WO1998037081A1 - Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen heteroatomatischen alkoholen - Google Patents

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WO1998037081A1
WO1998037081A1 PCT/EP1998/000707 EP9800707W WO9837081A1 WO 1998037081 A1 WO1998037081 A1 WO 1998037081A1 EP 9800707 W EP9800707 W EP 9800707W WO 9837081 A1 WO9837081 A1 WO 9837081A1
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PCT/EP1998/000707
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Friedhelm Balkenhohl
Stefan Koser
Nicholas John Holman
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of enantiomerically pure alcohols.
  • Optimal racemate resolution should advantageously meet a number of conditions, such as:
  • WO 95/10521 claims 1, 2, -triazolo (1, 5-a) pyrimidines their chemical synthesis and their use in pharmaceutical preparations.
  • the object of the present invention was to develop a stereoselective synthesis to give intermediates for the synthesis of 1,2,4-triazolo (1, 5-a) pyrimidines, which advantageously provides these compounds with high optical purities and good chemical yields and which enables easy processing of the products.
  • Ci-C ⁇ -alkyl independently of one another hydrogen or substituted or unsubstituted Ci-C ⁇ -alkyl, Ci-C ⁇ alkoxy, Ci-C ⁇ alkanoyl, -C-C 6 alkylthio-, Ci-C ⁇ -alkylsulphinyl or C ⁇ -C 6 -Alkylsul - phonyl-,
  • R 4 R 5 and independently of one another hydrogen or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl- or R 4 and R 5 together with the carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 6 -C 6 -cycloalkylidene,
  • R 1 to R 5 have the meanings given above and R6 is substituted or unsubstituted aryl, C 1 -C 20 -alkyl, C 3 -C 2 _-alkenyl, C 3 -C 20 -alkynyl, C 1 -C -C 20 - Alkoxy -CC 20 alkyl- means, with a lipase or esterase in the presence of an alcohol R 7 OH (III), in which R 7 is substituted or unsubstituted -CC-alkyl-, is reacted, dissolved.
  • R 7 OH III
  • R 1 in the formulas I and II denotes hydrogen or substituted or unsubstituted Ci-C ⁇ - alkyl-, -C-C 6 -alkoxy- or C ⁇ -C 6 -alkanoyl-
  • Ci-C ⁇ -alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1- Methyl butyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, n-hexyl, 1-methyl pentyl, 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, 4 - Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3 -Dirnethylbutyl, 2, 2 -Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbuty
  • Alkoxy branched or unbranched C] - C 6 alkoxy chains as mentioned above, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylthoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethoxy, pentoxy, 1st -Methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, 2, 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3 -Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1, 1-Dimethylbu-toxy, 1, 2-Dirnethylbutoxy, 1, 3-Dimethylbutoxy, 2, 2-Dimethylbutoxy, 2, 3-Dimethylbutoxy, 3, 3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy , 2-ethylbutoxy, 1, 1, 2-trimethylpropoxy, 1, 2, 2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-
  • Alkanoyl branched or unbranched C] - C 6 alkanoyl chains such as methanoyl, ethanoyl, propanoyl, 1-methylethanoyl, butanoyl, 1-methylpropanoyl, 2-methylpropanoyl, 1, 1-dimethylethanoyl, pentanoyl, 1-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl -Methylbuta- noyl, 1, 1-dimethylpropanoyl, 1, 2-dimethylpropanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, 1-ethylpropanoyl, hexanoyl, 1-methylpentanoyl, 1, 2-methylpentanoyl, 3-methylpentanoyl, 4-methylpentanoyl, 1 , 1-Dimethylbutanoyl, 1, 2-Dimethylbutanoyl, 1, 3-Dimethylbutanoyl, 2, 2-Dimethylbutanoy
  • substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, alkoxy or aryl may be used as substituents of the alkyl, alkoxy or alkanoyl radicals mentioned for R 1 .
  • R 2 and R 3 in the formulas I and II independently of one another denote hydrogen or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkanoyl -, C 1 -C 6 -alkylthio- , Ci-C ⁇ - Alkylsulphinyl- or Ci-C ⁇ - Alkylsulphonyl-
  • R 2 and R 3 have, for example, the following meaning:
  • Alkyl branched or unbranched C 6 -C 6 -alkyl chains such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1st -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -di
  • Ci-C ⁇ -alkanoyl chains such as
  • Alkylthio branched or unbranched C ⁇ -C6-alkylthio chains such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, 1-methylethylthio, n-butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio, 1,1-dimethylethylthio, n-pentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 3-methylbutylthio, 2, 2-dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, n-hexylthio, 1, 1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 1-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3- Methylpentylthio, 4-Methylpentylthio, 1, 1-Dimethylbutylthio, 1, 2-Dimethylbutylthio, 1, 3-Dimethylbuty
  • Alkylsulphonyl branched or unbranched Ci-C ß- alkylsulphonyl chains such as methylsulphonyl, ethylsulphonyl, n-propylsulphonyl, 1-methylethylsulphonyl, n-butylsulphonyl, 1-methylpro - pylsulphonyl, 2-methylpropylsulphonyl, 1-methylpropylsulphonyl -Pentylsulphonyl, 1-methylbutylsulphonyl, 2-methylbutylsulphonyl, 3-methylbutylsulphonyl, 1, 1-dimethylpropylsulphonyl, 1, 2-dimethylpropylsulphonyl, 2, 2-dimethylpropylsulphonyl, 1-ethylylpylyl - thylpentylsulphonyl, 2-methylpentylsulphonyl, 3-methylpentyl
  • halogen such as halogen, such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, or alkoxy
  • R 4 and R 5 are not the same and denote in the formulas I and II independently of one another hydrogen or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl- or R 4 and R 5 together with the carbon atoms to which they are attached form a substituted tes or unsubstituted C 3 -C 6 allyl.
  • the radicals mentioned for R 4 and R 5 have the following meaning, for example:
  • Ci-C ö alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 2, 2 -Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl,
  • Cycloalkylidene branched or unbranched C 3 -C_-cycloalkylidine chains such as cyclopropylidene, ethylcyclopropylidene, dirne - ethylcyclopropylidene, methylethylcyclopropylidene, cyclobutylidene, ethylcyclobutylidene, dimethylcyclobutylidene, cyclopentylidene or methylcyclopentylidene.
  • substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, alkoxy or aryl may be used as substituents of the alkyl or cycloalkylidene mentioned for R 4 and R 5 .
  • R 6 in the formulas II and IV denotes substituted or unsubstituted aryl, C 1 -C 0 -alkyl, C 1 -C 20 -alkenyl, C 1 -C 2 o -alkynyl- or C 1 -C 0 -alkoxy-C 1 -C 20 alkyl.
  • Aryl simple or condensed aromatic ring systems which can optionally be substituted with one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, alkoxy or other saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems, or can optionally be substituted with at least one further C 1 -C 0 -alkyl chain or via a Ci-Ci .
  • Alkyl chain to that
  • Alkyl branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl chains such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl -, 2-methylpropyl, 1, 1 -dimethylethyl, n-pentyl, 1 - Methyl butyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, 2, 2 -dirnethylpropyl, 1 -ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1 -dimethylpropyl, 1, 2 -dirnethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, 4 -methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -d
  • Alkoxyalkyl branched or unbranched C ⁇ -C_o ⁇ alkoxy-C ⁇ -C 2 o-alkyl chains such as methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 1-methylthoxymethyl, butoxymethyl, 1-methylpropoxymethyl, 2-methyl - propoxymethyl, 1st , 1-Dimethylethoxymethyl, are preferred
  • Ci-C ⁇ -alkoxy-Ci-C ⁇ -alkyl very particularly preferably C ⁇ -C 4 alkoxy-C ⁇ -C 4 alkyl.
  • ⁇ - ⁇ -saturated alkoxyalkyl radicals are also preferred.
  • substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, alkoxy or aryl may be considered as substituents of the alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxyalkyl radicals mentioned for R 6 .
  • R 7 in the formulas III and IV denotes substituted or unsubstituted Cx -C ⁇ 0 alkyl -.
  • Alkyl branched or unbranched C ⁇ -C ⁇ _ alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl -, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl-propyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbuty
  • substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, thio, alkyl, alkoxy or aryl may be used as substituents of the alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxyalkyl radicals mentioned for R 7 .
  • lipases or esterases of nomenclature class 3.1 - enzymes which react with ester bonds - are suitable for the process according to the invention.
  • lipases or esterases of microbial origin or porcine pancreatic lipase are preferred.
  • enzymes of microbial origin for example, enzymes from fungi, yeasts or bacteria such as, for example, Alcaligenes sp., Achromobacter sp., Aspergillus niger, Bacillus subtilis, Candida cylindracea, Candida lypolytica, Candida antarctica, Candida sp., Chromobacterium viscosum, Chromobacterium sp., Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Penicillium camemberti, Penicillium roqueforti, Phycomyces nitens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas Rhumae, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas plantarii, Pseudomonas aeropinizizopus, Pseudomonas aeropinizizopus japanicus, Rhizopus niveus,
  • Lipases or esterases from Pseudomonas species such as Pseudomonas cepacia or Pseudomonas plantarii, from Candida species such as Candida cylidracea or Candida antarctica such as Novozym® ' + 435 or porcine pancreatic lipase are particularly preferred.
  • Pseudomonas plantarii lipase, Amano P ® Lipase (Amano, Japan), Novozym SP523, SP524, SP525, SP526, SP539, SP435 (Novo, Denmark), Chirazyme ® Ll, L2, L3, L4, L5, are very particularly preferred.
  • L6, L7, L8, El Boehringer Mannheim, Germany
  • the enzymes are used in the reaction directly or as immobilizates on a wide variety of carriers.
  • the amount of enzyme to be added depends on the type of starting material, product, vinyl ester and the activity of the enzyme preparation.
  • the optimal amount of enzyme for the reaction can easily be determined by simple preliminary tests.
  • the enzyme-substrate ratio calculated as the molar ratio between enzyme and substrate, is generally between 1: 1000 to 1: 50000000 or more, preferably 1: 100000 to 1: 5000000, that is to say that 10 mg of an enzyme 3 can be used, for example to split kg or more of a substrate with a molecular weight of about 100 into its enantiomers.
  • the enzymes can be used directly as free or immobilized enzymes in the reaction or advantageously after an activation step in an aqueous medium in the presence of a surface-active substance such as oleic acid, linoleic acid or linolenic acid and subsequent dewatering. Immobilized and / or activated enzymes are preferably used.
  • the enzyme reaction can only be carried out in the presence of the alcohols (see formula III) as solvent without the addition of additional solvents or solvent mixtures. Further solvents or solvent mixtures are advantageously added to the reaction.
  • all aprotic or protic solvents are suitable for this. All solvents which are inert in the reaction are suitable, ie they must not take part in the enzyme reaction.
  • other primary or secondary alcohols, DMF, DMSO and water in unsuitable amounts are unsuitable, since side reactions can occur in the presence of these solvents and / or the enzymes tend to stick together, thus drastically reducing the enzyme activity.
  • DMF and DMSO lead to damage to the enzymes, presumably by removing the hydration shell around the enzymes.
  • solvents are pure aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane or toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, ethers such as MTBE, THF, diethyl ether, diisopropyl ether or dioxane, tertiary alcohols such as tert-butanol, tert. Called pentyl alcohol or propylene carbonate, ethylene carbonate or acetonitrile. It is advantageous to work in the presence of additional solvents or solvent mixtures, particularly preferably in the presence of toluene, diethyl ether, diisopropyl ether or tert. Pentyl alcohol.
  • the solvents used should be as anhydrous as possible to prevent unspecific hydrolysis of the esters. Molecular sieves or ammonium salts can advantageously be used to control the water activity in the reaction.
  • hydrolysis of the esters (formula II) to the corresponding alcohols (formula I) is also possible in water or in an aqueous medium in the presence of organic solvents, for example in buffer / solvent mixtures with sufficient amounts of water for the hydrolysis.
  • organic solvents for example in buffer / solvent mixtures with sufficient amounts of water for the hydrolysis.
  • the reaction with most enzymes under these conditions is not sufficiently selective so that only insufficient enantiomeric purities are achieved.
  • all substituted or unsubstituted alcohols of the formula III are suitable for the reaction, such as the saturated or unsaturated primary fatty alcohols (C 6 to C 2 ) such as 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1- Decanol, 1-undecanol, 1-dodecanol, 1-tridecanol, 1-tetradecanol, 1-pentadecanol, 1-hexadecanol, 1-heptadecanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, erucy alcohol, " ricinol alcohol, linoleyl alcohol, linolenyl alcohol, arachidyl alcohol , Gadoley alcohol, 1-heneicosanol or 1-docosanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or hexanol, which may optionally be preferably substituted with alkoxy groups
  • the reaction is advantageously carried out at a temperature between 0 ° C. and 75 ° C., preferably between 10 ° C. and 60 ° C., particularly preferably between 15 ° C. and 50 ° C.
  • reaction times are between 1 and 72 hours. 1 to 10 moles of alcohol are added per mole of substrate to be reacted.
  • the course of the reaction can easily be followed using conventional methods, for example by means of gas chromatography.
  • the reaction is usefully terminated at a conversion of 50% of the racemic ester - maximum yield with maximum enantiomeric purity in theory -.
  • the reaction can be ended sooner or later, ie before or after reaching a conversion of 50% of the racemate. This is usually done by removing the catalyst from the reaction space, for example by filtering off the enzyme.
  • the alcohol (Ia) formed in the first reaction is the desired enantiomer, it is separated from the other reaction products (Ha and IV). This can be achieved, for example, by precipitation of the alcohol (Ila) in a non-polar solvent such as toluene and subsequent filtration.
  • the ester remains in the organic phase, which is optionally extracted with water to remove the remaining alcohol.
  • the undesired ester enantiomer can then either be recycled after removal of IV with cleavage racemized, for example by treatment in the basic and after renewed esterification (reaction 4), or else cleaved to maintain the stereocenter (reaction 2) and then racemized (reaction 3), esterified (Reaction 4) and recycled.
  • the alcohol obtained by cleavage to maintain the stereocenter is converted in a chemical reaction inversely by the stereocenter, such as in a Mitsu nobu reaction (see Scheme I, reaction 5), or in a reaction with the corresponding sulfonic anhydrides to form mesylates ,
  • a chemical reaction inversely by the stereocenter such as in a Mitsu nobu reaction (see Scheme I, reaction 5), or in a reaction with the corresponding sulfonic anhydrides to form mesylates
  • Tosylates or brosylates and hydrolysis or reaction with carboxylates can be reacted directly to the esters or in a reaction to form trichloroacetimidates and subsequent reaction with, for example, carboxylic acids or carboxylates, converted into the desired enantiomer.
  • the alcohol (Ia) formed in the first reaction is the undesired enantiomer, it is separated from the other reaction products (Ila and IV) as described, for example, above.
  • the alcohol can then either be racemized, esterified and recycled or, in a subsequent chemical reaction in which the stereo center is inverted, converted into the desired enantiomer of the alcohol (Ib) (reaction 5).
  • the concentration of the starting material and product was determined by HPLC.
  • 250 ⁇ l of the reaction broth was diluted as a sample with 750 ⁇ l of methanol and analyzed in the HPLC (HPLC columns: Chiracel OD, 250 x 4 mm or YMC-Pack ODS-AQ S-5 ⁇ m 120 A, 250 x 4.6 mm, eluent: 880 ml n-hexane, 60 ml isopropanol, 60 ml ethyl acetate or (A) acetonitrile, (B) 1.36 g KH 2 P0 4 to 11 H 2 0, pH 2.5 with H 3 P0 4 and gradient 0 min 10% (A) + 90% (B) 75 min 40% (A) + 60% (B), injection volume: 50 or 10 ⁇ l, detection: UV 270 or 210 nm, flow rate: 1, 0 or 0.8 ml / min, retention times: esters: 13.4 min or 33.9 min, alcohol

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen der Formel (I), in der die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C¿1?-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkanoyl-; R?2 und R3¿ unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C¿1?-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulphinyl- oder C1-C6-Alkylsulphonyl-; R?4 und R5, R4 ≠ R5¿ und unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C¿1?-C6-Alkyl- oder R?4 und R5¿ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein substituiertes oder unsubstituiertes C¿3?-C6-Cycloalkyliden bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbindungen der Formel (II), in der die Substituenten R?1 bis R5¿ die oben genannten Bedeutungen haben und R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, C¿1?-C20-Alkyl-, C3-C20-Alkenyl-, C3-C20-Alkinyl- bedeutet, mit einer Lipase oder Esterase in Gegenwart eines Alkohols der Formel R?7¿OH (III), worin R7 substituiertes oder unsubstituiertes C¿1?-C10-Alkyl- bedeutet, umsetzt.

Description

VERFAHRENZUR HERSTELLUNGVONENANTIOMERENREINEN HETEROATOMATISCHENALKOHOLEN
Beschreibung 5
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantio- merenreinen Alkoholen.
In einer Vielzahl von Publikationen und Patenten werden kineti- 0 sehe Racematspaltungen von Estern mit Lipasen und Esterasen beschrieben. Nur wenige Arbeiten sind zur Racematspaltung von Estern oder Alkoholen erschienen, die einen heteroaromatischen Rest tragen.
5 So wird beispielsweise von Akita et al. (Tetrahedron Lett.,
Vol. 27, No. 43, 1986: 5241 - 5244) die enantioselektive Hydrolyse von 3-Acetoxy-3- (2-Furyl) -2-methyl-propansäuremethylestern bzw. 3-Acetoxy-3- (2-Thienyl) -2-methyl-propansäuremethylestern mit einer Aspergillus niger Lipase beschrieben. 0
De Arnici et al. beschreibt in J. Org. Chem. 1989, 54, 2646 - 2650 eine enzymatisch katalysierte Transesterifizierung mit Schweine- leberesterase, Candida cylindracea Lipase, Chymotrypsin, Subtili- sin, Schweinepankreaslipase und Lipase P. 5
Von Tsukamoto et al . (Tetrahedron Asym. , Vol. 2, No. 8, 1991: 759 - 762) wird die Synthese von (R) - und (S) -N,N-Diethyl-2, 2-di- fluoro-3- (2-furyl) -3-hydroxypropionamid aus den entsprechenden Estern mit Candida cylindracea Lipase MY und P in Wasser be- 0 schrieben.
In DE/OS 3743824 und von Schneider et al. (Tetrahedron Asym. Vol. 3, No. 7, 1992: 827 - 830) wird die Herstellung von Pyri- dyl-1-ethanol beschrieben. 5
Nachteil dieser Methoden ist die geringe Selektivität der Enzyme, die niedrigen erzielten Enantiomerenreinheiten der Produkte, die geringen chemischen Ausbeuten sowie die großen für die Umsetzung genötigten Enyzmmengen. 0
Eine optimale Racematspaltung sollte vorteilhafterweise eine Reihe von Bedingungen erfüllen, wie beispielsweise:
1. hohe Enantiomerenreinheit der Antipoden 5
2. hohe chemische Ausbeute 3. hohe Selektivität des Enzyms
4. geringe Katalysatormengen (Enzymmengen)
5. gute Löslichkeit von Edukt und Produkt unter Reaktionsbedingungen
6. gute Raum-Zeit-Ausbeute
7. leichte Reinigung der Syntheseprodukte
8. kostengünstige Synthese
In WO 95/10521 werden 1, 2 , -Triazolo (1 , 5-a)pyrimidine ihre chemi- sehe Synthese und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen beansprucht .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine stereoselektiven Synthese zu Zwischenprodukten für die Synthese von 1,2,4-Tria- zolo (1, 5-a)pyrimidinen zu entwickeln, die diese Verbindungen vorteilhafterweise mit hohen optischen Reinheiten und guten chemischen Ausbeuten liefert und die eine leichte Aufarbeitung der Produkte ermöglicht.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von enan- tiomerenreinen Alkoholen der Formel I (Ia oder Ib)
Figure imgf000004_0001
r Ib)
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6- Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxy- oder Cx-Ce- lkanoyl-, R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstof f oder substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cβ-Alkyl- , Ci-Cδ-Alkoxy- , Ci-Cδ-Alkanoyl- , Cι-C6-Alkylthio- , Ci-Cβ-Alkylsulphinyl- oder Cι-C6-Alkylsul - phonyl- ,
R4 und R5
R4 R5 und unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl- oder R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein substituiertes oder unsubstituiertes C -C6-Cycloalkyliden bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000005_0001
in der die Substituenten R1 bis R5 die oben genannten Bedeutungen haben und R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, Cι-C20-Alkyl-, C3-C2_-Alkenyl-, C3-C20-Alkinyl-, Cι-C20- Alkoxy-Cι-C20-Alkyl- bedeutet, mit einer Lipase oder Esterase in Gegenwart eines Alkohol R7OH (III) , worin R7 substituiertes oder unsubstituiertes Cι-Cιo-Alkyl- bedeutet, umsetzt, gelöst.
R1 bezeichnet in den Formeln I und II Wasserstoff oder substi - tuiertes oder unsubstituiertes Ci-Cδ-Alkyl- , Cι-C6 -Alkoxy- oder Cι-C6-Alkanoyl-
Die für R1 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ -Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu- tyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2 -Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl , 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl , 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3 -Dirnethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl , 2, 3-Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethyl- butyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl,
Alkoxy verzweigte oder unverzweigte C]_-C6-Alkoxyketten wie vorstehend genannt z.B, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle- thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dimethy- lethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbu- toxy, 1, 1-Dimethylpropoxy, 1 , 2-Dimethylpropoxy, 2 , 2-Dimethyl- propoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methyl- pentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1, 1-Dimethylbu - toxy, 1, 2-Dirnethylbutoxy, 1, 3-Dimethylbutoxy, 2 , 2-Dimethylbu- toxy, 2, 3-Dimethylbutoxy, 3 , 3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1, 1, 2-Trimethylpropoxy, 1, 2, 2-Trimethylpro- poxy, 1-Ethyl-l-methylpropoxy oder l-Ethyl-2-methylpropoxy,
Alkanoyl verzweigte oder unverzweigte C]_-C6-Alkanoylketten wie Methanoyl, Ethanoyl, Propanoyl, 1-Methylethanoyl, Butanoyl, 1-Methylpropanoyl, 2-Methylpropanoyl, 1, 1-Dimethylethanoyl, Pentanoyl, 1-Methylbutanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbuta- noyl, 1, 1-Dimethylpropanoyl, 1, 2-Dimethylpropanoyl, 2,2-Dime- thylpropanoyl , 1-Ethylpropanoyl, Hexanoyl, 1-Methylpentanoy, 1, 2-Methylpentanoyl, 3-Methylpentanoyl, 4-Methylpentanoyl, 1, 1-Dimethylbutanoyl, 1, 2-Dimethylbutanoyl , 1, 3-Dimethylbuta- noyl, 2 , 2-Dimethylbutanoyl, 2 , 3-Dimethylbutanoyl, 3, 3-Dirne- thylbutanoyl, 1-Ethylbutanoyl, 2-Ethylbutanoyl, 1,1,2-Trime- thylpropanoyl, 1, 2, 2-Trimethylpropanoyl, 1-Ethyl-l-methylpro- panoyl und l-Ethyl-2-methylpropanoyl,
Als Substituenten der für R1 genannten Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R2 und R3 bezeichnen in den Formeln I und II unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6-Alkyl- , Ci -C6-Alkoxy- , Ci -C6 -Alkanoyl - , Cι-C6-Alkylthio-, Ci-Cδ-Alkylsulphinyl- oder Ci-Cδ-Alkylsulphonyl-
Die für R2 und R3 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu- tyl, 1-Methylpropyl, 2 -Methylpropyl , 1, 1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethyl- butyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl oder 1 -Ethyl- 2 -methylpropyl,
Alkoxy verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkoxyketten wie vorstehend genannt z.B, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle- thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethy- lethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbu- toxy, 1, 1-Dimethylpropoxy, 1, 2-Dimethylpropoxy, 2 , 2-Dimethyl- propoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methyl - pentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1, 1-Dimethylbu - toxy, 1, 2-Dimethylbutoxy, 1, 3-Dimethylbutoxy, 2 , 2-Dimethylbu- toxy, 2, 3-Dimethylbutoxy, 3 , 3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1, 1, 2-Trimethylpropoxy, 1, 2 , 2-Trimethylpro- poxy, 1-Ethyl-l-methylpropoxy oder l-Ethyl-2-methylpropoxy,
Alkanoyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkanoylketten wie
Methanoyl, Ethanoyl, Propanoyl, 1-Methylethanoyl, Butanoyl, 1-Methylpropanoyl, 2-Methylpropanoyl, 1, 1-Dimethylethanoyl, Pentanoyl, 1-Methylbutanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbuta- noyl, 1, 1-Dimethylpropanoyl, 1, 2-Dimethylpropanoyl, 2,2-Dime- thylpropanoyl , 1-Ethylpropanoyl, Hexanoyl, 1-Methylpentanoy, 1, 2-Methylpentanoyl, 3-Methylpentanoyl, 4-Methylpentanoyl, 1, 1-Dimethylbutanoyl, 1, 2-Dimethylbutanoyl , 1 , 3-Dimethylbuta- noyl, 2, 2-Dimethylbutanoyl, 2 , 3-Dimethylbutanoyl, 3, 3-Dirne - thylbutanoyl, 1-Ethylbutanoyl, 2-Ethylbutanoyl, 1,1,2-Trime- thylpropanoyl , 1, 2, 2-Trimethylpropanoyl, 1-Ethyl-l-methylpro- panoyl und l-Ethyl-2-methylpropanoyl,
Alkylthio verzweigte oder unverzweigte Cχ-C6-Alkylthioketten wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio, 1,1-Di- methylethylthio, n-Pentylthio, 1-Methylbutylthio, 2-Methylbu- tylthio, 3-Methylbutylthio, 2 , 2-Dimethylpropylthio, 1-Ethyl- propylthio, n-Hexylthio, 1, 1-Dimethylpropylthio, 1,2-Dime- thylpropylthio, 1-Methylpentylthio, 2-Methylpentylthio, 3-Me- thylpentylthio, 4-Methylpentylthio, 1, 1-Dimethylbutylthio, 1, 2-Dimethylbutylthio, 1, 3-Dimethylbutylthio, 2 , 2-Dimethylbu- tylthio, 2, 3-Dimethylbutylthio, 3, 3-Dimethylbutylthio, 1-Ethylbutylthio, 2-Ethylbutylthio, 1, 1 , 2-Trimethylpropylt- hio, 1, 2, 2-Trimethylpropylthio, 1-Ethyl-l-methylpropylthio oder l-Ethyl-2-methylpropylthio, Alkylsulphinyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkylsulphi- nylketten wie Methylsulphinyl, Ethylsulphinyl, n-Propylsul- phinyl, 1-Methylethylsulphinyl, n-Butylsulphinyl, 1-Methyl - propylsulphinyl, 2-Methylpropylsulphinyl, 1 , 1-Dimethylethyl - sulphinyl, n-Pentylsulphinyl, 1-Methylbutylsulphinyl, 2-Me- thylbutylsulphinyl, 3-Methylbutylsulphinyl, 1, 1-Dimethylpro- pylsulphinyl, 1", 2-Dimethylpropylsulphinyl, 2 , 2-Dimethylpro- pylsulphinyl, 1-Ethylpropylsulphinyl, n-Hexylsulphinyl , 1-Me- thylpentylsulphinyl, 2-Methylpentylsulphinyl, 3-Methylpentyl- sulphinyl, 4-Methylpentylsulphinyl, 1, 1-Dimethylbutylsulphi - nyl, 1, 2-Dimethylbutylsulphinyl, 1, 3-Dirnethylbutylsulphinyl , 2 , 2-Dimethylbutylsulphinyl , 2 , 3-Dimethylbutylsulphinyl , 3, 3-Dimethylbutylsulphinyl, 1-Ethylbutylsulphinyl, 2-Ethylbu- tylsulphinyl, 1 , 1, 2-Trimethylpropylsulphinyl, 1,2,2-Trime- thylpropylsulphinyl, 1-Ethyl-l-methylpropylsulphinyl und 1-Ethyl-2-methylpropylsulphinyl,
Alkylsulphonyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cß-Alkylsulpho- nylketten wie Methylsulphonyl, Ethylsulphonyl, n-Propylsulph- onyl, 1-Methylethylsulphonyl, n-Butylsulphonyl, 1-Methylpro - pylsulphonyl, 2-Methylpropylsulphonyl, 1, 1-Dimethylethylsul- phonyl, n-Pentylsulphonyl, 1-Methylbutylsulphonyl, 2-Methyl- butylsulphonyl, 3-Methylbutylsulphonyl, 1 , 1-Dimethylpropyl- sulphonyl, 1, 2-Dimethylpropylsulphonyl, 2 , 2-Dimethylpropyl- sulphonyl, 1-Ethylpropylsulphonyl, n-Hexylsulphonyl, 1-Me- thylpentylsulphonyl, 2-Methylpentylsulphonyl, 3-Methylpentyl - sulphonyl, 4-Methylpentylsulphonyl, 1, 1-Dimethylbutylsulpho- nyl, 1, 2-Dimethylbutylsulphonyl, 1, 3-Dimethylbutylsulphonyl, 2 , 2-Dimethylbutylsulphonyl , 2 , 3-Dimethylbutylsulphonyl , 3, 3-Dimethylbutylsulphonyl, 1-Ethylbutylsulphonyl, 2-Ethylbu- tylsulphonyl , 1, 1, 2-Trimethylpropylsulphonyl, 1,2,2-Trime- thylpropylsulphonyl, 1-Ethyl-l-methylpropylsulphonyl und 1-E hyl-2-methylpropylsulphonyl.
Als Substituenten der für R2 und R3 genannten Reste Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylthio, Alkylsulphinyl oder Alkylsulphonyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R4 und R5 sind ungleich und bezeichnen in den Formeln I und II unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C6 -Alkyl- oder R4 und R5 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituier- tes oder unsubstitutiertes C3-C6-Alyliden. Die für R4 und R5 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cö-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu- tyl, 1-Methylpropyl, 2 -Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 2 , 2 -Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl , 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl,
1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethyl- butyl, 1, 1,2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl -1-methylpropyl oder 1 -Ethyl- 2 -methylpropyl,
Cycloalkyliden verzweigte oder unverzweigte C3-C_-Cycloalkyli- denketten wie Cyclopropyliden, Ethylcyclopropyliden, Dirne - thylcyclopropyliden, Methylethylcyclopropyliden, Cyclobutyli- den, Etyhlcyclobutyliden, Dimethylcyclobutyliden, Cyclopenty- liden oder Methylcyclopentyliden.
Als Substituenten der für R4 und R5 genannten Reste Alkyl oder Cycloalkyliden kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, A ino, Thio, Alkyl, Al- koxy oder Aryl in Frage.
R6 bezeichnet in den Formeln II und IV substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, Ci -C 0 -Alkyl - , Cι-C20-Alkenyl - , Cι-C2o-Al- kinyl- oder Cι-C 0-Alkoxy-C1-C20-Alkyl-.
Die für R6 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, oder ggf. mit mindestens einer weiteren Cι-C_0-Alkylkette substi - tuiert sein können oder über eine Ci-Ci.-Alkylkette an das
Grundgerüst gebunden sind, bevorzugt sind als Arylrest Phenyl und Naphthyl,
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C _-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl , 1 , 1 -Dimethylethyl , n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Ethylpropyl , n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl - propyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl,
2-Ethylbutyl, 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1-Ethyl -1-methylpropyl, l-Ethyl-2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tetrade- cyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Eicosyl, bevorzugt sind d-C.-Alkylketten besonders bevorzugt sind C2-C -Alkylketten und ganz besonders bevorzugt substituierte C2-C4-Alkylketten (Substituenten siehe unten) wie Chlorethyl oder Methoxyethyl,
Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C3-C2o"Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl- 1-butenyl, 2 -Methyl - 1 -butenyl, 3 -Methyl -1-butenyl, 1 -Methyl -2 -butenyl, 2 -Methyl- 2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl, 2 -Methyl -3 -butenyl, 3 -Methyl -3 -butenyl, 1, 1-Dimethyl- 2 -propenyl, 1, 2 -Dimethyl-1 - propenyl, 1, 2 -Dimethyl- 2 -propenyl, 1 -Ethyl -1 -propenyl, 1-Ethyl -2 -propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl- 1-pentenyl , 2 -Methyl- 1- pentenyl, 3 -Methyl -1-pentenyl, 4 -Methyl -1-pentenyl, 1 -Methyl- 2 -pentenyl, 2-Methyl-2 -pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4 -Methyl -2 -pentenyl, 1 -Methyl -3 -pentenyl, 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl -3 -pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl, 1 -Methyl -4 -pentenyl, 2 -Methyl -4 -pentenyl, 3 -Methyl -4 -pentenyl, 4 -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1-Dimethyl - 2-butenyl, 1, 1-Dimethyl -3 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -1 -butenyl ,
1, 2 -Dirnethyl -2 -butenyl, 1, 2 -Dirnethyl -3 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl - 1 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 3 -Dirnethyl -3 -butenyl, 2, 2 -Dirnethyl -3 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl - 2 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl -3 -butenyl , 3, 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 3, 3 -Dirnethyl -2 -butenyl, 1 -Ethyl - 1 -butenyl, 1 -Ethyl -2 -butenyl, 1-Ethyl -3 -butenyl, 2 -Ethyl -1 -butenyl, 2 -Ethyl -2 -butenyl, 2 -Ethyl -3 -butenyl, 1, 1, 2 -Trimethyl- 2 -propenyl , 1-Ethyl-l- methyl-2 -propenyl, 1 -Ethyl- 2 -methyl-1 -propenyl, 1 -Ethyl -2- methyl- 2 -propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl, bevorzugt sind ungesättigte Alkylketten, die sich von den natürlichen Fettsäuren ableiten lassen wie einfache oder mehrfach ungesättigte C_6-, Cis- oder C2o-Alkylketten, Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C3-C_o-Alkinylketten, wie beispielsweise Prop-1-in-l-yl, Prop-2 -in-l-yl, n-But-1-in- 1-yl, n-But-l-in-3-yl, n-But- 1- in-4 -yl, n-But-2 -in- 1-yl, n-Pent-1- in-l-yl, n-Pent-l-in-3 -yl, n-Pent-l-in-4-yl, n-Pent-l-in-5-yl, n-Pent-2-in-l-yl, n-Pent-2 -in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3 -Methyl-but- 1- in-3 -yl, 3 -Methyl -but- 1- in-4-yl, n-Hex-T- in-l-yl, n-Hex-l-in-3-yl, n-Hex-l-in-4 -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-l-in-6 -yl, n-Hex-2 -in- 1-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2 -in- 5-yl, n-Hex-2 -in-6-yl, n-Hex-3- in-l-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-l-in-l-yl, 3 -Methyl-pent-1- in-3-yl, 3-Methyl-pent-l-in-4 -yl, 3 -Methyl -pent-1 -in- 5-yl, 4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4 -Methyl -pent- 2- in- 5-yl, bevorzugt sind C3-C10-Alkinylketten besonders bevorzugt C3-C6-Alkinylketten.
Alkoxyalkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-C_o~Alkoxy- Cι-C2o-Alkylketten wie beispielsweise Methoxymethyl, Methoxye- thyl, Methoxypropyl , Ethoxymethyl, Propoxymethyl, 1-Methyle- thoxymethyl, Butoxymethyl, 1-Methylpropoxymethyl, 2-Methyl - propoxymethyl, 1, 1-Dimethylethoxymethyl, bevorzugt sind
Cι-Cιo-Alkoxy-Cι-Cιo-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-Cβ-Alkoxy- Ci-Cβ-Alkyl ganz besonders bevorzugt Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-Alkyl . Ebenfalls bevorzugt sind α-ß-gesättigte Alkoxyalkylreste.
Als Substituenten der für R6 genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R7 bezeichnet in den Formeln III und IV substituiertes oder unsubstituiertes Cx -Cι0 -Alkyl - .
Die für R7 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-Cι_-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl - propyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl , 2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 , 1, 2 -Trimethylpropyl , 1, 2 , 2 -Trimethylpropyl, 1- Ethyl -1 -methylpropyl, 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, bevorzugt sind Cι-C8-Alkylketten besonders bevorzugt sind C2-C4-Alkylketten.
Als Substituenten der für R7 genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alki- nyl oder Alkoxyalkyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind prinzipiell alle Lipasen oder Esterasen der Nomenklaturklasse 3.1 - Enzyme die mit Esterbindungen reagieren - geeignet. Bevorzugt werden jedoch Lipasen oder Esterasen mikrobiellen Ursprungs oder Schweinepankreasli- pase. Als Enzyme mikrobiellen Ursprungs seinen beispielsweise Enzyme aus Pilzen, Hefen oder Bakterien wie beispielsweise von Al- caligenes sp., Achromobacter sp., Aspergillus niger, Bacillus subtilis, Candida cylindracea, Candida lypolytica, Candida an- tarctica, Candida sp., Chromobacterium viscosum, Chromobacterium sp., Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Pe- nicillium camemberti, Penicillium roqueforti, Phycomyces nitens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas glumae, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas plantarii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas sp., Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus japanicus, Rhizopus niveus, Rhizopus oryzae oder Rhizopus sp. genannt. Besonders bevorzugt werden Lipasen oder Esterasen aus Pseudomonas-Arten wie Pseudomonas cepacia oder Pseudomonas plantarii, aus Candida-Arten wie Candida cylidracea oder Candida antarctica wie Novozym®'+435 oder Schweinepankreaslipase. Ganz besonders bevorzugt werden Pseudomonas plantarii-Lipase, Amano P® Lipase (Firma Amano, Japan) , NovozymSP523, SP524, SP525, SP526, SP539, SP435 (Firma Novo, Dänemark), Chirazyme®Ll, L2, L3 , L4, L5, L6 , L7, L8, El (Firma Boehringer Mannheim, Deutschland) , Schweinepankreaslipase oder die Lipase aus Pseudomonas spec. DSM 8246.
Die Enzyme werden in der Reaktion direkt oder als Immobilisate an unterschiedlichsten Trägern eingesetzt. Die zuzusetzende Enzymmenge hängt von der Art des Edukts, Produkts, des Vinylesters und der Akitivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion optimale Enzymmenge kann leicht durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Je nach Enzym liegt das Enzym-Substratverhältnis berechnet als Molverhältnis zwischen Enzym und Substrat in der Regel zwischen 1:1000 bis 1:50000000 oder mehr, bevorzugt 1:100000 bis 1:5000000, daß heißt, man kann beispielsweise mit 10 mg eines Enzyms 3 kg oder mehr eines Substrat mit einem Molgewicht von ca. 100 in seine Enantiomeren zu spalten. Die Enantios- elektivität (= E) der Enzyme liegt dabei in der Regel vorteilhafterweise zwischen 20 bis 1000. Die Enzyme können direkt als freie oder immobilisierte Enzyme in der Reaktion verwendet werden oder aber vorteilhafterweise nach einem Aktivierungsschritt in wäßrigem Medium in Gegenwart einer oberflächenaktiven Substanz wie Ölsäure, Linolsäure oder Linolen- säure und anschließender Entwässerung. Bevorzugt werden immobilisierte und/oder aktivierte Enzyme verwendet.
Die Enzymreaktion kann ohne Zugabe zusätzlicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische nur in Gegenwart der Alkohole (siehe Formel III) als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafterweise werden der Reaktion weitere Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische zugesetzt. Prinzipiell eignen sich hierfür alle apro- tischen oder protischen Lösungsmittel. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion inert sind, daß heißt sie dürfen an der Enzymreaktion nicht teilnehmen. Ungeeignet sind beispielsweise weitere primäre oder sekundäre Alkohole, DMF, DMSO sowie Wasser in größeren Mengen, da in Gegenwart dieser Lösungsmittel Nebenreaktionen auftreten können und/oder die Enzyme zur Verklebung neigen und so die Enyzmaktivität drastisch abnimmt. DMF und DMSO führen bei längeren Reaktionen zu Schädigungen der Enzyme, vermutlich durch Entfernen der Hydrathülle um die Enzyme. Als geeignete Lösungsmittel seien hier beispielsweise reine aliphati- sche oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie MTBE, THF, Diethylether, Diisopropyle- ther oder Dioxan, tertiäre Alkohole wie tert-Butanol, tert. Pen- tylalkohol oder Propylencarbonat, Ethylencarbonat oder Acetoni- tril genannt. Vorteilhafterweise wird in Gegenwart zusätzlicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische gearbeitet, besonders bevorzugt in Gegenwart von Toluol, Diethylether, Diisopropylether oder tert. Pentylalkohol . Die verwendeten Lösungsmittel sollten dabei möglichst wasserfrei sein, um eine unspezifische Hydrolyse der Ester zu verhindern. Zur Kontrolle der Wasseraktivität in der Reaktion können vorteilhafterweise Molsiebe oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Theoretisch ist auch die Hydrolyse der Ester (Formel II) zu den entsprechenden Alkoholen (Formel I) in Wasser oder in wäßrigem Milieu in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie beispiels- weise in Puffer/Lösungsmittelgemischen mit für die Hydrolyse ausreichenden Mengen Wasser möglich. Jedoch ist die Reaktion unter diesen Bedingungen mit den meisten Enzymen nicht ausreichend selektiv, so daß nur ungenügende Enantiomerenreinheiten erreicht werden. Für die Reaktion sind prinzipiell alle substituierten oder unsub- situierten Alkohole der Formel III geeignet wie beispielsweise die gesättigten oder ungesättigten primären Fettalkohole (C6 bis C 2) wie 1-Hexanol, 1-Heptanol, 1-Octanol, 1-Nonanol, 1-Decanol, 1-Undecanol, 1-Dodecanol, 1-Tridecanol, 1-Tetradecanol, 1-Penta- decanol, 1-Hexadecanol, 1-Heptadecanol, Stearylalkohol, Oleylal- kohol, Erucyalkohol," Ricinolalkohol, Linoleylalkohol, Linoleny- lalkohol, Arachidylalkohol, Gadoleylaklkohol, 1-Heneicosanol oder 1-Docosanol, besonders bevorzugt werden Ethanol, Propanol, Buta- nol, Pentanol oder Hexanol, die gegebenenfalls bevorzugt mit Al- koxy-Gruppen subsitituiert sein können, verwendet. Auch sekundäre Alkohol sind geeignet, jedoch nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit mit diesen Alkoholen stark ab. Tertiäre Alkohole sind ungeeignet.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 75 °C durchgeführt, bevorzugt zwischen 10 °C und 60 °C, besonders bevorzugt zwischen 15 °C und 50 °C.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Substrat, Alkohol und Enzym zwischen 1 bis 72 Stunden. Pro Mol umzusetzendes Substrat werden 1 bis 10 Mol Alkohol zugesetzt.
Der Reaktionsverlauf läßt sich leicht mit üblichen Methoden beispielsweise mittels Gaschromatographie verfolgen. Die Reaktion wird sinnvollerweise bei einem Umsatz von 50% des racemischen Esters beendet - maximale Ausbeute bei maximaler Enantiomeren- reinheit in der Theorie -. Zur Erhöhung der Enantiomerenreinheit kann die Reaktion früher oder später, daß heißt vor oder nach dem Erreichen eines Umsatzes von 50% des Racemats, beendet werden. Dies geschieht in der Regel durch Entfernen des Katalysators aus dem Reaktionsraum, beispielsweise durch Abfiltrieren des Enzyms.
Je nach Enzym wird der R- oder S-Alkohol (siehe Formel I, Anspruch 1 sowie Formeln Ia und Ib in Schema I, die die einzelnen Enantiomeren darstellen) selektiv gebildet. Das jeweils andere Enantiomer wird nicht umgesetzt und bleibt unverändert auf der Esterstufe zurück (siehe Formel Ha in Schema I) . Schema I zeigt beispielhaft die Synthese für ein Enantiomer des Alkohols in Reaktion 1. sowie die möglichen weiteren Syntheseverfahren zur Um- Wandlung des falschen Enantiomeren in das gewünschte Enantiomer in den Reaktionen 2 bis 5. Schema I Verfahren zur Herstellung von enantio erenreinen Al koholen der Formel I (R- Enantiomer oder S-Enantiomer , Ia oder Ib)
Figure imgf000015_0001
Handelt es sich bei dem in der ersten Reaktion (Schema I) entstehenden Alkohol (Ia) um das gewünschte Enantiomer, so wird dieser von den weiteren Reaktionsprodukten (Ha und IV) abgetrennt. Dies kann beispielsweise durch Ausfällung des Alkohols (Ila) in einem unpolaren Lösungsmittel wie Toluol und anschließender Filtration erreicht werden. Der Ester bleibt in der organischen Phase, diese wird gegebenenfalls mit Wasser extrahiert, um den restlichen Alkohol zu entfernen. Das unerwünschte Esterenantiomer kann dann entweder nach Entfernen von IV unter Spaltung racemisiert beispielsweise durch Behandlung im Basischen und nach erneuter Veresterung (Reaktion 4) rückgeführt werden, oder aber unter Erhalt des Stereozentrums gespalten werden (Reaktion 2) und anschließend racemisiert (Reaktion 3) , verestert (Reaktion 4) und rückgeführt werden. Oder aber der durch Spaltung unter Erhalt des Stereozentrums gewonnene Alkohol wird in einer chemischen Reaktion unter Inversion des Stereozentrums wie beispielsweise in einer Mitsu- nobu-Reaktion (siehe Schema I, Reaktion 5) , oder in einer Reaktion mit den entsprechenden Sulfonsäureanhydriden unter Bildung von Mesylaten, Tosylaten oder Brosylaten und Hydrolyse oder Umsetzung mit Carboxylaten direkt zu den Estern umgesetzt werden oder in einer Reaktion unter Bildung von Trichloracetimidaten und anschließender Umsetzung mit beispielsweise Carbonsäuren oder Carboxylaten, in das gewünschte Enantiomer überführt.
Handelt es sich bei dem in der ersten Reaktion (Schema I) ent- stehenden Alkohol (Ia) um das unerwünschte Enantiomer, so wird dieses wie beispielsweise oben beschrieben von den weiteren Reaktionsprodukten (Ila und IV) abgetrennt. Der Alkohol kann dann entweder racemisiert, verestert und rückgeführt werden oder aber in einer anschließenden chemischen Reaktion, in der das Stereo - Zentrum invertiert wird, in das gewünschte Enantiomer des Alkohols (Ib) überführt werden (Reaktion 5) .
Beispiele
Schema II: Racematspaltung mit Lipase zu enantiomerenreinen Alkoholen, wobei R1, R2 , R3 und R4 Wasserstoff, R5 Methyl und R6 die in den Beispielen angegebene Bedeutung haben (siehe Schema I und Anspruch 1) .
Figure imgf000016_0001
Falls nicht anders beschrieben wurde die Konzentration des Edukts und Produkts per HPLC bestimmt. Dazu wurden je 250 μl der Reaktionsbrühe als Probe mit 750 μl Methanol verdünnt und in der HPLC analysiert (HPLC-Säulen: Chiracel OD, 250 x 4 mm oder YMC-Pack ODS-AQ S-5 μm 120 A, 250 x 4,6 mm, Eluent: 880 ml n-Hexan, 60 ml Isopropanol, 60 ml Essigester bzw. (A) Acetonitril, (B) 1,36 g KH2P04 auf 11 H20, pH 2,5 mit H3P04 und Gradient 0 min 10 % (A) + 90 % (B) 75 min 40 % (A) + 60 % (B) , Injektionsvolumen: 50 bzw. 10 μl, Detektion: UV 270 bzw. 210 nm, Flußrate: 1,0 bzw. 0,8 ml/ min, Retentionszeiten: Ester: 13,4 min bzw. 33,9 min, Alkohol: 33,5 min bzw. 9,4 min) .
Beispiel 1:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (II, R6 = n-Propyl, Butyrat) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. ter . -Pentylalkohol (siehe Tabelle 1) bei Raumtemperatur (= 23 °C, wenn nicht anders be- schrieben) gerührt. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 1
Figure imgf000017_0001
Beispiel 2:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methyl, Acetat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert . -Pentylal ■ kohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 2
Figure imgf000017_0002
Beispiel 3:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Ethyl, Propionat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert .-Pentylal ■ kohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 3 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 3
Figure imgf000017_0003
Beispiel 4 :
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Ethyl, Propionat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Penty- lalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 4 sind die Ergebnisse zusammengefaßt^
Tabelle 4
Figure imgf000018_0001
Beispiel 5:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methyl, Acetat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Penty- lalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 5 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 5
Figure imgf000018_0002
Beispiel 6:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Penty- lalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 6 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. Tabelle 6
Figure imgf000019_0001
Beispiel 7:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Chlormethyl, Chlorace- tat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Propanol in je 20 ml Diisopropylether bzw. tert. -Pen- tylalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 7 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 7
Figure imgf000019_0002
Beispiel 8:
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methoxymethyl, Methoxya- cetat, siehe Schema II) zusammen mit des 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert .-Pentylalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 8
Figure imgf000019_0003
Beispiele 9:
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Butanol und 4 g Novozym 435 bei 5 20 bzw. 45 °C in 400 ml Toluol gerührt. In Tabelle 9 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 9
10
Figure imgf000020_0001
15
Beispiele 10:
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Butanol und 4 g Novozym 435 in 20 400 ml tert. -Pentylalkohol bei 20 bzw. 45 °C gerührt. In Tabelle 10 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 10
25
Figure imgf000020_0002
30
Beispiele 11:
R6 = n-Propyl
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema
II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Propanol und 4 g Novozym 435 in
35 400 ml Toluol bei 20 bzw. 45 °C gerührt. In Tabelle 11 sind die
Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 11
40
Figure imgf000020_0003
45 Beispiele 12 :
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Propanol und 4 g Novozym 435 in 5 400 ml tert. Pentylalkohol bei 20 bzw. 45 °C gerührt. In Tabelle 12 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 12
0
Figure imgf000021_0001
5
Beispiele 13
10 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 90 g tert. Pentylal - 0 kohol bei Raumtemperatur mit jeweils der angegebenen Menge Novozym 435 gerührt. Der 1 g Novozym 435 -Ansatz wurde bei 45°C durchgeführt. In Tabelle 13 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 13 5
0
Figure imgf000021_0002
Beispiele 14 :
5 ιo g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 74,6 ml tert. Pentylalkohol bei 55 °C mit jeweils der angegebenen Menge Novozym 435 gerührt. In Tabelle 14 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. 0
5 Tabelle 14
Figure imgf000022_0001
Beispiele 15: 10
10 g des Butyrats wurden mit 20 Äquivalenten n-Propanol in
38,7 ml tert. Pentylalkohol bei 55 °C mit 0,1 bzw. 0,5 g Novozym
435 gerührt. In Tabelle 15 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
!5 Tabelle 15
20
Figure imgf000022_0002
Beispiele 16 :
25 10 g des Butyrats wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 24,6 ml tert. Pentylalkohol bei der angegebenen Temperatur mit 0,5 g Novozym 435 gerührt. In Tabelle 16 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
30 Tabelle 16
35
Figure imgf000022_0003
Beispiel 17
40 571 g des Butyrats, 1,03 1 n-Propanol, 1,64 1 tert. Pentylalkohol und 39,7 g Novozym 435 wurden bei 45 °C 155 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Mutterlauge im Vakuum auf 0,6 1 eingeengt. Es wurden 2 1 Toluol zugefügt und wiederum im Vakuum 1,6 1 Lösemittel abdestilliert. Zu dem Reakti¬
45 onsgemisch wurden 0,4 1 Toluol gegeben und die Reaktionsmischung auf 10 °C abgekühlt. Der ausgefallene R-Alkohol wurde abfiltriert (106,7 g, > 99 %ee) . Die Mutterlauge wurde mit 450 g halbkonzen- trierter Natriumchloridlösung gewaschen. Von der verbliebenen organischen Phase wurden 0,7 L Lösemittel abdestilliert. Anschließend wurde der Sumpf langsam abgekühlt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether umkristallisiert (Ausbeute: 248,4 g, 87 %) .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen der Formel I (Ia und Ib)
Figure imgf000024_0001
r Ib)
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1
Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes CI-CÖ- Alkyl-, Cι-C6-Alkoxy- oder Cι-C6-Alkanoyl-,
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxy- , Cι-C6-Alkanoyl-, Cι-C6-Alkylthio-, Cι-C6-Alkylsulphinyl- oder Ci-C.-Alkylsul- phonyl-,
R4 und R5
R4 R5 und unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cδ-Alkyl- oder R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C6-Cycloalkyliden bilden,
dadurch gekennzeichnet , daß man racemische Verbindungen der Formel II ,
Figure imgf000024_0002
in der die Substituenten R1 bis R5 die oben genannten Bedeutungen haben und R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, Cι-C20-Alkyl-, C3-C20-Alkenyl-, C3-C2o-Alkinyl-, Cι-C20- Alkoxy-Cι-C2o-Alkyl- bedeutet, mit einer Lipase oder Esterase in Gegenwart eines Alkohol R70H (III) , worin R7 substituiertes oder unsubstituiertes Cι-Cιo-Alkyl- bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungs- mittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den in der Reaktion entstehenden Ester der Formel IV
o
_ IV)
entfernt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I und II voneinander trennt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel II unter Erhalt der Stereochemie zu Verbindungen der Formel I gespalten werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das jeweils unerwünschte Enantiomer der Formel I racemisiert und zu Verbindungen der Formel II ver- estert und in die Reaktion zurückführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die jeweils unerwünschte enantiomerenreine Verbindung der Formel I unter Inversion des Stereozentrums in einer chemischen Reaktion in das gewünschte Enantiomer über- führt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lipase oder Esterase mikrobiellen Ursprungs oder eine Schweinepankreaslipase verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von racemischen Verbindungen der
Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbindungen der Formel I mit Säuren der Formel R6C00H V chemisch oder enzymatisch verestert.
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