KR20000057661A - 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펩티드나 호르몬과 같은 생리학적 활성 물질의 활성을 손상시키지 않으면서 상기 활성 물질을 라벨링할 수 잇는 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물중의 하나에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로-착물은 하기의 구조를 가지며, 방사성 전이 금속 질화물 및 여기에 배위 결합된 하기 화학식 (I) 로 나타내는 두 개의 상이한 리간드로 구성되어 있다:
,
[화학식 I]
(M≡N)XY (I)
[식중, 방사성 전이 금속 M 은 방사성 테크네튬 또는 방사성 레늄이고, N 은 질소 원자이고, X 는 디포스핀 화합물 또는 디아르신 화합물이고, Y 는 전자-공여성 원자의 조합물을 갖는 두자리 리간드이다].

Description

방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물 {RADIOACTIVE TRANSITION METAL NITRIDE HETERO-COMPLEX}
방사성 약물에 사용되는 방사성 전이 금속중에서, 진단 영상용 방사성 약물 분야에서는99mTc 가 가장 일반적으로 사용되는 핵종이고, 치료용 방사성 약물 분야에서는186Re 및188Re 가 가장 일반적으로 사용되는 핵종이다. 이들 방사성 전이 금속은 상이한 산화 상태에서 상이한 배위수를 가지며 각종 리간드와 함께 다양한 착물을 형성할 수 있으므로, 이들은 통상 착물의 형태로 사용된다. 예컨대, 착물의 제조방법으로서, 먼저 리간드를 Tc 원자로 킬레이트화한 다음 이 킬레이트에 생리학적 활성 물질을 부착하는 방법, 또는 먼저 생리학적 활성 물질을 리간드에 부착시킨 다음 여기에 Tc 원자를 배위하는 방법이 있다. 어떠한 방법을 사용할 지라도, 생리학적 활성 물질의 활성을 온전하게 유지하면서 상기 기술한 부착을 수행하는 것은 통상적으로 어렵다. 이러한 부착은 작은 화합물의 경우에 특히 더 어렵다.
최근 생리학적 활성 물질의 활성을 손상시키지 않으면서, 이 활성 물질의 일부를 금속 이온을 함유하는 착물로 바꾸는 것으로 이루어진 방법이 제안되었다 (참조 : D. Y. Chi 등, J. Med. Chem. 1994, 37, 928-937). 상기 방법은 금속 함유 블록이 생리학적 활성 물질에 정확히 부착되어, 원래의 생리학적 활성 물질의 구조에 매우 근접한 구조가 유지될 수 있다는 잇점이 있다. 그러나, 아직까지 통상적으로 적용가능한 방법은 수립되지 않았다.
전이 금속 질화물 착물은 가수분해에 대한 안정성이 우수하다. 그러므로, 전이 금속 질화물 착물을 유용한 생리학적 활성을 갖는 각종 리간드중 임의의 하나와 교환반응시킬 때, 약물에 사용될 경우, 상기 질화물 착물의 니트리드(nitride)기는 상기 금속 원자에 강하게 결합된 상태로 남아있을 수 있다. 이에 따라, 각종 치환체를 갖는 전이 금속 질화물 착물이 제안되었다. 예컨대, WO 90/06137 호에는 디에틸 비스디티오카르바메이트-Tc 질화물 착물, 디메틸 비스디티오카르바메이트-Tc 질화물 착물, 디-n-프로필 비스디티오카르바메이트-Tc 질화물 착물, N-에틸-N-(2-에톡시에틸)비스디티오카르바메이트-Tc 질화물 착물, 등이 개시되어 있다.
또한, WO 89/08657 호에는 폴리포스핀과 같은 포스핀-기재 리간드를 전이 금속용 환원제로서 사용하여 전이 금속 산화물과 반응시키고, 금속의 질화물 또는 암모늄을 질화물용 질소원으로서 사용하여 상기 반응 생성물과 반응시켜 상기 반응 생성물을 상응하는 질화물로 전환시킨 다음, 생리학적 활성을 갖는 단클론성(monoclonal) 항체 등을 상기 질화물에 배위시키는 것으로 이루어지는 전이 금속 질화물 착물의 제조방법이 개시되어 있다.
상기 방법에서, 생리학적 활성기를 갖는 리간드의 선택은 매우 중요하여, 이것은 수득되는 약물의 성질을 결정한다. 그러나, 금속 질화물 착물은 한자리 (mono-dentate) 내지 네자리(quadridentate)의 다양한 배위 위치수를 가질 수 있으므로 여러가지 형태로 형성된다. 그러므로, 특정한 생리학적 활성 리간드를 화학양론적으로 갖는 단일 착물을 수득하는 것은 어려웠다.
본 발명은 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물, 상기 착물을 함유하는 방사성 약물, 및 상기 착물의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 방사성 테크네튬이나 방사성 레늄의 질화물 및 이와 배위된 두 개의 다른 리간드로 이루어진 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물, 상기 착물을 활성 성분으로서 함유하는 진단 영상용 또는 치료용 방사성 약물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도 1 은 산성 조건하의99m테크네튬 질화물 중간 착물의 크로마토그램이다.
도 2 는 알칼리 조건하의99m테크네튬 질화물 중간 착물의 크로마토그램이다.
도 3 은 비스(디페닐포스피노에틸)에틸아민 (PNP) 과 1-티오-β-D-글루코오스 (β-glu) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 4 는 PNP 와 티오살리실산 (tsa) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 5 는 PNP 와 N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트 (NOEt) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 6 은 PNP 와 시스테인 (Cys) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 7 은 PNP 와 시스테인 에틸 에스테르 (CysOEt) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 8 은 PNP 와 Cys-Lys-Pro-Val-NH2의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 크로마토그램이다.
도 9 는 시스테인-데시프라민 (DESI) 의 합성도이다. 상기 도해에서 약어는 하기의 치환체 또는 화합물을 지칭한다:
Me : 메틸기
Et : 에틸기
HOBt : N-히드록시벤조트리아졸
EDC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
TFA : 트리플루오로아세트산
TIS : 트리-이소프로필실란
BOC : tert-부톡시카르보닐
Trt : 트리틸기
도 10 은 비스(디메톡시프로필포스피노에틸)메톡시에틸아민 (PNP3) 와 시스테인-데시프라민 (DESI) 의 배위에 의해 형성된99m테크네튬 질화물 헤테로-착물의 구조이다.
발명을 실시하기 위한 최상의 양태
본 발명의 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물은 M≡N 결합을 갖는 금속 질화물의 코어 및 이 코어에 배위된 두 개의 상이한 두자리 리간드 X 와 Y 로 이루어진다. 상기 두 개의 리간드 X 및 Y 는, 배위시 광학 이성질체나 입체 이성질체를 생성하지 않으면서, 상기 M≡N 결합을 갖는 금속 질화물의 코어에 배위되어 비대칭 tbp 입체 구조를 형성하여 상기 착물을 안정화시킬 수 있는 것으로부터 선택된다. 화학식 (VI) 의 tbp 입체 구조에서는, 금속 질화물 코어의 a', b', c' 및 d' 의 4 개의 배위 위치중에서 서로서로 가장 먼 거리에 위치한 두 위치 a' 와 d' 사이에 브릿지(bridge) 결합을 형성하기 위해, 금속 이온에 대해 트랜스 형태로 배위되는 리간드가 적절히 선택된다. 상기 두 위치 a' 와 d' 에서의 이러한 배위는, 남아있는 두 위치 b' 와 c' 에서 또다른 리간드가 시스 형태로만 선택적으로 배위되는 것만을 허용한다. 이러한 두 리간드 X 및 Y 의 결합된 상태는 하기 화학식 (VII) 에서 도식적으로 보여진다:
[식중, A ― A 는 리간드 Y 를 나타내고, B ― B 는 리간드 X 를 나타낸다].
상기의 리간드 X 로는 디포스핀 화합물 및 디아르신 화합물이 포함되고, 바람직한 것은 π 전자에 대한 친화성을 갖는 원자, 예컨대 인 원자 또는 비소 원자를 대칭 위치에서 함유하는 디포스핀 또는 디아르신 화합물이다. 이의 바람직한 예로는 π 전자 수용체이고 메틸렌기, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자, 에틸렌디옥시기 등을 통해 적당히 먼 거리에서 서로 결합되어 Tc 원자에 대해 트랜스 형태로 배위된, 두 개의 인 원자를 갖는 하기 화학식 (II) 의 비스포스핀 화합물이 있다:
[식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 및 치환된 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분이고; R5는 메틸렌기이고; 각 Z 는 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기, NR6(식중, N 은 질소 원자이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다) 및 에틸렌디옥시기이고; P 는 인 원자이고; n 은 1 ≤ n ≤ 5 의 범위에 있는 정수이고; m 은 0 또는 1 이다].
바람직하게는 n 은 2 ≤ n ≤ 4 의 범위에 있는 정수이다.
구체적으로, Z 가 NR6인 상기 화학식 (II) 의 디포스핀 화합물중에서, 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV) 로 나타내는 비스포스핀 화합물 (이후 PNP 형으로 지칭됨) 이 바람직하게 사용된다:
[식중, Ph 은 페닐기이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다],
[식중, X 는 0 ≤ X ≤ 4 의 범위에 있는 정수이고, W 는 0 ≤ W ≤ 3 의 범위에 있는 정수이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다].
상기 화학식 (III) 의 디포스핀 화합물로서, 비스(디페닐포스피노에틸)아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-NH-CH2CH2-P-(C6H5)2), 비스(디페닐포스피노에틸)메틸아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2), 비스(디페닐포스피노에틸)에틸아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2), 비스(디페닐포스피노에틸)프로필아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2), 비스(디페닐포스피노에틸)부틸아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2), 비스(디페닐포스피노에틸)아세토닐아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH2COCH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2), 및 비스(디페닐포스피노에틸)메톡시에틸아민 ((C6H5)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-(C6H5)2) 등을 예시할 수 있다.
화학식 (IV) 의 디포스핀 화합물로서, 비스(디메톡시포스피노에틸)아민 ((CH3O)2-P-CH2CH2-NH-CH2CH2-P-(OCH3)2), 비스(디메톡시포스피노에틸)메틸아민 ((CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2), 비스(디메톡시포스피노에틸)에틸아민 ((CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2), 비스(디메톡시포스피노에틸)프로필아민 ((CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2), 비스(디메톡시프로필포스피노에틸)에틸아민 ([CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2), 비스(디메톡시프로필포스피노에틸)프로필아민 ([CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2), 비스(디에톡시에틸포스피노에틸)에틸아민 ((CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2), 비스(디에톡시에틸포스피노에틸)프로필아민 ((CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2), 비스(디메톡시프로필포스피노에틸)메톡시에틸아민 ([CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2) 및 비스(디에톡시에틸포스피노에틸)메톡시에틸아민 ((CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH2CH3)2) 등을 예시할 수 있다.
상기 화학식 (II) 의 디포스핀 화합물중에서, Z 가 에틸렌디옥시기인 것의 예로는 (이후 POOP 형으로 지칭됨), 비스(디페닐포스피노에틸)디옥시에틸렌 ((C6H5)2-P-CH2CH2-OCH2CH2O-CH2CH2-P-(C6H5)2) 또는 비스(디메톡시포스피노에틸)디옥시에틸렌 ((CH3O)2-P-CH2CH2-OCH2CH2O-CH2CH2-P-(OCH3)2) 을 예시할 수 있고; Z 가 산소 원자인 것의 예로는 (이후 POP 형으로 지칭됨), 비스(디페닐포스피노에틸)에테르 ((C6H5)2-P-CH2CH2-O-CH2CH2-P-(C6H5)2) 를 예시할 수 있으며; Z 가 황 원자인 것의 예로는 (이후 PSP 형으로 지칭됨), 비스(디페닐포스피노에틸)술피드 ((C6H5)2-P-CH2CH2-S-CH2CH2-P-(C6H5)2) 를 예시할 수 있고; Z 가 메틸렌기인 것의 예로는 (이후 P(CH2)nP 형으로 지칭됨), 비스(디페닐포스피노에틸)알킬렌, 예컨대 비스(디페닐포스피노에틸)테트라메틸렌 ((C6H5)2-P-CH2CH2-(CH2)4-CH2CH2-P-(C6H5)2) 및 비스(디페닐포스피노에틸)펜타메틸렌 ((C6H5)2-P-CH2CH2-(CH2)5-CH2CH2-P-(C6H5)2) 등을 예시할 수 있다.
리간드 X 로서 디포스핀 화합물을 상기에서 언급한 M≡N 결합에 배위하여 형성된 중간체중에서, Cl-, OH-등은 남아있는 두 개의 배위 위치에 배위되어 tbp 입체 구조를 형성하여, 중간체가 안정화된다. 안정화된 중간체는 전자-공여성 원자쌍을 갖는 두자리 리간드 Y 와 쉽게 교환반응을 하여, 유용한 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물을 형성한다. 상기의 중간체가 형성될 때, 이후의 전자-공여성 원자쌍을 갖는 두자리 리간드와의 교환반응시 광학 이성질체 등을 생성하지 않으면서, 단 하나의 배위 입체 구조를 갖는 착물이 수득될 수 있다.
두자리 리간드 Y 는 대전될 수도 있는 O, S 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 전자-공여성 원자의 조합을 갖는다. 상기 언급한 전자-공여성 원자의 조합으로서, [N-, S-], [O-, S-], [S-, S-], [N-, S], [N, S-], [O, S-], [O, O-], [0-, N-], [N-, N-], [O-, S], [O-, O-], [O-, N], [S, S-], [N, N-], [0, N-], [0, N], [N, N], [S, S], [O, O], [N, S] 및 [O, S] 를 예시할 수 있다. 상기 조합의 바람직한 예로는 [N-, S-], [O-, S-], [S-, S-], [N-, S], [N, S-], [O, S-], [O, O-], [0-, N-], [N-, N-], [O-, S], [O-, O-], [O-, N] 및 [S, S-] 가 있다. 상기 두자리 리간드 자체는 바람직하게 생리학적 활성 물질을 함유한다. 생리학적 활성 물질로서, 당, 아미노산, 지방산, 호르몬, 펩티드, 및 수용체-부착성 리간드, 등을 예시할 수 있다. 각종 유용한 방사성 금속 질화물 헤테로-착물을 형성할 수 있는 두자리 리간드는 이러한 생리학적 활성 물질을 상기 예시한 전자-공여성 원자의 조합물과 결합시킴으로써 수득될 수 있다. 예컨대, 전자-공여성 원자의 조합 [O-, S-] 를 갖는 화합물로서, 1-티오-β-글루코오스, 티오살리실산 및 그 유도체, 등을 예시할 수 있다. 전자-공여성 원자의 조합 [N-, S-] 를 갖는 화합물로서, 시스테인, 시스테인 에틸 에스테르와 같은 에스테르, 시스테인 잔기와 2-아미노에탄티올 (H2N-CH2CH2-SH) 을 갖는 펩티드, 등을 예시할 수 있다. 전자-공여성 원자의 조합 [S, S-] 를 갖는 화합물로서, 디티오카르밤산 [H2N-C(=S)-SH]; 디티오카르밤산 유도체, 예컨대 N-메틸-S-메틸 디티오카르바메이트 [HN(CH3)-C(=S)-SCH3], N-디에틸 디티오카르바메이트 [(C2H5)2N-C(=S)-SH], N-에틸 디티오카르바메이트 [HN(C2H5)-C(=S)-SH] 및 N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트 [C2H5ON(C2H5)-C(=S)-SH], 등; 디티오카르바즈산 유도체, 예컨대 N-에틸 디티오카르바제이트 [H2N-N(C2H5)-C(=S)-SH] 및 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트 [H2N-N(CH3)-C(=S)-SCH3], 등; 및 [(시클로펜타디에닐)(디티오카르보닐시클로펜타디에닐)철(II)] {Fe(C5H5)[C5H4C=S(SH)]}, 등을 예시할 수 있다. 전자-공여성 원자의 조합 [N, N] 을 갖는 화합물로서, 에틸렌디아민 및 페닐렌디아민 유도체, 등을 예시할 수 있다. 전자-공여성 원자의 조합 [O, O] 를 갖는 화합물로서, 살리실산, 등을 예시할 수 있다. 전자-공여성 원자의 조합 [O, N] 을 갖는 화합물로서, 글루코사민, 등을 예시할 수 있다. 이들 화합물 자체가 생리학적으로 활성임에도 불구하고, 당, 아미노산, 지방산, 호르몬, 펩티드, 및 수용체-부착성 리간드와 같은 다른 생리학적 활성 물질이 이 화합물에 결합될 수 있다.
본 발명의 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물은 먼저 방사성 전이 금속 M 의 산화물과 상기 예시한 디포스핀 또는 디아르신 화합물 X 로부터, tbp 입체구조 또는 유사(pseudo)-tbp 입체 구조를 갖는 전이 금속 질화물 착물의 중간체 [(M≡N)X]int. 을 수득한 다음, 상기 중간체를 상기 예시한 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드 Y 와 반응시켜 수득된다.
좀 더 자세히 말하자면, 상기 반응은 하기와 같이 수행된다:
MO4 -+ X + D → [(M≡N)X]int. (1)
[(M≡N)X]int. + Y → (M≡N)XY (2)
[식중, D 는 금속 질화물 형성용 질소 공여체이다].
질소 공여체 D 는 〉N-N〈 관능기를 갖는 화합물로부터 선택된다. 질소 공여체 D 로서, 카르바즈산 및 카르바즈산 유도체, 예컨대 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트 (H2N-N(CH3)-C(=S)-SCH3), S-메틸 디티오카르바제이트 (H2N-NH-C(=S)-SCH3), N-메틸-S-2-프로피온산 디티오카르바제이트 (H2N-N(CH3)-C(=S)SCH(CH3)COOH), 등; 히드라진 및 히드라진 유도체; 히드라지드 유도체, 예컨대 숙신산 디히드라지드, 아세틸 히드라지드, 이소니코틴산 히드라지드; 및 소듐 아지드, 등을 예시할 수 있다. 질소 공여체 D 로서 바람직하게 사용되는 것은, N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트, 숙신산 디히드라지드, 아세틸 히드라지드, 이소니코틴산 히드라지드, 소듐 아지드, 등이다. 질소 공여체 D 로서 단 하나의 화합물을 사용할 수도 있지만, 질소 공여체 D 로서 상이한 화합물들을 동시에 또는 연속하여 사용함으로써 중간체의 수율이 향상될 수 있다. 반응식 (1) 로 표현되는 중간체 생성 반응에서, 염화 주석(II), 소듐 디티오네이트 등의 환원제가 같이 사용될 수 있다. 전이 금속 M 의 산화물로서,99mTcO4 -,186ReO4 -,188ReO4 -, 등이 사용된다.
생리학적 활성 물질의 전이 금속 질화물에의 배위의 좀 더 엄격한 제어는 수득되는 방사성 약물의 성질을 결정하는데 매우 중요한 요소이다. 상기 반응식 (1) 에서, 반응 용액의 pH 가 산성 범위에 있을 때는, 비스포스핀 화합물이 배위된 후 남아있는 배위 위치에 Cl-, OH-등이 배위됨으로써 형성된 중간체의 혼합물이 수득된다. 그러므로, 단 하나의 입체 구조를 갖는 중간체는 pH 완충액의 존재하에 pH 를 7 내지 10 으로 조정하여 교환 반응을 좀 더 엄격히 제어함으로써 수득될 수 있다.
중간체 생성 반응은 실온 내지 150℃ 의 온도 및 산성 pH 에서 10 내지 30 분간 수행된다.
상기 반응식 (2) 로 표현되는 리간드와의 교환반응은 반응식 (1) 에서 생성된 중간체를 실온 내지 50℃ 로 냉각시킨 다음, HCO3 -/CO3 2-완충액과 같은 완충액을 첨가하여 pH 를 7 내지 10, 바람직하게는 약 8 로 조정함으로써 수행된다. 완충액이 pH 를 7 내지 10 으로 유지할 수 있는 한, 완충액의 종류에 제한은 없다. 또한 인산이수소 칼륨/인산일수소 이나트륨, 인산이수소 칼륨/수산화 나트륨, 등의 인산 나트륨 완충액이 사용된다.
두자리 리간드 Y 에 대한 리간드 X 의 화학양론비, X/Y 는 수득되는 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물의 수율에 영향을 준다. 적절한 X 대 Y 의 비율은 X 와 Y 의 조합에 따라 다르다. 예컨대, X 가 PNP 형일 때, 두자리 리간드 Y 가 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트, 아미노에탄티올, 시스테인 에틸 에스테르, 1-티오-β-D-글루코오스 또는 티오살리실산일 경우에는, 화학양론비 X/Y 는 특별히 제한이 없다. 그러나, 디메틸디티오카르바메이트, N-디에틸 디티오카르바메이트, N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트를 사용할 경우에는, 상기 비가 X/Y 〈 1 인 범위에 존재할 때, 두 분자의 두자리 리간드 Y 를 치환체로서 갖는 착물,99mTc(N)(Y)2가 부산물로서 생성되어, 목적하는 비대칭 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물의 수율이 감소되는 결과를 초래한다. 그러므로, 상기 비가 X/Y ≥ 1 인 범위일 수 있도록 하는 조건을 선택하는 것이 바람직하다.
두 분자의 리간드 Y 를 치환체로서 갖는 착물,99mTc(N)(Y)2의 생성을 방지하기 위한 또다른 방법으로서, Y 의 입체 장애를 증가시키는 방법을 생각할 수 있다. 예컨대, Y 로서 [(시클로펜타디에닐)(디티오카르보닐시클로펜타디에닐)철(II)] (이후 FcCS 로 지칭) 를 사용할 때, 치환체로서 두 분자의 FcCS 를 갖는 착물은 거의 생성되지 않는다. X/FcCS 가 1 일 때, 생성된99mTc(N)(FcCS)2의 비율은 5% 이하이다. 그 이유는 예컨대, 두자리 리간드의 큰 입체 장애로 인해, 치환체로서 두 분자의 FcCS 를 갖는 착물의 생성이 억제되는 것으로 추정될 수 있다. 상기 사실은, 치환체로서 두 분자의 리간드 Y 를 갖는 착물99mTc(N)(Y)2의 생성은 R(R')-N-C(=S)S-형, 또는 R(R')-C-C(=S)S-형 등의 큰 입체 장애를 갖는 두자리 리간드의 사용에 의해 억제됨을 제시한다.
반응식 (1) 및 (2) 로 표현되는 반응에 의해 수득된 전이 금속 질화물 헤테로-착물은 약학적으로 허용가능한 첨가제와의 무균 혼합에 의해 진단 영상용 방사성 약물 또는 치료용 방사성 약물내로 배합될 수 있으며, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 예컨대, 아스코르브산 및 p-아미노벤조산과 같은 안정제; 탄산 나트륨 완충액 및 인산 나트륨 완충액과 같은 pH 조절제; 메글루민과 같은 용해제; 및 D-만니톨과 같은 부형제가 있다. 또한, 본 발명에 따른 진단 영상 또는 치료용 방사성 약물은, 사용시에 전이 금속 질화물 헤테로-착물을 상기 첨가제와 조합함으로써 수득되는, 즉석 제조용 키트의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 진단 영상 또는 치료용 방사성 약물은 정맥내 투여와 같은 통상적인 비경구 수단으로 투여될 수 있으며, 그의 투약량은 환자의 연령 및 몸무게, 치료될 질병의 상태, 사용될 방사성 영상 장치, 등의 점에서, 영상 및 치료가 가능하다고 여겨지는 방사능 정도에 따라 결정된다.99mTc-라벨링된 물질을 사용하여 수득된 진단 영상용 방사성 약물이 사람에게 투여될 경우, 그의 투약량은99mTc 의 방사능으로 환산하여 37 MBq 내지 1,850 MBq 이고, 바람직하게는 185 MBq 내지 740 MBq 이다.
186Re- 또는188Re-라벨링된 물질을 사용하여 수득된 치료용 방사성 약물의 투약량은186Re- 또는188Re 의 방사능으로 환산하여 37 MBq 내지 18,500 MBq 이고, 바람직하게는 370 MBq 내지 7,400 MBq 이다.
본 발명에 따른 진단 영상 또는 치료용 방사성 약물이 상기 기술된 투약량으로 사용되는 한, 심한 독성은 갖지 않는다.
방사성 금속이 테크네튬 또는레늄일 때, 산화수는 +I 내지 +VII 의 범위에 있다. 질화물 착물의 산화수는 통상 +V 의 원자가이고, 그의 금속 원자는 5 개의 배위 위치를 가지고 하기의 화학식 (V) 또는 (VI) 으로 나타내는 입체 분자 배열을 가질 것으로 생각된다:
화학식 (V) 의 입체 구조는 "정사각 피라미드형 입체 구조 (square pyramidal geometry, sp 입체 구조)" 로 지칭되고, 화학식 (VI) 의 입체 구조는 "삼각 2파라미드형 입체 구조 (trigonal bipyramidal geometry, tbp 입체 구조)" 로 지칭된다. 상기 식에서, a, b, c, d, a', b', c' 및 d' 는 설명의 편이를 위해 배위 위치에 붙여진 기호이다.
화학식 (V) 의 sp 입체 구조는 배위 위치 a, b, c 및 d 가 밑면으로서 정사각형을 만들고 N 은 꼭지점인 정사각 피라미드형 입체 구조이다. 화학식 (VI) 의 tbp 입체 구조는 a' 및 d' 를 각각의 꼭지점으로 가지며 동일한 평면상에 존재하는 b', c' 및 N 에 의해 형성된 삼각형을 공통의 밑면으로서 갖는 두 개의 삼각 피라미드형 입체 구조로 구성되어 있다.
본 발명자들은 두자리 리간드, 세자리 리간드 및 네자리 리간드와 같이 전이 금속 질화물과 배위 결합될 수 있는 리간드중에서, 단 하나의 구조를 갖는 착물을 형성할 수 있는 리간드의 조합을 예의 연구하여, 그 결과, 두 개의 상이한 두자리 리간드를 비대칭적으로 배위함으로써 안정한 단일 전이 금속 질화물이 수득될 수 있다는 것을 발견하였다. 그리하여, 본 발명은 완성되었다.
본 발명의 목적은 펩티드, 호르몬, 등과 같은 생리학적 활성 물질의 활성을 손상시키지 않으면서 상기 활성 물질을 라벨링(labeling)하는 단일 신규 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물을 제공하는 것이다.
본 발명은 방사성 전이 금속 질화물 및 여기에 배위 결합된 하기 화학식 (I) 로 나타내는 두 개의 상이한 리간드로 이루어진 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물에 관한 것이다:
(M≡N)XY (I)
[식중, 방사성 전이 금속 M 은 방사성 테크네튬 또는 방사성 레늄이고, N 은 질소 원자이고, X 는 디포스핀 화합물 또는 디아르신 화합물이고, Y 는 대전될 수도 있는 O, S 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드이다].
본 발명의 또다른 양태는, 방사성 전이 금속 M 의 산화물을 카르바즈산 또는 그의 유도체나 혹은 히드라진 또는 그의 유도체중 하나, 및 디포스핀 화합물 또는 디아르신 화합물과 함께, 환원제 존재 또는 부재하의 용액중에서 반응시켜 방사성 전이 금속 질화물의 중간체를 수득하는 제 1 단계; 및 상기 중간체를 O, S 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드와 반응시키는 제 2 단계로 이루어진, 특허청구범위 제1항에 따른 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물의 제조방법이다.
본 발명의 신규 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물의 제조방법에 의해, 단일 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물이 광학 이성질체 등을 생성하지 않으면서 고수율로 수득될 수 있다. 상기 착물은 전이 금속 질화물의 코어, 중성의 두자리 리간드로서의 디포스핀 화합물, 및 전자-공여성 두자리 리간드로 구성된 신규 착물이며, 전자-공여성 두자리 리간드 자체의 생리학적 활성 또는 여기에 부착된 생리학적 활성종의 분자 구조는 거의 손상되지 않는다. 그러므로, 본 발명은 엄격하게 제어된 분자 구조를 갖는 방사성 약물의 수득을 가능하게 한다.
본 발명은 하기의 실시예에서 좀 더 자세히 설명되나, 본 발명은 그 실시예에 제한되지는 않는다.
하기의 실시예에서 사용되는 리간드 X 로서의 디포스핀 화합물 및 두자리 리간드 Y 는 하기와 같이 약칭된다:
디포스핀 화합물 X:
PNP ; (C6H5)2PCH2CH2N(C2H5)CH2CH2P(C6H5)2
PNP1 ; (C6H5)2CH2CH2PCH2CH2N(CH2CH2CH3)CH2CH2PCH2CH2(C6H5)2
PNP2 ; (C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P(C6H5)2
PNP3 ; [CH3O(CH2)3]2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P[(CH2)3OCH3]2
PNP4 ; (C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2CH2CH3)CH2CH2P(C6H5)2
PNP5 ; (C6H5)2PCH2CH2N(CH2COCH3)CH2CH2P(C6H5)2
POP ; (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
POOP ; (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
PSP ; (C6H5)2PCH2CH2SCH2CH2P(C6H5)2
두자리 리간드 Y:
DTC ; N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트
NS ; 아미노에탄티올
CysOEt ; 시스테인 에틸 에스테르
tsa ; 티오살리실산
DEDC ; N-디에틸 디티오카르바메이트
NOEt ; N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트
β-glu ; 1-티오-β-D-글루코오스
FcCS ; [(시클로펜타디에닐)(디티오카르보닐시클로펜타디에닐)철(II)]
실시예 1
중간체의 생성 반응
5 mg 의 숙신산 디히드라지드 (이후 SDH 로 약칭) 을 함유하는 바이알에, 0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 의 혼합물중에 1.5 mg 의 비스(디페닐포스피노에틸)에틸아민 (PNP) 를 용해시켜 수득된 용액을 넣고, 이어서 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다.
수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열한다. 이렇게 수득된 중간 착물을 고성능 박막 크로마토그래피 (HTLC) 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분석한다. 도 1 및 도 2 는 에탄올/클로로포름/벤젠 (0.85/2/1.5) 혼합물을 용리액으로 하여 실리카겔 판상에 전개시켜 수득한 각 착물의 라디오크로마토그램(radiochromatogram)을 보여준다. 산성 조건하에서 수득된 크로마토그램에 세 개의 피이크가 나타나는데, 이는 세 개의 생성물이 수득됨을 가리킨다 (도 1). 한편, pH 를 약 8 이상으로 조정할 때는, 단일 피이크가 크로마토그램에 나타난다 (도 2). 이러한 사실로부터 하기를 추정할 수 있다 : 산성 조건하에서는, PNP 가 배위된 후 남아있는 배위 위치는 Cl-이나 물분자와 같은 불안정한 리간드가 차지하고; pH 가 약 8 이상으로 변화할 때는, 상기의 리간드는 OH 기로 치환되어 단일 피이크가 나타난다.
실시예 2
1-티오-β-D-글루코오스 (β-glu) 와 중간체의 반응
0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 mg 의 HCl 수용액 (1 몰/ℓ) 의 혼합물중에 5 mg 의 SDH 와 1.5 mg 의 PNP 를 용해시키고, 이어서 여기에 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열한 다음 40℃ 로 냉각시킨 후, 여기에 0.25 ㎖ 의 HCO3 -/CO3 2-완충액을 첨가하여 pH 를 약 8.0 으로 조정한다. 이어서, 1.5 ㎖ 의 물중 0.5 mg 의 β-glu 용액을 첨가한다. 최종적으로 수득된 착물을 HTLC 및 HPLC 로 분석한다. 도 3 은 테트라히드로푸란을 용리액으로 하여 실리카겔 판상에 전개시켜 수득한 착물의 라디오크로마토그램을 보여준다. 최종 착물의 방사화학적 순도는 95% 보다 높다. 상기 착물은 PNP 두자리 리간드가 트랜스 형태로 금속 이온과 배위하고, β-glu, 즉 디아니온(dianion)을 함유하는 또다른 두자리 리간드는 전기음성의 황 원자 및 양성자를 잃은 히드록실기의 산소를 통해 남아있는 두 위치에 시스 형태로 배위하는, Tc≡N 기를 함유한다. 상기 착물은 안정하다.
실시예 3
티오살리실산 (tsa) 과 중간체의 반응
0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 mg 의 HCl 수용액 (1 몰/ℓ) 의 혼합물중에 5 mg 의 SDH 와 1.5 mg 의 PNP 를 용해시키고, 이어서 여기에 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열한 다음 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 1 ㎖ 의 인산 나트륨 완충액 (0.05 몰/ℓ) 를 첨가하여 pH 를 약 7.8 로 조정한다. 이어서, 0.20 ㎖ 의 에탄올중 5.0 mg 의 tsa 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 5 분간 방치한다. 최종적으로 수득된 착물을 HTLC 및 HPLC 로 분석한다. 도 4 는 에탄올/클로로포름/벤젠 (0.7/2/1.5) 혼합물을 용리액으로 하여 실리카겔 판상에 전개시켜 수득한 착물의 라디오크로마토그램을 보여준다. 최종 착물의 방사화학적 순도는 95% 보다 높다. 상기 착물은 PNP 두자리 리간드가 트랜스 형태로 금속 이온과 배위하고, 두자리 리간드로서의 디아니온 tsa 는 양성자를 잃은 전기음성의 황 원자 및 양성자를 잃은 카르복실기의 산소를 통해 남아있는 두 위치에 배위하는, Tc≡N 기를 함유한다. 상기 착물 용액은 안정하다.
실시예 4
N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트 (NOEt) 와 중간체의 반응
0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 mg 의 HCl 수용액 (1 몰/ℓ) 의 혼합물중에 5 mg 의 SDH 와 1.5 mg 의 PNP 를 용해시키고, 이어서 여기에 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 1 ㎖ 의 인산 나트륨 완충액 (0.05 몰/ℓ) 를 첨가하여 pH 를 약 7.8 로 조정한다. 이어서, 0.50 ㎖ 의 물중 5.0 mg 의 NOEt 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 5 분간 방치한다. 최종적으로 수득된 착물을 HTLC 및 HPLC 로 분석한다. 도 5 는 에탄올/클로로포름/벤젠 (1/2/1.5) 혼합물을 용리액으로 하여 실리카겔 판상에 전개시켜 수득한 착물의 라디오크로마토그램을 보여준다. 최종 착물의 방사화학적 순도는 95% 보다 높다. 상기 착물은 PNP 두자리 리간드가 트랜스 형태로 금속 이온과 배위하고, 모노아니온(monoanion) NOEt 는 CS2 -기의 두 황 원자를 통해 남아있는 두 위치에 배위하는, Tc≡N 기를 함유한다. 상기 착물 용액은 안정하다.
실시예 5
시스테인 (Cys) 및 시스테인 에스테르 (CysOEt) 와 중간체의 반응
0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 mg 의 HCl 수용액 (1 몰/ℓ) 의 혼합물중에 5 mg 의 SDH 와 1.5 mg 의 PNP 를 용해시키고, 이어서 여기에 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열한 다음 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 1 ㎖ 의 인산 나트륨 완충액 (0.05 몰/ℓ) 를 첨가하여 pH 를 약 7.8 로 조정한다. 이어서, 0.50 ㎖ 의 물중 3.0 mg 의 Cys 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30 분간 방치한다. 최종적으로 수득된 착물을 HTLC 및 HPLC 로 분석한다. 도 6 은 에탄올/클로로포름/벤젠 (0.85/2/1.5) 혼합물을 용리액으로 하여 실리카겔 판상에 전개시켜 수득한 착물의 라디오크로마토그램을 보여준다. 최종 착물의 방사화학적 순도는 90% 보다 높다. 상기 착물은 PNP 두자리 리간드가 트랜스 형태로 금속 이온에 배위하고, 디아니온 Cys 는 양성자를 잃은 황 원자 및 양성자를 잃은 아미노기의 질소 원자를 통해 남아있는 두 위치에 배위하는, Tc≡N 기를 함유한다. 에스테르 유도체 (CysOEt) 를 사용하는 것을 제외하고는 상기와 동일한 실험을 실시한 결과, Cys 의 카르복실기는 금속과의 배위에 관여하지 않음을 알아냈다. CysOEt 는 Cys 의 카르복실기의 OH 기를 에톡시기로 치환하여 형성되며, 상기 리간드 (CysOEt) 로부터 수득된 최종 착물의 방사화학적 순도는 93% 보다 높다 (도 7). 상기 착물 용액 각각은 모두 안정하다.
실시예 6
테트라펩티드 Cys-Lys-Pro-Val-NH2와 중간체의 반응
0.6 ㎖ 의 에탄올과 0.1 mg 의 HCl 수용액 (1 몰/ℓ) 의 혼합물중에 5 mg 의 SDH 와 1.5 mg 의 PNP 를 용해시키고, 이어서 여기에 생리학적으로 허용가능한99mTcO4 -용액 (0.5 ㎖, 50 MBq) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 80℃ 에서 20 분간 가열한 다음 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 1 ㎖ 의 인산 나트륨 완충액 (0.05 몰/ℓ) 를 첨가하여 pH 를 약 7.8 로 조정한다. 이어서, 0.20 ㎖ 의 물중 1.0 mg 의 테트라펩티드 Cys-Lys-Pro-Val-NH2용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30 분간 방치한다. 최종적으로 수득된 착물을 HTLC 및 HPLC 로 분석한다. 도 8 은 메탄올/아세토니트릴/테트라히드로푸란/암모늄 아세테이트 (3/3/2/2) 혼합물을 용리액으로 하여 역상 C18 판상에 전개시켜 수득한 착물의 라디오크로마토그램을 보여준다. 최종 착물의 방사화학적 순도는 90% 보다 높다. 상기 착물은 PNP 두자리 리간드가 트랜스 형태로 금속 이온에 배위하고, 디아니온성 테트라펩티드 리간드는 양성자를 잃은 황 원자 및 양성자를 잃은 말단 시스테인 잔기의 질소 원자를 통해 남아있는 두 위치에 배위하는, Tc≡N 기를 함유한다. 상기 착물 용액은 안정하다.
실시예 7
중간체의 생성 반응
화학식 (1) 로 나타내는 금속 질화물 헤테로-착물의 중간체 생성시, 질소 공여체 D 및 디포스핀 화합물 X 의 영향은 D 와 X 의 종류를 변화시킴으로써 조사한다.
전이 금속으로서99mTc 를 사용하고, 질소 공여체 D 로서 DTC 를 사용하며, 디포스핀 화합물 X 로서 PNP1, PNP2, PNP4, PNP5, POP 및 POOP 각각을 사용한다.
1 ㎖ 의 에탄올에 용해된 1.0 mg 의 DTC 및 3.0 mg 의 X (X = PNP1, PNP2, PNP4, PNP5, POP 및 POOP) 의 용액, 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 및 1.0 ㎖ 의99mTcO4Na (대략 400 MBq) 를 바이알에 넣고 실온에서 15 내지 30 분간 방치한다.
수득된 중간체 각각을 박막 크로마토그래피 (TLC : 실리카겔 판) 할 때, 디포스핀 화합물 X 의 종류를 변화시켜 수득한 중간체 모두는 단일 피이크를 보여주고, 이들의 수율은 98% 이상이다.
TLC (실리카겔 판) 는 하기의 이동상을 사용하여 수행된다:
에탄올/클로로포름/벤젠 (1.5/2/1.5; Rf = 0.53), 또는
에탄올/클로로포름/톨루엔/암모늄 아세테이트 (0.5 M) (5/3/3/1; Rf = 0.68).
실시예 8
중간체의 생성 반응
실시예 7 과 동일한 방식으로, 1 ㎖ 의 에탄올에 용해된 5.0 mg 의 SDH 및 3.0 mg 의 X (X = PNP1, PNP2, PNP4, PNP5, POP 및 POOP) 의 용액, 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 및 1.0 ㎖ 의99mTcO4Na (대략 400 MBq) 를 바이알에 넣고 실온에서 15 내지 30 분간 방치한다.
수득된 중간체 각각을 박막 크로마토그래피 (TLC : 실리카겔 판) 할 때, 잔류 퍼테크네테이트(pertechnetate)는 없으나 모든 중간체는 혼합물이다. 두자리 리간드 Y 로서 1.0 mg 의 DTC 를 실온에서 각 혼합물에 첨가할 때, 중간체 혼합물은 즉시 단일 피이크를 보여주는 단일 화합물로 전환된다. 상기 화합물의 수율은 98% 이상이다. 이 화합물은 실시예 7 에서 수득된 화합물의 HTLC 패턴과 동일한 HTLC 패턴을 나타내며, 이것은 상기 두 화합물이 동일하다는 것을 의미한다. 따라서, 이는 DTC 가 질소 공여체 D 로서 유용함을 의미함과 동시에, DTC 가 두자리 리간드 Y 로서도 또한 유용하다는 것을 의미한다.
실시예 9
중간체의 생성 반응
실시예 7 과 동일한 방식으로, 0.1 ㎖ 의 에탄올에 용해된 질소 공여체 D 로서의 5.0 mg 의 DTCOOH (N-메틸-S-2-프로피온산 디티오카르바제이트) 및 3.0 mg 의 디포스핀 화합물 X (X = PNP1, PNP2, PNP4, PNP5, POP 및 POOP) 의 용액, 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 및 1.0 ㎖ 의99mTcO4Na (대략 400 MBq) 를 바이알에 넣는다. 바이알을 실온에서 15 내지 30 분간 방치한 후, 0.25 mg 의 NaHCO3/Na2CO3(0.5 M) 을 첨가하여 pH 를 10 으로 맞춘다.
수득된 중간체 각각을 TLC (실리카겔 판) 한다. 상이한 디포스핀 화합물 X 를 사용하여 수득된 중간체들은 모두 단일 피이크를 보여주며, 이들의 수율은 98% 이상이다.
실시예 10
착물의 생성 반응
비대칭 방사성 금속 질화물 헤테로-착물의 생성 반응에 대한 디포스핀 화합물 X 및 두자리 리간드 Y 의 영향을 조사하기 위해, 화학식 (I) 의 중간체를 생성하는 반응을 수행한 다음, 완충액 (NaH2PO4/Na2HPO4, pH = 7.4 또는 NaHCO3/Na2CO3, pH = 10) 을 첨가하여 반응 용액의 pH 를 조정하고, 그 이후, 적절한 두자리 리간드 Y 를 첨가하고, 이들을 함유하는 바이알을 실온에 방치한다. 최종적으로 수득된 착물99mTc(N)(X)(Y) 를 TLC 로 모니터한다.
질소 공여체 D 로서 SDH 를 사용하고, 디포스핀 화합물 X 로서 PNP1, PNP2, PNP4 및 PNP5 각각을 사용하고, 두자리 리간드 Y 로서 전자 공여성 원자의 조합 [NH-, S], [NH, S-] 또는 [O-, S-] 를 갖는 DTC, NS, CysOEt, tsa 및 β-glu 각각을 사용한다.
1 ㎖ 의 에탄올에 용해된 5.0 mg 의 SDH 및 3.0 mg 의 X (X = PNP1, PNP2, PNP4 또는 PNP5) 의 용액, 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 및 1.0 ㎖ 의99mTcO4Na (대략 400 MBq) 를 바이알에 넣고 실온에서 30 분간 방치한다. 0.25 mg 의 NaHCO3/Na2CO3(0.5 M) 을 첨가하여 pH 를 10 으로 맞춘 후, 여기에 0.7 mg 의 NS 를 첨가한다. 착물99mTc(N)(X)(NS) 가 즉시 생성되며, 수율은 95% 이상이다. 또한 NS 가 아닌 다른 두자리 리간드 Y 를 사용할 때에도, 착물은 상기와 동일한 수율로 즉시 형성된다.
이렇게 수득된 중간체 각각을 TLC (실리카겔 판) 할 때, 단일 피이크가 보여진다. TLC (실리카겔 판) 는 하기의 이동상을 사용하여 수행된다: 에탄올/클로로포름/벤젠 (1.5/2/1.5; Rf = 0.45), 또는 에탄올/클로로포름/톨루엔/암모늄 아세테이트 (0.5 M) (5/3/3/0.5; Rf = 0.52).
실시예 11
착물의 생성 반응
디포스핀 화합물 X 로서 PNP1, PNP2, PNP4 및 PNP5 각각을 사용하고, 두자리 리간드 Y 로서 전자 공여성 원자의 조합 [S-, S] 를 갖는 DEDC, NOEt 및 FcCS 각각을 사용하여, 착물의 형성에 대한 이들의 영향을 조사한다. Y 로서 DEDC 를 택한 전형적인 방법이 하기에 기술된다.
1 ㎖ 의 에탄올에 용해된 5.0 mg 의 SDH 및 3.0 mg 의 X (X = PNP1, PNP2, PNP4 또는 PNP5) 의 용액, 0.1 ㎖ 의 염산 수용액 (1.0 몰/ℓ) 및 1.0 ㎖ 의99mTcO4Na (대략 400 MBq) 를 바이알에 넣고 수득된 혼합물을 실온에서 30 분간 방치한다. 0.25 mg 의 NaHCO3/Na2CO3(0.5 M) 을 첨가하여 pH 를 10 으로 맞춘 후, 여기에 0.2 mg 의 DEDC 를 첨가한다. 착물99mTc(N)(X)(DEDC) 가 즉시 생성되며, 수율은 90% 이상이다.
이렇게 수득된 착물 각각을 TLC (실리카겔 판) 할 때, 단일 피이크가 보여진다. TLC (실리카겔 판) 는 하기의 이동상을 사용하여 수행된다: 에탄올/클로로포름/벤젠 (1.5/2/1.5; Rf = 0.34), 또는 에탄올/클로로포름/톨루엔/암모늄 아세테이트 (0.5 M) (5/3/3/0.5; Rf = 0.75).
두자리 리간드로서 DEDC 또는 NOEt 을 사용할 경우, 두자리 리간드 Y 의 양을 증가시키면, 비대칭99mTc(N) 질화물 헤테로-착물의 형성은 부반응으로서99mTc(N)(Y)2-생성 반응을 수반하지만, 생성된99mTc(N)(Y)2의 양은 X 대 Y 의 비율에 따라 다르며 Y 의 절대량과는 무관하다. 즉, 본 실시예에서 사용된 두자리 리간드 Y 의 경우, 어떠한 디포스핀 화합물이 사용될지라도, 디포스핀 화합물 X 대 두자리 리간드 Y 의 화학양론적 비, X/Y 가 X/Y ≥ 1 의 범위에 있다면, 비대칭99mTc 질화물 헤테로-착물의 수율은 높다. X/Y 〈 1 일 경우, 치환체로서 두 분자의 두자리 리간드를 갖는 화합물,99mTc(N)(Y)2가 다량 생성되어, 비대칭99mTc 질화물 헤테로-착물의 생성은 감소된다. 두자리 리간드 FcCS 를 사용할 경우,99mTc(N)(Y)2는 거의 생성되지 않는다. X/FcCS = 1 일 경우, 생성된99mTc(N)(Y)2의 비율은 5% 이하이다.
DEDC 가 두자리 리간드로서 사용될 경우, 비 X/Y, X 및 Y 의 사용량, 및99mTc(N)(PNP1)(DEDC) 의 수율의 상관관계가 하기에 보여진다.
X/Y X (mg) Y (mg) (%)
15 3.0 0.2 90
10 10.0 1.0 78
10 5.0 0.5 76
10 3.0 0.3 81
1 10.0 10.0 46
1 5.0 5.0 50
1 3.0 3.0 52
0.3 3.0 10.0 26
0.1 1.0 10.0 20
0.1 0.5 5.0 21
실시예 12
착물의 생성 반응
디포스핀 화합물 X 로서 POP 를 사용하고, [NH-, S], [NH-, S-], [O-, S-] 또는 [S, S-] 를 갖는 DTC, DEDC, NOEt, tsa, FcCS, β-glu, CysOEt 및 NS 각각을 두자리 리간드 Y 로서 사용하여, 착물의 형성에 대한 이들의 영향을 실시예 10 에서와 동일한 방식으로 착물99mTc(N)(X)(Y) 을 합성함으로써 조사한다.
Y 가 DTC 일 때,99mTc 질화물 헤테로-착물99mTc(N)(POP)(DTC)+를 95% 이상의 방사화학적 순도로 수득한다. 그러나, DEDC, NOEt, tsa, FcCS, β-glu, CysOEt 또는 NS 가 두자리 리간드 Y 로서 사용될 때, 헤테로-착물의 형성은 항상 치환체로서 두 분자의 Y 를 갖는99mTc(N)(Y)2의 형성을 수반한다. 치환체로서 두 분자의 Y 를 갖는 착물의 형성량은 DEDC 〉NOEt 〉tsa 〉FcCS 〉β-glu 〉CysOEt 〉NS 의 순으로 증가한다.
실시예 13
착물의 생성 반응
디포스핀 화합물 X 로서 POOP 를 사용하고, [NH-, S], [NH-, S-], [O-, S-] 또는 [S, S-] 를 갖는 DTC, DEDC, NOEt, tsa, FcCS, β-glu, CysOEt 및 NS 각각을 두자리 리간드 Y 로서 사용하여, 착물의 형성에 대한 이들의 영향을 실시예 10 에서와 동일한 방식으로 착물99mTc(N)(X)(Y) 을 합성함으로써 조사한다.
POOP 를 사용할 경우, 어떠한 두자리 리간드를 사용하더라도, 치환체로서 두 분자의 Y 를 갖는 착물이 생성됨이 없이99mTc 질화물 헤테로-착물99mTc(N)(POOP)(Y)0/+를 수득한다.
실시예 14
생체분포(biodistribution)
일반식99mTc(N)(X)(Y) 로 표현되는99mTc 질화물 헤테로-착물의 생체분포는 하기와 같이 조사한다: 두자리 리간드 Y 로서 DTC 를 사용하고 하기에 기술되는 디포스핀 화합물 X 각각을 사용하여99mTc 질화물 헤테로-착물을 합성하고, 각 헤테로-착물의 쥐내 생체분포를 조사한다.
하기의 디포스핀 화합물 POP, PNP1, PNP2 및 PNP3 각각을 사용하여99mTc(N)(X)(DTC)+형의99mTc 질화물 헤테로-착물을 합성한다:
POP ; (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
PNP1 ; (C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2CH3)CH2CH2P(C6H5)2
PNP2 ; (C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P(C6H5)2
PNP3 ; [CH3O(CH2)3]2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P[(CH2)3OCH3]2
99mTc 질화물 헤테로-착물99mTc(N)(X)(DTC)+의 생성
1.0 mg 의 DTC, 0.1 ㎖ 의 물중 0.1 mg 의 SnCl2용액, 1.0 ㎖ 의 에탄올 및 3.0 mg 의 X (X = POP, PNP1, PNP2 또는 PNP3) 를 함유하는 바이알에, 0.25 ㎖ 의99mTcO4 -(100 내지 500 MBq) 를 넣고, 이 바이알을 실온에서 30 분간 또는 80℃ 에서 15 분간 방치한다. 착물의 수율은 90% 이상이다. 이렇게 수득된 착물은 하기의 조건하에서 역상 크로마토그래피로 확인한다; 사용된 칼럼: PRP-1 헤밀톤(Hamilton) 칼럼, 이동상: [NH4][CH3COO] (0.1 M)/CH3CN (0.1% THF 함유) = 90/10, 유속: 0.5 ㎖/분).
생체분포의 측정
쥐에게 주사하기 전에, 바이알의 내용물을 10% 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스테아레이트) 을 함유하는 인산염 완충액 (0.1 몰/dm3, pH = 7.06) 으로 희석한다. 착물은 상기 용액 및 인체 혈장중에서 6 시간 이상동안 안정하다.
무게가 200 내지 250 g 인 수컷 스프라크-도올리 쥐 (Spraque-Dawley rat, SD rat) 를 사용하여 생체분포를 측정한다. 24 시간동안 절식시킨 후, 쥐를 복막내 마취시키고, 경정맥을 통해 주사한다. 그 다음, 상이한 시간 간격으로 쥐로부터 장기를 절단하고, 세척한 다음, 무게를 단다. 또한, 혈액 샘플을 수집한 다음 무게를 단다. 생체분포 데이타는 방사능 투여량을 기준으로 하여 장기의 무게 1 g 당 방사능 정도의 백분율의 평균±유의편차로 표현된다 (% 투여량/g). 상기 측정은 각 5 마리의 쥐의 군을 사용하여 수행한다. 측정 결과는 표 1 내지 4 에 나타나 있다.
상기 실험에서 사용된 헤테로-착물의 구조는 디포스핀 화합물로부터 유래된 부분의 차이점만을 제외하고는 서로 동일하므로, 생체분포의 차이가 디포스핀 화합물의 차이를 반영한다고 추정할 수 있다. 본 실험에 사용된 디포스핀 화합물은 화학식 R2P-CH2CH2-Z-CH2CH2-PR2(식중, 두 개의 기 R 이 각 인 원자에 결합되고 가교결합기 Z 는 두 에틸렌기에 결합된다) 로 표현될 수 있다. R 이 페닐기이고 Z 기가 다양한 기 Z=O, 〉N-CH2CH2CH3및 〉N-CH2CH2OCH3중의 각각일 때, 모든 착물의 생체분포는 뇌와 심장에서 착물의 어떠한 심각한 축적도 보여주지 않았다. 착물은 폐와 혈액으로부터 상대적으로 신속하게 씻겨 나가며, 이 착물은 간과 신장을 통해 제거된다.
R 대신에 -CH2CH2CH2OCH3를 사용하고 Z 로서 〉N-CH2CH2OCH3를 사용하여 수득된 착물99mTc(N)(PNP3)(DTC)+는 특히 심장에, 전 측정을 통해 실질적으로 일정하게, 매우 많은 양으로 축적된다. 이 착물은 폐와 혈액으로부터 신속하게 씻겨 나가며, 신장과 간을 통해 상대적으로 쉽게 제거된다. 그러므로, 이것은 상기 착물이 쉽게 대사됨을 의미한다. 이러한 심장에서의 현저한 축적은99mTc(N)(PNP3)(DTC)+또는 그 유도체가 심근 혈류용 방사약학적 진단 영상으로서 사용될 수 있음을 의미한다.
실시예 15
두자리 리간드 시스테인-데시프라민 및 그의99mTc 질화물 헤테로-착물의 합성
시스테인-데시프라민의 합성
도 9 에 보여진 합성도에 따라, 항울 효과를 갖는 생리학적 활성 물질인 이미프라민의 유도체인 데시프라민에 시스테인을 결합시켜, 시스테인-데시프라민 (이후 DESI 로 약칭) 을 합성한다.
두자리 리간드 DESI 는 시스테인의 카르복실기와 데시프라민의 말단 질소 원자 사이의 아미드 결합에 의해 형성된다.
착물의 합성
디포스핀 화합물 X 로서 PNP3 를 사용하고 두자리 리간드 Y 로서 DESI 를 사용하여, 하기와 같이99mTc 질화물 헤테로-착물 (이후99mTcN-DESI 로 약칭) 을 합성한다.
(1) 0.1 ㎖ 의 생리 식염수중 5 mg 의 SDH 및 0.1 mg 의 SnCl2의 현탁액을 함유하는 바이알에, 0.250 ㎖ 의99mTcO4Na (50.0 MBq내지 3.0 GBq) 에 이어 1.0 ㎖ 의 에탄올을 넣고, 실온에서 15 분간 방치한다. 이어서, 수득된 용액에 0.1 ㎖ 의 에탄올중 3.0 mg 의 PNP3 용액 및 0.1 ㎖ 의 물중 5.0 mg 의 DESI 용액을 첨가하고, 이 바이알을 100℃ 에서 15 분간 가열한다. 이렇게 수득된 착물의 방사화학적 순도는 95% 이상이다.
(2) 하기에 기재된 방법으로,99mTcO4Na, SDH, SnCl2, PNP3 및 DESI 를 동일한 바이알에 넣는 것으로 이루어진 일단계 방법에 의해 상기 (1) 과 동일한 착물을 합성한다. 1.0 ㎖ 의 에탄올 및 0.5 ㎖ 의 생리 식염수를 함유하는 바이알에 5 mg 의 SDH, 0.1 mg 의 SnCl2, 33.0 mg 의 PNP 및 5 mg DESI 를 넣은 다음, 0.250 ㎖ 의99mTcO4Na (50.0 MBq내지 3.0 GBq) 을 넣는다. 이 바이알을 100℃ 에서 30 분간 가열한다. 이렇게 수득된 착물의 방사화학적 순도는 90% 이상이다.
분석
수득된99mTcN-DESI 착물은 박막 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 전기 영동 및 이온교환 크로마토그래피로 확인한다. 측정 조건은 하기와 같다.
TLC
실리카겔 판; 이동상: 에탄올/클로로포름/벤젠 (1.5/2/1.5), Rf = 0.19.
역상 (C18 판); 이동상: 메탄올/아세토니트릴/테트라히드로푸란/암모늄 아세테이트 (0.5 몰/cc), Rf = 0.31.
HPLC
벡크만(Beckman)에 의해 제조된 고성능 액체 크로마토그래피 장치를 사용하여 수행한다. 역상 (C18 판); 용리: 1 ㎖/분, (A) 트리에틸아민 (NEt3) 0.1 M, pH = 3 (1 M H3PO4함유), (B) 아세토니트릴. 착물의 머무른 시간은 25 분이고, 착물로 만들어지지 않은 리간드의 머무른 시간은 7 분이다.
전기 영동
와트만지 (Watman paper) 및 인산 완충액 (0.1 M) 을 사용하여 150 V 의 전압 (△V) 에서 1.5 시간동안 수행한다. 어떠한 전기 영동적 이동도 관찰되지 않았으며, 이는 착물이 중성이라는 것을 의미한다.
이온교환 크로마토그래피
양이온 교환 수지: 셉-팩(Sep-Pak) CM (COONa), 밀포어(Millpore), 음이온 교환 수지: 셉-팩 QMA (CONH(CH2)3N(CH3)3 +Cl), 밀포어, 역상 칼럼: 셉-팩 C18, 밀포어. 착물은 양이온 교환 수지내에 약 95%, 음이온 교환 수지내에 약 60%, 또는 역상 칼럼내에 99.5% 머물러 있다. 역상 칼럼내의 높은 머무른 시간은 상기 착물이 고 친유성이라는 것을 의미한다.
99mTcN-DESI 의 구조
상기 실험으로부터,99mTcN-DESI 의 구조는 도 10 에 보여진 바와 같음을 추측할 수 있다.
실시예 16
99mTcN-DESI 의 생체분포
실시예 15 에서 수득한 SD 쥐내99mTcN-DESI 의 생체분포를 측정한다.
99mTcN-DESI 를 쥐에게 주사하기 전에,99mTcN-DESI 를 분리하고 과량의 유리 (遊離) 두자리 리간드를 HPLC 로 정제한다. 5 ㎖ 의 95% 에탄올로 활성화된 셉-팩 카트리지를 통과시켜 착물의 활성 성분을 더 정제한다. 95% 에탄올을 사용하여 최종 활성 성분을 회수하고, 10% 트윈 80 을 함유하는 생리 식염수로 희석한다.
상기 쥐를 (A) 군과 (B) 군의 2 개의 군으로 나눈다. (A) 군의 각 쥐내에 20 μCi 의99mTcN-DESI 를 주입한다. (B) 군의 각 쥐내에 20 μCi 의99mTcN-DESI 와 1.0 mg/kg 의 라벨링되지 않은 데시프라민을 동시에 주입한다.
무게가 약 250 g 나가는 SD 쥐를 크실라진 (18 mg/kg) 과 케타민 (15 mg/kg) 의 혼합물로 복막내 마취한 다음, 경정맥에 주사한다. 그 다음, 상이한 간격을 두고 쥐로부터 장기 (뇌, 심장, 폐, 간, 비장, 신장, 근육, 부신 및 악하선) 를 절제하고, 세척한 다음 무게를 단다. 또한, 혈액 샘플을 채취한 다음 무게를 단다. 생체분포 데이타는 방사능 투여량을 기준으로 하여 장기 무게 1 g 당 방사성 정도의 백분율의 평균±유의편차로 표현된다 (% 투여량/g). 각 3 마리의 쥐의 군을 사용하여 측정한다. 측정 결과는 표 5 내지 8 에 보여진다.
99mTcN-DESI 착물은 심장에 상당량 축적되어 있고, 부신에는 매우 많은 양이 축적되어 있다. 착물은 간과 신장을 통해 신속하게 제거된다. 표 7 및 8 로부터 알 수 있듯이,99mTcN-DESI 착물의 뇌내 생체분포를 보면, 라벨링되지 않은 데시프라민을 투여한 (B) 군에서는 대뇌 피질내에 상기 착물이 극소량으로 축적되지만, 라벨링되지 않은 데시프라민을 투여하지 않은 (A) 군에서는 상기 착물이 대뇌피질내에 특이적으로 축적되었다. 그러므로, 이는 상기 착물이 세로토닌 수용체에 특이성을 보유함을 의미한다.
99mTc(N)(POP)(DTC)+의 쥐내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
0 분 2.617±0.04 0.142±0.14 0.923±0.04 2.792±0.18 3.662±0.43 2.202±0.07
2 분 1.254±0.19 0.073±0.00 0.73±0.07 2.387±0.08 4.821±0.71 3.587±0.99
10 분 0.542±0.02 0.029±0.00 0.434±0.05 1.19±0.40 6.161±0.47 3.538±0.70
30 분 0.547±0.01 0.023±0.00 0.428±0.05 1.05±0.13 6.199±0.15 2.07±0.55
1 시간 0.261±0.14 0.019±0.00 0.42±0.05 0.771±0.09 5.128±0.15 3.542±1.23
2 시간 0.145±0.01 0.018±0.01 0.384±0.00 0.757±0.05 3.05±0.07 4.32±0.19
4 시간 0.125±0.00 0.01±0.00 0.303±0.01 0.549±0.03 1.538±0.01 3.094±0.50
시간 위%투여량/g 신장%투여량/g 근육%투여량/g 소장%투여량/g 뼈%투여량/g
0 분 0.522±0.09 3.141±0.35 0.087±0.00 0.482±0.02 0.225±0.01
2 분 0.493±0.02 5.952±0.74 0.075±0.00 0.581±0.06 0.214±0.05
10 분 0.653±0.06 4.805±0.51 0.069±0.01 0.934±0.03 0.306±0.07
30 분 0.216±0.01 3.25±1.12 0.083±0.03 0.64±0.00 0.21±0.02
1 시간 0.944±0.16 5.054±0.18 0.068±0.01 1.236±0.03 0.327±0.02
2 시간 1.857±0.22 5.145±0.11 0.066±0.03 1.478±0.09 0.296±0.01
4 시간 1.74±0.01 1.745±0.11 0.067±0.00 1.843±0.02 0.321±0.01
99mTc(N)(PNP1)(DTC)+의 쥐내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
0 분 2.125±0.3 0.143±0.02 1.236±0.08 5.815±0.04 3.593±0.42 1.948±0.20
2 분 1.062±0.13 0.086±0.00 0.824±0.01 4.653±0.65 5.555±0.83 4.459±0.09
10 분 0.495±0.01 0.041±0.00 0.795±0.06 3.191±0.60 5.795±0.03 7.237±0.88
30 분 0.285±0.01 0.027±0.00 0.513±0.07 2.089±0.16 5.976±0.49 5.884±2.7
1 시간 0.311±0.03 0.019±0.00 0.55±0.04 1.586±0.16 5.116±0.00 6.711±1.27
2 시간 0.22±0.05 0.025±0.00 0.603±0.05 1.716±0.23 3.524±0.53 4.747±1.78
4 시간 0.137±0.02 0.021±0.00 0.382±0.04 1.08±0.16 2.604±0.25 6.294±1.29
시간 위%투여량/g 신장%투여량/g 근육%투여량/g 소장%투여량/g 뼈%투여량/g
0 분 0.337±0.00 2.66±0.05 0.098±0.00 0.418±0.03 0.244±0.01
2 분 0.379±0.02 4.145±0.64 0.085±0.01 0.471±0.00 0.234±0.06
10 분 0.438±0.03 4.251±0.02 0.121±0.02 0.704±0.08 0.3±0.05
30 분 0.444±0.09 4.095±0.73 0.106±0.00 1.107±0.31 0.324±0.05
1 시간 0.625±0.34 4.779±0.21 0.302±0.39 0.896±0.04 0.398±0.12
2 시간 0.776±0.07 5.327±0.52 0.111±0.01 0.977±0.42 0.347±0.01
4 시간 0.719±0.18 4.282±0.67 0.077±0.01 0.906±0.24 0.264±0.10
99mTc(N)(PNP2)(DTC)+의 쥐내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
0 분 3.220±0.45 0.120±0.00 1.399±0.08 3.568±0.94 3.385±0.81 2.739±0.07
2 분 1.025±0.02 0.065±0.01 0.728±0.04 2.040±0.234 7.723±0.20 5.018±0.02
10 분 0.355±0.03 0.040±0.00 0.736±0.12 1.481±0.10 4.686±0.89 5.334±0.10
30 분 0.333±0.03 0.020±0.00 0.652±0.19 1.015±0.16 7.341±0.38 5.131±0.59
1 시간 0.19±0.01 0.025±0.00 0.534±0.02 1.011±0.01 7.436±1.44 5.073±0.01
2 시간 0.129±0.02 0.025±0.00 0.511±0.05 0.962±0.02 4.061±0.64 5.507±0.84
4 시간 0.087±0.00 0.018±0.00 0.506±0.04 0.670±0.09 1.784±0.25 5.055±0.02
시간 위%투여량/g 신장%투여량/g 근육%투여량/g 소장%투여량/g 뼈%투여량/g
0 분 0.752±0.09 5.702±0.732 0.134±0.01 0.906±0.03 0.209±0.01
2 분 0.0603±0.03 4.941±0.60 0.077±0.00 1.694±0.18 0.265±0.04
10 분 0.517±0.16 6.910±0.081 0.064±0.02 2.861±0.74 0.268±0.10
30 분 1.135±0.298 7.542±1.410 0.103±0.02 7.254±0.46 0.301±0.03
1 시간 0.932±0.12 6.713±0.83 0.075±0.01 7.644±1.01 0.294±0.02
2 시간 1.701±0.34 6.799±1.348 0.102±0.02 6.442±0.59 0.357±0.08
4 시간 1.220±0.150 7.471±0.03 0.08±0.00 4.054±0.39 0.329±0.01
99mTc(N)(PNP3)(DTC)+의 쥐내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
0 분 1.149±0.04 0.096±0.00 2.704±0.03 2.133±0.03 1.5±0.02 1.686±0.03
2 분 0.421±0.10 0.035±0.01 3.007±0.16 0.995±0.17 2.778±0.06 1.215±0.1
10 분 0.147±0.02 0.019±0.00 2.506±0.10 0.725±0.104 1.719±0.14 0.856±0.12
30 분 0.098±0.01 0.012±0.00 2.551±0.10 0.446±0.00 0.732±0.08 0.550±0.06
1 시간 0.071±0.00 0.014±0.00 2.155±0.29 0.329±0.05 0.500±0.01 0.238±0.02
2 시간 0.049±0.00 0.009±0.00 2.721±0.06 0.312±0.2 0.164±0.04 0.300±0.05
4 시간 0.030±0.00 0.009±0.00 2.503±0.13 0.219±0.01 0.155±0.00 0.195±0.02
시간 위%투여량/g 신장%투여량/g 근육%투여량/g 소장%투여량/g 뼈%투여량/g
0 분 1.121±0.01 8.289±0.03 0.232±0.07 2.578±0.350 0.198±0.03
2 분 0.740±0.02 9.676±0.620 0.264±0.09 4.188±0.60 2.242±0.02
10 분 0.852±0.118 6.559±0.928 0.252±0.01 10.959±1.64 0.204±0.00
30 분 1.511±0.39 5.354±1.00 0.273±0.05 10.201±1.28 0.230±0.04
1 시간 0.892±0.085 4.127±0.178 0.236±0.04 5.447±0.87 0.099±0.00
2 시간 1.521±0.50 3.139±0.20 0.268±0.88 2.720±0.11 0.121±0.00
4 시간 0.485±0.07 2.536±0.12 0.245±0.031 1.810±0.716 0.079±0.01
99mTcN-DESI 의 쥐 (A 군) 내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
2 분 0.383±0.287 0.082±0.010 0.904±0.062 0.565±0.074 7.259±0.005 1.833±0.249
5 분 0.349±0.033 0.079±0.002 0.881±0.071 0.425±0.094 5.798±0.549 1.927±0.155
10 분 0.212±0.012 0.076±0.003 0.894±0.016 0.399±0.011 4.539±0.286 2.139±0.200
30 분 0.095±0.024 0.070±0.005 0.951±0.103 0.351±0.085 3.069±0.672 1.965±0.158
60 분 0.069±0.008 0.064±0.003 0.931±0.025 0.224±0.070 2.809±0.739 1.873±0.667
120 분 0.068±0.001 0.051±0.001 0.806±0.080 0.151±0.001 1.463±0.186 1.453±0.085
150 분 0.058±0.008 0.034±0.004 0.884±0.075 0.194±0.002 1.375±0.054 1.461±0.132
시간 신장%투여량/g 근육%투여량/g 부신%투여량/g 악하선%투여량/g
2 분 6.518±0.821 0.110±0.004 4.227±0.089 1.791±0.249
5 분 6.193±0.421 0.105±0.010 3.710±0.682 1.721±0.460
10 분 6.295±0.329 0.096±0.009 5.353±0.339 1.876±0.030
30 분 10.11±1.762 0.098±0.021 5.153±0.039 2.065±0.069
60 분 6.227±1.020 0.108±0.015 4.800±1.737 1.491±1.149
120 분 5.538±0.607 0.397±0.033 4.220±0.182 1.351±0.037
150 분 7.182±0.349 0.090±0.009 5.013±1.061 1.976±0.293
99mTcN-DESI 의 쥐 (B 군) 내 생체분포
시간 혈액%투여량/g 뇌%투여량/g 심장%투여량/g 폐%투여량/g 간%투여량/g 비장%투여량/g
2 분 0.467±0.011 0.032±0.004 0.793±0.037 0.488±0.042 5.149±0.787 1.841±0.197
5 분 0.277±0.028 0.029±0.003 0.819±0.052 0.353±0.028 6.420±0.378 2.032±0.197
10 분 0.170±0.020 0.018±0.001 0.814±0.023 0.348±0.003 4.732±0.057 1.559±0.074
30 분 0.169±0.028 0.018±0.003 0.832±0.170 0.27±0.117 4.957±0.168 1.339±0.380
60 분 0.074±0.016 0.016±0.002 0.693±0.057 0.253±0.014 2.505±0.113 1.403±0.209
120 분 0.050±0.007 0.004±0.000 0.745±0.063 0.206±0.048 1.159±0.09 1.865±0.313
150 분 0.050±0.014 0.001±0.000 0.815±0.070 0.163±0.036 1.253±0.006 1.637±0.147
시간 신장%투여량/g 근육%투여량/g 부신%투여량/g 악하선%투여량/g
2 분 5.492±0.602 0.103±0.002 4.314±0.718 1.878±0.09
5 분 5.899±1.397 0.101±0.014 4.480±0.991 1.786±0.201
10 분 5.192±0.036 0.086±0.007 4.349±0.164 1.669±0.126
30 분 7.883±1.689 0.091±0.011 6.120±2.224 1.042±0.123
60 분 5.176±0.584 0.110±0.024 4.321±0.712 1.596±0.138
120 분 5.737±0.093 0.343±0.443 4.588±0.985 1.641±0.280
150 분 5.646±1.192 0.096±0.007 4.09±0.294 1.983±0.339
99mTcN-DESI 의 쥐 (A 군) 내 국소 뇌 생체분포
시간 대뇌피질%투여량/g 소뇌%투여량/g 선조체%투여량/g 시상하부%투여량/g 수질%투여량/g
5 분 0.029±0.004 0.064±0.005 0.076±0.025 0.325±0.058 0.057±0.004
30 분 0.021±0.002 0.039±0.015 0.054±0.017 0.408±0.085 0.046±0.003
60 분 0.021±0.002 0.028±0.012 0.07±0.019 0.364±0.069 0.029±0.006
99mTcN-DESI 의 쥐 (A 군) 내 국소 뇌 생체분포
시간 대뇌피질%투여량/g 소뇌%투여량/g 선조체%투여량/g 시상하부%투여량/g 수질%투여량/g
5 분 0.014±0.004 0.048±0.008 0.053±0.001 0.125±0.029 0.038±0.001
30 분 0.009±0.002 0.035±0.007 0.023±0.003 0.162±0.106 0.027±0.013
60 분 0.006±0.000 0.031±0.011 0.035±0.011 0.152±0.033 0.016±0.002

Claims (26)

  1. 방사성 전이 금속 질화물 및 여기에 배위 결합된 하기 화학식 (I) 로 나타내는 두 개의 상이한 리간드로 이루어진 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    [화학식 I]
    (M≡N)XY (I)
    [식중, 방사성 전이 금속 M 은 방사성 테크네튬 또는 방사성 레늄이고, N 은 질소 원자이고, X 는 디포스핀 화합물 또는 디아르신 화합물이고, Y 는 대전될 수도 있는 O, S 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택된 두 개의 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물 X 가 하기 화학식 (II) 로 나타내는 비스포스핀 화합물인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    [화학식 II]
    [식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 및 치환된 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분이고; R5는 메틸렌기이고; 각 Z 는 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기, NR6(식중, N 은 질소 원자이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다) 및 에틸렌디옥시기이고; P 는 인 원자이고; n 은 1 ≤ n ≤ 5 의 범위에 있는 정수이고; m 은 0 또는 1 이다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물 X 가 하기 화학식 (III) 또는 (IV) 로 나타내는 비스포스핀 화합물인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    [화학식 III]
    [식중, Ph 은 페닐기이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다],
    [화학식 IV]
    [식중, X 는 0 ≤ X ≤ 4 의 범위에 있는 정수이고, W 는 0 ≤ W ≤ 3 의 범위에 있는 정수이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    비스(디페닐포스피노에틸)아민, 비스(디페닐포스피노에틸)메틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)에틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)프로필아민, 비스(디페닐포스피노에틸)부틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)아세토닐아민 및 비스(디페닐포스피노에틸)메톡시 에틸아민.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    (CH3O)2-P-CH2CH2-NH-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2,
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2,
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2및
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물:
    비스(디페닐포스피노에틸)디옥시에틸렌, 비스(디메톡시포스피노에틸)디옥시에틸렌, 비스(디페닐포스피노에틸)에테르, 비스(디페닐포스피노에틸)술피드 및 비스(디페닐포스피노에틸)알킬렌.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 [N-, S-], [O-, S-], [S-, S-], [N-, S], [N, S-], [O, S-], [O, O-], [0-, N-], [N-, N-], [O-, S], [O-, O-], [O-, N], [S, S-], [N, N-], [0, N-], [0, N], [N, N], [S, S], [O, O], [N, S] 및 [O, S] 로 이루어지는 군으로부터 선택된 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 생리학적으로 활성인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 당, 아미노산, 지방산, 호르몬, 펩티드, 및 수용체-부착성 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 생리학적 활성 물질과 상기 전자-공여성 원자와의 결합물을 함유하는, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 1-티오-β-D-글루코오스, 티오살리실산, 시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 2-아미노에탄티올, 디티오카르밤산 및 그 유도체, 및 디티오카르바즈산 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 디티오카르밤산 유도체가 N-메틸-S-메틸 디티오카르바메이트, N-디에틸 디티오카르바메이트, N-에틸 디티오카르바메이트 및 N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분이거나, 또는 상기 디티오카르바즈산 유도체가 N-에틸 디티오카르바제이트 및 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성 전이 금속 M 이99mTc,186Re 및188Re 로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분인, 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물을 활성 성분으로서 함유하는 방사성 약물.
  14. 하기의 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 방사성 전이 금속 질화물 헤테로-착물의 제조방법:
    방사성 전이 금속 M 의 산화물을 카르바즈산 혹은 그의 유도체 또는 히드라진 혹은 그의 유도체중 어느 하나, 및 디포스핀 화합물 또는 디아르신 화합물과 함께, 환원제 존재 또는 부재하의 용액중에서 반응시켜 방사성 전이 금속 질화물의 중간체를 수득하는 제 1 단계; 및
    상기 중간체를 O, S 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택된 두 개의 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드와 반응시키는 제 2 단계.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 카르바즈산 유도체가 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트, S-메틸 디티오카르바제이트 및 N-메틸-S-2-프로피온산 디티오카르바제이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 히드라진 유도체가 숙신산 히드라지드, 아세틸 히드라지드 및 이소니코틴산 히드라지드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물 X 가 하기 화학식 (II) 로 나타내는 비스포스핀 화합물인 방법.
    [화학식 II]
    [식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 및 치환된 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분이고; R5는 메틸렌기이고; 각 Z 는 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기, NR6(식중, N 은 질소 원자이고, R6는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬, 생물학적 활성기 또는 -C(=O)R7기 (식중, R7은 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아미노기, 아미노산 사슬 또는 생물학적 활성기이다) 이다) 및 에틸렌디옥시기이고; P 는 인 원자이고; n 은 1 ≤ n ≤ 5 의 범위에 있는 정수이고; m 은 0 또는 1 이다].
  18. 제 14 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    비스(디페닐포스피노에틸)아민, 비스(디페닐포스피노에틸)메틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)에틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)프로필아민, 비스(디페닐포스피노에틸)부틸아민, 비스(디페닐포스피노에틸)아세토닐아민 및 비스(디페닐포스피노에틸)메톡시에틸아민.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    (CH3O)2-P-CH2CH2-NH-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    (CH3O)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(OCH3)2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2,
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2,
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2CH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2,
    [CH3O(CH2)3]2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-[(CH2)3OCH3]2및
    (CH3CH2OCH2CH2)2-P-CH2CH2-N(CH2CH2OCH3)-CH2CH2-P-(CH2CH2OCH2CH3)2.
  20. 제 14 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디포스핀 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법:
    비스(디페닐포스피노에틸)디옥시에틸렌, 비스(디메톡시포스피노에틸)디옥시에틸렌, 비스(디페닐포스피노에틸)에테르, 비스(디페닐포스피노에틸)술피드 및 비스(디페닐포스피노에틸)알킬렌.
  21. 제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 [N-, S-], [O-, S-], [S-, S-], [N-, S], [N, S-], [O, S-], [O, O-], [0-, N-], [N-, N-], [O-, S], [O-, O-], [O-, N], [S, S-], [N, N-], [0, N-], [0, N], [N, N], [S, S], [O, O], [N, S] 및 [O, S] 로 이루어지는 군으로부터 선택된 전자-공여성 원자의 조합을 갖는 두자리 리간드인 방법.
  22. 제 14 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드가 생리학적으로 활성인 방법.
  23. 제 14 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두자리 리간드 Y 가 당, 아미노산, 지방산, 호르몬, 펩티드, 및 수용체-부착성 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 생리학적 활성 물질과 상기 전자-공여성 원자와의 결합물을 함유하는 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 두자리 리간드가 1-티오-β-D-글루코오스, 티오살리실산, 시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 2-아미노에탄티올, 디티오카르밤산 및 그 유도체, 및 디티오카르밤산 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 디티오카르밤산 유도체가 N-메틸-S-메틸 디티오카르바메이트, N-디에틸 디티오카르바메이트, N-에틸 디티오카르바제이트 및 N-에톡시-N-에틸 디티오카르바메이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분이거나, 또는 상기 디티오카르바즈산 유도체가 N-에틸 디티오카르바메이트 및 N-메틸-S-메틸 디티오카르바제이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 성분인 방법.
  26. 제 14 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성 전이 금속 M 의 산화물이99mTcO4 -,186ReO4 -및188ReO4 -로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855867A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 The Curators Of The University Of Missouri Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
AU3922601A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Molypharma, S.A. A radiopharmaceutical for radionuclide tumor therapy
CA2417392C (en) * 2000-07-28 2007-09-11 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Radiopharmaceutical for diagnostic imaging containing a technetium-99m nitride heterocomplex
JP4266827B2 (ja) * 2001-12-20 2009-05-20 サソル テクノロジー （ピーティーワイ）リミテッド クロムを主成分とした触媒を使用したオレフィン類の三量化およびオリゴマー化
US8980870B2 (en) * 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
EP1417977A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-12 BRACCO IMAGING S.p.A. Radioactive transition metal-imido hetero-diphosphine complexes, their preparation and radiopharmaceutical compositions thereof
WO2004096735A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Kamaluddin Abdur-Rashid Transfer hydrogenation processes and catalysts
JP2008037752A (ja) * 2004-11-19 2008-02-21 Nihon Medi Physics Co Ltd 新規放射性テクネチウム−ビスホスフィノアミン錯体および該錯体を含む放射性画像診断剤
WO2006080993A1 (en) * 2004-12-08 2006-08-03 Purdue Research Foundation Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals
JP5027144B2 (ja) * 2006-01-20 2012-09-19 日本メジフィジックス株式会社 放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体の中間体化合物
US20130195756A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 General Electric Company 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE
CN110072560A (zh) * 2016-12-15 2019-07-30 伯拉考成像股份公司 用于利用基于锝的化合物标记敏感和热敏性靶向生物分子的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8723438D0 (en) * 1987-10-06 1987-11-11 Amersham Int Plc Cationic complexes of technetium-99m
AU619538B2 (en) * 1988-03-09 1992-01-30 Cis Bio International Preparation of nitruro compounds usable as radio-pharmaceutical products
FR2664166A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-10 Cis Bio Int Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques.
FR2679452B1 (fr) 1991-07-22 1993-11-12 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation.
JPH07110869A (ja) 1993-10-12 1995-04-25 Fuji Xerox Co Ltd 図形編集装置

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