WO2023136151A1 - Ａｓｍｔ遺伝子発現促進剤 - Google Patents

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WO2023136151A1
WO2023136151A1 PCT/JP2022/048438 JP2022048438W WO2023136151A1 WO 2023136151 A1 WO2023136151 A1 WO 2023136151A1 JP 2022048438 W JP2022048438 W JP 2022048438W WO 2023136151 A1 WO2023136151 A1 WO 2023136151A1
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asmt
expression
melatonin
extract
eucalyptus oil
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陽子 合津
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株式会社 資生堂
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Definitions

  • the present invention relates to an ASMT expression promoter.
  • Melatonin is a hormone present in animals and plants, and has been reported to have effects such as improving sleep disorders, improving cognitive functions, improving mood disorders, and enhancing antioxidant activity and anti-inflammatory activity (Patent Document 1, 2, Non-Patent Document 1).
  • ASMT Acetylserotonin O-methyltransferase
  • ASMT is known as a substance that promotes melatonin synthesis.
  • ASMT is an enzyme that is produced in the body by expression of the ASMT gene and participates in the final step of the melatonin synthesis pathway. Therefore, it is considered that promoting the expression of ASMT promotes the synthesis of melatonin and increases the amount of melatonin (Patent Document 2, Non-Patent Documents 1 to 6).
  • Patent Document 5 discloses an ASMT expression promoter containing ectoine or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, which contributes to the ASMT expression promotion effect. The search for other materials is still sought after.
  • HIOMT drives the photoperiodic changes in the amplitude of the melatonin peak of the Siberian hamster, American Journal of Physiology Regulatory Integrative Comparative Physiology, 278: R1339-R1345, 2000.
  • Ceinos et.al. Analysis of Adrenergic Regulation of Melatonin Synthesis in Siberian Hamster Pineal Emphasizes the Role of HIOMT, Neurosignals 2004;13:308-317 Monika Talarowska et. al., ASMT gene expression correlates with cognitive impairment in patients with recurrent depressive disorder, Medical Science Monitor, 2014; 20: 905-912 Yi H1 et.
  • An object of the present invention is to provide a novel ASMT expression promoter.
  • ASMT expression promoter containing, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • ASMT expression promoter containing, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • a melatonin synthesis promoter that contains as an active ingredient at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract, and that promotes melatonin synthesis through promotion of ASMT expression.
  • composition (3) Contains as an active ingredient at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract, and enhances antioxidant activity by promoting synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression.
  • antioxidant (4) A composition comprising the ASMT expression promoter of (1).
  • (7) 1 selected from amelioration of sleep disturbance, improvement of cognitive function, improvement of mood disorder, enhancement of antioxidant activity, and enhancement of anti-inflammatory activity by promoting synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression; Or the composition according to (4) or (5) for enhancing multiple actions.
  • ASMT expression can be promoted by administering the ASMT expression-enhancing agent of the present invention.
  • a composition containing an ASMT expression promoter can be provided.
  • ASMT expression By promoting ASMT expression, melatonin synthesis can be promoted, and the effects of melatonin such as improvement of sleep disorders, improvement of cognitive function, improvement of mood disorders, and enhancement of antioxidant activity and anti-inflammatory activity are enhanced. can be done.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of comparing the effects of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract on promoting ASMT expression with a control containing no test substance. It is shown as a comparison with the ASMT gene expression level of the control set to 1.
  • ASMT gene expression level As an internal standard, the expression level of the RPLP0 gene, which is a housekeeping gene whose expression level is almost constant, was quantified, and the relative expression level ASMT/RPLP0 with respect to RPLP0 was calculated as the ASMT gene expression level.
  • the present invention provides an ASMT expression promoter containing, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • Eucalyptus oil is an essential oil obtained by steam distillation of eucalyptus (Eucalyptus globulus Labillardiere) leaves of the myrtaceae family. Its main uses include mouthwash, cough suppressant, and antiseptic, and it is also used as a raw material for synthetic fragrances. However, it has not been reported that eucalyptus oil has a high ASMT expression promoting effect, which is a very surprising discovery.
  • Olive leaf extract is an extract derived from the leaves of Olea europaea, a plant of the Oleaceae family native to the Mediterranean coast from the Punjab region of India, or its related species, and has antioxidant action and collagen production promoting action. expected to have anti-inflammatory and anti-allergic effects. However, it has not been reported that an olive leaf extract has a high ASMT expression promoting effect, which is a very surprising discovery.
  • the olive leaf extract is preferably extracted using olive leaves as a raw material, and the extraction method can be any method, such as steam distillation or solvent extraction. Any extraction solvent can be used as the solvent, and a mixed solvent of butylene glycol and water can also be used.
  • Pine extract is an extract obtained from the cones of red pine, and has been reported to have anti-inflammatory effects.
  • Japanese red pine (Pinus Sylvestris), also called European red pine, is an evergreen coniferous tree belonging to the genus Pinus of the family Pinus.
  • pine extract has a high ASMT expression promoting effect, which is a very surprising discovery.
  • Plant extracts such as eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract used in the present invention can be extracted from plant raw materials by methods known to those skilled in the art. Such plant extracts can be obtained using any method known to those skilled in the art, such as, for example, extraction methods using solvents, methods involving grinding or pressing steps.
  • the part of the plant to be extracted is washed with water in advance to remove foreign matter, then it is left as it is or dried, then cut into small pieces or pulverized as necessary, and then brought into contact with the extraction solvent for extraction.
  • Extraction can be carried out by contacting with an extraction solvent according to a conventional method such as immersion, but supercritical extraction or steam distillation may also be used.
  • the plant body When performing extraction, the plant body can be used as it is, but it is better to crush it into granules or powder before subjecting it to extraction, as it is possible to extract active ingredients with high extraction efficiency in a short period of time under mild conditions. It can be carried out.
  • the extraction temperature is not particularly limited, and may be appropriately set according to the particle size of the pulverized material, the type of solvent, and the like. Usually, it is set within the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the extraction time is also not particularly limited, and may be appropriately set according to the particle size of the pulverized material, the type of solvent, the extraction temperature, and the like. Furthermore, at the time of extraction, stirring may be performed, the liquid may be allowed to stand without stirring, or ultrasonic waves may be applied.
  • extraction solvents include water; lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol; higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol and octyldodecanol; ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,3-butylene glycol, polyhydric alcohols such as glycerin; esters such as ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate and glyceryl trioctanoate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as ethyl ether, isopropyl and ether; n-hexane and toluene , chloroform and other hydrocarbon solvents, and the like, which can be used alone or in combination of two or more.
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol and octy
  • Preferable solvents are polar solvents such as water, lower alcohols and liquid polyhydric alcohols, more preferably water or lower alcohols such as methanol, ethanol or 1,3-butylene glycol.
  • the lower alcohol may be, for example, a hydrous lower alcohol, in which case the water content is, for example, 0-10 v/v%, 10-40 v/v%, 20-30 v/v%, 30-50 v/v%. , 50 to 80 v/v%, 80 to 99.5 v/v%, and the like.
  • the lower alcohol may be, for example, a C1-C5 lower alcohol.
  • These solvents may be used singly or in combination of two or more. Moreover, you may add an enzyme to a solvent and may perform an extraction process.
  • the mixing ratio is, for example, a mixed solvent of water and ethyl alcohol in the range of 1:1 to 25:1 by volume (same below); a mixed solvent of water and glycerin In the range of 1:1 to 15:1; or in the case of a mixed solvent of water and 1,3-propanediol or 1,3-butylene glycol, the range is preferably in the range of 1:1 to 15:1.
  • the pH is not particularly limited, but it is generally preferred to be in the range of pH 3-9.
  • the extraction solvent is blended with an alkalinity adjuster such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, or an acidity adjuster such as citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. to achieve the desired pH.
  • an alkalinity adjuster such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, or an acidity adjuster such as citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.
  • Extraction conditions such as extraction temperature and extraction time vary depending on the type and pH of the solvent used, and are not limited.
  • water or 1,3-butylene glycol, or a mixture of water and 1,3-butylene glycol When used as a solvent, the extraction temperature may be in the range of 0°C to 90°C, and the extraction time may be in the range of 0.5 hours to 7 days.
  • the solvent containing the extract may be used as it is, or may be used after being subjected to conventional purification treatments such as sterilization, washing, filtration, decolorization and deodorization. Moreover, you may use, after concentrating or diluting if necessary. Further, the solvent may be entirely volatilized to form a solid (dried product) before use, or the dried product may be redissolved in an arbitrary solvent before use.
  • the extraction site Prior to the extraction process or in parallel with the extraction process, the extraction site may be subjected to hydrolysis treatment as necessary. As a result, there is a possibility that the extract can be used more effectively by improving the skin irritation, efficacy, storage stability, or the like of the extract.
  • the pressed liquid obtained by pressing the raw material plant also contains the same active ingredients as the extract, so the pressed liquid can be used instead of the extract.
  • ASMT refers to Acetyl serotonin O-methyl transferase (CAS number 9029-77-0). ASMT is known as an enzyme that catalyzes the reaction that converts normelatonin into melatonin, which is the final step in the melatonin synthesis pathway. ASMT is also called hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) and the like (Non-Patent Documents 1 to 5).
  • HOMT hydroxyindole-O-methyltransferase
  • the ASMT gene is located in the pseudoautosomal region 1 (PAR1) common to the X and Y chromosomes and is a gene encoding acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) (Non-Patent Document 7). It has been suggested that when the ASMT gene expression level is low, melatonin production is reduced because normal melatonin is not converted to melatonin, and conversely, when the ASMT gene expression level is high, melatonin production increases (non-patented). References 1-5).
  • Melatonin refers to N-acetyl-5-methoxytryptamine (CAS number 73-31-4). Melatonin is produced in the pineal gland in animals such as humans, but in recent years, it has been found in the skin, retina, brain, spinal cord, digestive tract, heart, kidney, testis, ovary, thymus, spleen, lens, cochlea, bone marrow, and lymphocytes. It has been reported that it is also produced in various organs such as (Non-Patent Documents 1, 9, 10). In addition, it has been reported that melatonin has various effects such as adjustment of circadian rhythm, improvement of sleep disorders, improvement of cognitive function, improvement of mood disorders, and antioxidant and anti-inflammatory effects on organs such as the skin.
  • Patent Documents 1 and 2 Non-Patent Documents 1, 2, 6 to 10. Therefore, if ectoin, which was discovered by the present inventors to have a high ASMT expression promoting effect, can promote melatonin, it is considered that the above various effects of melatonin will be enhanced.
  • the promotion of ASMT expression means that, for example, when the ASMT expression promoter is applied, the expression level of the ASMT gene is reduced to a significant level of 5%, for example, compared to the state (control) in which the ASMT expression promoter is not applied. It can mean that it is enhanced with a statistically significant difference (eg Student's t-test).
  • promotion of ASMT expression means that the expression level of the ASMT gene is increased, for example, by 10% or more, 20 % or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 100% or more, 200% or more, 300% or more, 400% or more, or 500% It can mean that it is enhanced more than
  • the expression level of the ASMT gene can be determined by any known technique, for example, the method described in Non-Patent Document 6.
  • the present invention provides a melatonin synthesis promoter that contains at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient and promotes melatonin synthesis through promotion of ASMT expression, and an antioxidant containing at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient, and enhancing antioxidant activity by promoting synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression.
  • a melatonin synthesis promoter that contains at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient and promotes melatonin synthesis through promotion of ASMT expression
  • an antioxidant containing at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient, and enhancing antioxidant activity by promoting synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression.
  • Antioxidant activity
  • the present invention also provides a composition comprising an ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, or antioxidant containing at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient.
  • the composition of the invention may be a cosmetic composition or a food composition.
  • the composition of the present invention promotes synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression, thereby improving sleep disorders, improving cognitive functions, improving mood disorders, enhancing antioxidant activity, and enhancing anti-inflammatory activity. It may be a composition for enhancing one or more actions selected from enhancement.
  • the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention contains at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient. % by mass or more, 20% by mass or more, 30% by mass or more, 40% by mass or more, 50% by mass or more, 60% by mass or more, 70% by mass or more, 80% by mass or more, 90% by mass or more, 95% by mass or more, or May contain 99% by mass or more.
  • the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention contains two substances or all three substances selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract. may contain.
  • the ASMT expression enhancer or melatonin synthesis enhancer or antioxidant of the present invention may consist of at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract. At least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract used in the present invention can be obtained by any method, and is not limited in terms of production method, supply source, and the like.
  • the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention can be administered externally or orally.
  • the form of external administration can be arbitrarily selected, for example, cream, milky lotion, liquid, sheet, spray, gel, and the like.
  • Oral administration forms can be arbitrarily selected, for example, tablets, supplements, beverages, powders, and the like.
  • the cosmetic composition of the present invention may be various cosmetics such as milky lotions, creams, serums, lotions, packs, facial cleansers, soaps, body soaps, shampoos, etc., and may be in the form of liquids, milky lotions, creams, solids, and sheets. It may be in various forms such as a form, spray form, gel form, foam form, and powder form.
  • the food composition of the present invention may be powder, beverage, or tablet, and may be in various forms such as powder, liquid, solid, granules, granules, paste, and gel.
  • the ASMT expression-enhancing agent, melatonin synthesis-enhancing agent, antioxidant, or composition of the present invention comprises at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract, which has a sufficient ASMT expression-enhancing effect. It is preferable to contain it in such an amount that it is exhibited.
  • the amount of the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract in the composition of the present invention It can be determined as appropriate according to the purpose, form, method of use, and the like.
  • the dosage of at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract when externally administered, for example, at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract
  • the blending amount of one substance is 0.001 to 50% by weight, 0.01 to 5% by weight, 0.01 to 1% by weight, based on the total weight of the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention, 0.01 to 0.1% by weight, 0.02 to 0.05% by weight, etc., but not limited to these.
  • the amount of at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract is added to the ASMT expression promoter, melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention. 0.001-50% by weight, 0.01-5% by weight, 0.01-1% by weight, 0.01-0.1% by weight, 0.02-0.05% by weight, etc., based on the total weight of the material, but not limited thereto.
  • the frequency of administration was once every 4 weeks, once every 2 weeks, once a week, once every 3 days, once every 2 days, once a day, twice a day, and 3 times a day. , 4 times a day, 5 times a day, administration as needed, etc. can be arbitrarily selected, but are not limited to these.
  • ASMT expression promoter melatonin synthesis promoter, antioxidant, or composition of the present invention can optionally be used together with additives, if necessary. Excipients and the like can be included as additives.
  • any excipients that are usually used for the desired dosage form may be used, and examples thereof include wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dextrin, starches such as cyclodextrin, and crystalline celluloses. , lactose, glucose, sugar, reduced maltose, starch syrup, fructooligosaccharide, emulsified oligosaccharide, and sugar alcohols such as sorbitol, erythritol, xylitol, lactitol, and mannitol. These excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • additives include colorants, preservatives, thickeners, binders, disintegrants, dispersants, stabilizers, gelling agents, antioxidants, surfactants, preservatives, pH adjusters, oils, Known substances such as water, alcohols, chelating agents, silicones, ultraviolet absorbers, moisturizing agents, fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, neutralizers, etc. can be appropriately selected and used.
  • the present invention also provides a method for promoting melatonin synthesis through promoting ASMT expression by administering at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • the present invention improves sleep disorders by promoting synthesis of melatonin through promotion of ASMT expression by administering at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • improvement of cognitive function, improvement of mood disorders, enhancement of cutaneous antioxidant activity, and enhancement of cutaneous anti-inflammatory activity are also provided.
  • the method of the present invention may be a cosmetic method and not a treatment by a doctor or medical practitioner.
  • the present invention includes the step of administering at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract to a subject in need of treatment, improving sleep disorders, improving cognitive functions, Also provided are therapeutic methods for enhancing one or more actions selected from amelioration of mood disorders, enhancement of cutaneous antioxidant activity, and enhancement of cutaneous anti-inflammatory activity.
  • the present invention is used to enhance one or more actions selected from improvement of sleep disorders, improvement of cognitive function, improvement of mood disorders, enhancement of skin antioxidant activity, and enhancement of skin anti-inflammatory activity.
  • the use of at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract in the manufacture of a medicament of
  • the present invention enhances one or more actions selected from improvement of sleep disorders, improvement of cognitive function, improvement of mood disorders, enhancement of skin antioxidant activity, and enhancement of skin anti-inflammatory activity.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract.
  • the present invention improves sleep disorders, improves cognitive function, improves mood disorders, enhances skin antioxidant activity, and enhances skin anti-inflammatory activity by promoting melatonin synthesis through ASMT expression enhancement.
  • at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract for use in the method of enhancing one or more actions selected from.
  • Example 1 Eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract enhance ASMT gene expression (sample preparation) Eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract were diluted with ethanol to 3%, 10%, and 10%, respectively. Ethanol was used as a control.
  • keratinocytes (Culture of epidermal keratinocytes) Commercially available keratinocytes derived from normal adult skin (Kurabo) were inoculated into a T75 flask at 5 ⁇ 10 5 cells/flask, and incubated in a keratinocyte medium (Humedia-KG2, Kurabo) at 37°C and 5% CO2. The cells were cultured under two atmospheres until reaching semi-confluence and used as seed cells. The keratinocytes were collected by trypsinization, inoculated into a 24-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/well, and placed in a keratinocyte medium (Humedia-KG2, Kurabo Industries) at 37° C., 5% CO 2 . It was cultured under atmosphere until confluency was reached.
  • a keratinocyte medium Human-KG2, Kurabo Industries
  • RNA extraction reagent RNeasy Mini Kit, Qiagen
  • the present invention can promote ASMT gene expression by administering an ASMT expression promoter containing at least one substance selected from the group consisting of eucalyptus oil, olive leaf extract, and pine extract as an active ingredient.
  • Enhancement of melatonin synthesis through enhancement of gene expression may enhance effects such as improvement of sleep disorders, enhancement of cognitive function, improvement of mood disorders, enhancement of antioxidant activity, and enhancement of anti-inflammatory activity. can.

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Abstract

本発明は、新規ASMT発現促進剤の提供を課題とし、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤を提供する。また、本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進するメラトニン合成促進剤も提供する。ASMT遺伝子発現の促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性の亢進、および抗炎症活性の亢進といった作用を増強することができる。

Description

ＡＳＭＴ遺伝子発現促進剤
　本発明はASMT発現促進剤に関する。
　メラトニンは、動植物に存在するホルモンであり、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性・抗炎症活性の亢進といった効果を有することが報告されている（特許文献１、２、非特許文献１）。
　メラトニン合成を促進する物質としてアセチルセロトニンO-メチルトランスフェラーゼ（ASMT）か知られている。ASMTは、ASMT遺伝子の発現により体内で産生され、メラトニン合成経路の最終ステップに関与する酵素である。よって、ASMTの発現を促進することによりメラトニンの合成が促され、メラトニン量が増えると考えられる（特許文献２、非特許文献１～６）。
　したがって、ASMTの発現を促進することによりメラトニンの合成を促進する物質の探索が望まれる。国際公開パンフレット第２０１９／１９３７１７号（特許文献５）には、エクトイン又はその生理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するASMT発現促進剤が開示されているが、ASMT発現促進作用に寄与する他の物質の探索も、依然として求められている。
特開第２０１４－２３７７００号公報 特表第２００９－５１１０３８号公報 特開第２００２－３０２４４４号公報 特許第５１１６９１７号公報 国際公開パンフレット第２０１９／１９３７１７号
服部淳彦、総説　メラトニンとエイジング、比較生理生化学Vol. 34 (2017), No. 1, p.2-11 Pagan et.al., Mutation screening of ASMT, the last enzyme of the melatonin pathway, in a large sample of patients with Intellectual Disability, BMC Medical Genetics 2011, 12:17 Reiter et.al., Melatonin and its metabolites: new findings regarding their production and their radical scavenging actions, Acta Biochimica Polonica, Vol. 54 No. 1, 2007, 1-9 Ribelayga et.al., HIOMT drives the photoperiodic changes in the amplitude of the melatonin peak of the Siberian hamster, American Journal of Physiology Regulatory Integrative Comparative Physiology, 278: R1339-R1345, 2000. Ceinos et.al., Analysis of Adrenergic Regulation of Melatonin Synthesis in Siberian Hamster Pineal Emphasizes the Role of HIOMT, Neurosignals 2004;13:308-317 Monika Talarowska et. al., ASMT gene expression correlates with cognitive impairment in patients with recurrent depressive disorder, Medical Science Monitor, 2014; 20: 905-912 Yi H1 et. al., Localization of the hydroxyindole-O-methyltransferase gene to the pseudoautosomal region: implications for mapping of psychiatric disorders, Human Molecular Genetics. 1993 Feb;2(2):127-31. Gaia Favero et. al., Melatonin as an Anti-Inflammatory Agent Modulating Inflammasome Activation, International Journal of Endocrinology Volume 2017, Article ID 1835195, 13 pages. Andrze Alominski, D. J. Tobin, M. A. Zmijewski, et.al., Melatonin in the skin: synthesis, metabolism and functions. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2008, 19:17-24 DX Tan, LD Chen, B Poeggeler, et.al., Melatonin: a potent endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocrine J, 1993, 1:57-60
　本発明の課題は、新規なASMT発現促進剤の提供にある。
　発明者らは、様々な成分についてASMT発現促進剤としての効果について鋭意研究した結果、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスが、ASMT発現促進剤として特に高い効果を有することを見出し、以下の発明を完成するに至った：
　（１）ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤。
　（２）ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進するメラトニン合成促進剤。
　（３）ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより抗酸化活性を亢進する抗酸化剤。
　（４）（１）に記載のASMT発現促進剤を含む組成物。
　（５）（２）に記載のメラトニン合成促進剤を含む組成物。
　（６）（３）に記載の抗酸化剤を含む組成物。
　（７）ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性の亢進、および抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための、（４）又は（５）に記載の組成物。
　（８）化粧品組成物又は食品組成物である、（４）～（７）いずれか１項に記載の組成物。
　本発明のASMT発現促進剤の投与により、ASMT発現を促進することができる。本発明によれば、ASMT発現促進剤を含有する組成物を提供することができる。ASMT発現を促進することによりメラトニンの合成を促進することができ、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性・抗炎症活性の亢進といったメラトニンの有する効果を増強することができる。
図１は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスによるASMT発現促進効果を試験物質無添加の対照と比較した結果を示すグラフである。対照のASMT遺伝子発現量を1とした比較として示す。内部標準として発現量がほぼ一定のハウスキーピング遺伝子であるRPLP0遺伝子の発現量を定量し、RPLP0に対する相対発現量ASMT/RPLP0を算出して、ASMT遺伝子発現量とした。
　本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤を提供する。
　ユーカリ油とは、フトモモ科のユーカリ（Eucalyptus globulus Labillardiere）の葉を水蒸気蒸留して得られる精油である。主な用途としては、口腔剤、咳止め、および消毒剤などが知られ、合成香料原料としても用いられる。しかしながら、ユーカリ油が、高いASMT発現促進作用を有することはこれまでに報告されておらず、非常に驚くべき発見である。
　オリーブ葉エキスは、インド・パンジャブ地方から地中海沿岸を原産とするモクセイ科の植物であるオリーブ（Olea europaea）又はその近縁種の葉に由来する抽出物であり、抗酸化作用、コラーゲン産生促進作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用が期待されている。しかしながら、オリーブ葉エキスが、高いASMT発現促進作用を有することはこれまでに報告されておらず、非常に驚くべき発見である。
　オリーブ葉抽出物は、オリーブの葉を原材料として抽出することが好ましく、抽出方法は任意の方法、例えば水蒸気蒸留や、溶媒抽出を行うことができる。溶媒としては、任意の抽出溶媒を用いることができるが、ブチレングリコールと水の混合溶媒を用いることもできる。
　マツエキスはセイヨウアカマツ球果より得られる抽出物で、抗炎症作用などが報告されている。セイヨウアカマツ（Pinus Sylvestris）はヨーロッパアカマツとも呼ばれるマツ科マツ属の常緑針葉樹である。しかしながら、マツエキスが、高いASMT発現促進作用を有することはこれまでに報告されておらず、非常に驚くべき発見である。
　本発明において用いられるユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスなどの植物エキスは、当業者に公知の方法により、植物原料から抽出することができる。そのような植物エキスは、例えば、溶媒を用いた抽出法、粉砕や圧搾工程を含む方法など、当業者に公知の任意の方法を用いて取得することができる。
　植物の抽出部位を、必要ならば予め水洗して異物を除いた後、そのまま又は乾燥した上、必要に応じて細切又は粉砕し、抽出溶媒と接触させて抽出を行う。抽出は、浸漬法等の常法に従って抽出溶媒と接触させることで行うことが可能であるが、超臨界抽出法や水蒸気蒸留法を用いてもよい。
　抽出を行う際には、植物体をそのまま使用することもできるが、顆粒状や粉末状に粉砕して抽出に供した方が、穏和な条件で短時間に高い抽出効率で有効成分の抽出を行うことができる。抽出温度は特に限定されるものではなく、粉砕物の粒径や溶媒の種類等に応じて適宜設定すればよい。通常は、室温から溶媒の沸点までの範囲内で設定される。また、抽出時間も特に限定されるものではなく、粉砕物の粒径、溶媒の種類、抽出温度等に応じて適宜設定すればよい。さらに、抽出時には、撹拌を行ってもよいし、撹拌せず静置してもよいし、超音波を加えてもよい。
　抽出溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール類；エチレングリコール、1,3－プロパンジオール、1,3－ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、トリオクタン酸グリセリル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；エチルエーテル、イソプロピル、エーテル等のエーテル類；n－ヘキサン、トルエン、クロロホルム等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、それらは単独で若しくは二種以上混合して用いることができる。好ましい溶媒としては、水、低級アルコール及び液状多価アルコール等の極性溶媒であり、より好ましくは、水、あるいはメタノール、エタノール又は1,3－ブチレングリコール等の低級アルコールである。低級アルコールは、例えば、含水低級アルコールであってもよく、その場合の含水率は、例えば0～10v/v％、10～40v/v％、20～30v/v％、30～50v/v％、50～80v/v％、80～99.5v/v％等であってもよい。低級アルコールは、例えば、C1～C5の低級アルコールであってもよい。これらの溶媒は一種でも二種以上を混合して用いてもよい。また、溶媒に酵素を加えて抽出処理を行ってもよい。
　混合溶媒を用いる場合の混合比は、例えば水とエチルアルコールとの混合溶媒であれば、容量比（以下同じ）で1：1～25：1の範囲；水とグリセリンとの混合溶媒であれば1：1～15：1の範囲；あるいは、水と1,3－プロパンジオール若しくは1,3－ブチレングリコールとの混合溶媒であれば、1：1～15：1の範囲とすることが好ましい。
　抽出物の調製を行う場合、pHは特に限定されないが、一般にはpH 3～9の範囲とすることが好ましい。必要であれば、前記抽出溶媒に、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ性調整剤、又はクエン酸、塩酸、リン酸、硫酸等の酸性調整剤を配合し、所望のpHとなるように調整してもよい。
　抽出温度や、抽出時間等の抽出条件は、用いる溶媒の種類やpHによっても異なり、限定されないが、例えば、水もしくは1,3－ブチレングリコール、又は水と1,3－ブチレングリコールとの混液を溶媒とする場合であれば、抽出温度は0℃～90℃の範囲であればよく、又抽出時間は0.5時間～7日間であればよい。
　このような抽出操作により、有効成分が抽出され、溶媒に溶け込む。抽出物を含む溶媒は、そのまま使用してもよいが、滅菌、洗浄、濾過、脱色、脱臭等の慣用の精製処理を加えてから使用してもよい。また、必要により濃縮又は希釈してから使用してもよい。さらに、溶媒を全て揮発させて固体状（乾燥物）としてから使用してもよいし、該乾燥物を任意の溶媒に再溶解してから使用してもよい。
　抽出処理に先立って、又は抽出処理と並行して、必要に応じて抽出部位に加水分解処理を施してもよい。これによって、当該抽出物の皮膚刺激性、有効性又は保存安定性等を改善して抽出物をより有効に利用できる可能性がある。
　また、原料の植物を圧搾することにより得られる圧搾液にも抽出物と同様の有効成分が含まれているので、抽出物の代わりに圧搾液を使用することもできる。
　ASMTは、アセチルセロトニン O-メチルトランスフェラーゼ（Acetyl serotonin O-methyl transferase）を指す（CAS番号9029-77-0）。ASMTは、メラトニン合成経路の最終段階であるノルメラトニンをメラトニンに変換する反応を触媒する酵素として知られている。また、ASMTは、ヒドロキシインドールO-メチルトランスフェラーゼ（HIOMT：Hydroxyindole-O-methyltransferase)等の名称で呼ばれることもある（非特許文献１～５）。
　ASMT遺伝子は、Ｘ染色体及びＹ染色体に共通する偽常染色体領域１(PAR1)に位置し、アセチルセロトニンO-メチルトランスフェラーゼ（ASMT）をコードする遺伝子である（非特許文献７）。ASMT遺伝子の発現量が少ないとノルメラトニンからメラトニンへと変換されないためメラトニン産生量が減少し、逆に、ASMT遺伝子の発現量が多いとメラトニン産生量が増加することが示唆されている（非特許文献１～５）。
　メラトニンは、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）のことを指す（CAS番号73-31-4）。メラトニンは、ヒトなどの動物において松果体で産生されるが、近年，皮膚、網膜、脳、脊髄、消化管、心臓、腎臓、精巣、卵巣、胸腺、脾臓、水晶体、蝸牛、骨髄、リンパ球など様々な器官においても産生されることが報告されている（非特許文献１、９、１０）。また、メラトニンは、概日リズムの調整、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚などの器官における抗酸化作用や抗炎症作用等の様々な作用を有することが報告されている（特許文献１、２、非特許文献１、２、６～１０）。したがって、高いASMT発現促進作用を有することが本発明者らにより発見されたエクトインによりメラトニンを促進することができれば、メラトニンの有する上記の各種効果が増強されると考えられる。
　ASMT発現の促進とは、例えば、ASMT発現促進剤を付与していない状態（コントロール）に比べて、ASMT発現促進剤を付与した場合に、ASMT遺伝子の発現量が、例えば有意水準を5%とした統計学的有意差（例えばスチューデントのｔ検定）をもって亢進していることを意味し得る。または、ASMT発現の促進とは、例えばASMT発現促進剤を付与していない状態（コントロール）に比べて、ASMT発現促進剤を付与した場合に、ASMT遺伝子の発現量が、例えば10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、200％以上、300％以上、400％以上、又は500％以上亢進していることを意味し得る。ASMT遺伝子の発現量は、任意の公知技術、例えば、非特許文献６に記載の方法により求めることができる。
　よって、本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進するメラトニン合成促進剤、並びにユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより抗酸化活性を増強する抗酸化剤を提供する。抗酸化活性は、皮膚などの器官におけるものであってもよい。また、本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤又はメラトニン合成促進剤又は抗酸化剤を含む組成物も提供する。本発明の組成物は、化粧品組成物又は食品組成物であってもよい。また、本発明の組成物は、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性の亢進、および抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための組成物であってもよい。
　本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物は、有効成分としてユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を、例えば、10質量％以上、20質量％以上、30質量％以上、40質量％以上、50質量％以上、60質量％以上、70質量％以上、80質量％以上、90質量％以上、95質量％以上、又は99質量％以上含有することがある。本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物は、ユーカリ油、オリーブ葉抽出物、およびマツエキスから成る群より選択される2種類の物質または3種類すべての物質を含んでいてもよい。ある実施形態では、本発明のASMT発現促進剤又はメラトニン合成促進剤又は抗酸化剤は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質からなることもある。本発明に用いられるユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質は、任意の方法で得ることができ、製法や供給源等に限定されない。
　本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物は、外用投与または経口投与することができる。外用投与の形態としては、例えば、クリーム、乳液、液体、シート、スプレー、ゲルなど任意に選択することができる。経口投与の形態としては、例えば、錠剤、サプリメント、飲料、粉末など任意に選択することができる。
　本発明の化粧品組成物は、乳液、クリーム、美容液、ローション、パック、洗顔料、石鹸、ボディソープ、シャンプー等の各種化粧品であってもよく、液状、乳液状、クリーム状、固形状、シート状、スプレー状、ゲル状、泡状、パウダー状等の様々な形態であり得る。また、本発明の食品組成物は、粉末、飲料、または錠剤であってもよく、粉末状、液状、固形状、顆粒状、粒状、ペースト状、ゲル状等の様々な形態であり得る。
　本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質をASMT発現促進の効果が十分発揮されるような量で含有させることが好ましい。
　本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物におけるユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質の配合量は、それらの種類、目的、形態、利用方法などに応じて、適宜決めることができる。
　ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質の投与量については、外用投与する場合、例えば、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質の配合量は、本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物の総重量当たり0.001～50重量％、0.01～5重量％、0.01～1重量％、0.01～0.1重量％、0.02～0.05重量％等とすることができるがこれらに限定されない。
　経口投与する場合、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質の配合量は、本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物の総重量当たり0.001～50重量％、0.01～5重量％、0.01～1重量％、0.01～0.1重量％、0.02～0.05重量％等とすることができるがこれらに限定されない。
　また、投与頻度は、4週間に1回、2週間に1回、1週間に1回、3日に1回、2日に1回、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、都度投与等任意に選択できるがこれらに限定されない。
　本発明のASMT発現促進剤、メラトニン合成促進剤、抗酸化剤、又は組成物は、必要に応じて添加剤を任意に選択し併用することができる。添加剤としては賦形剤等を含ませることができる。
　賦形剤としては、所望の剤型としたときに通常用いられるものであれば何でも良く、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、シクロデキストリンなどのでんぷん類、結晶セルロース類、乳糖、ブドウ糖、砂糖、還元麦芽糖、水飴、フラクトオリゴ糖、乳化オリゴ糖などの糖類、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マンニトールなどの糖アルコール類が挙げられる。これら賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　その他の添加剤として、着色剤、保存剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、安定化剤、ゲル化剤、酸化防止剤、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、油分、水、アルコール類、キレート剤、シリコーン類、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、中和剤等の公知のものを適宜選択して使用できる。
　また、本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を投与することによりASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進するための方法も提供する。また、本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を投与することによりASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚の抗酸化活性の亢進、および皮膚の抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための方法も提供する。本発明の方法は、美容を目的とする方法であり、医師や医療従事者による治療ではないことがある。また、本発明は、治療を必要とする対象にユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を投与する工程を含む、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚の抗酸化活性の亢進、および皮膚の抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための治療方法も提供する。
　さらに、本発明は、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚の抗酸化活性の亢進、および皮膚の抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための医薬の製造におけるユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質の使用も提供する。また、本発明は、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚の抗酸化活性の亢進、および皮膚の抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を含む医薬組成物も提供する。本発明は、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、皮膚の抗酸化活性の亢進、および皮膚の抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強する方法に使用するためのユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質も提供する。
　次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。
実施例１：ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスのASMT遺伝子発現亢進作用
（試料の調製）
　ユーカリ油、オリーブ葉エキス、マツエキスをエタノールにて、それぞれ3％、10％、10％に希釈した。コントロールにはエタノールを用いた。
（表皮角化細胞の培養）
　市販の正常成人皮膚由来角化細胞（クラボウ）を5×105cells/フラスコとなるようにT75フラスコに接種し、角化細胞用培地（Humedia-KG2、クラボウ）中で37℃、5%CO2雰囲気下でセミコンフルエントに達するまで培養し、種細胞とした。この角化細胞をトリプシン処理により回収し、24ウェルプレートに2×104cells/ウェルとなるように接種し、角化細胞用培地（Humedia-KG2、クラボウ）中で37℃、5%CO2雰囲気下でコンフルエントに達するまで培養した。
（試料の添加）
　コンフルエントに達した表皮角化細胞に、エタノールにて希釈したユーカリ油、オリーブ葉エキス、マツエキスを1/100量（v/v）培地に添加し、それぞれ培地中濃度が0.03%、0.1%、0.1%となるように添加して、37℃、5%CO2雰囲気下で培養を続けた。コントロールには、エタノールのみを培地の1/100量添加した。
（細胞からのRNAの抽出）
ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスを添加してから10時間後に培地を除去し、市販のRNA抽出試薬（RNeasy Mini Kit、Qiagen）を用いて、細胞の溶解とRNAの抽出を行なった。
（定量PCR法によるASMT発現量の評価）
　抽出したRNAを鋳型として、市販の定量PCR試薬（BrilliantII QRT-PCR kit、Agilent）と定量PCR装置（Mx-3005P、Agilent）を用いて定量PCRを実施し、ASMT遺伝子の発現量を測定した。内部標準として発現量がほぼ一定であるRPLP0遺伝子の発現量も同時に測定した。PCR用プライマーには各遺伝子に特異的な市販のPCR用プライマー（タカラバイオ社）を用いた。
　結果を図１に示す。各試料を添加した場合のASMT遺伝子発現量を、対照のASMT遺伝子発現量を１とした比較として示す。図１より、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスは、培地のみで培養した場合と比較して非常に高いASMT発現促進作用があることが確認された。
　本発明は、ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤の投与により、ASMT遺伝子の発現を促進することができ、ASMT遺伝子発現の促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性の亢進、および抗炎症活性の亢進といった作用を増強することができる。

Claims (8)

  1. 　ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有するASMT発現促進剤。
  2. 　ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進するメラトニン合成促進剤。
  3. 　ユーカリ油、オリーブ葉エキス、およびマツエキスから成る群より選択される少なくとも1つの物質を有効成分として含有し、ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより抗酸化活性を亢進する抗酸化剤。
  4. 　請求項１に記載のASMT発現促進剤を含む組成物。
  5. 　請求項２に記載のメラトニン合成促進剤を含む組成物。
  6. 　請求項３に記載の抗酸化剤を含む組成物。
  7. 　ASMT発現促進を介してメラトニンの合成を促進することにより、睡眠障害の改善、認知機能の向上、気分障害の改善、抗酸化活性の亢進、および抗炎症活性の亢進から選択される１又は複数の作用を増強するための、請求項４又は５に記載の組成物。
  8. 　化粧品組成物又は食品組成物である、請求項４～７のいずれか１項に記載の組成物。
     

     
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