WO1998056785A1

WO1998056785A1 - Derives de pyrazole

Info

Publication number: WO1998056785A1
Application number: PCT/JP1998/002552
Authority: WO
Inventors: Masashi Nakatsuka; Fumio Nishikaku; Takahiko Hashizuka; Shin-Ichiro Okada
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1997-06-12
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 1998-12-17
Also published as: AU7553198A

Description

明細書ピラゾ一ル誘導体技術分野

本発明は、免疫抑制剤として有用なピラゾール誘導体に関する。背景技術

免疫抑制剤としては、従来から、メソトレキセ一ト等の代謝拮抗剤、シクロスポリン等のィムノフィリン阻害剤等が用いられている。これらは、リンパ球由来細胞の増殖および活性化を阻止することが効果の一因であるといわれている。

近年、黄色ブドウ球菌の外毒素であるスタフイロコッカスェンテロトキシンのようなスーパ一抗原と呼ばれる物質と自己免疫疾患との関係が明らかにされてきた。すなわち、多発性硬化症の動物モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎マウスや、慢性関節リウマチの動物モデルであるコラーゲン関節炎マウス、インシユリン依存症 I型糖尿病を自然発症する NODマウスおよび全身性エリテマト一デス様の症状を呈する MRL/ lprマウスにスーパ一抗原を投与することで病状が急速に悪化することが報告されている。また、川崎病やアトピー性皮膚炎の発症や増悪の過程にス一パー抗原が関与していることも示唆されている。さらに、スーパー抗原は自己反応性リンパ球の増殖や自己抗体の産生を選択的に誘導することが知られている。

ピラゾール誘導体が、非ステロイド性避妊薬または高血圧治療剤として有用であることが知られている（US 3816437, US 3816438, US 3842088， US 3843664, US 3843665， US 3843666， US 3932430) 。発明の開示

本発明者らは、新規な免疫抑制剤を提供するために鋭意検討を重ねた結果、ピラゾ一ル誘導体が免疫抑制作用を有することを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

[ 1 ] 式 1 ：

[式中、 R¹と R²の一方は、置換されてもよいァリール基または置換されてもよい芳香族複素環基を表し、他方は、置換されてもよい芳香族複素環基を表す。

R³は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルケニルォキシ基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルキニルォキシ基、シァノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、ァシル基、ァシルォキシ基、置換されてもよぃァリール基または置換されてもよいアミノ基を表す。

また、 R³は、 R¹と R²の一方と結合して、一 R R または一 R ²— R が、式：

(環 Aは、置換されてもよい単環もしくは 2環の芳香族炭化水素環、または置換されてもよい単環もしくは 2環の芳香族複素環を表す。 Xは、メチレン、ェチレン、トリメチレン、一 CO_CH₂—、一 OCH₂—、一 SCH₂—、一 N (R⁵) CH₂—、 —CO—、酸素原子、硫黄原子または一 N (R⁵) 一を表す。 R⁵は、水素原子またはアルキル基を表す。）で表される 2価基を表してもよい。

R⁴は、水素原子または置換されてよいアルキル基を表す。 ] で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[2] R⁴が水素原子である [ 1] 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[3] R¹と R²の一方が、置換されてもよいフエニル基または置換されてもよい単環の芳香族複素環基であり、他方が、置換されてもよい単環もしくは 2環の含窒素芳香族複素環基であり、環 Aが、置換されてもよいベンゼン環または置換されてもよい単環の芳香族複素環である [ 1 ] または [2] 記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[4] R¹と R²の一方が、フエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チェニル、フリルもしくは置換されたこれらの基であり、他方が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリルもしくは置換されたこれらの基であり、 R³が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基もしくはァシル基を表すか、または、 R³が、 R¹と R²の一方と結合して、一 R ¹— R³—または一 R²— R³— が、式：

(Xは前記と同義である。環 A¹は、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、チォフェン環、フラン環もしくは置換されたこれらの環を表す。）で表される 2価基である [ 1 ] または [2] 記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[5] Xがメチレン、エチレン、トリメチレン、一 CO— CH₂—、一 OCH 2—、一 SCH₂—、一N (R⁵) CH₂- (R⁵は前記と同義である。）または— CO—である [ 1] 〜 [4] のいずれか記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[式中、 Yは、ハロゲン原子、アルコキシ基、シァノ基またはアルキル基を表す。 ζは、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ基またはアルキル基を表す。

R⁶、 R⁷および R⁸は、下記（ 1 ) または（2) のとおリである。

( 1 ) 1¾⁶と1¾⁷は、共に水素原子を表す。

R ⁸は、置換されてもよい 3—または 4一ピリジルを表す。

(2) R⁶と R⁷は一緒になつて、一 R⁶— R⁷—が、メチレン、エチレン、一 OCH 2—または一 SCH₂—を表す。

R⁸は、置換されてもよい 3—ピリジルを表す。 ]

で表されるピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

[7] 式：

[式中、 Y、 R ⁶および R ⁷は前記と同義である。

Ζ ¹は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、シァノ基またはニトロ基を表す。 Ζ²は、水素原子、アルキル基、シァノ基、水酸基またはアルコキシ基を表す。 ]

で表される [6] 記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 [8] ¹ぉょび ²カ共に水素原子である [7] 記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

[9] 以下のいずれかの [6] 記載のピラゾ一ル誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

· 3- (3—ピリジノレ）一 5— (4—クロ口フエニル）一ピラゾ一ル

• 6—クロ口一 3— （3-ピリジル） — 4 H—インデノ [ 1， 2— c ] ビラゾ一ル

• 7—クロ口一 4， 5—ジヒドロ一 3— (3—ピリジル） — 2 —ナフト [ 1， 2 一 c]ピラゾ一ル

[ 1 0] [6] 〜 [9] のいずれか記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬。

[ 1 1 ] [6] 〜 [9] のいずれか記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

[ 1 2] T細胞増殖誘導抑制剤である [ 1 ] 〜 [5] または [ 1 1 ] のいずれか記載の免疫抑制剤。

[ 1 3] 自己免疫疾患治療剤である [ 1 ] 〜 [5] または [ 1 1 ] のいずれか記載の免疫抑制剤。

[ 1 4] 慢性関節リゥマチ治療剤である [ 1 ] 〜 [5] または [ 1 1 ] のいずれか記載の免疫抑制剤。

[ 1 5] 多発性硬化症治療剤である [ 1 ] 〜 [5] または [ 1 1 ] のいずれか記載の免疫抑制剤。

[ 1 6] 潰瘍性大腸炎治療剤である [ 1 ] 〜 [5] または [ 1 1 ] のいずれか記載の免疫抑制剤。以下に、本発明の内容について詳細に説明する。

「ァリール基」としては、例えば炭素数 6〜 1 4の基が挙げられ、具体的には、フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル、フエナントリル、アントリル等が挙げられる。好ましくは、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルが挙げられる。「単環または 2環の芳香族炭化水素環」としては、例えば炭素数 6〜 1 0の炭化水素環が挙げられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。

「芳香族複素環基」としては、 1〜 3個の窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子を含有する単環もしくは 2環の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはフリル、チェニル、ィンドリル、イソチアゾリル、ベンゾチェニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、ィミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チァゾリル、ォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチァゾリル、ベンズォキサゾリル等の単環または 2環の 5員環芳香族複素環基、およびピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル等の単環または 2環の 6 員環芳香族複素環基等が挙げられる。

「複素環基」としては、例えば芳香族複素環基および 1 〜 3個の窒素原子、酸素原子およびまたは硫黄原子を含有する単環もしくは 2環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基としては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ビラゾリジニル等の単環または 2環の 5員環脂肪族複素環基、およびピぺリジル、モルホリニル、ピぺラジニル等の単環または 2環の 6員環脂肪族複素環基等が挙げられる。

「単環または 2環の芳香族複素環」としては、 1〜 3個の窒素原子、酸素原子およびノまたは硫黄原子を含有する単環もしくは 2環の芳香族複素環が挙げられる。具体的にはフラン、チォフェン、インドリン、イソチアゾリン、ベンゾチォフェン、イソべンゾフラン、ピロ一ル、ベンゾフラン、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、イソキサゾ一ル、イソチアゾ一ル、チアゾ一ル、ォキサゾ一ル、ベンズイミダゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル等の単環または 2環の 5員環芳香族複素環、およびピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン等の単環または 2環の 6員環芳香族複素環等が挙げられる。置換ァリール基、置換芳香族複素環基、および単環もしくは 2環の置換芳香族炭化水素環または置換芳香族複素環の置換基としては、例えば下記の a) から g) の各群に含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に 1または複数個置換してよい。好ましい置換基の数としては、 1、 2または 3が挙げられる。

jj_ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、アジド基、メルカプト基、ホルミル基、水酸基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシアミノ基、置換されてもよいアルコキシァミノ基、カルボキシル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい力ルバモイルォキシ基、スルホ基、置換されてもよぃスルファモイル基、置換されてもよいグァニジノ基、置換されてもよいアミジノ基、置換されてもよいヒドラジノ基。

b) -R⁹, -OR⁹, 一 C0₂R⁹、一 S0₃R⁹、 -COR⁹, - S (0) _nR⁹ [式中、 nは 0、 1または 2を表す。 R⁹は、フエニル基または単環の複素環基を表す。フエニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シァノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる 1または複数の基で置換されてもよい。 ]

c) アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ（チォ力ルポニル）基、アルキルチオ基、（アルキルチオ）チォカルボニル基、（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルチオィルォキシ基、アルキルスルホニルォキシ基

[この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい力ルバモイルォキシ基、スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基、 — R⁹、 -OR⁹, — S R⁹、一 OCH₂R⁹、 - S CH₂R⁹ (R⁹は前記と同義である。）、

シクロアルキル基（シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ノヽ口アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる 1または複数の基で置換されてもよい。）、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルキルチオ基（アルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、シクロアルキル基、単環の複素環基、フエニル基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる 1または複数の基で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる 1または複数の基で置換されてもよい。 ]

d) アルケニル基

[アルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、 — R⁹、 -OR⁹, _ S R⁹、 — OCH₂R ⁹および— S CH₂R ⁹ (R ⁹は前記と同義である。）等の群から任意に選ばれる 1または複数の基で置換されてもよい。 ] e ) アルキニル基

[アルキニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、一 R ¹ ⁰、一 OR¹⁰、一 SR¹⁰、一 OCH₂R ^{1 0}および一 S CH₂R ¹⁰ (R ¹⁰は、フエ二ル基を表す。フエニル基は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル W 7

9 · 基、シァノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる 1 または複数の基で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる 1 または複数の基で置換されてもよい。 ]

f ) アルケニルォキシ基、アルケニルォキシカルボニル基、アルケニルカルボ二ル基、アルケニルカルボニルォキシ基、アルキニルォキシ基、アルキニルォキシカルボニル基

[この群の各基は、例えばハロゲン原子、ォキソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、アルコキシカルボニル基およびフエニル基等の群から任意に選ばれる 1 または複数の基で置換されてもよレヽ。 ]

シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルォキシ基、シクロアルキルォキシカルボニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルォキシ基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニルォキシ基、シクロアルケ二ルォキシ力ルボニル基

[この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよぃァミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基およびアルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる 1 または複数の基で置換されてもよレ、。 ] 置換ァリール基、置換芳香族複素環基、および単環もしくは 2環の置換芳香族炭化水素環または置換芳香族複素環の置換基として好ましい例としては、例えば W 5

10 - 下記の任意の基が挙げられ、これらが任意に 1または複数個置換してよい。

基：置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルァミノ基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよいグァニジノ基、置換されていてもよいヒドラジノ基、メルカプト基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、 — O R ⁹、一 C 0₂R ⁹、 - C O R ⁹ , 一 S ( O ) _n R ⁹ ( nおよび R ⁹は、前記と同義である。）、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいフエ二ル基または置換されてもよい単環の複素環基、置換されてもよいアルコキシ力ルボニル基、置換されてもよいアルケニルォキシカルボニル基、置換されてもよいアルキニルォキシカルボニル基。

かかる置換基の特に好ましい例としては、例えば下記の任意の基が挙げられ、これらが任意に 1または複数個置換してよい。

基：ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドラジノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基。置換ァリール基、置換芳香族複素環基、および単環もしくは 2環の置換芳香族炭化水素環または置換芳香族複素環の置換基の具体例としては、メチル、へキシル、 2—メチル一 2 _プロピル、 2—プロピル、トリフルォロメチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 1， 1， 2， 2， 2—ペンタフルォロェチル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、へキシルォキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ァセトキシメチル、 N， N—ジメチ

'、メタンスルホニルォキシメチル、 N， N—ジメチルスルファモイルォキシメチル、 2— （ 1 —ピロリジニル）エトキシメチル、 2 —メトキシェチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、力ルバモイルメチル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シァノメチル、アミノメチル、 N—ァセチルアミノメチル、ェテニル、 2—プロぺニル、ェチニル、 2—プロピニル、 2—メトキシカルボ二ルェテニル、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョ一ド、ニトロ、シァノ、水酸基、ァミノ、 N， N—ジメチルァミノ、メルカプト、スルホ、カルボキシ、アミジノ、グァニジノ、ヒドラジノ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、 2— （ 1 一ピロリジニル）エトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、 2—ァセトキシエトキシ、 2—ヒドロキシエトキシ、 2—メトキシェトキシ、 4， 4， 5， 5， 5 —ペンタフルォロペントキシ、 2 —メタンスルフィニルエトキシ、フエノキシ、ベンジルォキシ、 4ーメトキシベンジルォキシ、メトキシカルボ二ルォキシ、 1 一ピロリジニル、 3 —ヒドロキシ— 1 —ピロリジニル、 N—ァセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 N—メタンスルホニルァミノ、 N —メタンスルホ二ルー N—メチルァミノ、メトキシカルボニル、 2—メチル一 2 —プロピルォキシカルボニル、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシカルボニル、力ルバモイル、 N， N _ジメチルカルバモイル、 2—チアゾリジニル、 2—ォキサゾリジニル、 5—テトラゾリル、メタンスルフィニル、スルファモイル、 N , N _ジメチルスルファモイル、ァセチル、ベンゾィル、エトキシカルボニル、モルホリノ、ビバロイル、トリフルォロアセチル、ホルミル、エチレンジォキシメチル等が挙げられる。

「アルキル基」としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、ブチル、 1 一メチルプロピル、 2 _メチルプロピル、 1， 1—ジメチルェチル、ぺンチル、 1， 1ージメチルプロピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 1ーメチルブチル、 3—メチルブチル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル等が挙げられる。置換アルキル基における置換基としては、例えば下記の a ) から d ) の各群に含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に 1または複数個置換してよい。

ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてよぃァミノ基、水酸基、ァシル基、ァシルォキシ基、力ルポキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい力ルバモイルォキシ基、スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基

_^_ シクロアルキル基、シクロアルケニル基

[シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてよいアミノ基、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ基、置換されてよい力ルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、フエニル基、単環の複素環等で置換されてよい。 ]

c ) アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基

[アルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、シクロアルキル基、置換されてよぃァミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、置換されてよい力ルバモイル基、アルキル力ルポ二ル基、アルコキシカルボニル基、フエニル基、単環の複素環等で置換されてよい。 ]

_d ) — R ⁹、一 O R ⁹、 — S R ⁹、一 O C H ₂R ⁹、一 S C H₂R ⁹ ( R ⁹は前記と同義である。）置換アルキル基としては、具体的にはトリフルォロメチル、 2—二トロェチル、 2 —シァノプロピル、 4 —メルカプトプチル、 3 —ォキソプチル、 2 —ピぺリジノエチル、 2 —ヒドロキシェチル、 3 —メトキシプロピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、 6—シクロへキシルへキシル、 3 —シクロへキセニルブチル、 2—フエニルブチル、ベンジル、 2—ナフチルメチル、フエネチル、 2 —ピリジルメチル、 3 —ピリジルメチル、 4ーピリジルメチル、 2 —キノリルメチル、 3—キノリルメチル、 3—チェニルプロピル等が挙げられる。

なお、ハロアルキル基とは、 1 〜 5個のハロゲン原子が置換したアルキル基をいう。

「アルコキシ基」とは、アルキル基が結合したォキシ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、 2 —プロボキシ、ブトキシ、 1 , 1—ジメチルエトキシ、ペントキシ、へキソキシ等が挙げられる。

置換アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2 _ピロリジノエトキシ、ベンジルォキシ、 2—ピリジルメトキシ等が挙げられる。

なお、ハロアルコキシ基とは、 1 〜 5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基をいう。

「アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 2—プロポキシカルボニル等が挙げられる。

置換アルコキシ力ルポニル基における置換基としては、置換アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。

「アルケニル基」としては、 1 〜 3個の 2重結合を有する炭素数 2〜 6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられる。具体的には、ェテニル、 1—プロべニル、 2 —プロぺニル、 1—メチルェテニル、 1—ブテニル、 2 —ブテニル、 3 ーブテニル、 2 —メチル— 2 —プロぺニル、 1 一ペンテニル、 2 —ペンテニル、 4—ペンテニル、 3 —メチルー 2—ブテニル、 1 _へキセニル、 2—へキセニル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例えばェテニル、 1—プロべニル、 1ーブテニル基が挙げられる。

置換アルケニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてよぃァミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシ基、置換されてよい力ルバモイル基、 — R⁹、 -OR⁹, — S R⁹、 — OCH₂R⁹、 - S C H₂R ⁹ ( R ⁹は前記と同義である。）等が挙げられる。

また、アルケニルォキシ基とは、アルケニル基が結合したォキシ基をいう。「アルキニル基」としては、 1〜 3個の 3重結合を有する炭素数 2~6の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられる。具体的にはェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2 _ペンチニル、 4—ペンチニル等が挙げられる。好ましいアルキニル基としては、例えば 1一プロピニル、 1一プチニル基等が挙げられる。

置換アルキニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、置換されてよぃァミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、ァルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてよい力ルバモイル基、アルコキシカルボニル基、 — R^{1 0}、 — OR^{1 0}、 — S R ^{1 0}、 — OCH₂R ^{1 0}、 - S CH₂R ^{1 0} (R 1^Gは前記と同義である。）等が挙げられる。

また、アルキニルォキシ基とは、アルキニル基が結合したォキシ基をいう。「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数 3〜 7のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。また、シクロアルキルォキシ基とは、シクロアルキル基が結合したォキシ基をいう。

「シクロアルケニル基」としては、例えば炭素数 5〜 7のものが挙げられ、具体的にはシクロへキセニル基等が挙げられる。また、シクロアルケニルォキシ基とは、シクロアルケニル基が結合したォキシ基をいう。

置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、ォキソ基、チォキソ基、ホルミル基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてよぃァミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてよい力ルバモイル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

「ァシル基」としては、例えば、式—Q— R ^{1 1} (式中、 Qは一 C O—、 - C S

―、一 S O—または一 S 0₂—を表し、 R ^{1 1}は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基を表す。）で表されるァシル基等が挙げられる。ァシル基としては、具体的にはァセチル、プロパノィル、 2—プロパノィル、ビバロイル、トリフルォロアセチル、ベンゾィル、ニコチノィル、メタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル、 p—トルエンスルホニル等が挙げられる。好ましいァシル基としては、ァセチル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基等が挙げられる。また、ァシルォキシ基とは、ァシル基が結合したォキシ基をいう。

置換力ルバモイル基における置換基としては、例えばァリール基もしくは複素環基で置換されてもよいアルキル基、およびァリール基、複素環基等が挙げられ、同一または異なつた複数のものが独立して置換してもよい。置換力ルバモイル基としては、具体的にはェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フエ二ルカルバモイル、 2—ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、（3 _ピリジルメチル）力ルバモイル等が挙げられる。

置換スルファモイル基における置換基としては、例えばアルキル基、ァリール基、複素環基等が挙げられ、同一または異なった複数のものが独立して置換してもよい。置換スルファモイル基としては、具体的にはェチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フエニルスルファモイル、 2—ピリジルスルファモイル等が挙げられる。

置換アミノ基における置換基としては、例えばァシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な置換アミノ基としては、ァセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、 2—ブチルアミド、メチルァミノ、 2—メチルプロピルァミノ、ジェチルァミノ等が挙げられる。

置換ヒドロキシァミノ基における置換基は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に置換してもよく、その置換基としては、置換アミノ基における置換基と同じものが挙げられる。

置換アミジノ基における置換基としては、例えばアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基が挙げられ、同一または異なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な置換アミジノ基としては、メチルアミジノ、フエニルァミジノ、ジメチルアミジノ、ェチルアミジノ、ベンジルアミジノ基等である。置換グァニジノ基における置換基としては、例えばアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基が挙げられ、同一または異なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な置換グァニジノ基としては、メチルダァニジノ、フエニルダァニジノ、ジメチルダァニジノ、ェチルダァニジノ、ベンジルグァニジノ基等である。

置換ヒドラジノ基における置換基としては、例えばアルキル基、ァリール基またはァリールアルキル基が挙げられ、同一または異なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な置換ヒドラジノ基としては、メチルヒドラジノ、フエニルヒドラジノ、ジメチルヒドラジノ、ェチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ基等である。

「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。本明細書において、 R ³が、 R】と R²の一方と結合して、 — R i—R ³—または— R ²— R ³—力 \ 式： 5

17 '

を表す場合、環 Aまたは環 A ¹は、 R ¹または R ²が結合している炭素原子に結合し、 Xは、 R ³が結合している炭素原子に結合する。ピラゾ一ル誘導体の互変異性体とは、ピラゾ一ル環に結合している水素原子の結合位置が変わることで生成する異性体を意味する。本発明は、互変異性体と明記していなくとも、すべての式 1のピラゾ一ル誘導体の互変異性体を含み、また互変異性体の混合物をも含む。ピラゾ一ル誘導体は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニゥム塩等の無機塩基塩、トリェチルアンモニゥム塩、トリエタノ一ルアンモニゥム塩、ピリジニゥム塩、ジイソプロピルアンモニゥム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。なお、本発明におけるビラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩には、それらの水和物等の溶媒和物も含まれる。式 1のピラゾール誘導体は、 T細胞増殖誘導抑制作用を有する。

本発明の免疫抑制剤は、例えば、以下の疾患等を治療することができる。

1 ：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿病、多発性硬化症、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力症、強皮症、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病等の自己免疫疾患

2 ：慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患

3 ：移植片対宿主病、臓器移植時の拒絶反応

4 ：ェンテロトキシンによる免疫系の活性化が病因因子とされている急性感染症

5 ：動脈硬化、川崎病

免疫抑制剤としての有用性は、例えば、試験例で示す「スーパ一抗原で惹起される免疫応答に対する作用」と「コラーゲン関節炎に対する作用」と「ハプテン誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する作用」を試験することで確認することができる。式 1のピラゾール誘導体は、例えば、下記の 2種の製造方法で製造することができる。

製造方法 1

[式中、 R R²、 R³および R⁴は前記と同義である。

R ^{1 2}と R ^{1 3}の一方は、置換されてもよいァリール基または置換されてもよい芳香族複素環基を表し、他方は、置換されてもよい芳香族複素環基を表す。

R ^{1 4}は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルケニルォキシ基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルキニルォキシ基、シァノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、ァシル基、ァシルォキシ基、置換されてもよぃァリール基もしくは置換されてもよいアミノ基を表す。

また、 R ^{1 4}は、 R ^{1 2}と結合して、一 R ^{1 2}— R ^{1 4}—力式：

(環 Aおよび Xは前記と同義である。）で表される 2価基を表してもよレ、。

Lは塩素原子または臭素原子を表す。 ] 式 2の化合物をハロゲン化することで、式 3の化合物を製造することができる。使用されるハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素、塩化ヨウ素、スルフリルクロリド、臭化第 1銅等の銅化合物、 N—プロモコハク酸イミド、 N—クロロコハク酸イミド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量としては、通常、式 2の化合物に対して 1〜1 0当量、好ましくは、 1〜5当量が挙げられる。ハロゲン化反応に使用される溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸、二硫化炭素等が挙げられる。反応温度としては、例えば、 0 °Cから溶媒の沸点の範囲の温度が挙げられ、通常、 5分〜 2 0時間程度反応する。

式 3の化合物と式 4の化合物を、塩基存在下、反応させることで、式 5の化合物を製造することができる。反応に使用する塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t 一ブトキシド等の金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムピストリメチルシリルアミド等が挙げられ、好ましい塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン（T H F ) 、ジェチルエーテル等のエーテル類等が挙げられ、好ましくは、アルコール類が挙げられる。反応温度としては、一 7 8〜1 0 0°Cの範囲の温度が挙げられる。

式 5の化合物と式 6の化合物を反応させることで、式 1のピラゾ一ル誘導体を製造することができる。式 6の化合物の量としては、式 5の化合物に対して、 1〜 1 . 2当量の範囲の量を使用するのが好ましい。反応で使用される溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、 T H F、ジェチルェ一テル等のエーテル類等が挙げられ、好ましくは、アルコール類が挙げられる。また、無溶媒で反応することもできる。本反応では、酸の非存在下でも反応は進行するが、酸を添加してもよい。使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、三弗化ホウ素等のルイス酸等が挙げられ、好ましくは、トルエンスルホン酸、三弗化ホウ素が挙げられる。酸の使用量としては、式 5の化合物に対し、 0. 1〜6当量の範囲の量を使用するのが好ましい。反応温度としては、室温から使用する溶媒の沸点の範囲の温度が挙げられる。製造方法 2

[式中、 R R ²、 R ³、 R⁴、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}および R ^{1 4}は前記と同義である。 ] 式 2の化合物を、塩基存在下、式 7の化合物と反応させることで、式 8の化合物を製造することができる。反応に使用する塩基としては、リチウムピストリメチルシリルァミド、リチウムジィソプロピルァミド、カリウム t —ブトキシド等が挙げられる。反応温度としては、 — 1 0 0〜0°Cの範囲が挙げられ、好ましくは一 1 0 0〜一 5 0°Cの範囲が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、例えば、 T H F、ジェチルェ一テル等のェ一テル類等、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類が挙げられる。

式 8の化合物と、式 6の化合物を反応させることで、式 1のピラゾ一ル誘導体を製造することができる。式 6の化合物の量としては、式 8の化合物に対して、 1 〜1 . 2当量の範囲を使用するのが好ましい。反応に使用される溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、 T H F、ジェチルェ一テル等のエーテル類等が挙げられ、好ましくは、アルコール類が挙げられる。また、無溶媒で反応することもできる。本反応では、中性条件で反応することもできるが、酸の存在下、または塩基の存在下で、反応することもできる。酸の存在下で反応する場合は、使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、トシル酸等の有機酸、三弗化ホウ素等のルイス酸等が挙げられ、式 8の化合物に対し、 0. 1〜6当量の酸を用いるのが望ましい。塩基の存在下で反応する場合は、使用する塩基としては、重曹、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられ、式 8の化合物に対して、 1〜6当量の塩基を用いるのが望ましい。反応温度としては、室温から使用する溶媒の沸点の範囲の温度が挙げられる。

製造方法 1および 2で製造される式 1のピラゾ一ル誘導体は、 R ⁴が置換位置の異なる 2種の異性体の混合物として生成するが、これらは通常の分離手段を用いることで一方の異性体のみを純度よく得ることができる。

上記の各反応において、アミノ基、水酸基等の反応性の高い官能基は、必要により適当な保護基で、保護、脱保護、又は保護基の変換を行うことができる。この保護、脱保護、または保護基の変換は、一般的な方法によって行うことができ、例 ·ば Protective Groups in Organic synthesis, 2nd Edi tion, T. . Greene and P. G. M. Wuts， John Wi ley and Sons, Inc. ( 1991 ) に記載の方法が挙げられる。また、式 1のピラゾール誘導体の置換基は、必要に応じて、上記の反応の後に、各種の変換反応を施すこともできる。これらの変換反応としては、例えば、酸化によるスルフイドのスルホキシド、スルホンへの変換、還元によるカルボニルのアルコールへの変換、加溶媒分解によるエステルのアルコールまたはカルボキシルへの変換、二トリルのカルボキシルへの変換、アルキル化、ァシル化等が挙げられる。式 1のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための製剤としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調整され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。用量は、年齢、体重等の患者の状態、症状、投与経路により変化するが、通常は成人（体重 6 0 k g) に対して本発明化合物の有効成分量として、 0. 05〜5000mg、好ましくは 0. 5〜500mgの 1 日投与量で、 1 日に 1〜 3回毎日連続投与する力 \ 断続投与もしくは間欠投与法を実施することもできる。

以下に好ましい化合物を例示する,

実施例

以下に実施例、試験例を挙げる。これらは本発明を説明するためだけのものであって、本発明をなんら限定するものではない。実施例 1

3- (3-ピリジル）一 5_ (4—フルオロフェニル）一ビラゾ一ル

工程 1 ：

窒素雰囲気下、 4—フルォロアセトフエノン 1.4gを THF 50mlに溶解し、 - 78°Cで 1.0M リチウムピストリメチルシリルアミド THF溶液 41mlを滴下し 1 時間攪拌した。反応液を- 10°Cに昇温して 2時間攪拌した。その後、この反応液に、 -78°Cで塩化ニコチノィル塩酸塩 1.81gを THF 15mlに懸濁させた液にトリェチルァミン 1.03gを加えたものを 3時間かけて滴下した。反応液を室温に戻し、 12 時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー

(シリカゲル：へキサン酢酸ェチル = 2ノ 1 ) で精製し、目的物 2.24gを白色結晶として得た。工程 2 ：

1 - （3-ピリジル）一 3— （4 フルオロフェニル） 1， 3—プロパンジオン 3.8gをエタノール 200mlに溶解し、ヒドラジン一水和物 0.80gを滴下し 6時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をカラムク口マトグラフィ一（シリカゲル：へキサン酢酸ェチル = 1 1 ) で精製した後、クロ口ホルムを添加した T H Fにて再結晶を行い目的物 2.2gを得た。

!H-NMR (270MHz, CDC1₃) δ ： ppm

6.84(1H, s)， 7.11-7.18(2H, m), 7.34- 7.39(1H， m), 7.64-7.69 (2H, m)， 8.60(1H, dd， J=4.6， 1.7Hz)， 9.03(1H， d， J=1.7Hz) mp 202.0-203.0°C

元素分析計算値 C ： 70.28 H ： 4.21 N： 17.56

実測値 C ： 69.95 H ： 4.08 N： 17.45 実施例 2

6 _クロロー 3— （3—ピリジノレ） — 4： H- [ 1， 2 - c] ピラゾ一ル工程 1 CI

工程 1 ：

5—クロ口インダノン 9.15gを酢酸 200mlに溶解し、臭素 3.11mlを酢酸 20ml に溶解したものを 1時間かけて滴下した。ニ晚攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール 200mlに溶解し、ニコチンアルデヒド 7.77mlを加えた。 0°Cにて、 5N ナトリウムメトキシドノメタノール溶液 27mlを加え 5時間攪拌した。反応液を濾過し、メタノール、水にて洗浄した後、濾過物を乾燥させ目的物 6.47gを得た。工程 2 ：

3'— (3—ピリジル）ースピロ [ 5-クロ口インダン一 2， 2'—ォキシラン] — 1—オン 6.47gをエタノール 150mlに溶解し、ヒドラジン一水和物 1.96mlを加え 1時間加熱還流した。その後、三弗化ホウ素ジェチルエーテル錯体 1.46mlを滴下し、さらに 4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をトルエン、水にて洗浄した後、 THFにて再結晶を行い目的物 2.31_gを得た。

^-NMR (270MHz, CDC1₃) δ ppm

3.87(2H， s)， 7.37- 7.45(2H， m)， 7.55(1H, s)， 7.66(1H, d, J=8.1Hz), 8.03(1H， d, J=8.1Hz), 8.64-8.61 (1H, m)， 9.01(1H, s) mp 274.0-275.0°C

元素分析計算値 C ： 67.30 H ： 3.77 N： 15.70

実測値 C ： 67.01 H： 3.89 N： 15.63

実施例 3

6—クロ口一 3— （3-ピリジル）一4 /—インデノ [ 1， 2— c] ピラゾ一ル塩酸塩

実施例 2で得られた化合物をメタノール 200mlに溶解し、 4N 塩化水素ジォキサン溶液 10mlを滴下した。反応液を 2時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノールにて再結晶を行い目的物 1.80gを得た。

!H-NMR (270MHz, CDC1₃) δ ppm

3.98(2H, s)， 7.45(1H， d， J=7.9Hz), 7.65-7.69(1H, m)， 7.69(1H, s)， 7.84-7.90 (1H, m)， 8.56(1H, d， J=8.3Hz), 8.71-8.74(1H, m)，

9.13(1H， s)

mp 300°C以上実施例 4〜 2 6

実施例 1〜3と同様にして、以下の化合物を合成した

実施例 4 実施例 5

実施例 6 実施例 7

実施例 8 実施例 9

実施例 1 0 実施例 1 1

実施例 1 2 実施例 1 3

実施例 1 5 実施例 1 4

実施例 1 6 実施例 1 7

実施例 1 8 実施例 1 9

実施例 2 0 実施例 2 1

実施例 2 2 実施例 2 3

実施例 2 4 実施例 2 5

実施例 2 6 これらの化合物の物性値等のデータを以下に示す。

試験例 1

スーパー抗原で惹起される免疫応答に対する作用

脾細胞をスーパ一抗原である黄色ブドウ球菌外毒素（スタフイロコッカルェンテロトキシン B) で刺激するとリンパ球の増殖が引き起こされることが報告されている（J. Immunology, 105: 1453， 1970) 。この細胞幼若化反応を用いてスーパ —抗原で惹起される免疫応答に対するピラゾール誘導体の作用を検討した。

BALB/cマウスから脾臓を採取し、常法に従って脾細胞浮遊液を調製した。 10% の濃度になるようゥシ胎仔血清を添加した培養液（RPMI1640; 日研生物医学研究所）で 1 X 1 0⁷cell/ml濃度に調製した脾細胞浮遊液 25^1に 0.12 g/mlスタフィロコッカルェンテロトキシン B溶液 25μ 1とピラゾ一ル誘導体を 4， 12， 37, 111， 333， ΙΟΟΟηΜの濃度で 50μ1添加し、 5% C0₂ 37°Cの条件下で 72時間培養した。培養終了の 5時間前にトリチウムで標識したチミジンを添加し、培養終了後、細胞内に取り込まれたトリチウム標識チミジン量を測定した。得られた測定値より、細胞の増殖を 50%抑制する濃度（ I C_{50 : 1} M) を求めた。その結果を下表に示す。実施例 7 1 2 1 3 1 5 1 6

I C 50 0.67 0.06 0.15 0.95 0.55 1.35 0.05 1.10 0.29 実施例 1 7 1 8 1 9 20 2 1 22 23 24

I c 50 0.38 0.24 0.19 1.01 1.28 1.73 0.71 0.56 試験例 2

コラーゲン関節炎に対する作用

コラーゲン関節炎の惹起は Trenthamらの方法に従った（J. Exp. Med., 164, 857, 1997)。 DBA/1Jマウスをゥシ II型コラーゲンで免疫することで関節炎を惹起した。実施例 6のビラゾ一ル誘導体を 0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、ゥシ II型コラ一ゲンを感作した日から連日 7週間にわたつて 50 mg/kgの投与量で経口投与した。最終投与後にマウスの各四肢について発赤、浮腫および関節変形の程度を観察し、以下に示す 0〜4のスコアを付け、その四肢についてのスコアを合計した値を関節炎スコアとした（マウス 1個体あたりの最大スコアは 1 6である）。

0 ：正常

1 ：軽度（1関節のみの腫張、発赤）

2 ：中度（2関節以上 5関節以下の関節の腫張、発赤）

3 ：高度（足全体に軽い腫張、発赤）

4 _: 重症（足全体に強い腫張、発赤関節強直）その結果を下表に示す。

動物群投与量 (mg/kg) 動物数 —関節炎スコア（平均値土 SD) 対照群 1 0 1 1. 1 ± 3. 3

実施例 6の群 50 9 4. 6 ± 3. 4 試験例 3

'誘発潰瘍性大腸炎モデルマゥスに対する作用

ハプテン誘発潰瘍性大腸炎の惹起は El sonらの方法に従った（J. Immuno l ogy, 157， 2174, 1996)。 BALB/cマウスにトリニトロベンゼンスルフォン酸を直腸内注入することで慢性の炎症性腸疾患を惹起した。実施例 3のピラゾール誘導体を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、トリニト口ベンゼンスルフォン酸を感作した日から連日 2週間にわたって 50 mg/kgの投与量で経口投与した。試験期間中、体重および便の状態を観察し、 Murthyらの方法に従って以下に示す 0〜4のスコァを付けた（Digest ive Di sease and Sc i ence, 38， 1722, 1993) 。

0 正常

1 軽度（軟便が認められ、体重減少は 5 %未満)

2 中度（軟便が認められ、体重減少が 5 %以上)

3 高度（下痢）

4 重症（下痢かつ出血が認められる）

その結果を下表に示す。

動物群投与量 (mg/kg) 動物数最大スコア（平均値土 SD) 対照群 1 0 3 . 5 ± 0 . 7 1

実施例 3の群 5 0 1 0 1 . 5 ± 0 . 8 5 産業上の利用性

式 1のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、免疫抑制剤として有用であり、自己免疫疾患、アレルギー性疾患等の治療剤として使用できる。

Claims

請求の範囲式：

また、 R³は、 R¹と R²の一方と結合して、一 R ¹— R³—または一 R²— R³—が、式 ·■

(環 Aは、置換されてもよい単環もしくは 2環の芳香族炭化水素環、または置換されてもよい単環もしくは 2環の芳香族複素環を表す。 Xは、メチレン、ェチレン、トリメチレン、一 CO— CH₂—、一 OCH₂—、一 SCH₂—、一 N (R⁵) CH₂—、 -CO-, 酸素原子、硫黄原子または— N (R⁵) —を表す。 R⁵は、水素原子またはアルキル基を表す。）で表される 2価基を表してもよい。

2. R ⁴が水素原子である請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

3. R¹と R²の一方力置換されてもよいフエニル基または置換されてもよい単環の芳香族複素環基であり、他方が、置換されてもよい単環もしくは 2環の含窒素芳香族複素環基であり、環 Aが、置換されてもよいベンゼン環または置換されてもよい単環の芳香族複素環である請求項 1または 2記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

4. R¹と R²の一方が、フエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チェニル、フリルもしくは置換されたこれらの基であり、他方が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリルもしくは置換されたこれらの基であり、 R³が、水素原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基もしくはァシル基を表すか、または、 R³が、 R¹と R²の一方と結合して、一 R ¹— R³—または一 R²— R³— が、式：

( は、請求項 1における意義と同義である。環 A¹は、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、チォフエン環、フラン環もしくは置換されたこれらの環を表す。）で表される 2価基である請求項 1または 2記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

5. Xがメチレン、エチレン、トリメチレン、一 CO— CH₂—、一 OCH 2—、一 SCH₂—、 — N (R⁵) CH₂- (R⁵は請求項 1における意義と同義である。）または— CO—である請求項 1〜4のいずれか記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

6. 式

( 1 )1¾⁶と1^⁷は、共に水素原子を表す。

R ⁸は、置換されてもよい 3—または 4—ピリジルを表す。

(2)R⁶と R⁷は一緒になつて、 R R が、 OCH

₂—または一 SCH₂—を表す。

R⁸は、置換されてもよい 3—ピリジルを表す。 ]

で表されるピラゾ一ル誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

7. 式：

[式中、 Y、 R ⁶および R ⁷は、請求項 6における意義と同義である。

で表される請求項 6記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

8. Z ¹および Z²が、共に水素原子である請求項 7記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

9. 以下のいずれかの請求項 6記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩。

■ 3- (3-ピリジル）一 5— （4—クロ口フエニル）ーピラゾール

• 6—クロロー 3— （3-ピリジル） _ 4 /—インデノ [ 1， 2— c ] ビラゾ一ル

• 7 _クロ口一 4， 5—ジヒドロー 3—（3—ピリジル）一 2 —ナフト [ 1， 2 - c]ピラゾ一ル

1 0. 請求項 6〜 9のいずれか記載のピラゾール誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬。

1 1. 請求項 6〜 9のいずれか記載のピラゾ一ル誘導体もしくはその互変異性体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する免疫抑制剤。

1 2. T細胞増殖誘導抑制剤である請求項 1〜 5または 1 1のいずれか記載の免疫抑制剤。

1 3. 自己免疫疾患治療剤である請求項 1〜5または 1 1のいずれか記載の免疫抑制剤。

1 4. 慢性関節リウマチ治療剤である請求項 1〜 5または 1 1のいずれか記載の免疫抑制剤。

1 5. 多発性硬化症治療剤である請求項 1〜5または 1 1のいずれか記載の免疫抑制剤。

1 6. 潰瘍性大腸炎治療剤である請求項 1〜5または 1 1のいずれか記載の免疫抑制剤。