JP4424628B2

JP4424628B2 - フリーラジカルを消去するための抗酸化性組成物、その組成物を含む医薬組成物およびその製造方法

Info

Publication number: JP4424628B2
Application number: JP51550998A
Authority: JP
Inventors: 毅刈田
Original assignee: ネイチャーテクノロジー株式会社
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 2010-03-03
Anticipated expiration: 2017-09-26
Also published as: CA2272540C; CN1275914A; US6190685B1; DK0956859T3; DE69735494D1; EP0956859B1; EP0956859A4; EP0956859A1; WO1998013055A1; DE69735494T2; CA2272540A1

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内で発生したフリーラジカルを消去するための抗酸化組成物、その組成物を含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内において種々の問題を起こす活性酸素やフリーラジカルは、生体内への細菌の侵入、キチン−キトサンオキシダーゼ系における生成、アラキドン酸カスケード系における発生、および糖化の過程における発生などの場合に生成される。
【０００３】
活性酸素とは、・Ｏ₂ ^-（スーパーヒドロキシラジカル）と¹Ｏ₂（一重項酸素）とに、・ＯＨ（ヒドロキシラジカル）を含めた総称である。・Ｏ₂ ^-は基底状態にある三重項酸素（³Ｏ₂）に１個の電子が入ることによって形成される。また、酸素分子の２個の不対電子が対をなして一方の酸素原子のπ軌道に入り、他の軌道が空になったものを一重項酸素という。
【０００４】
また、代表的なフリーラジカルであるペルヒドロキシラジカル（・ＯＯＨ）は、自動酸化によって生じた過酸化物が分解するときに、
ＲＨ＋Ｏ₂→ＲＯＯＨ→Ｒ・＋・ＯＯＨ
という経路で生成される。・ＯＯＨはアルカリ性でプロトンを失い、・ＯＯ^-（スーパーオキシド）となる。生体内では、遊離型ジヒドロフラビンが非酵素的に酵素と非常に速やかに反応してペルヒドロキシラジカルを生じる。
【０００５】
ペルヒドロキシラジカルはスーパーオキシドになった後、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）に触媒され、下記のように酸素分子と過酸化水素とを生成する。
２・Ｏ₂ ^-＋２Ｈ⁺→Ｏ₂＋Ｈ₂Ｏ₂
【０００６】
生体内への細菌の侵入の場合は、外敵を排除するためのフリーラジカル（活性酸素を含む）生成であり、生体内に細菌が侵入した後、これらの細菌が好中球によって貪食され、膜表面より活性酸素を放出するというものである。また、キチン−キトサンオキシダーゼ系においては、虚血時に、細胞内でヒポキサンチンおよびキサンチンオキシダーゼが上昇して活性酸素が発生し、虚血解消後には、大量の酸素が導入されることにより、より多くの活性酸素が発生し、重篤な組織障害が生じる。このような組織障害は、虚血−再灌流障害と呼ばれる。アラキドン酸カスケード系においては、不飽和脂肪酸が自動酸化機構で過酸化され、過酸化物とラジカルとが生じる。
【０００７】
このようにして生成されたフリーラジカルは、炎症、アレルギー、脳神経疾患、あるいは組織障害などの種々の疾患を惹起するため、これらの過剰な発生の防止や過剰に発生したフリーラジカルを消去することが必要である。フリーラジカルの生体内における標的分子と、それらの損傷によって生じる障害を表１に示す。
【０００８】
【表１】

【０００９】
生体内において生合成される物質の中で、・ＯＨを消去する作用を有するものは知られていない。・ＯＨは、生体においては、Ｈ₂Ｏ₂に由来する場合（遷移金属イオンによる還元）、放射線照射によるＨ₂Ｏの分解、ＮＯとスーパーオキシドとの反応による場合がある。非常に反応性が高く、ほとんどの生体物質と核酸律速で反応するこれらの・ＯＨは、しばしば、生体に致命的障害を与える。したがって、こうした障害を予防もしくは停止させるためには、こうした・ＯＨに対して抗酸化性を有する物質を生体外から与える必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在知られている活性酸素阻害剤としては、セルロプラスミン、メタロチオネイン、ビタミンＣなどを挙げることができる。セルロプラスミンは、分子量約160,000の血漿タンパク質で、１分子中に６〜７個の銅イオンを含み、・Ｏ₂ ^-に対してＳＯＤ活性を示すことが知られている。このタンパク質は、血中に多量に存在するため、血管内の活性酸素（・Ｏ₂ ^-）スカベンジャーと考えられている。また、メタロチオネインは、分子量約60,000の金属結合タンパク質で、その構造タンパク質の約３０％がシステイン(Cys)である。このタンパク質は、・Ｏ₂ ^-およびヒドロキシラジカル（・ＯＨ）の消去および脂質の過酸化を抑制することが知られている。また、ビタミンＣは、・Ｏ₂ ^-、・ＯＨ、一重項酸素（¹Ｏ₂）、過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）などのスカベンジャーとして知られている。これらは、医薬品としても使用されているが、いずれも水溶性物質で比較的高分子であり、投与方法も、経口、または注射を主体として行われている。これらは、細胞外液では作用するが、細胞内に取り込まれることはない。
【００１１】
一般に、薬物は、血液中に移行された後血流によって標的部位に運ばれる。
脂溶性の薬物は血液−脳関門（ＢＢＢ）を通って脳へ移行するため、副作用の点で問題が多いことから、水溶性の薬物が使用されるために、このような経路が利用される。しかし、血中移行による場合には標的部位に薬物を有効濃度で到達させることが難しく、特に、リンパ組織などが標的の場合には、非常に困難である。
【００１２】
こうした薬物は、高分子のものよりも低分子のものが製剤化や投与の上からも望ましく、抗酸化性を有する化合物または組成物が望まれている。また、上述のように、フリーラジカルが種々の疾病や組織障害を発揮するが、とりわけ脂質の過酸化を引き起こし、過酸化物とラジカルとを生成して生体において悪影響を及ぼすことを考慮すると、リンパ移行性の薬物または組成物が望まれている。
【００１３】
しかし、現在まで、リンパ移行性で低分子の抗酸化性の薬物または組成物は知られておらず、特に、脂質の過酸化を防止するようなものは見出されていない。
【００１４】
一方、生体内では、ＳＯＤ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素がフリーラジカルの除去を行うことが知られている。さらに、現在知られている抗酸化性を有する物質（抗酸化物質）としては、一重項酸素の消去剤、スーパーオキサイドの消去剤、ヒドロキシラジカル消去剤、および機構が不明な酸化防止剤などが知られている。具体的には、一重項酸素の消去剤としては、β−カロチン、アミン類、トコフェロール類、ヒスチジンなどを；スーパーオキサイドの消去剤としては、トコフェロール、フェノール系化合物、チオール系化合物、アスコルビン酸、および銅（II）ヒスチジン複合体を；ヒドロキシラジカル消去剤としては、マニトールを；また、機構の不明な抗酸化剤としては、核酸塩基、フラボイノイド、ステロール、テルペン、およびポリカルボン酸などを挙げることができる。
【００１５】
したがって、現在のところ、フリーラジカルの除去に対する有効な手段はなく、フリーラジカルの生成に関して、予防的手段が採られているに過ぎない。こうした手段は、抗酸化物質として、ＳＯＤ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素や、食品に含まれるビタミン類（脂溶性ビタミンであるビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＡ、あるいはビタミンＤなど、水脂溶性ビタミンであるビタミンＣ、あるいはビタミンＢ類）、その他植物に含まれる各種の色素、脂溶性色素のカロチノイド、水溶性色素のフラボノイド等を、非経口的もしくは経口的に摂取するというものである。
【００１６】
上記のような化合物は、これらを単独で摂取する方法と、古くから東洋医学で用いられる漢方生薬中に含有される各種の抗酸化物質、例えば、タンニン、フラボノイド、カロチノイド、ビタミンＣ、カフェー酸誘導体、リグナン、サポニン等を複合した形で摂取する方法とがある。
【００１７】
漢方においては、このような複数の抗酸化物質が作用機序において重要な役割を果していることが知られているが、これらも水溶性薬物であり、経口的に摂取されるため、リンパ移行性の面では問題がある。
【００１８】
上記のような抗酸化性酵素や抗酸化物質を経口的に摂取した場合、これらの酵素は薬物の吸収過程で消化管や肝臓の代謝を受けて分解され、薬物としての生物学的利用率が高まることはない。また、非経口的に投与しても、血中には移行するがリンパには殆ど移行しない。こうした傾向は、抗酸化物質である上記のビタミン類などについても同様である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の発明者は、以上のような課題を解決すべく、鋭意研究を進めた結果、低分子の脂溶性化合物を含む精油成分が抗酸化性を有すること、およびこのような抗酸化性を有する１種以上の精油成分を経皮的に吸収させるとリンパ移行性が高いことを見出し、本発明を完成させたものである。
【００２０】
すなわち、本発明の第一の態様は、２枚のシート状素材の間に、（１）レモン油と、タイム油と、ユーカリ油と、シトラールとを水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂にそれぞれ吸着させて精油吸着粒子とし、前記精油吸着粒子を活性炭微粉末で被覆した炭素被覆カプセルと、メントール及びリモネンと、を含む医薬組成物と、（２）吸水性樹脂の体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性樹脂と、（３）ゼオライトである多孔性物質と、（４）キトサンである多糖類と、（５）前記不水溶性の粉末状熱可塑性樹脂又は水溶性の熱可塑性樹脂を含んでなる経皮吸収剤である。
【００２１】
ここで、特定波長の光を吸収する色素をさらに含むことを特徴とするものであることが好ましく、前記特定波長の光を吸収する色素がインジゴであり、前記水不溶性熱可塑性樹脂が粉末ポリエチレンであることが好ましい。
【００２２】
また、本発明の第二の態様は、２枚のシート状素材の間に医薬組成物を含有してなる経皮吸収剤であって、（１）レモン油と、タイム油と、ユーカリ油と、シトラールとを水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂にそれぞれ吸着させて精油吸着粒子とし、前記精油吸着粒子を活性炭微粉末で被覆した炭素被覆カプセルと、メントール及びリモネンと、を含む医薬組成物と、（２）吸水性樹脂として体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性アクリル系高分子樹脂と、（３）多孔性物質としてゼオライトと、（４）多糖類としてキトサンと、（５）前記特定波長の光を吸収する色素としてインジゴと、（６）水不溶性熱可塑性樹脂として粉末ポリエチレンと、を含んでなる、ＡＩＤＳ治療用経皮吸収剤である。
【００２３】
本発明においては、上記の医薬組成物を、２枚のシート状素材の間に挟み、前記シート状素材のすべての末端を熱圧着して、気体製剤である経皮吸収剤とする。ここで、上記２枚のシート状素材は、紙または不織布であることが好ましい。上記医薬組成物は、免疫系疾患治療用医薬組成物であり、この免疫系疾患は、後天性免疫不全症または自己免疫疾患であることを特徴とする。また、本発明の組成物は、酸化障害に対する治療用組成物でもある。
【００２５】
本発明の第四の態様は、上記のいずれかに記載の抗酸化性組成物を各々熱可塑性樹脂表面に吸着させる樹脂吸着工程と、前記樹脂表面に吸着した抗酸化性組成物に油膜を形成させる油膜形成工程と、前記油膜の表面に炭素粉末を吸着させカプセルとするカプセル作製工程と、高分子樹脂と多孔性物質と多糖類化合物とを混合して基剤を作製する基剤形成工程と、前記カプセル、前記基剤、および色素とを混合する混合工程とからなる医薬組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の医薬組成物を経皮吸収させると、精油成分は、リンパ管内に入ってリンパ節へ到達し、崩壊しつつあるリンパ節組織の一層の崩壊を防ぎ、生体自身の修復再生能が有効に機能できるように細胞を静止状態に保つため、患者または患畜の抵抗性が上がることになる。すなわち、本発明の医薬組成物は、免疫賦活作用をも有するものである。
本発明の製剤は、シート状の薬剤を皮膚に接触させることによって投与可能であるため、シート状の薬剤を留めつけた部位からはずすことにより、簡単に薬物の投与を中止することができる。また、天然物由来の精油またはそれらの成分のみが揮散されて体内に移行するため、特に重篤な副作用も見られない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下に、本発明を具体的に説明する。
本発明の気体製剤は、２枚のシート状素材の間に、（１）レモン油と、タイム油と、ユーカリ油と、シトラールとを水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂にそれぞれ吸着させて精油吸着粒子とし、前記精油吸着粒子を活性炭微粉末で被覆した炭素被覆カプセルと、メントール及びリモネンと、を含む医薬組成物と、（２）吸水性樹脂の体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性樹脂と、（３）ゼオライトである多孔性物質と、（４）キトサンである多糖類と、（５）前記不水溶性の粉末状熱可塑性樹脂又は水溶性の熱可塑性樹脂を含んでなる経皮吸収剤である。
【００２８】
ここで、精油とは、種々の植物から主として水蒸気蒸留などによって得られる、特有の芳香を持つ揮発性油状物の総称である。通常、多数の成分からなり、油脂ではない。主成分は、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペンおよびそれらの酸化還元誘導体であるが、少量の高級テルペンや非テルペン化合物も含まれる。一般に、水に不溶であり、アルコールなどに可溶である。精油は、約６０の科に不規則に散在する約１千種の高等植物によって生産されるが、マツ科・セリ科・テンニンカ科その他の若干の科には、集中的に分布する。香料およびその原料として用いられる。
【００２９】
水蒸気蒸留法および圧搾法によって得られたものは精油と呼ばれ、また、溶剤抽出によって得られたものには、それらの製造方法によって、ポマード、コンクリート、アブソリュート、レジノイド、チンキなどの名称が与えられている。
【００３０】
本発明で用いる精油としては、ユーカリ油、タイム油、タイム油以外のシソ科精油、ニンニク油、ワケギ油、ラッキョウ油、レモン油などの柑橘科油、などを挙げることができる。
【００３１】
ユーカリ油は、ユーカリ属の植物（Eucalyptus）の葉などを水蒸気蒸留して得られる。ユーカリ油は、タスマニア原産で、北米、メキシコ、アフリカ、および南部スペインなどを主産地とするシネオール系ユーカリ油、オーストラリアのニューサウスウェールズ、ビクトリア地方を主産地とするピペリトン、フェランドレン系ユーカリ油、オーストラリアのニューサウスウェールズ南部を主産地とする酢酸ゲラニル系ユーカリ油、およびオーストラリアのクインズランド、南アフリカ、ブラジル、ジャバ、インドなどを主産地とするシトロネラール系ユーカリ油とに大別される。
【００３２】
シネオール系ユーカリ油は、Eucalyptus globulus Labill.の葉を水蒸気蒸留して得ることができ、成分としては、シネオール（７０〜８０％）、α−ピネン、カンフェン、ピノカルベオール、ピノカルボン、ミルテノール、ベルベノン、カルボン、オイデスモール、およびＣ₄〜Ｃ₆の脂肪族アルデヒドなどを含有する。
【００３３】
ピペリトン、フェランドレン系ユーカリ油は、Eucalyptus dives Schauer Typeの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、ピペリトン（４０〜５０％）、α−フェランドレン（２０〜３０％）、ｐ−シメン、カンフェン、ジペンテン、α−ツエンなどを含有する。
【００３４】
酢酸ゲラニル系ユーカリ油は、Eucalyptus macarthuri H.Deane et J.H.Maidenの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、酢酸ゲラニル（約７０％前後）、ゲラニオール（約３％）、オイデスモール（約１６％）、その他脂肪族アルデヒドなどを含む。
【００３５】
シトロネラール系ユーカリ油は、Eucalyptus citriodora Hookの葉および小枝の水蒸気蒸留によって得ることができ、成分としては、ｄ−またはｌ−シトロネラール（６５〜８０％）、ｄ−またはｌ−シトロネロール（１５〜２０％）、フェランドレン、シネオール、酢酸シトロネリル、酢酸ゲラニル、イソプレゴールなどを含有する。
【００３６】
シソ科精油は、シソ油（ペリラ油）、カワミドリ油、クラリーセージ油、セージ油、チクマハッカ油、イヌハッカ油、ハッカ油、スペアミント油、ペニーロイヤル油、ローズマリー油、ベージル油、ラバンジン油、ラベンダー油などの総称である。
【００３７】
シソ油は、日本各地で栽培されているアオジソ（Perilla frutescens var.cripsa Decne.forma viridis Makino）全草を水蒸気蒸留して得られ、特有成分であるペリラアルデヒド（４０〜５５％）、α−ピネン、リモネンなどを含む。
【００３８】
カワミドリ油は、アジアの温帯地方、中国、日本、台湾などで栽培されているカワミドリ（Agastache rugosa O.Kuntze）の全草、花穂の水蒸気蒸留によって得られる。産地によって若干成分が異なり、台湾産油には、ｄ−リモネン、ｌ−プレゴン、ｌ−イソプレゴン、その他テルペノイド、アルコール、エステルなどが含まれる。日本産油には、メチルカビコール、アニスアルデヒド、p-メトキシシンナミックアルデヒド、３−オクタノール、１−オクテン−３−オール、その他にテルペノイドなどが含まれる。
【００３９】
クラリーセージ油は、南フランス、イタリア、クリミヤ地方、モロッコ、イギリス、北米などを主産地とするクラリーセージ（Salvia sclarea L.）の花穂、全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ｌ−リナロール、酢酸リナリル、スクラレオール、ネドリドールなどを含む。
【００４０】
セージ油は、ユーゴスラビア、ブルガリア、トルコ、フランス、ドイツ、北米等を主産地とするセージ（Salvia offecinalis L.）の乾燥葉の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、シネオール、ツヨン、ボルネオール、カンファーなどが含まれる。
チクマハッカ油、イヌハッカ油は、東南ヨーロッパ、北米を主産地とするチクマハッカ、イヌハッカ（Nepeta cataria L.）の全草の水蒸気蒸留によって得ることができる。成分としては、ネペタリック酸、ネペタラクトン、ネペタリックアンハイドライド、β−カリオフィレンなどを含有する。
【００４１】
ハッカ油は、和種ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、ペニーロイヤル油に大別することができる。
和種ハッカ油は、北海道、岡山、ブラジル、パラグアイ、中国などを産地とする和種ハッカ（Menta arvensis）全草の水蒸気蒸留によって得ることができる。成分としては、ｌ−メントール、メントン、酢酸メンチル、チモール、セスキテルペノイド、低級脂肪酸とそのエステルなどを含有する。
【００４２】
ペパーミント油は、北米、イタリア、フランス、ブルガリア、モロッコなどを産地とするセイヨウハッカ（Menta piperita var.vulgaris L.）全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、l-メントール、メンチルエステル、メントン、メントフラン、その他和種ハッカ油とほぼ同じ成分を含有している。
【００４３】
スペアミント油は、北米、ヨーロッパ各地を産地とするスペアミント（Menta spicata Huds,var.tenuis(Michx)）全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ｌ−カルボン、メントン、プレゴン、などを含有する。
ペニーロイヤル油は、ヨーロッパおよび北米を産地とするペニーロイヤル（Menta pulegium L.var.eriantha）全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ｄ−プレゴン、ｌ−メントン、ｄ−イソメントン、ピペリトン、ピペリテノンおよびイソピペリテノンその他各種の成分を含有する。
【００４４】
パッチュリ油は、フィリピン、スマトラ、ボルネオなどを産地とするパッチュリ（Pogostemon cablin Benth.）の葉の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、パッチュリアルコール、パチュリオン、パッチュレノン、キュミンアルデヒド、各種テルペノイドなどを含有する。
ローズマリー油は、スペイン、ユーゴスラビア、チュニジア、フランス、イタリアなどを産地とするマンネンロウ（Rosmarinus officinalis L.）の花、葉または全草の水蒸気蒸留によって得られる。成分としては、ボルネオール、酢酸ボルニル、カンファー、シネオール、その他のテルペン化合物などを含む。
【００４５】
ベージル油は、フランス、イタリア、スペイン、ブルガリア、シシリー、エジプト、ジャバなどを産地とするメボウキ（Ocimum basilicum L.）の花または全草の水蒸気蒸留によって得られる。含有成分によって、メチルカビコールを特有成分とし、リナロール、オイゲノールなどを含むメチルカビコール型、メチルシンナメートを特有成分とし、メチルカビコールおよびリナロールなどを含むメチルシンナメート型、オイゲノールを特有成分とするオイゲノール型、d-カンファーを特有成分とするカンファー型、シトロネラールを特有成分とするシトロネラール型、チモールを特有成分とするチモール型などがある。
【００４６】
ラバンジン油は、南フランスを産地とするラバンジン（Lavandula hybrida Reverch）の花の水蒸気蒸留で得られる。成分としては、リナロール、酢酸リナリル、リナロールオキシド、シネオール、ｄ−カンファー、ｄ−ラバンジュロールなどを含有する。
ラベンダー油は、フランス、イタリア、ハンガリー、旧ソ連南部、イギリス、北アメリカ、オーストラリアおよび北海道を主産地とし、ラベンダー（Lavendula officinalis Chaix.）の花を水蒸気蒸留して得られる。成分としては、リナロール（１０〜２０％）、酢酸リナリル（３０〜６０％）、ラバンジュロール、酢酸ラバンジュリル、３−オクタノール、α−ピネン、β−ピネン、リモネン、シネオール、シトロネラールなどの多数の成分を含有する。
【００４７】
上記のようなシソ科油は、数種を混合して使用することが好ましく、２種類を混合して使用することがさらに好ましい。特に、ラベンダー油、ローズマリー油を使用することが好ましい。
【００４８】
タイム油は、南フランス、イタリア、トルコ、スペイン、モロッコ、およびイスラエルなどを主産地とし、開花中のタチジャコウソウ（Thymus vulgaris L.）全草または乾燥草を水蒸気蒸留して得られる。成分としては、チモール（４０〜６０％）、p−シメン、カルバクロール、リナロール、ゲラニオール、ボルネオール、カンフェン、ピネン、カリオフィレンなどを含有する。
【００４９】
ニンニク油は、ヨーロッパ、中国北部、および日本を主産地とする西洋ニンニク（Allium sativum L.）、鱗茎の水蒸気蒸留により得られる。成分としては、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、アリルプロピルジスルフィド、ジアリルトリスルフィドおよびアリシンなど含硫化合物を主体とする。
ワケギ油は、ユリ科の植物であるネギの１変種であるワケギ全草を、ラッキョウ油は同じくユリ科の植物で中国原産のラッキョウの全草を水蒸気蒸留して得ることができる。
【００５０】
柑橘科（ミカン科）精油は、ライム油、オレンジ油、グレープフルーツ油、ネロリ油、ベルガモット油、マンダリン油、レモン油、サンショウ油などの総称である。
ライム油は、西インド諸島、メキシコ、北アメリカ、アラブ諸島、東アフリカなどを主産地とするアシッドライム（Citrus aurantifolia Swing）の未熟果実または完熟果実を圧搾して圧搾ライム油を得る。果皮を水蒸気蒸留すると、蒸留ライムを得ることができる。成分としては、シトラール、メチルアンスラニレート、ビサボレン、ベルガプトール、リモネン、およびｎ−ノニルアルデヒドなどの脂肪族アルデヒドを含有する。
【００５１】
オレンジ油は、カリフォルニア、フロリダ、スペイン、ブラジル、イタリア、および日本など世界各地で広く栽培されているスイートオレンジ（Citrus sinensis Osbeck var.brasiliensis Tanaka）の果実をそのまま圧搾して果汁と精油とを分離して得ることができる。成分としては、ｄ−リモネン、シトラール、ｎ−デシルアルデヒド、ｄ−リナロール、ｄ−テルピネオール、ｎ−ノニルアルコールなどを含有し、ｄ−リモネンが90％以上を占める。
【００５２】
グレープフルーツ油は、カリフォルニア、フロリダ、テキサス、イスラエルおよびブラジルなどを主産地とするグレープフルーツ（Citrus paradisi Mac fayden）の果皮を機械圧搾して精油を得るか、葉および小枝を水蒸気蒸留してグレープフルーツペチグレン油を得る。成分としては、ｄ−リモネンを９０％以上含むが、この精油特有の成分であるヌートカトンを含み、さらに、オクチルアルデヒド、シトラール、ゲラニオールおよびその酢酸エステルなどをも含む。
【００５３】
ネロリ油は、フランス、イタリア、スペイン、モロッコ、およびアルジェリアなどを主産地とするダイダイ（Citrus aurantium L.subsp.amara Engel）の花を水蒸気蒸留して得ることができる。また、溶剤抽出により、橙花コンクリートを得ることができ、これをアルコール処理すると約５０％のアブソリュートが得られる。成分としては、ｌ−リナロールと酢酸リナリルを合わせて約３５〜４０％、α−テルピネオール、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、ネロリドール（数％）、その他α−ピネン、ジペンテン、カンフェン、オシメンなどのテルペン類、および含窒素化合物としてアンスラニル酸メチル、およびインドールなどを含む。また、コンクリートには、精油、ジャスモン、ベンツアルデヒドなどが存在する。
【００５４】
ベルガモット油は、イタリア南部、モロッコ、チュニジア、およびギニアなどを主産地とするベルガモット（Citrus aurantium L.subsp.bergamia(Risso et Poit)Wright et Am.）の果皮を圧搾して得られる。成分としては、リナロールおよび酢酸リナロールを合わせて約５５〜７５％存在する。その他、モノテルペン炭化水素、ネロール、ゲラニオール、シトラールなどを含む。さらに特有の成分として、ベルカプテン、ベルガモテン、メトキシクマリンを含有する。
【００５５】
マンダリン油は、イタリア南部、シシリー、スペイン、アフリカの地中海沿岸ならびにブラジルなどを主産地とするマンダリン（Citrus reticulata Blanco var.“Mandarin”）の果皮から、海綿法または圧搾法で得られる。また、葉の水蒸気蒸留により、マンダリンプリグレン油が得られる。ｄ−リモネンを主成分とし、Ｎ−メチルアンスラニル酸メチル、シトラール、Ｃ₈〜Ｃ₁₁−直鎖脂肪族アルデヒド、その他テルペン類を含有する。葉油は特有の成分として、Ｎ−メチルアンスラニル酸メチル（５０〜６０％）を含む。
【００５６】
レモン油は、カリフォルニア、シシリー、カラブリア、スペイン、およびブラジルを主産地とし、その他日本でも栽培されているレモン（Citrus limone(L.)Burum f.）の果皮の圧搾により得られる。ｄ−リモネン、シトラール、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、リナロール、ゲラニオール、その他各種のテルペノイドを含む。
【００５７】
サンショウ油は、日本各地、朝鮮、および中国を主産地とするミカン科サンショウ属に属するサンショウ（Xanthoxylum piperitum DC.）の成熟果実を破砕して水蒸気蒸留して得られる。成分としては、ジペンテン（５４％）、ゲラニオールとシトロネロール（１０％）、酢酸ゲラニルと酢酸シトロネリル（２０％）、シトロネラール、β−フェランドレンに加えて特有成分としてサンショオールを含有する。
【００５８】
柑橘科油は数種を混合して使用することか好ましく、３種を混合して使用することがさらに好ましい。また、グレープフルーツ油、ネロリ油、オレンジ油、レモン油を使用することが好ましい。
【００５９】
本発明の炭素被覆医薬組成物は、上記の精油を上述のようにして炭素被覆粒子としたものを組み合わせて使用することが好ましい。これらの粒子に、メントール、リモネン、およびシトラールからなる群から選ばれる化合物を、上述したように熱可塑性樹脂に吸着させ、活性炭微粉末で被覆した炭素被覆粒子をさらに組み合わせて使用しても良い。
【００６０】
組み合わせの例としては、ユーカリ油を吸着させた炭素被覆粒子（４０％）、３種類のミカン科精油を吸着させた炭素被覆粒子（３０％）、タイム油以外の２種類のシソ科精油を吸着させた炭素被覆粒子（２５％）およびタイム油を吸着させた炭素被覆粒子（５％）等を例示することができる。
これらの精油を吸着させた炭素被覆粒子は、活性炭で被覆されているが、熱可塑性樹脂に吸着した精油は、活性炭の孔を経由して揮発する。
【００６１】
本発明の気体製剤は、上述した炭素被覆医薬組成物、（２）吸水性樹脂の体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性樹脂と、（３）多孔性物質と、（４）多糖類と、（５）前記水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂又は水溶性の熱可塑性樹脂とを含んでなるものである。
これらのうち、（２）吸水性樹脂、（３）多孔性物質、（４）多糖類が基剤として使用されるものである。
【００６２】
上記体積の４００〜８００倍の吸水能を有する高分子吸水性樹脂としては、アクリル系樹脂を好適に使用することができる。具体的には、アクアフレッシュ（住友精化（株））、サンフレッシュ（三洋化成工業（株））などを挙げることができる。高分子の吸水性樹脂を使用するのは、こうした樹脂が医薬組成物の基剤として機能するばかりでなく、これらが吸水性を有するために後述する多糖類化合物とともに、水分と接触した際の発熱を持続的に調節するためである。また、生体障害性のあるアンモニア、トリメチルアミン、およびその他の塩基性アミン系ガスの吸着分解を行うことができるためである。
【００６３】
また、本発明の組成物はさらに、添加剤として、４００〜４５０ｎｍの波長の光を吸収する色素を含んでもよい。このような色素としては、具体的には、インジゴおよび紫色の波長を吸収する色素などを挙げることができる。上記色素は、上記のような特定の波長の光を吸収し、そのエネルギーを利用して上記の揮発性を有する組成物の分子のエネルギー準位を高めるために使用するものであり、この後、気化した分子が、後述する吸収ルートを経て体内に移行することを促す作用を有する。
【００６４】
活性炭は、一般的に市販されている製品、例えば、カヤマックス（日本化薬（株））などを使用することができる。上記活性炭は、本発明の医薬組成物中では、熱可塑性樹脂表面に油膜を形成している抗酸化性組成物の上に吸着することによってカプセルを形成している。上記活性炭は、このようにして各抗酸化性組成物の表面を覆い、これらの抗酸化性物質同士が相互作用するのを防止するという作用を有するとともに、熱をコントロールする。
上記多孔性物質としては、ゼオライト挙げることができ、具体的には、ゼオラム（東ソー（株））などを挙げることができる。このような多孔性物質の孔径は、３０〜１００ｎｍであることが好ましく、３０〜４０ｎｍであることが、さらに好ましい。
【００６５】
上記ゼオライトは、空気中の水分を吸着し、その吸着エネルギーで基剤に吸着した抗酸化物質を着脱させることによって、投与部位に於ける揮発性抗酸化物質の滞留時間を保つという作用を有する。また、この孔径を有するものは、アンモニアと水以外のガスを吸着しないという利点がある。
【００６６】
多糖類化合物としては、セルロース、キトサンなどを挙げることができる。セルロースは市販品を使用することができ、キトサンは甲陽ケミカル（株）製のものを使用することができる。これらの物質は、上述した高分子樹脂とともに上記医薬組成物中で、発熱調節を行う。
【００６７】
さらに、熱可塑性樹脂としては、ポリエチレンなどを挙げることができ、吸水性樹脂としては、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。熱可塑性樹脂としては、具体的には、粉末ポリエチレン（住友精化（株））、ゴーセラン（日本合成化学（株））などを挙げることができる。これらの樹脂は、上記の抗酸化性物質を吸着する吸着担体として、また、医薬組成物を製造する際に活性炭の各カプセル、基剤、および添加剤などを全体として接着するという作用を有する。上記樹脂は、吸着担体として用いる場合と、接着作用を発揮させるために用いる場合とで、同じ樹脂を用いてもよく、異なる樹脂を使用してもよい。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、脂溶性の高い低分子化合物を成分として含むこと、およびリンパに移行させるという観点から、非経口的な投与で使用する剤形とすることが好ましく、経皮吸収剤とすることがさらに好ましい。
【００６９】
薬物の経皮吸収ルートには、表皮の角質層を通り、表皮下結合組織の乳頭層内にある毛細血管、毛細リンパ管に至る経路と、付属器官の皮脂腺を通り、血管やリンパ管に至る経路とがある。いずれの経路においても、薬物は毛細血管、毛細リンパ管から全身循環系に運ばれ薬理作用を発現する。経皮ルートから吸収される場合には、吸収の程度は薬物の構造や物理化学的性質に依存するものの、経口または経皮以外の非経口ルートからの吸収と比較して、薬物のリンパ移行性が高いといわれている。
【００７０】
皮膚は、生体内部から代謝物を排出するルートであるとともに、外部からの異物の侵入を阻止する防壁として機能する器官であり、表皮と真皮とにより形成される。表皮の角質層の表面には皮脂膜が形成されており、真皮は、乳頭層と網状層とに区別されている。
【００７１】
表皮表面の皮脂膜は、上記精油の最初の吸着面であり、この皮脂膜は乳化膜である。皮脂膜は細菌の侵入を防ぐ他、体温調整作用を有する。体熱が上昇したときには、この乳化膜は水中油滴型（Ｏ／Ｗ）となって水分の蒸発を促し、気化熱によって体熱を下げる。逆に体熱の放出を防止するときには、油中水滴型（Ｗ／Ｏ）になり発汗を防止する。精油を皮脂膜に吸着させる場合、（Ｏ／Ｗ）では吸着が阻害されるので（Ｗ／Ｏ）にする必要がある。このため、アルコール系の精油成分を混合すると、表皮表面の水分の蒸発を促進することができ、薬物が吸着されやすくなる。
【００７２】
乳頭層内部には、末梢血管の動静脈吻合部と毛細リンパ管とが組み込まれ、物質交換やガス交換が行われる。この物質交換の場には、脂質、タンパク質等といった薬物のキャリヤーになる物質も多く、皮脂膜を通って乳頭層内部に達した精油が、これらのキャリヤーによって静脈やリンパ管に流入する。そして、静脈やリンパ管、あるいはこれらによってリンパ節や末梢組織などに送達され、送達途中または送達先の細胞の脂質二重層を介して細胞内へ移行すると考えられる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、上述の抗酸化性組成物を上記の高分子樹脂を担体としてその表面に吸着させて油膜を形成し、さらにその表面に上記の炭素粉末を吸着させて炭素粉末を外壁とした粉粒体とする。この粉粒体を２枚のシート状素材に挟み、このシート状素材のすべての末端を熱圧着し経皮吸収剤とする。
【００７４】
上記シート状素材は、紙または不織布からなることが好ましく、特に、上記抗酸化性組成物に含まれる精油成分が揮発して気体分子となったときに、これらが透過しやすいものである点で、不織布であることが好ましい。
【００７５】
このようにして形成した本発明の抗酸化性組成物を含む医薬組成物は、上記経皮吸収剤を皮膚に接触させることによって投与する。例えば、ヒトの場合には、上記の経皮吸収剤シートを、シャツの衿まわり後ろ中央部の内側に両面テープなどで留めつけ、後頸部と接触するようにする。こうすると、気化した本発明の組成物が、不織布の繊維の間を通って皮膚と接触し、皮脂層を経由して吸収され、上記のように血管やリンパ管へと移行する。動物の場合には、例えば、首輪の内側に両面テープなどで留めつけ、ヒトと同様に後頸部より経皮的に投与する。ヒトの場合には、首だけでなく、肩、腰その他の部位など、衣類の内側に適当な手段で留めつけることによって投与することができる。
上記シート状の経皮吸収剤は、一定の効果を持続させるために、２〜３日ごとに交換して使用する。
【００７６】
上述したように、本発明の医薬組成物はリンパ移行性が高いため、免疫系疾患、特に、後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）や自己免疫疾患などに有効である。ＨＩＶは、細胞性免疫を担当するＴ細胞（ヘルパーＴ細胞）に感染し、免疫能を低下させることが知られている。ヒトのヘルパーＴ細胞のマーカーとして最初に報告されたＴ細胞上に発現している糖タンパクであり、ＣＤ４のみを発現しているＴ細胞（末梢Ｔ細胞の約６５％、以下、ＣＤ４＋Ｔという）は、主としてヘルパーＴ細胞としての性質を有する。このＣＤ４＋は、ＨＩＶと結合するので、感染の際に受容体として働くことが知られている。
【００７７】
ＨＩＶに感染したＣＤ４を発現しているＴ細胞は、正常細胞の約１０倍という高い感受性を示すといわれ、そのため、フリーラジカル（活性酸素）が多く発生する。
このフリーラジカルが、正常なヘルパーＴ細胞を減少させ、相対的にサプレッサーＴ細胞の数が多くなるため、ヘルパーＴ／サプレッサーＴの比が低下し、ＡＩＤＳを進行させるように働く。このような状態が生じるために、サイトカインネットワークに質的、量的な異常が生じ、また、リンパ節内の組織の崩壊（反応性過形成）も進む。
【００７８】
このような症状を有する患者または患畜に対して、本発明の医薬組成物を経皮吸収によって投与すると、本発明の医薬組成物に含まれる精油成分がＨＩＶに感染したＣＤ４＋Ｔをサイトスタティック（cytostatic）な状態にする。したがって、これらの精油成分は、リンパ管内に入ってリンパ節へ運ばれ、崩壊しつつあるリンパ節組織の一層の崩壊を防ぎ、生体自身の修復再生能が有効に機能できるように細胞を静止状態に保つため、患者または患畜の抵抗性が上がることになる。すなわち、本発明の医薬組成物は、免疫賦活作用をも有するものである。
【００７９】
また、上述したように、シート状の薬剤を皮膚に接触させることによって投与可能であるため、シート状の薬剤を留めつけた部位からはずすことにより、簡単に薬物の投与を中止することができる。また、天然物由来の精油またはそれらの成分のみが揮散されて体内に移行するため、特に重篤な副作用も見られていない。
【実施例】
【００８０】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。しかし、本発明は、以下に記載する実施例に限定されるものではない。
【００８１】
（実施例１）
（１）抗酸化性組成物−１の製造
本発明の抗酸化性組成物−１は、主剤として、精油成分を下記表２に示す種類と量で用いて製造する。ここで使用した香料は、すべて小川香料社から購入した。
【００８２】
【表２】

【００８３】
（２）抗酸化性組成物−１を含む医薬組成物の製造
上記（１）の抗酸化性組成物を、下記の基剤と表３に示す量で混合して、下記の抗酸化性組成物−１を含む医薬組成物を製造した。
【００８４】
【表３】

【００８５】
（１）の各精油は、上記の粉末ポリエチレン樹脂とそれぞれ混合して、樹脂表面に油膜を形成させた。ついで、この各種の精油の油膜を形成した樹脂と活性炭とを混合し、活性炭を油膜表面に吸着させ、炭素被覆カプセルを形成させた。
【００８６】
これとは別に、サンフレッシュ、ゼオラム、およびキトサンとを混合し、基剤を製造した。ここに、上記のように製造した各精油の炭素被覆カプセルをインジゴとともに混合し、本発明の医薬組成物とした。
以上のようにして得た医薬組成物２００ｍｇを、コットン布で被覆して、これを不織布製の２枚のシートの間に挟み、これらの不織布製シートの４辺すべてを互いに熱圧着し、経皮吸収剤を作製した。
【００８７】
（実施例２）
（１）抗酸化性組成物−２の製造
本発明の抗酸化性組成物−２は、主剤として、精油成分を下記表４に示す種類と量で用いて製造した。ここで使用した香料は、すべて小川香料社から購入した。
【００８８】
【表４】

【００８９】
（２）抗酸化性組成物を含む医薬組成物の製造
上記（１）で調製した抗酸化性組成物−２を、下記の基剤と表５に示す量で混合して、医薬組成物を製造した。
【００９０】
【表５】

【００９１】
（１）の各精油と、上記の粉末ポリエチレン樹脂とそれぞれ混合し、ｌ−メントールも粉末ポリエチレン樹脂と混合し、樹脂表面に油膜を形成させた。ついで、この各種の精油の油膜を形成した樹脂と活性炭とを混合し、活性炭を油膜表面に吸着させ、炭素被覆カプセルを形成させた。
【００９２】
これとは別に、アクアフレッシュ、ゼオラム、およびＰＶＡを混合し、基剤を製造する。ここに、上記のように製造した各精油の炭素被覆カプセルを混合し、本発明の医薬組成物−２とした。
以上のようにして得た医薬組成物２２０ｍｇを、コットン布で被覆して、これを不織布製の２枚のシートの間に挟み、これらの不織布製シートの４辺すべてを互いに熱圧着し、経皮吸収剤を作製した。
【００９３】
（実施例３）ＦＩＶ自然感染猫に対する試験結果
（１）実験動物
ＡＩＤＳの動物実験モデルとして、ネコ免疫不全症ウイルス（feline immuno-deficiency virus，ＦＩＶ）感染しＡＩＤＳを発症した猫（ｎ＝１）と感染はしているが発症していない猫（ｎ＝２）を使用した。
【００９４】
（２）投与方法
製造例の（２）で製造した経皮吸収剤を、猫の首輪の内側に両面テープで止めつけ、この首輪を猫の首に巻いて上記の経皮吸収剤が皮膚に密着するようにした。この経皮吸収剤は、３日ごとに交換した。
【００９５】
（３）投与スケジュール
上記経皮吸収剤を、（２）に記載したように首輪に止めつけて４週間投与し、この後２週間休薬した。その後、プラシーボを上記経皮吸収剤と同様にして、４週投与した。次いで、上記経皮吸収剤を１週同様に投与した。
高分子吸水性樹脂としてサンフレッシュ、熱可塑性樹脂として粉末ポリエチレン、活性炭としてカヤマックスを含み、精油および色素を含まないプラシーボを製造し、これを４週投与した。
【００９６】
（４）測定項目
リンパ球数、ＣＤ４のみを発現しているＴ細胞数（ＣＤ４＋）、ＣＤ８のみを発現しているＴ細胞数（ＣＤ８＋）、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋の比、ＩｇＧレベルとした。
【００９７】
（５）試験成績
表５および図１に示すように、ＡＩＤＳ発症の猫では、リンパ球、ＣＤ４＋の数、ＣＤ８＋の数、ＩｇＧレベルともに投与期間中は増加したが、投与中止によって低下した。
この図より明らかなように、本発明の組成物を投与後、速やかにＣＤ４＋、ＣＤ８＋細胞の数が増加し、投与を中断するといずれの細胞数も低下するが、投与再開によって、細胞数が大きく上昇することが示された。
【００９８】
（実施例４）活性酸素による障害の抑制
（１）実験動物
１群４匹として、ＳＰＦ猫を２群で使用した。
（２）投与方法
製造例の（２）で製造した経皮吸収剤を、猫の首輪の内側に両面テープで止めつけ、この首輪を猫の首に巻いて後頚部で上記の経皮吸収剤が皮膚に密着するように装着した。この経皮吸収剤は、３日ごとに交換した。
【００９９】
（３）投与スケジュールおよび評価
試験群では、上記経皮吸収剤を、（２）に記載したように首輪に止めつけて２週間投与した。対照群にはなにも投与しなかった。
いずれの群にも、８時間ごとにメチレンブルーを１ｍｇ／ｋｇで経口投与し、４０時間後における赤血球中でのハインツ小体（Heinz body）形成を比較した。
ハインツ小体の形成は、本発明の組成物の投与によって抑制され、40時間後でのハインツ層体の形成率は有意差が見られた。
その後、プラシーボを上記経皮吸収剤と同様にして、４週投与した。次いで、上記経皮吸収剤を１週同様に投与した。プラシーボとして、本発明の医薬組成物を含まないシートを使用した。
【０１００】
（４）試験成績
図２に示す。図２に示すように、本発明の医薬組成物を投与した猫では、ハインツ小体の形成が４０時間後に有意に抑制されることが示された。
以上より、本発明によれば、精油中に含まれる脂溶性の低分子化合物からなる抗酸化性組成物と、この抗酸化性組成物を含む医薬物、およびその製造方法が提供される。上記医薬組成物は、経皮吸収剤とすると、皮脂ルートを経由してリンパ移行し、リンパ節内のフリーラジカルを消去し、また、特定の糖タンパクを発現しているＴ細胞の数を増加させ、いわゆる免疫賦活作用を示す。以上より、本発明の医薬組成物は、免疫系疾患、特にＡＩＤＳに有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明は、医薬の分野において有用である。特に、本発明の組成物は、天然物由来の精油を経皮吸収させ、直接体内へ移行させるものであるため、免疫系疾患、とりわけ、ＡＩＤＳの治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、ＡＩＤＳ発症猫に対する本発明の医薬組成物およびプラシーボを投与したときのＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の変化を示す図である。
【図２】図２は、メチレンブルーによる酸化的障害に対する本発明の組成物の抑制効果を示す図である。

Claims

２枚のシート状素材の間に、
（１）レモン油と、タイム油と、ユーカリ油と、シトラールとを水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂にそれぞれ吸着させて精油吸着粒子とし、前記精油吸着粒子を活性炭微粉末で被覆した炭素被覆カプセルと、メントール及びリモネンと、を含む医薬組成物と、
（２）吸水性樹脂の体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性樹脂と、
（３）ゼオライトである多孔性物質と、
（４）キトサンである多糖類と、
（５）前記不水溶性の粉末状熱可塑性樹脂又は水溶性の熱可塑性樹脂を含んでなる経皮吸収剤。
特定波長の光を吸収する色素をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収剤。
前記特定波長の光を吸収する色素がインジゴであり、前記水不溶性熱可塑性樹脂が粉末ポリエチレンである、ことを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収剤。
２枚のシート状素材の間に医薬組成物を含有してなる経皮吸収剤であって、
（１）レモン油と、タイム油と、ユーカリ油と、シトラールとを水不溶性の粉末状熱可塑性樹脂にそれぞれ吸着させて精油吸着粒子とし、前記精油吸着粒子を活性炭微粉末で被覆した炭素被覆カプセルと、メントール及びリモネンと、を含む医薬組成物と、
（２）吸水性樹脂として体積の４００〜８００倍の用量の水を吸水する吸水性アクリル系高分子樹脂と、
（３）多孔性物質としてゼオライトと、
（４）多糖類としてキトサンと、
（５）前記特定波長の光を吸収する色素としてインジゴと、
（６）水不溶性熱可塑性樹脂として粉末ポリエチレンと、
を含んでなる、ＡＩＤＳ治療用経皮吸収剤。