WO1998025906A1 - Procede de production de composes heteroaryle halogenes - Google Patents

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Ryosuke Ushijima
Kiyofumi Ishikawa
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Definitions

  • the present invention relates to an industrially advantageous process for producing halogenated heteroaryl compounds useful in the chemical industry, particularly in the field of medicine.
  • halogenated heteroaryl compounds have been produced by reacting a hydroxyheteroaryl compound with a thionyl halide, a phosphorus oxyhalide, a phosphorus trihalide, or a phosphorus pentahalide.
  • these conventional production methods required harsh conditions that are not industrially desirable. For example, John B. Pine III [J. Heterocyclic Chem., Vol. 24, p.
  • An object of the present invention is to develop a method capable of producing a halogenated heteroaryl compound under the above mild conditions.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by reacting a hydroxyheteroaryl compound with a quaternary ammonium halide salt under mild conditions in the presence of phosphorus pentoxide.
  • the present inventors have found a method capable of producing a halogenated hetero compound, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula
  • a 1 A 2 and A 3 are the same or different and each represent a carbon atom or a nitrogen atom (however, at least one of AA 2 and A 3 is a nitrogen atom); , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a halogen group, a nitro group, a hydroxyl group or an amino group.
  • a lower alkyl group means a branched or linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • a lower alkyloxycarbonyl group is an alkyloxy group having 1 to 7 carbon atoms.
  • a carbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a tert-butoxy group; Examples thereof include a propyl group, an n-pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, an n-hexyloxycarbonyl group, and an isohexyloxycarbonyl group.
  • the aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group and a naphthylethyl group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • amino lower alkyl group means a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by an amino group, such as an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group or a monoaminoethyl group.
  • amino group such as an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group or a monoaminoethyl group.
  • the halogenated quaternary ammonium salt means a halogenated quaternary ammonium salt having the same or different four substituents selected from the group consisting of the lower alkyl group and the aralkyl group on a nitrogen atom.
  • An aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • halogenated quaternary ammonium salts include tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetramethylammonium chloride, tetrabromide ammonium bromide and tetrabromide ammonium bromide.
  • AA 2 and A 3 are the same or different and are each a carbon atom or a nitrogen atom. However, at least one of A ′, A 2 and A 3 is a nitrogen atom.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl Group, cyano group, carboxyl group, lower alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, halogen group, nitro group, hydroxyl group or amino lower alkyl group.
  • R 1 and R 2 are adjacent substituents, they are bonded to each other to form a lower alkyl group, a nitrile group, a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, It can form a 5- or 6-membered ring which may have one substituent selected from the group consisting of a nitro group, a hydroxyl group and an amino lower alkyl group on the ring.
  • the heteroaryl ring represented by the general formula [I] or the general formula [II] is a monocyclic heteroaryl ring containing at least one nitrogen atom, or R 1 and R 2 in the general formula are When linked to form a 5- or 6-membered ring, it means a bicyclic heteroaryl ring, such as a pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, quinoxaline ring, etc. be able to.
  • Preferred specific examples of the compound represented by the general formula [I] include 2-hydroxypyridine, quinureic acid, 3-cyano 6-methyl-2 (1H) -pyridinone, 6-butyl-3-cyano 2 (1H ) -Pyridinone, 3-cyano-5-methyl-6-propyl-12 (1H) -pyridinone, 2-hydroxyquinoxaline, keridamic acid and the like.
  • halogenated heteroaryl compound [II] of the present invention has the general formula [I]
  • a ′, A 2 and A 3 are the same or different and each represent a carbon atom or a nitrogen atom (however, at least one of AA 2 and A 3 is a nitrogen atom);
  • ', R 2, 13 ⁇ 4 3 and 13 ⁇ 4 4 are the same or different, a hydrogen atom, lower alkyl group, Shiano group, a carboxyl group, a lower alkyl O alkoxycarbonyl group, Cal Bamoiru group, a halogen group, a nitro group, a hydroxyl group or Represents an amino lower alkyl group (provided that, when R 1 and R 2 are adjacent substituents, they are bonded to each other to form a lower alkyl group, a nitrile group, a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group);
  • a 5- or 6-membered ring which may have one substituent on the ring selected from the group consisting of alkyl, carbamoyl, halogen, nitro, hydroxy
  • the reaction between the compound represented by the general formula [ ⁇ ] and the quaternary ammonium halide salt in the presence of phosphorus pentoxide can be carried out without a solvent.
  • a solvent that does not adversely affect the reaction is used. .
  • a solvent that can be used at this time for example, toluene, benzene, dichlorobenzene, and the like can be preferably used.
  • the reaction temperature is generally 50 ° C. or higher, preferably 50 ° C. to 170, and the reaction time is generally 30 minutes to 24 hours. However, if necessary, the reaction may be performed for a shorter time or longer. it can.
  • the amount of phosphorus pentoxide used can be expressed by the general formula
  • hydroxyheteroaryl compound of [I] It is appropriately selected depending on the type of the hydroxyheteroaryl compound of [I], and is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the hydroxyheteroaryl compound.
  • the amount of the ammonium halide salt used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the hydroxyheteroaryl compound.
  • the halogenated heteroaryl compound represented by the general formula [II] is isolated and purified by a known means such as solvent extraction, recrystallization, distillation, various types of chromatography, and the like. Can be.
  • the compounds of Examples 2 to 7 can be produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 1 shows raw materials, reaction conditions, products, and yields used in the examples, and Table 2 shows NMR and IR data of the products.
  • Example 4 7.75 795 (2Hm) '8.00 to 8.18 (2 ⁇ , 1535
  • a halogenated heteroaryl compound can be efficiently produced under mild conditions using a hydroxyheteroaryl compound as a starting compound, and the production method of the present invention is safe as an industrial production method. Is useful.

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Description

明 細 書 ハロゲン化へテロァリール化合物の製造法 技術分野
本発明は、 化学工業、 特に医薬の分野において有用であるハロゲン化へテ ロアリ一ル化合物の工業的に有利な製造法に関するものである。
背景技術
ハロゲン化へテロァリール化合物は、 従来、 ヒ ドロキシヘテロァリール化 合物にハロゲン化チォニル、 ォキシハロゲン化りん、 三ハロゲン化りん、 五 ハロゲン化りんを反応させて製造されている。 しかし、 これら従来の製法で は工業的に望ましくない過酷な条件を必要としていた。 例えば、 J o h n B. P a i n I I I [J . H e t e r o c y c l i c C h em. ， 第 24巻、 3 5 1頁 （ 1 9 87) ] 等は、 沸騰している三臭化りん （沸点 1 73 °C) にヒ ドロキシヘテロァリール化合物を加えて製造しているが、 こ の反応は急激な発熱反応を伴う等、 反応のコントロールが困難であり、 また 反応後の後処理に必要な水の添加による発熱、 大量の臭化水素の発生、 更に は燐化合物の自然発火等の危険があり工業的製法として好ましくない。 その ため、 緩和な条件でハロゲン化へテロァリ—ル化合物を製造できる方法の開 発が望まれていた。
本発明は、 上記の緩和な条件でハロゲン化へテロァリ—ル化合物を製造で きる方法を開発することを目的とするものである。
発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく、 鋭意研究した結果、 五酸化りん の存在下にヒ ドロキシヘテロァリール化合物とハロゲン化四級アンモニゥム 塩とを緩和な条件で反応させることにより、 ハロゲン化へテロァリ一ル化合 物を製造できる方法を見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
[式中、 A1 A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を 示し （但し、 A A2及び A3のうち、 少なく とも一つは窒素原子であ る） 、 R'、 R2、 R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カル バモイル基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸基又はアミノ低級アルキル基を示 す （但し、 R1及び R2が隣接する置換基の場合、 両者は互いに結合して、 低 級アルキル基、 二トリル基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基及びアミノ低級ァ ルキル基からなる群から選ばれる一の置換基を環上に有していてもよい 5又 は 6員環を形成することができる） ] で表される化合物とハロゲン化四級ァ ンモニゥム塩とを五酸化りんの存在下に反応させることを特徴とする、 一般 式
C I I ]
Figure imgf000004_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 A1, A2、 A3、 R\ R2、 R3及び R4 は前記の意味を有する] で表される化合物の製造法に関する。
次に本明細書に記載される用語の意味を説明する。
本明細書において低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 6個の分枝状又は直鎖 状のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基又はイソへキシル基等を挙げる ことができる。
低級アルキルォキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜 7個のアルキルォキシ カルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトォキシカルボ二 ル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブ トキシカルポ二ル基、 ィソブトキシカルポ二ル基、 t e r t—ブトォキシ力 ルポ二ル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチルォキシカルボ ニル基、 n—へキシルォキシカルボニル基又はイソへキシルォキシカルボ二 ル基等を挙げることができる。
ァラルキル基とは、 炭素数 7個〜 1 3個のァラルキル基を意味し、 例えば ベンジル基、 フヱネチル基、 フヱニルプロピル基、 ナフチルメチル基又はナ フチルェチル基等を挙げることができる。
ハロゲン原子とは、 ふつ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はよう素原子を意 味する。
Ύミノ低級アルキル基とは、 ァミノ基が置換した炭素数 1〜 6個の分枝状 又は直鎖状のアルキル基を意味し、 例えばアミノメチル基、 2—アミノエチ ル基、 1 一アミノエチル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル 基、 4—アミノブチル基、 5—ァミノペンチル基又は 6—ァミノへキシル基 等を挙げることができる。
ハロゲン化四級アンモニゥム塩とは、 上記低級アルキル基及び上記ァラル キル基からなる群から選ばれる同一又は異なる 4個の置換基を窒素原子上に 有するハロゲン化四級アンモニゥム塩を意味し、 ここにァラルキル基とは、 炭素数 7個〜 1 2個のァラルキル基を意味する。 ハロゲン化四級アンモニゥ ム塩の具体例としては、 塩化テトラメチルアンモニゥム、 塩化テトラエチル アンモニゥム、 塩化テトラプロピルアンモニゥム、 塩化テトラプチルアンモ 二ゥム、 臭化テトラメチルアンモニゥム、 臭化テトラェチルアンモニゥム、 臭化テトラプロピルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 よう化 テトラメチルアンモニゥム、 よう化テトラェチルアンモニゥム、 塩化べンジ ルトリメチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリェチルアンモニゥム等を挙げ ることができる。
A A 2及び A 3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を示す。 但し、 A '、 A 2及び A 3のうち、 少なくとも一つは窒素原子である。
R \ R 2、 R 3及び R 4は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル 基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸基又はアミノ低級アルキル基を示 す。 但し、 R1及び R2が隣接する置換基の場合、 両者は互いに結合して、 低 級アルキル基、 二トリル基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基及びアミノ低級ァ ルキル基からなる群から選ばれる一の置換基を環上に有していてもよい 5又 は 6員環を形成することができる。
一般式 [I] 又は一般式 [I I] で表されるヘテロァリール環は、 少なく とも 1個の窒素原子を含む単環性のへテロァリ—ル環、 又は一般式中の R1 及び R2が互いに結合して 5又は 6員環を形成する場合の 2環性のへテロア リ一ル環を意味し、 例えばピリジン環、 ピリ ミジン環、 ピリダジン環、 キノ リン環、 イソキノリン環、 キノキサリン環等を挙げることができる。
一般式 [I] で表される化合物の好ましい具体例としては、 2—ヒドロキ シピリジン、 キヌレイン酸、 3—シァノー 6—メチルー 2 ( 1 H) —ピリジ ノン、 6—プチルー 3—シァノー 2 ( 1 H) —ピリジノン、 3—シァノ一5 —メチルー 6—プロピル一 2 ( 1 H) —ピリジノン、 2—ヒドロキシキノキ サリン、 ケリダミン酸等を挙げることができる。
次に、 本発明の製造法について更に詳細に説明する。
本発明のハロゲン化へテロァリール化合物 [I I] は、 一般式 [I]
[ I ]
Figure imgf000006_0001
[式中、 A'、 A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を 示し （但し、 A A2及び A3のうち、 少なく とも一つは窒素原子であ る） 、 R'、 R2、 1¾3及び1¾4は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カル バモイル基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸基又はアミノ低級アルキル基を示 す （但し、 R1及び R 2が隣接する置換基の場合、 両者は互いに結合して、 低 級アルキル基、 二トリル基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基及びアミノ低級ァ ルキル基からなる群から選ばれる一の置換基を環上に有していてもよい 5又 は 6員環を形成することができる） ] で表される化合物とハロゲン化四級ァ ンモニゥム塩とを五酸化りんの存在下に反応させることにより製造すること ができる。
一般式 [Π で表される化合物とハロゲン化四級アンモニゥム塩との五酸 化りん存在下における反応は、 無溶媒で行うこともできる力 通常、 反応に 悪影響を与えない溶媒を用いて行われる。 この際使用できる溶媒としては、 例えばトルエン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等を好適に使用するこ とができる。 反応温度は、 通常 50 °C以上、 好ましくは 50 °C〜 1 70 で あり、 反応時間は、 通常 30分〜 24時間であるが、 必要に応じてこれ以下 又はこれ以上の時間で行うこともできる。 五酸化りんの使用量は、 一般式
[ I ] のヒ ドロキシヘテロァリ—ル化合物の種類に応じて適宜選択される 、 通常は、 ヒ ドロキシヘテロァリール化合物 1等量に対して、 1〜5等 量、 好ましくは、 1〜2等量であり、 ハロゲン化アンモニゥム塩の使用量 は、 ヒ ドロキシヘテロァリール化合物 1等量に対して、 1〜5等量、 好まし くは 1等量である。
反応終了後、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 蒸留、 各種のクロマトグラフィー 等の公知の手段を用いて、 一般式 [ I I ] で表されるハロゲン化へテロァ リ一ル化合物を単離、 精製することができる。
実施例及び参考例
以下に、 実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれ ら実施例のみに限定されるものではない。
実施例 1
2—プロモ一 3—シァノ一 6—メチルピリジンの製造
トルエン （40m l ) 中に、 五酸化りん （2. 47 g、 1 7mmo l ) 、 臭ィ匕テトラー n—プチルアンモニゥム （2. 8 1 g、 8. 75mmo 1 ) . 3—シァノ一 6—メチルー 2 ( 1 H) —ピリジノ ン （ 9 20 mg、 7. 0 mmo 1 ) を室温で加え、 ついで 100°Cで 1時間撹拌下に加熱した。 トル ェン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄したの ち無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 2—プロモー 3— シァノ 一 6—メチルピリ ジン （ 1. 0 0 g、 5. 0 7 mm o l、 収率 72. 5 %) を得た。
実施例 2 - 7
実施例 2— 7の化合物は、 実施例 1と同様の方法で製造することができ る。
表 1に実施例で用いた原料、 反応条件、 生成物、 収率を示し、 表 2に生成 物の NMR、 I Rデータを示す。
(以下余白）
— Ί —
表 1
実施例 原料 溶媒 温度 CC) 時問 (hr) 生成物 収率 （％)
72.5
Figure imgf000009_0001
70-90
91
79
58
Figure imgf000009_0002
70-80 OH
82
75
Figure imgf000009_0003
Ή一 NMR (CDCI3, δ ppm) IR (KBr.cm-1) 実施例 1 2.63 (3H,s),7.25 (1 HdJ = 8.0Hz), 2230,1580,1440
の化合物 7.82 (1H,d,J = 8.0Hz)
実施例 2 0.94 (3HtJ = 7,3Hz),1.38 (2H,m), 2230,1580
の化合物 1.70 (2H,m),2.83 (2H,t,J = 7.9Hz),
7.22 (1H,d,J = 7.9Hz),7.81 (1H,d,J =
7.9Hz)
実施例 3 1.00 (3H,t,J = 7.3Hz),1.62 (2H,m 22401580, 1540, 1420 の 1匕合物 o 実施例 4 7.75 7·95 (2Hm)'8.00~8.18 (2Η, 1535
の化合物 m),8.87 (1H,s)
実施例 5 7.75〜了 .95 (2H,m),8.00~8.18 (2H, 1710,1550,1460
の化合物 m),8.87 (1H,m) 実施例 6 8.37 (2Hs) (これのみ溶媒： DMS0— 3095,1734,1313,1174,899 の化合物 da)
の化合物
実施例 7 0.95 (3Ht,J = 7·6Ηζ),1.38 (2H,m), 2230
の化合 1.71 (2Hm)，2.84 (2H,t,J = 7.9Hz),
物 7.20 (1HdJ = 7.9Hz),7.88 (1H,d,J =
7.9Hz)
実施例 8 7.20 7.30 (1Hm),7.40 7.60 (2H,
の化合 m),8.38 (1H,m)
物 産業上の利用可能性
本発明によれば、 ヒ ドロキシヘテロァリール化合物を原料化合物として、 ハロゲン化へテロァリール化合物を、 緩和な条件で効率よく製造することが でき、 本発明の製造法は、 工業的製法として安全性の高い有用なものであ る。

Claims

5主青 求 の 範 囲
( 1 ) 一般式
Figure imgf000011_0001
[式中、 A A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を 示し （但し、 A A2及び A3のうち、 少なく とも一つは窒素原子であ る） 、 R R2、 R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カル バモイル基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸基又はアミノ低級アルキル基を示 す （但し、 R1及び R2が隣接する置換基の場合、 両者は互いに結合して、 低 級アルキル基、 二トリル基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基及びアミノ低級ァ ルキル基からなる群から選ばれる一の置換基を環上に有していてもよい 5又 は 6員環を形成することができる） ] で表される化合物とハロゲン化四級ァ ンモニゥム塩とを五酸化りんの存在下に反応させることを特徴とする、 一般式
Figure imgf000011_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 A A2、 A3、 R\ R2、 R3及び R4 は前記の意味を有する] で表される化合物の製造法。
(2) A 1及び A 2が炭素原子であり、 A 3が窒素原子であり、 R1が水素原子 又は低級アルキル基であり、 R2、 R3及び R4が同一又は異なって、 水素原 子、 低級アルキル基、 二トリル基又はカルボキシル基である請求項 1記載の 製造法。
(3) A 1が炭素原子又は窒素原子であり、 A 2が炭素原子であり、 A 3が窒 素原子であり、 R1及び R2が互いに結合して、 低級アルキル基、 二トリル基 及びカルボキシル基からなる群から選ばれる一の置換基を環上に有していて もよい 6員環を形成する基であり、 R3及び R4が水素原子、 低級アルキル 基、 二トリル基又はカルボキシル基である請求項 1記載の製造法。
(4) 一般式 [I] で表される化合物がキノリン誘導体又はキノキサリン誘 導体 （ここにおいて、 R1及び R2が互いに結合して芳香性の 6員環を形成 し、 R3及び R4が水素原子、 低級アルキル基、 二トリル基又はカルボキシル 基を示す） である請求項 1記載の製造法。
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