WO1999000112A1

WO1999000112A1 - Composition contenant du sucralfate et procede de production

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Publication number: WO1999000112A1
Application number: PCT/JP1998/002615
Authority: WO
Inventors: Tamotsu Yamazaki; Heiji Ikushima; Tetsuo Shirai
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha; Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 1999-01-07
Also published as: EP1000614A1; KR20010014346A; WO1999000112A8; AU7675198A; US6555137B1

Description

明細書スクラルフアート含有組成物及びその製造方法

[技術分野]

本発明は、スクラルフアートと反応開始時間制御コーティング制酸剤（以下コ —ティング制酸剤と記す）からなる組成物に関する。本発明の組成物は、それ自体医薬組成物、特に胃腸薬として有用であるばかりでなく、適切な活性成分を配合して他の医薬を製造するための、医薬のベース組成物としても有用である。本発明の組成物は、医薬として服用した場合、胃内において構成成分のスクラルフアートが胃酸と反応して粘着物質（ペースト）を形成し粘膜に付着することによって、抗潰瘍作用及び抗潰瘍治療作用を発揮する。次いでペースト中に保持されたコーティング制酸剤により、持続的に制酸作用が発揮される。即ちスクラルフアートと制酸剤とを配合した胃腸薬において、スクラルファー卜の薬効を充分に発揮させ且つ、制酸剤を胃内に滞留させることによって長時間に亘つて制酸作用を発揮させる D D Sとしての特徴を有する組成物及びその製造方法に関する。

[背景技術]

スクラルファートは塩基性ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩であり、基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用及び制酸作用を有する消化性潰瘍治療剤として、胃潰瘍、十二指腸潰瘍又はびらん、出血、発赤、浮腫などの疾患の胃粘膜病変の改善、急性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期などに広く使用されている。このスクラルフアートは、消化管内において胃酸によって生体接着性のペーストを形成し、局所的保護バリヤ一を生じ、この保護バリヤ一が過剰の胃酸などから消化管粘膜を保護し、生体自身の粘膜修復作用を促すことにより、治癒効果を発揮する。

従来、スクラルファー卜は医療薬としては単一薬効成分の製剤として供給されているが、臨床に於いては制酸剤などとの併用処方として使用されるのが一般的である。また大衆薬としては各種制酸剤、胃腸薬及び鎮痛鎮痙剤と併用した錠剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁液剤などの複合薬として使用されてきた。このスクラルファートを潰瘍部位へ効果的に結合させるためには、スクラルファー卜製剤が速やかに崩壊し、分散することが重要であり、例えば天然ガム類、解膠剤及びスクラルフアートからなる懸濁液剤（特開平 5— 2 3 8 9 3 8号公報）、あるいはスクラルフアートに可塑剤を加え、溶融造粒して得られるスクラルフアート製剤（特開平 8— 1 0 4 6 3 7号公報）などが提案されている。

ところが、スクラルフアートは、水に不溶性であり、特に、スクラルフアートと各種制酸剤との配合胃腸薬では、制酸剤が瞬時に胃酸を中和し、胃内 p Hを上昇させてしまうため、胃酸との作用で生じるべきスクラルファー卜の粘着化が遅延又は不充分となり、胃粘膜保護効果が充分発揮されず、結果として抗潰瘍作用及び抗潰瘍治療作用を低減させることがあった。

[発明の開示]

本発明は、スクラルフアートと制酸剤との配合剤（併用処方）を服用する場合、スクラルファー卜の粘着物形成特性の低下を防止し、かつ服用した薬剤が胃内にあって確実にその作用を発揮することが可能なコーティング制酸剤の開発を目的とする。

即ち、胃内到達初期時に制酸剤による胃酸との反応を抑制することにより、スクラルファー卜の胃内での溶解性を高め、抗潰瘍作用及び抗潰瘍治療作用を充分に発揮させ、且つスクラルファー卜が充分に粘膜に付着した後に制酸剤の制酸作用を充分且つ長時間持続させることができ、同時に他の薬理活性成分を配合した場合には、その活性成分の放出も長時間持続することができる胃腸薬、及びその併用処方に供する制酸剤の開発を目的としている。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、制酸剤をコーティング剤及び特定の可塑剤と共に適切な媒質中で懸濁させたスラリーを、例えば、噴霧乾燥することにより得られるコ一ティング制酸剤が、胃酸と制酸剤との反応開始時間を制御できることを見出した。このコーティング制酸剤は、噴霧乾燥時にポリエチレングリコール類などの可塑剤の配合量を調整することにより、噴霧乾燥粒子の細孔形成において空隙率、孔径等を制御し、胃酸との反応開始時間を厳密に制御することができる D D S機能を有する制酸剤である。従来の徐放性制酸剤が制酸剤を徐々に放出するものに対して、本発明のコーティング剤は反応開始時間を遅延させることを特徴とする。

本発明者らは、このコ一ティング制酸剤とスクラルファー卜とを配合した組成物を胃腸薬として服用させることにより、スクラルファー卜本来の粘膜修復作用を充分に発揮するばかりでなく、配合したコーティング制酸剤の制酸作用及び胃粘膜保護作用と相乗的に作用し、優れた抗潰瘍作用及び抗潰瘍治療作用を発揮し得ることを見出し、本発明を完成した。また、本発明の組成物に他の薬理活性成分を配合した場合も、その活性物質を長時間にわたって持続的に放出することができる。

[図面の簡単な説明]

図 1は実施例 1及び実施例 2のコーティング制酸剤と非コーティング制酸剤のフックス変法による人工胃液モデルにおける制酸力持続試験の結果を示す図であ。

[発明を実施するための形態]

本発明はスクラルファートとコ一ティング制酸剤を含有することを特徴とする胃腸薬に適した組成物に関する。さらに、本発明は可塑剤、コーティング剤及び制酸剤の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られるコ一ティング制酸剤に関する。なお、本発明で用いる「反応開始時間」は、後の比較例で述べるように、フックス（F u c h s ) 変法試験において、試験開始時から p Hが急激に上昇し始めるまでの時間をいう。

本発明の組成物を胃腸薬として使用する場合は、製剤に含まれるコーティング制酸剤が服用初期時には制酸作用を示さず、この間に胃酸に溶解したスクラルファ ―卜が優先的に胃壁に付着した粘着膜を形成し、この粘着膜の中に制酸剤およびその他の有効成分が保持される。その後コーティング制酸剤中の制酸剤成分が胃酸と反応し、長時間に亘つて胃内 p Hを至適な範囲に維持し、これによつて、スクラルフアート、制酸剤および他の有効成分が複合的に抗潰瘍作用、抗潰瘍治療作用を発揮するものである。より詳細には、本発明は、胃内でのスクラルフアートの反応開始時間と、制酸剤の反応開始時間とを制御し、かつ胃内での至適 p Hへの到達時間を特定の範囲にするように、さらには至適 p H持続時間が延長されるように設計されたコーティング制酸剤とからなる胃腸薬である。

本発明のコーティング制酸剤の反応開始時間としては、後に述べるフックス変法により、試料投入後 3 0秒以上、好ましくは 1分以上、更に好ましくは 5分以上であることが望ましい。また、同法による p H 3. 5への到達時間としては 1 分以上、好ましくは 2分以上、更に好ましくは 5分以上が望ましい。

本発明の組成物は胃腸薬として、スクラルフアートとコーティング制酸剤とを適宜配合することにより調製できる。好ましい製剤形態としてはスクラルファートとコ一ティング制酸剤とが同一製剤中に混合して配合された経口投与用製剤、又はスクラルファー卜がコーティング制酸剤と同一製剤中に分離して配合されている経口投与製剤などをあげることができる。

本発明に用いるスクラルフアートは、配合剤としてそのまま使用できるが、必要ならば更に適切な添加物を加えて、細粒剤又は粉末などの形態にしたものを用いることができる。

本発明の組成物は胃腸薬として、上記スクラルフアートとコーティング制酸剤とを適宜配合し、さらに目的に応じてその他の胃腸薬有効成分を配合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、チュヮブル錠などの形態に製剤化できる。以下、本発明の組成物及びこの組成物から成る胃腸薬の製造方法について、より具体的に述べる。

本発明に用いるスクラルファー卜は、特に限定されるものではなく、一般に用いられるものでなんら問題はない。例えば特公昭 4 4— 1 1 6 7 3号公報又は特公昭 4 4— 1 6 0 3 7号公報に記載されている方法により、ショ糖ポリ硫酸エステル塩に塩基性塩化アルミニウムを作用させて得られるスクラルファート未乾燥末を、例えば噴霧乾燥して得られる乾燥スクラルフアート粉末、日本薬局方で指定されているスクラルファート、又は特開平 8— 1 0 4 6 3 7号公報に記載されている方法により、従来法により得られる乾燥スクラルフアート粉末をさらに粉砕することにより、微細化したスクラルフアート粉末、又はこの粉末に可塑剤を添加、混合し、次いで加熱して溶融（付着）造粒することにより調製された製剤などが使用できる。

本発明に用いるコーティング制酸剤は、噴霧乾燥時に溶媒が飛散し、粒子に細孔が生じるためその被膜が完全な膜体ではないという特徴を有する。例えば、コ一ティング剤として水不溶性コーティング剤を用いた場合は完全被膜であれば制酸剤の放出が遅れ、制酸作用が充分に発揮できなくなってしまう。ところが本発明の製法により得られる粒子は、特に不溶性コ一ティング剤を用いる場合には、この細孔が存在することにより望ましい制酸作用を発揮することができる。このコーティング制酸剤は製造条件を設定することにより、噴霧乾燥粒子の細孔形成における空隙率、平均孔径等を制御し、胃酸との反応開始時間を厳密に制御できる。このように本発明のコーティング制酸剤は、 D D S機能を有し、制酸剤と胃液との反応開始時間を適宜調整することができる。

このコ一ティング制酸剤は、可塑剤、コ一ティング剤及び制酸剤の懸濁液を噴霧乾燥することにより製造できる。より具体的には可塑剤及びコーティング剤などが溶解し得る適宜な媒質、例えば水、水とアンモニアとの混合溶媒などにこれらを溶解し、次いで制酸剤を分散させて得られた懸濁液を噴霧乾燥することにより製造することができる。

コーティング制酸剤の調製に際し、所望によりさらに、乳糖、マンニトール、白糖などの添加物を添加して、反応開始時間の制御に役立てることも可能である。さらに生薬成分など胃腸薬有効成分を加えて噴霧乾燥してもよい。

制酸剤としては、制酸作用の他に胃粘膜保護作用を示すものであり、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイ卜、合成ゲイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化ァルミ二ゥム .炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム '炭酸マグネシゥム .炭酸カルシウム共沈物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウムなどがあげられ、好ましくは非晶質且つ多孔質であるメタケィ酸アルミン酸マグネシウム、ゲイ酸アルミン酸マグネシウムなどである。また、本発明においてはこれらの 2種以上を組み合わせて用いることもできる。制酸剤の使用量は、用いる制酸剤、可塑剤又はコーティング剤の種類、量などによって異なり、特に限定されるものではないが、好ましくはコーティング制酸剤の重量当たり 50〜90重量％、特に好ましくは 50〜75重量％である。コーティング剤としては、一般的に使用されるセルロース誘導体や合成高分子化合物が挙げられるが、胃液で容易に溶解する胃溶性高分子化合物を単独で使用することは適当ではない。好ましくは水溶性コーティング剤又は、腸溶性コーティング剤などの非水溶性コーティング剤等が挙げられる。

水溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP MC) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC) 、メチルセルロース（MC) ヒドロキンェチルセルロース（HEC) 、ヒドロキシメチルセルロース（HMC) などのセルロース誘導体。

腸溶性コーティング剤としてはヒドロキシメチルセルロースフタレート（HP MCP) . ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HP MCAS) などのセルロース誘導体、メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸 .ァクリル酸ェチル · コポリマー、メタアクリル酸 .メタァクリル酸メチル · コポリマーなどの合成高分子化合物。

非水溶性コーティング剤としては、カルボキシメチルェチルセルロース（CM EC) 、酢酸フタル酸セルロース（CAP) 、ァクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メチル 'アクリル酸ェチルコポリマー、ェチルセルロース（EC) などが挙げられる。本発明においてはこれらの 1種または 2種以上のコーティング剤を適宜選択して用いることができるが、 HPMC、 HPC、 HMC及び MCなどが好ましい。

コ一ティング剤の使用量は、用いる制酸剤、水溶性低融点ワックス類の種類、量などによって異なり、特に限定されるものではないが、例えば、 HPMCの場合ではコーティング剤全重量に基づき、 10〜50重量％が好ましく、 25~5 0重量％が特に好ましい。

本発明で使用できる可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン一ポリオキンプロピレン一グリコールなど、又はそれらの混合物があげられる。好ましくは融点が 4 0〜7 0 °Cのポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール 4 0 0 0 (融点 5 3〜5 7 °C) 、ポリエチレングリコーノレ 6 0 0 0 (融点 5 6〜6 1 °C) 又はポリエチレングリコール 2 0 0 0 0 (融点 5 6〜 6 4 °C) などのポリエチレングリコール類であり、特にボリエチレングリコール 6 0 0 0が好ましい。

可塑剤の使用量は、用いる制酸剤、コーティング剤の種類、組み合わせ、使用量などにより異なり、特に限定されるものではないが、例えば P E G 6 0 0 0の場合は、好ましくはコーティング制酸剤に用いるコーティング剤の重量に基づき 0 . 1〜 1 5重量％、さらに好ましくは 2 . 5 ~ 1 0重量％である。

コ一ティング制酸剤の製造方法は前記の噴霧乾燥法が好適であるが、さらに加ェする場合には一般的な噴霧乾燥法、流動層造粒法、又は攪拌造粒法などにより造粒することが可能である。

噴霧乾燥に用いるスラリーの粘度は使用する制酸剤、可塑剤の種類により異なり特に限定されるものではないが通常 1 0 0 0 P.以下であり、例えば H P M C では約 5 0〜5 0 O c p.が望ましい。

このコーティング制酸剤は、前記噴霧乾燥により得られる粉剤の他に、微粒剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の形態に加工することができ、必要に応じて例えば前記ポリエチレングリコールなどの可塑剤の他に、目的の形態に適する適当な添加剤、例えば保存剤、緩衝剤、フレーバー剤、増量剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、增粘剤及び懸濁化剤を用いて形態を変えて用いることもできる。さらに所望により、粒径を変えることにより、反応開始時間、反応持続時間等を変えることもできる。

このコ一ティング制酸剤の配合量は特に限定されるものではないが、スクラルフアートの付着を抑制しない適切な量が好ましい。本発明に用いるコーティング制酸剤は噴霧乾燥時に溶媒が飛散し、粒子に細孔を生じるためその被膜が完全な膜体ではない。これによつて、投与後の初期段階で胃酸との反応を遅延させ、ラグタイム（ 1 a g t i m e ) を発生する。しかしながら、完全な膜体を形成する場合に於いては、膜体の組成を適宜選択（非水溶性のコーティング剤と水溶性添加剤の組み合わせなど）することによって、適切なラグタイムを発生させることもできる。

本発明の胃腸薬としての組成物に配合するスクラルフアートの量は特に限定されるものではないが、好ましくはスクラルファー卜の常用量である 1回投与量 3 0 0 m g〜1 2 0 0 m g、より好ましくは 5 0 0 m g ~ 1 0 8 O m gが単位製剤中に含まれることが望ましい。

また、コーティング制酸剤の配合量も特に限定されるものではないが、好ましくは制酸剤としての薬効が期待できる量を配合することが望ましい（制酸剤の種類によって選択される）。例えば、ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトであれば 1回投与量として 5 0 O m g〜l . 4 gが一般に用いられる。本発明の組成物は胃腸薬として、スクラルファートとコ一ティング制酸剤を主配合成分として含有することを特徴とする。スクラルフアートと前記のコ一ティング制酸剤とは同一製剤中に配合してもよく、又スクラルフアートとコ一ティング制酸剤とを同一製剤中に分離して配合しても良い。本発明の胃腸薬は、これら主配合成分の他に、一般に総称される「総合胃腸薬」に配合される健胃剤、消化剤、利胆剤、胃粘膜保護剤等、さらに抗アセチルコリン剤、局所麻酔剤なども配合することができる。

また、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、酢酸ロキサチジンァセテート等の H 2レセプタ一アンタゴニストを配合することもできる。

また製剤化するために適当な賦形剤、香料などを添加し、例えば V型混合機などで混合し、細粒剤、粉末、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、チュヮブル剤、トローチ剤等の任意の経口投与形態で用いることができる。

スクラルフアート、コーティング制酸剤及び賦形剤などを流動層造粒機、撹拌造粒機などで、所望により糖類又は香料などを添加し、混合造粒したもの、又はさらに精製白糖などの水即溶性コーティング剤でコーティングした形態のものでめつよい o

本発明の組成物は胃腸薬として、さらに必要に応じて、上記添加剤の他に、ァロェ、ゲイヒ、コゥポク、ショウキヨウ、ソウジュッ、ニンジンなどの健胃生薬、ウルソデスォキシコール酸、デヒドロコール酸、胆汁酸などの利胆剤、ゲンノシ; ゥコなどの整腸生薬、ェンゴサク、カンゾゥなどの鎮痛鎮痖生薬、赤芽柏などの粘膜修復生薬を含有させてもよい。

また、ァズレンスルホン酸ナトリウム、アルジォキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、 L一グルタミン酸、銅クロロフイリンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、メチルメチォニンスルホニゥムクロラィドなどの粘膜修復剤を含有させてもよい。

以下に実施例をあげてさらに具体的に説明する。

[実施例 1] コーティング制酸剤の製造方法

水 440 gに 3 gのポリエチレングリコール 6000をホモミキサ一にて攪拌しながら溶解させ、ヒドロキンプロピルメチルセルロース（TC一 5 R 登録商標信越化学製） 25 gを攪拌しながら溶解させた。次に、ゲイ酸アルミン酸マグネシゥム（ノイシリン A、登録商標、富士化学工業製） 50 gを攪拌しながら分散させた。このスラリーを噴霧乾燥機（モ—ビルマイナー、二口製）で噴霧乾燥し、噴霧乾燥粒子 75 gを得た。

噴霧乾燥条件は、入口温度約 230°C、出口温度 75°C、流量 1, 500 (m 1 /h r) 、ディスク回転数 25, 000 ( r p m) であった。

得られた粒子の乾燥減量は 6. 9% (105°C、 3 h r) 、比容積は 6. 5 (m lZg) 、制酸力は 155. l (m l Zg) であった。

フックス変法試験による反応開始時間（ 1 a g t i me) 200秒、 pH3. 5到達時間は 390秒、 pH3. 0持続時間は 97. 5分であった。

[実施例 2〜 7]

実施例 1の製造方法において、可塑剤、コーティング剤及び制酸剤の種類、使用量などを表 1に示す様に変化させ、実施例 2〜7のコーティング制酸剤を調製した。得られた各コーティング制酸剤反応開始時間（ラグタイム）、 PH3. 5 到達時間及び P H 3. 0持続時間は表 1に示すとおりであった。

[比較例 1 ] 水 4 4 0 gにゲイ酸アルミン酸マグネシウム 5 0 gを撹拌しながら分散させた c 得られたスラリーを実施例 1と同様に噴霧乾燥し、噴霧乾燥粒子 4 5 gを得た。得られた噴霧乾燥制酸剤の反応開始時間は 5秒以内、 p H 3. 5到達時間は 1 2秒、 p H 3. 0持続時間は 8 5分であった。

本発明のコーティング制酸剤と非被覆制酸剤について、フックス変法試験による p Hの経時変化を図 1に示した。

【表 1】各原料の仕込み置コーティング制酸剤の

制酸活性

実施例

制酸剤コ- ング剤可塑剤溶媒反応開始 H3. 5 P H 3. 0 番号時間

(g) (g) (g) (g) 到時間持続時間

、ノ Jノ実施例 2 ケィ酸アルミン酸マグネシウム H PMC PEG6000

、 j υノ (50) (5) 300 リ R 25 実施例 3 メ々ケィ酸アルミン酸マグネシウム H PMC P 水一アンモニア水

(50) (25) (340 - 14) 1 20 1 29 Θ 6 実施例 4 ケィ酸アルミン酸マグネシウム HP CP 水一アンモニア水

(50) (50) (670 -28) 1 50 1 80 60 実施例 5 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム

ク Iン酸 JIチル水一エタノール

(50) o t (5) (21 6 -504) 60 84 92 実施例 6 乾水酸化アルミニウムゲル H PMC PEG6000

(50) (25) (3) 1 30 148 80 o oハ

g t

実施例了合成ヒドロタルサイト H PMC PEG6000 水

(50) (25) (3) (430) 1 50 1 90 1 1 5. 5 o o

(フックス変法試験法）

フックス変法試験は、マイクロポンプ、 0. 1N—塩酸溶液溜め、回転計付磁気撹拌器、恒温装置付恒温槽、 pH計及び自記記録計からなる装置を用いて以下の手順で測定することにより行った。

(1) 0. 1N—塩酸溶液（f = l. 00) 50m 1の入ったビーカーを恒温槽（ 37 ± 2 ° ) に浸し、撹拌子（300回転ノ分）で撹拌する。

(2)試料 1 gを投入し、直ちに pHメーター接続の自記記録計、ストップゥォツチを作動する。

( 3 ) 反応開始時間は試験開始時の p Hが急激に上昇し始めるまでの時間であり、これを記録し、さらに pH3. 5に到達する時間を記録する。

(4)作動してから正確に 10分後、 0. 1 N—塩酸溶液を 2m 1ノ分をマイクロポンプでビ一カーに注加する。

(5) pH3. 0の持続時間を記録する。

[試験例] 本発明の生物試験による有用性

次に本発明の胃腸薬の生物試験の有用性について述べる。生物試験法はェタノール誘発胃粘膜損傷に対する損傷抑制効果で評価するロバ一ト（Rob e r t) らの方法で評価した。以下にその詳細を述べる。

①スクラルフアートの調製法

スクラルファー卜の湿末を水に懸濁させ、均一化させた後スラリーを噴霧乾燥機 S— 250 N/Rで噴霧乾燥することにより得られた噴霧乾燥末を使用した。

②配合胃腸薬の調製方法

上記スクラルフアート噴霧乾燥末と実施例で得たコーティング制酸剤とを、スクラルファート 1重量部に対して、コーティング制酸剤を制酸剤として 1重量部に相当する比率で常法により混合調製した。

(ラット胃損傷抑制試験）

次に本発明の胃腸薬の胃粘膜損傷抑制試験について述べる。

ラットエタノール損傷モデルによる胃腸薬と制酸剤の併用効果

スクラルファー卜と各種制酸剤を用いてラットエタノール胃損傷抑制効果への影響を試験した。

実験材料及び方法：

使用動物： 1群 5匹の 6週令の SD系雄性ラット（日本エスエルシー）を使用した。

被験薬物：

スクラルフアート（中外製薬）、重炭酸ナトリウム（純正化学科学）、合成ヒドロタルサイト（協和化学）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン、登録商標、富士化学工業製）、コーティング制酸剤（実施例 1、実施例 2) 被験薬液及び対照の調整：

被験薬物を 2%アラビアゴムに懸濁させ調製し、その 2m 1 Zk gを経口投与した。対照は 2%アラビアゴム水溶液を調製し、その 2m 1 /k gを経口投与した。

実験方法：

24時間絶食 ·絶水したラッ卜に所定量のスクラルファートを投与し、次いで所定量の制酸剤を直ちに投与（同時投与）、 1時間後にエタノールを lm l経口投与し、さらに 1時間後に胃を摘出し腺胃部粘膜に発生した損傷の長さ（損傷指数）を測定した。

スクラルフアートの投与量は、損傷抑制率（対象に対する被験薬の損傷抑制）が約 80%となる量を予備実験により求め 5 OmgZk gとした。

製剤の投与量は、スクラルファー卜の投与量を考慮して、 50mg/kgと 2 00mg/kgの 2水準で比較試験を行つた。

(試験結果）

結果を表 2に示す。【表 2】実験番号被験 ¾ (投与 S: mgZk g) 損傷抑制率 (%)

1 スクラルフアート 50 (単独〉 76. 5 スクラルフアート 50 + 重曹 50 39. 7 スクラルフアート 50 + 重曹 200 35. 4

2 スクラルフアート 50 (単独） 79. 2 スクラルフアート 50 + 合成ヒドロタルサイト 50 70. 9 スクラルファート 50 + 合成ヒドロタルサイト 200 23. 5

3 スクラルフアート 50 (単独） 78. 0 スクラルフアート 50 + ノイシリン 50 52. 5 スクラルフアート 50 + ノイシリン 20.0 25. 2

4 スクラルファート 50 (単 ) 81. 0 スクラルフアート 50 + 実施 ! 1のコ一ティ 50 86. 5 スクラルファート 50 + 実 ½ ! 1のコーティ 20.0 87. 6 スクラルファート 50 + 実 k ! 2のコーティ 50 89. 1 スクラルファート 50 + 実施お! 2のコーティ

200 84. 3

実験番号 1〜3にはスクラルファート単独投与とスクラルファー卜と未処理の制酸剤との併用投与の比較を示した。いずれの結果も併用投与では、スクラルファ一卜の単独投与よりも胃粘膜損傷抑制率が低下していた。これに対して、実験番号 4に示したように、本発明によるコーティング制酸剤の併用投与ではスクラルフアート単独投与時の損傷抑制率を上回り、コーティング制酸剤の有用性が示された。

(製剤例 1) 錠剤（4錠中）

常法による錠剤の製法によって、下記処方の製剤を作製した。

スクラルフアート 500mg

実施例 1のコーティング制酸剤 640 m g

ァズレンスルホン酸ナトリウム 2mg

L—グルタミン 130mg

マンニトーノレ 187mg

トウモロコシ澱粉 140mg

ステアリン酸マグネシウム l mg

(製剤例 2 ) 細粒剤

常法により下記の処方で細粒剤を作製した。

スクラルフアート噴霧乾燥末 500mg

実施例 1のコーティング制酸剤 640mg

精製白糖 160mg

香料微量

(製剤例 3) カプセル剤（5カプセル中）

常法により下記処方によりカプセル剤を作製した。

スクラルフアート噴霧乾燥末 500mg

実施例 1のコーティング制酸剤 640mg

精製白糖 160m_g

香料微量

[産業上の利用可能性] 本発明により、スクラルフアートの付着が胃内到達初期時に充分に行われ、且つ付着後にコーティング制酸剤により F u c h s変法試験における至適 p H値を長時間維持することができ抗潰瘍作用及び抗潰瘍治療作用を相乗的に高めることができる胃腸薬及びその製造方法を提供することができた。

Claims

請求の範囲

1. スクラルフアートとコーティング制酸剤とを含有することを特徴とする組成物。

2. スクラルフアートとコ一ティング制酸剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。

3. スクラルフアートとコーティング制酸剤とを含有することを特徴とする胃腸薬。

4. スクラルフアートとコーティング制酸剤とが同一製剤中に混合して配合されている請求項 3記載の胃腸薬。

5. スクラルフアートとコーティング制酸剤とが同一製剤中に分離して配合されている請求項 3記載の胃腸薬。

6. コーティング制酸剤が、制酸剤、可塑剤及びコ一ティング剤を含有することを特徴とする請求項 3〜 5記載の胃腸薬。

7. コーティング制酸剤に用いる制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ゲイ酸アルミ二ゥム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム '炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム '炭酸マグネシウム '炭酸カルシウム共沈物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム群から選ばれる少なくとも 1種以上からなる請求項 3〜 6記載の胃腸薬。

8. 更に他の有効成分として健胃剤、消化剤、利胆剤、胃粘膜保護剤、抗ァセチルコリン剤、局所麻酔剤および H 2レセプタ一アンタゴニス卜からなる群から選択される 1又は 2以上の薬剤を含むことを特徴とする請求項 3〜 7のいずれかに記載の胃腸薬。

9. 前記 H 2レセプターアンタゴニストがシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンおよび酢酸口キサチジンアセテートからなる群から選択されることを特徴とする請求項 8記載の胃腸薬。

1 0. 可塑剤、コーティング剤及び制酸剤の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られるコーティング制酸剤。

1 1. 可塑剤がポリェチレングリコール類である請求項 1 0記載のコーティング制酸剤。

1 2. 可塑剤、コーティング剤及び制酸剤の懸濁液を噴霧乾燥することを特徴とするコーティング制酸剤の製造方法。