WO1998027100A1

WO1998027100A1 - Heterocomplexe a nitrure de metal de transition radioactif

Info

Publication number: WO1998027100A1
Application number: PCT/JP1997/004626
Authority: WO
Inventors: Adriano Duatti; Cristina Bolzati; Licia Uccelli; Fiorenzo Refosco; Francesco Tisato
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-18
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 1998-06-25
Also published as: ATE239745T1; CA2275451C; DE69721820D1; DK0949265T3; JP3935218B2; PT949265E; CA2275451A1; DE69721820T2; KR20000057661A; EP0949265B1; KR100554563B1; AU5412898A; AU730120B2; NZ335950A; EP0949265A1; US20020048549A1; ES2193407T3; US6270745B1; EP0949265A4

Description

明細書放射性遷移金属窒化物へテロ錯体発明の属する技術分野

本発明は，放射性遷移金属窒化物へテロ錯体，該錯体を含んでなる放射性医薬品及び該錯体の製造方法に関する。さらに詳しくは，本発明は，放射性テクネチゥム又は放射性レニウムの窒化物に二種の異なる配位子が配位した放射性遷移金属窒化物へテロ錯体，該錯体を有効成分とする放射性ィメ一ジング診断剤又は放射性治療薬及びそれらの製造方法に関する。

背景技術

放射性医薬品として用いられる放射性遷移金属の中でも， ^{9 g m} T cは放射性ィメージング診断剤の分野では最もよく使用される核種であり， ^{1 8 6} R e及び ^{1 8 8} R eは治療剤の分野で好ましく用いられている核種である。これらの放射性遷移金属は，種々の酸化状態で異なる配位数を有し，多数の配位子と種々の錯体を形成することができるので，一般に錯体の形態で用いられる。例えば錯体を得る方法として，配位子をまず T cにキレ一卜させ，次いでキレートに生理活性物質を結合させるか，又は最初に配位子に生理活性物質を結合させた後， T cを配位させるという方法があるが，いずれの方法を採用しても，通常は生理活性物質の活性をそっくり維持したまま上記結合を行うことは困難であり，特に小さな化合物ではなおさら困難である。

最近，生理活性物質の一部を，その活性を損なうことなく金属イオンを含む錯体で置換する方法が提案されている (D. Y. Chi et al.， J. Med. Chem. 1994, 37, 928-937 ) 。この方法は，金属を含有するブロックが正確に生理活性物質に結合し，オリジナルの生理活性物質と非常に近い構造を保つことができるという利点を有する。しかし，一般的に用いることができる方法は未だ確立されていない。遷移金属の窒化物錯体は，加水分解に対する安定性に優れているので，医薬品への適用に際して種々の有用な生理活性を有する配位子と交換反応を行う場合に，窒化物錯体の二トリド基が金属原子と強固に結合したまま留まることができる。したがって，種々の置換基を有する遷移金属窒化物錯体が提案されてきた。例えば， WO 9 0 / 0 6 1 3 7には，ビスジチォカルバミン酸ジェチルー T c窒化物錯体，ビスジチォ力ルバミン酸ジメチルー T c窒化物錯体，ビスジチォカルバミン酸—ジ— n—プロピル一 T c窒化物錯体，ビスジチォカルバミン酸ー N—ェチルー N— ( 2 —エトキシェチル） —T c窒化物錯体等が開示されている。

また， W0 8 9 / 0 8 6 5 7には，遷移金属の酸化物に遷移金属の還元剤としてポリホスフィン等を作用させ，次いで窒化物の窒素源として金属又はアンモニゥムの窒化物を反応させて窒化物とした後，生理活性を有するモノクロ一ナル抗体等を配位させて遷移金属窒化物錯体を得る方法が開示されている。

しかしこれらの方法では，生理活性基を有する配位子の選択が得られる医薬の性質を決定づけるほどに非常に重要であるにもかかわらず，金属窒化物錯体が単座から四座までの様々な数の配位座を採り得るので複数の型の錯体が形成されてしまい，生理活性を有する特定の配位子を化学量論的に有する単一の錯体を得ることが困難であった。

発明の開示

放射性金属がテクネチウム又はレニウムでは酸化数が + I価から +VI I 価まで存在し，窒化物錯体は通常 + V価で，それらの金属原子は 5つの配位座を有し，その立体的な分子配置として下記式（V ) 又は式（VI) のような配置をとることが予想されている。

N 丄し ~― 一

式（V ) の配置構造を正方錐構造 (Square Pyramidal Geometry, sp構造），式 (VI) の配置構造を三方両錐構造 (Trigonal Bi yramidal Geometry, tbp構造）という。ただし， a, b， c， d及び a'， b'， c'， d' は説明の便宜上配位座に付した符号である。

式（V ) の sp構造は，配位座 a，b，c，dが正方形を形成し，この正方形を底面として Nを頂点とする正方錐構造である。式（VI) の tbp構造は， 1>'，(：'，及びが同一平面で一の三角形を形成し，この三角形を共通の底面として a'及び d'をそれぞれ頂点とする二つの三角錐構造からなると考えられる。

本発明者等は，二座配位子，三座配位子，四座配位子等遷移金属窒化物に配位する可能性のある配位子の中から，単一構造の錯体を形成させることのできる配位子の組合せ及びそのような錯体を形成する方法について鋭意検討した結果，異なる二つの二座配位子を非対称的に配位させることによつて単一で且つ安定な遷移金属窒化物が得られることを見出し，本発明を完成した。

本発明は，ペプチド，ホルモン等の生理活性物質を，その活性を損なうことなく，標識することができる新規な単一の放射性遷移金属窒化物へテ口錯体を提供することを目的とする。

本発明は，放射性遷移金属の窒化物に二つの異なる配位子が配位してなる下記式（1 ) で表される放射性遷移金属窒化物へテロ錯体である：

( M≡ N ) X Y ただし，放射性遷移金属 Mは放射性テクネチウム又は放射性レニウム， Nは窒素原子， Xはジホスフィン化合物又はジアルシン化合物， Yは 0， S及び Nからなる群より選ばれる二つの電子供与性原子の組合せを有する二座配位子であつて，該電子供与性原子は荷電していてもいなくてもよい。

本発明の他の態様は，放射性遷移金属 Mの酸化物を，溶液中で還元剤の存在下又は非存在下に，カルバジン酸若しくはその誘導体又はヒドラジン若しくはその誘導体のいずれかと，ジホスフィン化合物又はジアルシン化合物とを反応させて放射性遷移金属窒化物中間体を得る第一の工程，及び該中間体を， 0， S及び N からなる群より選ばれる二つの電子供与性原子の組合せを有する二座配位子と反応させる第二の工程からなる請求項 1記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体の製造方法である。

本発明の新規な放射性遷移金属窒化物へテロ錯体の製造法によつて，光学異性体等を生成することなく単一の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体が高収率で得られる。該錯体は遷移金属窒化物のコアに一つの中性二座配位子であるジホスフィン化合物と一つの電子供与性二座配位子より構成された新規な錯体であり，かつ電子供与性二座配位子自体の生理活性又はこれに結合された生理活性種の分子構造が損なわれることが少ない。このように本発明により，厳密にコントロールされた分子構造を有する放射性医薬品を得ることが可能となった。

図面の簡単な説明

図 1は， ^{9 9 m} テクネチウム窒化物中間錯体の酸性におけるクロマトグラムを示す。

図 2は， ^{g 9 ra} テクネチウム窒化物中間錯体のアルカリ性におけるクロマトグラムを示す。

図 3は，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ェチルァミン（P N P ) 及び 1 一チォ— 一 D—グルコース β— g 1 u ) が配位した^{9 9 m} テクネチウム窒化物ヘテロ錯体のクロマ卜グラムを示す。

図 4は， P N P及びチォサリチル酸 ( t s a ) が配位した ^m テクネチウム窒化物へテロ錯体のクロマトグラムを示す。

図 5は， P N P及びジチォカルバミン酸一 N—エトキシ一 N—ェチル（N O E t) が配位した⁹⁹¹" テクネチウム窒化物へテロ錯体のクロマトグラムを示す。図 6は， PNP及びシスティン（Cy s) が配位した⁹ ^ テクネチウム窒化物ヘテロ錯体のクロマトグラムを示す。

図 7は， PNP及びシスティンェチルエステル（Cy s OE t) が酉己位した ^99m テクネチウム窒化物へテロ錯体のクロマトグラムを示す。

図 8は， PNP及び Cy s -Ly s— P r o— Va 1— NH₂ が配位した^{99 m} テクネチウム窒化物へテロ錯体のクロマトグラムを示す。

図 9は，システィンーデシプラミン（D E S I ) の合成スキームを示す図である。図中の略称は，以下の置換基又は化合物を表す。

Me ：メチル基

E t ：ェチル基

HOB t ： N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル

EDC： 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド TF A：トリフルォロ酢酸

T I S ：トリイソプロビルシラン

BOC： t e r t—ブトキシカルボニル基

T r t ：トリチル基

図 1 0は，ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メ卜キシェチルアミン（PNP 3) 及びシスティン一デシブラミン（DES I) が配位した⁹⁹"¹ テクネチウム窒化物へテロ錯体の構造式を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

本発明の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体は， M≡N結合を有する金属窒化物のコアに異なる二つの二座配位子 X， Yが配位してなるものである。二種の配位子 X， Yは M≡N結合を有する金属窒化物のコアに配位し，かつ配位に際して光学異性体や幾何異性体を生じさせずに非対称な tbp構造をとつて錯体を安定化するように選ばれる。式（VI) に示す tbp構造において金属窒化物のコアが有する a'，b'，c'，d，の四つの配位座のうち，最も遠い位置で相対する a及び d'の二座を架橋するように，金属イオンに対してトランス位に配位する配位子が好適に選ばれる。このように a'及び d'の二座に配位させることによって，残りの二座 b'，c' に選択的にもう一つの配位子をシス位に配位させることができる。このような 2 つの配位子 X， Yの結合状態を模式的に示すと，式（VI I ) のようであると考えれる。

ただし， Α A は配位子 Y， Β Βは配位子 Xを表す。

このような配位子 Xとしては，ジホスフィン化合物又はジアルシン化合物を挙げることができ， 7Γ電子との親和性を有するリン原子又はヒ素原子のような原子を対称的な位置に有するジホスフィン化合物又はジァルシン化合物であることが好ましい。例えば， 7Γ電子受容体である 2個のリン原子を有し，かつそれらのリン原子が T cに対してトランス位に配位するように適当な長さでメチレン基，酸素原子，ィォゥ原子，窒素原子，エチレンジォキシ基等を介して結合されている，下記式（I I) に示すようなビスホスフィン化合物が好適である。

( Π )

ただし， R ¹ ， ² , R ³ 及び R ⁴ は各々水素原子，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基及び置換ァリール基からなる群より選ばれる一つであって，互いに同じであっても異なっていてもよく， R ⁵ はメチレン基， Zは各々酸素原子，ィォゥ原子，メチレン基， N R ⁶ (ただし， Nは窒素原子， R ⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C (= 0) R ⁷ 基（ただし， R ⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である））又はエチレンジォキシ基からなる群より選ばれる一つであり， Pはリン原子， nは l≤n≤5の整数， mは 0又は 1である。より好適には nは 2≤n≤ 4の整数である。

上記式（II) のジホスフィン化合物のうち， Zが NR⁶ の場合，具体的には下記式（III )又は式（IV) で表されるビスホスフィン化合物（以下 PNP型と略す）が好適に用いられる。

ただし， Phはフヱニル基， R⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ —ル基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C (=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ノレ基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である）を示す。

ただし， Xは 0≤X≤4の整数， Wは 0≤W 3の整数であり， R⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，ァミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C (=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，了リール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である）を示す。

式（III ) のジホスフィン化合物の例として，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ァミン（（C₆ H₅ ) -P-CH₂ CH₂ -NH-CH₂ CH₂ 一 P— (C₆ H₅ ) ) , ビス（ジフエニルホスフィノエチル）メチルァミン（（C ₆ ) 一 P - CH₂ C H₂ 一 N (CH₃ ) 一 CH₂ C H₂ — P— (C ₆ H₅ ) ) , ビス（ジフヱニルホスフィノェチル）ェチルァミン（（C ₆ H₅ ) ₂ 一 P— CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₃ ) -CH, CH₂ — P - (C₆ H₅ ) ) , ビス（ジフヱニルホスフィノェチル）プロピルァミン（（C ₆ H₅ ) ₂ - P - CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P- (C₆ H₅ ) 2 ) , ビス（ジフエニルホスフィノエチル）ブチルァミン ( (C₆ H₅ ) 2 — P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P— (C₆ H₅ ) 2 ) , ビス（ジフエニルホスフィノエチル）ァセトニルァミン（（C₆ H₅ ) 2 -P-CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ COCH₃ ) -CH₂ CH₂ 一 P— (C₆ H₅ ) 2 ) , ビス（ジフエニルホスフィノエチル）メトキシェチルァミン（（C₆ H₅ ) 2 — P— CH₂ CH₂ — N (CH₂ CH₂ OCH₃ ) -C 2 CH₂ 一 P— (C₆ H₅ ) 2 ) 等が挙げられる。

式（IV) のジホスフィン化合物の例として，ビス（ジメトキシホスフイノェチル）ァミン（（CH₃ O) 2 -P-CH₂ CHz -NH- C H 2 CH₂ — P 一 (O C H₃ ) 2 ) ，ビス（ジメトキシホスフィノエチル）メチルァミン ( (CH₃ 0) 2 P- C H2 CH₂ -N (CH₃ ) -CH₂ CH₂ 一 P— (OC H₃ ) 2 ) ，ビス（ジメトキシホスフイノェチル）ェチルァミン（（C H₃ 0) ₂ — P - CH₂ CH₂ 一 N (C H₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - (0 CH₃ ) 2 ) , ビス（ジメトキシホスフイノェチル）プロピルアミン（（CH₃ 0) 2 一 P - CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P— (OCH₃ ) 2 ) , ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）ェチルァミン ( [CH₃ 0 (CH₂ ) 3 ] ₂ 一 P— CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₃ ) ― CH₂ CH₂ -P- [ (CH₂ ) 3 0CH₃ ] ₂ ) ，ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）プロピルアミン（ [CH₃ 0 (CH₂ ) ₃ ] ₂ — P— CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - [ (CH₂ ) ₃ 0 CH₃ ] 2 ) , ビス（ジエトキンェチルホスフィノエチル）ェチルァミン（（C H₃ CH₂ O C H 2 CH₂ ) 2 -P- C H 2 CH₂ 一 N (CH₂ CH₃ ) - CH₂ CH₂ 一 P— (CH₂ CH₂ O C H2 CH₃ ) ₂ ) , ビス（ジエトキシェチルホスフィノエチル）プロピルアミン（（CH₃ CH, O C H2 CH₂ ) 2 一 P - CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - (CH₂ C H₂ O CH2 CH₃ ) 2 ) , ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）メトキシェチルァミン（ [CH₃ 0 (CH₂ ) 3 ] 2 - P - C H ₂ CH₂ -N (CH₂ CH₂ OCH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P— [ (CH₂ ) ₃ OCH₃ ] ₂ ) 及びビス（ジエトキンェチルホスフィノエチル）メトキシェチルァミン

( (CH₃ CH₂ OCH₂ CH₂ ) 一 P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ O CH₃ ) -CH₂ CH₂ 一 P— (CH₂ CH₂ OCH₂ CH₃ ) ₂ ) 等が挙げられる。

また，上記式（II) のジホスフィン化合物のうち， Ζがエチレンジォキシ基である場合（以下 POOP型と略す）の例として，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ジォキシエチレン（（C₆ H₅ ) -P-CH₂ CH₂ —OCH₂ CH₂ 0— CH₂ CH₂ —P— (C₆ H₅ ) ₂ ) 又はビス（ジメトキシホスフイノェチノレ）ジォキシエチレン（（CH₃ 0) —P— CH₂ CH₂ -OCH₂ CH₂ 0 一 CH₂ CH₂ 一 P— (OCH₃ ) ) , Zが酸素である場合（以下 POP型と略す），ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）エーテル（（C₆ H₅ ) ₂ — P— CH₂ CH₂ -O- C H2 CH₂ — P— (C₆ H₅ ) 2 ) , Zが硫黄である場合 (以下 P S P型と略す），ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）スルフィド ( (C H₅ ) 一 P - CH₂ C H₂ - S - C H₂ C H ₂ 一 P— (C ₆ H₅ ) 2 ) , Zがメチレン基である場合（以下 P (CH₂ ) n P型と略す），ビス（ジフエニルホスフィノエチル）アルキレンとして，ビス（ジフヱニルホスフイノェチル）テトラメチレン（（C₆ H₅ ) - P - C H₂ C H₂ - (C H₂ ) — CH₂ CH₂ -P- (C₆ H₅ ) ) , ビス（ジフエニルホスフイノェチル）ペンタメチレン（（C₆ H₅ ) — P— CH₂ CH₂ 一 (CH₂ ) 一 CH₂ CH₂ -P- (C₆ H₅ ) ) 等が挙げられる。

上記のように配位子 Xとしてジホスフィン化合物が M≡N結合に配位した中間体は，残りの二つの配位座に C 1— ， OH—等が配位して tbp構造を形成して安定化されている。安定化された中間体は，電子供与性原子対を有する二座配位子 Yと容易に交換反応を行い，有用な放射性遷移金属窒化物へテロ錯体を形成する。このような中間体を形成すると，ひき続いて電子供与性原子対を有する二座配位子と交換反応を行わせる際に，光学異性体等を発生させることなく単一の配位構造の錯体を得ることができる。

二座配位子 Yは 0， S及び Nからなる群より選ばれる二つの電子供与性原子の組合せを有するが，この電子供与性原子は荷電していてもいなくてもよい。上記電子供与性原子の組合せとして， [N— , S― ] ， [0—， S— ] ， [S一， S ] ， [N- , S] ， [N, S" ] ， [0， S - ] ， [0， 0- ] ， [0-， N ] ， [N -， N - ] ， [0-， S] ， [0-， 0っ， [0 ， N] ， [S, S - ] ， [N， N - ] ， [0， N- ] ， [0， N] ， [N, N] ， [S, S] ，

[0， 0] ， [N, S] 及び [0， S] が挙げられる。好ましくは， [N一， S - ] ， [0-， S ] ， [S-， S_ ] ， [N -， S] ， [N, S- ] ， [0， S - ] ， [0， 0- ] ， [0 ， N - ] ， [N-， N - ] ， [0-， S] ，

[0—， 0_ ] ， [0—， N] 及び [S， S— ] が挙げられる。二座配位子自体力《生理活性物質からなることが好ましい。生理活性物質としては，糖，アミノ酸，脂肪酸，ホルモン，ペプチド，リセプター結合性リガンド等が挙げられる。これらの生理活性物質に，上記電子供与性原子の組合せを結合せしめることにより，種々の有用な放射性金属窒化物へテロ錯体を形成する二座配位子が得られる。例えば，電子供与性原子の組合せ [0—， S— ] を有する化合物の例として， 1一チォー — D—グルコース，チォサリチル酸及びそれらの誘導体等，電子供与性原子の組合せ [N -， S— ] を有する化合物の例として，システィン及びシステインのェチルエステル等のエステル類，システィン残基を有するペプチド， 2— アミノエタンチオール（H₂ N-CH₂ CH₂ -SH)等，電子供与性原子の組合せ [S， S— ] を有する化合物の例として，ジチォ力ルバミン酸 [H₂ N— C (二 S) -SH] 及びジチォ力ルバミン酸一 N—メチルー S—メチル

[HN (CH₃ ) -C (=S) — SCH₃ ] ，ジチォ力ルバミン酸一 N—ジェチノレ [ (C₂ H₅ ) 2 N-C (=S) 一 SH] ，ジチォ力ルバミン酸一 N—ェチル [HN (C₂ H₅ ) 一 C OS) — SH] ，ジチォ力ルバミン酸一 N—ェトキシ一 N—ェチル [C₂ H₅ ON (C₂ H₅ ) 一 C (=S) -SH] 等のジチォ力ルバミン酸誘導体，ジチォカルバジン酸一 N—ェチル [H₂ N-N (C₂ H₅ ) — C (=S) 一 SH] ，ジチォカルバジン酸一 N—メチルー S—メチル [H₂ N 一 N (CH₃ ) —C (=S) — SCH₃ ] 等のジチォカルバジン酸誘導体や

[ (シクロペンタジェニル）（ジチォカルボニルシクロペンタジェニル）鉄

(Π) ] {F e (C₅ H₅ ) [C₅ H₄ C = S (SH) ] } 等が挙げられる。

[N， N] を有する化合物の例としてエチレンジァミン類，フヱニレンジァミン類， [0， 0] を有する化合物の例としてサリチル酸， [0， N] を有する化合物の例としてダルコサミン等が挙げられる。これらの化合物自体も生理活性を有している力さらに糖，アミノ酸，脂肪酸，ホルモン，ペプチド，リセプター結合性リガンド等の生理活性物質をこれらの化合物に結合してもよい。

本発明の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体は，まず放射性遷移金属 Mの酸化物と上述のジホスフィン化合物又はジアルシン化合物 Xとから， tbp構造又は擬 tb P構造を有する遷移金属窒化物錯体の中間体 [ (M≡N) X] int.を得，次いでこれと上述の電子供与性原子の組合せを有する二座配位子 Yとを反応させることにより製造される。

すなわち，下記の如く反応が行われる：

MO4-+ X + D → [ (M≡ N) X] _{i n t}. ( 1 ) [ (M≡ N ) X] _{i n l}. + Y → (Mョ N) X Y ( 2 ) ここで， Dは金属窒化物を形成するための窒素ドナ一である。窒素ドナーは，原則として官能基〉 N— N<を有する化合物から選ばれる。窒素ドナ一 Dの例として，カルバジン酸及びジチォカルバジン酸一 N—メチルー S—メチル（H₂ N — N (CH₃ ) 一 C (=S) S CH₃ ) ，ジチォカルバジン酸一 S—メチル (H₂ N-NH-C (=S) S CH₃ ) ，ジチォカルバジン酸一 N—メチル一 S — 2—プロピオン酸（H₂ N— N (CH₃ ) — C (=S) S CH (CH₃ ) CO OH) 等のカルバジン酸誘導体；ヒドラジン及びヒドラジン誘導体，コハク酸ジヒドラジド，ァセチルヒドラジド，ィソニコチン酸ヒドラジド等のヒドラジド誘導体，及びアジ化ナトリウムなどが挙げられる。ジチォカルバジン酸一 N—メチルー S—メチル，コハク酸ジヒドラジド，ァセチルヒドラジド，イソニコチン酸ヒドラジド，アジ化ナトリウム等が，窒素ドナ一 Dとして好適に用いられる。窒素ドナ一 Dは単独で用いてもよいが，異なる種類を併用したり追加したりして用いることによって中間体の収率を向上することもできる。（1 ) 式の中間体の生成反応において，塩化第一スズ，亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤を併用してもよい。遷移金属 Mの酸化物としては， ^99m T c 0₄ ― ， ¹⁸⁶ R e 0₄ ― ， ¹⁸⁸ R e 0₄ — 等が用いられる。生理活性分子と遷移金属窒化物との配位をより厳密にコントロールすることは，得られる放射性医薬品の性質を決定する上で非常に重要である。上記（1)式で得られる中間体は，反応溶液の pHが酸性領域である場合は，ビスホスフィン化合物が配位した後の残りの配位子に C 1― 又は OH—等が配位した中間体の混合物であるので， pH緩衝液の存在下で pHを？〜 10に調整することによって単一の構造の中間体を得ることができ，交換反応をより厳密にコントロールすることができる。

中間体の生成反応は，室温〜 150°C，酸性 pHで 10〜30分間実施される _c 上記（2)式で表される配位子の交換反応は，（1)式で生成した中間体を，室温〜 50 °Cに冷却後， p Hが 7〜 10好ましくは約 8になるように，例えば HC0₃ ― /CO 3 ²—緩衝液を添加して行われる。緩衝液は pHを 7〜10に保つことができればその種類は制限されず，リン酸ニ水素力リウム /リン酸水素二ナトリウム，リン酸ニ水素力リゥム Z水酸化ナトリウム等のリン酸ナトリウム緩衝液も使用される。

配位子 Xと二座配位子 Yとの化学量論比 XZYは得られる放射性金属窒化物へテ口錯体の収率に影響するが, 配位子 Xと二座配位子 Yの組み合わせによって適切な比率は異なる。例えば，配位子 Xが PNP型の場合，二座配位子 Yがジチォカルバジン酸一 N—メチル一S—メチル，アミノエタンチオール，システィンェチルエステル， 1一チォー yS— D—グルコース，チォサリチル酸の場合は特に化学量論比 X/Yの制限はない力く，ジチォ力ルバミン酸ジメチル，ジチォカルバミン酸一 N—ジェチル，ジチォカルバミン酸—N—エトキン一N—ェチルを用いた場合は XZYく 1では二座配位子 Yが二つ置換した錯体， ^99m Tc (N)

(Y) 2 が副産物として生成し目的とする非対称な放射性金属窒化物へテロ錯体の収率が減少する。従って ΧΖΥ≥ 1となるように条件を選択するのが好ましい c 又， Υの二置換錯体^{99 m} Tc (N) (Y) 2 の生成を防ぐ他の方法として， Υ の立体障害を増大させることが考えられる。例えば， Υとして [ (シクロペン夕ジェニル）（ジチォカルボニルシクロペンタジェニル）鉄（π) ] (以下 FcC Sと略す）を用いた場合， F c C Sの二置換錯体の生成は殆どなく， XZF c C S=lのとき^{99 m} Tc (N) (FcCS) 2 の生成率は 5 %以下であった。これは例えば，この二座配位子の大き、立体障害によつて二置換体の生成が抑制されたものと考えられる。このことは， R (R' ) -N-C (=S) S— や R (R' ) 一 C一 C (=S) S— タイプの大きい立体障害を有する二座配位子を用いると二置換錯体^{99 m} Tc (N) (Y) 2 の生成が少いことを示している。

(1) 式及び（2) 式の反応により得られた放射性遷移金属窒化物へテロ錯体は，薬学的に許容されるァスコルビン酸， ρ—ァミノ安息香酸等の安定化剤，炭酸ナトリウム緩衝液，リン酸ナトリウム緩衝液等の ρΗ調節剤，メダルミン等の溶解剤， D—マンニトール等の賦形剤等の添加物と無菌的に混合することにより，放射性イメージング診断剤又は放射性治療薬に調製することができる。また，これらの添加物と組合せた用時調製用キッ卜の形態でも本発明の放射性イメージング診断剤又は放射性治療薬の提供が可能である。

本発明の放射性ィメージング診断剤及び放射性治療薬は，静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手段により投与することができ，その投与量は患者の年齢，体重，対象疾患状態，使用する放射線イメージング装置等を考慮し，イメージング及び治療が可能と考えられる放射能の量に応じて決定される。ヒトを対象とする場合， ^99m Tcの標識物を用いた診断剤の投与量は， ^99m Tcの放射活性に換算して， 37MB Q〜1， 850 MB qであり，好ましくは 1 85MB q〜74 0MB qである。

¹⁸⁶ Re又は'⁸⁸ Reの標識物を用いた治療薬の投与量は，放射活性に換算して， 37MBC！〜 1 8， 500 MB qであり，好ましくは 37 0 MB (！〜 7， 4 00MB Qである。

本発明に係る放射性ィメ一ジング診断剤及び放射性治療薬は上述の投与量で使用する限り，何ら急性毒性は見られなかった。

実施例

以下本発明を実施例により，さらに詳細に説明する力^ 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

以下の実施例の配位子 Xとして用いるジホスフィン化合物および二座配位子 Y に次のように略称を付する。

ジホスフィン化合物 X： PNP ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PNP 1 ； (C₆H₅)₂ CH₂CH₂PCH₂CH₂N(CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂PCH₂CH₂(C_SH₅)₂

PNP 2 ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂N(CH₂CH₂0CH₃)CH₂CH₂P(C_sH₅)₂

PNP 3 ； [CH₃0(CH₂)₃]₂PCH₂CH₂N(CH₂CH₂0CH₃)CH₂CH₂P[(CH₂)₃0CH₃]₂

PNP 4 ; (C₆H₅)₂PCH₂CH₂N(CH₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PNP 5 ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂N(CH₂C0CH₃)CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

POP ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂0CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

POOP ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂0CH₂CH₂0CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PSP ； (C₆H₅)₂PCH₂CH₂SCH₂CH₂P(C₆H₅)₂

二座配位子 Y：

DTC ；ジチォカルバジン酸一 N—メチルー S—メチル

NS ；アミノエタンチオール

C y s OE t ；システィンェチルエステル

t s a ；チォサリチル酸

DEDC ；ジチォカルバミン酸一 N—ジェチル

NOE t ；ジチォ力ルバミン酸一 N—エトキシ—N—ェチル

— g 1 u ； 1—チォー 3— D—グルコース

F c CS ; [ (シクロペンタジェニル）（ジチォカルボニルシクロペンタジェ二ル）鉄（Π) ]

中間体の生成反応

5 mgのコハク酸ジヒドラジド（以下 SDHと略す）を含むバイアルに， 1. 5mgのビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ェチルァミン（PNP) をェタノ —ル 0. 6mlと塩酸水溶液 0. 1m l (1. 0 m o 1 Z 1 ) との混合物に溶解させて得られた溶液を，次いで生理学的に認容性の^{99 m} TcO 溶液（0. 5m 1， 5 0 MB q) を加え，得られた混合物を 8 0 °Cで 2 0分間加熱した。

得られた中間錯体を高速薄層クロマトグラフィー（HTLC) 及び高速液体ク口マトグラフィ一（HPLC) によって分析した。図 1及び図 2にェタノ一ノレ Z クロ口ホルム Zベンゼン（0. 8 5/2/1. 5) 混合物でシリカゲルプレートに展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。酸性におけるクロマトグラムには 3つのピークが見られ， 3種の生成物が得られたことが分かる（図 1) 。一方 pHを約 8以上に調整するとクロマトグラムは単一のピークとなる（図 2) 。このことからは， PNPが配位した残りの配位座が，酸性においては C 1— 又は水分子のような不安定な配位子によって占められ， p Hを約 8以上に変化させることによって，これらの配位子が OH基により置換され単一のピークを示すと考えれ o

例 2 1—チォ一 3— D—グルコース（yg— g 1 u) と中間体との反応

5mgの SDHと 1. 5mgの PNPとを，エタノール 6 m 1及び H C 1 水溶液 0. lmg (lmo l/l) の混合物に溶解し，次いで生理学的に認容性の^{99 m} Tc0₄ 溶液（0. 5m 1， 50 MB q) を加えた。混合物を 80 °Cで 2 0 分間加熱し，次いで 40°Cに冷却後，これに 0. 25 m 1の HC0₃— /C0₃ ²-緩衝液を加えて pHを約 8. 0に調整し，続いて 1. 5m lの水に溶解した 0. 5mg の β— g 1 uを添加した。最終的に得られた錯体を HTLC及び HP LCによつて分析した。図 3にテトラヒドロフランでシリカゲルプレー卜に展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。最終錯体の放射化学的純度は 95%より高かった。錯体は T c≡N基を含み，その金属イオンに一つの PNP二座配位子がトランス位に配位し，また残りの二座にジァニオンを含むもう一つの二座配位子である /3 一 g 1 u力く，陰性ィォゥ原子とヒドロキシ基のプロトンを失った酸素とを介してシス位に配位しており，錯体は安定であった。

チォサリチル酸 (t s a) と中間体との反応

5mgの SDHと 1. 5mgの PNPとを，エタノール 0. 6m l及び HC 1 水溶液 0. 1 mg (lmo 1Z1) の混合物に溶解し，次いで生理学的に認容性の^{99 m} Tc0₄—溶液（0. 5ml， 50 MB q) を加えた。混合物を 80°Cで 20 分間加熱し，次いで室温に冷却後，これに 0. 0 5 m 01 Z 1のリン酸ナトリゥム緩衝液 1 m 1を加えて pHを約 7. 8に調整し，続いて 0. 20mlのェタノ —ルに溶解した 5. 01118の1； 3 aを加え，混合物を室温に 5分間放置した。最終的に得られた錯体を HT L C及び H PLCによって分析した。図 4にエタノール /クロ口ホルム/ベンゼン（0. 7/2Z1. 5 ) 混合物でシリカゲルプレー卜に展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。最終錯体の放射体の放射化学的純度は 95%より高かった。錯体は Tc≡N基を含み，その金属イオンに一つの PNP二座配位子がトランス位に配置し，また残りの二座に，二座配位子であるジァニオン t s a力 <，プロトンを失った陰性ィォゥ原子とカルボキシル基のプ口トンを失った酸素とを介して配位しており，錯体の溶液は安定であった。

± ジチォカルバミン酸一 N—エトキン一 N—ェチル (NOE t) と中間体との反応

5mgの SDHと 1. 5mgの PNPとを，エタノール 0. 6 m 1及び H C 1 水溶液 0. 1 mg (lmo 1/1) の混合物に溶解し，次いで生理学的に認容性の^{99 m} TcOr溶液（0. 5m 1， 50 MB q) を加えた。混合物を 80°Cで 20 分間加熱し，次いで室温に冷却後，これに 0. 05 m o 1 Z 1のリン酸ナ卜リウム緩衝液 1 m 1を加えて pHを約 7. 8に調整し，続いて 0. 5 0 m 1の水に溶解した 5. Omgの NOE tを加え，混合物を室温に 5分間放置した。最終的に得られた錯体を HTLC及び HPLCによつて分析した。図 5にエタノール/クロロホルム Zベンゼン（1Z2Z1. 5) 混合物でシリカゲルプレートに展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。最終錯体の放射化学的純度は 95%より高かった。錯体は Tc≡N基を含み，その金属イオンに一つの PNP二座配位子がトランス位に配位し，またモノァニオン NOE tが CS₂ —基の二つのィォゥ原子により残りの二座に配位しており，錯体の溶液は安定であつた。

例 5 システィン（Cy s) 及びシスティンエステル（Cy s OE t) と中間体との反応

5mgの SDHと 1. 5mgの PNPとを，エタノール 0. 6ml及び HC 1 水溶液 0. lmg (lmo 1/1) の混合物に溶解し，次いで生理学的に認容性の^{99 m} Tc0₄—溶液（0. 5m 1， 50 MB q) を加えた。混合物を 80°Cで 20 分間加熱し，次いで室温に冷却後，これに 0. 05 m o 1 / 1のリン酸ナトリゥム緩衝液 1 m 1を加えて pHを約 7. 8に調整し，続いて 0. 5 0 m 1の水に溶解した 3. Omgの Cy sを加え，混合物を室温に 30分間放置した。最終的に得られた錯体を HTLC及び HPLCによって分析した。図 6にエタノール/クロロホルム Zベンゼン（0. 85/2/1. 5) 混合物でシリカゲルプレートに展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。最終錯体の放射化学的純度は 90 %より高かった。錯体は Tc≡N基を含み，その金属イオンに一つの PNP二座配位子がトランス位に配位し，ジァニオン Cy s力く，プロトンを失ったィォゥ原子及びプロトンを失ったァミノ基の窒素原子により残りの二座に配位している。 C y sのカルボキシル基が金属の配位に関与していないことは，上記工程において，エステル誘導体（Cy s OE t) を用いる実験によってわかった。 Cy sO E tは C y sのカルボキシル基の OH基がエトキシ基で置換されてなるものである力この配位子（Cy s OE t) から得られた最終錯体の放射化学的純度は 9 3%より高かった（図 7) 。すべての錯体の溶液は安定であった。

例 6 テトラべプチド Cy s— Ly s— P r o— Va 1 -NH₂ と中間体との K

5mgの SDHと 1. 5mgの PNPとを，エタノール 0. 6ml及び HC 1 水溶液 0. lmg (lmo 1/1) の混合物に溶解し，次いで生理学的に認容性の⁹⁹"¹ T c 0₄ 溶液（0. 5m 1， 50 MB q) を加えた。混合物を 80でで 20分間加熱し，次いで室温に冷却後，これに 0. 05 m o 1 Z 1のリン酸ナトリウム緩衝液 1 m 1を加えて pHを約 7. 8に調整し，続いて 0. 20 m 1の水に溶解した 1. 0 mgのテトラべプチド Cy s— Ly s— P r o— Va l— NH₂ を加え，混合物を室温に 30分間放置した。最終的に得られた錯体を HT LC及び HPLCによって分析した。図 8にメタノール Zァセトニトリル Zテトラヒドロフラン Z酢酸アンモニゥム（3Z3Z2Z2)混合物で逆相 C 1 8プレ —卜に展開した錯体のラジオクロマトグラムを示す。最終錯体の放射化学的純度は 90%より高かった。錯体は Tc≡N基を含み，その金属イオンに一つの PN P二座配位子がトランス位に配位し，ジァニォン性テトラぺプチドリガンドが，プロトンを失ったィォゥ原子及び末端システィン残基のプロトンを失った窒素原子により残りの二座に配位しており，錯体の溶液は安定であつた。

_ 中間体の生成反応

(1) 式で示される金属窒化物へテロ錯体の中間体の製造において，窒素ドナ —Dの種類およびジホスフィン化合物 Xの種類を変えて，それらの影響について調べた。

遷移金属として^{99 m} Tc，窒素ドナ一 Dとして DTC，ジホスフィン化合物 X として PNP 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5, POP, POOPを用いた。

1. Omgの DTCと 3. Omgの X (X=PNP 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5, POP, POOP) をそれぞれ 1 m 1のエタノールに溶解し， 0. 1 mlの塩酸水溶液（1. Omo lZl) と 1. 0mlの⁹⁹"¹ Tc0₄ Na (約 4 00 MB q) をバイアルに加え， 1 5— 30分間室温に保った。

得られた中間体を薄層クロマトグラフィー（TLC：シリカゲルプレート）で展開したところ，ジホスフィン化合物 Xの種類を変更した中間体のいずれも単一のピークを示し収率は 98 %以上であつた。

TLC (シリカゲルプレート）の条件は，移動相；エタノール/ クロ口ホルム Iベンゼン（1. 5/ 2/ 1. 5 ; R f = 0. 53) ，又は，エタノール/ クロ口ホルム/ トルエン/酢酸アンモニゥム（0. 5M) (5/ 3/ 3/ l ; Rf = 0. 68) で行った。

例 8 中間体の生成反応

例 7と同様にして， 5. Omgの SDHと 3. 0 m gの X (X = P N P 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5, POP, POOP) を，それぞれ lmlのエタノールに溶解し， 0. lmlの塩酸水溶液 (1. 0mo l/l) と 1. 0mlの ^99m Tc0₄ Na (約 400 MB q) をバイアルに加え， 1 5— 30分間室温に保った o

得られたそれぞれの中間体を TLC (シリカゲルプレート）で展開したところ，残留パ一テクネテートは見られなかったが中間体はいずれも混合物であった。そこでこの混合物に，二座配位子 Yとして 1. 0 mgの DTCを更に室温で加えるといずれの中間体混合物も瞬間的に単一のピークを示す化合物に変化した。収率は 98%以上であった。この化合物の TLCのパターンは例 7の化合物と同じであることから，同一化合物であると考えられた。このことから DTCは窒素ドナ —Dとして有用であると同時に，二座配位子 Yとしても有用であることが明らかにされた。

例 9 中間体の生成反応

例 7と同様にして，窒素ドナ一 Dとして 5. Omgの DTCOOH (ジチ才力ルバジン酸一 N—メチル一S— 2—プロピオン酸）と 3. Omgのジホスフィン化合物 X (X=PNP 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5, POP, POOP) をそれぞれ 0. 1 m 1のエタノールに溶解し， 0. 1 m lの塩酸水溶液（1. 0 mo 1 / 1 ) と 1. 0mlの^{99 m} Tc0₄ N a (約 4 00 MB q) をバイアルに加えた。バイアルを 1 5— 3 0分間室温に保った後， pHを 0. 2 5mgの NaHCOs /Na₂ C0₃ (0. 5 M) を加えて p H= 1 0に調整した。

得られた中間体を TLC (シリカゲルプレート）で展開した。ジホスフィン化合物 Xの異なるいずれの中間体も，単一ピークを示し収率は 9 8%以上であった。例 1 0 錯体の生成反応

非対称な放射性金属窒化物へテロ錯体の生成反応に対するジホスフィン化合物 Xと二座配位子 Yの影響を調べるため，式（1) で示される中間体の生成反応に続いて，緩衝液（NaH₂ P0₄ ZNa₂ HP0₄ ， pH= 7. 4又は

NaHCOs /Na₂ C0₃ , pH= 1 0) を添加して反応液の p Hを調整し，適当な二座配位子 Yを添加してバイアルを室温に保った。最終的に得られた錯体 ^99m Tc (N) (X) (Y) を TLCでモニタ一した。

窒素ドナ一 Dとして SDH, ジホスフィン化合物 Xとして PNP 1， PNP 2, PNP 4， PNP 5，二座配位子 Yとして電子供与性原子対 [ΝΗ— ， S] ， [ΝΗ, S— ] 又は [0—， S ] を有する DTC， NS, Cy s OE t, t s a, S— g 1 uをそれぞれ用いた。

5. Omgの SDHと 3. 0 m gの X (X = P N P 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5) それぞれを 1 m 1のェタノールに溶解し， 0. 1 m lの塩酸水溶液 (1, 0mo l/l) と 1. 0mlの^{99 m} TcOi Na (約 4 0 O MB Q) をバィアルに加え，混合物を 3 0分間室温に保った。 0. 2 5mgの NaHC0₃ / Na₂ C0₃ (0. 5M) を加え pH= 1 0に調整した後， 0. 7mgの NSを加えた。錯体^{99 m} Tc (N) (X) (NS) の形成は一瞬のうちに行われ，収率は 9 5%以上であった。 NS以外の二座配位子 Yについても同様であった。

得られた錯体を TLC (シリカゲルプレート）に展開したところ，単一のピークを示した。 TLC (シリカゲルプレート）は，移動相；エタノール/ クロロホルム / ベンゼン（1. 5/ 2/ 1. 5 ； R f = 0. 4 5) , 又はエタノール/ クロロホルム/ トルエン/酢酸アンモニゥム（0. 5M) (5/ 3/ 3/ 0. 5 ； R f = 0. 52) で行った。

例 1 1 錯体の生成反応

ジホスフィン化合物 Xとして PNP 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5, 二座配位子 Yとして電子供与性原子対 [S—， S] を有する DEDC, NOE t, F c C Sを用いてその錯体形成に対する影響を検討した。典型的な工程を Y = D E D Cの場合について示す。

5. Omgの SDHと 3. 0 m gの X (X= P N P 1， PNP 2, PNP 4, PNP 5) をそれぞれ 1 m 1のエタノールに溶解し， 0. 1 m 1の塩酸水溶液 (1. Omo lZl) と 1. Om 1の^{99 m} Tc0₄ Na (約 40 OMBq) をバィアルに加え，混合物を 30分間室温に保った。 0. 25mgの NaHC0₃ Z Na₂ COs (0. 5M) を加え pH= 1 0に調整した後， 0. 2mgの DED Cを加えた。錯体⁹⁹"¹ Tc (N) (X) (DEDC) の形成は一瞬のうちに行われ，収率は 90 %以上であった。

得られた錯体を TLC (シリカゲルプレート）で展開したところ，単一のピークを示した。 TLC (シリカゲルプレート）は，移動相；エタノール/ クロロホルム / ベンゼン（1. 5/ 2/ 1. 5 ； R f = 0. 34) ，又はエタノール/ クロロホルム/ トルエン/酢酸アンモニゥム（0. 5M) (5/ 3/ 3/ 0. 5 ； R f = 0. 75) で行った。

二座配位子 DED NOE tを用いた場合，二座配位子 Yの使用量を増大すると，非対称な⁹⁹"¹ Tc窒化物へテロ錯体形成の副反応である⁹^ Tc (N) (Y) 2 の生成反応が伴ったが，生成量は Xと Yの比率によって変化し， Yの絶対量に依存するものではなかった。即ち，本実施例で用いた二座配位子 Yはいずれのジホスフィン化合物に対しても，ジホスフィン化合物 Xと二座配位子 Yの化学量論比 X/Y≥ 1のとき非対称な^{99 m} Tc窒化物へテロ錯体の収率は高く， X ZY< 1のときは二座配位子の二置換体^{99 m} Tc (Ν) (Υ) ₂ の生成が多く見られ非対称な⁹⁹"¹ Tc窒化物へテロ錯体の生成は減少した。又，二座配位子 F c CSを用いた場合^{99 m} Tc (Ν) (Υ) ₂ の生成は殆どなく， XZF c CS= l のとき 5%以下であった。 DEDCを用いた場合の Xと Yの比率 XZY， Xの使用量， Υの使用量，及び^{99 m} Tc (Ν) (PNP 1 ) (DEDC) の収率との関係を下表に示す _c

X/Y X (mg) Y (m ) 収率（％)

1 5 3. 0 0. 2 90

1 0 1 0. 0 1. 0 78

1 0 5. 0 0. 5 76

1 0 3. 0 0. 3 8 1

1 1 0. 0 1 0. 0 46

1 5. 0 5. 0 50

1 3. 0 3. 0 52

0. 3 3. 0 1 0. 0 26

0. 1 1. 0 1 0. 0 20

0. 1 0. 5 5. 0 2 1

例 1 2 錯体の生成反応

ジホスフィン化合物 Xとして POP, 二座配位子 Yとして [NH— ， S] ， [NH― ， S - ] ， [0— , S— ] ， [S, S ] 等を有する DTC， DEDC, NOE t, t s a, F c CS, yS- 1 u, Cy sOE t, NSを用いてその錯体形成に対する影響を，実施例 1 0と同様に錯体⁹^ Tc (N) (X) (Y) を合成し検討した。

Y = DTCの場合， ^99m T c窒化物へテロ錯体^{99 m} T c (N) (POP) (DTC) + が放射化学純度 95%以上で得られた。しかし， Y = DEDC， N OE t， t s a, F c CS, β- g l u, Cy sOE t, NSを用いた場合は Y の二置換体である錯体 ^99m Tc (Ν) (Υ) ₂ の生成が常に伴った。 Υを二つ含む二置換錯体の生成の程度は， DEDC>NOE t > t s a〉F c CS〉yS— g 1 u >Cy s OE t >NSの順であつた。

例 1 3 錯体の生成反応

ジホスフィン化合物 Xとして POOP, 二座配位子 Yとして [NH— ， S] ， [NH―， S― ] ， [0— ， S - ] ， [S, S ] 等を有する DTC， DEDC, NOE t, t s a, F c CS, ~g \ u, Cy sOE t, NSを用いてその錯体形成に対する影響を，実施例 1 0と同様に錯体 Tc (N) (X) (Y) を合成し検討した。 POOPを用いた場合は，使用したすべての二座配位子に対して^{99 m} Tc窒化物へテロ錯体^{99 m} Tc (N) (POOP) (Y) °^/+ が得られ， Yの二置換錯体は生成しなかった。

例 1 4 体内分布

一般式^{99 m} Tc (N) (X) (Y) で示される^{99 m} Tc窒化物へテロ錯体の体内分布を，二座配位子 Yとして DTCを用い，下記のジホスフィン化合物 Xについて⁹⁹ _m Tc窒化物へテロ錯体を合成し，それらのラットにおける体内分布について検討した。

^99m Tc (N) (X) (DTC) + タイプの⁹⁹" Tc窒化物へテロ錯体を，下記ジホスフィン化合物 POP, PNP 1, PNP 2, P N P 3を用いて合成した。 POP: (CsH₅)₂PCH₂CH₂0CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PNP 1 (C₆H₅)₂ PCH₂CH₂N(CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PNP 2 (C₆H₅)₂ PCH₂CH₂N(CH₂CH₂0CH₃)CH₂CH₂P(C₆H₅)₂

PNP 3 [CH₃0(CH₂) ₃] ₂PCH₂CH₂N(CH₂CH₂0CH₃)CH₂CH₂P [(CH₂) ₃0CH₃]

^99m Tc窒化物へテロ錯体⁹⁹"¹ Tc (N) (X) (DTC) + の生成

1. Omgの DTC， 0. 1 mgの S n C 1₂ を溶解した水 0. lml， 1

0m 1のエタノール及び 3. Omgの X (X = POP， PNP 1 , PNP 2, P NP 3) を含むバイアルに 0. 25mlの^{99 m} Tc0₄ — (1 00— 500 MB q) を添加し，このバイアルを室温で 30分又は 80°Cで 1 5分放置した。錯体の収率は 90 %以上であつた。得られた錯体は，逆相クロマトグラフィ一で，使用カラム； PRP— 1ノヽミルトンカラム，移動層； [ NH₄ ][CH₃ COO] (0. 1 M) /CH₃ CN (0. 1 %THFを含む） = 90/1 0，流速； 0. 5ml/ m i nの条件で確認した。

体内分布測定

ラットに注射する前に，バイアルの内容物を 1 0%の Twe e η 80 (ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）を含むリン酸緩衝液（0. 1 mo 1 I dm³ ， pH=7. 06) で希釈した。錯体は溶液中又はヒト血漿中で少なくとも 6時間安定であつた。

体重 200 - 250 gの雄の Spraque-Dawleyラット（SDラット）を用いて体内分布を測定した。 24時間断食の後ラットに腹腔内麻酔を行い，頸静脈に注射の後異なる時間ごとに器官を切除し，洗浄，重量測定を行った。又血液サンプルを集め重量測定した。体内分布データは投与放射能量に対する器官重量当り（g) の放射能量の割合 dose/g) を平均値土有意差で示した。ラット数は n = 5で行った。測定結果を表 1〜表 4に示す。

実験に用いたヘテロ錯体の構造は，ジホスフィン化合物の相違点以外は同じなので体内分布の相違はジホスフィン化合物の相違を反映していると考えられる。ここで用いたジホスフィン化合物は， R₂ P— CH₂ CH₂ -Z-CH₂ CH₂ 一 PR₂ と表すことができ，二つの R基がそれぞれリン原子に結合し，橋掛け基である Zは，二つのエチレン基に結合している。 Rがフヱニル基で， Z基を Z = 0， >N-CH₂ CH₂ CH₃, >N-CH₂ CH₂ OCH₃ の如く変化させたとき，すべての錯体の体内分布は，脳および心臓に対する集積は特に著しいものではなく，肺および血液からのゥォッシュアゥトは比較的早く，錯体は肝臓および腎臓を通じて排泄された。

Rを—CH₂ CH₂ CH₂ 0 CH₃ で置換し， Zを〉 N— CH₂ CH₂ 0 CH₃ とした錯体⁹⁹"¹ Tc (N) (PNP 3) (DTC) + は特に心臓に著しく高い集積を示しかつ測定時間内は殆ど一定の値を示した。肺，血液からのゥォッシュアゥトは速く，腎臓及び肝臓からも比較的速く排出され，この錯体の代謝は容易であると思われる。このような心臓への高い集積は， ^99m Tc (N) (PN P 3) (DTC) ⁺或いはその誘導体が心筋血流の診断薬として用いることができる可食 έ性を示すものである。

例 1 5 二座配位子システィンーデシブラミンおよびその^{99 m} Tc窒化物へテロ錯体の合成

システィンーデシプラミンの合成

抗うつ作用を有する生理活性物質であるィミブラミンの誘導体であるデシブラミンにシスティンを結合したシスティン一デシブラミン（以下 DES Iと略す）を図 9に示した合成スキームにしたがって合成した。

この二座配位子 DE S Iはシスティンのカルボキシル基とデシブラミンの末端窒素原子間のアミド結合により得られる。錯体の合成

ジホスフィン化合物 Xとして PNP 3，二座配位子 Yとして DE S Iを用いた ^99m T c窒化物へテロ錯体（以下^{99 m} T c N— DE S Iと略す）を下記の如く合成した。

( 1 ) 5 mgの SDHと 0. 1 m gの S n C 1₂ を懸濁させた 0. 1 m 1の生理食塩水の入ったバイアルに， 0. 2 5 0 m 1の⁹⁹"¹ T c 0₄ N a (5 0. 0MB Q- 3. O GB q) を加え 1. 0 m 1のエタノールを添加し，室温に 1 5分保つた。次いで，この溶液に 0. 1 m 1のエタノールに溶解した 3. O mgの PNP 3および 0. 1 m lの水に溶解した 5. 0111 の0£ 3 1を加ぇ， 1 0 0 °Cで 1 5分加熱した。この放射化学的純度は 9 5 %以上であった。

(2) ^99m T c 0₄ Na, SDH, S n C l ₂ ， P N P 3および D E S Iを同じバイアルに，次のような方法で添加する一段法で（1 ) と同じ錯体を合成した。 SDH 5 mg, S n C 12 0. 1 mg, PNP 3 3. Omgおよび DE S I 5m gを， 1. 0m lのエタノール， 0. 5 m 1の生理食塩水を含むバイアルに加え，次いで 0. 2 5 0 m lの^{99 m} T c 0₄ Na (5 0. OMB q— 3. O G B Q) を添加した。このバイアルを 1 0 0°Cで 3 0分間加熱した。放射化学的純度は 9 0 %以上であった。

分析

得られた T cN-DE S I錯体を薄層クロマトグラフィー（TLC) ，高速液体クロマトグラフィー（HP LC) , 電気泳動及びイオン交換クロマトグラフィ一によつて同定した。測定条件は以下の通りである。

TLC ：シリカゲルプレート；移動相；エタノール Zクロ口ホルム /ベンゼン ( 1. 5/2/1. 5) ， R f ： 0. 1 9 :逆相； C 1 8プレート：移動相；メタノール/ァセトニトリル Zテトラヒドロフラン Z酢酸アンモニゥム（0. 5 m o l /c c) ， R f ： 0. 3 1

HPLC :ベックマン社製高速液体ク口マトグラフィ一を用いた。逆相； C 1 8 プレート：溶出； 1 m 1 Zm i n， A：トリエチルァミン（NE t ₃ 0. 1 M， pH= 3 (1 M-H₃ P〇₄ 添加）， B ：ァセトニトリル

錯体の保持時間 2 5分に対し，錯体を形成していないリガンドの保持時間は 7分であつた。

電気泳動：ヮットマンぺ一パ一，電圧（AV) ： 150 V, 1. 5 hr，リン酸緩衝液（0. 1M) を用いて行った。錯体が中性であるということを示す移動は見られなかった。

イオン交換クロマトグラフィー：陽イオン交換樹脂； S e p— Pak CM (COONa) , M i 1 1 p o r e, 陰イオン交換樹脂； Sep— Pak

QMA (CONH (CH₂ ) ₃ N (CH₃ ) ₃ ⁺ C I) , Mi 1 l po r e, 逆相カラム； Sep— Pak C 18 M i 1 1 p o r eを用いた。錯体は，陽ィォン交換樹脂では約 95 %, 陰ィォン交換樹脂では約 60%，逆相カラムでは 9 9. 5%保持された。逆相カラムの高い保持は，錯体が高い脂質親和性を有することを示している。

9^9m T c N-DE S Iの構造

以上の実験から， ^99m TcN— DES Iの構造は，図 10に示した如くであると推定した。

例 16 ^9m TcN-DES Iの体内分布

例 15で得られた^{99 m} T c N— DE S Iの SDラットにおける体内分布を測定した。

ラットに注射する前に， ^9Sm TcN— DES Iを HPLCによって過剰の遊離した二座配位子から分離精製した。活性成分は 5 m 1の 95 %エタノ一ルで活性ィヒした S e p— P a kカートリッジに通して，更に精製した。最終の活性成分を 95 %エタノールにより回収し， 10 %Twe e n 80を含む生理食塩水で希釈し 7>— o

ラットは A群と B群の二つのグループに分けた。 A群には 20〃C iの^{99 m} T cN-DES Iを注射した。 B群には， 20 /C iの⁹⁹"¹ TcN— DES Iを注射すると同時に 1. 0mg/k gの未標識のデシプラミンを注射した。

体重約 250 gの SDラットをキラジン（18mgZkg) ，ケ夕ミン（15 mg/kg) の混合物で腹腔内麻酔を行い，頸静脈に注射の後異なる時間ごとに器官（脳，心臓，肺，肝臓，脾臓，腎臓，筋肉，副腎，顎下腺）を切除し，洗浄，重量測定を行った。又血液サンプルを集め重量測定した。体内分布データは投与放射能量に対する器官重量当り（g) の放射能量の割合（％doseZg) を平均値土有意差で示した。ラット数は n= 3で行った。測定結果を表 5〜表 8に示す。

^99m TcN— DES I錯体は，心臓にかなり集積し，副腎には非常に高い集積を示した。活性成分は肝臓および腎臓を通じて極めて速い速度で排泄された。又，表 7， 8に示したように，脳領域における体内分布については，非標識デシブラミンを投与した B群は，皮質への集積が極度に低いのに対して非標識デシブラミンを投与していない A群は， ^g9m TcN— DES I錯体が皮質に特異的に集積していることが示されており，セロトニンレセプタ一に対する特異性が保持されていることを示唆している。

表 1. ラットにおける^{99 m} Tc (N) (POP) (DTC) +の体内分布

時間 rfn 液脳心臓肺肝臓脾廳賢臓

¾dose/g %dose/g %dose/g ¾dose/g ¾dose/g %dose/g ¾dose/g ¾dose/g

Omin 2.617 ±0.04 0.142 ±0.14 0.923 ±0.04 2.792 ±0.18 3.662 ±0.43 2.202 ±0.07 0.522 ±0.09 3.141 ±0.35

2min 1.254 ±0.19 0.073 ±0.00 0.73 ±0.07 2.387 ±0.08 4.821 ±0.71 3.587 ±0.99 0.493 ±0.02 5.952 土 0.74 lOmin 0.542 ±0.02 0.029 ±0.00 0.434 ±0.05 1.19±0.40 6.161 土 0.47 3.538 ±0.70 0.653 ±0.06 4.805 ±0.51

30min 0.547 ±0.01 0.023 ±0.00 0.428 ±0.05 1.05±0.13 6.199 +0.15 2.07 ±0.55 0.216 ±0.01 3.25±1.12 lhr 0.261 ±0.14 0.019 ±0.00 0.42 ±0.05 0.771 ±0.09 5.128 +0.15 3.542 ±1.23 0.944 ±0· 16 5.054 ±0.18

2hr 0.145 ±0.01 0.018 ±0.01 0.384 ±0.00 0.757 ±0.05 3.05 ±0.07 4.32±0.19 1.857 ±0.22 5.145 ±0.11

4hr 0.125 ±0.00 0.01 ±0.00 0.303 ±0.01 0.549 ±0.03 1.538 ±0.01 3.094 ±0.50 1.74±0.01 1.745 ±0.11 時間筋肉腸骨

¾dose/g ¾dose/g %dose/g

Omin 0.087 ±0.00 0.482 ±0.02 0. 25 ±0.01

2min 0.075 ±0.00 0.581 ±0.06 0.214 ±0.05

lOmin 0.069 士 0.01 0.934 ±0.03 0.306 ±0.07

30min 0.083 ±0.03 0.64±0· 00 0.21±0.02

lhr 0.068 ±0.01 1.236 ±0.03 0.327 ±0.02

2hr 0.066 ±0.00 1.478 ±0.09 0.296 ±0.01

4hr 0.067 ±0.00 1.843 ±0.02 0.321 ±0.01

表 2. ラットにおける⁹⁹¹" Tc (N) (PNP 1) (DTC) +の体内分布時間血液脳肺肝臓脾臓胃腎臓

%dose/g ¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g %dose/g %dose/g %dose/g

Omin 2.125 ±0.3 0.143 ±0.02 1.236 ±0.08 5.815 ±0.04 3.593 ±0.42 1.948 ±0.20 0.337 ±0.00 2.66 ±0.05

2min 1.062 ±0.13 0.086 ±0.00 0.824 ±0.01 4.653 ±0.65 5.555 ±0.83 4.459 ±0.09 0.379 ±0.02 4.145 ±0.64 lOmin 0.495 ±0.01 0.041 ±0.00 0.795 ±0.06 3.191 ±0.60 5.795 ±0.03 7.237 ±0.88 0.438 ±0.03 4.251 ±0.02

30min 0.285 ±0.01 0.027 ±0.00 0.513 ±0.07 2.089 ±0· 16 5.976 ±0.49 5.884 +2.7 0.444 ±0.09 4.095 士 0.73 lhr 0.311 ±0.03 0.019 ±0.00 0.55 ±0.04 1.586 ±0.16 5.116 ±0.00 6.711 ±1.27 0.625 ±0.34 4.779 ±0.21 で

2hr 0.22 ±0.05 0.025 ±0.00 0.603蟹 ±0.05 1.716 ±0.23 3.524 ±0.53 4.747 ±1.78 0.776 土 0.07 5.327 ±0.52

4hr 0.137 ±0.02 0.021 ±0.00 0.382 ±0.04 1.08±0.16 2.604 ±0.25 6.294 ±1.29 0.719 ±0.18 4.282 ±0.67 時間 ¾曰- %dose/g

Omin 0.098 ±0.00 0.418 ±0.03 0.244 ±0.01

2min 0.085 ±0.01 0.471 ±0.00 0.234 ±0.06

lOmin 0.121 ±0.02 0.704 ±0.08 0.3 ±0.05

30min 0.106 ±0.00 1.107 ±0.31 0.324 ±0.05

lhr 0.302 ±0.39 0.896 ±0.04 0.398 ±0.12

2hr 0.111 ±0.01 0.977 ±0.42 0.347 ±0.01

4hr 0.077 ±0.01 0.906 ±0.24 0.264 ±0.10

表 3. ラットにおける^{99 m} Tc (N) (PNP 2) (DTC) + の体内分布時間血液脳、臓肝臓胃腎臓

%dose/g ¾dose/g Wose/g ¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g

Omin 3.220 ±0.45 0.120 ±0.00 1.399 ±0.08 3.568 ±0.94 3.385 士 0.81 2.739 ±0.07 0.752 ±0.09 5.702 ±0.732

2min 1.025 ±0.02 0.065 ±0.01 0.728 ±0.04 2.040 ±0.234 7.723 ±0.20 5.018 ±0.02 0.0603 ±0.03 4.941 ±0.60 lOmin 0.355 ±0.03 0.040 ±0.00 0.736 ±0.12 1.481 ±0.10 4.686 ±0.89 5.334 ±0.10 0.517 土 0.16 6.910 ±0.081

30min 0.333 ±0.03 0.020 ±0.00 0.652 ±0.19 1.015 ±0.16 7.341 ±0.38 5.131 ±0.59 1.135 +0.298 7.542 ±1.410 lhr 0.19±0.01 0.025 ±0.00 0.534 ±0.02 1.011 ±0.01 7.436 ±1.44 5.073 ±0.01 0.932 ±0.12 6.713 ±0.83

2hr 0.129 ±0.02 0.025 ±0.00 0.511 ±0.05 0.962 ±0.02 4.061 ±0.64 5.507 ±0.84 1.701 ±0.34 6.799 ±1.348

4hr 0.087 ±0.00 0.018 ±0.00 0.506 ±0.04 0.670 ±0.09 1.784 土 0.25 5.055 ±0.02 1.220 ±0.150 7.471 ±0.03 時間筋肉腸

%dose/g %dose/g

Omin 0.134 土 0.01 0.906 ±0.03 0.209 ±0.01

2min υ.077 ±◦， 00 1. b94 ±0.18 0.265 ±0.04

lOmin 0.064 ±0.02 2.861 ±0.74 0.268 ±0.10

30min 0.103 ±0.02 7.254 ±0.46 0.301 ±0.03

lhr 0.075 ±0.01 7.644 ±1.01 0.294 ±0.02

2hr 0.102 ±0.02 6.442 ±0.59 0.357 ±0.08

4hr 0.08 ±0.00 4.054 ±0.39 0.329 ±0.01

蟹

表 4. ラットにおける^{99 m} T c (N) (PNP 3) (DTC) + の体内分布時間血液肺肝臓脾臓賢臓

¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g %dose/g

Omin 1.149 ±0.04 0.096 土 0.00 2.704 ±0.03 2.133 ±0.03 1.5 ±0.02 1.686 ±0.03 1.121 ±0.01 8.289 ±0.03

2min 0.421 ±0.10 0.035 ±0.01 3.007 ±0.16 0.995 ±0.17 2.778 ±0.06 1.215 ±0.1 0.740 ±0.02 9.676 ±0.620 ミ co

CD

lOmin 0.147 ±0.02 0.019 ±0.00 2.506 ±0.36 0.725 ±0.104 1.719 ±0.14 0.856 ±0.12 0.852 ±0.118 6.559 +0.928

30min 0.098 ±0.01 0.012 ±0.00 2.551 ±0.10 0.446 ±0.00 0.732 ±0.08 0.550 ±0.06 1.511 ±0.39 5.354 ±1.00 lhr 0.071 ±0.00 0.014 ±0.00 2.155 ±0.29 0.329 ±0.05 0.500 ±0.01 0.238 ±0.02 0.892 ±0.085 4.127 ±0.178

2hr 0.049 ±0.00 0.009 ±0.00 2.721籠 ±0.06 0.312 ±0.2 0.164 ±0.04 0.300 ±0.05 1.521 ±0.50 3.139 ±0.20

4hr 0.030 ±0.00 0.009 土 0.00 2.503 士 0.13 0.219 ±0.01 0.155 ±0.00 0.195 ±0.02 0.485 ±0.07 2.536 ±0.12 時間筋肉骨

%dose/g ¾dose/g ¾dose/g

Omin 0.232 ±0.07 2.578 ±0.350 0.198 ±0.03

2min 0.264 ±0.09 4.188 ±0.60 2.242 ±0.02

lOmin 0.252 ±0.01 10.959±1.64 0.204 ±0.00

30min 0.273 ±0.05 10.201 ±1.28 0.230 ±0.04

lhr 0.236 ±0.04 5.447 ±0.87 0.099 ±0.00

2hr 0.268 ±0.88 2.720 ±0· 11 0.121 ±0.00

4hr 0.245 ±0.031 1.810 ±0.716 0.079 ±0.01

表 5. ラット（A群）における⁹⁹"¹ TcN— DES Iの体内分布時間 n/血液心臓肝臓腎臓

%dose/g

¾dose/g ¾dose/g %dose/g

2min 0.383 ±0.287 0.082 ±0.010 0.904 ±0.062 0.565 ±0,074 7.259 ±0.005 1, 833 ±0.249 6.518 ±1.821

5min 0.349 土 0 033 0.079 ±0.002 0 881 ±0.071 0.425 ±0.094 5.798 ±0.549 1.927 ±0.155 D.丄 93 ±0.421 lOmin 0.212 ±0.012 0.076 ±0.003 0.894 ±0.016 0.399 ±0. Oil 4.539 ±0.286 2.139 ±0.200 6.295 ±0.329

30min 0.095 ±0.024 0.070 ±0.005 0.951 ±0.103 0.351 ±0.085 3.069 +0.672 1.965 ±0.158 10.11 ±1.762

60min 0.069 ±0.008 0.064 ±0.003 0.931 +0.025 U. IL^ ±0.070 2.809 ±0.739 1 873 ±◦ bo7 6.227 ±1.020

120min 0.068 ±0.001 0.051 ±0.001 0.806 ±0.080 0.151 ±0.001 1.463 ±0.186 1.453 ±0.085 5.538 +0.607

150min 0.058 士 0.008 0.034 ±0.004 0.884 土 0.075 U.194 ±U. UU 1.375 ±0.054 1.4 1 土 ϋ. Ιόί 7.182 ±0.349 時間筋肉顎下腺

¾aose/g ¾aose/g

2niin U.丄丄 U πυ. UU4 4.227 ±0.089

mi n η ιη^ Η-Π πιπ 3.710 ±0.682 1 7 1 +Π IRO

lOmin 0.096 ±0.009 5.353 ±0.339 1.876 ±0.030

30min 0.098 ±0.021 5.153 ±0.039 2.065 ±0.069

60min 0.108 ±0.015 4.800 ±1.737 1.491 ±1.149

120min 0.397 ±0.033 4.220 ±0.182 1.351 +0.037

150min 0.090 ±0.009 5.013 ±1.061 1.976 ±0.293

表 6. ラット（B群）における⁹⁹"¹ TcN— DES Iの体内分布時間血液脳心臓肺肝臓脾臓腎臓

%dose/g %dose/g ¾dose/g ¾dose/g %dose/g \dose/g ¾dose/g

2min 0.467 ±0. Oil 0.032 ±0.004 0.793 ±0.037 0.488 ±0.042 5.149 ±0.787 1.841 ±0.197 5.492 ±0.602

5min 0.277 ±0.028 0.029 ±0.003 0.819 ±0.052 0.353 ±0.028 6.420 ±0.378 2.032 ±0.197 5.899 ±1.397 lOmin 0.170 ±0.020 0.018 ±0.001 0.814 ±0.023 0.348 ±0.003 4.732 ±0.057 1.559 ±0.074 5.192 土 0.036

30min 0.169 土 0· 028 0.018 ±0.003 0.832 ±0.170 0.27 土 0,117 4.957 ±0.168 1.339 ±0.380 7.883 ±1.689

60mm 0.074 +0.016 0.016 ±0.002 0.693 ±0.057 0.253 ±0.014 2.505 ±0.113 1.403 ±0.209 5.176 ±0.584

120min 0.050 土 0.007 0.004 ±0.000 0.745 ±0.063 0.206 ±0.048 1.159 ±0.09 1.865 ±0.313 5.737 +0.093

150min 0.050 ±0.014 0.001 ±0.000 0.815 ±0.070 0.163 ±0.036 1.253 ±0.006 1.637 ±0.147 5.646 +1.192 時間筋肉副腎顎下腺

¾dose/g ¾dose/g ¾dose/g

2min 0 103 土 0002 4.314 ±0.718 1878 ±009

J nun n 1Π1 +Π Π1/1 A iQn +Π QQ1 1 0οα0 + -!-πU.9Π UlΊ lOmin 0.086 ±0.007 4.349 ±0.164 1.669 ±0.126

30min 0.091 ±0. Oil 6.120 ±2.224 1.042 土 0.123

60min 0.110 ±0.024 4.321 ±0.712 1.596 ±0.138

120min 0.343 ±0.443 4.588 ±0.985 1.641 ±0.280

150min 0.096 ±0.007 4.09 ±0.294 1.983 ±0.339

表 7. ラット（A群）の脳領域における^{99 ra} TcN— DES Iの体内分布時間皮質小脳ネ!^ T部

¾dose/g %dose/g %dose/g ¾dose/g

5min 0.029 ±0.004 0.064 ±0.005 0.076 ±0· 025 0.325 ±0.058 0.057 ±0.004

30min 0.021 ±0.002 0.039 ±0.015 0.054 ±0.017 0.408 ±0.085 0.046 ±0.003

60min 0.021 ±0.002 0.028 ±0.012 0.364 ±0.069 0.029 ±0.006 表 8· ラット（B群）の域における^{99 m} TcN— DES Iの体内分布時間皮質嫌下部髄質

%dose/g マ^ %dose/g ¾dose/g

で

5min 0.014 ±0.004 0.048 ±0.008 0.053 ±0.001 0.125 ±0.029 0.038 ±0.001

30min 0.009 ±0.002 0.035 ±0.007 0.023 ±0.003 0.162 ±0.106 0.027 ±0.013

60min 0.006 ±0.000 0.031 ±0.011 0.035 ±0.011 0.152 ±0.033 0.016 ±0.002

+1

Claims

請求の範囲

1. 放射性遷移金属の窒化物に二つの異なる配位子が配位してなる下記式（1) で表される放射性遷移金属窒化物へテロ錯体：

(M≡N) X Y (I) ただし，放射性遷移金属 Mは放射性テクネチウム又は放射性レニウム， Nは窒素原子， Xはジホスフィン化合物又はジアルシン化合物， Yは 0， S及び Nからなる群より選ばれる二つの電子供与性原子の組合せを有する二座配位子であって，該電子供与性原子は荷電していてもいなくてもよい。

2. 前記ジホスフィン化合物 Xが下記式（Π) で表されるビスホスフィン化合物である請求項 1記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体：

Rl

p? ^{( Π}

(ただし， R¹ ， R² ， R³ 及び R⁴ は各々水素原子，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基及び置換ァリール基からなる群より選ばれる一つであって，互いに同じであっても異なっていてもよく， R⁵ はメチレン基， Zは酸素原子，ィォゥ原子，メチレン基， NR^S (ただし， Nは窒素原子， R⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は— C (=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である））及びエチレンジォキシ基からなる群より選ばれる一つであり， Pはリン原子， nは l≤n≤5の整数， mは 0又は 1である）。

3. 前記ジホスフィン化合物 Xが下記式（III ) 又は下記式（IV) で表されるビスホスフィン化合物である請求項 1又は 2記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体： Ph Ph

p_h P(CH2)2N ⁶(CH2)2Pく（ m )

Ph ただし， Phはフヱニル基， R⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ル基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C

(=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ノレ基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である）を示す。

^m ただし， Xは 0≤X≤4の整数， Wは 0≤W≤ 3の整数であり， R⁶ は水素，ァルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C (=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ル基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である）を示す。

4. 前記ジホスフィン化合物が，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）メチルァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）ェチルァミン，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）プロピルァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）ブチルァミン，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ァセトニルァミン及びビス（ジフヱニルホスフィノエチル）メトキシェチルアミンからなる群より選ばれる請求項 1力、ら 3のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

5. 前記ジホスフィン化合物が，（CH₃ 0) 2 — P— CH₂ CH₂ 一 NH— CH₂ CH₂ 一 P - (OCH₃ ) 2 ， (CH₃ 0) ₂ 一 P— CH₂ CH₂ 一 N (CH₃ ) - CH₂ CH₂ 一 P— (OCH₃ ) 2 ， (CH₃ 0) ₂ — P— CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P— (OCH₃ ) ₂ , (C H₃ O) ₂ -P-CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - (0 CH₃ ) 2 ， [C H₃ 0 (CH₂ ) ] 2 — P— CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - [ (CH₂ ) ₃ OCH₃ ] ₂ ， [CH₃

0 (CH₂ ) 2 一 P— CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ C H₂ 一 P— [ (CH₂ ) OCH₃ ] ， (CH₃ CH₂ OCH2 CH₂ )

P-CH₂ CH₂ —N (CH₂ CHs ) -CH₂ CH₂ 一 P - (CH₂ CH₂ O CH₂ CH₃ ) 2 ， (CH₃ CH₂ OCH2 CH₂ ) 2 -P-CH2 CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - (CH₂ CH₂ 0 CH₂ C H₃ ) 2 , [CH₃ 0 (CH₂ ) ] 2 -P-CH2 CH₂ -N (CH₂ CH₂ OCH₃ ) — CH₂ CH₂ — P— [ (CH₂ ) ₃ OCH₃ ] ₂ 及び（CH₃ CH₂ OCH2 CH₂ ) 2 一 P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ OCH₃ ) -CH₂ CH₂ — P— (CH₂ CH₂ OCH2 CH₃ ) ₂ からなる群より選ばれる請求項 1から 3のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

6. 前記ジホスフィン化合物がビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ジォキシエチレン，ビス（ジメトキシホスフィノエチル）ジォキシエチレン，ビス（ジフェニルホスフィノエチル）エーテル，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）スルフィド及びビス（ジフヱニルホスフィノエチル）アルキレンからなる群より選ばれる請求項 1又は 2に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

7. 前記二座配位子 Yが， [N—， S— ] ， [0—， S― ] ， [S― ， S― ] ， [N- ， S] ， [N, S- ] , [0， S - ] ， [0， 0- ] ， [0-， N - ] ，

[N ， Nつ， [0 ， S] ， [0- ， 0 ] ， [0-， N] ， [S, S- ] ， [N, N- ] ， [0， N- ] ， [0， N] ， [N, N] ， [S, S] ， [0，

01 ， [N, S] 及び [0， S] からなる群より選ばれる電子供与性原子の組合せを有する二座配位子である請求項 1から 6のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

8. 前記二座配位子 Yが，生理活性を有する請求項 1から 7のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

9. 前記二座配位子 Yが，糖，アミノ酸，脂肪酸，ホルモン，ペプチド及びリセプタ一結合性リガンド力、らなる群より選ばれる生理活性物質と前記電子供与性原子との組合せからなる請求項 1から 8のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

10. 前記二座配位子 Yが， 1ーチォー/3— D—グルコース，チォサリチル酸，システィン，システィンェチルエステル， 2—アミノエタンチオール，ジチォ力ルバミン酸及びその誘導体，及びジチォカルバジン酸及びその誘導体からなる群より選ばれる一つである請求項 8又は 9記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

11. 前記ジチォ力ルバミン酸誘導体が，ジチォ力ルバミン酸一 N—メチル—S ーメチル，ジォチカルバミン酸一 N—ジェチル，ジチォ力ルバミン酸一 N—ェチル及びジチォカルバミン酸一N—エトキン— N—ェチル，又は前記ジチォ力ルバジン酸誘導体が，ジチォカルバジン酸一 N—ェチル及びジチォカルバジン酸一 N —メチルー S—メチルからなる群より選ばれる一つである請求項 1 0に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

12. 前記放射性遷移金属元素 Mが， ^{9 9 m} T c， ^{1 8 6} R e及び^{1 8 8} R eからなる群より選ばれる一つである請求項 1から 1 1のいずれか一項に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体。

13. 請求項 1から 1 2に記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体を有効成分として含有する放射性医薬品。

14. 放射性遷移金属 Mの酸化物を，溶液中で還元剤の存在下又は非存在下に，カルバジン酸若しくはその誘導体又はヒドラジン若しくはその誘導体のいずれかと，ジホスフィン化合物又はジアルシン化合物とを反応させて放射性遷移金属窒化物中間体を得る第一の工程，及び

該中間体を， 0， S及び Nからなる群より選ばれる二つの電子供与性原子の組合せを有する二座配位子と反応させる第二の工程からなる請求項 1記載の放射性遷移金属窒化物へテロ錯体の製造方法。

15. 前記カルバジン酸誘導体がジチォカルバジン酸一 N—メチルー S—メチル，ジチォカルバジン酸一 S—メチル及びジチォカルバジン酸一 N—メチルー S— 2

—プロピオン酸からなる群より選ばれる請求項 1 4記載の方法。

16. 前記ヒドラジン誘導体が，コハク酸ヒドラジド，ァセチルヒドラジド及びイソニコチン酸ヒドラジドからなる群より選ばれる請求項 1 4記載の方法。

17. 前記ジホスフィン化合物 Xが下記式（Π)で表されるビスホスフィン化合物である請求項 14から 16のいずれか一項に記載の方法。

(ただし， R' ， R² , R³ 及び R⁴ は各々水素原子，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ル基及び置換ァリール基からなる群より選ばれる一つであって，互いに同じであっても異なっていてもよく， R⁵ はメチレン基， Ζは酸素原子，ィォゥ原子，メチレン基， NR⁶ (ただし， Νは窒素原子， R⁶ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリール基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖，生理活性を有する基又は一 C (=0) R⁷ 基（ただし， R⁷ は水素，アルキル基，置換アルキル基，ァリ一ノレ基，置換ァリール基，アミノ基，アミノ酸鎖又は生理活性を有する基である））及びエチレンジォキシ基からなる群より選ばれる一つであり， Ρはリン原子， ηは 1≤η^5の整数， mは 0又は 1である）。

18. 前記ジホスフィン化合物が，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）メチルァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）ェチルァミン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）プロピルアミスビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ブチルァミン，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ァセトニルァミン及びビス（ジフヱニルホスフィノエチル）メトキシェチルァミンからなる群より選ばれる請求項 14から 17のいずれか一項に記載の方法。

19. 前記ジホスフィン化合物が，（CH₃ 0) 2 -P-CH₂ CH₂ 一 NH— CH₂ CH₂ 一 P - (OCH₃ ) 2 ， (CH₃ O) ₂ 一 P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₃ ) -CH₂ CH₂ 一 P (OCH₃ ) ₂ ， (CH₃ 0) ₂ 一 P - CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ CH₂ 一 P - (0 CH₃ ) ₂ ， (C H₃ 0) 2 — P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) — CH₂ CH₂ 一 P 一 (0 CH₃ ) 2 ， [C H₃ 0 (CH₂ ) 3 ] 2 -P- C H 2 CH₂ 一 N (CH₂ CH₃ ) — CH₂ CH₂ 一 P— [ (CH₂ ) ₃ OCH₃ ] 2 ， CCH₃ 0 (CH₂ ) 3 ] 2 — P - CH₂ CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) 一 CH₂ C H₂ 一 P - [ (CH₂ ) ₃ OCH₃ ] 2 ， (CH₃ CH₂ O CH2 CH₂ ) ₂ ― P - CH₂ CH₂ -N (CH₂ CH₃ ) -CH₂ CH₂ 一 P— (CH₂ CH₂ 0 CH₂ CH₃ ) 2 ， (CH₃ CH₂ OCH2 CH₂ ) 2 -P-CH2 CH₂ 一 N (CH₂ CH₂ CH₃ ) - CH₂ CH₂ — P— (CH₂ CH₂ OCH₂ C H₃ ) 2 , [CH₃ 0 (CH₂ ) 3 ] 2 一 P - CH₂ CH₂ — N (CH₂ CH₂ 0 CH₃ ) - CH₂ CH₂ 一 P— [ (CH₂ ) 3 OCH₃ ] 2 及び（CH₃ CH₂ OCH₂ CH_Z ) 2 -P-CH₂ CH₂ — N (CH₂ CH₂ OCH₃ ) ― CH₂ CH₂ 一 P— (CH₂ CH₂ OCH2 CH₃ ) 2 からなる群より選ばれる請求項 1 4から 1 8のいずれか一項に記載の方法。

20. 前記ジホスフィン化合物が，ビス（ジフヱニルホスフィノエチル）ジォキシエチレン，ビス（ジメトキシホスフィノエチル）ジォキシエチレン，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）エーテル，ビス（ジフエニルホスフィノエチル）スルフィド及びビス（ジフヱニルホスフィノエチル）アルキレンからなる群より選ばれる請求項 1 4から 1 7のいずれか一項に記載の方法。

21. 前記二座配位子 Yが，

[N-， S- ] ， [0-， S ] ， [S - ， S - ] ， [N- ， S] ， [N, S ] ， [0， S- ] ， [0， 0- ] ， [0- ， N ] ， [N- ， N - ] ，

[0 ， S] ， [0-， 0- ] ， [0_ ， N] ， [S, S- ] ， [N, N- ] , [0， N- ] ， [0， N] ， [N, N] ， [S, S] ， [0， 0] ， [N, S] 及び [0， S] からなる群より選ばれる電子供与性原子の組合せを有する二座配位子である請求項 1 4から 20のいずれか一項に記載の方法。

22. 前記二座配位子が生理活性を有する請求項 1 4から 2 1のいずれか一項に記載の方法。

23. 前記二座配位子 Yが，糖，アミノ酸，脂肪酸，ホルモン，ペプチド及びリセプタ一結合性リガンド力、らなる群より選ばれる生理活性物質と前記電子供与性原子との組合せよりなる請求項 1 4から 22のいずれか一項に記載の方法。

24. 前記二座配位子が， 1ーチォ— 3— D—グルコース，チォサリチル酸，システィン，システィンェチルエステル， 2—アミノエタンチオール，ジチォカルバミン酸及びその誘導体，及びジチォカルバミン酸及びその誘導体からなる群より選ばれる請求項 22又は 23に記載の方法。

25. 前記ジチォ力ルバミン酸誘導体力 \ ジチォ力ルバミン酸一 N—メチルー S ーメチル，ジォチカルバミン酸一 N—ジェチル，ジチォカルバジン酸一 N—ェチノレ及びジチォ力ルバミン酸— N—エトキシー N—ェチル，又は前記ジチォ力ルバジン酸誘導体が，ジチォカルバミン酸ー N—ェチル及びジチォカルバジン酸— N ―メチルー S—メチルからなる群より選ばれる一つである請求項 24に記載の方法。

26. 前記放射性遷移金属 Mの酸化物が⁹ ^ Tc0₄ — ， ¹⁸⁶ Re 0₄ — 及び ¹⁸⁸ Re 0₄ — からなる群より選ばれる請求項 1 4から 24のいずれか一項に記載の方法。