WO1998041514A1 - Procede de production de derives de quinazoline - Google Patents

Description

明細書

キナゾリ ン誘導体の製造法 技術分野

この発明は、 特開昭 6 2 — 9 6 4 7 6号公報に記載のキナゾ リ ン誘導体の原料と して有用な下記キナゾリ ン誘導体 （ I ) の 新規製造法に関する ものであ り、 例えば、 医薬品産業の分野に おいて有用である。 背景技術

この発明は、 キナゾリ ン誘導体 （ I ) の新規、 かつ、 よ りェ 業的な製造法を提供する ものである。 発明の開示

本発明は一般式 ：

[式中、 R ¹ は水素またはハロゲン、 R ² はカルボキシまたは 保護されたカルボキシ、 Aは低級アルキレンをそれぞれ意味す る ]

で示されるキナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩の製造法に関 する。 本発明によるキナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩の製造法 は下記の通りである。

製造法 ：

(II)

またはその塩

脱シリル化

[式中、 R ¹ 、 R ² および Aは前と同じ意味]

本発明の発明者等は、 キナゾリ ン誘導体 （ I ) の新規製造法 についての種々の研究の結果、 化合物 （ I I ) にシリル化剤、 ついで化合物 （ I I I ) を反応させ、 必要に応じて脱シリル化 させる と、 安価にそ して安全簡便に、 しかも高収率でキナゾリ ン誘導体 （ I ) が得られるこ とを見いだし本発明を完成した。 本発明で得られるキナゾリ ン誘導体 （ I ) の塩と しては、 例 えばリ チウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩等のアルカ リ 金属 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 ア ンモニゥム塩などの無機塩基との塩、 例えば ト リ ェチルア ミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 エタ ノ ールア ミ ン塩、 ト リ エ タ ノ ールア ミ ン塩、 ジシク ロへキシルァ ミ ン塩、 N， N * — ジ ベンジルエチレ ンジア ミ ン塩等の有機アミ ン塩などの有機塩基 との塩のよう な塩基との塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 りん酸塩等の無機酸付加塩、 例えばぎ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機 酸付加塩のよ う な酸との塩等が挙げられる。

この明細書の前述の及び後述の記載において、 定義の範囲内 に包含される種々の適当な例が以下にく わし く説明される。

この明細書で用いられる 「低級」 という用語は、 別段の指示 のない限り 1 ~ 6個の炭素原子を意味する ものとする。

適当な 「ハロゲン」 と しては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素お よびョゥ素が挙げられる。

適当な 「置換されたシリル」 と しては、 モノ （ またはジまた は ト リ ） 置換シ リ ルが挙げられる。

「モノ （またはジまたは ト リ ） 置換シリ ル」 における適当な 置換基と しては、 例えば低級アルキル、 低級アルケニル、 ァ リ ール、 1個またはそれ以上の適当な置換基を有していても よ いアル （低級） アルキル等が挙げられる。 適当な 「低級アルキル」 および 「 1個またはそれ以上の適当 な置換基を有していても よいアル （低級） アルキル」 における 適当な 「低級アルキル部分」 と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第三級ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げ られる。

適当な 「低級アルケニル」 と しては、 ビニル、 ァ リル、 イ ソ プロぺニル、 1 または 2 または 3 —ブテニル、 1 または 2 また は 3 または 4 —ペンテニル、 1 または 2 または 3 または 4 また は 5 —へキセニル等の炭素数 2 〜 6個を有する直鎖も し く は分 枝鎖アルケニルが挙げられる。

適当な 「ァ リール」 および 「 1個またはそれ以上の適当な置 換基を有していても よいアル （低級） アルキル」 における適当 な 「ァ リール部分」 と しては、 フヱニル、 ナフチル等が挙げら れる。

「 1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいァ ノレ （低級） アルキル」 における 「適当な置換基」 と しては、 モ ノ （ も し く はジも し く は ト リ ） ハロ （低級） アルキル （たとえ ばク ロ ロメチル、 ブロモメチル、 ク ロ口プロ ピノレ、 1， 2 — ジ ク ロ ロェチル、 1， 2 — ジブロモェチル、 2， 2 — ジク ロ ロェ チル、 ト リ フクレオロメチノレ、 1， 2， 2 — ト リ ク ロ ロェチル、 等） 、 低級アルコキシ （たとえばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボ キシ、 イ ソプロポキシ、 ブトキシ、 イ ソブトキシ、 ペンチルォ キシ、 イ ソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 等） 、 ハロゲン (たとえば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル ( た と えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチ ル、 イ ソブチル、 t ーブチル、 ペンチル、 へキシル、 等） 等が 挙げられる。

適当な 「保護されたカルボキシ」 と しては、 エステル化され たカルボキシ、 たとえば低級アルコキシカルボニル （たとえば メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボ 二ノレ、 イ ソプロポキシカノレボニノレ、 ブトキシカノレボニノレ、 t 一 ブ ト キ シカルボニル、 等） 、 ニ ト ロを有していて も良いモノ (又はジ又は ト リ ） フヱニル （低級） アルコキシカルボニル (たとえばベンジルォキシカルボ二ノレ、 4 —ニ ト ロベンジルォ キ シカノレボニノレ、 フエネチノレオキシカノレポ二ノレ、 ベンズヒ ド リ ルォキシカルボニル、 ト リチルォキシカルボニル、 等） 、 等が 挙げられ、 それらのう ちさ らに好ま しい例は C i ~ C ₄ アルコ キシカルボニルであり、 そ して最も好ま しいものはエ トキシカ ノレボニノレである。

適当な 「低級アルキ レン」 と しては、 たとえばメチレン、 ェ チ レン、 ト リ メ チレン、 テ ト ラメチレン、 ペンタメ チレン、 へ キサメ チ レ ン、 メ チノレメ チ レ ン、 ェチルエチ レ ン、 プロ ピレ ン、 等のよ う な直鎖式の又は分枝状のものを包含し得、 これら のう ちさ らに好ま しい例は C 〜 C ₄ アルキレンであ り、 そ し て最も好ま しいものはメチレンである。

この発明のキナゾリ ン誘導体 （ I ) の製造法を以下にく わし く 説明する。

製造法 ：

キナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩は、 化合物 （ I I ) ま たはその塩にシリル化剤、 ついで化合物 （ I I I ) またはその 塩を反応させ、 必要に応じて脱シリル化するこ とによって製造 する こ とができ る。 化合物 （ I I ) の適当な塩と しては、 化 合物 （ I ) で例示した様な酸との塩等があげられる。 化合物 ( I I I ) の適当な塩と しては、 化合物 （ I ) で例示した様な 塩基との塩等が挙げられる。

本発明に使用されるシリ ル化剤と しては、 例えば、 へキサメ チルジシラザン、 ト リ メチルク ロルシラ ン、 N， 0 — ビス （ ト リ メチルシ リ クレ） ァセ ト ア ミ ド、 へキサメ チルジシロキサン、 N — ト リ メチノレシ リノレアセ ト ア ミ ド、 N —メチルー N — ト リ メ チノレシ リ ノレアセ ト ア ミ ド、 N — ト リ メチノレシ リノレジメチルア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リノレジェチノレア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リ ル一 t —ブチルア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リ ノレイ ミ ダゾ一ル 等が挙げられる。

シリ ル化剤との反応は通常、 例えば トルエン、 テ ト ラヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン等の反応に悪影響を及ぼ さない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されな いが、 通常、 冷却下ないしは加熱下で行なわれる。

化合物 （ I I I ) またはその塩との反応は、 触媒の存在下に 行なう のが好ま しい。

適当な触媒と しては、 例えば臭化物 [例えば、 B r — Y — R ³ [式中、 R ³ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ (好ま し く はエステル化されたカルボキシ、 さ らに好ま し く は 低級アルコキシカルボニル、 最も好ま し く はェ トキシカルボ二 ル） 、 Yは低級アルキ レ ン （好ま し く は C i - C 4 アルキレ ン、 最も好ま し く はメチレン） を意味する] で示される化合物 またはその塩、 B r - R ⁴ [式中、 R ⁴ は置換されたまたは無 置換のシ リル （好ま し く は ト リ置換シリル、 さ らに好ま し く は ト リ （低級） アルキルシリル、 最も好ま し く は ト リメチルシリ ル） を意味する] で示される化合物またはその塩、 M X ¹ [式 中、 Mはアルカ リ金属 （好ま し く はナ ト リ ウムまたは リ チウ ム） 、 X ¹ は臭素またはヨウ素 （好ま し く は臭素） をそれぞれ 意味する] で示される化合物、 等] などが挙げられるが、 好ま し く は B r — Y— R ³ で示される化合物またはその塩である。 触媒の量は、 好ま し く は化合物 （ I I ) またはその塩 1 モル に対して約 0 . 1 ~ 0 . 5 モル、 さ らに好ま し く は約 0 . 1 ~ 0 . 4 モルである。

この反応は、 反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒の存在下 または不存在下に行なわれるが、 比誘電率の大きい （好ま し く は比誘電率 ε が 5以上） 溶媒 （例えば、 プロ ピレンカーボネー ト、 ニ ト ロベンゼン、 ジクロロベンゼン等） 中で行なう のが好 ま し く 、 最も好ま しい溶媒はプロ ピレンカーボネー トである。 反応温度はと く に限定されないが、 通常、 加温または加熱下 に行なわれ、 好ま し く は約 8 0で以上、 さ らに好ま し く は約 9 0 °C ~ 1 6 0 °C、 最も好ま し く は約 1 0 0 °C 〜 1 5 0 °Cで行わ れる。

必要に応じて生成物を脱シ リル化する場合、 反応は加水分 解、 加アルコール分解等の常法によって行なわれる。

本発明による、 化合物 （ I I ) またはその塩からキナゾリ ン 誘導体 （ I ) またはその塩の製造は、 途中単離精製するこ とな く 連続して行なう こ とができ る。

以下、 本発明を製造例および実施例によってさ らに詳細に説 明する。

製造例 1

4 —クロ口アン ト ラニル酸 （ 4 0 g ) に対して、 2 4 %苛性 ソーダ水溶液 （ 4 2. 7 4 g ) 、 水 （ 2 8 0 m l ) 、 シア ン酸 ナ ト リ ウム （含量 9 0 %) ( 2 5 , 2 6 g ) を加え撹拌、 溶解 した。 この溶液を内温 2 8 — 3 2 °Cで濃塩酸を用いて p Hを 6 . 5 - 6 . 9 に合わせ、 同条件にて 3. 5 時間反応を行つ た。 上記反応混合物にメタノール （ 8 0 m l ) を加え、 5 5 — 6 0 °Cに昇温した後、 2 4 %苛性ソーダ水溶液 （ 9 7. 1 3 g ) を同温にて、 約 1時間かけて滴下し、 滴下終了後、 同温に て 1 時間反応を行った。 この反応混合物を 0 — 2 0 °Cに冷却 し、 同温で 1 時間撹拌した後、 結晶を沪別し、 得られた w e t 結晶に、 水 （ 2 8 0 m l ) 、 メ タノール （ 2 8 0 m l ) を加 え、 内温 3 0 — 3 5 °Cで濃塩酸 （ 2 6. 8 g ) を約 3 0分かけ て滴下し、 同温で 2時間反応を行った。 結晶を沪過し、 水で洗 浄、 乾燥後、 7 —クロ口— 2， 4 —ジォキソ— 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 4 3. 5 8 g ) を得た。

IR (ヌ ジ ョ ーノレ） ： 3310， 1760, 1700, 1630, 750 cm—¹

NMR (DMS0-d₆， δ· ) ： 7.17-7.24 (2H.m), 7.88 (1H, d.

J=7Hz), 11.3 (2H,ブロー ド s)

実施例 1

7 —クロ口一 2， 4 ージォキソー 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 2 0 g ) 、 へキサメチルジシラザン （ 1 6. 4 2 g ) の ト クレエ ン （ 6 0 m l ) 懸濁液に、 硫酸 （ 0. 8 0 g ) を滴下し、 内温 1 1 0 — 1 2 0 °Cで 6時間シ リル化反応を 行う。 シリ ル化反応終了後、 ト ルエンを減圧留去し、 7 -クロ 口一 2， 4 —ビス （ ト リメチルシリルォキシ） キナゾリ ンを含 有する濃縮残渣を得た。 こ の残渣にプロ ピレ ンカーボネー ト ( 4 0 m l ) 、 クロ口酢酸ェチル （ 1 3. 7 2 g ) 、 ブロモ酢 酸ェチル （ 3. 4 0 g ) を加え、 内温 1 2 5 — 1 4 0 °Cで 6時 間反応を行う。 反応終了後、 反応混合物を内温 7 0 °C以下まで 冷却し、 酢酸ェチル （ 8 0 m l ) を添加し、 銃いてメタノール ( 6 0 m 1 ) を 3 0分かけて滴下する。 滴下終了後、 上記混合 物を 2 0 °C以下まで冷却し、 1 時間撹拌した後結晶を 過す る。 結晶をメタノール （ 4 0 m l ) 、 続いて水 （ 1 0 0 m l ) で洗浄し、 乾燥後、 白色結晶の 2 — （ 7 —クロロー 2， 4 ージ ォキ ソ ー 1， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン一 1 ーィ ノレ） 酢酸ェチル （ 2 8. 1 6 g ) を得た。

IR (ヌ ジ ョ 一ノレ） ： 3180, 3050, 1750， 1700， 1610， 1230,

1210, 850 cm-¹

NMR (DMS0-d₆, ) ： 1.24 (3Η, t, J=7Hz), 4.20 (2H，q,

J=7Hz)， 4.93 (2H，s), 7.34 (1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz), 8.04 ( 1H， d, J =8.5Hz ) , 11.8

(1H，ブロー ド s)

実施例 2

7 —クロ口一 2， 4 —ジォキソー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 2 0 g ) に対して実施例 1 と同様にシリ ル化 反応を行い、 ト ルエンを減圧留去して、 7 —クロロー 2， 4 - ビス （ ト リメチルシリルォキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残 渣を得た。 この残渣にプロ ピレンカーボネー ト （ 4 0 m 1 ) 、 ク ロ 口酢酸ェチル （ 1 6. 2 1 ) 、 ブロモ ト リ メチルシラ ン ( 3. 1 1 g ) を加え、 内温 1 2 5 - 1 4 0 °Cで 8時間反応し た後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 1 と同様の 操作を行い、 2 — （ 7 —クロロ ー 2 , 4 —ジォキソー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 —ィル） 酢酸ェチル （ 2 7. 9 0 g ) を得た。

実施例 3

7 —クロ口一 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ド ロキナゾリ ン （ 2 0 g ) に対して実施例 1 と同様にシリ ル化 反応を行い、 ト ルエンを減圧留去して、 7 —クロ口 — 2， 4 — ビス （ ト リ メチルシ リルォキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残 渣を得た。 この残馇にプロ ピレンカーボネー ト （ 4 0 m 1 ) 、 クロ口酢酸ェチル （ 1 6. 2 1 g ) 、 臭化ナ ト リ ウム （ 2. 0 9 g ) を加え、 内温 1 2 5 — 1 4 0 °Cで 1 0時間反応した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 2 — （ 7 —クロ口一 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 ーィノレ） 酢酸ェチル （ 2 7. 0 2 g ) を得た。

実施例 4

7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対し、 実施例 1 と同様の操作を行 い、 7 —クロロ ー 2 , 4 —ビス （ ト リメチルシリノレオキシ） キ ナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にクロ口酢酸ェ チノレ （ 2 0 m 1 ) を加え、 内温 1 4 0 — 1 5 0 °Cで 2 9時間反 応 した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却 し、 酢酸ェチル ( 2 0 m l ) を添加し、 続いてメタノール （ 3 0 m l ) と酢酸 ェチル （ 2 0 m l ) から成る混合溶媒を約 3 0分かけて滴下 し、 滴下終了後、 実施例 1 と同様の操作を行い、 2 — （ 7 —ク ロロ一 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナ ゾ リ ン— 1 一ィル） 酢酸ェチル （ 1 3. 6 0 g ) を得た。

実施例 5

7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対して、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 7 —ク ロ 口 一 2， 4 — ビス （ ト リ メチノレシ リノレオキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にクロ口酢酸 ェチノレ （ 2 1 . 7 0 g ) 、 ブロモ酢酸ェチノレ （ 1. 7 0 g ) を 加え、 内温 1 3 0 — 1 4 0 °Cで 1 3時間反応した後、 反応混合 物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 4 と同様の操作を行い、 2 一 （ 7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン— 1 —ィル） 酢酸ェチル （ 1 3. 7 6 g ) を 得た。

実施例 6

7 —ク ロ ロ ー 2 , 4 — ジォキソ ー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対して、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 7 —ク ロ口一 2， 4 一 ビス （ ト リ メチノレシ リノレオキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にあらかじめ ク ロ 口酢酸ェチル （ 1 5 m 1 ) 、 臭化リ チウム （ 2. 2 1 g ) から調製した油状物を加え、 内温 1 1 5 — 1 3 0 °Cで 1 8時間 反応した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 4 と 同様の操作を行い、 2 — （ 7 —ク ロ口— 2， 4 ー ジォキソー 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 一ィ ル） 酢酸ェ チノレ （ 1 3 . 6 6 g ) を得た。

Claims

請求の範囲 一般式 ：

[式中、 R ¹ は水素またはハロゲンを意味する]

で示される化合物またはその塩にシリル化剤、 ついで一般式

C I— A— R 2

(III)

[式中、 R ² はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、

Aは低級アルキレ ンをそれぞれ意味する]

で示される化合物またはその塩を反応させ、 必要に応じて脱シ リ ル化させて一般式 ：

[式中、 R ¹ 、 R ² および Aはそれぞれ前と同じ意味] で示されるキナゾリ ン誘導体またはその塩を得るこ とを特徴と するキナゾリ ン誘導体またはその塩の製造法。

2 . 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：

B r - Y - R ³ [式中、 R ³ はカルボキシまたは保護された力 ルボキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩、 一般式 ： B r — R ⁴ [式中、 R ⁴ は置換された または無置換のシリ ルを意味する] で示される化合物またはそ の塩および一般式 ： MX ¹ [式中、 Mはアルカ リ金属、 X ¹ は 臭素またはヨウ素をそれぞれ意味する]

で示される化合物からなる群から選択される触媒の存在下で行 なう こ とを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の製造法。

3. 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：

B r - Y - R ³ [式中、 R ³ はカルボキシまたは保護された力 ルポキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩、 一般式 ： B r — R < [式中、 R ⁴ は置換された または無置換のシ リ ルを意味する] で示される化合物またはそ の塩および一般式 ： MX ¹ [式中、 Mはアルカ リ金属、 X ¹ は 臭素をそれぞれ意味する]

で示される化合物からなる群から選択される触媒の存在下で行 なう こ とを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の製造法。

4. 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：

B r - Y - R ³ [式中、 R ³ はカルボキシまたは保護された力 ルポキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩で示される化合物から選択される触媒の存在下で 行なう こ とを特徴とする請求の範囲第 3項に記載の製造法。