WO1998013055A1

WO1998013055A1 - Composition antioxydante destinee a intercepter des radicaux libres, composition pharmaceutique comprenant celle-ci, et leur procede de preparation

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Publication number: WO1998013055A1
Application number: PCT/JP1997/003446
Authority: WO
Inventors: Takeshi Karita
Original assignee: Takeshi Karita
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 1998-04-02
Also published as: EP0956859A1; JP4424628B2; EP0956859B1; CN1275914A; DE69735494D1; CA2272540A1; DE69735494T2; US6190685B1; DK0956859T3; CA2272540C; EP0956859A4

Description

明細書

フリーラジカルを消去するための抗酸化性組成物、その組成物を含む医薬組成物およびその製造方法技術分野

本発明は、生体内で発生したフリーラジカルを消去するための抗酸化組成物、その組成物を含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。背景技術

生体内において種々の問題を起こす活性酸素ゃフリーラジカルは、生体内への細菌の侵入、キチン—キトサンォキシダーゼ系における生成、ァラキドン酸カスケード系における発生、および糖化の過程における発生などの場合に生成される。活性酸素とは、 ·ο,_ (スーパ一ヒドロキシラジカル）と "0₂ (—重項酸素）とに、 · 0Η (ヒドロキシラジカル）を含めた総称である。 · 0₂—は基底状態にある三重項酸素（³0₂) に 1個の電子が入ることによって形成される。また、酸素分子の 2個の不対電子が対をなして一方の酸素原子の π軌道に入り、他の軌道が空になったものを一重項酸素という。

また、代表的なフリーラジカルであるペルヒドロキシラジカル（· 00Η) は、自動酸化によって生じた過酸化物が分解するときに、

R1I + 0₂ → R00H -→ R - + - 00Η

という経路で生成される。 · 00Ηはアルカリ性でプロトンを失い、 · 00- (スーパーォキシド）となる。生体内では、遊離型ジヒドロフラビンが非酵素的に酵素と非常に速やかに反応してペルヒドロキシラジカルを生じる。

ペルヒドロキシラジカルはスーパーォキシドになった後、スーパーォキシドデイスムタ一ゼ（SOD) に触媒され、下記のように酸素分子と過酸化水素とを生成する。

2 - 0,； + 2 0₂ + H₂0,

生体内への細菌の侵入の場合は、外敵を排除するためのフリーラジカル（活性酸素を含む）生成であり、生体内に細菌が侵入した後、これらの細菌が好中球によって貪食され、膜表面よリ活性酸素を放出するというものである。また、キチンーキトサンォキシダ一ゼ系においては、虚血時に、細胞内でヒポキサンチンおよびキサンチンォキシダーゼが上昇して活性酸素が発生し、虚血解消後には、大量の酸素が導入されることにより、より多くの活性酸素が発生し、重篤な組織障害が生じる。このような組織障害は、虚血一再灌流障害と呼ばれる。ァラキドン酸カスケード系においては、不飽和脂肪酸が自動酸化機構で過酸化され、過酸化物とラジカルとが生じる。

このようにして生成されたフリーラジカルは、炎症、アレルギー、脳神経疾患、あるいは組織障害などの種々の疾患を惹起するため、これらの過剰な-発生の防止や過剰に発生したフリーラジカルを消去することが必要である。フリーラジカルの生体内における標的分子と、それらの損傷によって生じる障害を表 Iに示す。表 1 ― 活性酸素およびフリーラジカルの生体内標的分子

標的分子障

脂質過酸化、生体膜障害

核酸細胞回転変化、突然変異、 DNA鎖切断、塩基障害、

発ガン、 AIDS

アミノ酸タンパク質変性、重合、酵素抑制、架橋結合変性炭水化物細胞表面レセプター変化

ヒアルロン酸解重合

生物学的因子不活性化（ひ—アンチトリプシン、走化性因子、

ケミカルメディエーター、神経伝達物質）生体内において生合成される物質の中で、 ·0Ηを消去する作用を有するものは知られていない。 · 0Ηは、生体においては、 Η₂0₂に由来する場合（遷移金属ィォンによる還元）、放射線照射による Η₂0の分解、 NOとスーパーォキシドとの反応による場合がある。非常に反応性が高く、ほとんどの生体物質と核酸律速で反応するこれらの · 0Ηは、しばしば、生体に致命的障害を与える。したがって、こうした障害を予防もしくは停止させるためには、こうした · 0Η に対して抗酸化性を有する物質を生体外から与える必要がある。

現在知られている活性酸素阻害剤としては、セル口プラスミン、メタ口チォネイン、ビタミン Cなどを挙げることができる。セル口プラスミンは、分子量約 160， 000の血漿タンパク質で、 1分子中に 6〜 7個の銅イオンを含み、 - 0 に対して SOD活性を示すことが知られている。このタンパク質は、血中に多量に存在するため、血管内の活性酸素（· 0₂_)ズカベンジャーと考えられている。また、メタロチォネインは、分子量約 60， 000の金属結合タンパク質で、その構造タンパク質の約 30%がシスティン（Cys )である。このタンパク質は、 · 0₂—およびヒドロキシラジカル（· 0Η) の消去および脂質の過酸化を抑制することが知られている。また、ビタミン Cは、 · 0" · 0Η、一重項酸素 0₂) 、過酸化水素（Η₂0₂) などのスカベンジャーとして知られている。これらは、医薬品としても使用されているが、いずれも水溶性物質で比較的高分子でぁリ、投与方法も、経口、または注射を主体として行われている。これらは、細胞外液では作用するが、細胞内に取リ込まれることはない。

一般に、薬物は、血液中に移行された後血流によってを標的部位に運ばれる。脂溶性の薬物は血液一脳関門（ΒΒΒ) を通って脳へ移行するため、副作用の点で問題が多いことから、水溶性の薬物が使用されるために、このような経路が利用される。しかし、血中移行による場合には標的部位に薬物を有効濃度で到達させることが難しく、特に、リンパ組織などが標的の場合には、非常に困難である。こうした薬物は、高分子のものよリも低分子のものが製剤化や投与の上からも望ましく、抗酸化性を有する化合物または組成物が望まれている。また、上述のように，フリーラジカルが種々の疾病や組織障害を発揮するが、とりわけ脂質の過酸化を引き起こし、過酸化物とラジカルとを生成して生体において悪影響を及ぼすことを考慮すると、リンパ移行性の薬物または組成物が望まれている。

しかし、現在まで、リンパ移行性で低分子の抗酸化性の薬物または組成物は知られておらず、特に、脂質の過酸化を防止するようなものは見出されていない。一方、生体内では、 S0D、力タラ一ゼ、ダルタチオンペルォキシダーゼなどの酵素がフリーラジカルの除去を行うことが知られている。さらに、現在知られている抗酸化性を有する物質（抗酸化物質）としては、一重項酸素の消去剤、スーパーオキサイドの消去剤、ヒドロキシラジカル消去剤、および機構が不明な酸化防止剤などが知られている。具体的には、一重項酵素の消去剤としては、 β —力ロチン、アミン類、トコフエロール類、ヒスチジンなどを；スーパ一オキサイドの消去剤としては、トコフエロール、フエノール系化合物、チオール系化合物、ァスコルビン酸、および銅 ( I I ) ヒスチジン複合体を；ヒドロキシラジカル消去剤としては、マ二トールを；また、機構の不明な抗酸化剤としては、核酸塩基、フラボイノイド、ステロール、テルペン、およびポリカルボン酸など-を挙げることができる。

したがって、現在のところ、フリーラジカルの除去に対する有効な手段はなく、フリーラジカルの生成に関して、予防的手段力採られているに過ぎない。こうした手段は、抗酸化物質として、 S0D、力タラ一ゼ、ダルタチオンペルォキシダ一ゼなどの酵素や、食品に含まれるビタミン類（脂溶性ビタミンであるビタミン E (トコフエロール）、ビタミン A、あるいはビタミン Dなど、水脂溶性ビタミンであるビタミン C、あるいはビタミン B類）、その他植物に含まれる各種の色素、脂溶性色素のカロチノイド、水溶性色素のフラボノイド等を、非経口的もしくは経口的に摂取するというものである。

上記のような化合物は、これらを単独で摂取する方法と、古くから東洋医学で用いられる漢方生薬中に含有される各種の抗酸化物質、例えば、タンニン、フラボノイド、カロチノイド、ビタミン C、カフェ一酸誘導体、リグナン、サポニン等を複合した形で摂取する方法とがある。

漢方においては、このような複数の抗酸化物質が作用機序において重要な役割リを果していることが知られている力これらも水溶性薬物でぁリ、経口的に摂取されるため、リンパ移行性の面では問題がある。

上記のような抗酸化性酵素ゃ抗酸化物質を経口的に摂取した場合、これらの酵素は薬物の吸収過程で消化管や肝臓の代謝を受けて分解され、薬物としての生物学的利用率が高まることはない。また、非経口的に投与しても、血中には移行するがリンパには殆ど移行しない。こうした傾向は、抗酸化物質である上記のビタミン類などについても同様である。発明の概要

本発明の発明者は、以上のような課題を解決すべく、鋭意研究を進めた結果、低分子の脂溶性化合物を含む精油成分が抗酸化性を有すること、およびこのような抗酸化性を有する 1種以上の精油成分を経皮的に吸収させるとリンパ移行性が高いことを見出し、本発明を完成させたものである。

すなわち、本発明の第一の態様は、複数の脂溶性低分子化合物を含有する少なくとも 1種以上の精油成分を有効成分とするフリーラジカル消去用組成物である。ここで、この組成物は、抗酸化性を有することを特徴とする。上記脂溶性低分子化合物は、炭素数 4〜 14の直鎖状または分枝状化合物であることを特徴とする。また、上記複数の脂溶性低分子化合物は、天然物由来のフエノール系化合物、含硫系化合物、およびテルべン系化合物からなる群から選ばれる化合物であることを特徴とする。まだ、上記フエノール系化合物は、タイム油、シソ科精油およびユーカリ油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物であることを特徴とする。さらに、上記含硫化合物は、ニンニク油、ヮケギ油またはラツキヨウ油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物であることを特徴とする。上記テルべン化合物は、レモン油、柑橘科油、またはラベンダー油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物であることを特徴とする。

本発明の第二の態様は、上記の抗酸化性組成物を含む医薬組成物である。上記医薬組成物は、上記の抗酸化性組成物、高分子樹脂、活性炭、多孔性物質、および熱可塑性樹脂とを含むことを特徴とする。また、本発明は、さらに、上記の各成分に加えて、色素、多糖類化合物、水溶性樹脂などを含んでもよい。ここで、上記高分子樹脂は、アクリル系の吸水性樹脂であり、上記多孔性物質はゼォライ卜であることを特徴とする。上記ゼォライトは、 3〜10Aの孔径を有することを特徴とする。さらに、上記色素は、 400〜450nmの波長の光を吸収する色素であることを特徴とする。上記多糖類化合物は、キトサンまたはセルロースであることを特徴とする。上記熱可塑性樹脂はポリエチレンであり、上記水溶性樹脂はポリビニルアルコール（PVA) であることを特徴とする。

本発明の第二の態様においては、上記の医薬組成物を、 2枚のシート状素材の間に挟み、前記シート状素材のすべての末端を熱圧着して形成する経皮吸収剤とすることを特徴とする。そして上記 2枚のシート状素材は、紙または不織布であることを特徴とする。上記医薬組成物は、免疫系疾患治療用医薬組成物であり、この免疫系疾患は、後天性免疫不全症または自己免疫疾患であることを特徴とする。また、本発明の組成物は、酸化障害に対する治療用組成物である。

本発明の第三の態様は、上記のいずれかに記載の抗酸化性組成物を各々熱可塑性樹脂表面に吸着させる樹脂吸着工程と、前記樹脂表面に吸着した抗酸化性組成物に油膜を形成させる油膜形成工程と、前記油膜の表面に炭素粉末を吸着させ力ブセルとする力プセル作製工程と、高分子樹脂と多孔性物質と多糖類化合物とを混合して基剤を作製する基剤形成工程と、前記カプセル、前記基剤、および色素とを混合する混合工程とからなる医薬組成物の製造方法である。図面の簡単な説明

図 1は、 A IDS発症猫に対する本発明の医薬組成物およびブラシ一ボを投与したときの CD4+、 CD8+ T細胞の数の変化を示す図である。

この図より明らかなように、本発明の組成物を投与後、速やかに CD4+、 CD8+ 細胞の数が増加した。投与を中断するといずれの細胞数も低下するが、投与再開によって、細胞数が大きく上昇することが示された。

図 2は、メチレンブル一による酸化的障害に対する本発明の組成物の抑制効果を示す図である。本発明の組成物およびブラシ一ボを後頸部から SPF猫に気体製剤にて投与した後、 8時間ごとにメチレンブル一を 1 mg/kgで経口投与し、 40 時間後における赤血球中でのハインツ小体（He i nz body) 形成を比較した。ハインツ小体の形成は、本発明の組成物の投与によって抑制され、 40時間後でのハインッ層体の形成率は有意差が見られた。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明を具体的に説明する。

本発明の抗酸化性組成物は、複数の脂溶性低分子化合物を含有する少なくとも 1種以上の精油成分を含む組成物である。上記脂溶性低分子化合物は、炭素数 4 〜14の化合物でぁリ、炭素以外の原子を含んでもよい。これらの化合物は、直鎖状、分枝状、または環状のいずれの構造を有していてもよく、環状構造を有する場合には、複合環または縮合環の構造を有していてもよい。これらの化合物は、飽和、不飽和のいずれであってもよく、環状構造を有する場合には、テルペン構造を有するものであることが好ましい。直鎖状または分枝状構造を有する化合物の場合には、硫黄原子を含むものであることが好ましい。これらの低分子化合物は、いずれも精油に含まれる成分であることが好ましい。

精油とは、種々の植物から生として水蒸気蒸留などによって得られる、特有の芳香を持つ揮発性油状物の総称である。通常、多数の成分からなり、油脂ではない。主成分は、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペンおよびそれらの酸化還元誘導体であるが、少量の高級テルペンや非テルペン化合物も含まれる。一般に、水に不溶であり、アルコールなどに可溶である。精油は、約 60の科に不規則に散在する約 1千種の高等植物によって生産されるが、マツ科 ·セリ科 ·テンニン力科その他の若干の科には、集中的に分布する。香料およびその原料として用いられる。

水蒸気蒸留法および圧搾法によって得られたものは精油と呼ばれ、また、溶剤抽出によって得られたものには、それらの製造方法によって、ボマ一ド、コンクリート、アブソリュート、レジノイド、チンキなどの名称が与えられている。本発明で用いる精油としては、ユーカリ油、タイム油、タイム油以外のシソ科精油、ニンニク油、ヮケギ油、ラツキヨウ油、レモン油などの柑橘科油、などを挙げることができる。

ユーカリ油は、ユーカリ属の植物 ( Euca lyp tus) の葉などを水蒸気蒸留して得られる。ユーカリ油は、タスマニア原産で、北米、メキシコ、アフリカ、および南部スベインなどを主産地とするシネオ一ル系ユーカリ油、オーストラリアの二ユーザウスウエールズ、ビクトリア地方を生産地とするピペリトン、フエランドレン系ユー力リ油、オーストラリァのニューサウスウェールズ南部を主産地とする酢酸ゲラニル系ユーカリ油、およびオーストラリアのクインズランド、南ァフリカ、ブラジル、ジヤノく、インドなどを主産地とするシトロネラール系ユーカリ油とに大別される。

シネオ一ル系ュ一カリ油は、 Eucalyptus globulus Labi U .の葉を水蒸気蒸留して得ることができ、成分としては、シネオール（70〜80%) 、 α—ビネン、力ンフェン、ピノカルべオール、ピノカルボン、ミルテノール、ベルべノン、カルボン、オイデスモール、および C₄〜C₆の脂肪族アルデヒドなどを含有する。ピぺリトン、フェランドレン系ュ一力リ油は、 EucaJyptus dives Schuer 丁 ypeの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、ピペリトン（40〜50%) 、一フエランドレン（20〜30%) 、 p -シメン、カンフエン、ジペンテン、ひ一ツエンなどを含有する。

酌酸ケフニノレ系ュ—カリ'由 {ま、 Eucalyptus macarthuri H. Deane et J. H. Ma i denの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、酢酸ゲラニル（約 70%前後）、ゲラニオール（約 3 %) 、オイデスモール（約 16%) 、その他脂肪族アルデヒドなどを含む。

シトロネラール系ユー力リ油は、 EucaJyptus citriodora Hookの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、 d-または卜シトロネラール（65〜80%) 、 d-または卜シトロネロ一ル（15〜20%) 、フェランドレン、シネオ一ル、酢酸シトロネリル、酢酸ゲラニル、イソプレゴールなどを含有する。

シソ科精油は、シソ油（ペリラ油）、カヮミドリ油、クラリーセージ油、セージ油、チクマハツ力油、イヌハッカ油、ハツ力油、スペアミント油、ペニーロイャル油、ローズマリー油、ベージル油、ラバンジン油、ラベンダー油などの総称である。

シソ油は、日本各地で栽培されているアオジソ PerU!a fnnescens var. cripsa Decne. Forma viridis Makino) 全草を水蒸気蒸留して得られ、特有成分であるべリラアルデヒド（40〜55% ) 、 α—ビネン、リモネンなどを含む。

カヮミドリ油は、アジアの温帯地方、中国、日本、台湾などで栽培されているカヮミリ gastache rugosa 0. Kuntze)の全草、花穂の水蒸気蒸留によって得られる。産地によって若干成分が異なり、台湾摩油には、 d-リモネン、卜プレゴン、卜イソプレゴン、その他テルぺノイド、アルコール、エステルなどが含まれる。日本産油には、メチルカビコール、ァニスアルデヒド、 P-メトキシシンナミックアルデヒド、 3-ォクタノール、 I-ォクテン- 3 -オール、その他にテルぺノィドなどが含まれる。

クラリーセ—ジ油は、南フランス、イタリア、クリミャ地方、モロッコ、ィギリス、北米などを主産地とするクラリーセージ（Sa/Wa sc!area ί. )の花穂、、全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、卜リナロール、酢酸リナリル、スクラレオール、ネドリドールなどを含む。

セージ油は、ユーゴスラビア、ブルガリア、トルコ、フランス、ドイツ、北米等を主産地とするセージ（5a/wa offecinal isし）の乾燥葉の水蒸気蒸留によつて得られる。成分としては、シネオール、ッヨン、ボルネオール、カンファーなどが含まれる。

チクマハツ力油、イヌハッカ油は、東南ヨーロッパ、北米を主産地とするチクマハツ力、イヌハッカ ( epe ta ca Zar;s L. )の全草の水蒸気蒸留によって得ることができる。成分としては、ネぺタリック酸、ネぺタラクトン、ネベタリックァンハイドライド、 ?—カリオフィレンなどを含有する。

ハツ力油は、和種ハツ力油、ペパーミント油、スペアミント油、ペニーロイャル油に大別することができる。

和種ハツ力油は、北海道、岡山、ブラジル、パラグアイ、中国などを産地とする和種ハツ力（

全草の水蒸気蒸留によって得ることができる。成分としては、卜メントール、メントン、酢酸メンチル、チモール、セスキテルべド、低級脂肪酸とそのエステルなどを含有する。

ペパーミント油は、北米、イタリア、フランス、ブルガリア、モロッコなどを産地とするセィヨウハツ力（Men ta p iperi ta var. vulgaris L. )全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、卜メントール、メンチルエステル、メントン、メントフラン、その他和種ハツ力油とほぼ同じ成分を含有している。

スペアミント油は、北米、ヨーロッパ各地を産地とするスペアミント fe/ a spica ta Muds, var. ie ? / s(Mi chx) )全草の水蒸気蒸留によって得られる，成分としては、卜カルボン、メントン、プレゴン、などを含有する。

ベニ一ロイヤル油は、ヨーロッパおよび北米を産地とするぺニ一ロイヤル (Men ta pulegium L. var. er;'a/7 iAa)全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、 d-プレゴン、卜メントン、 d-イソメントン、ピペリトン、ピペリテノンおよびイソピペリテノンそのた各種の成分を含有する。

パッチユリ油は、フィリピン、スマトラ、ボルネオなどを産地とするパッチュ、 K Pogos temon caW //3 Benth. )の葉の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、パッチユリアルコール、パチユリオン、パッチユレノン、キュミンアルデヒド、各種テルぺノイドなどを含有する。

ローズマリー油は、スペイン、ユーゴスラビア、チュニジア、フランス、イタリアなどを産地とするマンネンロウ（ Rosmarinus officina l is L. )の花、葉または全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ボルネオ一ル、酢酸ボルニル、カンファー、シネオール、その他のテルペン化合物などを含む。

ベ一ジル油は、フランス、イタリア、スペイン、ブルガリア、シシリー、ェジプト、ジャバなどを産地とするメボウキ（ M bas ιΊ f cum ί . )の花まだは全萆の水蒸気蒸留によって得られる。含有成分によって、メチルカビコ一ルを特有成分とし、リナロール、オイゲノールなどを含むメチルカビコ一ル型、メチルシンナメートを特有成分とし、メチルカビコールおよびリナ口一ルなどを含むメチルシンナメート型、オイゲノールを特有成分とするオイゲノール型、 d -カンファーを特有成分とするカンファー型、シトロネラールを特有成分とするシトロネラール型、チモールを特有成分とするチモ一ル型などがある。

ラバンジン油は、南フランスを産地とするラバンジン（£ara/ i/i^a ybrida Reverch )の花の水蒸気蒸留で得られる。成分としては、リナロール、酢酸リナリ

】0 ル、リナ口一ルォキシド、シネオール、 d-カンファー、 d-ラバンジュロールなどを含有する。

ラベンダ一油は、フランス、イタリア、ハンガリ一、旧ソ連南部、イギリス、北アメリカ、オーストラリアおよび北海道を主産地とし、ラベンダ一、 Lavendula of/V c /TJa / s Cha i x. )の花を水蒸気蒸留して得られる。成^としては、リナロール（10〜20% ) 、酢酸リナリル（30〜60% ) 、ラバンジュロール、酢酸ラバンジュリル、 3—ォクタノール、 α —ビネン、；3—ビネン、リモネン、シネオ一ル、シトロネラールなどの多数の成分を含有する。

上記のようなシソ科油は、数種を混合して使用することが好ましく、 2種類を混合して使用することがさらに好ましい。特に、ラベンダー油を使用することが好ましい。

タイム油は、南フランス、イタリア、トノレコ、スペイン、モロッコ、およびィスラエルなどを主産地とし、開花中のタチジヤコゥソゥ [ Thymus vulgaris L. ) 全草または乾燥草を水蒸気蒸留して得られる。成分としては、チモール（40〜 60% ) 、 p-シメン、力ルバクロール、リナロール、ゲラニオール、ボルネオール、カンフェン、ビネン、カリオフィレンなどを含有する。

ニンニク油は、ヨーロッパ、中国北部、および日本を主産地とする西洋ニン二ク ( A l l ium sa vi 、麟茎の水蒸気蒸留により得られる。成分としては、ジァリルスルフイド、ジァリルジスルフイド、ァリルプロピルジスルフイド、ジァリル卜リスルフィドおよびァリシンなど含硫化合物を主体とする。

ヮケギ油は、ユリ科の植物であるネギの 1変種であるヮケギ全草を、ラッキヨゥ油は同じくユリ科の植物で中国原産のラツキヨウの全草を水蒸気蒸留して得ることができる。

柑橘科油は、ライム油、オレンジ油、グレープフルーツ油、ネロリ油、ベルガモット油、マンダリン油、レモン油、サンショウ油などの総称である。

ライム油は、西インド諸島、メキシコ、北アメリカ、アラブ諸島、東アフリカなどを主産地とするァシッドライムの未熟果実または完熟果実を圧搾して圧搾ラィム油を得る。果皮を水蒸気蒸留すると、蒸留ライムを得ることができる。成分としては、シトラール、メチルアンスラニレート、ビサボレン、ベルガプトール、リモネン、および n-ノニルアルデヒドなどの脂肪族アルデヒドを含有する。

オレンジ油は、カリフォルニア、フロリダ、スペイン、ブラジル、イタリア、および日本など世界各地で広く栽培されているスイートオレンジ（ C/ ί rus sinensis Osbeck var. ?r s/ゾ /ens/s Tanaka)の果実をそのまま圧摔して果汁と精油とを分離して得ることができる。成分としては、 d -リモネン、シトラ一ル、 n-デシルアルデヒド、 d-リナロール、 d-テルビネオ一ル、 n-ノニルアルコールなどを含有し、 d-リモネンが 90 %以上を占める。

グレープフルーツ油は、カリフォルニア、フロリダ、テキサス、イスラエルおよびブラジルなどを主産地とするグレープフルーツ ( Ci trus paradis i Mac fayden) の果皮を機械圧搾して精油を得るか、葉および小枝を水蒸気蒸留してグレープフルーツペチダレン油を得る。成分としては、 d-リモネンを 90%以上含むが、この精油特有の成分であるヌートカトンを含み、さらに、ォクチルアルデヒド、シトラ一ル、ゲラニオールおよびその酢酸エステルなどをも含む。

ネロリ油は、フランス、イタリア、スペイン、モロッコ、およびアルジェリァなどを主産地とするダイダイ ( Ci trus auran t iam . subsp. amara Engel) の花を水蒸気蒸留して得ることができる。また、溶剤抽出により、橙花コンクリートを得ることができ、これをアルコ一ル処理すると約 50 %のアブソリュートが得られる。成分としては、 1 一リナロールと酢酸リナリルを合わせて約 35〜40%、 α—テルビネオ一ル、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、ネロリドール（数％) 、その他 α—ビネン、ジペンテン、カンフェン、オシメンなどのテルベン類、および含窒素化合物としてアンスラニル酸メチル、およびインドールなどを含む。また、コンクリートには、精油、ジャスモン、ベンツアルデヒドなどが存在する

ベルガモット油は、イタリア南部、モロッコ、チュニジア、およびギニァなどを主産地とするベノレ力'モット（C/ injs 厂 a i i uffl L. subsp. Bergan iai Risso e l Po i t) Hrigh t e l Am. ) の果皮を圧搾して得られる成分としては、リナロールおよび酢酸リナロールを合わせて約 55〜75%存在する。その他、モノテルペン炭化水素、ネロール、ゲラニオール、シトラールなどを含む。さらに特有の成分として、ベルガプテン、ベルガモテン、メトキシクマリンを含有する。

マンダリン油は、イタリア南部、シシリー、スペイン、アフリカの地中海沿岸ならびにブラジルなどを主産地とするマンダリン ( Ci trus re t icu la ta Blanco var. " Mandarin ^ の果皮から、海綿法または圧搾法で得られる。また、葉の水蒸気蒸留により、マンダリンプリダレン油が得られる。 d-リモネンを主成分とし、 N—メチルアンスラニル酸メチル、シトラール、 C₈〜(^—直鎖脂肪族アルデヒド、その他テルペン類を含有する。葉油は特有の成分として、 N-メチルアンスラニル酸メチル（50〜60% ) を含む。

レモン油は、カリフォルニア、シシリ一、カラブリア、スペイン、およびブラジルを主産地とし、その他日本でも栽培されているレモン ( Ci trus 1 imone (L. ) ) の果皮の圧搾により得られる。 d-リモネン、シトラール、ォクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、リナロール、ゲラニオール、その他各種のテルぺノィドを含む。

サンショウ油は、日本各地、朝鮮、および中国を主産地とするミカン科サンシヨウ属に属するサンショウ ( an thoxyl piperi tum の成熟果実を破砕して水蒸気蒸留して得られる。成分としては、ジペンテン（54% ) 、ゲラニオールとシトロネロール（10% ) 、酢酸ゲラニルと酢酸シトロネリル（20% ) 、シトロネラール、 ^—フエランドレンに加えて特有成分としてサンショオールを含有する。

柑橘科油は数種を混合して使用することが好ましく、 3種を混合して使用することがさらに好ましい。また、レモン油を使用することが好ましい。

上述した各種成分を含む各精油は、フエノール系化合物を主に含む精油、含硫化合物を主に含む精油、およびテルペン系化合物を主に含む精油に分けられる。フエノール系化合物を主に含む精油としてはタイム油などを、含硫化合物を主に含む精油としてはヮケギ油、ネギ油を、またテルペン系化合物を含む精油としては、ユーカリ油、ラベンダ一油、柑橘科油などをそれぞれ挙げることができる。これらの精油に含まれるフエノール系化合物としては、具体的には、タイム油中のチモール、力ルバクロールなどを挙げることができる。含硫化合物としては、ニンニク油中のジァリルスルフイド、ジァリルジスルフイド、ァリシン、ジァリルトリスルフイドなどを挙げることができる。テルペン化合物としては、ュ一力リ油中の 1 -カンフェン、 d-カンフェン、 5 —オイデスモール、 d卜リモネンであるジペンテン、ラベンダー油や柑橘油中の d-リナロール、酢酸リナリル、リモネン、シトラール、およびテルビネオールなどを挙げることができる。これらの化合物はいずれも精油に含まれる脂溶性の低分子化合物である。

本発明の抗酸化性組成物は、精油をそのままで使用してもよく、組み合わせて使用してもよい。また、精製された上記化合物と組み合わせて使用してもよい。組み合わせる精製化合物は】つ以上であればよく、特に制限されない。精油と精製化合物との組み合わせの例としては、精製化合物であるメントール、リモネン、およびシトラールと、ユーカリ油、タイム油、およびレモン油の組み合わせ、または、ユーカリ油（40% ) と、 3種類を混合した柑橘科油（30% ) 、 2種類を混合したシソ科油（25% ) およびタイム油（5 % ) の組み合せなどを例示することができる。

これらのような各精油は揮発性が高いため、本発明の組成物もまた揮発性が高いものとなる。

上記組成物に、基剤と適当な添加剤とを加えて製剤化し、医薬組成物を調製する。基剤には、高分子の吸水性樹脂、多孔性物質、多糖類化合物および活性炭を使用する。

上記高分子吸水性樹脂としては、体積の 400〜800倍の吸水能を有するァクリル系樹脂を好適に使用することができる。具体的には、アクアフレッシュ（住友精化（株））、サンフレッシュ（三洋化成工業（株））などを挙げることができる。高分子の吸水性樹脂を使用するのは、こうした樹脂が医薬組成物の基剤として機能するばかリでなく、これらが吸水性を有するために後述する多糖類化合物とともに、水分と接触した際の発熱を持続的に調節するためである。また、生体障害性のあるアンモニア、トリメチルァミン、およびその他の塩基性アミン系ガスの吸着分解を行うことができるためである。

また、本発明の組成物はさらに、添加剤として、 400〜450nmの波長の光を吸収する色素を含んでもよい。このような色素としては、具体的には、インジゴおよび紫色の波長を吸収する色素などを挙げることができる。上記色素は、上記のような特定の波長の光を吸収し、そのエネルギーを利用して上記の揮発性を有する組成物の分子のエネルギー準位を高めるために使用するものであり、この後、気化した分子が、後述する吸収ルートを経て体内に移行することを促す作用を有する。

活性炭は、一般的に市販されている製品、例えば、カャマックス（日本化薬 (株））などを使用することができる。上記活性炭は、本発明の医薬組成物中では、熱可塑性樹脂表面に油膜を形成している抗酸化性組成物の上に吸着することによってカプセルを形成している。上記活性炭は、このようにして^ 酸化性組成物の表面を覆い、これらの抗酸化性物質同士が相互作用するのを防止するという作用を有するとともに、熱をコントロールする。

上記多孔性物質としては、ゼォライトを挙げることができ、具体的には、ゼォラム（東ソ一（株））などを挙げることができる。このような多孔性物質の孔径は、 3 ~ 10人であることが好ましく、 3〜4人であること力さらに好ましい。上記ゼォライトは、空気中の水分を吸着し、その吸着エネルギーで基剤に吸着した抗酸化物質を脱着させることによって、投与部位に於ける揮発性抗酸化物質の滞留時間を保つという作用を有する。また、この孔径を有するものは、アンモニァと水以外のガスを吸着しないという利点がある。

多糖類化合物としては、セルロース、キトサンなどを挙げることができる。セルロースは市販品を使用することができ、キトサンは甲陽ケミカル（株）製のものを使用することができる。これらの物質は、上述した高分子樹脂とともに上記医薬組成物中で、発熱調節を行う。

さらに、熱可塑性樹脂としては、ポリエチレンなどを挙げることができ、水溶性樹脂としては、ポリビニルアルコ一ルなどを挙げることができる。具体的には、粉末ポリエチレン（住友精化（株））、ゴーセラン（日本合成化学（株））などを挙げることができる。これらの樹脂は、上記の抗酸化性物質を吸着する吸着担体として、また、医薬組成物を製造する際に活性炭の各カプセル、基剤、および添加剤などを全体として接着するという作用を有する。上記樹脂は、吸着担体として用いる場合と、接着作用を発揮させるために用いる場合とで、同じ樹脂を用いてもよく、異なる樹脂を使用してもよい。

本発明の医薬組成物は、脂溶性の高い低分子化合物を成分として含むこと、およびリンパに移行させるという観点から、非経口的な投与で使用する剤形とすることが好ましく、経皮吸収剤とすることがさらに好ましレ、。

薬物の経皮吸収ルートには、表皮の角質層を通り、表皮下結合組織の乳頭層内にある毛細血管、毛細リンパ管に至る経路と、付属器官の皮脂腺を通り、血管やリンパ管に至る経路とがある。いずれの経路においても、薬物は毛細血管、毛細リンパ管から全身循環系に運ばれ薬理作用を発現する。経皮ルートかち吸収される場合には、吸収の程度は薬物の構造や物理化学的性質に依存するものの、経口または経皮以外の非経口ルートからの吸収と比較して、薬物のリンパ移行性が高いといわれている。

皮膚は、生体内部から代謝物を排出するルートであるとともに、外部からの異物の侵入を阻止する防壁として機能する器官であり、表皮と真皮とにより形成される。表皮の角質層の表面には皮脂膜が形成されており、真皮は、乳頭層と網状層とに区別されている。

表皮表面の皮脂膜は、上記精油の最初の吸着面であり、この皮脂膜は乳化膜である。皮脂膜は細菌の侵入を防ぐ他、体温調整作用を有する。体熱が上昇したときには、この乳化膜は水中油滴型（0/W) となって水分の蒸発を促し、気化熱によって体熱を下げる。逆に体熱の放出を防止するときには、油中水滴型（W/0) になり発汗を防止する。精油を皮脂膜に吸着させる場合、（0/W) では吸着が阻害されるので（W/0) にする必要がある。このため、アルコール系の精油成分を混合すると、表皮表面の水分を蒸発を促進することができ、薬物が吸着されやすくなる。

乳頭層内部には、末梢血管の動静脈吻合部と毛細リンパ管とが組み込まれ、物質交換やガス交換が行われる。この物質交換の場には、脂質、タンパク質等といつた薬物のキヤリヤーになる物質も多く、皮脂膜を通って乳頭層内部に達した精油力これらのキヤリャ一によって静脈やリンパ管に流入する。そして、静脈やリンパ管、あるいはこれらによってリンパ節や末梢組織などに送達され、送達途中または送達先の細胞の脂質二重層を介して細胞内へ移行すると考えられる。本発明の医薬組成物は、上述の抗酸化性組成物を上記の高分子樹脂を担体としてその表面に吸着させて油膜を成し、さらにその表面に上記の炭素粉末を吸着させて炭素粉末を外壁とした粉粒体とする。この粉粒体を 2枚のシート状素材に挟み、このシート状素材のすべての末端を熱圧着して経皮吸収剤とする。

上記シート状素材は、紙または不織布からなることが好ましく、特に、上記抗酸化性組成物に含まれる精油成分が揮発して気体分子となったときに、これら力透過しやすいものである点で、不織布であることが好ましい。

このようにして形成した本発明の抗酸化性組成物を含む医薬組成物は、上記経皮吸収剤を皮膚に接触させることによって投与する。例えば、ヒトの場合には、上記の経皮吸収剤シートを、シャツの衿まわり後ろ中央部の内側に両面テープなどで留めつけ、後頸部と接触するようにする。こうすると、気化した本発明の組成物が、不織布の繊維の間を通って皮膚と接触し、皮脂層を経由して吸収され、上記のように血管やリンパ管へと移行する。動物の場合には、例えば、首輪の内側に両面テープなどで留めつけ、ヒトと同様に後頸部より経皮的に投与する。ヒトの場合には、首だけでなく、肩、腰その他の部位など、衣類の内側に適当な手段で留めつけることによって投与することができる。

上記シート状の経皮吸収剤は、一定の効果を持続させるために、 2〜3日ごとに交換して使用する。

上述したように、本発明の医薬組成物はリンパ移行性が高いため、免疫系疾患、特に、後天性免疫不全症（A IDS) や自己免疫疾患などに有効である。 HIVは、細胞性免疫を担当する T細胞（ヘルパー T細胞）に感染し、免疫能を低下させることが知られている。ヒトのヘルパー T細胞のマーカーとして最初に報告された T 細胞上に発現している糖タンパクでぁリ、 CMのみを発現している T細胞（末梢 T細胞の約 65%、以下、 CD4+ Tという）は、主としてヘルパー T細胞としての性質を有する。この CM+は、 H 1 Vと結合するので、感染の際に受容体として働くことが知られている。

H1Vに感染した CD4を発現している T細胞は、正常細胞の約 100倍という高い感受性を示すといわれ、そのため、フリーラジカル（活性酸素）が多く発生する _t このフリーラジカル力正常なヘルパー T細胞を減少させ、相対的にサブレツサー T細胞の数が多くなるため、ヘルパー T サブレッサ一 Tの比が低下し、 AIDSを進行させるように働く。このような状態が生じるために、サイト力インネットワークに質的、量的な異常が生じ、また、リンパ節内の組織の崩壊（反応性過形成）も進む。

このような症状を有する患者または患畜に対して、本発明の医薬組成物を経皮吸収によつて投与すると、本発明の医薬組成物に含まれる精油成分が HIVに感染した CD4+ Tをサイトスタティック（cytostati c) な状態にする。したがって、これらの精油成分は、リンパ管内に入ってリンパ節へ運ばれリンパ節へ到達し、崩壊しつつあるリンパ節組織の一層のを崩壊を防ぎ、生体自身の修復再生能が有効に機能できるように細胞を静止状態に保っため、患者または患畜の抵抗性が上がることになる。すなわち、本発明の医薬組成物は、免疫賦活作用をも有するものである。

また、上述したように、シート状の薬剤を皮膚に接触させることによって投与可能であるため、シート場の薬剤を留めつけた部位からはずすことにより、簡単に薬物の投与を中止することができる。また、天然物由来の精油またはそれらの成分のみが揮散されて体内に移行するため、特に重篤な副作用も見られていない。実施例

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。しかし、本発明は、以下に記載する実施例に限定されるものではない。

(実施例 1 )

( 1 ) 抗酸化性組成物一 1の製造

本発明の抗酸化性組成物一 1は、主剤として、精油成分を下記表 2に示す種類と量で混合して製造する。ここで使用した香料は、すべて小川香料社から購入した。表 2 抗酸化組成物一】の配合種類重（mg) メント一ル 19.8

リモネン 3.2

シトラ一ル 1.6

ュ一力リ油 5.6

タイム油 1.6

レモン油 1.6

ム口き Π+ I 33.4

(2) 抗酸化性組成物一 1を含む医薬組成物の製造

上記（ 1 ) で調製した抗酸化性組成物を、下記の基剤と表 3に示す量で混合して、下記の抗酸化性組成物一 1 を含む医薬組成物を製造する。表 3 抗酸化性組成物一 1 を含む医薬組成物

基剤垦（mg)

生剤 33.4

サンフレッシュ (住友精化（株）製） 55.6

ゼオラム (東ソ一（株）製） 15.8

キトサン (甲陽ケミカル（株）製） 8

カャマックス (日本化薬（株）） 39.6 粉末ポリエチレン（住友精化（株）製） 47.6

ムき +

口 pi 200.0

( ] ) の各精油は、上記の粉末ポリエチレン樹脂とそれぞれ混合して、樹脂表面に油膜を形成させる。ついで、この各種の精油の油膜を形成した樹脂と活性炭とを混合し、活性炭を油膜表面に吸着させ、炭素被覆カプセルを形成させる。つこれとは別に、サンフレッシュ、ゼオラム、およびキトサンとを混合し、基剤を製造する。ここに、上記のように製造した各精油の炭素被覆カプセルをインジゴとともに混合し、本発明の組成物一 1 とする。

以上のようにして得た医薬組成物 200 mgを、コットン布で被覆して、これを不織布製の 2枚のシートの間に挟み、これらの不織布製シートの 4辺すベてを互いに熱圧着し、経皮吸収剤を作製した。

(実施例 2 )

( 1 ) 抗酸化性組成物一 2の製造

本発明の抗酸化性組成物一 2は、主剤として、精油成分を下記表 4に示す種類と量で混合して製造する。ここで使用した香料は、すべて小川香料社から購入した。表 4 抗酸化性組成物一 2の組成

比率（％) 量（mg)

ユー力リ油 40 0. 44

ミ力ン科精油 30 0. 33

シソ科精油 25 0. 275

タイム油 5 0. 55

100 1. 1

( 2 ) 抗酸化性組成物を含む医薬組成物の製造

上記（ 1 ) で調製した抗酸化性組成物一 2を、下記の基剤と表 5に示す量で混合して、医薬組成物を製造する。表 5 酸化性組成物一 2を含む医薬組成物基剤

主剤 1.1

高分子吸水性樹脂 52.1

ポリビニルアルコール 83.5

人工合ゼォライト 10.3

計- 活性炭 5.3

熱可塑性樹脂 52.1

L-メントール 15.6

220

( 1 ) の各精油と、上記の粉末ポリエチレン樹脂とそれぞれ混合し、卜メントールも粉末ポリエチレン樹脂と混合し、樹脂表面に油膜を形成させる。ついで、この各種の精油の油膜を形成した樹脂と活性炭とを混合し、活性炭を油膜表面に吸着させ、炭素被覆カプセルを形成させる。

これとは別に、アクアフレッシュ、ゼオラム、および PVAを混合し、基剤を製造する。ここに、上記のように製造した各精油の炭素被覆カプセルを混合し、本発明の医薬組成物— 2とする。

以上のようにして得た医薬組成物 220 mgを、コットン布で被覆して、これ不織布製の 2枚のシートの間に挟み、これらの不織布製シートの 4辺すベてを互いに熱圧着し、経皮吸収剤を作製した。

(実施例 3) FIV自然感染猫に対する試験結果

( 1 ) 実験動物

AIDSの動物実験モデルとして、ネコ免疫不全症ウィルス（feline immunodeficiency virus, FIV) 感染し AIDSを発症した猫（n= l ) と感染はしているが発症していない猫（n = 2) を使用した。

(2) 投与方法製造例の（2 ) で製造した経皮吸収剤を、猫の首輪の内側に両面テープで止めつけ、この首輪を猫の首に巻いて上記の経皮吸収剤が皮膚に密着するようにした。この経皮吸収剤は、 3日ごとに交換した。

( 3 ) 投与スケジュール

上記経皮吸収剤を、（2 ) に記載したように首輪に止めつけて 4週間投与し、この後 2週間休薬した。その後、ブラシーボを上記経皮吸収剤と同様にして、 4 週投与した。次いで、上記経皮吸収剤を 1週同様に投与した。

高分子吸水性樹脂としてサンフレツシュ、熱可塑性樹脂として粉末ポリェチレン、活性炭としてカャマックスを含み、精油および色素を含まないブラシ一ボを製造し、これを 4週投与した。

( 4 ) 測定項目

リンパ球数、 CD4のみを発現している T細胞数（CD4+ ) 、 C D 8のみを発現している T細胞数（ CD8+) 、 CD4+/ CD8+の比、 IgGレベルとした。

( 5 ) 試験成績

試験成綾を表 5および図 1に示す。

表 5および図 1に示すように、 AIDS発症の猫では、リンパ球、 CD4+の数、 CD8+の数、 IgGレベルともに投与期間中は増加した力投与中止によって低下した。

(実施例 4 ) 活性酸素による障害の抑制

( 1 ) 実験動物

1群 4匹として、 SPF猫を 2群で使用した。

( 2 ) 投与方法

製造例の（2 ) で製造した経皮吸収剤を、猫の首輪の内側に両面テープで止めつけ、この首輪を猫の首に巻いて後頸部で上記の経皮吸収剤が皮膚に密着するように装着した。この経皮吸収剤は、 3日ごとに交換した。

( 3 ) 投与スケジュールおよび評価

試験群では、上記経皮吸収剤を、（2 ) に記載したように首輪に止めつけて 2 週間投与した。対照群にはなにも投与しなかった。

いずれの群にも、 8時間ごとにメチレンブル一を 1 mg/kgで経口投与し、 40 時間後における赤血球中でのハインツ小体（He i nz body) 形成を比較した。その後、ブラシ一ボを上記経皮吸収剤と同様にして、 4週投与した。次いで、上記経皮吸収剤を 1週同様に投与した。ブラシ一ボとして、本発明の医薬組成物を含まないシートを使用した。

( 4 ) 試験成績

図 2に示す。図 2に示すように、本発明の医薬組成物を投与した猫では、ハインッ小体の形成が 40時間後に有意に抑制されることが示された。

以上より、本発明によれば、精油中に含まれる脂溶性の低分子化合物からなる抗酸化性組成物と、この抗酸化性組成物を含む医薬物、およびその製造方法が提供される。上記医薬組成物は、経皮吸収剤とすると、皮脂ルートを経由してリンパ移行し、リンパ節内のフリーラジカルを消去し、また、特定の糖タンパクを発現している T細胞の数を増加させ、いわゆる免疫賦活作用を示す。以上より、本発明の医薬組成物は、免疫系疾患、特に A IDSに有効であることが示された。産業上の有用性

本発明発明は、医薬の分野において有用である。特に、本発明の組成物は、天然物由来の精油を経皮吸収させ、直接体内へ移行させるものであるため、免疫系疾患、とりわけ、 AIDSの治療に有用である。

Claims

請求の範囲

I . 複数の脂溶性低分子化合物を含有する少なくとも 1種以上の精油を有効成分とするフリ一ラジカル消去用組成物。

2 . 抗酸化性を有する請求項 1に記載の組成物。

3 . 前記脂溶性低分子化合物が、炭素数 4〜14の化合物である請求項 1または 2に記載の組成物。

4 . 前記複数の脂溶性低分子化合物が、天然物由来のフエノール系化合物、含硫化合物、およびテルペン系化合物からなる群から選ばれる化合物である請求項 1 ~ 3のいずれかに記載の組成物。

5 . 前記フエノール系化合物がタイム油およびユー力リ油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物である請求項 4に記載の組成物。

6 . 前記含硫化合物がニンニク油、ヮケギ油またはラツキヨウ油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物である請求項 4に記載の組成物。

7 . 前記テルペン化合物が、レモン油、柑橘油、およびラベンダー油からなる群から選ばれる油に含まれる化合物である請求項 4に記載の組成物。

8 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の組成物を有効成分とする医薬組成物。

9 . 前記医薬組成物が、少なくとも請求項 1〜 7のいずれかに記載の抗酸化性組成物、高分子樹脂、色素、活性炭、多孔性物質、多糖類化合物および熱可塑性樹脂とを含む請求項 8に記載の医薬組成物。

1 0 . 前記高分子樹脂が、アクリル系吸水性樹脂である請求項 9に記載の医薬組成物。

I I . 前記多孔性物質が、ゼォライトである請求項 9に記載の医薬組成物。

1 2 . 前記多項性物質が 3〜10Aの孔径を有する請求項 9に記載の医薬組成物。

1 3 . 前記色素が、 400〜450mnの波長の光を吸収する色素である請求項 9に記載の医薬組成物。

1 4 . 前記多糖類化合物が、キトサンまたはセルロースである請求項 9に記載の医薬組成物。

1 5 . 前記熱可塑性樹脂が、ポリエチレンである請求項 9に記載の医薬組成物。

1 6 . 請求項 8〜のいずれかに記載の医薬組成物を、 2枚のシート状素材の間に挟み、前記シート状素材のすべての末端を熱圧着して形成する経皮吸収剤。

1 7 . 前記 2枚のシート状素材が、紙または不織布である請求項 1 6に記載の経皮吸収剤。

1 8 . 請求項 8〜のいずれかに記載の医薬組成物を有効成分とする免疫系疾患治療用薬剤。

1 9 . 前記薬剤が、後天性免疫不全症または自己免疫疾患治療用に用いられるものである請求項 18記載の免疫系疾患治療用薬剤。

2 0 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載の抗酸化性組成物を高分子樹脂表面に吸着させる樹脂吸着工程と、前記高分子樹脂表面に吸着した抗酸化性組成物に油膜を形成させる油膜形成工程と、前記油膜の表面に炭素粉末を吸着させカブセルとするカプセル作製工程と、高分子樹脂と多孔性物質と多糖類化合物とを混合して基剤を作製する基剤形成工程と、前記カブセル、前記基剤、および色素とを混合する混合工程とを備える医薬組成物の製造方法。