WO1999016471A1

WO1999016471A1 - Compositions d'emulsions de type aqueux

Info

Publication number: WO1999016471A1
Application number: PCT/JP1998/004442
Authority: WO
Inventors: Hidekazu Suzuki; Satoshi Yamazaki; Yoshikazu Naito; Masanobu Takeuchi; Yoshiaki Saito
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 1999-04-08
Also published as: US6432439B1; EP1020194A1; AU9281698A; EP1020194A4

Description

明細 ΐ

ョン組成物技術分野

本発明は、血液及び涙液等の体液に対するフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの溶解性に優れ、更にそれらの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメト口ン及び酪酸ク口べ夕ゾンの濃度の保存安定性に優れた 0/Wェマルジョン組成物に関する。背景技術

フルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンは抗炎症作用の強い合成副腎皮質ホルモンで、フルォロメトロンは外眼部及び前眼部の炎症疾患の治療に、酪酸クロべ夕ゾンは同じく眼部の炎症疾患、並びに皮膚における炎症疾患の治療に用いられてレヽる有用な薬物である。これらの薬物は上記以外の局所及び全身での炎症疾患の治療においても有用であることが期待される。しかし、水に対して難溶性であるため、点眼剤及び注射剤等の通常の水性製剤のようには調剤することができない。従って眼科領域では、フルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンは、その結晶を«子化し点眼用水性液剤に適量分散懸濁させた水性懸濁液として用いられている。しかしながら、これらの薬物は水に対して難溶性であるため、水性懸濁液中の結晶粒子からの涙液への薬物溶解性は低く、ノ Wオアべィラビリティが非常に悪い。

一般に、難溶性薬物のバイオアべィラビリティは薬物の水への溶解性に依存することが知られている。例えば、難溶性薬物を経口固形製剤として投与した場合、難溶製薬物の吸収は製剤からの薬物放出、溶解が律速になる（「医薬品のバイオアベイラビリティと生物学的同等性試験」緒方宏泰、鮫島正義著㈱薬業時報社平成元年発行)。また、難溶性薬物を懸濁液の状態で点眼した場合、眼組織への薬物移行性は、涙液で希釈された結晶粒子からの薬物の溶解速度に依存する（ J.

Pharm. Sci,, 64 (6), 931 -936 (1975))。すなわち、投与後の難溶性薬物の体液中濃度を改善できればバイオアべィラビリティを改善でさる。

WO 97/05882では、薬物としてフルォロメトロン又は酪酸クロべ夕ゾン、リン脂質、流動パラフィン及び水から成る 0/Wェマルジヨン製剤が、それらの薬物の淚液への溶解性を改善し、眼への移行性を向上させることを開示している。しかしながら、同公開公報にはフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの涙液への溶解性に対する添加物の影響に関しては記載されておらず、それらの溶解性を向上する添加物について記載されていない。また、同公開公報にはそれらの薬物の涙液への溶解性及び組成物中の濃度の保存安定性について記載されていない。そこで、このェマルジヨン製剤の保存安定性を検討したところ、保存中にフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの結晶が析出し、涙液へのこれら薬物の溶解性が低下することが明らかとなった。

ェマルジョンの安定性改善に関する技術として、種々の水溶性高分子を添加したェマルジヨンが開示されている（W093/15736、 WO 96/4005 1、特閧昭 53— 121920、 J. S o c. Cos me t. Chem., 37, 329— 350 (1986)、 J. SCC J, 27 (3)， 206-215 (19 93)、 Int. J. Pharm., 140 ( 1), 97- 109 (1996))。しかし、これらの先行技術には、体液への薬物溶解性及び組成物に含有される薬物の濃度（以下、薬物濃度と略す）の保存安定性改善については記載されていない。また、特開平 5— 186333では薬物、油、リン脂質及び両性界面活性剤からなる点眼用 0/Wェマルジョン組成物が平均粒子径及び薬物濃度の保存安定性を有することが開示されている。発明の開示

本発明は、従来の水に難溶性の薬物の体液への溶解性改善及びその安定化の課題に鑑みなされたものである。その目的は、フルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの血液及び淚液等の体液に対する溶解性に優れ、更にそれらの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメト口ン及び酪酸クロべ夕ゾンの濃度の保存安定性に優れた新規な組成物を提供することにある。本発明者等は上記の目的を達成するために鋭意研究した結果、フルォロメトロン又は酪酸クロべ夕ゾン、リン旨質、油、非イオン性の水溶性セルロース誘導体及び水を含有する〇/wェマルジョン組成物が、体液に対するフルォロメト口ン及び酪酸クロべ夕ゾンの溶解性に優れ、それらの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメトロン及び酪酸ク口べ夕 V ンの濃度の保存安定性を有することを見い出した。更に、上記ェマルジヨン組成物にキレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも 1種を配合することにより、体液に対するフルォロメト口ン及び酪酸ク口べ夕ゾンの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの濃度がより長期間安定であることを見い出し本発明を完成した。

すなわち、本発明はフルォロメトロン又は酪酸クロべ夕ゾン、リン s旨質、油、非イオン性の水溶性セルロース誘導体及び水を含有し、所望により更にキレ一ト剤、ポリカルボン酸ィ匕合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも 1種を含有する〇/wェマルジヨン組成物である。本発明は非ィォン性の水溶性セル口一ス誘導体を必須成分として配合することにより、フルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの体液に対する溶解性を向上したことに特徴を有する。また、本発明はフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの体液に対する溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメト口ン及び酪酸ク口べ夕ゾンの濃度の保存安定性に優れているという特徴も有する。更に、本発明は構成成分の配合比及び量を適宜変えることによつて体液へのフルォロメトロン及び酪酸ク口べ夕ゾンの溶解性に特に優れ、それらの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメト口ン及び酪酸クロべ夕ゾンの濃度がより長期間安定である 0/Wェマルジョン組成物を得ることができる。このフルォロメトロン又は酪酸クロべ夕ゾン含有 0/ Wェマルジヨン組成物は必要に応じて内服液剤、注射剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤、噴霧剤及び吸入剤等の適当な製剤形態にして全身又は局所投与によって、慢性副腎皮質機能不全、急性慢性副腎皮質機能不全、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリスマト一デス、全身性血管炎、多発性筋炎、ネフローゼ及びネフ口一ゼ症候群、うつ血性心不全、気管支喘息、喘息性気管支炎、薬剤その他の化学物質によるアレルギ一'中毒、重症感染症、溶血性貧血、白血病、再生不良性貧血、限局性腸炎、腫瘍性大腸炎、劇症肝炎、慢性肝炎、肝硬変、サルコィドーシス、びまん性間質性肺炎、侵襲後肺水腫、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎、脳脊髄炎、末梢神経炎、脊髄蜘網膜炎、悪性リンパ腫、副腎摘徐、臓器，組»植、毒蛇 ·昆虫毒、急性 ·慢性湿疹、接触皮膚炎、自家感作性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、じんま疹、乾癬及び類症、ァナフイラクトイド紫斑、粘膜皮膚眼症候レイノ一病、天疱瘡群、帯状疱疹、アレルギー性血管炎及びその類症、内眼 ·視神経 ·眼窩 ·眼筋の炎症性疾患、外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法で点眼が不適当又は不十分な場合、急性 ·慢性中耳炎、血管運動（神経）性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、進行性壊疽性鼻炎、咽頭炎 .咽頭浮腫、咽頭ポリープ ·結節、食道の炎症及び食道拡張術後、耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、難治性口内炎及び舌炎、急性 · 慢性（反復性）唾液腺炎、アナフィラキシーショック、網脈絡膜炎、網 Μώι管炎、視神経炎、眼窩炎性偽腫瘍、眼窩漏斗尖端部症候群、眼筋麻痺、外眼部及び前眼部の炎症疾患、例えば眼瞼炎、結莫炎、角莫炎、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ブドゥ!!莫炎及び術後炎症等の疾患の治療に適用することができる。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の 0/Wェマルジヨン組成物（以下、ェマルジヨンと略す）に用いる非イオン性の水溶性セルロース誘導体に特に制限は無いが、例えば、メチルセル口ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシェチルメチルセルロース等が挙げられる。非イオン性の水溶性セルロース誘導体の置換度及び粘度グレードに特に制限は無く、いずれの置換度及び粘度グレードも本発明に用いることができる。本発明にはこれらの非イオン性の水溶性セルロース誘導体から選ばれた少なくとも一種が配合される。

これらの非イオン性の水溶性セルロース誘導体のうち、体液へのフルォロメトロン（以下、 F L Mと略す）及び酪酸クロべ夕ゾン（以下、 C Bと略す）の溶解濃度が高く、それらの溶解濃度並びに組成物に含有される F L M及び C Bの濃度 (以下、それぞれ F LM濃度及び C B濃度と略す）がより長期間安定であることからメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好適であり、メチルセルロースが最も好適である。

これらの非イオン性の水溶性セル口一ス誘導体は、メトロ一ズ（登録商標） S M— 1 5、同 S M— 2 5、同 S M— 1 0 0、同 S M— 4 0 0、同 S M— 1 5 0 0、同 SM— 4000及び同 SM— 8000 (メチルセルロース、信越化学工業㈱)、 TC— 5E、 TC— 5MW、 TC— 5R、 TC— 5 S、メトロ一ズ（登録商標） 60 SH- 50及び同 60 SH-4000 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、信越化学工業㈱)、メトロ一ズ（登録商標） 65 SH— 50、同 6 5 SH-400, 同 65 SH— 1500及び同 65 SH— 4000 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906、信越化学工業㈱)、 SB— 4、メトロ一ズ

(登録商標） 90SH— 100、同 90 SH— 400、同 90 SH— 4000及び同 90 SH-3000 OF (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208、 ί言越化学工業㈱)、フジケミ HEC CF-H (ヒドロキシェチルセルロース、フジケミカル㈱)、 Tyl o s e (登録商標） H300G4PHA (ヒドロキシェチルセルロース、クラリアントジャパン㈱)、信越 HPC (ヒドロキシプロピルセルロース、信越化学工業㈱)、 Tyl opur (登録商標） MH300 G4

(ヒドロキシェチルメチルセルロース、クラリアントジャパン㈱）等の商品名で販売されており容易に入手できる。

非ィォン性の水溶性セル口一ス誘導体の使用量は、通常 0. 0005〜 5 w/ v%であり、好ましくは 0. 001〜： Lw/v%、より好ましくは 0. 005〜 0. 5w/v%、最も好ましくは 0. 025〜0. 5w/v%である。非イオン性の水溶性セルロース誘導体の使用量が 0. 0005w/v%以上では体液への F L M及び C Bの溶解濃度並びに F L M及び C B濃度の保存安定性が高ヽ。また、非イオン性の水溶性セルロース誘導体の使用量が 5 w/v%以下では粘性が低く投与が容易であり、点眼剤として使用した場合、使用感が良いェマルジヨンが得られる。非イオン性の水溶性セルロース誘導体の使用量が 0. 025〜0. 5w / V %の範囲は、体液への F L M及び C Bの溶解濃度並びに F L M及び C B濃度の保存安定性が特に高いェマルジヨンが得られるので好ましい。本発明に用いるキレ一ト剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩に特に制限は無いが、例えば、エチレンジァミン四酢酸 (以下、 EDTAと略す)、クェン酸、チォリンゴ酸、 L—グルタミン酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、 dl—リンゴ酸、アジビン酸、酒石酸、 D—酒石酸、フマル酸、 L- ァスパラギン酸、グリチルリチン酸、ヒドロキシェチルエチレンジァミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに L—シスチン等が挙げられる。本発明にはこれらのキレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも一種が配合される。これらのキレ一ト剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩のうち、眼科用剤として広く用いられている EDTA、クェン酸及びそれらの薬学的に許容される塩が好適である。

本発明で用いられる EDT Aの薬学的に許容される塩として、例えば、ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム四水塩、ェデト酸カルシウムニナトリゥム等が例示できる。また、本発明で用いられるクェン酸の薬学的に許容される塩として、例えば、クェン酸ナトリウム、クェン酸ニナトリゥム、クェン酸三ナトリウム、クェン酸二水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、クェン酸水素二力リウム、クェン酸ニ水素力リウム、クェン酸三力リゥム一水和物等が例示できる。

キレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩の使用量は通常 0001〜0. 2w/v%であり、好ましくは 0. 0004〜0. 18 w/v%で、より好ましくは 0. 0005〜0. 18w/v%、最も好ましくは 0. 0025〜0. 05w/v%である。キレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩の使用量が 0. 000 lw/v%以上では体液への F L M及び C Bの溶解濃度並びに F L M及び C B濃度の保存安定性が高レヽ。また、キレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩の使用量が 0. 2 w/v%以下ではェマルジヨンの乳化系の安定 '性が高い。キレート剤、ポリ力ルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩の使用量が 0. 0025〜0. 0 5 w/ V %の範囲は、体液への F L M及び C Bの溶解濃度並びに F L M及び C B 濃度の保存安定性が特に高く、保存中の色変ィ匕及び油滴の発生が無いェマルジョンが得られるので好ましい。

本発明のェマルジヨンの薬物は FLM又は CBで、その濃度は通常 0. 001 〜0. 5w/v%で、好ましくは 0. 005〜0. lw/v%である。 FLM及び CB濃度が 0. 001w/v%以上では、体液へのこれら薬物の溶解濃度が高い。また、 FLM及び CB濃度が 0. 5w/v%以下では、保存中にこれらの薬物の結晶が析出しにくい。 0. 005〜0. lw/v%の範囲は、体液への FL M及び C Bの溶解濃度並びに F LM及び C B濃度の保存安定性が特に高いエマルジョンが得られるので好ましい。本発明に用いる「リン脂質」に特に制限は無いが、例えば、卵黄 1 大豆レシチン及びこれらレシチンのリゾ体もしくは水素添加物、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジセチルホスフェート、スフインゴミエリン、合成リン脂質であるジミリストイルホスファチジルコリン、ジノルミトイルホスファチジルコリンもしくはジステアロイルホスファチジルコリン、及びこれらリン脂質の混合物等を挙げることができる。本発明にはこれらのリン脂質からなる群より選ばれた少なくとも一種が配合される。

これらのリン脂質は、例えばコートソ一ム（登録商標） NC-1 OS (高純度卵黄レシチン、日本油脂瞬)、精製卵黄レシチン（旭化成脚)、卵黄レシチン PL - 10 OH, 同 PL— 100E、同 PL— 100LE、同 PC— 98N (キューピー㈱)、粉末卵黄レシチン（水素添加精製卵黄レシチン） R—27、同 R— 2 0、同 R— 5 (旭化成㈱)、 PCS (大豆ホスファチジルコリン、日本精化㈱)、 PCSH (水素添加大豆ホスファチジルコリン、日本精化㈱)、コートソ一ム（登録商標） NC-21 (水素添加大豆レシチン、日本油脂㈱)、卵黄レシチン LP L— 20 (キューピー㈱)、コートソ一ム（登録商標） MC— 6060 (L—ひ —ジパルミトイルホスファチジルコリン、日本油 β旨㈱)、コートソ一ム（登録商標） ΜΑ— 6060 (L—ひージパルミトイルホスファチジン酸、日本油脂㈱)、コートソ一ム（登録商標） MGLS- 6060 (L—ひ一ジパルミトイルホスファチジル— DL—グリセロール N a塩、日本油脂㈱)、コートゾーム（登録商標） MGLA- 6060 (L—ひ一ジパルミトイルホスファチジルー D L—グリセ口 —ル NH4塩、日本油脂㈱)、スフインゴリビッド CB— 1 (スフインゴ脂質、キューピー㈱）等の商品名で販売されており容易に入手できる。

薬物として F LMを酉己合する場合、リン脂質の使用量は通常 F LM 1重量部に対して 10〜150重量部で、好ましくは 20〜100重量部、より好ましくは 40〜100重量部である。リン脂質の使用量が FLM1重量部に対して 10重量部以上では保存中に FLMの結晶が析出しにくい。また、リン脂質の使用量が FLM1重量部に対して 150重量部以下では、体液への F LMの溶解濃度が高い。リン脂質の使用量が FLM1重量部に対して 40〜100重量部の範囲は、体液への F LMの溶解濃度及び F LM濃度の保存安定性が特に高いェマルジヨンが得られるので好ましい。

薬物として CBを酉己合する場合、リン脂質の使用量は通常 CB 1重量部に対して 5〜100重量部で、好ましくは 10〜80重量部である。リン脂質の使用量が C B 1重量部に対して 5重量部以上では保存中に C Bの結晶が析出しにくい。また、リン脂質の使用量が CB 1重量部に対して 100重量部以下では、体液への CBの溶解濃度が高い。リン脂質の使用量が CB 1重量部に対して 10〜80 重量部の範囲は、体液への C Bの溶解濃度及び C B濃度の保存安定性が特に高いェマルジョンが得られるので好ましい。

更に、これらのリン脂質に乳ィ匕補助剤を添カ卩してもよい。乳化補助剤としては、例えば、コレステロール等のステロール類、ステアリルアミン等の旨肪族ァミン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ォレイン酸等の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸もしくはこれらの薬学的に許容し得る塩（例えば、ナトリウム塩ゃカリウム塩等）等を例示できる。これら乳ィ匕補助剤の使用量に特に制限は無いが、通常リン脂質 1重量部に対して 0. 2重量部以下で使用される。本発明に用いる油に特に制限は無いが、例えば、大豆油、ゴマ油、コーン油、ピ一ナッツ油、オリ一ブ油、サフラワー油、ホホバ油、綿実油、菜種油等の植物油、スクヮラン等の動物性油脂由来の油、トリ力プリル酸グリセリン、トリカブリリン等の炭素原子数 6〜 18個の脂肪酸（例えば、カブロン酸、ステアリン酸、ノレミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸等）のモノ、ジ、又はトリグリセライド及びそれらの混合物、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等の鉱物性油、シリコン油、脂肪酸エステル等を挙げることができる。これらの油の粘度及び比重に特に制限は無く何れの粘度及び比重でも本発明に用いることができる。本発明にはこれらの油からなる群より選ばれた少なくとも一種が配合される。

これらの油は、精製大豆油（昭和産業㈱)、精製オリーブ油（昭和産業㈱)、 IKKOLサフラワー油（日光ケミカルズ㈱)、 NIKKOLホホバ油 E (日光ケミカルズ㈱)、 NIKKOLトリエス夕一 F— 810 (中鎖脂肪酸トリグリセライド、日光ケミカルズ㈱)、パナセート 810 (中鎖脂肪酸トリグリセライド、日本油脂㈱)、 NIKKOL Tr if atP-52 (水素添加パーム油脂肪酸トリグリセライド、日光ケミカルズ㈱)、 N I KKOL MGS-A (モノステアリン酸グリセリン、日光ケミカルズ㈱)、 NIKKOL I PM-EX (ミリスチン酸イソプロピル、日光ケミカルズ㈱)、 NIKKOL IPP (パルミチン酸イソプロピル、日光ケミカルズ㈱)、東レ ·ダウコ一ニング 'シリコーン S H200C— l OOcs (東レ ·ダウコ一ニング ·シリコーン㈱)、軽質流動パラフィン No. 70— S、流動パラフィン No. 150— S、同 No. 260— S、同 No. 350— S (三光ィ匕学工業㈱）等の商品名で販売されており容易に入手できる。

これらの油のうち、流動パラフィンが保存中のェマルジヨンの色変化が小さく好適である。

薬物として F L Mを配合する場合、油の使用量は通常リン脂質 1重量部に対して 0. 5〜20重量部、好ましくは 1〜10重量部であり、且つ、ェマルジヨン中の油の濃度は 25 w/v%以下であることが好ましい。 FLM配合時の油の使用量がリン脂質 1重量部に対し 0. 5〜 20重量部の範囲では、保存におけるェマルジョンの乳化系の安定性が高い。更に、 F LM配合時の油の使用量がリン脂質 1重量部に対し 0. 5重量部以上では保存時の色変化が小さい。更にまた、ェマルジヨン中の油の濃度が 25 w/v%以下では粘性が低く投与が容易であり、点眼剤として使用した場合、使用感が良いェマルジヨンが得られるので好ましい。薬物として C Bを配合する場合、油の使用量は通常リン脂質 1重量部に対して 0. 5〜80重量部、好ましくは 0. 5〜50重量部であり、且つ、ェマルジョン中の油の濃度は 25 w/v%以下であることが好ましい。 CB配合時の油の使用量がリン脂質 1重量部に対し 0. 5〜80重量部の範囲では、保存におけるェマルジヨンの乳化系の安定性がく保存中に油滴が生じない。更に、 CB配合時の油の使用量がリン脂質 1重量部に対し 0. 5重量部以上では保存時の色変化が小さい。更にまた、ェマルジョン中の油の濃度が 2 5 w/v %以下では粘性が低く投与が容易であり、点眼剤として使用した場合、使用感が良いェマルジヨンが得られるので好ましい。

本発明のェマルジヨンを調製するにあたってキシリトール、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン等の多価ァルコール類等の等張化剤、水酸化ナトリウム、塩酸等の p H調整剤、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等のパラベン類、ソルビン酸及びその薬学的に許容される塩、ベンジルアルコール、フエネチルアルコ一ル、塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコニゥム、グルコン酸クロルへキシジン、 ¾ί酸ォキシキノリン、クロ口ブ夕ノール、チメロサール等の防腐剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリゥム等の合成高分子、ゼラチン等の蛋白性高分子、デキストラン、カラギ一ナン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、カラャゴム、口一カス夕ビーンガム等の多糖類等の粘稠剤及び粘稠化剤、ァスコルビン酸、亜硫 g 素ナ卜リゥム、チォグリコ一ル酸ナトリウム、ひ—チォグリセリン等の抗酸化剤、酢酸、リン酸及びそれらの薬学的に許容される塩、モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、ホウ酸、ほう砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、 £—アミノカプロン酸、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリゥム等の緩衝剤等を本発明の効果を損なわない範囲において、本発明の必須成分である水、油もしくはリン脂質に添加しても良い。

また、アミノ酸及びその薬学的に許容される塩、トコフエロール及びその誘導体、ショ糖月旨肪酸エステル等の安定ィ匕剤からなる群より選ばれた少なくとも一種を本発明の効果を損なわない範囲において、本発明の必須成分である水、油もしくはリン脂質に添加しても良い。本発明で用いられるアミノ酸としては、システィン、ヒスチジン及びそれらの薬学的に許容される塩（例えば塩酸塩等)、メチォニン、フエ二ルァラニン、セリン等を例示できる。

本発明で用いられるトコフエロールの誘導体として、酢酸トコフエロール、二コチン酸トコフエロール、コハク酸トコフエ口一ル等が例示できる。

本発明のェマルジヨンは通常 p H 3 ~ 1 0で調製されるが、刺激性の面より p H 5〜9が好ましい。点眼剤として用いる場合には p H 5 . 5〜8 . 0が好ましい。

本発明のェマルジヨンはメンブランによるろ過滅菌法、加熱滅菌法等による滅菌処理を施すことができる。

また、本発明のェマルジヨンをプラスチック製点眼ボトルに充填し、点眼剤として用いることができる。これを長期にわたり保存するために、脱酸素剤（例えば、エージレス（登録商標） S A、同 Z等、三菱ガス化学㈱）と共にポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装しても良い。

本発明のェマルジヨンをプラスチック製滴瓶に充填し、点耳剤として用いることができる。これを長期にわたり保存するために、脱酸素剤（例えば、ェ一ジレス（登録商標） S A、同 Z等、三菱ガス化学㈱）と共にポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装しても良い。

本発明のェマルジョンを鼻用定量噴霧器に充填し、点鼻剤として用いることができる。これを長期にわたり保存するために、脱酸素剤（例えば、エージレス（登録商標） S A、同 Z等、三菱ガス化学㈱）と共にポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネ一ト袋にピロ一包装しても良い。

本発明のェマルジヨンをアンプルに充填後溶閉し、注射剤（静脈注射、動脈注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、脊髄腔内注射、腹腔内注射、眼内注射等)、内服液剤、吸入剤、噴霧剤として用いることができる。これを用法に応じて、内服液剤の場合はプラスチック製薬瓶、吸入剤の場合は電動式ネブライザ一、噴霧剤の場合はアトマイザ一等に充填して用いられる。次に、本発明のェマルジヨンの製造法を説明する。種々の公知の方法が利用可能であるが、例えば、卵黄レシチン、所望によりホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質及びォレィン酸等の乳化補助剤と F L M又は C Bをへキサン、ェ夕ノール等の適当な有機溶媒中に攪拌溶解後、溶媒を減圧留去して脂質の薄膜を調製する。これに油と、非イオン性の水溶性セルロース誘導体、所望によりキレ一ト剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも一種並びに防腐剤、等張化剤等の各種添加剤を溶解した水溶液を添加し、激しく振盪撹拌して予備乳化を行う。この予備乳化液を通常用いられる乳化機で乳化する。乳ィ匕が終了した液に H C 1又は N a〇Hを添加して目的の p Hに調整し、本発明の F L M又は C B含有 0/Wェマルジヨンを得ることができる。さらに、得られたェマルジヨンをメンブレンフィルターで適当な保存容器にろ過充填後、滅菌して本発明のェマルジヨン製剤とする。

また、薬物として F LMを配合する場合、先に F LM、リン旨質、油及び水から成る 0/Wェマルジヨンを上記同様に調製し。これに非イオン性の水溶性セルロース誘導体、所望によりキレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも一種並びに防腐剤、等匕剤等の各種添加剤を溶解した水溶液を加え、攪拌混合して本発明の F LM含有 0/W ェマルジヨンを得ることもできる。実施例

以下に点眼剤として用いる場合を例に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

涙液への薬物溶解性の評価

上記「背景技術」において述べたように、投与後の難溶性薬物の体液中濃度を改善できればバイオアべィラビリティを改善できる。点眼剤の場合、点眼直後の難溶性薬物の涙液中濃度を改善できれば、ノオアべィラビリティを改善できることが知られており、涙液中の薬物濃度は難溶性薬物の眼行性の改善度を評価する指標の一つと成りうる。点眼された薬物は、涙液の夕一ンノーバー等により主な吸収部位である眼表面より素早く排泄されるので、涙液に対する F L M 及び C Bの溶解性評価には、瞬時に涙液に溶解する F L M及び C B量を測定できる評価法を用レ、る必要がある。

淚液への FLM及び CBの溶解性は、 WO 97/05882、第 10頁「実施例」記載の薬物溶解試験法に従人工涙液 (PBS) に溶解している F L M及び CBの濃度（以下、それぞれ FLM溶解濃度及び CB溶解濃度と記載する）で評価した。 FLM溶解濃度及び CB溶解濃度測定にあたり、 PBSによる FLM 含有ェマルジョン及び C B含有ェマルジョンの希釈倍率は、上記薬物溶解試験法記載の希釈倍率よりそれぞれ 51倍及び 41倍を選択した。その測定方法を以下に示す。

^[及び〇8溶解試験

涙液の代用とした人工涙液には、生化学的な試験に通常用いられている PB S (組成： NaCl 0. 8w/v%s KC 1 0. 02w/v%、 Na₂HP 0₄ 0. 115w/v%、 KH₂ P0₄ 0. 02w/v%、 pH7. 4) を用いた。この PBSを 15mLのふた付き試験管に入れ、 36 °Cの恒温槽中で定温に保持した。次に所定量のェマルジヨンを先の PBSに添加し、室温で 30秒間緩やかに反転振とうを行った。ェマルジヨンと P B Sの添加量を以下に示す。

希釈倍率 FLM含有ェマルジヨン（mL) PBS (mL)

51 0. 1 5. 0

希釈倍率 CB含有ェマルジヨン（mL) PBS (mL)

41 0. 25 10. 0

このェマルジヨンを添加した PBS◦. 4mLを限外ろ過キット（Mil l i pore Co rpo r at ion製ウルトラフリー（登録商標） -MC (Ca t . No. UFC3 LTKO 0)) に素早く分注（P B Sにェマルジヨンを添加してから 3分間以内）し、遠心分離器（MS— 150、㈱トミ一精ェ）で FLM 又は CBが溶解している PBSとェマルジヨンを分離（8500 rpm、 5mi n) した。分離した PBS中の FLM及び CBは HPLCを用いて定量し、 FL M溶解濃度及び C B溶解濃度を求めた。涙液への薬物溶解性及び薬物濃度の保存安定性の評価

涙液への F L M及び C Bの溶解性並びに F L M及び C B濃度の保存安定性は次のようにして評価した。

調製した試料を 5 mL白色ガラスアンプルに 5 mL充填して溶封後、 40°C及び 60°Cで保存した。各温度条件下で所定の期間保存した後、 FLM溶解濃度、 CB溶解濃度、 FLM濃度及び CB濃度を測定した。保存後のこれらの測定値が保存前の値の 90%以上である場合に安定と評価した。

実施例 1

卵黄レシチン（コートソ一ム（登録商標） NC— 10S、ホスファチジルコリン 95%、日本油 β旨㈱、以下、 EPCと略す）と精製卵黄レシチン（ホスファチジルコリン 70%、ホスファチジルエタノールァミン 20%、旭ィ匕成 (歉以下、 PYLと略す）を重量比 7対 3の割合でへキサン/エタノール（10/1 (ν/ V)) 混合液に攪拌溶解した。別に FLMをエタノールに溶解し、先のリン脂質溶液と攪拌混合した後、エバポレー夕一、続いて真空ポンプにより溶媒を留去し F LMを含有するリン脂質薄膜を形成させた。

メチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） SM— 400、信越化学工業㈱）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） 60SH— 4000、信越化学工業㈱）を、熱水（70°C以上）に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解し、更にこれにグリセリンを溶解してメチルセルロース又はヒドロキシプロビルメチルセルロースを含有するグリセリン水溶液を調製した。

この水溶液と流動パラフィン（No. 260-S 三光化学工業㈱）を上記のリン脂質薄膜に加え、激しく振盪撹拌し予備乳ィ匕を行った。この予備乳化液に蒸留水を加え 1 OOmLとした後、マイクロフリーダイザ一（Microf lui die s社製： M— 110EH) を用いて、 750 k g/c πι^ώの加圧下で 30 回通過させ乳ィ匕した。乳化が終了した液に INNaOHを添加して ρΗを 6. 5 〜7. 5に調整し、本発明の FLM含有 0/Wェマルジヨン（以下、 FLMエマルジョンと略す）を得た。その処方を表— 1に示す。

実施例 2

実施例 1の調製法において、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むグリセリン水溶液に、更に E D T Aニナトリゥム又はクェン酸ナトリウムを攪拌溶解し、以降実施例 1と同様にして本発明の F L Mェマルジョンを得た。その処方を表— 1に示す。

比較例 1

実施例 1の調製法において、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加しないで調製し、 F LMェマルジヨンを得た。その処方を表一 1に示す。

比較例 2

実施例 2の調製法において、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロ一スを添加しないで調製し、 F LMェマルジヨンを得た。その処方を表 - 1に示す。

表 - 1

M C：メチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） S M- 4 0 0、信謝匕学㈱） HPMC：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトロ一ズ 60 SH— 4000、信越化学 m)

流動パラフィン：流動パラフイン N o . 260-S (三光化学工業㈱）

EDTA：エチレンジァミン四舴酸ニナトリウム； Cit：クェン酸ナトリウムリン脂質： EPC： PYL=7 ： 3 (重量比）

各処方グリセリン 2. 2w/v% 試験例 1

前述した「涙液への薬物溶解性の評価」及び「涙液への薬物溶解性及び薬物濃度の保存安定性の評価」に記載の方法に従い、実施例 1及び 2の本発明の FLM ェマルジョン及び比較例 1及び 2の F L Mェマルジヨンの F L M溶解試験並びに F L M溶解濃度及び F L M濃度の保存安定性試験を行った。表— 2に実施例 1及び 2の本発明の F L Mェマルジョン及び比較例 1及び 2の F L Mェマルジヨンの F L M溶解濃度並びに 60 °C 1週間及び 2週間保存での上記安定性試験の結果を示した。更に、比較例として市販の FLM懸濁製剤（フルメトロン（登録商標） 0. 02及び0. 1、参天製薬㈱）の FLM溶解濃度を示した。

本発明の F L Mェマルジョンは、比較例に比べ F L M溶解濃度が非常に高く、 60°C1週間の保存において FLM溶解濃度及び FLM濃度は安定であった。特に ED T Aニナトリウム又はクェン酸ナトリウムを含む本発明の F LMェマルジヨンは、 1^1^溶解濃度及び？]^1^濃度が60°C 2週間の保存においても安定であった。表一 2

溶解試験： F L Mェマルジヨンを PBSで 51倍希釈

保存安定性〇：安定（保存前の値の 90 %以上）； X：不安定（保存前の値の 90 %未満)

懸濁製剤：フルメトロン（商標） 0. 02及び 0. 1

(FLM懸濁点眼剤、 0. 02及び0. lw/v%FLM、参天製薬 (株)）実施例 3

油を流動パラフィン No. 200— S (三光化学工業㈱）に、メチルセル口一スをメトロ一ズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に代えて本発明の FLMェマルジヨンを実施例 2と同様に調製した。その処方を表一 3に示す。比較例 3

実施例 3において、メチルセルロースを添加しないで調製し、 FLMェマルジヨンを得た。その処方を表— 3に示す。表- 3

メチルセルロース：メトロ一ズ（観應） SM- 100、信謝匕学ェ »

E D T A：エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム

リン脂質： EPC : PYL = 7 : 3 (重量比）

各処方グリセリン 2. Ow/v 試験例 2

試験例 1と同様に実施例 3の本発明の F L Mェマルジョン及び比較例 3の F L Mェマルジヨンの F L M溶解試験並びに F L M溶解濃度及び F L M濃度の保存安定性試験を行った。表— 4に実施例 3の本発明の F LMェマルジョン及び比較例 3の F L Mェマルジヨンの F L M溶解濃度並びに 40 °C 4週間保存での上記安定性試験の結果を示した。更に、比較例として市販の FLM懸濁製剤（フルメトロン（登録商標） 0. 1、参天製薬㈱）の FLM溶解濃度を示した。

本発明の F LMェマルジヨンは、比較例に比べ F LM溶解濃度が非常に高く、 40°C4週間の保存において FLM溶解濃度及び FLM濃度は安定であった。表一 4

溶解試験： FLMェマルジヨンを PBSで 51倍希釈

保存安定性〇：安定（保存前の値の 90 %以上）

X ：不安定（保存前の値の 90 %未満）

懸濁製剤：フルメトロン（登録商標） 0.1

(FLM懸濁点眼剤、 0. lw/v%FLM、参^ S薬 (株)）実施例 4

FLM、リン脂質 (EPC： PYL=7： 3 (重量比））、油として流動パラフイン（No. 150— S、 ≡光化学工業㈱)、大豆油（和光純薬工業㈱)、パナセ —ト 810 (日本油脂㈱)、コーン油（S I GMA Chemical Com pany)又はトリカプリリン（和光純薬工業㈱)、メチルセルロース（メトロ —ズ（登録商標） SM— 100、信越化学工業㈱)、 EDTAニナトリウム、グリセリン及び水から成る本発明の F LMェマルジヨンを Hffi例 2と同様に調製した。その処方を表— 5に示す。表一 5

流動パラフィン：流動パラフィン No. 150— S、三光化学工業㈱

大豆油：和光一級、和光純薬工業㈱

パナセ一ト 810 ：中鎖トリグリセライド、日本油

コーン油： S IGMA CHEMI CAL COMPANY

トリカプリリン：和光純薬工業㈱

メチルセル口一ス：メトロ一ズ SM- 100、信越ィ匕学工業㈱

EDTA：エチレンジァミン四酢酸ニナトリウム

リン脂質： EPC： PYL=7:3 (重量比）

各処方グリセリン 2. 2w/v% 試験例 3

試験例 1と同様に実施例 4の本発明の F L Mェマルジヨンの F L M溶解試験並びに F L M溶解濃度及び F L M濃度の保存安定性試験を行った。表— 6に実施例 4の本発明の F L Mェマルジヨンの F L M溶解濃度及び 60 °C 2週間保存での上記安定性試験の結果を示した。

種々の油を用いた本発明の F LMェマルジヨンは何れも F LM溶解濃度が高く、 60°C2週間保存において F L M溶解濃度及び F L M濃度は安定であつた。表一 6

溶解試験： F L Mェマルジヨンを PBSで 51倍希釈

保存安定性〇：安定（保存前の値の 90 %以上）

X ：不安定（保存前の値の 90 %未満）実施例 5

FLM、リン脂質 (EPC： PYL=7 ： 3 (重量比)）、流動パラフィン（N o. 150— S、三光化学工業㈱)、メチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） S M— 100、信越化学工業㈱)、 E D T Aニナトリウム、グリセリン及び水から成り、これら構成要素の配合比及び濃度を種々変ィ匕させた本発明の F LMエマルジョンを実施例 2と同様に調製した。その処方を表— 7に示す。

表- 7

流動パラフィン：流動パラフィン No. 150— S、三光化学工業㈱ L i p/FLM：リン脂質（w/v%) /FLM (w/v%)

LP/Lip：流動パラフィン（w/v%) /リン脂質 (w/v%)

メチルセルロース：メトロ一ズ（商標） SM- 100、信越化学工業㈱

E D T A：エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム

リン脂質： EPC： PYL = 7 ： 3 (重量比）

各処方グリセリン 2. 2w/v% 試験例 4

試験例 1と同様に実施例 5の本発明の F L Mェマルジヨンの F L M溶解試験並びに F L M溶解濃度及び F L M濃度の保存安定性試験を行った。表— 8に実施例 2— 1、 4— 1及び 5の本発明の FLMェマルジヨンの FLM溶解濃度並びに 60 C 2週間保存での上記安定性試験の結果を示した。

0. 001〜0. 5w/v%のメチルセルロース、 0, 0004〜0. 18w /v%の EDTAニナトリウムを含有する本発明の FLMェマルジヨンは FLM 溶解濃度が高く、 60 2週間保存にぉぃて？1^溶解濃度及び？ 1 濃度は安定であった。

表一 8

溶解試験： F L Mェマルジヨンを PBSで 51倍希釈

保存安定性〇：安定（保存前の値の 90 %以上）

X ：不安定（保存前の値の 90 %未満）実施例 6

CB、リン脂質 (EPC： PYL=7 ： 3 (重量比)）、流動パラフィン（No. 150— S、三光化学工業㈱)、メチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） S M— 100、信越化学工業㈱)、グリセリン及び水から成る本発明の CB含有 0 /Wェマルジヨン（以下、 CBェマルジヨンと略す）を実施例 1の調製法と同様にして得た。その処方を表一 9に示す。

実施例 7

CB、リン脂質（EPC : PYL = 7 : 3 (重量比））、流動パラフィン（No. 150— S、三光化学工業㈱)、メチルセルロース（メトローズ（登録商標） S M— 100、信越化学工業㈱)、 EDTAニナトリウム、グリセリン及び水から成る本発明の C Bェマルジョンを実施例 2の調製法と同様にして得た。その処方を表— 9に示す。

比較例 4

実施例 6においてメチルセルロースを添カ卩しないで調製し、 CBェマルジヨンを得た。その処方を表 _ 9に示す。

比較例 5

実施例 7においてメチルセルロースを添加しないで調製し、 CBェマルジョンを得た。その処方を表一 9に示す。表- 9

流動パラフィン：流動バラフイン No. 1 50— S、三光化学工業㈱

メチルセル口一ス：メトローズ（商標） SM— 100、信越化学工業

EDTA：エチレンジァミン四酢酸ニナトリウム

リン脂質： EPC： PYL = 7 ： 3 (重量比）

各処方グリセリン 2. 2w/v% 試験例 5

試験例 1と同様にして、実施例 6及び 7の本発明の C Bェマルジョン及び比較例 4及び 5の C Bェマルジヨンの C B溶解試験並びに C B溶解濃度及び C B濃度の保存安定性試験を行った。表— 10に実施例 6及び 7の本発明の CBェマルジョン及び比較例 4及び 5の C Bェマルジヨンの C B溶解濃度並びに 40 °C 4週間及び 24週間保存での上記保存安定性試験の結果を示した。更に、比較例として市販の CB懸濁製剤 (CLOBURATE (登録商標)、 0. lw/v%CB、 Cus i (UK) L t d) の CB溶解濃度を示した。

本発明の CBェマルジヨンはいずれも CB溶解濃度が高く、 40°C4週間保存において C B溶解濃度及び C B濃度は安定であつた。特に E D T Aニナトリウムを含む本発明の C Bェマルジヨンは C B溶解濃度及び C B濃度が 40 °C 24週間の保存においても安定であった。表一 10

溶解試験： CBェマルジヨンを PBSで 41倍希釈

保存安定性〇：安定（保存前の値の 90 %以上）； X ：不安定（保存前の値の 90 %未満)

懸濁製剤： CL0BURATE (登録商標）（CB懸濁点眼液、 0.1w/v%CB、 Cusi(UK)Ltd) 製剤例 1

EPC、 PYL及び酢酸ひ一トコフエロールをへキサン/エタノール（ 10 /1 (v/v)) 混合液に攪袢溶解した。別に FLMをエタノールに溶解し、先のリン脂質溶液と攪拌混合した後、エバポレー夕一、続いて真空ポンプにより溶媒を留去し FLMを含むリン脂質薄膜を形成させた。

メチルセル口一ス（メトロ一ズ（登録商標） SM— 400、信越ィ匕学工業㈱）を熱水（70°C以上）に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解した。これにポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標） 30、 B ASF Akt i enge s e l l s chaf t)、グリセリン、ソルビン酸力リゥム及び ED T Aニナトリゥムを攪拌溶解し、上言 &K溶性成分の溶液を調製した。この水溶性成分の溶液と流動ノラフィン（No. 260— S 三光化学工業㈱）を先に調製したリン脂質薄膜に加え、激しく振盪撹拌し予備乳化を行った。この予備乳化液に蒸留水を加え 1 Lとした後、マイクロフリ一ダイザ一（M i c r 0 f lu i d i c s社製： M— 1 1 OEH) を用いて、 750 kg/cm²の加圧下で 30回通過させ乳化した。乳化が終了した液に 1 N N a 0 Hを添加して pHを 6. 0に調整し、孔径 0. 45 /mのメンブランでろ過して上記添加剤を含む本発明の FLMェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼ボトルに充填し、間欠滅菌法による加熱滅菌を行い F LMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱ガス化学鶴）をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装した。以下に処方を示す。

製剤例 1

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% 酔酸ひ一トコフエロール 0. 065 w/v% 流動パラフィン No. 260— S 7. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 w/v% ソルビン酸カリウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH (乳化後に添加して p H 6. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な製剤例 2

製剤例 1記載のェマルジヨン調製法において、酢酸ひ一トコフエロールを添加せず、リン脂質として更に PCSH (水素添加大豆ホスファチジルコリン、日本精化㈱）を加え、油を流動パラフィン No. 150— S (三光化学工業㈱）に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 2

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% PCSH 0. 14 w/v% 流動パラフィン No. 150-S 7. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 0 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 w/v% ソルビン酸カリウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN HC 1

(？し化後に添加して pH 5. 5に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な j 製剤例 3

製剤例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ一トコフエロールを添カロせず、リン脂質として更にコートソ一ム（登録商標） MC— 6060 (L—ひ一ジパルミトイルホスファチジルコリン、日本油脂㈱）を加え、油を流動パラフィン No. 350-S (三光化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをゼラチン（B ACTO GELATIN, DIFCO L AB ORAT〇R I E S) に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 3

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% コートソ一ム（登録商標） MC-6060 0. 14 w/v% PYL 0. 42 w/v% 流動パラフィン No. 350 -S 7. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ゼラチン 0. 05 w/v% ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN HC 1 m

(乳化後に添加して p H 5. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 4

製剤例 1記載のェマルジヨン調製法において、酢酸ひ—トコフエロールを添カロせず、リン脂質として更にコートソ一ム（登録商標） NC-21 (水素添加大豆レシチン、日本油脂㈱）を加え、油を軽質流動パラフィン No. 70— S (三光化学工業㈱）に、メチルセルロースをメトロ一ズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをポリビニルアルコール（重合度約 2000、和光純薬工業㈱）に、ソルビン酸カリウムをべンジルアルコールに代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 4

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% コ一トソ一ム（登録商標） NC-21 0. 14 w/v% PYL 0. 42 w/v% 軽質流動パラフィン No. 70— S 7. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM- 100 0. 1 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルアルコール 0. 05 w/v% ベンジルアルコール 0. 5 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH 適

(乳ィ匕後に添カ卩して pH 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 5

製剤例 1記載のェマルジヨン調製法において、酢酸ひ—トコフエロールを添カロせず、リン脂質として更に卵黄レシチン LPL— 20 (キューピー㈱）を加え、メチルセルロースをメトロ一ズ（登録商標） SM- 1500 (信越化学工業㈱）に、ソルビン酸カリウムをべンジルアルコールに代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 5

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% 卵黄レシチン LPL— 20 0. 14 w/v% PYL 0. 42 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 7. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM- 1500 0. w/v%

EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 w/v% ベンジルアルコール 0. 5 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

1 N NaOH

(乳ィ匕後に添カ卩して pH 7. 5に調整）

蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な製剤例 6

製剤例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ一トコフエロールを添カロせず、リン脂質溶液にォレイン酸を攪拌溶解し、メチルセルロースをメトローズ (登録商標） SM-25 (信越化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをポリアクリル酸ナトリウム（重合度 22, 000〜70, 00◦ high vise o s i t y、和光純薬工業㈱）に、ソルビン酸力リゥムをフエネチルアルコールに、グリセリンをプロピレングリコールに代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。製剤例 6

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% ォレイン酸 0. 07 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 7. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM-25 0. 1 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリアクリル酸ナトリウム 0. 05 w/v% フエネチルアルコール 0. 4 w/v% プロピレングリコール 2. 0 w/v%

IN NaOH m

(？ W匕後に添加して PH 8. 0に調整）

蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な j 製剤例 7

メチルセルロース（メトロ一ズ（登録商標） SM-400, 信越化学工業㈱）を熱水（70°C以上）に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解した。これにプロピレングリコール、ヒスチジン、クェン酸ナトリウム及びク口口ブ夕ノールを攪拌溶解して上記水溶性成分の溶液を調製した。製剤例 1記載のェマルジヨン調製法において、酢酸ひ—トコフヱロールを添加せず、水溶性成分の溶液を上記の溶液に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。製剤例 7

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 7. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v% クェン酸ナトリウム 0. 075 w/v% ヒスチジン 0. 02 w/v% クロ口ブ夕ノール 0. 25 w/v% プロピレングリコール 2. 0 w/v%

IN HC 1 適 j

(乳化後に添カ卩して pH 6. 0に調整）

蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な j 製剤例 8

製剤例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ一トコフエロ一ルを添カロせず、リン脂質溶液に更にコレステロールを攪拌溶解し、ポリビニルピロリドンをデキストラン（デキストラン T 70、 Pharmac i a F ine Che mi ca I s) に、ソルビン酸カリウムをグルコン酸クロルへキシジンに、グリセリンをソルビトールに代えて調製し、 F LMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 8

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% コレステロール 0. 1 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 7. 0 /v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v%

EDTAニナトリゥム 0. 01 w/v% デキストラン T 70 0. 05 w/v% グルコン酸クロルへキシジン 0. 05 w/v% ソルビトール 5. 0 w/v%

1 N NaOH 適量

(乳化後に添加して pH 7. 5に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な製剤例 9

メチルセルロース（メトローズ（登録商標） SM— 400、信越化学工業㈱）を熱水（70°C以上）に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解した。これにパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ショ糖ォレイン酸エステル（リヨ一ト一シュガーエステル〇一 15 70、三菱化学㈱)、 EDT Aニナトリウム及びグリセリンを攪拌溶解し、上記水溶性成分の溶液を調製した。

実施例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ一トコフエロールを添カロせず、リン脂質溶液に更にパルミチン酸を攪拌溶解し、水溶性成分の溶液を上記の溶液に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 9

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 w/v% PYL 0. 42 w/v% パルミチン酸 0. 14 /v% 流動パラフィン No. 260-S 7. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% リョ―ト—シュガーエステル O-1570 0. 05 w/v% パラヒドロキシ安息香酸メチル 0. 026 w/v% パラヒドロキシ安息香酸プ口ピル 0. 014 w/v% グリセリン 2. 2 w/v% IN NaOH

(乳化後に添加して pH 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 10

実施例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ—トコフエロールを添加せず、油を軽質流動パラフィン No. 70-S (三光化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをポリァクリル酸ナトリウム（重合度 22, 000〜 70， 000 hi h viscos ity, 和光純薬工業㈱）に、ソルビン酸力リゥムをチメロサールに代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 10

成分配合量及び濃度

FLM 0. 02 w/v%

EPC 0. 98 /v%

PYL 0. 42 w/v% 軽質流動パラフィン No. 70-S 7. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM— 400 0. 1 w/v%

EDT Aニナトリウム 0. 01 w/v% ポリアクリル酸ナトリウム 0. 05 w/v% チメロサール 0. 01 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH 適量

(乳ィ匕後に添カ卩して pH 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 11

実施例 1記載のェマルジヨン調製法において、酢酸ひ—トコフエロールを添カロせず、油を軽質流動パラフィン No. 200-S (三光化学工業㈱）に、メチルセルロースをメトロ一ズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをポリアクリル酸ナトリウム（重合度 22, 000〜70, 0 00 hi h viscosit , 和光純薬工業㈱）に、ソルビン酸力リゥムを塩化ベンザルコニゥムに代えて調製し、 F L Mを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 11

成分配合量及び濃度

FLM 0. 01 w/v%

EPC 0. 56 w/v% PYL 0. 24 w/v% 軽質流動パラフィン No. 200-S 4. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-100 1. 0 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリアクリル酸ナトリウム 0. 05 w/v% 塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 005 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH

(乳化後に添カ卩して pH 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 12

実施例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ—トコフヱロールを添加せず、油を軽質流動パラフィン No. 200-S (三光化学工業㈱）に、メチルセルロースをメトロ一ズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に、ポリビニルピロリドンをポリアクリル酸ナトリウム（重合度 22, 000〜70, 0 00 hi h viscosity, 和光純薬工業㈱）に、ソルビン酸力リゥムを硫酸ォキシキノリンに代えて調製し、 F LMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 12

成分配合量及び濃度

FLM 0. 01 w/v%

EPC 0. 56 w/v% PYL 0. 24 w/v% 軽質流動パラフィン No. 200-S 4. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM- 100 0. 5 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリアクリル酸ナトリウム 0. 02 w/v% 硫酸ォキシキノリン 0. 01 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH

(乳化後に添加して p H 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 13

実施例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ一トコフエロールを添加せず、油を軽質流動パラフィン No. 200— S (三光化学工業㈱）に、メチルセルロースをメトロ一ズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 13

成分配合量及び濃度

FLM 0. 05 w/v%

EP C 2. 8 w/v%

PYL . 2 w/v% 軽質流動パラフィン No. 200— S 16. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM_ 100 0. 1 w/v%

EDT Aニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 02 w/v% ソルビン酸カリウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 0 w/v%

IN HC 1 適量

(乳化後に添加して pH 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 14

実施例 1記載のェマルジョン調製法において、酢酸ひ—トコフエロール及びポリビニルピロリドンを添カロせず、油を流動パラフィン No. 200— S (三光化学工業㈱）に、メチルセルロースをメトローズ（登録商標） SM- 100 (信越化学工業㈱）に代えて調製し、 FLMを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 14

成分配合量及び濃度

FLM 0. 1 w/v%

EPC 6. 3 w/v%

PYL 2. 7 w/v% 流動パラフィン No. 200-S 2 5. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM- 100 0. 5 w/v% EDTAニナトリウム 0. 008 w/v% ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 0 w/v%

1 N HC 1 適量

(乳ィ匕後に添加して pH 5. 5に調整) 蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な J 製剤例 15

F LMを CBに代えて製剤例 1同様に調製し、 CBを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 15

成分配合量及び濃度

CB 0. 02 w/v%

EPC 0. 28 w/v% PYL 0. 12 w/v% 酢酸ひ一トコフヱロール 0. 016 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 2. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 0 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 w/v% ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

1 N NaOH

(？しィ匕後に添加して pH6. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 16

F LMを C Bに代えて製剤例 3同様に調製し、 C Bを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 16

成分配合量及び濃度

CB 0. 02 w/v%

EPC 0. 21 w/v% コートソ一ム（登録商標） MC- 6060 0. 03 w/v% PYL 0. 09 w/v% 流動パラフィン No. 350-S 13. 5 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ゼラチン 0. 05 w/v% ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

1 N NaOH

(乳化後に添力!]して pH 6. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 17

F LMを C Bに代えて製剤例 5同様に調製し、 C Bを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 17

成分配合量及び濃度

CB 0. 02 w/v%

EPC 0. 7 w/v% 卵黄レシチン LPL— 20 0. 1 w/v% PYL 0. 3 w/v% 流動パラフィン No. 260-S . 0 w/v% メト口一ズ（登録商標） SM- 1500 0. 1 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 w/v%

-ル 0. 5 w/v% グリセリン 2. 2 w/v% IN NaOH Mi

(乳化後に添加して p H 8. 5に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 18

? ^[を。8に代ぇて製剤例10同様に調製し、 CBを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 18

成分配合量及び濃度

CB 0. 02 w/v%

EPC 0. 21 w/v%

PYL 0. 09 w/v% 軽質流動パラフィン No. 70-S 13. 5 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v% EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリアクリル酸ナトリウム 0. 05 w/v% チメロサール 0. 01 w/v% グリセリン 2. 2 w/v% IN NaOH

(乳化後に添加して p H 7. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 19

F LMを CBに代えて製剤例 1同様に調製し、 CBを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。製剤例 19

成分配合量及び濃度 CB 0. 002 w/v% EPC 0. 07 w/v%

PYL 0. 03 w/v% 酢酸ひ一トコフエロール 0. 004 w/v% 流動パラフィン No. 260-S 0. 1 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v%

EDTAニナトリウム 0. 01 w/v% ポリビニルピロリドン 0. 05 /v% ソルビン酸カリウム 0， 1 w/v% グリセりン 2. 2 w/v%

1 N NaOH

(乳化後に添加して p H 6. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 20

F L Mを C Bに代えて製剤例 3同様に調製し、 C Bを含有する本発明の点眼剤を得た。更に、製剤例 1同様に包装を行った。以下に処方を示す。

製剤例 20

成分配合量及び濃度

CB 0. 05 w/v%

EPC 0. 7 w/v% コートソ一ム（登録商標） MC-6060 0. 1 w/v% PYL 0. 3 w/v% 流動パラフィン No. 350-S 15. 0 w/v% メトローズ（登録商標） SM-400 0. 1 w/v% ED T Aニナトリウム 0. 01 w/v% ゼラチン 0. 05 w/v% ソルビン酸力リウム 0. 1 w/v% グリセリン 2. 2 w/v%

IN NaOH 適量

(乳化後に添カ卩して pH 6. 0に調整）蒸留水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 21

製剤例 13で得られた F LMを含有する本発明のェマルジヨンを鼻用定量噴霧器に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い点鼻液とした。製剤例 22

製剤例 13で得られた F LMを含有する本発明のェマルジョンを滴瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い点耳液とした。製剤例 23

製剤例 13で得られた F LMを含有する本発明のェマルジヨンを間欠滅菌法による熱滅菌を行い、電動ネブライザ一に充填して吸入剤とした。製剤例 24

製剤例 13で得られた F LMを含有する本発明のェマルジヨンを間欠滅菌法による熱滅菌を行い、アトマイザ一に充填して噴霧剤とした。製剤例 25

製剤例 13で得られた FLMを含有する本発明のェマルジヨンをアンプルに充填後溶封し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い内服剤とした。製剤例 26

EPC_S PYLをへキサン/エタノール（10/1 (v/v))混合液に溶解した。別に FLMをエタノールに溶解し、先のリン脂質溶液と攪拌混合した後、エバポレー夕一、続いて真空ポンプにより溶媒を留去し FLMを含むリン脂質薄膜を形成させた。

メチルセルロース（メトローズ（登録商標） SM-100、信越化学工業㈱）を熱水（70°C以上の注射用水）に分散させて均一な熱水スラリーとした後攪拌しながら冷却して溶解した。これにグリセリン及びクェン酸ナトリゥムを攪拌溶解し、上記水溶性成分の溶液を調製した。

この水溶性成分の溶液と流動パラフィン（No. 200— S 三光化学工業㈱）を先に調製したリン脂質薄膜に加え、激しく振盪撹拌し予備乳化を行った。この予備乳ィ匕液に注射用水を加え 1 Lとした後、マイクロフリ一ダイザ一（M i c r o f lu i d i c s社製： M— 110 EH) を用いて、 750kg/ cm²の加圧下で 30回通過させ乳ィ匕した。乳化が終了した液に INN a OHを添加して pHを 7. 4に調整し、孑し径 0. 45 /mのメンブランでろ過して上記添加剤を含む本発明の FLMェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンをアンプルに充填後溶封し、間欠滅菌法による加熱滅菌を行い F LMを含有する本発明の注射剤を得た。以下に処方を示す。

製剤例 26

成分配合量及び濃度 FLM 0. 05 w/v% EPC 2. 8 w/v% PYL 1. 2 w/v% 流動パラフィン No. 200-S 16. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM- 100 0. 1 w/v% クェン酸ナトリウム 0. 01 w/v% グリセリン 2. 0 w/v% IN NaOH

(乳化後に添加して p H 7. 4に調整）注射用水全量を 1 Lとするのに必要な量製剤例 27

製剤例 20で得られた C Bを含有する本発明のェマルジョンを鼻用定量噴霧器に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い点鼻液とした。製剤例 28

製剤例 20で得られた C Bを含有する本発明のェマルジョンを滴瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い点耳液とした。製剤例 29

製剤例 20で得られた C Bを含有する本発明のェマルジョンを間欠滅菌法による熱滅菌を行い、電動ネブライザ一に充填して吸入剤とした。製剤例 30

製剤例 20で得られた C Bを含有する本発明のェマルジョンを間欠滅菌法による熱滅菌を行い、アトマイザ一に充填して噴霧剤とした。製剤例 31

製剤例 20で得られた C Bを含有する本発明のェマルジョンをアンプルに充填後溶封し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い内服剤とした。製剤例 32

製剤例 26と同様に本発明の CBェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンをアンプルに充填し、間欠滅菌法による加熱滅菌を行い C Bを含有する本発明の注射剤を得た。以下に処方を示す。

製剤例 32

成分配合量及び濃度

CB 0. 05 w/v%

EPC 0. 7 w/v% PYL 0. 3 w/v% 流動パラフィン No. 200— S 15. 0 w/v% メトロ一ズ（登録商標） SM- 100 0 w/v% クェン酸ナトリウム 0. 01 /v% グリセリン 2 . 2 w/v%

I N N a O H

(乳化後に添カロして p H 7 . 4に調整）注射用水全量を 1 Lとするのに必要な i 産業上の利用の可能性

本発明の〇/Wェマルジョン組成物は、血液及び涙液等の体液に対するフルォロメトロン及び酪酸クロべ夕ゾンの溶解性に優れ、更にそれらの溶解性並びに組成物に含有されるフルォロメト口ン及び酪酸クロべ夕ゾンの濃度の保存安定性に優れているという利点を有している。これにより、全身又は局所投与による種々の炎症疾患への適応において、両薬物のバイオアベイラビリティを向上することが可能であり、高い抗炎症活性が期待できる。眼科領域においてはフルォロメトロン水性懸濁液（市販製剤）及び酪酸クロべ夕ゾン水性懸濁液（市販製剤）より低 L、薬物投与量でそれら製剤と同等あるレヽはそれ以上の抗炎症活性が期待でき、更にフルォロメトロン及び酪酸ク口べ夕ゾンの点眼時に懸念される全身的な副作用の軽減が期待できる経済性及び保存安定性に優れた製剤を提供できる。

Claims

請求の範囲

1. A. フルォロメトロン又は酪酸クロべ夕ゾン

B. リン脂質

C. 油

D. 非イオン性の水溶性セルロース誘導体、及び

E. 適量の水

上記 A〜Eを含有する 0/Wェマルジョン組成物。

2. Dがメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロビルメチルセルロースである、請求項 1記載の 0/Wェマルジョン組成物。

3. Cが流動パラフィンである、請求項 1又は 2記載の〇/Wェマルジヨン組成物。

4. 更に

F. キレート剤、ポリカルボン酸化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種

を含有する、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の〇/Wェマルジヨン組成物。

5. Fがエチレンジァミン四酢酸、クェン酸及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項 4記載の 0/Wェマルジョン組成物。

6. 非イオン性の水溶性セルロース誘導体を 0. 0005 ~ 5 w/v%の範囲で含有する、請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の 0/Wェマルジョン組成物。

7. キレート剤、ポリカルボン酸ィ匕合物及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも一種を 0. 0001〜0. 2w/v%の範囲で含有する、請求項 4〜 6のいずれか 1項に記載の 0/Wェマルジョン組成物。

8. 等張化剤、緩衝剤、粘稠剤、粘稠化剤、 pH調整剤、抗酸化剤及び防腐剤から選ばれる少なくとも一種を含有して成る、請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の 0/Wェマルジョン組成物。

. 投与剤形が内服液剤、注射剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤、噴霧剤及び吸入剤のいずれかである、請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の 0/Wェマルジヨン組成物。