 5. 22 ； N, 7. 3 7 :
C £, 1 4. 2 6 ； S, 5. 70.
[実施例 5 3] 1— [ (7—アミノ メチルナフ夕レン一 2—ィル） 力ルポニル] ー 4一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 7と同様に、 1ー [ [7— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ メチル） ナフ夕レン一 2—ィル] カルボニル] 一 4— [ (6—クロロナフタレン — 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
!H-NMR (D SO- de) δ 3. 1 0 ( 4 H， b r ) ,
3. 30 - 3. 9 0 ( 4 H, b r) ， 4. 1 8 ( 2 H, s) ,
7. 4 6 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
7. 6 9 ( 1 H, d, J- 8. 8 Hz) ，
7. 73 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz) ,
7. 8 9 ( 1 H, s ) , 7. 9 0 - 8. 0 0 ( 3 H, m) ,
8. 1 9 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ， 8. 20 - 8. 30 ( 2 H, m) ,
8. 5 0 (4H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 9 4 [ (M + H) +, 5] ， 4 96 [ (M + H) +, C ^ 7] .
元素分折： C26H24C N303 S · HC£ · 3Z4 H20として、
計算値： C， 57. 4 1 ； H, 4. 9 1 ； N, 7. 72 ;
C , 1 3. 03 ; S, 5. 89.
分析値： C， 57. 40 ； H, 4. 87 ; N, 7. 7 1 ;
C£, 1 3. 09 ; S, 5. 8 9.
[実施例 54] 1— [ (7—ァミ ノ メチルナフタレン一 2—ィル） メチル] — 4 ― [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 7と同様に、 1一 [ [7— (N— t e r t一ブトキシカルボニルァミ ノ ナフタレン一 2—ィル] メチル] — 4一 [ (6—クロ αナフ夕レン一 2 スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 0 : 2. 92 ( 2 H, m) ，
3. 22 (2H, m) , 3. 83 ( 2 H, m) ,
4. 20 (2H， d， J = 5. 4 Hz) , 4. 5 1 ( 2 H， b r) ，
7. 60 - 7. 90 ( 4 H, m) , 7. 90 - 8. 40 ( 7 H， m) ,
8. 52 ( 1 H， s) ， 8. 57 ( 3 H, b r) ，
1 1. 52 ( 1 H, b r ) .
MS (FAB) m/z : 480 [ (M + H) +, C ^25] ,
482 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C26H26C^N302 S · · 1/4H20として、
計算値： 56. 02 ； H, 5. 1 5 ； N, 7. 54 ;
1 9. 08 ； S, 5. 75.
分析値： 55. 88 ； H, 5. 45 ； N, 7. 34 ;
C i, 1 8. 90 ； S， 5. 69.
[実施例 55] 1— [ ( 6—アミノメチルナフタレン一 2—ィル） カルボニル] — 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 2 - (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ メチ儿） 一 6—メ トキシカ儿 ボニ儿ナフタレンを原料として、 実施例 3、 実施例 4、 実施例 7と同様の反応に より、 標題化合物を得た。
]H-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 09 ( 4 H， b r ) ，
3. 40 - 3. 90 (4 H， b r) ， 4. 1 9 ( 2 H, s) ,
7. 47 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz)
7. 66 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz)
7. 73 ( 1 H, d， J= 9. 3Hz)
7. 83 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 7. 90 - 8 1 0 ( 4 H, m) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 20 - 8 30 ( 2 H, m) ，
8. 40 - 8. 60 ( 4 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 494 C (M + H) +, Cf 35] ，
4 96 [ (M + H) +, C 37] .
元素分折： C26H24C ^N3〇3S · HC ' 3/4 H2〇 · 1 / 5 E t 20として、 計算値： 57. 60 ； H, 5. 1 4 ； N, 7. 52 ;
C£, 1 2. 69 ； S, 5. 74.
分折値： C, 57. 64 ； H, 5. 1 0 ； N, 7. 1 2 ;
C£, 1 2. 69 ； S, 5. 82.
[実施例 5 6] 1 - [ ( 6一クロ口ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [4一 [ [ (3 S) —ピロリジン一 3—ィ儿] ォキシ] ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [4— [ [ (3 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ ニルピロリジン一 3—ィル] ォキン] ベンゾィル] ー 4一 [ (6—クロ口ナフ夕 レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。 'Η - NMR (DMSO - d6) δ 2. 05 - 2. 25 ( 2 Η, m) ，
3. 00 - 3. 1 0 (4 H, m) , 3. 20— 3. 70 ( 8 H, m) , 5. 1 6 ( 1 H, b r s) ， 6. 9 5 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 3 1 (2H， d, J= 8. 3Hz) , 7. 70 - 7. 75 ( 1 H, m) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d， J = 8. 5, 1. 7Hz) ，
8. 1 8 (2H, d, J二 8. 8 Hz) , 8. 2 0— 8. 3 0 ( 2 H, m) ,
8. 5 0 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 0 [ (M + H) +， C^35] ,
5 02 [ (M + H) +, C ^37] .
[実施例 5 7] 1 - [ (6—クロ口ナフタレ： 2一 スルホニ儿] 一 4
[3 - [ [ ( 3 S) —ピ πリジン一 3—ィル」 ォキン] ベンブイル] 実施例 5 6と同様に、 1— [3— [ [ (3 S) — 1— t e r t—ブトキンカル ボニルピロリジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ タレン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
]H-NMR (DMSO- d6) o ： 2. 0 0— 2. 20 ( 2 H， m) ，
2. 9 5 - 3. 1 5 (4 H, m) , 3. 20 - 3. 8 0 ( 8 H, m) ,
5. 1 1 ( 1 H, b r s ) ， 6. 9 0 - 6. 9 5 ( 3 H, m) ,
7. 0 0 - 7. 0 5 ( 1 H， m) ， 7. 3 0— 7. 3 5 ( 1 H, m) ,
7. 72 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H， d d, J= 8. 5, 1. 7Hz) ,
8. 1 8 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 2 5 - 8. 3 0 ( 2 H, m)
8. 5 0 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 0 [ (M + H) +， Cf 35] ，
5 02 [ (M + H) +, C£37] .
元素分折： C25H26C N304S · HC · H20として、
計算値： 5 4. 1 5 ； H, 5. 2 7 ； N, 7. 5 8 ； C£, 1 2. 79 ; S， 5. 78.
分析値： C, 53. 84 ; H, 5. 1 9 ; N, 7. 33 ;
C £, 1 2. 72 ; S, 5. 8 6.
[実施例 58] 1 - [ (6—ク口ロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [4 - [ [ ( 3 R) 一ピロリジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] ピぺラジン 実施例 5 6と同様に、 1— [4一 [ [ (3R) — l— t e r t—ブトキンカ儿 ボニルピロリジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ タレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。 !H-NMR (DMSO- d6) 5 : 2. 05 - 2. 25 ( 2 H， m) ，
3 00 - 3. 1 0 (4 H, m) , 3. 20— 3. 70 ( 8 H, m) ,
5 1 6 ( 1 H, b r s) , 6. 96 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7 3 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) ，
7 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2 0Hz) ,
7 82 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1 5 Hz) ，
8 1 8 ( 1 H, d， J二 8. 8Hz) 8. 25 - 8 30 (2H, m) , 8 50 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 500 C (M + H) +, C^35] ，
502 [ (M + H) +， Ci37] .
元素分析： C25H26C£N3〇4S · 1. 2HC · 0. 8H2〇として、 計算値： C, 53. 80 ； H, 5. 20 ； N, 7. 5 3 ；
C£, 1 3. 97 ； S, 5. 74.
分析値： C, 53. 84 ； H, 5. 05 ； N, 7. 5 1 ;
C£, 1 3. 79 ； S, 5. 74.
[実施例 5 9] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホニル] — 4— [3— [ [ ( 3 R) —ピロリジン一 3—ィル] ォキシ] ベン 塩酸塩
実施例 5 6と同様に、 を原料として、 1— [3— [ [ (3R) — 1— t e r t —ブトキシカルポニルピロリ ジン一 3—ィル] ォキシ] ベンゾィル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スルホニル] ピぺラジンを原料として標 題化合物を得た。
'Η - NMR (DMSO-de) δ 2. 00 - 2. 20 ( 2 H, m) ,
2. 95 - 3. 1 5 (4 H， m) 3. 20 - 3. 80 ( 8 H, m) ，
5. 1 1 ( 1 H, b r s ) ， 6 90 - 6. 95 ( 2 H, m) ,
7. 00 - 7. 05 ( 1 H， m) 7. 30 - 7. 35 ( 1 H, m) ,
7. 74 ( 1 H， d d, J= 8. 8， 2 0 Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d d， J二 8. 8， 1 5 Hz) ,
8. 1 8 (2H, d， J= 8. 8 Hz) 8. 25 - 8. 30 ( 2 H， m) ，
8. 50 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 500 [ (M + H) +, C 35] ,
502 [ (M+H) +， C 37] .
元素分折： C25H2SC^N3〇4S - HCf · H2〇として、
計算値： 54. 1 5 ； H, 5. 27 ； N, 7. 58 ;
C£, 1 2. 79 ； S, 5. 78.
分折値： C， 53. 9 1 ； H， 5. 1 4 ； N, 7. 37 ;
C , 1 2. 62 ； S, 5. 67.
[実施例 60] 1— [4— （2—アミノビリ ミジン一 5—ィル） ベンゾィル] 一 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 4— (2—アミノー 5—ピリ ミジル） 安息香酸、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン 塩酸塩を 原料として標題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 06 ( 4 H, b r) , 3. 56 a n d (e a c h 2 H, b r ) ,
4. 70 - 5. 45 (3 H， b r) ,
7. 40 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
7. 67 (2H, d， J= 8. 8 Hz) ，
7. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 82 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) 8. 27 ( 1 H, s ) ，
8. 28 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) 8. 50 ( 1 H, s ) ,
8. 72 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 508 [ (M + H) 十， 5] ，
5 1 0 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C25H22C £N5〇3S · 1. 1 HC ^ ■ 0. 7H2〇として、
計算値： C, 53. 55 ; H, 4. A 0 ; C£, 1 3. 28 ;
N， 1 2. 49 ; S, 5. 72
分析値： 53. 59 ; H， 4. 58 ； C £, 1 3. 02 ;
N， 1 2. 58 ; S, 5. 89.
[実施例 6 1 ] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニ几 ] — 4— [ (ピペリジン一 4—ィル） ァセチル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ ( 1— t e r t—ブトキシカルボニ儿ピぺリジン 一 4一ィル） ァセチル] 一 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二 儿] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- dG) δ 1. 25 ( 2 Η, m) ,
1. 7 1 (2H, m) , 1. 87 ( 1 Η, m) ,
2. 20 ( 2 H, d, J= 6. 8 H z ) , 2. 78 ( 2 H, b r) ，
2. 9 6 (4H, b r s) , 3. 1 4 ( 2 H, m) ,
3. 52 ( 4 H, b r s) , 4. 02 (2H, b r) , 7. 73 ( 1 H, d d, J= 88, 2. 0 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 28 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 26 ( 1 H, s) ,
8. 50 ( 1 H, s ) , 8. 54 ( 1 H, b r ) , 8. 75 ( 1 H, b r ) . MS (FAB) m/z : 436 [ (M + H) +, C ^35] ,
4 38 [ (M + H) +， Ci37] .
元素分折： C2】H26C^N303 S · 1. 1 HCi · 1. 1 H20として、 計算値： C, 50. 8 6 ； H, 5. 96 ； C 1 5. 0 1 ;
N, 8. 47 ; S ; 6. 47.
分析値： C， 5 1. 07 ; H, 5. 74 ; C £ , 1 4. 75 ;
N， 8. 36 ; S, 6. 50.
[実施例 62] 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [3 - (ピペリジン— 4—ィル） プロピオニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [3— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニ儿ピベリジ ン一 4—ィル） プロピオニル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2— ス ルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
'Η-觀 R (CD3OD) 0 ： 1. 29 ( 2 H, m) ，
1. 50 ( 1 H, m) , 1. 5 1 ( 2 H, m) , 1. 8 9 ( 2 H, m)
2. 36 (2H， m) , 2. 88 ( 2 H, m) ， 3. 08 ( 4 H， m)
3. 64 (4H, m) ， 4. 04 ( 2 H， b r) ，
7. 58 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 82 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ，
8. 05 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ， 8. 0 6 ( 1 H, s) ,
8. 09 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 42 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 4 50 [ (M + H) +， C^35] ，
2 5 452 [ (M + H) +， C^37] .
元素分析： C22H28C ^N303 S · 1. 8HC^ · 0. 9H2〇として、 計算値： C， 4 9. 68 ; H， 5. 9 9 ; C β , 1 8. 66 ;
Ν， 7. 9 0 ; S, 6. 03.
分析値： C， 49. 45 ; H， 5. 70 ； C , 1 8. 63 ;
N， 7. 72 ; S, 6. 04.
[実施例 63] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ (E) — 3— （ピリジン一 3—ィル） プロぺノィル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様に、 （E) - 3 - (3—ピリジル） アクリル酸、 1一 [ (6— クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標 題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO- d e) δ ： 3. 03 ( 4 H, m) ，
3. 6 9 ( 2 H， b r ) ， 3. 85 ( 2 H, b r ) ， 7. 5 1 ( 2 H, s ) , 7. 70 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz)
7. 83 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz)
7. 89 ( 1 H, d d， J = 7. 8, 5. 4 Hz)
8. 1 6 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 22 ( 1 H, d, J二 2. 0 Hz) ,
8. 26 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) 8. 5 1 ( 1 H， s) ,
8. 67 ( 1 H, d， J=7. 8Hz) ，
8. 77 ( 1 H, d， J= 5. 4 Hz) , 9 1 3 ( 1 H， s)
MS (FAB) m/z : 442 [ (M + H) C£35J
444 [ (M+H) +, C£S7J .
元素分析： C22H20Cf N303 S · HC_g · 1/4H2〇として、
計算値： 54. 72 ； H, 4. 4 9 ； N, 8. 70 :
C£, 1 4. 68 ； S, 6. 64. 分折値： 5 4. 8 1 ； H, 4. 4 3 ； N, 8. 5 4 ;
C £, 1 4. 6 8 ； S, 6. 74.
[実施例 6 4] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4— [ (E) - 3 - (ピリジン— 4一ィル） プロぺノィル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様に、 （E) — 3— (4—ピリジル） アクリル酸、 1— [ (6— クロロナフタレン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 0 3 ( 4 H， m) ,
3. 6 8 (2Η, b r) , 3. 8 2 ( 2 Η, b r) , 5. 7 6 ( 1 Η, s) ,
7. 4 8 ( 1 Η, d， J= 1 5. 1 Hz) ,
7. 6 5 ( 1 H, d， J= 1 5. 1 Hz) ,
7. 72 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 8 3 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 1 (2H, b r s) , 8. 1 6 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 24 ( 1 H， s) , 8. 27 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 5 2 ( 1 H, s) , 8. 8 2 ( 2 H, d， J= 5. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z : 44 2 [ (M + H) +， C^ 5] ,
444 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C22H20C^N3O3S - HC£ · 1Z5H20として、
計算値： C, 54. 8 2 ; H, 4. 4 8 ； C 1 4. 7 1 ;
N, 8. 72 ; S, 6. 6 5.
分折値： C, 5 4. 77 ； H, 4. 4 1 C β , 1 4. 7 1 ;
Ν, 8. 5 0 ; S, 6. 77.
[実施例 6 5] 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホニ儿] 一 4— [ (ピリジン一 4ーィル） ァセチル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 4と同様に、 4一ピリジル酢酸 塩酸塩、 1— [ (6—クロ口ナフタレ ンー 2—ィル） スルホニル] ピペラジン 塩酸塩を原料として標題化合物を得
Ή-NMR (DMSO - d6) 5 : 2. 9 9 ( 2 H, b r ) ,
3. 04 ( 2 H, b r) , 3. 5 7 ( 2 H, b r ) ,
3. 6 2 ( 2 H, b r) , 4. 0 0 ( 2 H, s) ,
7. 7 1 (2H， d, J= 5. 9 Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 3. 0 Hz) ，
7. 8 3 ( 1 H， d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ， 8. 27 ( 1 H, s) ，
8. 29 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 5 3 ( 1 H, s) ,
8. 72 (2H， d, J= 5. 9 Hz) .
351
MS (FAB) m/z : 4 3 0 [ (M + H) C H
4 32 [ (M+H) +, C 37] .
元素分折： C21H20C^N3O3S ' HCf - 0. 3H2〇として、
計算値： 5 3. 4 6 ； H, 4. 6 1 ; C £, 1 5. 0 3 ;
N, 8. 9 1 ； S, 6. 8 0.
分析値： 5 3. 28 ； H, 4. 4 9 ； C ， 1 5. 1 8 ;
N, 8. 9 1 ； S, 6. 75.
[実施例 6 6] 1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [ 4一 [ (3 RS) 一ピロリジン一 3—ィル] ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩 実施例 7と同様に、 1— [4— [ (3RS) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ ニ儿ピロリジン一 3—ィル] ベンゾィル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2 一ィ儿） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
- NMR (DMSO-de) o ： 1. 8 5 - 1. 9 5 ( 1 H, m) ,
2. 30 - 2. 4 0 ( 1 H， m) , 3. 0 0 - 3. 9 0 ( 1 3 H, m) , 7. 72 ( 1 H, d d, J二 8. 6, 2. 2Hz) ,
7. 8 0 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 29 ( 2 H, d， J二 8. 3 Hz) ,
7. 35 ( 2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) ,
8. 4 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 484 [ (M + H) +， C ^35] ,
486 [ (M+H) +， C 37] .
元素分析： C25H26C^N303S■ HC^ ■ 3/2H20として、
計算値： 54. 84 ； H, 5. 52 ； N, 7. 67 ;
C£, 1 2. 95 ； S, 5. 86.
分折値： C， 55. 00 ； H, 5. 53 ； N, 7. 48 ;
C£, 1 3. 23 ； S, 5. 97.
[実施例 67] 1 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二几] — 4一 [ (イソキノリン一 7—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
7—イソキノリンカルボン酸メチル （ 20 6 mg) を 4規定塩酸に溶解し、 4 時間加熱還流したのち、 溶媒を減圧下留去して得られた残さと、 1一 [ (6—ク ロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 実 施例 4と同様の反応により標題化合物 （ 298 m g， 62%) を得た。
- NMR (DMSO- d6) o ： 2. 95 - 3. 25 ( 4 H, m) ,
3. 40 - 3. 60 ( 2 H, m) , 3. 70— 3. 90 ( 2 H, m) ,
7. 73 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ，
7. 84 ( 1 H， d， J= 8. 8Hz) ,
8. 05 ( 1 H, d， J- 7. 3Hz) ,
8. 20 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) 8. 25 - 8. 35 ( 3 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, d， J= 6. 4 Hz) 8. 45 ( 1 H, s ) ，
8. 52 ( 1 H, s) , 8. 7 1 ( 1 H, d， J= 6. 4 Hz) ,
9. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 4 6 5 [ (M + H) +, C^35] ，
4 6 7 [ (M + H) +, C£ T] .
元素分折： C24H20C N3〇3S · HC · 2. 2H20として、
計算値： C, 5 3. 1 8 ； H, 4. 72 ； N, 7. 7 5 ;
C£, 1 3. 0 8 ； S, 5. 9 2.
分析値： 5 3. 1 1 ； H, 4. 70 ； N, 7. 6 0 ;
C£, 1 3. 0 1 ； S, 6. 1 6.
[実施例 6 8 ] 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ (キノ リル一 2—ィル） 力ルポニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 4と同様の反応により、 キノ リ ン一 2—力ルボン酸、 1 — [ ( 6—クロ 口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3. 0 5 ( 2 Η, m) ,
3. 1 7 (2Η, m) , 3. 6 2 ( 2 H, m) , 3. 8 3 ( 2 H, m) ,
7. 6 1 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 6 0 - 7. 8 0 ( 2 H, m) ,
7. 80— 7. 9 0 C2 H, m) ， 7. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) ,
8. 00 ( 1 H, d, 3= 1. 3 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 2 0— 8. 4 0 ( 2 H, m) , 8. 4 3 ( 1 H, d， J二 8. 3Hz) , 8. 5 1 ( 1 H， s) .
元素分析： C24H20C£N3O3Sとして、
計算値： C， 6 1. 8 7 ； H, 4. 3 3 ； N, 9. 0 2 ； C 7. 6 1 ；
S, 6. 8 8.
分析値： C, 6 1. 7 6 ； H, 4. 20 ； N, 8. 7 3 ； C 7. 6 5 ;
S, 6. 9 9.
[実施例 6 9] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニル] 一 4― [ (4ーヒ ドロキシキノ リン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 4—ヒ ドロキシキノ リ ン— 2—カルボン酸、 1 ― [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原 料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 00 - 3. 30 ( 4 H, b r) ， 3. 53 (2H, b r ) , 3. 77 ( 2 H, b r ) ， 6. 45 ( 1 H, s ) ， 7. 48 ( 1 H, t, J= 7. 3 Hz) , 7. 70 - 7. 90 ( 4 H, m) , 8. 1 0 - 8. 4 0 ( 4 H， m) , 8. 52 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z ： 482 [ (M + H) +, 5] ，
4 84 [ (M + H) +， C 7] .
元素分析：
Figure imgf000265_0001
' I Z'S CHSOH, 3/2 H20として、
計算値： 52. 90 ； H, 4. 60 ； N, 7. 6 1 ;
C £, 1 2. 1 9 ； S, 5. 80.
分析値： C, 53. 1 7 ； H, 4. 59 ； N, 7. 39 ;
C£, 1 2. 3 1 ； S, 6. 07.
[実施例 70] 1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二几] — 4一 [ ( 8—ヒ ドロキシキノ リ ン一 7—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 8—ヒ ドロキシキノ リ ン一 7—力ルボン酸、 1
- [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原 料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) o ： 2. 90 - 3. 30 ( 4 H， b r ) ,
3. 35 (2H， b r ) , 3. 79 ( 2 H, b r) ，
7. 39 ( 1 H, d, J二 8. 3 Hz) ,
7. 53 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz) , 7. 60 - 7. 90 ( 3 H, m) ， 8. 1 0 - 8. 40 ( 3 H, m) ， 8. 50 ( 1 H, s) ，
8. 60 ( 1 H， d, J= 7. 8Hz) , 8. 96 ( 1 H, d, J = 4. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 482 [ (M + H) +， C β35] ,
4 84 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C24H20C^N3O4S · HCf · CHsOH - 1/4H:
計算値： C， 54. 1 1 ; H, 4. 63 ; N, 7. 57 ;
Ci, 1 2. 78 ; S, 5. 78.
分析値： C, 54. 40 ; H, 4. 84 ; N， 7. 66 ;
C i, 1 3. 04 ; S， 5. 99.
[実施例 7 1 ] 1— [ (ベンツイ ミ ダゾール _ 5—ィル） カルボニル] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩 N-ト リフエニルメチル一 5—ベンツイ ミダゾ一ルカルボン酸メチル、 1 一 [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホ二几] ピぺラジン 塩酸塩を原料 として、 実施例 3、 実施例 4、 実施例 1 0と同様の反応により、 標題化合物を得 た。
'H-NMR (DMSO- d e) δ ： 3. 08 ( 4 H, b r) ，
3. 30 - 4. 00 ( 4 H, b r ) ,
7. 48 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 60— 7. 90 ( 4 H, m) , 8. 1 0 - 8. 30 ( 3 H, m) , 8. 50 ( 1 H, s ) ,
9. 5 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 455 [ (M + H) +, C 35] ,
457 C (M + H) +, 7] .
元素分析： C22H19C£N4OsS · HC · 5/4 H2〇として、
計算値： C, 5 1. 2 ； H, 4. 4 1 ； N, 1 0. 90 ;
C£, 1 3. 80 ； S, 6. 24.
分析値： C， 5 1. 53 ； H, 4. 40 ； N, 1 0. 7 1 ;
C £, 1 3. 6 1 ； S, 6. 40. [実施例 72] 1 — [ (ベンツイ ミダブールー 5—ィル） 力儿ボニ几] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ホモピペラジン 塩酸塩 N— トリフエニルメチル一 5—ベンツイ ミダゾールカルボン酸メチル、 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ホモピぺラジン 塩酸塩を 原料として、 実施例 7 1と同様の反応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ύ ： 1. 67 ( 1 Η, m) ,
1. 93 ( 1 H, m) , 3. 20— 3. 90 ( 8 H, m) ，
7. 44 ( 1 / 2H, m) , 7. 54 ( 1/2 , m) ,
7. 68 ( 1 H, m) , 7. 80 - 8. 00 ( 3 H, ) ,
8. 1 0 - 8. 30 ( 3 H, m) , 8. 4 9 ( 1/2H, s) ,
8. 55 ( 1 Z2H， s) ，
9. 56 an d 9. 57 ( 1 H， e a c h s) .
MS (FAB) m/z : 469 [ (M + H) +, 5] ,
47 1 [ (M + H) +， Ci37] .
元素分折： C23H21C^N403S ' HC ■ 0. 3 CH3OH - H2〇として、 計算値： C， 52. 50 ； H, 4. 76 ； N, 1 0. 5 1 ;
C , 1 3. 30 ； S, 6. 0 1.
分忻値： 52. 3 1 ； H, 4. 66 ； N, 1 0. 50 ;
C £, 1 3. 34 ； S, 6. 0 1.
[実施例 73] 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二几] - 4一 [ (チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィ儿） カルボニ儿] ピぺラジン 塩 酸塩
実施例 4と同様の反応により、 チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボ ン酸 ナトリウム塩、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 3. 1 0 - 3. 30 ( 4 Η, m) , 3. 84 ( 2 H, m) , 4. 32 ( 2 H, m) ,
7. 69 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) ,
8. 1 0— 8. 30 (4 H, m) , 8. 5 1 ( 1 H, s) ,
8. 79 ( 1 H, d, J= 5. 9 Hz) , 9. 62 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 473 [ (M + H) +， C^35] ,
475 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C21H17C^N4〇3S2 · HC として、
計算値： C， 49. 5 1 ； H, 3. 56 ； N, 1 1. 00 ;
C β, 1 3. 92 ; S, 1 2. 59.
分析値： C, 49. 45 ； H, 3. 7 1 ； N, 1 1. 20 ;
C£, 1 3. 67 ； S, 1 2. 55.
[実施例 74] 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] 一 4— [ (チア ゾロ [ 5 , 4— c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 チアゾロ [ 5， 4一 c ] ピリジン一 2—カルボ ン酸 ナトリウム塩、 1一 [ (E) — 4—ク πロスチリルスルホニル） ピペラジ ン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 30 ( 4 H, m) ,
3. 87 (2Η, m) , 4. 35 ( 2 H, m) ，
7. 35 ( 1 H， d， J= 1 5. 6Hz) ，
7. 40 - 7. 50 ( 3 H, m) ， 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ,
8. 2 ( 1 H, d， J= 5. 9 Hz) ,
8. 77 ( 1 H, d， J二 5. 9 Hz) , 9. 5 9 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 449 [ (M+H) +， C 35] ，
4 5 1 [ (M + H) +, C£S1] .
元素分析： C!sH,マ C^N4〇3S2■ 1 /2HC£として、 計算値： C, 4 8. 8 5 ； H, 3. 78 ； N, 1 1. 9 9 ;
C£, 1 1. 3 8 ； S, 1 3. 73.
分折値： 4 9. 1 8 ； H, 3. 8 0 ； N, 1 2. 2 0 ;
C β， 1 1. 0 5 ； S, 1 3. 8 4.
[実施例 75] 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） メチ儿] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ (5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c] ピリ ジン一 2—ィル） メチ几] 一 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d6) d ： 2. 82— 2. 8 8 ( 4 H， m) ，
2. 9 1 - 2. 9 9 (4 H, m) ， 3. 28— 3. 3 6 ( 2 H, m) ，
3. 4 7 - 3. 5 5 ( 4 H, m) ， 4. 0 2 ( 2 H, b r s) ,
6. 5 8 ( 1 H, s) ， 7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 H z ) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 23 - 7. 2 8 ( 3 H， m) ， 8. 4 9 ( 1 H, s) ,
9. 4 2 ( 2 H, b r s ) .
MS (FAB) m/z : 4 6 2 [ (M + H) +， C£ S 51 ,
4 64 [ (M + H) +, C^37] .
元素分析： C22H2C ^4N302 S2 · 2HC£ · 1. 5H2〇として、
計算値： C, 4 7. 0 2 ; H, 5. 2 0 C £ , 1 8. 9 3 ;
N, 7. 4 8 ; S, 1 1. 4 1.
分忻値： 4 7. 1 8 ; H, 5. 4 1 ; C£, 1 8. 5 9 ;
N, 7. 3 7 ； S, 1 1. 3 3.
[実施例 7 6] 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [t r a n s— 3— (4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2— c] ピリ ジン— 2—ィル） プロぺノィル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1 — [ t r a n s— 3— （5 - t e r t—ブト キシカルボニル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン — 2—ィル） プロぺノィル] — 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スル ホニ几] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-N R (DMSO- de) δ 2. 9 5 - 3. 1 0 ( 6 Η, m) ,
3. 32 - 3. 5 1 ( 3 H, m) , 3. 6 0— 3. 8 0 ( 3 H， m) ,
4. 1 2 (2H, s) ， 6. 75 ( 1 H, d, J= 1 5. 1 Hz) ,
7. 1 9 ( 1 H, s) ， 7. 5 0 ( 1 H, d， J= 1 5. 1 Hz) ,
7. 70 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 22 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) , 8. 5 0 ( 1 H， s) ，
9. 5 3 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 2 [ (M + H) +, C^35] ，
5 0 4 [ (M + H) +' C 37] .
元素分折： C24H24C N3〇3S2 · HC · 0. 5 H20として、
計算値： C， 5 2. 6 5 ; H, 4. 7 9 ; C 1 2. 9 5 ;
N, 7. 6 7 ; S, 1 1. 7 1.
分析値： C， 5 2. 3 6 ; H, 4. 8 8 ; C 1 2. 6 3 ;
N, 8. 0 1 ; S， 1 1. 3 9.
[実施例 77] 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [3— （4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィ 儿） プロピオニ儿] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 7と同様の反応により、 1— [3— (5 - t e r t—ブトキシカルボ二 ル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） プロピオニル] — 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺ ラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 0 : 2. 80— 3. 60 ( 1 6 H, m) ,
4. 1 2 (2H, b r s) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s) ,
7. 74 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 8. 20 ( 1 H, s) ，
8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) ， 8. 53 ( 1 H, s) ，
9. 67 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 504 [ (M + H) +， C^35] ,
506 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C24H26C^N303 S2 · L 2KC£ - 1. 3H20として、
計算値： C, 50. 46 ; H， 5. 26 ; C£, 1 3. 65 ；
N, 7. 36.
分析値： C， 50. 83 ; H， 5. 26 ; C 1 3. 43 ;
N, 6. 9 7.
[実施例 78] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二几] 一 4— [3— (4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィ ル） プロピル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 Ίと同様に、 1— [ 3— ( 5— t e r t—ブトキシカルボ二,''レ一 4， 5,
6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） プロピル] 一
4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料とし て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 90 - 2. 07 ( 2 H, m) , 2. 72 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 8 2 - 3. 2 1 ( 8 H, m) ,
3. 35 (2H, b r s) ， 3. 5 1 (2H， d， J= 1 1. 5 Hz) , 3. 82 (2H, d， J= 1 1. 5 Hz) , 4. 0 6 ( 2 H, s) ,
6. 6 6 ( 1 H, s) , 7. 74 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 1. 5 Hz) ,
7. 8 5 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 1. 5 Hz) ,
8. 20 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 25— 8. 3 9 ( 2 H, m) ， 8. 5 5 ( 1 H, s) , 9. 5 0 ( 2 H, b r s) ,
1 1. 26 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 4 9 0 [ (M + H) +， C^35] ,
4 9 2 [ (M + H) +, C ^37] .
元素分折： C24H28C^N302 S2 · 2HC_^ · 1. 6H20として、
計算値： C， 4 8. 7 1 ； H， 5. 6 5 ； C , 1 7. 9 7 ;
N, 7. 1 0 ; S， 1 0. 84.
分析値： C， 4 9. 0 1 ； H, 5. 11 £, 1 7. 6 2 ;
N， 6. 9 6 ； S, 1 0. 8 2.
[実施例 79] 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [N— [ (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリ ジン一 2— ィル） メチル] 力ルバモイル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [N— [ ( 5 - t e r t—ブトキシカルボ二,'し— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） チル] 力ルバモイル] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺ ラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- ds) δ ：
2. 78 - 2. 8 6 ( 2 Η, b r s) , 2. 8 8 - 2. 9 4 ( 4 H， m) ，
3. 2 9 - 3. 3 5 ( 2 H, m) , 3. 3 7 - 3. 4 2 ( 4 H, m) ,
4. 0 3 ( 2 H, b r s) ， 4. 1 9 ( 2 H, d, J二 5. 4 Hz) , 6 6 2 ( 1 H, s) , 7. 2 5 ( 1 H, t, J= 5. 4 Hz) ,
7 72 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7 8 2 ( 1 H， d d, J= 8. 8， 2. 0Hz) ,
8 1 6 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) , 8. 22— 8. 2 6 ( 2 H, m) 8 5 0 ( 1 H, s) , 9. 27 (2H， b r s) .
元素分析： C23H25C N4〇3S2 ' HC · 1. 3Η2ι
計算値： C， 4 8. 9 0 ； H， 5. 1 0 ； C , 1 2 55
N， 9. 9 2.
分析値： C， 4 9. 0 2 ； H, 5. 20 ； C 1 2. 5 0 ;
N， 9. 7 6.
[実施例 8 0] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二.ル] — 4—
[ (4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1 — [ (5— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5，
6. 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料と して、 標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 9 9 - 3. 0 5 ( 2 H, m) ,
3. 0 8 (4 H, t， J= 4. 6 Hz) , 3. 35— 3. 4 0 ( 2 H, m) ,
3. 7 1 (4 H, t, J= 4. 6 Hz) , 4. 1 1 ( 2 H. s) ,
7. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 H z ) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 22 - 8. 28 ( 3 H, m) , 8. 5 0 ( 1 H， s) ,
9. 3 8 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 76 [ (M + H) +, C^ss] ,
4 7 8 [ (M + H) +， C 37] . 元素分析： C22H23C N3〇3S2 · HC · 3/2H20として、
計算値： C, 4 8. 9 8 ； H, 4. 8 6 ； C , 1 3. 1 4 ;
N, 7. 79 ； S, 1 1. 8 9.
分析値： C, 4 8. 9 6 ； H, 4. 6 7 ； C^, 1 3. 2 1 ;
N, 7. 74 ； S， 1 1. 9 3.
[実施例 8 1 ] 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 2— エトキンカルボ二ルー 1— [ (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1一 [ (5 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2 - c ] ピリジン一 2—ィ儿） カル ボニル] — 4一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 2—エト キシカルボ二ルビペラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ：
1. 22 ( 3 Η, t, J= 7. 0 Hz) , 2. 3 8— 2. 5 8 ( 1 H, m) ,
2. 6 5 - 2. 72 ( 1 H, m) , 3. 04 ( 2 H, b r s) ，
3. 29 - 3. 4 3 ( 3 H, m) , 3. 70 ( 1 H, b r s) ，
4. 0 1— 4. 3 0 ( 6 H, m) , 5. 1 8 ( 1 H, b r s ) ，
7. 27 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H， d, J= 8. 8 Hz) , 8. 2 6 ( 1 H， s) ，
8. 29 ( 1 H， s) ， 8. 54 ( 1 H, s) ,
9. 5 9 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 54 8 [ (M + H) +， C^35] ,
5 5 0 [ (M + H) +, C 37] .
元素分折： C25H2sN3C 05S2 · 1. 2HC£ · 0. 6H2〇として、 計算値： 4 9. 8 3 ； H, 4. 75 C£, 1 2. 9 4 ;
N, 6. 9 7 ； S, 1 0. 6 4. 分析値： C， 4 9. 6 2 ; H, 4. 7 1 ; C£, 1 3. 3 0 ;
N， 7. 1 9 ; S, 1 0. 5 6.
[実施例 8 2] 2—カルボキシ一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] — 1一 [ (4， 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン— 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 3と同様の反応により、 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] — 2—エトキンカルボ二ルー 1— [ ( 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ チエノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を 原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 6 2 3 0 - 2. 5 3 ( 1 H, m) ,
2. 5 8 - 2. 6 9 ( 1 H, m) , 3 04 (2H, b r s) ,
3. 29 - 3. 8 3 ( 4 H， m) , 4 0 7 - 4. 32 ( 4 H, m) ,
4. 9 0 - 5. 20 ( 1 H, m) , 7. 0 3— 7. 3 0 ( 1 H， m) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 8 1 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 20 - 8. 2 9 ( 2 H, m) ， 8. 5 2 ( 1 H, s ) , 9. 5 8 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 5 2 0 [ (M + H) +， C 35] ，
5 22 [ (M + H) +, C£37] .
元素分析： C23H22N3C^ 05S2 · 1. 2KC£ ■ 0. 8H20として、 計算値： C， 4 7. 78 ; H, 4. 32 ; C£, 1 3. 4 9 ;
N, 7. 27 ; S, 1 1. 0 9.
分析値： 4 7. 4 1 ; H， 4. 3 6 ; C 1 3. 8 1 ;
N, 7. 1 4 ; S, 1 1. 0 1.
[実施例 8 3] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二几： 一 4一 [ ( 5—アミノ ヒ ドロキシィ ミノメチル一 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン ー儿 （ 4m^) に、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） ス儿ホ 4一 [ (5—シァノ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン （4 1 mg) のジクロロメ夕 ン溶液 （ジクロロメタン lm^) を加え、 塩酸ヒ ドロキシルアミ ン （28mg) 、 トリェチルァミン （0. 55m ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ夕 ン〜ジクロロメタン ： メタノール = 1 0 0 ： 3) により精製し、 標題化合物 ( 1 4mg, 32%) を得た。
]H-NMR (DMSO- d 6) 5 : 2. 74 - 2. 79 ( 2 H, m) ,
3. 06 (4 H, s) ， 3. 35 - 3. 38 ( 2 H, m) ,
3. 7 1 (4 H, s) , 4. 07 ( 2 H, s) ， 5. 32 ( 2 H, s) ,
7. 08 ( 1 H, s) , 7. 7 1 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 1. 6 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 6Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, s) ,
8. 23 - 8. 25 ( 2 H, m) , 8. 33 ( 1 H, b r s) ，
8. 49 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 534 [ (M + H) +， C ^35] ,
536 [ (M + H) +, C 37] .
[実施例 84] 1— [ (6—ク oロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ― 4一 [N— （4, 5， 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2 - c] ピリ ジン一 2—ィ ル） 力ルバモイル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1— [N— (5— t e r t—ブトキンカルボ二 ル一 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルバモイル] — 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二 ] ピぺ ラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) d ： 2. 83 ( 2 H, b r s) , 2. 99 (4 H， b r s) , 3. 30 ( 2 H, b r s) ，
3. 54 ( 4 H, b r s) , 4. 00 ( 2 H, s) ,
6. 33 ( 1 H, s) , 7. 70 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz)
7. 82 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ，
8. 1 6 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) , 8. 22 ( 1 H, s) ,
8. 26 ( 1 H， d, J二 8. 8 Hz) , 8. 50 ( 1 H, s) ,
9. 1 8 (2H, b r s) , 9. 82 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 4 9 1 [ (M + H) +, C^ 5] ，
493 [ (M+H) +， C£37] .
元素分析： C22H23N4C 〇3S2 · HC ■ 0. 3H20として、
計算値： C， 49. 59 H， 4. 65 ; C i, 1 3. 3 1 ;
N, 1 0. 5 1 S, 1 2. 03.
分析値： C， 4 9. 32 H, 4. 63 C£, 1 3. 34 ;
N, 1 0. 8 1 S, 1 2. 03.
[実施例 85] 1 - [ ( 6一クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4一 [N—メチルー N— (4, 5, 6， 7—テトラ tドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルバモイル] ピペラジン 塩酸塩
実施例 7と同様の反応により、 1一 [N— （5— t e r t—ブトキシカルボ二 ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン一 2
—N—メチルカルバモイル] 一 4— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2 - スル ホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή- MR (DMSO - ά6) δ ：
2. 83 ( 2 Η, t, J= 5. 4 Hz) , 2. 97 ( 4 H, b r s )
3. 1 0 (3H, s) ， 3. 28 - 3. 4 1 ( 6 H, m) ,
4. 00 (2H， s) ， 6. 35 ( 1 H, s) ，
7. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 23— 8. 3 1 ( 2 H, m) ，
8. 5 0 ( 1 H, s) , 9. 28 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 5 [ (M + H) +, C^3 ] ,
5 0 7 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C23H25N4C^03S2 · 1. 1 HC · 0. 5H2〇として： 計算値： C， 4 9. 8 5 H, 4. 9 3 ; C ， 1 3. 4 3 ;
N, 1 0. 1 1 S， 1 1. 5 7.
分析値： 4 9. 5 5 H, 4. 9 2 ； C , 1 3. 23 ;
N, 1 0. 1 3 S, 1 1. 8 3.
[実施例 8 6] 1 - [ (6 クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二几] 一 4— [ [ 5— ( 1—ピロ リ ン一 2—ィル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c ] ピリ ジン一 2—ィル] 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩 実施例 4 7と同様に、 1 — [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ル] 一 4一 [ (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 _ c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) o ： 2. 0 7 - 2. 1 8 ( 2 H， m) ，
2. 9 0 - 3. 1 1 (8H， m) , 3. 6 2 ( 2 H, t, J= 6. 8 Hz) ,
3. 72 (4 H, b r) ， 3. 8 0 (2 H, t, J二 5. 9 Hz) ,
3. 9 9 (2H, t， J= 5. 9 Hz) , 4. 62 ( 1 H, b r s) ,
4. 7 3 ( 1 H, b r s) , 7. 1 0 ( 1 H, s) ,
7. 5 0 ( 1 H, s) , 7. 7 2 ( 1 H， d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d， J= 8. 8 H z ) , 8. 22 - 8. 28 ( 2 H, m) ,
8. 5 1 ( 1 H, s) , 1 0. 3 7 ( 1 H, b r s ) ，
1 0. 5 3 ( 1 H, b r s) MS (FAB) m/z ： 542 [ (M + H) +， C £3'0] ，
544 [ (M+H) +， Ce51l .
元素分折： C2SH27C£N403 S2 ' に 3HC · 0. 4H20として、
計算値： 52. 25 ； H, 4 9 1 £, 1 3. 64 ;
N, 9. 37 ； S， 1 0 73.
分析値： C， 52. 34 ； H， 5 03 ； C £， 1 3. 56 ；
N, 9. 36 ； S， 1 0 74.
[実施例 8 7] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] - - [ (4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン _ 2—ィ ル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ ( 6— t e r t—ブトキシカルボニル— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ― 4 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料とし て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) o ：
3. 0 1 (2H, t, J= 5. 9Hz) ， 3. 1 1 (4H, b r) ，
3. 44 ( 2 H, b r s) , 3. 74 (2H, b r s) ,
4. 32 - 4. 46 ( 4 H, m) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 83 ( 1 H， d d, J = 8. 8Hz, 2. 0 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) , 8 23 ( 1 H, s) ,
8. 26 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) , 8 30 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 477 [ (M + H) C 35] ,
479 [ (M + H) +， C^37] .
元素分折： C21H21C^N403S2 ' HC · 0 2H20として、
計算値： 48. 78 ； H, 4. 37 ； C 1 3. 7 1 ; N, 1 0. 84 ; S, 1 2. 4 0.
分析値： C， 4 8. 6 0 ； H, 4. 5 0 C β , 1 3. 5 8 ;
Ν, 1 0. 6 2 ; S, 1 2. 2 9.
[実施例 8 8] 1 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] — 4一 [ ( 6—アミノヒ ドロキシィミノメチル一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ ( 6—力ルバモイル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4 — c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] 一 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2 —ィ儿） スルホニル] ピぺラジン
参考例 1 1 2、 実施例 8 3と同様の反応により、 1一 [ (6—クロ口ナフタレ ンー 2—ィル） スルホ二ル] — 4— [ ( 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料と して、 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ ( 6 - アミノヒ ドロキシィ ミノメチル一 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4— c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩を得たほか、 1 — [ ( 6—力ルバモイル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] 一 4— [ (6—クロロナフタレン一 2— ィル） スルホニル] ピぺラジンを得た。
1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4一 [ (6—アミ ノヒ ドロキシイミノメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩
Ή- MR (DMSO-d6) ό ： 2. 77 ( 2 Η, b r s) ，
3. 0 9 (4 H, b r ) , 3. 4 8 ( 2 H, t, J = 5. 4 Hz) ,
3. 73 ( 2 H, b r s) , 4. 3 0— 4. 5 0 ( 4 H, m) ,
5. 6 1 ( 1 H, b r s ) , ,
7. 7 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 8 2 ( 1 H, d d， J = 8. 8 Hz, 2. 0 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H， d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 22 ( 1 H, d, J= 1. 5 Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 5 0 ( 1 H, s) ,
8. 5 3 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 5 35 [ (M + H) +， C^35] ，
5 3 7 [ (M + H) +， C^37] .
1 - [ ( 6—力ルバモイルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4 一 c ] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] — 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2 一ィ儿） ス儿ホニ儿] ピぺラジン
!H-NMR (DMSO- d6) δ： 2. 75 ( 2 H, b r s) ，
3. 0 9 (4 H, b r) , 3. 6 3 ( 2 H, t, J= 5. 9 Hz) ,
3. 73 ( 2 H, b r s) , 4. 3 9 (2H, b r s) ，
4. 5 9 (2H, s) ， 6. 1 7 ( 2 H, s) ,
7. 70 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d d， J二 8. 8 Hz, 2. 0 Hz) ,
8. 1 4 ( 1 H, d, J= 8. 8Hz) ,
8. 2 1 ( 1 H, d, J= 1. 5Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ， 8 5 0 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z : 5 20 [ (M+H) cesn，
5 22 [ (M + H) +, C^37] .
元素分折： C22H22C N5〇4 S 2 · H20として、
計算値： C, 4 9. 1 1 ； H, 4. 5 0 ； N, 1 3. 0 2.
分析値： C, 4 8. 9 8 ； H, 4. 1 2 ； N, 1 2. 8 3.
[実施例 8 9] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） ス儿ホ二几] 一 4— [ [6— ( 1—ピロリ ン一 2—ィル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル] カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 4 7と同様に、 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホ ニ儿] — 4— [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ンー 2—ィル） カルボニ儿] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得 た。
>H-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 07- 2. 1 5 ( 2 H, m) ,
2. 94 - 3. 1 6 ( 8 H, m) , 3. 63 ( 2 H, t, J二 7. 3 Hz) ,
3. 75 (2H, b r s) 3. 90 ( 2 H, b r s) ，
4. 39 (2H, b r s ) , 4. 93 ( 2 H, s ) ,
7. 70 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d d, J = 8. 8 Hz, 2. 0Hz) ，
8. 1 5 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 22 ( 1 H, d, J二 2. 0 Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8 50 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 544 [ (M + H) 35] ，
546 [ (M+H) +, C ^37] .
元素分折： C25H2SC N5〇3S2 · 1. 4HC · CH3〇Hとして、
計算値： 4 9. 79 H, 5. 05 ； 1 3. 57 ；
N, 1 1. 1 7 S, 1 0. 23.
分析値： （：， 49. 44 H, 4. 78 ； 1 3. 63 ;
N, 1 0. 83 S, 1 0. 1 5.
[実施例 90] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ (6—ホルミルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジン
実施例 4と同様の反応により、 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] — 4— [ (4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ了ゾ口 [5， 4一 c] ピ リジン一 2—ィル） カルボニル ] ピぺラジン 塩酸塩、 ぎ酸を原料として、 標題 化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 74 - 2. 88 ( 2 H, m) ,
3. 1 0 (4 H, b r ) ， 3. 3 1 ( 2 H, s ) ,
3. 66 - 3. 8 6 ( 4 H, m) , 4. 64 - 4. 73 ( 2 H, m) ,
7. 69 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0 Hz) ，
7. 82 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 4 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 1 5— 8. 22 ( 2 H, m) ，
8. 24 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 50 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 505 [ (M + H) +， C£35l ,
507 C (M + H) +， C 37] .
元素分析： C22H21C ^N404 S2 · 1/5H2〇として、
計算値： C, 5 1. 5 H, 4. 24 C£, 6. 97 ;
N, 1 1. 02 S, 1 2. 6 1.
分析値： C, 52. 1 8 H, 4. 30 ； C f , 6. 69 ;
N, 1 0. 71 S, 1 2. 2 1.
[実施例 9 1 ] 1ー [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4― [ (6—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジ ン— 2—ィル） 力ルポニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリ ジン一 2—ィル） カルボ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩 （400mg) をジクロロメタン （ 1 0m£) に懸濁さ せ、 トリェチルァミ ン （0. 22m ） 、 酢酸 （0. 05m£) を加え室温で 5 分間攪拌後、 30 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 0. 08 m ^ ) とトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （264 mg) を加えて室温で 1 0分攪拌し 反応液 を減圧下濃縮し、 残さに酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥ厶で乾燥して溶媒を減圧下留去した。 残さを飽和塩酸ェタノ一ル溶液
( l mi?) に溶解したのち反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さをへキサンと酢 酸ェチルから結晶化させ、 標題化合物 （2 9 8 mg, 7 1 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 2. 8 9 ( 3 Η, s) ，
3. 1 0 ( 6 H， b r ) , 3. 3 2 - 3. 8 1 ( 4 H, m) ，
4. 3 0 - 4. 8 1 (4H, m) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 0Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 20 - 8. 28 ( 2 H, m) ,
8. 5 0 ( 1 H, s) , 1 1. 2 8 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 4 9 1 [ (M + H) +， C^35] ，
4 9 3 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C22H23C£N4〇3S2 · HC · 0. 6H20として、
計算値： C, 4 9. 0 9 H, 4. 1 2 C £, 1 3. 1 7 ;
N, 1 0. 4 1 S, 1 1. 9 1.
分析値： 4 8. 8 8 H， 4. 78 ； C£, 1 3. 26 ;
N, 1 0. 4 2 S, 1 2. 0 3.
[実施例 9 2] 2 - [ [4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン一 1一ィ儿] カルボニ儿] — 6， 6—ジメチル一 4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジニゥム ヨウ化物
1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] — 4— [ ( 6— メチ ル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピリジン一 2—ィ ル） 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩 （ 2 0 0 m g ) を N， N—ジメチ儿ホルム アミ ド （2 0m ) に溶解させ、 ヨウ化メチル （0. 0 5m ） 、 炭酸力リウム
(7 9mg) を加えて 8 0°Cで一晩攪拌させた。 反応液を減圧濃縮したのち、 残 さに水を加えて折出した沈殿物をろ取した。 これをジクロ口メ タンと メ タノー儿 混合溶液 （ 1 : 1 ) に溶解させ、 酢酸ェチルを加え析出した沈殿物をろ取し、 標 題化合物 （ 1 4 4 m g， 5 6 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO d6) ΰ ： 3. 0 5— 3. 2 3 ( 1 2 Η, m) ，
3. 77 (2H, t， J二 5. 9Hz) , 4. 4 0 ( 2 H, b r s) ,
4. 7 9 ( 2 H, b r s) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 3 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 20 - 8. 27 ( 2 H, m) ,
8. 5 2 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 5 0 5 (M+ ,
5 0 7 (M+ ， C ^37) .
元素分折： C23H26C I N4O3S • 1Z2 CH3C02CH2CH3として、 計算値： C, 44. 3 5 ； H, 4 4 7 ； N, 8. 2 8.
分析値： 44. 5 2 ； H, 4, 23 ； N, 8. 0 1.
[実施例 9 3] 2 - [ [4 - [ ( 6—クロロナフタレ ン一 2—ィル） スルホニ ル] ピぺラジン— 1一ィル] カルボニル] 一 6—メチル一 4， 5, 6， 丁一テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン N—ォキシド
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニ儿] 一 4— [ ( 6—メチ ル一 4 , 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5 , 4— c ] ピリジン一 2—ィ ル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 （4 0 Omg) をアセトン （ 1 Om ) に 懸濁させ、 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 0. 3 8 m ·β ) 、 3 0 %過酸化水素 水 （3. 5 Om^) を加えたのち室温で 8日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した のち、 残さを合成吸着剤クロマトグラフィー （ダイヤイオン H P— 20 , 水〜 水：ァセトニトリル = 2 : 5) により精製して標題化合物 （8 4mg, 3 9 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 0 ： 2. 8 3 - 2. 9 0 ( 1 H, m) , 3. 1 0 ( 5 H, b r) ， 3. 2 0 - 3. 4 7 ( 4 H, m) ,
3. 6 1 - 3. 8 3 ( 3 H, m) ， 4. 2 8— 4. 5 0 ( 3 H, m) ,
4. 78 - 4. 8 5 ( 1 H, m) ,
7. 6 9 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 4 ( 1 H， d, J- 8. 8 Hz) , 8. 1 9— 8 27 (2H， m) ,
8. 5 0 ( 1 H, s) .
MS (FD) m/z : 5 0 6 (M+ ， C £35) ,
5 0 8 (M+ ， C£37) .
[実施例 9 4] 2—力ルバモイル一 4— [ (6—クロロナフタレン一 2— スルホニル] 一 1— [ ( 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ピペラジン トリフルォロ酢酸塩
ジクロロメタン （ l m^) に溶解させた 1 ― [ (6— t e r t—ブトキシカル ボニルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2— カルボニ儿] — 2—力ルバモイルー 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2— スルホニル] ピぺラジン （ 30 3 mg) をトリフルォロ酢酸 （ 1 m ) を 加えたのちに減圧濃縮し、 析出した沈殿物をろ取してジェチ. 'しエーテ で洗浄し、 標題化合物 （2 6 3 mg， 8 3%) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ό ： 2. 3 9— 2. 70 ( 2 Η, m) ,
2. 92 - 3. 0 6 ( 2 H， m) , 3. 4 2 - 3. 77 ( 4 H, m) ，
4. 25 4 5 0 (7/2H, m) 4. 9 7 ( 1 / 2H, b r s ) , 5. 3 5 5 4 4 ( 1 /2H, m) 6. 1 4 ( 1 / 2H, b r s) , 7. 3 0 3 9 ( 1 H， m) ， 7 6 6 - 7. 7 3 ( 2 H, m) ,
7. 77 7 8 2 ( 1 H, m) , 8 1 6 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) , 8. 2 1 8 28 ( 2 H, m) , 8 4 9 ( 1 H, s ) ，
9. 2 6 ( 2 H, b r s) . MS (FAB) m/z ： 520 [ (M + H) +， C^35] ，
522 [ (M+H) +， 37] ·
元素分析： C22H22C ^N5〇4S2 ' CF3C〇2H · 0. 6 H20として、 計算値： C， 44. 29 ; H, 3. 73 ; C 5. 4 0 ; F, 9. 55 ;
N， 1 0. 67 ; S, 9. 77.
分析値： 44. 5 9 ; H, 3. 79 ; C 5. 26 ; F, 9. 54 ;
N, 1 0. 28 ; S, 9. 72.
[実施例 95] 2—力ルバモイル一 4— [ ( 6—クロ口ナフタレン— 2—ィル） スルホ二ル] — 1— [ ( 6—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 9 1と同様に、 2—力ルバモイルー 4一 [ (6—クロロナフタレン一 2 —ィル） スルホニル] 一 1— [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン トリフルォロ酢酸塩を 原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (D SO-d6) o ： 2 37 - 2. 70 ( 2 H, m) ，
2. 9 1 (3H， s) , 3. 00— 3 78 (6H, m) ,
4. 28 - 4. 77 ( 7/ 2 H, m) 4. 97 ( 1 / 2H, b r s .) ,
5. 40 - 5. 50 ( 1/2 H, m) 6. 1 4 ( 1 / 2 H, b r s ) , 7. 32 - 7. 40 ( 1 H, m) , 7 6 8 - 7. 75 ( 2 H， m) ，
7. 77 - 7. 83 ( 1 H, m) ,
8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ，
8. 2 1 - 8. 28 (2H, m) , 8. 4 9 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 534 [ (M + H) +, C^35] ，
5 36 [ (M + H) +， C ^37] .
元素分析： C23H24C f N5〇4S2 · HC · 2. 5 H20として、
計算値： C， 44. 88 ； H, 4. 9 1 C £ , 1 1. 52 ; N， 1 1. 38 ; S, 1 0. 42.
分析値： C， 44. 83 ; H, 4. 8 9 ; C £, 1 1. 65 ;
N, 1 1. 3 1 ; S, 1 0. 46.
[実施例 9 6] 1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィル） スルホニ儿] — 4一 [ [ 6— （ 2—ヒ ドロキンェチル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—ィル] カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [ (4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩 （ 1 32mg) 、 グリオキシル酸 水和物 （82mg) を原料として、 実施例 9 1と同様の反応により得られた粗生成物をテト ヒドロ フラン （ 5 Omi ) に懸濁させ、 トリェチルァミ ン （0. 22m_^) 、 クロ口ぎ 酸ェチル （0. 03m£) を氷冷下で加えて室温で 1 5分攪拌後、 水素化ホウ素 ナトリウム （5 Omg) と水 （ 1 Om^) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンで希釈して飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （ジクロロメタン〜ジクロロメタン ： メタノール = 1 00 : 3) により精製し、 飽和塩酸エタノー儿 （ l m ） に溶解させたのちに減圧濃縮して 酢酸ェチル中粉砕洗浄し、 標題化合物 （52mg， 33%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) o ： 3. 1 1 ( 4 H, b r s) ，
3. 20 - 3. 57 ( 6 H, m) , 3. 69 - 3. 87 ( 4 H, m) ，
4. 34 - 4. 82 ( 4 H, m) , 5. 38 ( 1 H, b r s) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 0 H z ) ,
7. 82 ( 1 H, d d， J= 8. 8 Hz, 2. 0 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ， 8. 22 ( 1 H, s) ，
8. 25 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 50 ( 1 H, s) ,
1 0. 48 ( 1 H, b r s) . MS (FAB) m/z ： 52 1 [ (M + H) +' C 35] ,
5 2 3 [ (M+H) +, C £37] .
実施例 9 1 と同様の反応により、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二ル] — 4一 [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 実施例 9 7、 実施例 9 8、 実施例 9 9の化合物を得た。
[実施例 9 7] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4 - [ [ 6— （ピリ ジン一 2—ィル） メチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾ 口 [ 5 , 4— c ] ピリジン— 2—ィル] 力ルポニル] ピペラジン 塩酸塩 Ή- R (DMSO- d6) o ： 3. 0 7 - 3. 1 7 ( 6 H, m) ,
3. 6 3 (2H, t， J= 6. 3 Hz) , 3. 74 ( 2 H, b r s) ，
4. 3 9 ( 2 H, b r s) , 4. 5 8 ( 2 H, s) ,
4. 6 1 (2H, s) ， 7. 5 0 - 7. 64 ( 1 H, m) ,
7. 6 7— 7. 73 ( 2 H, m) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 1. 5 Hz) , 7. 9 7 ( 1 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H， d， J- 8. 8 Hz) ,
8. 1 ( 1 H, d， J= 1. 5Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 5 0 ( 1 H， s) ,
8. 6 9 ( 1 H， d, J=4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z ： 5 6 8 [ (M + H) +， 5] ,
5 70 [ (M + H) +， Ci 37] .
元素分析： C27H2sC^N5O3S2 ' 2HC ' 0. 8H20として、
計算値： C， 4 9. 4 8 ； H, 4. 5 5 ； C £ 1 6. 2 3 ；
N, 1 0. 6 8 ； S, 9. 7 8.
分析値： C, 4 9. 72 ; H, 4. 4 8 ； C 1 6. 3 1 ;
N, 1 0. 8 6 ； S, 9. 5 3. [実施例 98 ] 1— [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホ二几] - 4― [ [6— (ピリ ジン一 3—ィル） メチル一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル] カルボニ儿] ピぺラジン 塩酸塩 Ή-NMR (DMSO- d6) δ 3. 0 3— 3. 27 ( 6 Η, m) ，
3. 40— 3. 8 1 ( 4 H， m) ， 3. 74 ( 2 H， b r s ) ，
4. 40 ( 2 H, b r s) , 4. 50 (2H, s) ,
4. 70 (2H， s) , 7. 70 ( 1 H, d d, J二 8. 8, 2. 4 Hz) ,
7. 82 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 22 ( 1 H, s) ， 8. 25 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 50 ( 1 H, s) , 8. 73 ( 1 H, d, J二 7. 8 Hz) ,
8. 93 ( 1 H, d, J = 4. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 568 [ (M + H) +, C 35] ,
570 [ (M + H) +, C^37] .
元素分折： C27H26C N 5〇3S2 · 2. 9HC · 4. 5Η20として、 計算値： C， 42. 96 ； H, 5. 0 6 ； C , 1 8. 32 ;
N, 9. 28.
分析値： C， 42. 97 ； H， 4. 84 ； C , 1 8. 1 9 ;
N, 9. 23.
[実施例 99] 1 - [ (6一クロ口ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] 一 4— [ [6— （ピリ ジン一 4一ィル） チルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリ ジン一 2—ィル] カルボニル] ピぺラジン
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 3. 1 1 ( 4 Η, b r s) ，
3. 1 9 ( 2 H, b r s ) , 3. 64 ( 2 H, b r s ) ,
3. 74 ( 2 H, b r s ) , 4. 4 1 ( 2 H, b r s ) ,
4. 49 ( 2 H, s) , 4. 80 ( 2 H, s) , 7. 6 9 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 2 0 Hz) ,
7. 8 2 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2 0Hz) ，
8. 1 5 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz)
8. 2 1 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz)
8. 25 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz)
8. 4 1 (2H, d, J= 6. 3 Hz) 8. 5 0 ( 1 H, s) ,
9. 04 (2H, d, J= 6. 3 Hz)
MS (FAB) m/z : 5 6 8 [ (M + H) C 3S]
5 70 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C27 H2(;C N503 S2 · 2. 7HCiノ · 6. 0 H2Oとして、
計算値： 4 1. 8 6 ； Η, 5. 3 0 ； C 1 6. 9 3 ;
Ν, 9. 0 4 ； S， 8. 28.
分析値： C, 4 2. 0 5 ； H, 4. 9 8 ； C 1 6. 92 ;
N, 9. 3 7 ； S, 8. 6 1.
[実施例 1 0 0] 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] 一 4一 [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾ π [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィ儿） カルボ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1 — [ ( 6— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カ儿ボニル] 一 4 - [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d e) o ： 3. 04 ( 2 H, b r s) ，
3. 23 (4H, b r) , 3. 4 7 (2H, b r s) ,
3. 77 ( 2 H, b r s) , 4. 3 5 - 4. 5 0 ( 2 H, m) ,
7. 3 3 ( 1 H, d， J= 1 5. 6Hz) ,
7. 4 3 ( 1 H, d， J= 1 5. 6Hz) , 7. 4 9 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 7 9 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 9. 5 7 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 5 3 [ (M + H) +， C 35] ,
4 5 5 [ (M + H) +， C^37] .
元素分折： C,3H2!C^N4〇3S2 · HC^ · 0. 3H20として、
計算値： C, 4 6. 1 2 ; H， 4. 6 0 ; C 1 4. 3 3 ；
N， 1 1. 32 ; S, 1 2. 9 6.
分析値： C， 4 6. 4 2 ; H, 4. 6 6 ; C ?, 1 . 38 ；
, 1 1. 0 2 ; S, 1 3. 0 2.
[実施例 1 0 1 ] 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] — 4— [ ( 6 一メチル一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2 —ィ儿） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 9 1 と同様に、 1一 [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル] — 4— [ (4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリ ジン一 2—ィ ル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-ds) ύ ： 2. 92 ( 3 H， s) ,
3. 0 1 - 3. 32 ( 6 Η, b r ) ， 3. 3 5— 3. 8 8 ( 4 Η, m) ,
4. 29— 4. 84 ( 4 Η， m) ，
7. 33 ( 1 Η, d， J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 4 9 ( 1 H， d， J= 1 5. 6Hz) ,
7. 4 9 ( 1 H, d， J- 8. 3Hz) ，
7. 79 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) ,
1 1. 3 1 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 6 7 [ (M + H) +, C 35] ，
4 6 9 [ (M + H) +， C^37] .
元素分折： C20H23C £N403S2 · HC ■ 0. 2H20として、 計算値： （：， 4 7. 3 7 ; H, 4. 8 5 ； C i, 1 3. 9 8 ;
N, 1 1. 0 5 ； S, 1 2. 6 5.
分折値： C, 4 7. 3 0 ； H, 4. 92 ； C 1 4. 0 5 ;
N, 1 1. 0 3 ； S， 1 2. 4 9.
[実施例 1 0 2] ( 3 S) - 3 - [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ ンアミ ド] — 1一 [ (4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピリ ジン— 2—ィル） メチル] ピロリジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 （3 S) — 1— [ (5 - t e r t一ブトキシカルボニル— 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） メチ ル] — 3— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スルホンアミ ド] ピロリ ジン を原料として、 標題化合物を得た。
la] Ό = - 6 9. 72。 （ 25。C, c= 1. 00， CH3OH) .
Ή-NMR (DMSO-ds a t 1 0 0 °C) o ：
1. 8 8 - 1. 8 9 ( 1 H, m) , 2. 1 0— 2. 2 5 ( 1 H, m) ,
3. 02 - 3. 0 7 ( 2 H, m) , 3. 1 0— 3. 5 0 ( 6 H, m) ，
4. 0 2 ( 1 H, s) , 4. 1 2 ( 2 H, s) ， 4. 4 5 ( 2 H, s) , 7. 1 2 ( 1 H， s) ， 7. 6 5 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 9 1 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) ,
8. 1 0 ( 1 H, d, J= 8. 3Hz) , 8. 1 4 ( 1 H, s) ，
8. 1 6 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) , 8. 1 8 ( 1 H, b r s) ,
8. 4 8 ( 1 H, s) , 9. 6 5 ( 2 H, b r s) .
MS (FD) m/z : 4 6 1 (M+ , C£35) ,
4 6 3 (M+ ， C£37) .
元素分析： C22H24C N302 S2 · 2. 1 HC · H2〇として、
計算値： 4 7. 4 7 ； H, 5. 0 9 ； C 1 9. 74 ；
N, 7. 5 5 ； S, 1 1. 5 2. 分折値： C, 4 7. 5 5 ； H, 5. 1 3 ； C 1 9. 8 5 ;
N, 7. 4 5 ； S, 1 1. 4 8.
[実施例 1 0 3] ( 3 S) 一 3— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ ンアミ ド] 一 1— [ (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリ ジン— 2—ィル） 力ルポニル] ピロリジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 （3 S) — 1一 [ (5— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル） カル ボニル] — 3— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホンァミ ド] ピロリ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
[ひ] D = - 62. 70 ° (25°C, c = 1. 0 0, CH3OH)
'H-NMR (DMSO-d6 a t 1 0 0 °C) d ：
1. 8 2 - 1. 9 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 6— 2. 0 5 ( 1 H, m) ,
3 0 5 ( 2 H, t， J= 6. 0 Hz) , 3. 4 2— 3. 5 7 ( 2 H, m) , 3 6 0 - 3. 72 ( 2 H， m) ， 3. 8 4 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ,
4 1 2 (2H, s) ， 4. 4 5 ( 2 H, s) , 7. 25 ( 1 H, s) , 7 64 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 1. 6 Hz) ,
9 0 ( 1 H, d d, J= 8. 3, I 6 Hz) ,
9 7 ( 1 H, d, J= 5. 6 Hz)
8 0 8 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) 1 2 ( 1 H, s ) ,
8 1 4 ( 1 H, d, J二 8. 7Hz) 4 7 ( 1 H, s) ,
9 5 5 (2H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 7 6 [ (M + H) C £ 351 4 78 C (M+H) +' C£37] ·
元素分析： C22H22C^Ns03S2 · HC^として、
計算値： C, 5 1. 5 6 ； H, 4. 5 2 ； C£, 1 3 84 ；
N, 8. 20 ; S, 1 2. 5 1. 分析値： 5 1. 25 ； H, 4. 6 1 β , 1 3. 6 8 ;
Ν, 7. 9 8 ； S, 1 2. 3 6.
[実施例 1 04] (3 S) 一 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ 二ル] — 3— [ [ (4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリ ジ ン一 2—ィル） メチル] ァミ ノ] ピロリ ジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 （3 S) — 3— [ [ (5— t e r t—ブトキシカルボニル — 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリ ジン一 2—ィ儿） メ チル] ァミ ノ ] ー 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピロ リ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
[ひ] D二十 34. 8 2 ° (25°C， c = 1. 0 0， CH3OH) .
Ή-NMR (DMSO- d6) o ： 1. 9 8 - 2. 20 ( 2 H, m) ,
2. 9 9 - 3. 04 ( 2 H, m) ， 3. 1 9— 3. 2 6 ( 1 H, m) ，
3. 30 - 3. 5 0 ( 3 H, m) , 3. 6 1— 3. 72 ( 1 H, m) ,
3. 52 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 4. 1 3 ( 2 H, s) ,
4. 2 9 (2H, s) , 7. 0 9 ( 1 H, s) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d， J二 8. 8， 2. 0 Hz) ,
7. 8 9 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ，
8. 1 7 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 8. 3 0 ( 1 H， s) ,
8. 57 ( 1 H, s) , 9. 5 5 ( 2 H, b r s) ，
9. 7 - 1 0. 0 ( 1 H, m) .
MS (FD) m/z : 4 6 1 (M+ ， C£35) ,
4 6 3 (M+ , C£S1) .
元素分折： C22H24C ^N302 S2 · 2HC · 0. 2H2〇として、
計算値： C, 4 9. 0 6 ； H, 4. 9 4 ； C 1 9. 75 ;
N， 7. 8 0 ; S， 1 1. 9 1. 分析値： C, 48. 88 ； H, 4. 97 C β , 1 9. 65 ;
Ν, 7. 67 ; S, 1 1. 84.
[実施例 1 05] (3 S) — 3— [ (4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニルァミノ] ー 1一 [ (6—クロロナフタ レン一 2—ィ儿） スルホニル] ピロリジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 （3 S) — 3— [ (5— t e r t—ブトキンカルボニル— 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィ儿） カル ボニ儿ァミノ] — 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピロ リジンを原料として、 標題化合物を得た。
[a] D = + 33. 5 6 ° ( 25 °C, c = 1. 00, CH3OH) .
】H— NMR (DMSO- d6) o ： 1. 85 - 1. 95 ( 1 H, m) ,
1. 95 - 2. 05 ( 1 H, m) ， 3. 04 ( 2 H, m) ，
3 24 - 3. 40 ( 1 H, m) , 3. 4 1— 3. 53 ( 3 H， m) ,
4 04 - 4. 24 ( 3 H, m) , 7. 34 ( 1 H, s) ，
7 67 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz)
7 84 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz)
8 03 ( 1 H, d， J= 8 8Hz) 8 7 ( 1 H, s) ，
8 22 ( 1 H, d, J二 8 8 Hz)
8 27 ( 1 H, d, J= 5 7Hz) 8. 50 ( 1 H, s)
9 59 ( 1 H, b r s) 9. 7 1 ( 1 H, b r s)
MS (FAB) m/z ： 476 [ (M + H) +, C£55] ，
478 [ (M + H) +, C^37] .
[実施例 1 0 6] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2— スルホニル] 一 4 一 [ (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c ピリジン一 2—ィ ル） カルボニ儿] ホモピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ (5— t e r t—ブトキンカルボ二ルー 4, 5, 6 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボニル] 一 4 一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ホモピぺラジンを原料と して、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 0 : 1. 8 3 ( 2 H, b r s) ，
3. 04 (2H, t， J= 5. 4 Hz) , 3. 3 0 - 3. 5 9 ( 6 H, m) ,
3. 6 0 - 3. 8 8 ( 4 H, m) ， 4. 1 4 ( 2 H, s) ，
7. 20 ( 1 H, b r s) ,
7. 6 9 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 4 ( 1 H, d， J= 8. 8Hz) ,
8. 1 0 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 1 7— 8. 2 1 ( 2 H, m) ,
8. 5 0 ( 1 H, s) , 9. 5 7 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 4 90 [ (M + H) +, C^35] ，
4 92 [ (M + H) +， C£37] .
元素分析： C2SH25C N3OsS2■ 1. 1 HC ^ · 0. 2H2〇として、 計算値： C, 5 1. 6 6 ； H, 4 9 9 ; C £, 1 3. 92 ;
N, 7. 8 6.
分析値： C， 5 1. 4 6 ； H, 4 6 1 ; C £, 1 3. 5 5
N, 8. 0 5.
[実施例 1 0 7] 4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホンアミ ド] — 1一 [ (4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2— c] ピリ ジン一 2— ィ儿） カルボニル] ピぺリジン 塩酸塩
実施例 4と同様の反応により、 5— t e r t—ブトキシカルボニル一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3, 2 - c ] ピリ ジン一 2—力ルボン酸、 4—
[ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホンアミ ド] ピぺリ ジン ト リ フ儿 ォロ酢酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d 6) 6 : 1. 2 6 - 1. 3 8 ( 2 H, m) ,
2 9 1. 5 8 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 2. 9 3— 3. 1 3 ( 4 H， m) ，
3. 29 - 3. 4 0 ( 3 H, m) , 3. 9 0— 4. 0 5 ( 2 H, m) ,
4. 1 1 ( 2 H, s) , 7. 1 6 ( 1 H, s)
7. 6 8 ( 1 H, d d， J= 8. 0, 2 0Hz) ,
7. 92 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2 0Hz) ，
8. 0 7 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz)
8. 1 3 (2H, d, J= 8. 8 Hz)
8. 20 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) 8. 2 3 ( 1 H, s)
8. 5 1 ( 1 H， s) ， 9. 7 1 (2H, b r s ) .
MS (FAB) m/z ： 4 9 0 [ (M + H) C 35] ,
4 9 2 [ (M+H) +, C 37] .
元素分析： C23H25C£N3〇3S2 ' 2. 4HCi · 3H2〇として、
計算値： 4 3. 6 7 ； H, 5. 32 ； C 1 9. 0 5 ;
N， 6. 6 4.
分析値： C, 4 3. 8 5 ； H, 5. 1 0 ； C 1 9. 0 7 ;
N, 6. 6 3.
[実施例 1 0 8] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） ス儿ホ二' 'し] 一 4 ― [ ( 6—ア ミ ノ ヒ ドロキシィ ミ ノ メチルベンゾフラン一 2—ィル） カルボ二 ル] ピぺラジン
実施例 8 3と同様に、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン— 2—ィル） スルホ二 ル] 一 4一 [ ( 6—シァノベンゾフラン一 2—ィル） カルボニル] ピぺラジンを 原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) d ： 3. 1 1 ( 4 H, s) ，
3. 8 3 (4 H, b r) , 5. 9 0 ( 2 H, b r s) ，
7. 34 ( 1 H, s) ， 7. 6 4— 7. 75 ( 3 H, m) ，
7. 8 3 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 8 9 ( 1 H, s ) , 8. 1 7 ( 1 H， d, J= 8. 8Hz) ,
8. 23 ( 1 H, d, J二 1. 5Hz) ,
8. 26 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, s ) ，
9. 77 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 1 3 [ (M + H) +, C 35] ，
5 1 5 [ (M + H) +， 7] .
元素分析： C24H21C N405S · 1/5H2〇として、
計算値： C， 55. 80 ； H, 4. 1 8 ； C 6. 8 6 ;
N, 1 0. 70 ； S, 6. 2 1.
分析値： C， 55. 65 ； H, 4. 25 C £ , 6. 8 1 ;
N, 1 0. 70 ； S, 6. 37.
[実施例 1 0 9] 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニ儿] - 4 一 [ (5—了ミノ ヒ ドロキシィ ミノメチルベンゾチォフェン一 2—ィル） カルボ ニル] ピぺラジン
実施例 8 3と同様に、 1— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホ二 ル] 一 4— [ ( 5—シァノベンゾチォフェン一 2—ィル） カルボニ儿] ピペラジ ンを原料として、 標題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) o ： 3. 1 1 ( 4 H, s) ,
3. 77 (4H, s) , 5. 87 (2H, b r s) ，
7. 67 ( 1 H, s) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) ,
7. 75 ( 1 H， d， J= 8. 8Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 94 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, s) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
8. 25 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
8. 29 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) , 8. 50 ( 1 H, s) ， 9. 6 8 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 529 [ (M + H) +， C 35] ,
5 3 1 [ (M + H) +, C ^37] .
元素分折： C24 H21N4C 〇4S2 · 0. 3H2〇として、
計算値： C， 5 3. 94 ； H, 4. 0 7 ； N, 1 0. 4 8.
分析値： C, 5 4. 22 ； H, 4. 1 7 ； N, 1 0. 2 3.
[実施例 1 1 0] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2— スルホニル] 一 4 一 [ [ ( 1 RS) — 4— (ピリジン一 4一ィル） 一 3— 口へキセン] カルボ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
参考例 1 2と同様の反応により、 （ 1 RS) — 4一 （4 ピリ ジル） 一 3—シ クロへキセンカルボン酸、 1— [ (6—クロロナフタレン 2一ィル） スルホ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d 6) (5 : 1. 5 0— 1. 6 0 ( 1 H, m) ,
1. 8 0 - 1. 9 0 ( 1 H, m) , 2. 25 - 2. 5 8 ( 5 H, m) ,
2. 8 0 - 2. 9 0 ( 1 H, m) , 2. 9 1— 3. 1 0 ( 1 H, m) ,
3. 4 6 - 3. 72 ( 4 H, m) , 6. 94 ( 1 H, b r s ) ,
7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0 H z ) ,
7. 82 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 9 6 (2H, d， J= 6. 8 Hz) ,
8. 1 5 ( 1 H, J= 8. 8Hz) , 8 24 ( 1 H, J= 2. 0 Hz) ,
8. 27 ( 1 H, J= 8. 8Hz) , 8 5 0 ( 1 H, s ) ，
8. 7 6 (2H, d, J= 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 4 9 6 [ (M + H) +, C s5] ,
4 9 8 [ (M + H) +, マ] .
元素分折： C2SH26C ^N303 S · HC · 1. 3H20として、
計算値： C, 5 6. 1 8 : H， 5. 37 ; C 1 2. 75 ; N， 7. 5 6 ; S, 5. 77.
分折値： C， 5 6. 03 ； H, 5. 29 ； C , 1 2. 67 ;
N, 7. 4 1 ; S, 5. 77.
[実施例 1 1 1 ] 1 一 [ (E) — 4— ク ロロスチ リ ルスルホニ儿 ] — 4 — [ [ ( 1 RS) — 4— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 3—シク口へキセン ] 力ルボニ ル] ピぺラジン 塩酸塩
参考例 1 2と同様の反応により、 （ 1 RS) — 4— (4一ピリジル） — 3—ン クロへキセンカルボン酸、 1— [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニル） ピぺ ラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή- MR (DMSO- d e) o ： 1. 59 - 1. 70 ( 1 H, m) ,
1. 90— 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 3 1— 2. 5 6 ( 4 H， m) ，
2. 90 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 1 3 ( 4 H, b 2 r s) ,
3. 50 - 3. 63 ( 4 H, m) , 6. 98 ( 1 H, b r 5 s 4) ，
7. 35 ( 1 H, d, J= 1 5. 6Hz) ,
7. 44 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 Hz) ,
7. 5 1 (2H， d， J = 8. 3Hz) ,
7. 80 ( 1 H, J= 8. 3 Hz) , 7. 97 ( 1 H, J= 6. 8 H z :) ，
8. 77 ( 1 H， J= 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 472 [ (M + H) +， C 35] ,
474 [ (M + H) +， C 37] .
元素分析： C24H2SC^Ns03S · 0. 9HCi 2. 3H2〇として、 計算値： 52. 77 ; H, 5. 8 1 C £ 1 2. 33 ;
N, 7. 6 9 ； S, 5. 87.
分析値： C, 52. 6 1 ； H, 5. 80 ; C £
N, 7. 44 ； S, 6. 05.
[実施例 1 1 2] c i s—， t r an s— 1一 [ (6—クロロナフタレン一 2 スルホニル] — 4一 [ [4— (ピリ ジン一 4—ィル） シクロへキサン] 力 ルポニル] ピぺラジン 塩酸塩
参考例 1 2と同様の反応により、 c i s—， t r a n s— 4一 （ 4—ピリジ 儿） シクロへキサンカルボン酸、 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） ス ルホニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z ： 4 98 [ (M + H) +， C 35] ,
500 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C26H28C ^N3〇3S · 1. 3HC£ · 2H2〇として、
計算値： 53. 7 1 ; H， 5. 77 ； C 1 4. 02 ;
N, 7. 23 ; S, 5. 5 1.
分折値： 53. 70 ； H, 5. 70 ； C , 1 4. 2 1 ;
N， 7. 1 3 ; S, 5. 72.
[実施例 1 1 3] c i s—， t r a n s - 1 - [ (E) - 4—クロロスチリルス ルホニル] — 4— [ [4 - (ピリ ジン一 4—ィル） シクロへキサン ] カルボ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
参考例 1 2と同様の反応により、 c i s— , t r a n s— 4— ( 4— ピリ ジ儿） シクロへキサンカルボン酸、 1一 [ (E) — 4—クロロスチリルスルホニ ル） ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z ： 474 [ (M + H) +， C ^35] ,
476 [ (M + H) +, C.^37] .
元素分析： C24H28C N3〇3S · 1. 2HC& - 0. 8H20として、
計算値： 54. 1 7 ； H, 5. 83 ； C 1 4. 66 ；
N, 7. 80 ； S, 6. 03.
分折値： 54. 2 1 ； H, 6. 20 C£, 1 5. 03 ;
N， 7. 5 1 ； S, 6. 1 8.
[実施例 1 1 4] 1一 [ ( 6—クロ口ナフタレン一 2—ィル） ス儿ホ二/し] - 4 一 [ ( 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロィ リ ン一 6 カルボニル] ピ ペラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1一 [ (2— t e r t—ブトキシカ几ボニ儿— 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） カルボニ儿] 一 4一 [ ( 6—クロ口 ナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO- d 6) 0 : 2. 89 - 3. 29 ( 4 H, m) ，
3. 20 - 3. 83 ( 8 H, m) ， 4. 25 ( 2 H, s) ，
7. 1 0 - 7. 25 (3H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 1 5 - 8. 25 ( 2 H, m) ,
8. 49 ( 1 H. s) ， 9. 54 ( 2 H. b r s ) .
MS (FAB) m/z ： 470 [ (M + H) +， C^35] ,
472 [ (M + H) +, C£S7J .
元素分析： C24H24C N303 S - HC£ ■ 2. 0H2Oとして、
計算値： C, 53. 1 4 ； H, 5. 39 C£, 1 3 07
N， 7. 75 ; S, 5. 9 1.
分析値： C, 53. 43 ； H, 5. 43 C£, 1 3 1 5
N， 8. 07 ； S, 5. 55.
[実施例 1 1 5] 1— [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二 ] 一 4 一 [ (2—メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 6—ィ儿） 力 ルポニ儿] ピべラジン 塩酸塩
実施例 9 1と同様の反応により、 1一 [ (6—クロ口ナフ夕レン一 :：'一ィ儿） スルホニル] 一 4一 [ ( 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ー 6—ィ ル） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) (5 : 2. 88 ( 3 H, s ) , 2 90— 3. 80 ( 1 3 H, m) ， 4 1 2 - 4. 5 6 ( 1 H, m
7 1 9 ( 1 H, s) , 7. 20 (2H d， J= 6. 8 Hz)
7 72 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2 0 Hz) ,
7 8 1 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz)
8 1 7 ( 1 H, d， J=8. 8Hz) 8. 24 - 8. 28 ( 2 H， m) 8 49 ( 1 H. s) ， 1 0. 9 3 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 484 [ (M + H) +， C 35] ,
486 [ (M + H) +, C^37] .
元素分析： C24H24C ^N3〇3S · HC · 2. 3H20として、
計算値： 53. 44 ； H， 5. 67 ； C 1 2. 62 ;
N, 7. 48 ; S， 5. 7 1.
分析値： 53. 7 1 ； H, 5. 8 1 C £ , 1 2. 37 ;
N, 7. 26 ； S, 5. 62.
[実施例 1 1 6] 6— [ [4一 [ (6—クロロナフタレン一 2— ノしホ二 ル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] — 2， 2—ジメチルー 1 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロイソキノ リニゥム ヨウ化物
実施例 92と同様に、 1一 [ ( 6—クロロナフタレン一 2 ノレホー ル] — 4— [ (2—メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ リン一 6一 ィ儿） カルボニル] ピぺラジン 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ 2. 90 - 3. 85 ( 1 8 Η, m) ， 4. 6 1 (2H, s) ， 7. 1 9 ( 1 H, d， J二 7. 8 Hz) ,
7. 24 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 28 ( 1 H, s) ,
7. 72 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 1. 5 Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) , 8. 20 - 8. 3 1 ( 2 H, m)
8. 50 ( 1 H. s) . 元素分析： C26H29C I N3〇3S · H2〇として、
計算値： 8. 4 9 ； H, 4. 8 5 ； N, 6. 5 3.
分折値： 4 8. 6 6 ； H, 4. 9 6 ； N, 6. 3 9.
[実施例 1 1 7] 1— [ ( 6—クロロナフタレン— 2—ィ儿） スルホニル] 一 4 一 [4一 （ 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピ ペラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1— [ 4一 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 1 , 2 , 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] — 4— [ ( 6—クロ口 ナフ夕レン一 2 _ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得 た。
'Η - NMR (DMSO- d6) o ： 2. 6 7 ( 2 H, b r s) ,
3. 0 5 (4H, b r) , 3. 3 0 (2H, b r s) ，
3. 35 - 3. 78 ( 6 H, m) , 6. 24 ( 1 H, b r s) ，
7. 32 ( 2 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 4 7 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 7 1 ( 1 H， d d， J二 8. 8， 2. 0Hz) ,
7. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 1 7 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 8. 22— 8 8 ( 2 H, m) ，
8. 4 9 ( 1 H, s) , 9. 2 5 ( 2 H, b r s) .
MS (FAB) m/z ： 4 9 6 [ (M + H) 十， C 35]
4 9 8 [ (M + H) +， Ci 37] .
元素分析： C2:H2SC^N303S ' HC£ ' 2/5H2
計算値： C， 5 7. 8 6 ； H, 5. 1 9 ； C ， 1 3. 1 4 ;
N， 7. 7 9 ； S, 5. 9 4.
分折値： 5 7. 9 1 ； H, 5. 1 9 ； C ， 1 2. 9 1 ;
N, 7. 75 ； S, 5. 7 8. [実施例 1 1 8 ] 1 — [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホ二.'し] — 4 一 [ 4一 （ピペリ ジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 7と同様に、 1一 [4— ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピぺリ ジ ンー 4一ィル） ベンゾィル J — 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2— スル ホニル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 6 : 1. 78 - 1. 9 4 ( 4 H, m)
2. 8 0 - 3. 2 1 (7H, m) , 3. 3 0 - 3. 8 4 ( 6 Η, m)
7. 2 3 (2Η, d, J= 8. 3Hz) ，
7. 28 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ，
7. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 8 0 ( 1 H， d d， J= 8. 8， 2. 0 H z ) ,
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) ， 8. 22 8. 27 ( 2 H, m) ,
8. 4 9 ( 1 H， s) ， 8. 78 - 9. 0 0 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 4 9 8 [ (M + H) +, C^35] ,
5 0 0 [ (M + H) +， 7] .
元素分折： C2SH28C N303S ' HC · 3/5H20として、
計算値： 5 7. 27 ； H, 5. 5 8 ； C £ , 1 3. 0 0 ;
N, 7. 7 1 ； S, 5. 8 8.
分析値： 5 7. 23 ； H, 5. 52 ； C 1 2. 9 0 ;
N, 7. 6 0 ； S, 5. 8 3.
[実施例 1 1 9 ] ( 3 RS) - 3 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ ） スル ホンアミ ド] 一 1 一 [ 4一 （ピリ ジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピロり ジン 塩 酸塩
( 3 RS) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 3— [ (6—クロ口ナフ夕 レン一 2—ィル） スルホンアミ ド] ピロリジンを塩酸飽和ェタノ一ルに溶解し、 室温で 8時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残さと 4一 （4一ピリ ジ 安息香酸を原料として、 実施例 4と同様の反応により、 標題化合物を得た。 ]H-NMR (DMSO- d6) d ： 1. 70— 2. 1 0 ( 2 H, m) ,
3. 00 - 3. 65 ( 4 H, m) , 3. 75 - 3. 90 ( 1 H, m) ,
7. 50 - 8. 40 ( 1 3 H, m) ， 8. 95 - 9. 05 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 492 [ (M + H) +， C 35] '
494 [ (M+H) +， C 37] .
元素分析： C2SH22C ^N303 S · HC · 1. 8H2〇として、
計算値： C, 55. 68 ； H, 4. 78 ； N, 7. 4 9 ;
C£, 1 2. 64 ; S， 5. 72.
分析値： 55. 62 ； H, 4. 94 ； N, 7. 67 ;
C£, 1 2. 76 ； S, 5. 79.
[実施例 1 20] (3RS) — 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スル ホニル] — 3— [4一 （ピリ ジン一 4—ィル） ベンツァミ ド] ピロリ ジン 塩酸
( 3 RS) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 3— [ 4— ( 4—ピリジ ル） ベンツアミ ド] ピロリ ジンを塩酸飽和エタノールに溶解し、 室温で 4時間撹 拌後、 溶媒を減圧下留去して得られた残さと、 6—クロ口— 2—ナフキルス儿ホ ニルクロライ ドを原料として、 参考例 1と同様の反応を行い、 標題化合物を得た c Ή-N R (DMSO- de) ό ： 1. 90— 2. 1 0 ( 2 Η, m) ,
3. 00 - 3. 60 ( 4 Η, m) ， 4. 1 5— 4. 25 ( 1 Η, m) ,
7. 57 ( 1 Η, d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 73 (2H, d, J二 8. 8 Hz) ,
7. 85 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2 0 Hz) ,
7. 90 (2H, d， J= 8. 8 Hz) 7. 95 - 8. 05 ( 2 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) 8. 30 - 8. 40 ( 3 H， m) ,
8. 50 ( 1 H, s) , 8. 98 ( 2 H, d, J= 6. 4 Hz) . MS (FAB) m/z : 4 9 2 [ (M + H) +, C £3S] ,
4 94 [ (M + H) +， C 3Ί .
元素分折： C25H22C _gN3〇3S · 0. 8 HC ^ - 0. 8 H2
計算値： C, 5 8. 3 1 ； H, 4. 5 9 ； N, 7. 8 5 ；
C £, 1 1. 92 ； S, 5. 9 9.
分折値： 5 8. 2 7 ； H, 4. 6 8 ； N, 7. 8 0 ;
Ci, 1 1. 94 ； S, 6. 0 4.
[実施例 1 2 1 ] 1— [ [ (E) — 2— (6—クロ口ピリジ: 一 3 ェチ レン] スルホニル] 一 4— [4一 （ピリジン一 4一 ピペラジ
1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ [ (E) — 2— (6—クロ口ピリ ジン— 3—ィル） エチレン] スルホニル] ピぺラジンを原料として、 実施例 7と 同様に t e r t—ブトキシカルボ二ル基を除去した後、 参考例 1 1 6と同様の反 応により、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- de) δ ： 3. 1 0— 3. 3 1 (4 H， b r) ，
3. 4 0— 3. 84 ( 4 H, b r) ，
7. 5 0 ( 1 H, d， J= 1 5. 9 Hz) ，
7. 52 ( 1 H, d, J= 1 5. 9 Hz) ,
7. 4 6 (3H, d, J= 8. 3 Hz) ，
8. 0 6 (2H, d， J= 8. 3 Hz) , 8. 2 8 - 8. 3 3 ( 3 H, m) , 8. 79 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) ,
8. 94 (2H， d， J= 6. 4Hz) .
MS (FAB) m/z ： 4 6 9 [ (M + H) +， C 35] ,
4 7 1 [ (M + H) +， C^37] .
元素分折： C'2SH21C N4〇3S ■ HC £ · 0. 4 H2〇として、
計算値： 5 3. 8 9 ； H, 4. 4 8 ； N, 1 0. 9 3 ; C £, 1 3. 8 3 ; S， 6. 2 6.
分析値： C， 5 3. 9 5 ； H, 4. 4 7 ； N, 1 1. 0 2， ；
C i, 1 3. 9 1 ; S, 6. 3 9.
[実施例 1 22] 1 - [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4 — [ 2— メチルー 4— (ピリ ジン一 4—ィル） ベンブイル] ピペラジン、 塩酸塩 参考例 7と同様の反応により、 1一 （4一プロモー 2— メチルベンゾィル） 一
4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジンを原料とし て、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 20 (3H， s) ，
2. 8 0 - 4. 0 0 ( 8 H, m) , 7. 3 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 H z ) ,
7. 73 ( 1 H, d d, J二 8. 8， 2. 4 Hz) ,
7. 75 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, s) ，
8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 20— 8. 30 ( 4 H, m) ，
8. 5 0 ( 1 H， b r s) , 8. 9 0 ( 2 H， d, J= 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 6 [ (M + H) +, 5] ,
5 08 [ (M + H) +， C£37] .
[実施例 1 2 3] 4— [4— [ [4 - [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] ピぺラジン一 1一ィル] カルボニル] — 3— メチルフエニル] ピリ ジ ン N—ォキシド
実施例 6と同様の反応により、 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] — 4— [2—メチル一 4— (ピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピぺ ラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 ： 2. 27 ( 3 H, s ) ,
2. 8 0 - 4. 20 ( 8 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H, J= 8. 3Hz) , 7. 4 1 ( 1 H， b r s) ，
7. 4 8 ( 2H, d, J= 6. 8 Hz) , 7. 6 1 ( 1 H， d d, J= 8. 8， 1. 5 Hz) ，
7. 75 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) , 7. 9 1 - 7. 9 7 ( 3 H, m) ,
8. 28 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) , 8. 3 1 ( 1 H， b r s) .
MS (FAB) m/z : 5 22 [ (M + H) +, 5] ，
5 24 [ (M + H) +， C 35] .
元素分折： C27H24C N3〇4S · H20として、
計算値： C， 6 0. 0 5 ； H, 4. 8 5 C β , 6. 5 6 ; Ν, 7. 78 ;
S, 5. 9 4.
分析値： C， 5 9. 9 8 ； H, 4. 8 9 ； C 6. 5 1 ； N, 7. 4 8 ;
S, 5. 9 2.
[実施例 1 24] 1— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] 一 4 一 [ 3— メチル一 4一 （ピリジン一 4ーィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により 3—メチルー 4— ( 4一ピリジル） 安息香酸 塩 酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ό ： 2. 2 7 ( 3 Η, s) ,
3. 0 8 (4 H, b r ) , 3. 4 7 ( 2 H, b r ) ,
3. 72 (2H, b r) , 7. 2 6 - 7 3 7 ( 3 H, m)
7. 73 ( 1 H， d d， J二 8. 8， 2 0 Hz) ,
7. 8 3 ( 1 H, d d, J- 8. 8, 2 0 Hz) ,
7. 8 6 (2H, d, J= 6. 8Hz)
8. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz) 8. 25 - 8. 2 9 ( 2 H, m)
8. 5 0 ( 1 H, b r s) , 8. 8 7 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 5 0 6 [ (M + H) +, 5] ，
5 0 8 [ (M + H) +, C 35] .
元素分折： C27H24C N3〇3S · 0. 9 HC ^ · 1. 7H20として、
計算値： C, 5 6. 9 5 ； H, 5. 0 1 β , 1 1. 8 3 ； N， 7. 3 8 ; S, 5. 6 3.
分析値： 5 7. 0 8 ; H， 5. 0 4 C £ , 1 1. 75 ;
Ν, 7. 3 7 ; S, 5. 4 9.
[実施例 1 2 5] 4— [4— [ [4 - [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス 儿ホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニル] 一 2 _メチ儿フエニル] ピリジ ン Ν—ォキシド
実施例 6と同様の反応により、 1― [ (6—クロロナフタレン— 2—ィル） ス ルホニル] — 4— [3—メチル一 4— (ピリ ジン一 4ーィル） ベンゾィ儿 ] ピぺ ラジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） （5 : 2. 2 8 (3 Η, s) ,
3. 1 3 (4H, b r) ， 3. 6 3 ( 2 H, b r ) ,
3. 8 6 (2H, b r) , 7. 1 5— 7. 2 8 ( 5 H， m) ,
7. 60 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
7. 7 6 ( 1 H， d， J= 8. 8Hz) , 7 9 0 - 7. 9 6 ( 3 Η, m)
8. 2 6 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) , 8 3 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 5 22 [ (M + H) C£35] ，
5 24 [ (M + H) +, C£35] .
元素分折： C27H24C^N304 S · H20として、
計算値： 6 0. 0 5 ； H, 4. 8 5 C β , 6. 5 6 ； Ν, 7. 78 ;
S, 5. 94.
分析値： 5 9. 7 1 ； Η, 4. 6 8 ； C 6. 8 7 ； Ν, 7. 6 3 ;
S, 5. 9 1.
[実施例 1 2 6] 1— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] — 4 一 [ 4— ( 2—メチルピリ ジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピペラジン 塩酸塩 実施例 4と同様の反応により、 4— ( 2—メチルー 4一ピリジ.
塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。 H-NMR (DMSO- de) o 2. 76 ( 3 H， s ) ，
3. 00 - 3. 90 ( 8 H, m) 7. 56 ( 2 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 74 ( 1 H, d d， J二 8. 8, 2. 4 Hz) ,
7. 83 ( 1 H， d d， J二 8. 8, 2. 0 Hz) ,
8. 00 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 4 ( 1 H, d, J= 6. 4 Hz) ,
8. 1 9 ( 1 H, d, J二 8. 8 Hz) , 8. 22— 8. 29 ( 3 H, m) ， 8. 5 1 ( 1 H， b r s) , 8. 80 ( 1 H, d, J= 6. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z ： 506 [ (M + H) +, C 35] ，
508 [ (M + H) +, C^35] .
元素分析： C27H24C^N303 S · HC · 2H20として、
計算値： C， 56. 0 6 ; H， 5. 05 ; C 1 2. 26 ;
N, 7. 26 ; S, 5. 54.
分析値： C， 55. 84 ; H, 5. 03 ; C , 1 2. 26 :
N， 6. 87 ; S, 5. 54.
[実施例 1 27] 4— [4— [ [4— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] ピぺラジン一 1—ィル] カルボニ儿] フエニル] — 2— メチルピリ ジ ン N—ォキシド
実施例 6と同様の反応により、 1― [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル） ス ルホニル] 一 4— [4一 （2—メチルピリジン一 4—ィル） ベンゾィル] ピペラ ジンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） δ 2. 58 ( 3 Η, s) ,
3. 1 3 ( 4 H, b r) , 3. 65 ( 2 H, b r) ，
3. 84 ( 2 H, b r) ，
7. 34 ( 1 H, d d， J= 6. 8, 2. 4 Hz) ,
7. 4 1 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
3 l o 7. 4 5 ( 1 H, d， J= 2. 4 Hz) , 7. 5 6 - 7. 6 2 ( 3 H, m) ,
7. 76 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 9 1— 7. 9 6 ( 3 H, m) ， 8. 2 8 - 8. 3 2 ( 2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 5 22 [ (M + H) +, C ^ 5] ,
5 24 [ (M + H) +, C^3T] .
元素分折： C27H24C ^N304 S · H20 · 0. 0 5 CH2C ^2 として、 計算値： C， 5 9. 6 9 ； H, 4. 8 3 ； C 7. 1 6 ;
N, 7. 72 ; S, 5. 8 9.
分析値： 5 9. 4 7 ； H, 4. 8 7 ； C 6. 9 8 ;
, 7. 4 8 ； S, 6. 1 0.
[実施例 1 28] 4— [4— [ [4— (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィ儿） スル ホニルー 2— [ [2 - (モルホリ ン一 4ーィル） ェチルァミノ] 力ルポニル] ピ ペラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリジン N—ォキシド
実施例 4と同様の反応により、 4— [4— [ [2—カルボキシー 4一 [ (6— クロロナフタレン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1 一ィル] カルボ二 ル] フエニル] ピリジン N—ォキシドおよび 4— (2—アミノエチ儿） モルホ リンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） （5 ： 2. 22 ( 4 H, s) ，
2. 35 - 2. 8 0 ( 6 H, b r) ， 3. 20 - 3. 9 0 ( 3 H, b r) ，
3. 74 (4 H, s) ， 4. 2 0— 4. 6 0 ( 1 H, b r) ,
5. 25 - 5. 5 0 ( 1 H, b r) , 6. 8 0— 7. 2 0 ( 1 H, b r) ，
7. 4 5 - 7. 7 0 ( 7 H， m) ,
7. 7 6 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ,
7. 8 5 - 7. 9 5 ( 3 H， m) ，
8. 2 6 (2H, d， J= 6. 9 Hz) , 8. 3 2 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z ： 6 6 4 [ (M + H) +， C £37] , 6 6 6 [ (M + H) +， Ci35] .
[実施例 1 2 9] 4— [4— [ [4— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] — 2— [ [2— (ジメチルァミ ノ） ェチ レアミ ノ ] カルボニル] ピぺ ラジン一 1—ィル] カルボニル] フエニル] ピリ ジン N—ォキシ ド
実施例 4と同様の反応により、 4一 [4一 [ [2—力儿ボキシー 4— [ ( 6 - クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） スルホニル] ピぺラジン一 1一ィ儿] カルボ二 ル] フエニル] ピリジン N—才キシドおよび 2— （ジメチルァ
ミ ンを原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 3) o : 2. 2 9 ( 6 H, s) ,
2. 3 5 - 2. 75 ( 6 H, b r) ， 3. 3 5 - 3. 9 0 ( 3 H, b r ) , 4. 4 0 - 4. 6 0 ( 1 H, b r ) ， 5. 25 - 5. 5 0 ( 1 H, b r ) , 7. 0 0 - 7. 20 ( 1 H, b r) , 7. 4 5 - 7. 6 5 7 H, m) ， 7. 77 ( 1 H， d d， J = 8. 8, 1. 4 Hz) ,
7. 8 5 - 7. 9 5 ( 3 H, m) , 8. 2 6 ( 2 H, d, J = 7. 3 H z ) ,
8. 34 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 6 22 [ (M + H) +, C ^35] ，
624 [ (M + H) +， C£37] .
元素分析： C31H32N505 S · 0. 0 5 CH2C 2 · 2H20として、
計算値： C， 5 6. 3 0 ； H, 5. 4 9 ； N, 1 0. 5 7 ;
C£, 5. 8 9 ; S, 4. 84.
分折値： 5 6. 27 ； H, 5. 3 7 ； N, 1 0. 3 9 ;
C£, 6. 0 1， S, 4. 9 1.
[実施例 1 3 0] 4— [ (6—クロ口ナフ夕レン— 2—ィ儿 スルホニ儿] 一 ί トキシカルボ二ルメチルー 1一 [4一 （ピリジン一 2—
ピペラシン
参考例 1 1 6と同様の反応により、 1 一 [ ( 6— クロロナフタ レ ン — 2 ) スルホ二几] 一 3—メ トキシカルボ二ルメチルビペラジンおよび 4一 ( 2 一ピリジル） 安息香酸 塩酸塩を原料として、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 3 0— 4. 5 0 ( 1 1 Η, m) , 5. 0 6 ( 1 H, b r s) , 7. 3 0 - 7. 5 0 ( 3 H, m) ,
7. 72 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 0Hz) ,
7. 8 0 - 7. 8 5 ( 1 H, m) , 7. 8 5 - 7. 9 5 ( 1 H, m) ,
7. 9 8 ( 1 H, d, J= 7. 8Hz) ,
8. 1 0 (2H, d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 25— 8. 3 0 ( 2 H, m) ,
8. 5 1 ( 1 H, s) ， 8. 6 5 - 8. 70 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 5 64 [ (M + H) +, C 35] ,
5 6 6 [ (M + H) +, C 37] .
元素分析： C2SH2SC^N3〇5S ■ 1. 1 H2〇として、
計算値： C, 5 9. 6 6 ； H, 4. 8 7 ； N, 7. 2 0 C £ , 6. 0 7 ;
S， 5. 4 9.
分析値： C, 5 9. 5 3 ； H, 4. 6 1 ； N, 7. 0 5 ； C 6. 3 3 ;
S， 5. 70.
[実施例 1 3 1 ] 4— [ ( 6—クロロナフタレン一 2—ィ儿） スルホニ儿] 一 2 一力儿ボキシメチルー 1一 [4一 （ピリ ジン一 2—ィル） ベンブイル] ピペラジ ノ s.¾.is
実施例 3と同様の反応により、 4一 [ ( 6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィル） ス ルホニル] — 2— メ トキシカルボ二ル メチルー 1 一 [ 4— (ピリ ジン 一 2—ィ ル） ベンブイ儿] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
'H-N R (DMSO- de) o ： 2. 3 0 - 4. 5 0 ( 8 H, m) ,
5. 0 5 ( 1 H, b r s ) ， 7. 3 5 - 7. 4 0 ( 1 H, m) ，
7. 4 3 (2H, d, J二 8. 8 Hz) ， 7. 72 ( 1 H, d, J= 8 3Hz)
7. 8 1 ( 1 H, d， J= 8 8 Hz) 7. 85 - 7. 90 ( 1 H, m) ,
7. 97 ( 1 H, d， J= 7 8 Hz)
8. 08 (2H, d， J= 8 8 Hz)
8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8 8 Hz) 8. 25 - 8. 30 ( 2 H, m) ,
8. 4 9 ( 1 H, s) : 8. 65 - 8. 70 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z 550 [ (M + H) +， C 35] ，
552 [ (M+H) +， C^37] .
元素分折： C28H24C^N305 S · 0. 4HCi · 0. 9H20として、 計算値： C， 57. 90 ； H, 4. 55 ； N, 7. 23 ；
C£, 8. 55 ； S, 5. 52.
分析値： C， 57. 76 ； H, 4. 26 ； N, 7. 02 ;
C £, 8. 44 ； S, 5. 27.
[実施例 1 32] 2—力ルバモイルメチルー 4一 [ (6—クロ口ナフタレ： 一ィル） スルホニル] — 1— [4一 （ピリ ジン一 2—ィル） ベン
ジン 塩酸塩
実施例 35と同様の反応により、 4一 [ (6—クロ口ナフタレ
スルホニ儿] 一 2—カルボキシメチルー 1一 [4— (ピリ ジン— 2—ィ ） ベ ゾィル] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de) o ： 2. 2 0— 4. 5 0 ( 8 H, m) , 5. 1 0 ( 1 H, b r s) , 6. 9 6 ( 2 H, b r s) ，
7. 45 - 7. 55 ( 3 H, m) , 7. 70 - 7. 85 ( 3 H, m) ，
8. 05 - 8. 35 ( 6 H, m) , 8. 50 ( 1 H, s) ,
8. 8 1 ( 1 H， d， J= 4. 9 Hz) .
MS (FAB) m/z : 54 9 [ (M + H) +， C 35] ,
55 1 [ (M + H) +, C^37] . 元素分析： C28H25C ^N404 S · 1. 3HCi · 1. 5 H20として、 計算値： C， 5 3. 9 4 ； H, 4. 74 ； N, 8. 9 9 ;
C i, 1 3. 0 8 ; S, 5. 1 4.
分析値： C， 5 3. 8 5 ; H， 4. 8 7 ; N, 8. 8 0 ;
C£, 1 3. 1 9 ; S， 5. 2 7.
[実施例 1 3 3] 1— [ (Z) — 4一クロ口一 /3— （2—ヒ ドロキシェタン一 1 —ィ几） 一/3—スチリルスルホニル] — 4— [4一 （ピリジン [情報シス 1 ] 一 2—ィル） ベンゾィル] ピぺラジン 塩酸塩
氷冷下 4一 t e r t—ブトキシカルボニル— 1一 [ ( Z ) — 4—クロ口— 3— [ 2 - (メ トキシメチルォキシ） ェチル] — 3—スチリ ルスルホニル] ピぺ ラジン （ 3 5 5 mg) をエタノール （ 3m£) に溶解し、 飽和塩酸エタノー ル （6m ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減 E濃縮後、 得られた 残渣を用いて、 実施例 4と同様の反応により、 標題化合物 （2 8 5 mg, 6 5 %) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ
2. 5 8 (2Η, t, J= 6. 6 Hz) 3. 0 6 ( 4 H, b r s) , 3. 1 5 - 3. 6 0 (4H， b r ) ,
3. 6 8 (2H， t, J= 6. 6 Hz) 7. 24 ( 1 Η, s )
7. 3 8 (2H, d, J二 8. 6 Hz)
7. 4 0 ( 2 H, d, J二 8. 6 Hz) , 7. 4 7 - 7. 5 7 ( 3 Η, m)
8. 0 2 - 8. 1 0 ( 2 H, m) ， 8. 1 4 (2Η， d, J二 8. 3 Hz) 8. 74 ( 1 H, d， J= 4. 4 Hz) .
MS (FAB) m/z : 5 1 2 (M + H) +.
[実施例 1 34] 1— [ (E) — 4—ク nロー /S— （2—ヒ ドロキシェタン— 1 一ィ儿） 一 —スチリルスルホニ儿] 一 4— [4 - (ピリジン一 2—ィル） ベン ゾィル] ピぺラジン 塩酸塩 実施例 1 33と同様に、 4— t e r t—ブトキシカルボニル— 1— [ (E) — 4一クロロー — [2 - (メ トキシメチルォキシ） ェチル] 一 ^—スチリルス儿 ホニ几] ピぺラジンを原料として、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) o ：
2. 74 ( 2 H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 27 ( 4 H, b r s) ,
3. 37 - 3. 85 ( 6 H， m) ， 7. 45 ( 1 H， s) ，
7. 50 - 7. 60 ( 5 H, m) , 7. 68 ( 2 H, d, J二 8. 3Hz) ,
8. 06— 8. 1 7 (4H， m) , 8. 75 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz) . MS (FAB) mZz : 5 1 2 (M + H) +.
元素分析： C26H26C N3〇4S · 1. 1 HC · 0. 8H20として、
計算値： C, 55. 1 2 ； H, 5. 1 1 ； N, 7. 42 ;
C£, 1 3. 1 4 ; S, 5. 66.
分析値： C, 55. 22 ； H, 5. 2 1 ； N, 7. 20 :
C£, 1 2. 97 ； S, 5. 66.
[試験例 1 ] F X aに対する K i値の測定
9 6穴マイクロプレートに検体溶液 a 、 精製水 5 a £、 1 0 0 mM ト リ ス · 2 0 0 mM塩化ナ ト リ ウム · 0. 2 %B SA (p H 7. 4 ) 緩衝 液 4 0 、 0. 0 5 UZm£ t hFXa (En z yme R e s e a r c h 社、 測定用緩衝液で溶解および希釈） 1 0 ^を分注し、 S 2 2 2 2 (Ch r omo g e n i X社、 最終濃度： 75、 1 50、 300、 600 M) 40 ^を加え、 405 nmにおける吸光度の増加を室温で 1 5分間測定した。 反応速度の逆数と阻害剤濃度から 4つの一次回帰式 （Y=aX + b) を求め (D i xon P l o t) . 連立方程式を解くことで得られる 6つの数値のメデ イアンを K i値とした。
実施例 9 1ならびに実施例 9 3の化合物、 FX aに対する K i値はそれぞれ 6. 6 nMおよび 1 0. 9 nMであった。 [試験例 2] トロンビンに対する K i値の測定
9 6穴マイクロプレートに検体溶液 5 、 精製水 5 i £、 1 0 0 mMト リス · 2 0 0 mM塩化ナ ト リウム · 0. 0 2 %B SA (p H 7. 4 ) 緩衝 液 4 0〃 £、 5 U/m ^ヒ ト トロンビン （S i gma Ch em i c a l社、 測定用緩衝液で溶解および希釈） 1 0 を分注し、 S 2 2 6 6
(Ch r omo g e n i x社、 最終濃度： 5 0、 1 0 0、 20 0、 4 0 0〃M) 4 0〃 ^を加え、 4 0 5 nmにおける吸光度の増加を室温で I 5分間測定した。 反応速度の逆数と阻害剤濃度から 4つの一次回帰式 （Y= a X + b) を求め
(D i x o n P l o t) , 連立方程式を解くことで得られる 6つの数値のメデ イアンを K i値とした。
実施例 9 1ならびに実施例 9 3の化合物、 トロンビンに対する K i値は、 それ ぞれ 0. 4〃Mおよび 3. 3 χ Μであった。
[試験例 3 ] F X a阻害作用 （ Iじ5。値） の測定
1 ) 反応速度法
9 6穴マイクロプレートに検体溶液 1 0 £、 1 0 OmMトリス ' 2 0 0 mM 塩化ナトリウム · 0. 2%BSA (pH7. 4) 緩衝液 4 0 ^、 0. 0 5 U/ m ヒ ト FX a (コスモバイオ— ER L HF X a - 1 0 1 測定用緩 衝液で溶解および希釈） 1 0 ^を分注し、 7 5 0 M S 2 2 2 2 (Ch r omo g e n i x社） 4 Om^を加え、 室温で 4 0 5 nmにおける吸光 度の増加 （mOD/m i n) を測定した。 以下の式により、 各検体の阻害％を求 め、 対数確率紙の横軸に検体最終濃度、 縦軸に阻害％をプロッ トし、 5 0 %阻害 濃度 U C5。） を求めた。
阻害率 （％) = ( 1—サンプルの OD +コントロールの OD) 1 0 0 実施例 9 2の化合物は、 F X a 5 0 %阻害濃度、 7. 8 η ι\1を示した。
2) ェンドボイント法
検体溶液 1 0 0 ζ _β、 l O OmMトリス · 2 0 0 mM塩化ナトリウム （ P H 7. 4) 280〃 ^および ImM S 2222 (Chr omogen i x社） 溶 液 1 00〃 を混合し、 37 °Cで加温した中に、 0. 625 UZm のヒ ト FXa (コスモバイオ一 ERL HFXa— 1 01 し 測定用緩衝液で溶解およ び希釈） 20 を加え、 37°Cで 1 5分間加温した後、 1Mクェン酸 1 00 ^を加え、 405 nmにおける吸光度を測定した。 検体の代わりに検体の希釈 溶媒のみを加えたものをブランクとし、 1 Mクェン酸を F X aより先に加えたも のをコン トロールとした。 FX a活性を 50 %阻害する時の検体濃度を求め (I C5。） 、 FX a阻害作用の指標とした。
実施例 6および実施例 1 9の化合物は、 FXa 50%阻害濃度、 それぞれ 125 n M, 72 nMを示した。
[試験例 4 ] トロンビン阻害作用 （ I C 5。値） の測定
1 )反応速度法
96穴マイクロプレートに検体溶液 1 0/ ^、 1 00 mMトリス · 200 mM 塩化ナト リウム · 0. 2%BSA (pH7. 4)緩衝液 40〃 、 4U/m^ヒ トトロンビン （S i gma Chemi c a l社、 測定用緩衝液で溶解および希 釈） 10/ ^を分注し、 500 /M S 2266 ( C h r o m o g e n i x社） 40 £を加え、 室温で 405 nmにおける吸光度の増加 （m〇DZm i n) を 測定した。 以下の式により各検体の阻害％を求め、 対数確率紙の横軸に検体最終 濃度、 縦軸に阻害％をプロットし、 50%阻害濃度を求めた。
阻害率 （％) = ( 1—サンプルの OD÷コン トロールの〇D) X 1 00 実施例 1 9の化合物のトロンビン 50 %阻害濃度は 1. 9〃 Mであつた。
2) ェンドボイント法
検体溶液 1 00〃^、 l O OmMトリス · 200 mM塩化ナ ト リ ウム （ p H 7. 4 ) 280〃 ^ぉょび1111^ S 2238 ( C h r o m o g e n i x社） 溶 液 1 00〃 £を混合し、 37 °Cで加温した中に、 1 UZm のヒ ト トロン ビン (S i gma Chemi c a l社、 測定用緩衝液で溶解および希釈） 20 £ を加え、 3 7°Cで 1 0分間加温した後、 1 Mクェン酸 1 0 0 を加え、 4 0 5 nmにおける吸光度を測定した。 検体の代わりに検体の希釈溶媒のみを加えたも のをブランクとし、 1 Mクェン酸をトロンビンより先に加えたものをコン トロ一 ルとした。 トロンビン活性を 5 0%阻害する時の検体濃度を求め （ I C5。） 、 卜 ロンビン阻害作用の指標とした。
実施例 9 2の化合物のトロンビン 5 0%阻害濃度は 20 0 M以上であった。
[試験例 5] 凝固時間延長作用の測定 （プロ トロンビン時間の測定）
血漿 20 / £と検体溶液 2 0 n βを混合し、 シンプラスチン （O r g a n o n Te kn i k a社） 4 0m を加えて凝固時間を測定する。 血漿の凝固時間を 倍に延長する検体の濃度 （CT2) を求めて抗凝固作用の指標とした。
実施例 9 2の化合物は 0. 3 5 zMの CT2を示した。
[試験例 6] 経口投与試験
1 ) 方法
検体を 0. 5% (w/v) メチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、 ー晚絶 食した 8〜1 1週齢のラッ ト （Wi s t a r系雄性ラッ ト （日本エスエルシー株 式会社） ） に経口投与 （ 1 0m / kg) した。 検体投与後適宜、 ハロセン麻酔 下、 頸静脈より 1 / 1 0容 3. 1 Z % (w/ v ) クェン酸ナトリウム加血液を採 取し、 採血時以外はラッ トを覚醒させた。 また、 6時間後採血の後に給餌を再開 した。 各血液サンプルから遠心により血漿を分離し、 血中抗 FXa活性およびプ ロトロンビン時間延長作用を測定した。
2) 则定方法
2- 1 ) 血漿中抗 F X a活性の測定
9 6穴プレートに血漿 5 a £を分注し、 1 0 0 mMトリス · 2 0 0 mM塩化ナ ト リウム · 0. 2%BSA (pH7. 4) 緩衝液、 水および 0. ί Uz'm ヒ ト ファクター X a溶液 （測定用緩衝液で溶解および希釈） の 8 ： 1 : 2の混合物を 5 5〃 £、 75 0〃M S— 2222 4 0 /£を添加した。 プレートミキサ一 で 1 0秒間攪拌後、 405 nmにおける吸光度の増加 （mOD/mi n) を室温 で測定した。 阻害率の算出は以下のように行なつた。
阻害率 （％) =
( 1一サンプルの OD÷サンプルの採血時間に対応するコントロールの ODの 平均値） X 1 00
2-2)経口投与における凝固時間延長作用の測定 （プロトロンビン時間の測定） 血漿 20〃 にシンプラスチン （0 r g a n 0 n Te kn i k a社、 USA) 40 を加え凝固時間を測定した。 検体投与前のプロトロンビン時間に対する、 検体投与後のプロト口ンビン時間の比を凝固時間延長作用の指標とした。
0ノ '0：^：
実施例 1 1 0の化合物は、 検体 3 OmgZkg経口投与 1時間後に血漿中抗 FXa活性 70%を示し、 プロ トロンビン時間を 1. 1 8倍に延長した。
[試験例 7] 組織トロンボプラスチン誘導ラッ ト D I Cモデルにおける抗血栓効 果試験法
ラッ トをハロセン麻酔し、 頸静脈から 1/1 0容 3. 1 3%' (w/v) クェン 酸ナトリウムを用いて採血 （血小板数、 抗 FX a活性、 TAT測定用） した後、 検体を経口投与した。 検体投与後の適当な時間にネンブタール （5 Omg/mf ペン トバルビタール ナトリウム、 Abbo t t Labor a t or i e s, ) により腹腔内麻酔 （ 1 m ^/k g) し、 0. 2 U/m ί'の組織トロンボブ ラスチン （Th r omb o p l a s t i n C p l u s、 D a d e D i agno s t i c s o f P. R. I nc. , ) を 2. 5〜3. Om^z k g /m i nで 1分間大腿静脈から静注し、 1 0分後に頸静脈から採血 （血小板 数、 抗 FXa活性測定用） し、 さらに 20分後に頸静脈より採血 （TAT測定 用） を行なった。 各血液サンプルの血小板数、 血漿中抗 FX a活性および TAT 濃度の測定を行った。 血小板数は自動血球計算機にて測定し、 血漿中抗 F X a活 性の測定方法は、 試験例 7の方法と同じである。 また、 TAT (Thr omb i n— an t i Thr omb i n二複合体） の 測定は、 E n z y g n o s t R TAT mi c r o k i t (ベ一リング 'ベル ケ社製） を用いて行なった。
実施例 95の化合物 3 Omg/kgを経口投与することにより、 明確な血漿中 抗 X a作用が認められ、 血小板数の減少と T AT濃度の上昇が抑制された （組織 トロンボプラスチン投与は検体投与 1時間後） 。 産業上の利用可能性
本発明のスルホニル誘導体は優れた F X a阻害作用に基づく抗凝固作用を示す c 従って、 本発明のスルホニル誘導体は何ら血小板には作用することなく、 血栓並 びに塞栓によって引き起こされる各種疾病、 例えば脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人 ェ弁置換後の血栓形成、 血行再建後の再閉塞、 体外循環時の血栓形成、 採血時の 血液凝固などを治療又は予防することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 Q （ I )
Figure imgf000324_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシル基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルボキシアルキル基、 アルキルカルボニル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルキルカルボニルォキシ基、 または 基 A 1 - B 1—
(基中、 A 1 は置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、 置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味する。
B 1 は単結合、 カルボニル基、 アルキレン基、 カルボニルアルキル基、 カルボ二 ルァ儿キルォキシ基、 またはアルキレン力儿ボニルォキシ基を意味する。 ） を意 味する。
R 2 および R 3 はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ヒ ドロキンアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。 また、 R 2 または R 3 は、 R 1 と一緒になつて炭素数 1〜3のアルキレン基またはアルケニレン基 を意味してもよい。
R 4 および R 5 はそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキ ル基またはアルコキシル基を意味する （ただし、 R 4 および R 5 は同時に水素原 子であることはない。 ） 。
Q 1 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 または 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性もしくは 3環性の縮合環 基を意味する。
Q2 は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のァ ルキレン基、 直鎖状もしくは分技状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状も しくは分技状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基、
基 - N (R6) - CO- (基中、 R6 は水素原子またはアルキル基を意味する。 ） 、
基一 N (R7) 一 (CH2) m—
(基中、 R7 は水素原子またはアルキル基を意味し、 mは 0〜6の整数を意味す る。 ) 、 または
Figure imgf000325_0001
(二の基は、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の 環状炭化水素基、
置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 よ/ よ
置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性の縮合環基を意味 する。 はこの基の炭素原子が Q1 と結合することを示す。 ） を意味する。 03 は以下のいずれかの基を意味する。
Figure imgf000326_0001
(これらの基中、 Rs 、 R9 、 Rl R11 R12、 R13、 R15および R16が結合 する炭素原子が窒素原子に隣り合わないときは、 それぞれ独立して、
水素原子、
水酸基、 アルコキシル基、
アルコキシアルキル基、
アルコキシアルキルォキシ基、
ヒ ドロキシアルキル基、
ヒ ドロキンアルキルォキシ基、
ヒ ドロキンアルキルカルボニル基、
ヒ ドロキシアルキルスルホニル基、
ホ儿ミル基、
ホルミルアルキル基、
ホ儿ミルアルキルカルボニル基、
ホルミル了ルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 ァルキルスルホ二ルァルキル基、
カルボキシル基、
力.
力.
カルボキシアルキルカルポニル基、 カルボキシアルキルカ儿
基、
ァ几コキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキルォキシ基、
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基、 アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルォキ シ基、
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノア儿キルカル ボニル基、
了ミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルカル ポニルォキシ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルポニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニルァ ルキル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボニルァ ルキ儿ォキシ基、 または
基 A2— B2— (基中、 A 2 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基を意味する。 B2 は単結合、 カルボニル基またはアルキレ ン基を意味する。 ） を意味する。
また、 R8 、 R9 、 Rlfl、 R 、 Ri2、 R13、 R15および R'6が結合する炭素 原子が窒素原子に隣り合うときはそれぞれ独立して、
水素原子、
アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、
ヒドロキシアルキルカルボニル基、
ヒドロキシアルキルスルホニル基、
ホルミル基、
ホルミルアルキル基、
ホルミルアルキルカルボニル基、
ホルミルアルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、
アルキ儿スルホニル基、
アルキルカルボニルアルキル基、 カルボキシル基、
力 カルボニル基、
力 ニル基、
カルボキシァ カルボキシアルキルスルホニルアルキル基、
ァ儿コキシアルキル基、
アルコキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノア儿キル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルカル ボニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルボ二ル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるァミノカ儿ボニルァ ルキル基、 または
基 As - B3— (基中、 A 3 は置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基を意味する。
B3 は単結合、 カルボニル基またはアルキレン基を意味する。 ） を意味する。 また、 R8 および R9 、 R1。および R11 R12および R13、 R'5および R16は環 を構成する炭素原子とともに一緒になつて置換基を有することもある飽和もしく は不飽和の 5〜 7員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 5〜 7員の複素環式基を意味してもよく、
R"および R 17はそれぞれ独立して、
水素原子、 ヒドロキシアルキル基、
ヒドロキシアルキルカルボニル基、
ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキル基、
アルコキシアルキルカルボニル基、 ホルミル基、
ホルミルアルキル基、
ホルミルアルキルカルボニル基、
ホルミルアルキルスルホニル基、
アルキルカルボニル基、
アルキルカルボニルアルキル基、
アルキルスルホニル基、
Figure imgf000330_0001
カルボキシアルキル力ルボニ
力
アルコキシカルボニル基、 了ルコキシカルボニルァルキル力ルホ二ル基、
アルコキシ力ルポニルアルキルスルホニル基、
置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキル基、 アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルォキ シ基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノア几キルカル ボニル基、
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノアルキルォキ シカルボニル基、
アミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニル基、 ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカ儿ボニルァ ルキル基、 または
ァミノ基部分に置換基を 1個もしくは 2個有することもあるアミノカルポニルォ キシアルキル基を意味する。
また、 R 1 4は R 1 2または R 1 3と一緒になつて環を構成する炭素原子と R 1 4が結合 する窒素原子とともに、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7 員の複素環式基を意味してもよい。
また、 R 1 7は R 1 5または R ' 6と一緒になつて環を構成する炭素原子と R ' 7が結合 する窒素原子とともに、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7 員の複素環式基を意味してもよい。
a、 b、 d、 eおよび gはそれぞれ独立して、 0または 1の整数を意味する。 c は 0から 3の整数を意味する。 f、 hおよび iはそれぞれ独立して、 1から 3の 整数を意味する。 ただし、 aと bと cの和は 2または 3の整数を意味し、 dおよ び eの和は 0または 1の整数を意味し、 f と gと hの和は 3から 5の整数を意味 する。 ）
T 1 はカルボニル基、
基- C H (R 1 8) -
( R 1 3は水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 了儿コキシァ儿キル基、 カルボキジアルキル基、 アルコキシカルボ二ル了ルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基またはアミノ基部分に置 換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 ） または
基 - C ( = N O R 1 9) - (R 19は水素原子、 アルキル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリール了儿キル基 またはアミノ基部分に置換基を有することもあるアミノアルキル基を意味する。 ） を意味する。
X1 および X2 はそれぞれ独立して、 メチン基または窒素原子を意味する。 ] で 表されるスルホニル誘導体、 その塩およびそれらの溶媒和物。
2. 一般式 （ I ) における基
Figure imgf000332_0001
力 \
Figure imgf000332_0002
または
Figure imgf000332_0003
[上記基中、 R2 、 R4 、 R5 、 X1 および X2 は前記に同じ。 ]
を意味するものである請求項 1記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれらの 溶媒和物。
3. R4 がハロゲン原子を意味するものである請求項 1または 2記載のス儿ホ二 ル誘導体、 その塩またはそれらの溶媒和物。
4 . Q 1 が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有することもあるィ ミダゾリル基、 置換基を有することもあるピリジル基、 置換基を有することもあ るピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるピロリジニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロチェノピリジル基または置換基を有することもあるテト ラヒドロチアゾロピリジル基を意味するものである請求項 1〜 3のいずれか 1項 記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれらの溶媒和物。
5 . Q 2 が単結合、 フヱニレン基、 シクロへキシレン基またはシクロへキセニレ ン基を意味するものである請求項 1〜4のいずれか 1項記載のスルホ二 誘導体、 その塩またはそれらの溶媒和物。
6 . Q 3 が基
R8 R9
Figure imgf000333_0001
[基中、 R 8 、 R 9 、 a、 bおよび cは前記に同じ。 ]
を意味するものである請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 そ の塩またはそれらの溶媒和物。
7 . T 1 がカルボ二ル基を意味するものである請求項 1〜 6のいずれか 1項記載 のスルホニル誘導体、 その塩またはそれらの溶媒和物。
8 . 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする医薬。
9 . 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
10. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする血液凝固抑制剤。
1 1. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする血栓または塞栓の予防および/または治療剤。
12. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バー ジャー病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建後の再閉塞、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防およ び/または治療剤。
13. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物；及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
14. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物の医薬としての使用。
15. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物の活性化血液凝固第 X因子阻害剤としての使用。
16. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物の血液凝固抑制剤としての使用。
17. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物の血栓または塞栓の予防および/または治療剤としての使用。
18. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載のスルホニル誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を患者に投与することを特徴とする血栓または塞栓により引き起こさ れる疾患の処置方法。
19. 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のスルホニ儿誘導体、 その塩またはそれら の溶媒和物を患者に投与することを特徴とする脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗 塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 置換後の血栓形成、 血行再建後の再閉塞、 体外循環時の血栓形成または採血時の 血液凝固の処置方法。
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