WO1998008816A1 - Derives d'indoxyle et psychotropes - Google Patents

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WO1998008816A1
WO1998008816A1 PCT/JP1997/002956 JP9702956W WO9808816A1 WO 1998008816 A1 WO1998008816 A1 WO 1998008816A1 JP 9702956 W JP9702956 W JP 9702956W WO 9808816 A1 WO9808816 A1 WO 9808816A1
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piperazinyl
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ethyl
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Toshifumi Hasegawa
Yoshihisa Akiyama
Takahiro Imai
Eriko Sato
Yasuo Yamamoto
Jiro Tanaka
Hiroshi Nagaso
Kazuyuki Fuji
Kenshi Murase
Masako Shiiyama
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • Ming ism harm Oxindole derivatives and psychotropic drugs
  • the present invention relates to an oxindole derivative having a psychotropic effect and a psychotropic drug containing the same as an active ingredient.
  • Antipsychotics to date, chlorpromazine, blockers are typified haloperidol so that a Dopami emissions D 2 receptors have been utilized. These drugs are effective for positive symptoms of schizophrenia but not for negative symptoms. Also by blocking Dopami emissions D 2 receptors striatum, known this and force to cause extrapyramidal side effects.
  • Dopamine 0 4 receptor in the (Van Tol, et al., Nature, 350, 610 (1991)) is deeply involved Many distributed in the frontal cortex, which is said to be in schizophrenia, related to the side effects The striatum does not distribute much. It has also been reported that schizophrenic patients have an increased number of dopamine 4 receptors compared to healthy individuals (Seema P., et al., Nature, 365, 441 (1993)).
  • indole derivatives having a piperazine structure as a side chain are disclosed in An oxyindole_3-yl derivative having a pyridine structure as a side chain is disclosed in EP 354,944.
  • a method for synthesizing oxindole-3-propionic acid is reported in B. Labroo, et al., J. Org. Chem., 56, 3637 (1991).
  • an oxidation method using DMS 0 ZH C 1 is reported in K. Szabo-Pusztay, L. Szabo, Synthesis, 1979, 276.
  • an oxindole derivative having a piperazine or piperidine structure at position 3 has an affinity for dopamine receptors.
  • the present inventors have less extrapyramidal side effects were sought new derivatives that bind Dopami D 4 receptor. As a result, they found that certain oxindole derivatives have high affinity for dopamine D receptor.
  • the present invention is based on such findings.
  • the psychotropic pharmaceutical composition according to the present invention contains a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • n an integer of 1 to 4
  • R 1 R and R 3 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, 10 Ra, One SRa, one SORa, -SOgNRaRb.
  • X and Y may be the same or different and represent CH or N;
  • V represents one (CH 2 ) n- (n represents an integer of 0 to 4) or 100
  • W represents a group selected from the group consisting of the following formulas (i) to (iv). Represent:
  • Z represents — (CHo) P— (P represents an integer of 0 to 2) or 10—, J represents 0, S, or NH, and R 4 and R 13 are the same. Or may be different, and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl or a lower alkoxy optionally substituted by a halogen atom, or R 4 and R 3 represent ) May form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring which may contain one or more oxygen, nitrogen, or sulfur atoms with " ⁇ ")
  • novel compound according to the present invention is a compound represented by the following general formula (Ia).
  • a solid line with a dotted line represents a single or double bond
  • n an integer of 1 to 4
  • R 1 R and R 3 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, hydroquine, cyano, nitro, trifluoromethyl, one ORa, one SRa, one SORa, one SO NRaRb, one NRaRb, -NRa CORb, — NRaCOORb, one CORa, one COORa, or a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom (where 3 and 1) may be the same or different, Represents a lower alkyl group which may be substituted by a hydrogen atom or a halogen atom),
  • X and Y may be the same or different and represent CH or N;
  • V represents one (CH 2 ) n- (n represents an integer of 0 to 4) or 10 —, and W represents a group selected from the group consisting of the following formulas (i) to (iv). Representation:
  • Z represents — (CH 2 ) p— (p represents an integer of 0 to 2) or — 0— J represents 0, S, or NH
  • R 4 and R 5 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a lower alkyl optionally substituted by a halogen atom.
  • R 4 and R 5 represent one or more of oxygen, nitrogen, or sulfur, in which the force ⁇ is " ⁇ with the carbon atom to which it is attached. May form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring),
  • X and Y represent N, m represents an integer of 1 to 3, V represents a bond, and W represents a group (i), (ii), or (iii). )
  • lower alkyl or “lower alkoxy” as a group or part of a group means that the group is a straight-chain or branched C1-C6, preferably C1-C4 alkzore group or It means an alkoxy group.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, ⁇ -pentyl, neopentyl, ⁇ -hexyl and the like.
  • a hydrogen atom of one of the alkyl groups may be substituted by a halogen atom.
  • Examples of the substituted alkyl group include trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Trichloromethyl 2-chloroethyl, dichloroethyl, 1,1,1-trichloroethyl, tripromethyl, 2-bromoethyl, dibromoethyl, 1,1,1-tribromoethyl, pentafluoroethyl, fluoromethyl, 3,3 3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trichlorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like.
  • lower alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-proboxy, n-butoxy, i-butoxy, S-butoxy, t-butoxy, and the like.
  • One or more hydrogen atoms of the alkoxy group may be substituted, and examples of the substituted alkoxy group include 2,2,2-trifluoroethyl, difluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy.
  • Compound represented by the general formula (I) have a high affinity for dopamine 0 4 receptor
  • a psychotropic drug comprising the compound of the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof;
  • the length 1 , R 2 and R 3 each preferably represent a hydrogen atom.
  • the positions gSR 4 and R 13 are preferably the same or different, and may be hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, Represents trifluoromethyl or ethyl.
  • R 4 and R 5 can be “ ⁇ ” with the carbon atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring, wherein the saturated or unsaturated ring is 1 It may contain the above oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom.
  • R 4 Contact and R a together one 0- CH 9 - 0- one 0- CH 2 - CH 2 - 0- , eleven CH 0 - CH 0 -, one NHCH ⁇ CH 2 CH 2- ,
  • R J together represent — 0— CH 0 — 0—.
  • the substituted group (i) is preferably 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-diphenyl.
  • X represents N
  • X represents N
  • n-a represents, W Chikarakumoto
  • a compound representing (ii) a compound wherein X represents N, Y represents CH, V represents -0-, and W represents a group (i);
  • X represents N
  • V represents —CH Q —
  • W represents a compound representing the group (iii)
  • X represents N
  • V represents — (CH 2 ) n—, )).
  • particularly preferred examples of the compound of the present invention include:
  • the compound of the general formula (I) can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable non-toxic salt powers.
  • a preferred example is Alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium or calcium salts, halogens such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Inorganic acid salts such as hydride, nitrate, perchlorate, sulfate, and phosphate; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; and benzene Sulfonates, aryl sulfonates such as P-toluene sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, malic acid, malic acid, lactic acid, Organic acid salts such as ascorbic acid, and amino acid salts such as
  • compositions containing a compound of the general formula (I) as an active ingredient can be administered to humans by any of oral and parenteral routes (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal). And non-human animals. Therefore, the pharmaceutical extinct containing the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • oral preparations include k-capsules, ⁇ , granules, syrups, etc.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous and intramuscular injections, rectal preparations, oily suppositories , Water and tt ⁇ agents.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • examples include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol And hydrogenated vegetable oils.
  • the above-mentioned injection can be produced by adding a buffer, a pH adjustment, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition may vary depending on the dosage form, usually 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.5 to 20% by weight in the whole composition.
  • the dose is determined according to the individual case, taking into account the patient's age, weight, gender, differences in disease, symptoms, etc., but is usually 1 to 100 mg / day for an adult per day.
  • the dose is 1 to 30 Omg, which is administered once or several times a day.
  • “psychotropic drug” and “psychotropic drug composition” are drugs for treating diseases based on dysfunction of the dopamine nervous system, including antipsychotics, anxiolytics, and antidepressants. Shall be used in a sense including “Treatment” is also used to mean prevention.
  • an effective amount of a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a patient with psychosis (eg, schizophrenia, mania), anxiety syndrome, and Z or depression.
  • psychosis eg, schizophrenia, mania
  • anxiety syndrome e.g., anxiety syndrome, and Z or depression.
  • a method for treating these diseases comprising administering to a human or non-human animal suffering from.
  • Administration of the compound of the general formula (I) can be carried out according to the above description.
  • Examples of preferred compounds of general formula (Ia) include:
  • X represents N
  • Y represents CH
  • V represents — (CH 2 ) n—
  • W represents a group (i)
  • X represents N, Y3 & CH, V represents CH 0 —, W represents a group (iii), and
  • X represents N
  • V represents — (CH 0 ) n —
  • W represents the group (iv).
  • Examples of particularly preferred compounds of the formula (Ia) are the same as those described for the compounds of the general formula (I) (provided that X and Y represent N and m represents an integer of 1 to 3) Where V represents a chemical bond and W represents a group (i), (ii), or (iii) ⁇ ) o
  • Preferred salts and solvates of the compound of the formula (Ia) are the same as those described for the compound of the formula (I).
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following method. Manufacturing method 1
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has the following general formula (II):
  • a leaving group for example, p-toluenesulfonyloxy group, methansulfonyloxy group, etc.
  • Dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of an acid scavenger and optionally a small amount of potassium iodide, at a reaction temperature of 20-110 ° C., preferably 40-80. For 2 to 8 hours.
  • the acid scavenger used for the adaptation include, for example, alkaline carbonates such as lithium carbonate and sodium bicarbonate, and organic amines such as triethylamine.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention comprises the compound of the above formula (II) and the following general formula (IV):
  • a solid line accompanied by,, and a spring represents a single bond or a double bond
  • m represents an integer of 1 to 4
  • R 1 and R 3 are those defined by the general formula (I).
  • a solvent that does not participate in the reaction eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide.
  • Q represents a suitable protecting group for a secondary amine (eg, an acyl group, a carbamoyl group, a benzyl group, etc.)) and a solvent which does not participate in the reaction.
  • a secondary amine eg, an acyl group, a carbamoyl group, a benzyl group, etc.
  • the compound of formula (I) wherein X and Y represent N is the compound of formula (VII) and the following formula (XI), (XII), or ( ⁇ ):
  • ⁇ with a dotted line represents a single bond or a two bond;
  • R 4 , R ° J and n have the same meaning as defined in the general formula (I), and
  • A represents a halogen atom or a leaving group such as a P-toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group.
  • a solvent that does not participate in the reaction for example, anhydrous acetonitrile, dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • an acid scavenger and optionally a small amount of potassium iodide at a temperature of 20 to 110 °. C, preferably at a reaction temperature of 40 to 80 ° C., for 2 to 24 hours, usually 2 to 8 hours.
  • Examples of the acid scavenger used for the adaptation include, for example, alkaline carbonates such as sodium carbonate and sodium bicarbonate, and organic amines such as triethylamine.
  • R 1 R “, R 3 , m, X, Y, V, and W represent the same meaning as defined in the above general formula (I)
  • It can be obtained by oxidation with dimethyl sulfoxide and hydrogen chloride in an aqueous solution or an alcohol solvent.
  • R 4 , R J , J, and n represent the same meaning as defined in the above general formula (I)). It is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 32016/1994, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-411125 and the like. In the synthesis routes described in these, the Friedel-Crafts reaction is used as a method of acylating a benzene ring on the way. Therefore, it is a suitable method for synthesizing benzoisoxazolyl derivatives substituted at the 5-, 6-, and 7-positions of the benzene ring.
  • R 4 * represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a lower alkyl or a lower alkoxy which may be substituted by a halogen atom
  • n represents an integer of 1 to 4
  • Q represents Represents an appropriate protecting group of a secondary amine (eg, an acyl group, a carbamoyl group, a benzyl group, etc.), and is difficult to synthesize.
  • the following synthetic method was developed to solve the problem. That is, In (1), using orthotrithiolation of fluorobenzene (Reference: Tetrahedor on Letter, 37, 6551 (1996)), and in Route 2 below, Umpolung (Reference:
  • R 4 , R, and n represent the same meaning as defined in the above general formula (I), and Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, an acyl group, a carbamo group) Benzyl, benzyl, etc.)
  • Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, an acyl group, a carbamo group) Benzyl, benzyl, etc.)
  • R 4 , R 5 , and n represent the same meaning as defined in the general formula (I), and A represents a halogen atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyl group.
  • Q represents an appropriate protecting group for a secondary amine (eg, For example, an acyl group, a carbamoyl group, a benzyl group, etc.)
  • the substituted orthofluorobenzaldehyde formula (xii) can be reacted with acetone cyanohydrin or cyanide b7K to produce a cyanohydrin derivative general formula (xiii).
  • the secondary hydroxyl group can be protected with an appropriate protecting group Q (for example, an ethoxyxyl group, a trimethylsilyl group, etc.) to produce (xiv).
  • the compound is lithiated with lithium diisopropylamide (LDA) and condensed with the general formula (XV) to produce the general formula (xvi).
  • the general formula d) can be produced by removing the protecting group of the hydroxyl group and treating with a suitable solution.
  • R, R "and n have the same meanings as defined in the above-mentioned" ⁇ formula (I), and Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, an acyl group. , A carbamoyl group, a benzyl group, etc.) can be produced.
  • Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, an acyl group. , A carbamoyl group, a benzyl group, etc.) can be produced.
  • R, R 5 , and n represent the same meaning as defined in the above-mentioned “ ⁇ formula (I), and Q represents a suitable protecting group for secondary amine (eg, an acyl group. , A carbamoyl group, a benzyl group, etc.).
  • Q represents a suitable protecting group for secondary amine (eg, an acyl group. , A carbamoyl group, a benzyl group, etc.).
  • the compound of the general formula (vi) is obtained by deprotecting the general formula (xviii) (wherein J is an oxygen atom). ) Can be manufactured.
  • R 4 , R °. And n represent the same meaning as defined in the above-mentioned “ ⁇ formula (I), R 6 represents hydrogen, lower alkyl or aryl lower alkyl,
  • Q can be a sulfide compound of a suitable protecting group for a secondary amine (for example, an acyl group, a carbamoyl group, a chloro group, etc.).
  • a suitable protecting group for a secondary amine for example, an acyl group, a carbamoyl group, a chloro group, etc.
  • this compound (xix) is treated with a halogenating agent (for example, sulfuryl chloride or the like) to obtain a compound represented by the formula (XX)
  • X represents a halogen atom
  • Q represents a suitable protecting group for a secondary amine (eg, For example, an acyl group, a carbamoyl group, a benzyl group, etc.) can be obtained. Further, by reacting the compound of the general formula (XX) with ammonia,
  • R 4 , R 5 , and n have the same meaning as defined in the above general formula (I), and Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, A carbamoyl group, a benzyl group, etc.) can be obtained.
  • Q is a suitable protecting group for secondary amine (for example, A carbamoyl group, a benzyl group, etc.)
  • a compound of the desired starting compound "Hvi formula (vi) (where J is a sulfur atom) is obtained.
  • J is a sulfur atom
  • desired substituents can be introduced at the 4-, 5-, 6-, and 7-positions of 1,2-benzoisoxazole derivatives, 1,2-benzoisothiazol derivatives, and indazole derivatives. can do.
  • the 3- (3-hydroxypropyl pill obtained in Production Example 7 was used in place of the 3- (2-hydroxyethyl) 1-1,3-dihydro-12H-indole-1-one obtained in Production Example 3.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Production Example 4 except that 1,3-dihydro-2H-indole-2-one was used.
  • Example 19 [2- [4- (2,4-difluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethyl] — (3S *, 3aRT, 7aS ”) One-year-old Kutahydro-2H-indole One 2-one and three C2- [4- (2,4-difluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethyl] one (3 R *, 3 aR *, 7 a S *) —2H—Indone One 2—On
  • Example 22 3- [3- [4- (1- (6-fluoro-1,2-benzoisoxazolu-3-yl) -1-piberidinyl] propyl]-(3 aR * 7 a S *)-octahydro 2 H—Indole One 2—On
  • Example 41 Same as Example 20 except that 1-1 (2,4-difluorobenzyl) piperazine was used instead of 1- (1,2-benzoisothiazole-3-yl) pidazine Synthesized by the method.
  • Trifluorophenylphosphine (424 mg) was added to a solution of 4-fluorophenol (112 mg) and 1-benzylidene 4-piperidinol (19 lmg) in anhydrous THF (3 ml) under an argon atmosphere. The solution (87 lmg) was added dropwise. After stirring for 4 hours at room temperature, methanol was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. ⁇ Was purified by column chromatography to obtain the above-mentioned target compound (103 mg).
  • N-ethyl-N'-3 was added to a solution of 4- (4-fluorophenoxy) -piperidine (125 mg) and indole-3-propionic acid (12 lmg) obtained in Production Example 20 in dichloromethane (3 ml).
  • —Dimethylaminopropylcarbodiimide (WSCI) ⁇ HC1 (135 mg) and triethylamine (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Pour the reaction mixture into water, extract with dichloromethane, Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain the desired product (21 Omg).
  • Lithium aluminum hydride (LAH) (1.23 g) in getyl ether (20 ml) at 0; can be synthesized by the method described in F. Med. Chem., 37, 2308 (1994).
  • LAH 2,2-benzoisoxazole-3-ethyl ruvoate
  • getyl ether 40 ml
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C.
  • ethyl acetate was added thereto, photographed for 45 minutes, and neutralized with hydrochloric acid.
  • the solvent was distilled off by evaporation to obtain the target product (1.06 g).
  • Example 38 [2— [4— (3,4-dichloromouth benzyl) —1-piperazinyl] ethyl] -1 (3 a S *, 7 a R *) 1-year-old Kutahydro-2H 2-indole 1 2 1 On
  • the mixture was adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the above-mentioned target compound (112 mg).
  • the residual oil was dissolved in anhydrous THF (3 ml), 4N ammonia / ethanol solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • the reaction mixture was poured into water, extracted with dichloromethane, and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off for about 1 hour, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (228 mg).
  • Example 24 The same as Example 24, except that 3,4-difluorobenzylpiperazine was replaced with 41- (1,2-benzoisothiazo-l-methyl-3-methyl) 1-1-piperidine obtained in Production Example Synthesized by the method.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Synthesis was performed in the same manner as in Example 24 except that cyclohexylbiperazine was used instead of 3,4,4-difluorobenzylpiperazine.
  • H i gh Ma s 03 s (FAB, M + l): Calculated value H 36 N 3 0: 370.2858. Measured value: 370.2862.
  • Example 80_ 3 [2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) ethyl] — (3 a S *, 7 a R T) —Shi Kutahi Draw 2 H—indole-1-one
  • Example 81 3 - [2- [4- (4-fluorophenyl We Roh carboxymethyl) Single 1 Ichipipe lysinyl] Echiru] one (3 a S *, 7 a RT) - Okutahidoro 2 H Gondo one Lou 2- old N
  • Example 37 except that 4-fluorophenyloxy-1-piperidine was used in place of 4- (1.2-benzoisoxazolyl 3-methyl) -11-piperazine. And synthesized in the same manner.
  • Example 82 3Z [3- [4-((4-fluorophenyloxy) -1-piberidinyl] propyl]-(3aS *, 7aR *) one-year-old kutahydro-2H-indole-2-one
  • 4- (4-fluorophenoxy) -11-piperidine obtained in Production Example 20 was used instead of 3,4-difluorobenzylbiperazine. Synthesized.
  • the compounds of the present invention have an affinity for dopamine 0 4 receptor WakaTsuta 0
  • the compounds tested in pharmacological test example 1 were administered to d d Y male mice 4 to 6 weeks old (average body weight: about 30 g). As a result, at the dose of 32 mg / Zkg, no special symptoms were observed and the toxicity was low.

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Description

明 ism 害 ォキシィンドール誘導体および向精神薬 発 明 の 背景
発明の分野
本発明は、 向精神作用を有するォキシインドール誘導体およびそれを有効成分 として含む向精神薬に関する。
背景技術
現在までの抗精神病薬は、 クロルプロマジン、 ハロペリドールなどに代表され るようなドパミ ン D 2受容体の遮断薬が利用されてきた。 これらの薬剤は、 精神 分裂病の陽性症状に有効であるが、 陰性症状には効果的でない。 また、 これらは 線条体のドパミ ン D 2受容体を遮断することにより、 錐体外路系副作用を起こす こと力知られている。
近年、 遗 fe^工学の発展により、 D 〜D 5のドパミン受容体のサブタイプが 新たに発見された。 その中のドパミン0 4受容体 (Van Tol, et al. , Nature, 350, 610(1991)) は、 精神分裂病に深くかかわっているといわれている前頭皮質に多 く分布し、 副作用に関係する線条体には余り分布していない。 また、 精神分裂病 の患者で、 健常人に比べてドパミン 4受容体の数が増えていることも報告され ている （Seema P. , et al. , Nature, 365, 441(1993)) 。 さらに陰性症状に有効 で錐体外路系副作用の少ないクロザピンが、 ドパミ D 4受容体と結合すること も見出され、 クロザピンの臨床用量における 血中 ¾Kが、 ドパミ ン D 9受容 体親和性よりドパミ ン D 4受容体親和性とよく対応することが報告されている (Seeman P. , Neuropsychopharmacology, 7, 261 (1992)) 0
—方、 ピペラジン構造を側鎖として有するィンドール誘導体は、 特開平 7 - 9 7 3 6 4号に開示され、 また、 ピぺ ジン構造を側鎖として有するォキシインド ール _ 3—ィル誘導体は、 E P— 3 5 4 0 9 4号に開示されている。 また、 ォキ シインドールー 3—プロピオン酸の合成法は、 B. Labroo, et al.， J. Org. Chem. , 56, 3637(1991)に報告されている。 さらに、 3位アルキル置換インドールを 3 位アルキル置換ォキシィンドールに変換する方法として D M S 0 ZH C 1による 酸化方法が、 K. Szabo-Pusztay, L. Szabo, Synthesis, 1979, 276に報告されている。
しかし、 ピぺラジンまたはピペリジン構造を 3位に有するォキシインドール誘 導体がドパミン 受容体に対して親和性を有することは、 報告されていない。
発明 の 概要
本発明者らは錐体外路系副作用の少なく、 ドパミ D 4受容体と結合する新規 な誘導体を探索した。 その結果、 ある種のォキシインドール誘導体が、 ドパミン D 受容体と高い親和性を有することを見いだした。 本発明はかかる知見に基づ くものである。
本発明による向精神医薬組成物は、 下記一般式 （I ) で表される化合物または 薬理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むものである。
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
R 1 R 、 および R 3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原孑、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 0 R a、 一 SRa、 一 SORa、 -SOgNRaRb. 一 NRaRb、 一 NRaCORb、 一 NRaC〇ORb、 一 CORa、 -COOR aN またはハロゲン原子によって 置換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 尺3ぉょび1^3は、 同一 または異なっていてもよく、 水素原子またはハロゲン原子によって置換されてい てもよい低級アルキル基を表す） 、
Xおよび Yは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 一 （CH2) n- (nは 0〜4の整数を表す） または一〇—を表し、 Wは、 下記の式 （i) 〜 （iv) からなる群から選択される基を表す：
Figure imgf000005_0001
(上記基中、 Zは— （CHo) P- (Pは 0〜2の整数を表す） または一 0—を 表し、 Jは 0、 S、 または NHを表し、 R 4および R 13は、 同一または異なって いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換さ れていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、 あるいは R 4およ び R3は、 それらが結合している炭素原子と"^になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員環の飽和または不飽 和環を形成していてもよい） ）
本発明による新規な化合物は、 下記一般式 (I a) で表される化合物である。
Figure imgf000006_0001
(上記式中、
点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
R1 R 、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキン、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一ORa、 一 SRa、 一 SORa、 一 SOり NRaRb、 一 NRaRb、 -NRa CORb, — NRaCOORb、 一 CORa、 一 COORa、 またはハロゲン原子によって 置換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 3ぉょび1 )は、 同一 または異なっていてもよく、 水素原子またはハロゲン原子によって置換されてい てもよい低級アルキル基を表す） 、
Xおよび Yは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 一 (CH2) n- (nは 0〜4の整数を表す） または一 0—を表し、 Wは、 下記の式 （i) 〜 （iv) からなる群から選択される基を表し：
Figure imgf000006_0002
(上記基中、 Zは— （CH2) p— （pは 0〜2の整数を表す） または— 0—を 表し、 . Jは 0、 S、 または NHを表し、 R4および R5は、 同一または異なって いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換さ れていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、 あるいは R 4およ び R5は、 それら力 <結合している炭素原子と"^になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員環の飽和または不飽 和環を形成していてもよい） 、
但し、 Xおよび Yが Nを表し、 mが 1〜3の整数を表し、 Vカ^匕学結合を表し、 かつ Wが基 (i)、 （ii)、 または (iii)を表す場合を除く）
発明の具体的説明
定 義
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル」 または 「低級 アルコキシ」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1 〜 4のアルキゾレ基またはアルコキシ基を意味する。
また、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をい ラちのとする c
低級アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 iーブチル、 s -プチル、 t -ブチル、 η -ペンチル、 ネオペンチ ル、 η -へキシルなどが挙げられる。 このアルキル基の一 :の水素原子はハロ ゲン原子によって置換されていてもよく、 置換されたアルキル基の例としては、 トリフルォロメチル、 2 -フルォロェチル、 ジフルォロェチル、 2, 2, 2 - ト リフルォロェチル、 トリクロロメチル、 2 -クロロェチル、 ジクロロェチル、 1, 1, 1 - トリクロロェチル、 トリプロモメチル、 2 -プロモェチル、 ジブロモ ェチル、 1， 1, 1 - トリブロモェチル、 ペンタフルォロェチル、 フルォロメチル、 3, 3, 3 - トリフルォロプロピル、 4, 4, 4 - トリクロロブチル、 5, 5, 5 - トリフルォロペンチル、 6, 6, 6 - トリフルォ口へキシルなど力挙げられる。 低級アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 iープ ロボキシ、 n -ブトキシ、 i—ブトキシ、 S -ブトキシ、 t一ブトキシなどが挙 げられる。 このアルコキシ基の 1以上の水素原子は置換されていてもよく、 置換 されたアルコキシ基の例としては、 2， 2， 2 - トリフルォロエトキン、 ジフル ォロェ卜キシ、 2， 2、 2 - トリクロ口エトキシ、 ジクロロエトキシ、 ジブロモ エトキン、 2, 2, 2 - トリブロモエトキシ、 フルォロメ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜キシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 -プロモェ卜キシ、 4, 4， 4 - トリフルォ ロブトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 3， 3, 3 - トリフルォロプロポキシな どが挙げられる。
医薬組成物
一般式 （I) で表される化合物はドパミン04受容体に高い親和性を有する
(薬理 例参照） 。 また、 ドパミン D 受容体力、'精神分裂病のような精神病等 に深くかかわつていることが確認されている ( Van Tol, et a 1. , Nature, 350, 610(1991)； Seeman, P., et al. , Nature, 365, 441(1993)； Seeman P., Neuropsy chopharmacology, 7, 261 (1992)) 。 従って、一般式 (I) の化合物は精神病、 不安症^^、 およびうつ病の治療剤として有用である。
従って、 本発明の第一の面によれば、 前記一般式 (I) の化合物または薬理学 的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む向精神医薬; M物が提供される。 一般式 (I) において、 尺1、 R2、 および R3は、 好ましくは、 ともに水素 原子を表す。
また、 基 （i) 〜 （iv) において、 置 gSR4および R13は、 好ましくは、 同 —または異なっていてもよく、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ チル、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 またはェチルを表す。
R 4および R 5はそれらが結合している炭素原子と"^になって、 5または 6 員環の飽和または不飽和環を形成することができ、 この飽和または不飽和環は 1 以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい。 例えば R4お よび Raは、 一緒になって、 一 0— CH9— 0—、 一 0— CH2— CH2— 0—、 一 一 CH0 - CH0 -、 一 NHCHゥ CH2 CH2 -、
一 N = CH - CH = CH -、 一 0 - CH0 - CHo - CHウ ー、
— SHCH9CH2—、 一 SHCH0 CH2 CHQ—を表すものなどが挙げられ る
好ましくは および R Jは一緒になって— 0— CH0— 0—を表す。
置換された基 （i ) は、 好ましくは、 4一フルオロフヱニル、 2， 4—ジフル オロフヱニル、 3， 4ージフルオロフヱニル、 2—クロロフヱニル、 3—クロ口 フエニル、 4—クロロフヱニル、 2, 4—ジクロロフヱニル、 3, 4—ジクロロ フエニル、 4ーブロモフヱニル、 2—メチルフエニル、 3—メチルフヱニル、 4 —メチルフヱニル、 3—トリフルォロメチルフ ニル、 4一トリフルォロメチル フエニル、 3， 4一ジメチルフヱニル、 4ーェチルフヱニル、 3, 4—メチレン ジォキシフヱニル、 2—メ トキシフヱニル、 3—メ トキシフヱニル、 4ーメ トキ シフヱニル、 または 3, 4—ジメ トキシフヱニルを表す。
Figure imgf000009_0001
0のとき、 基一 （CH2) n—および一 （CH2) -—は、 化学結合を表す。
—般式 （I) の化合物の好ましい例としては、
Xが Nを表し、 Vがー （CH。） n—を表し、 Wが基 (i) を表す化合物、 Xが Nを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 W力く基 （ii) を表す化合物、 Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー 0—を表し、 Wが基 （i) を表す化合 物、
Xが Nを表し、 Vがー CHQ—を表し、 W力、'基 (iii) を表す化合物、 および X力く Nを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 響 (iv) を表す化合物 が挙げられる。 更に、 本発明の化合物の特に好ましい例としては、
3 - [2 - (4一べンジルー 1ーピペラジニル） ェチル] 一 1， 3—ジヒ ドロ — 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2 - [4- (2—フヱニルェチル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2 - [4一 （2， 4ージフルォロベンジル） _1ーピペラジニル] ェチ ル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [2— (4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル） ェチル] 一 1, 3—ジヒ ド 口一 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [2 - (4ーシクロへキサンメチル一1ーピペラジニル） ェチル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 (1, 2—ベンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 1ーピペラ ジニル] プロピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— C3- [4— (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一 1一ピぺリジニル] プロピル] —1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2 -オン、
3— [3— （4—ベンジルー 1ーピペラジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ド ロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 - (4一べンジルー 1ーピベリジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ド 口一 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [3— [4— （2—フエニルェチル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (2, 4ージフルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H Γンドール一 2-オン、
3— [3— [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル 1 プロ ピル] 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 - [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピ ル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—イン ドールー 2—オン、
3 - [3— [4—ピぺロニルー 1ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチル一1ーピペラジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4—シクロへキサンメチル一 1—ピベリジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インド一ル一2—オン、
3— [3— [4- (2—シクロへキサン） ェチルー 1ーピペラジニル] プロピ ル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4一 [4— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プチ ル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H— ^ Tンドール一2—オン、
3— [2— [4一 （2， 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチ ル] — (3S*， 3 aR*. 7 a S *) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2 一オン、
3 - [2 - [4 - (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチ ル] 一 (3R*, 3 aR " , 7 a S") —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2 —オン、
3— [3— [4— （1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） 一 1ーピペラ ジニル] プロピル] 一 (3 aR*, 7 a S*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドー ルー 2—オン、
3 - [3— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソチアゾール一3—ィル） 一 1ーピペリジニル] プロピル] 一 （3 aR 7 a S T) —才クタヒ ドロー 2 H—ィンドール一 2—オン、 3— [3— [4— (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一1ーピペリジニル] プロピル] 一 （3 aR*， 7 a S *) —ォクタヒドロ — 2H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロ ピル] 一 （3 aR*， 7 a S —ォクタヒ ドロ一 2 H—イン ドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロ ピル] — (3 a R T， 7 a S *) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピ ル] 一 (3 aR*. 7 a S —ォクタヒ ドロ一 2 H—インド一ルー 2—オン、
3— [3— (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） プロピル] ― (3 a R T, 7 a S 一才クタヒ ドロー 2 H—イン ドール一 2—オン、
3— [3— （4—シクロへキサンメチルー 1—ピベリ ジニル） プロピル] 一 (3 aR*. 7 a S*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—イン ドールー 2—オン、
3 - [3— [4一 （2—シクロへキサン） ェチルー 1—ピペラジニル] プロピ ル] 一 （3 aR*， 7 a S *) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一1—ピベリジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 - [4一 （4一フルオロフエノキシ） 一1ーピペリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3- [3 - [4一 （4—メ トキシベンジル） 一1—ピベリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 (3, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— （4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） ェチル] ー1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3—. [2— （4—シクロへキサンメチル一1ーピペリジニル） ェチル] 一 （3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [2— [4 - (3, 4—ジフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] ェチ ル] 一 (3 a S ' , 7 a R") 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3- [3— [4- (1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピ ペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—イン ドール一 2—オン、
3 - [2 - [4— (1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピ ペラジニル] ェチル] ― (3a S*， 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インド ール一 2—オン、
3— [2— [4— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インド一ルー 2—オン、
3 - [3— [4- (4ークロロフエノキシ） 一 1ーピペリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3 - [4一 (3, 4ージメ トキシベンジル） 一1—ピペラジニル] プロ ピル] 一 （3aS*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3- [3- [4— (2—メ トキシベンジル） _1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3- [4一 (1, 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3—メチル） 一 1ーピぺ リジニル] プロピル] - (3 a S 7 a R*) ーォクタヒドロ一 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4一べンジルー 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3aS*， 7 aR ) —才クタヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一べンジルー 1—ピベリジニル] プロピル] — (3aS*, 7 a R ーォクタヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン、 3— [3— （4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル） プロピル] ― (3 a S*, 7 a R*) 一才クタヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (キノ リ ン一 2—メチル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 a R T) —才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3— [4— （1, 2—ベンゾイソチアゾールー 3—メチル） 一 1ーピぺ ラジニル] プロピル] — (3 a S ， 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インド —ルー 2—オン、
3— [3 - [4一 （2—メ 卜キシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] — 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4一 [4 - (3, 4ージフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] プチ ル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、 3— [4— (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プチル] 一 （3 a S *, 7 aR ) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロペンタンメチルー 1ーピペリ ジニル） プロピル] ― (3 a S*, 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4—シクロヘプタンメチル一 1ーピペリジニル） プロピル] ― (3 a S*, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— [4一 （4—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] ― (3 a S *, 7 a R") 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— （4一フエニル） 一 1ーピペラジニル） プロピル] - (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4一メチルフエニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR") —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] ― (3 a S *, 7 a R T) —才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3 -. [3— [4— （3—クロ口ベンジル） 一 1—ビペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3- [3— [4一 （4—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3- [3- (4—シクロへキシルー 1ーピペラジニル） プロピル] - (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3- [3— [4— (3—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (4—メ トキシベンジル） 一1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— （2—メチルベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a Sャ， 7 aR") 一才クタヒ ドロ ー 2 H—インドールー 2—オン、 3— [3— [4一 （3—メチルベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4一メチルベンジル） ー1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 aR"') 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— （4一フルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a Sャ， 7 aR*") —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （4一ブロモベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、 3— [3— [4一 （4一トリフルォロメチルベンジル） ー1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2— オン、
3— [3— [4— （4一ェチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*, 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、 3— [2- (4一べンジルー 1ーピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S *, 7 a R T) —ォクタヒドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [2— （4—ベンジルー 1—ピベリジニル） ェチル] — (3 a S T, マ a R T) 一才ク夕ヒドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4一 （2—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S*. 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [2 -[4 - (3—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [2— [4一 （4—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 aR ) —才クタヒドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [2 -[4 - (4ーメ トキシベンジル） 一1—ピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 a R*) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3- [2— [4一 （3, 4—ジメチルフエニル） 一 1ーピペラジニル] プロピ ル] 一 （3 a S*， 7 a R T) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、 3— [2— [4— （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] ― (3 a S^， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—ォ ン、
3- C2-C4- (3—トリフルォロメチルフヱニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a Sャ， 7 aR不） 一ォクタヒドロー 2 H—インド一ルー 2— オン、
3— [2— [4— (1， 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピ ベリジニル] ェチル] 一 （3 a S*， 7 a R T) —ォクタヒドロー 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4一 （1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピ ベリジニル] プロピル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—イン ドール一 2—オン、
3— [2— （4ーピぺロニル一 1ーピペラジニル） ェチル] — (3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4— (4—フルオロフエノキシ） 一1—ピベリジニル] ェチル] 一 (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (4一フルオロフエノキシ） 一1—ピベリジニル] プロピル] - (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— [4一 （4ークロロフヱノキシ） 一 1—ピベリジニル] ェチル] 一 (3 a S*. 7 aR*) 一才ク夕ヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3 -[4 - (4ークロロフヱノキシ） 一1—ピベリジニル] プロピル] 一 (3 a S "', 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4一 （3， 4—ジフルオロフヱノキシ） 一 1—ピベリジニル] ェ チル] 一 （3 a S，'， 7 aR") 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3 -C4 - (3, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1—ピベリジニル] プ 口ピル] 一 （3 a S*， 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H -インドールー 2—ォ ン、
3— [2— [4一 （3—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] ― (3 a S T, 7 a R T) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3-[4- (3—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、 および 3— [2— [4— (3， 4ージメチルフエニル） 一 1ーピペラジニル】 ェチル] - (3 a S T, 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
などが挙げられる。
一般式 （I) の化^!はその薬学上許容される塩とすることができる。 このよ うな塩としては、 薬学上許容される非毒性塩力、'挙げられる。 好ましい例としては ナトリウム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金厲またはアル カリ土類金属の塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩の ようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P - トルエン スルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェン 酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 齚酸、 リンゴ酸、 乳酸、 ァスコル ビン酸のような有機酸塩、 およびグリシン塩、 フエ二ルァラニン塩、 グルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
式 （I ) の化合物は、 また、 溶媒和物 （例えば、 水和物） とすることがで さる c
—般式 ( I a ) の化合物においては異性体力く存在し得る力く、 そのいずれの異性 体およびそれらの混合物もまた本発明に包含されるものである。
一般式 （I ) の化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例 えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合 物を有効成分とする医薬滅物は、 投与経路に応じた適当な剤型とされる。 具体的には、 経口剤としては、 k カプセル剤、 ■、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性座剤、 水 tt^剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壤剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースなどが、 崩壌剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤 としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテ ル、 メチルセルロース、 ェチルセル口 ス、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油など がそれぞれ挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調 、 安定化剤などを添加し て製造することができる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なる力、 通常、 全組成物中 0. 1 〜 5 0重量％、 好ましくは 0. 5〜2 0重量％程度であ 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日当り 1〜 1 0 0 O m g, 好 ましくは 1〜 3 0 O m gであり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。 なお、 本明細書中において 「向精神薬」 および「向精神医薬組成物」 とは抗精 神病薬、 抗不安薬、 抗うつ薬などを含むドパミン神経系の機能障害に基づく疾患 の治療薬を含む意味で用いられるものとする。 また、 「治療」 とは、予防を含む 意味で用いられるものとする。
本発明によれば、 有効量の一般式 （I ) の化合物またはその薬学上許容しうる 塩もしくは溶媒和物を、 精神病 （例えば、 精神分裂病、 躁病） 、 不安症候群、 お よび Zまたはうつ病に罹ったヒトまたはヒト以外の動物に投与することを含む、 これらの疾患の治療法が提供される。 一般式 ( I ) の化合物の投与は上記記載に 準じて行うことができる。
—般式 ( I a ) の化合物
本発明の第二の面によれば、 前記一般式 （I a ) で表される新規化合物が提供 される。 —般式 （I a) の化合物の置換基 R1 !^ 5の好ましい例は、 一般式 (I)の 化合物に関し記載したものと同様である。
—般式 （I a) の好ましい化合物の例としては、
Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 W力く基 (i) を表す化合物、
Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 Wが基 （ii) を表す化合物、
Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー 0—を表し、 Wが基 (i) を表す化合 物、
Xが Nを表し、 Y3& CHを表し、 V力く一 CH0—を表し、 Wが基 （iii) を表 す化合物、 および
Xが Nを表し、 Vがー （CH0) n—を表し、 Wが基 (iv) を表す化合物 力挙げられる。
"^式 (I a) の特に好ましい化合物の例は、 一般式 (I) の化合物に関し記 載したものと同様である （但し、 Xおよび Yが Nを表し、 mが 1〜3の整数を表 し、 Vが化学結合を表し、 かつ Wが基 (i)、 (ii), または (iii)を表す化合物を除 <) o
また、一般式 (I a) の化合物の好ましい塩および溶媒和物は、 式 （I) の化合物に関し記載したものと同様である。
—般式 （I a) の定義においては、 ~Ηϊδ式 (I) の化合物から、 Xおよび Υが Νを表し、 mが 1〜3の整数を表し、 Vが化学結合を表し、 かつ Wが基 (i)、 (ii) 、 または (iii)を表す化合物が除かれている。
化合物の製造
一般式 （I) の化合物は、 下記に示すような方法で製造することができる。 製造方法 1
本発明による一般式 （I) の化合物は、 下記一般式 （I I) :
HN -V-W
\ 」 (Π)
(上記式中、 Y、 V、 および Wは前記一般式 （I) で定義されたものと同じ意味 を表す） で表される化合物と、 下記一般式 （III) ：
Figure imgf000021_0001
(III)
(上記式中、 を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、 m、 R1 R2および R3は、 前記" ^式 （I) で定義されたものと同じ意味を表し、 Aは、 ハロゲン原子または脱離基 （例えば、 p—トルエンスルフォニルォキシ基、 メタ ンスルフォニルォキシ基など） を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しな い溶媒 （例えば、 無水ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドまたはテトラヒド 口フラン） 中で、 酸スカベンジャーおよび場合によって少量のヨウ化カリウム存 在下、 20〜110°C、 好ましくは 40〜80。Cの反応温度で、 2〜24時間、 通常で 2〜 8時間、 反応させることによって得ることができる。
また、 上 応に用いられる酸スカベンジャーとしては、 例えば、 炭酸力リウ ム、 重炭酸ナトリウムなどのアル力リ炭酸塩、 またはトリエチルァミンなどの有 機アミンなどが挙げられる。 あるいは、 本発明による一般式 （I) の化合物は、 上記式 (II) の化合物と- 下記一般式 （I V) ：
Figure imgf000022_0001
(IV)
(上記式中、 ， 泉を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、 mは、 1〜4 の整数を表し、 R1 および R3は前記一般式 （I) で定義されたものと同 じ意味を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 ジクロ 口ェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキサイ ド） 中で、
Na BH (OAc) 3 (Ac=7セチル基） 、 a BH0 CN. あるいほ Ac OHの存在下、 20〜50°C、 好ましくは、 30°Cの反応温度で、 2〜48 時間、 通常で 5時間、 反応させることによって得ることができる。
製造方法 2
下記一般式 （V) の化^!：
Figure imgf000022_0002
(上記式中、 ^^を伴った は、 単結合または二重結合を表し、 m、 R R "および R 3は前記一般式 （I) で定義されたものと同じ意味を表す） は、 前 記一般式 （IV) の化合物と、 下記" H¾式 （VI) ： / \
HN N-Q
\ _ /
(上記式中、 Qは、 2級アミ ンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 力ルバモイ ル基、 ベンジル基など） を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒
(例えば、 ジクロロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキサイ ド） 中 で、 NaBH (0 A c) 、 Ν a BHg CN, あるいは Ac OH存在下、 20- 50°C、 好ましくは、 30°Cの反応温度で、 2〜48時間、 通常で 5時間、 反応 させることによって得ることができる。
次に、 保護基 Qを適当な条件 （例えば、 酸による加水分解や接触還元など） で 脱保護して下記一般式 （VII) ： -N 一 NH
Figure imgf000023_0001
(VII)
(上記式中、 点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、 m、
Figure imgf000023_0002
1¾ ぉょび1¾"は前記一般式 （I) で定義されたものと同じ意味を表す） で表さ れる化合物を得ることができる。 さらに、 "^式 (VII) と、 下記"^式 (VIII) 、 (IX) 、 または （X) ：
Figure imgf000024_0001
(±記式中、 を伴った ¾ ^は、 単結合または二重結合を表し、 R4、 R 5、 J、 および nは、 前記"" ¾式 （I ) で定義されたものと同じ意味を表す） で表さ れる化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 ジクロロェタン、 テトラヒド 口フラン、 ジメチルスルホキサイ ド） 中で、 N a BH (OA c) 3、
N a BH ^ CN. A c OHの存在下、 20〜50。C、 好ましくは、 30°Cの反応 で、 2~4 8時間、 通常で 5時間、 反応させることによって、 Xおよび Yが Nを表す一般式 （I ) の化合物を得ることができる。
あるいは、 Xおよび Yが Nを表す ~¾式 （I ) の化台物は、 前記- ^式 (VII) の化合物と、 下記一般式 (XI) 、 (XII) 、 または （ΠΙΙ) ：
Figure imgf000024_0002
(XI) XII) ( XIII )
〔上記式中、 点線を伴った^は、 単結合また 二： 合を表し、 R 4、 R ° J、 および nは、 前記一般式 （I ) で定義されたものと同じ意味を表し、 Aは、 ハロゲン原子または P—トルエンスルフォニルォキシ基、 メタンスルフォニルォ キシ基などの脱離基を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例 えば、 無水ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドまたはテトラヒドロフラン） 中で、 酸スカベンジャーおよび場合によって少量のヨウ化カリウム存在下、 2 0 〜1 1 0 °C、 好ましくは 4 0〜8 0 °Cの反応温度で、 2〜2 4時間、 通常で 2〜 8時間、 反応させることによって得ることができる。
また、 上 応に用いられる酸スカベンジャーとしては、 例えば、 炭酸力リウ ム、 重炭酸ナ卜リゥ厶などのアル力リ炭酸塩、 または卜リエチルァミンなどの有 機アミンなどが挙げられる。
製造方法 3
一般式 （I ) の化合物は、 下記一般式 (XIV)：
Figure imgf000025_0001
( Xiv )
(±記式中、 R 1 R "、 R 3、 m、 X、 Y、 V、 および Wは、 前記一般式 （I ) で定義されたものと同じ意味を表す） で表される化合物を、 水溶液あるいはアル コール溶媒中で、 ジメチルスルホキサイ ドと塩化水素により酸化することによつ て得ることができる。
製造方法 4
—般式 (vi) ：
Figure imgf000026_0001
( i )
(上記式中、 R 4、 R J、 J、 および nは、 前記一般式 ( I ) で定義されたもの と同じ意味を表す） で表される化合物の一般的製造法は、 特開平 5— 3 2 0 1 6 0号公報、 特開平 6— 4 1 1 2 5号公報等に開示されている。 これらに記載の合 成経路では、 途中にベンゼン環にアシル^する方法としてフリーデルクラフト反 応を用いている。 そのため、 ベンゼン環の 5位、 6位、 7位置換のベンゾイソォ キサゾ一ル誘導体を合成するには、 適した方法である。
しかし、 的にフリーデルクラフト反応は、 置換基の影響によりァシル化の 位匱力規制されるため、 4位に置換基のあるべンゾィソォキサゾール誘導体およ びベンゼン^ ±に置換基のないベンゾィソォキサゾール誘導体を合成するのに必 要な中間体、 すなわち、 一般式 (vii) ：
Figure imgf000026_0002
(上記式中、 R 4 *は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によ つて置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、 nは、 1 〜4の整数を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 カル バモイル基、 ベンジル基など） を表す） のィ匕合物、 を合成するのは困難である。 その問題を解決するために次のような合成法を開発した。 すなわち下記のルー ト 1では、 フルォロベンゼンのオルトリチォ化を用いて （参考文献： Tetrahedor on Letter, 37, 6551(1996)) 、 下記のルート 2では、 Umpolung (参考文献：
Seebach, Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. , 18, 239(1979))を利用した炭素—炭素結合形 成反応を用いて （参考文献： Gilbert Stork, Luis Maldonado, J. Am. Chem. Soc. , 93, 5286(1971)、 . Deuchert, U. Hertestein und S. Hunig, Synthesis, 777(1973), K. Rasmussen, S. . Heilmann, Synthesis, 219(1978)) 上記一般式 (vii) の化合物 を合成することができる。 この中間体 （vii)を用いて、 4位に置換基を有するベ ンゾィソォキサゾール誘導体およびべンゼン¾±に置おgのないベンゾィソォキ サゾール誘導体を合成することができる。 なお、 下記ルート 1およびルート 2で は、 5、 6、 または 7位に置換基を有するベンゾイソォキサゾール誘導体も合成 することもできる。
レート 1〉
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
(xi)
(上記式中、 R4、 R 、 および nは、 前記一般式 (I) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 ベンジル基など） を表す）
—般式 (viii)の置換フルォロベンゼンをブチルリチウムと力リゥム tert—ブト キシドでオルトリチォ化し、 次に ~¾式 (ix)と縮合させて、 一般式 (X)を製造す ることができる。 次に、 2級水酸基を適当な酸化剤 （例えば、 活性二酸化マンガ ン、 DMS0酸化、 クロム酸化など） で酸化して、 一般式 (xi)を製造することが できる。 くルート 2〉
Figure imgf000029_0001
( XII
( χ'" )
Figure imgf000029_0002
( XIV ( xvi )
Figure imgf000029_0003
( xi )
(上記式中、 R 4、 R 5、 および nは、 前記一般式 （I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Aは、 ハロゲン原子または p—トルエンスルフォニルォキシ基、 メタンスルフォニルォキシ基などの脱離基を表し、 Eは、 2級水酸基の適当な保 護基 （例えば、 エトキシェチル基や卜リメチルシリル基など） を表し、 Qは、 2 級ァミ ンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 力ルバモイル基、 ベンジル基など） を表す）
置換オルトフルォロベンズアルデヒド 式 (xii)をアセトンシァノヒドリン か、 シアンィ b7K素で反応させて、 シァノヒドリン誘導体一般式 (xiii)を製造する ことができる。 次に 2級水酸基を適当な保護基 Q (例えば、 エトキシェチル基や トリメチルシリル基など） で保護して一^ (xiv)を製造することができる。 次 に、 リチウムジイソプロピルアミ ド （L D A) でリチォ化して、 一般式 (XV)と縮 合させて、 一般式 (xvi)を製造することができる。 次に、 水酸基の保護基を除去 して、 さらに適当なアル力リ溶液で処理することにより一般式 d)を製造するこ とができる。
く式 （vi) の化合物の製造 （1 ) 〉
ルー卜 1およびルー卜 2の方法で得ることができる一般式 (xi)をヒドロキシァ ミンと縮合させることにより、 一般式 (xvii) ：
Figure imgf000030_0001
(上記式中、 R，、 R "、 および nは、 前記"^式 ( I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 ベンジル基など） を表す） を製造することができる。
さらに、 "Ηϊδ式 (xvii)を閉環反応に付すことにより、 一般式 (xviii)：
Figure imgf000030_0002
( xviii )
(上記式中、 R，、 R 5、 および nは、 前記"^式 ( I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 ベンジル基など） を表す） を製造することができる。 次いで、 一般式 (xviii)を脱保護することにより一般式 (vi)の化合物 （但し、 Jは酸素原子であ る） を製造することができる。
く式 （vi) のィヒ合物の製造 （2 ) 〉
前記一般式 (xi)のオルトハロフヱナシル化合物を R 6 S H (ここで、 R は水 素、 低級アルキルまたはァリール低級アルキルである） と反応させて （特開平 5 - 1 9 4 4 4 3号公報参照） 、 一般式 (xix) ：
Figure imgf000031_0001
(上記式中、 R 4、 R ° . および nは、 前記"^式 （I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 R 6は水素、 低級アルキルまたはァリール低級アルキルを表し、
Qは、 2級アミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 力ルバモイル基、 ル基など） を表す） のスルフィ ド化合物を得ることができる。 次に、 この化合物 (xix)をハロゲン化剤 （例えば、 スルフリルクロリ ド等） で処理して、 "^式 (XX)
Figure imgf000031_0002
xx
(上記式中、 R R "、 および nは、 前記一般式 （I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例 えば、 ァシル基、 力ルバモイル基、 ベンジル基など） を表す） のスルフヱニルハ ライドを得ることができる。 さらに、 一般式 （XX) の化合物とアンモニアとを反応させることにより一般式
(xxi) ：
Figure imgf000032_0001
( xxi )
(上記式中、 R 4、 R 5、 および nは、 前記一般式 （I ) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Qは、 2級ァミンの適当な保護基 （例えば、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 ベンジル基など） を表す） の 1 , 2—べンゾイソチアゾール誘導体を得 ることができる。 この一般式 (xxi)の化合物の 2級アミンの保護基を除去するこ とにより目的の原料化合物である" H¾式 (vi) (但し、 Jは硫黄原子である） の化 合物を得ることができる。
これらの方法を用いれば、 1 , 2—ベンゾイソォキサゾール誘導体、 1 , 2 - ベンゾイソチアゾ一ル誘導体、 およびインダゾール誘導体の 4位， 5位， 6位， 7位に目的とする置換基を導入することができる。
なお、 Jが N Hを表す Ηϊ¾式 （vi) の化合物 （インダゾール誘導体） は、 当業 者であれば上記方法に準じて合成できることは明らかであろう。
実 施 例
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明するが、本発明はこ れらの 例および試験例に限定されるものではな t、。
製造例 1 ー( 2,— 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドールー 3—ィル） 酢 酢酸 500mlに溶解した 3-インドール酢酸 10g に、 フヱノール l.lg、 塩 酸 53ml 、 ジメチルスルホキシド 9.5ml の混合溶液を加えて、 室温で 1時 間携拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残査に飽和塩化ナトリゥム水溶液 200m 1、 酢酸ェチル 200mlを加えて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 J£下で濃縮し、 上記目的物を得た。
1 H NMR (CDC 1 n) 6 (p pm) : 2.90 (l H, d d, J = 17.3 a n d 7.5Hz) , 3.09 (1 H. d d, J = 17.3 a n d 5.3 H z) , 3.84 (1H, dd, J =7.5 a n d 5. 3Hz) , 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.06 (ΙΗ,ΐ, J = 7.5Hz) , 7.20-7.35 (2H,m) , 8.80 (lH.s) .
マススペク トル E I MS m/z 191 (M+).
製造例 2 (2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一1H—インドール一 3—ィル） 醉 酸 ジフヱニルメチルエステル
製造例 1で得られた （2， 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドール一 3 一ィル） 舴酸を齚酸ェチル 400ml，メタノ-ル 100m 1に溶解し、 ジフエ二 ルジァゾメタン 20 gを加えて室温で 12時間擾拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残査を得た。 さらに残查をへキサンで洗浄し、 減 ff で乾燥して上記目的物を得
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 2.95 (1 H, d d. J = 17.3 and7.5Hz) , 3.21 (1 H, d d, J = 17.3 a n d 5.3 H z) 3.84 (1H, dd, J = 7.5and5.3Hz) , 6.80 (1 H, d, J =7. 5Hz) , 6.87 (1H, s) , 6.92 (1H, t, J=7.5Hz) , 7.0 6 (lH.d, J = 7.5Hz) , 7.18-7.39 (1 lH.m) , 8.23 (1H, s) .
製造例 3 3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドー ルー 2—オン
製造例 2で得られた （2， 3—ジヒドロー 2—ォキソ一1H—インドールー 3 —ィル） 醉酸 ジフヱニルメチルエステルをテトラヒドロフラン 500mlに溶 解し、 リチウムポロハイドライド 3.66gを加えて室温で 12時間携拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残査に酢酸ェチル 200ml.飽和塩化ナトリウム水溶 液 200mlを加え、 続いて 2N塩酸水溶液を用いて pH 7. 0にして抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧謹し、残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ-ル =4 1) で精製し、 上記目的 物 5 · 45 gを得た o
1 H NMR (CDCし） δ (p m) : 2.10 (1 H, d d d, J = 7.5, 6.0 a n d 5.3H z) , 2.25 (1H, d t, J = 7.5 a n d 5.3 Hz) , 3.52 (1H, b r s) , 3.63 ( 1 H, d d, J = 7.5 a n d 6.0 Hz) , 3.88 (2H, d, J =5.3Hz) , 6.90 (1H, d, J =7.5H z) , 7.05 (1H, t. J =7.5Hz) , 7.18-7.30 (2H,m) , 9. 19 (lH.s) .
マススペクトル E I MS m z 177(M+).
S¾t例 4 3— (ホルミルメチル） — 1, 3—ジヒドロー 2H—インドール一 2 一オン
製造例 3で得られた 3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1， 3—ジヒドロー 2H 一インドール一 2—オン 0. 10 gをジメチルスルフォキンド 2mlに溶解し、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド 0. 35g、 ピリジニゥム ト リフル ォロアセテ一卜 0.1 lgを加えて、 室温で 2時間攪拌した後、 1， 3—ジシクロ へキシルカルボジィミ ド 0.10gを加えて 1時間擾拌した。 反応液に飽和食塩水 を加えて、 詐酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル） で精製し、 上記目的物 75mgを得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (p m) : 2.94 (1 H, d d, J =. 18.5 and7.5Hz) , 3.25 ( 1 H, d d, J = 18.5 a n d 4.5 H z ) ， 3.92 (1H, dd, J = 7.5and4.5Hz), 6.92(1H, d, J=7.5 Hz) , 7.00 (1H, t, J = 7.5Hz) , 7.15-7.25 (2H, m) , 9.21 (1 H, s) , 9.89 (1H, s) .
HiS例 1 3— [2— （4一べンジルー 1ーピペラジニル） ェチル 1 —1， 3二 ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000035_0001
製造例 4で得られた 3— （ホルミルメチル） 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—イン ドールー2—オン 75mgとべンジルビペラジン 75mgをテトラヒ ドロフラン 2.5mlに溶解し、 トリァセトキシホウ素ィ匕ナトリウム 0.45g、 酢酸 0.12ml を加えて、 室温で 12時間援拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて pH 3にしてから、 齚酸ェチルで洗浄した。 次に、 水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 10にした後、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧港縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタ ノール =10/1) ) で精製し、 上記目的物 64mgを得た。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 12-2.22 (2H,m)
， 2.20 -2.55 (1 OH.m) , 3. 38 - 3. 48 (2 H, m) , 3. 53 (1 H, t, J =6. 0H z) , 6.86 (1 H, d, J = 7. 5 H z) , 7. 02 (1H， t， J = 7.5Hz) , 7. 16-7.40 (7H, m) , 9.07 (1H, s) .
マススペク トル E I MS m/z 335(M+).
実施例 2 3— [2- [4一 （2—フヱニルェチル） 一： ピペラジニル] ェチ ル ] —1, 3—ジヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン
Figure imgf000036_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 フヱニルェチルビペラジンを用いた以外は、 実 施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 η) δ (p m) : 2. 15- 2.25 (2H, m) ， 2.25-2.70 (12H, m) , 2.70 -2. 85 (2 H, m) , 3.48 — 3.60 (1 H, m) , 6. 88 (1H， d, J =7. 5Hz) , 7.02 (1 H, t, J =7.5Hz) , 7. 10-7. 38 (7H, m) ， 9.42 (1H, s) マススペク トル E I MS m/z 349 ( +). 実施例 3 3一 [2- [4- (2, 4—ジフルォロベンジル） 一1—ピペラジニ ル] ェチル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000037_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 2, 4—ジフルォロベンジルピペラジンを用い た以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
λ NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 2.10-2. 68 (12H, m) , 3.40 - 3.63 (lH.m) , 3. 47 (2H, s) , 6.68-7. 1 0 (4H,m) , 7. 12 (3H, m) , 9.68 (1H, s)
マススペク トル E I MS m/z 371 ( +).
実施例 4 3- [2- (4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル) ェチル] —1, 3 ージヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000037_0002
ベンジルピペラジンに代えて、 1ーピぺロニルビペラジンを用いた以外は、 実 施例 1と同様の方法で合成した。
A H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 2.11-2. 24 (2H, m) , 2.26-2.68 (1 OH.m) , 3.32- 3.38
(2H,m) , 3. 53 (1H. t, J =5.3Hz) , 5.93 (2 H, s) , 6.70 (2H， s) , 6.80 (1H, s) ， 6.87 (1H, d, J =7.5H z)， 7.00 (1 H, t， J = 7.5Hz) , 7.16-7.23 (2H,m) . 8.63 (1H, b r s) .
マススペク トル E IMS m/z 379(M+).
実施例 5 3— [2— ( 4—シク口へキサンメチルー 1ーピペラジニル) ェチル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—才ン
Figure imgf000038_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 1ーシク口へキサンメチルビペラジンを用いた 以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 0.72- 0.97 C2H,m) , 1.05 - 1.30 (3H,m) , 1.34— 1.55 (lH.m) , 1.60-1. 80 (5H,m) , 2.02 - 2.59 (14 H,m) , 3.46 (1 H, t, J = 6.2Hz) ， 6.88 (1H, d d, J=7.5andl.0Hz) , 7.00 (1 H, dt, J = 7.5 a n d 1. OH z) , 7.12-7.28 (2 H, m) , 8.80 (lH， s) . マススペク トル E IMS m/z 341 (M+).
製造例 5 3- (2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1 H—インドールー 3—ィル） プロピオン酸
3-インドール酢酸に代えて、 3-インドールプロピオン酸を用いた以外は、 製 造例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1. 94-2. 14 (2H, m) , 2. 15-2. 38 C2H, m) , 3.45 (1H, t, J = 5. 8Hz) , 6.82 (lH, d, 1 = 7. 5Hz) , 6. 95 (1 H, t， J =7. 5Hz) ， 7. 18 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 25 (1H， d, J = 7. 5Hz) , 9.27 (lH.s) .
マススペク トル E IMS m/z 205(M+).
製造例 6 3— (2， 3—ジヒドロー 2—ォキソ一1 H—インドールー 3—ィル） プロピオン酸 ジフユニルメチルエステル
製造例 1で得られた （2， 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドール一 3 一ィル） 酸に代えて、 製造例 5で得られた 3— （2, 3—ジヒドロ— 2—ォキ ソー 1H—インドールー 3—ィル） プロピオン酸を用いた は、 製造例 2と同 様の方法で合成した。
1 H 匪 R (CDC 1 3) δ (ppm) : 2.22 - 2.80 (4H,m) ， 3.52 (1H, t,J=5.3Hz) , 6.86 (1Η, s) ， 6.87 (1H, d, J=7.5Hz) , 7, 06 (1H, d,J=7.5Hz) , 7.15-7. 38 (12H, m) , 8. 14 (lH,s) .
製造例 7 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—インド 一ルー 2—オン
(2, 3—ジヒドロー 2-ォキソ一 1 H—インドールー 3—ィル） 醉酸 ジフ ェニルメチルエステルに代えて、 製造例 6で得られた 3— （2， 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドールー 3—^ Tル） プロピオン酸 ジフヱニルメチルェ ステルを用いた以外は、 製造例 3と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 n) <5 (p pm) ： 1.55-1. 78 (2H,m) , 2.0 2.18 (2H,m) , 2.20 (1H, b r s) ， 3.53 (1 H, t, J =5. 3Hz) , 3.64 (2H, t, J = 5. 3Hz) , 6.91 (1H, d, J =7. 5Hz) , 7.03 (1H. t. J =7. 5Hz) , 7.20 (1H, t, J =
7. 5Hz) , 7.23 (1H, d, J = 7.5Hz) , 8, 68 (lH.s) . マススペク トル E I MS /z 191 (M+).
製造例 8 3— ( 3—メタンスルホニルォキシプロピル)二 1, 3—ジヒドロー 2H—ィンドール一 2—オン
製造例 7で得られた 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン 0. 4 gをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 ジメ チルァミノピリジン 0. 28g、 メタンスルフォニルクロライ ド 0. 18gを加わ えて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に飽和塩化ナトリゥム水溶液を加わ えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して上記目的物を得た。
掣造例 9 1, 3-ジヒドロ一 3— (2—ホルミルェチル） 一 2 H—インドール —2一オン
製造例 3で得られた 3— (2—ヒドロキシェチル） 一 1, 3—ジヒドロ一 2H 一インドール一 2—オンに代えて、製造例 7で得られた 3— (3—ヒドロキシプ 口ピル） 一 1, 3—ジヒドロー 2H—インドールー 2—オンを用いた以外は、 製 造例 4と同様の方法で合成した。
ΧΗ NMR (CDC 1 0) <5 (p pm) ： 1.00-2. 70 (4H,m) ， 3.40 - 3.60 (lH.m) , 6. 91 (1Η, d, J =7. 5Hz) ,
7. 04 (1H, t, J = 7. 5Hz) ， 7. 12-7. 28 (2H, m) ,
8.93 (1H, s) , 9.75 (1H, s) .
マススペクトル E I MS m/z 189(M+). 鵷例 6 3- [3— [4- (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル) 一 1 ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000041_0001
1- (1, 2-ベンゾイソチアゾール -3-ィル） ピぺラジン 2 07 mg と製造例 8で得られた 3— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） ー 1， 3—ジヒ ドロ -2H一^ Tンドール一 2—オン 254mgをァセトニ卜リル 12 ml に溶解し、 炭酸カリウム 200mg とョウイ匕カリウム 70mgを加えて 80てで 12時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =10Z1) で精製し、 上記目 的物 186 mgを得た。
LH NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.47-1.78 (2H.m) , 1.98-2. 15 (2H,m) , 2.38-2. 52 (2H,m) , 2. 55-2. 72 ( H,m) , 3.48-3.61 (5H,m) , 6.92 (1 H, d, J =7.5 Hz) , 7. 02 (1 H. t, 1 = 7.5Hz) , 7. 17-7.28 (2 H, m) , 7. 30 (1 H, t, J =7.5Hz) , 7.45 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 7. 80 (1H, d, J =7.5Hz) , 7. 90 (1 H, d, J = 7. 5 H z) , 9.23 (l H.s) .
マススペク トル E IMS m/z 392 (M+). H¾例 7 3— [3 - [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール 一 3—ィル） 一 1—ピペリジニル〕 プロピ^] —1, 3—ジヒドロ一 2 H—イン ドール一 2—オン
Figure imgf000042_0001
1- (1, 2-ベンゾイソチアゾ一ル -3-ィル） ピぺラジンに代えて、 4— (6 一フルオロー 1, 2—ベンゾィソォキサゾールー 3—ィル） ピぺリジンを用いた 以外は、 実施例 6と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) 1.45- 1. 77 (2H,m) ， 1.90-2.28 (8H,m) ， 2.32-2.52 (2H,m) , 2.90- 3.20 (3H,m) , 3.49— 3.63 (lH,m) ， 6.87-7. 15 (3H, m) , 7. 15-7. 40 (3H,m) , 7. 60-7.80 (1 H,m) , 9. 1 8 (lH.s) .
マススペク トル E IMS m/z 393 ( +).
実施例 8 3 - [3 - (4—ベンジル一 1ーピペラジニル） プロピル] 一 1， 3 —ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000042_0002
製造例 9で得られた 3— （2—ホルミルェチル） 一 1. 3—ジヒ ドロー 2 H— 4 ィンドール一 2—オン 8 Omgとベンジルピペラジン 75mg をテトラヒ ドロフ ラン 2. Omlに溶解し、 卜リアセ卜キシホウ素化ナトリウム 0.45g、 齚酸
0. 12 mlを加えて室温で 12時間攪拌した。 反応液に、 2N塩酸を加えて pH3に してから酢酸ェチルで洗浄した。 水屨に飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加えて pHl 0にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール =10/1) ) で精製し、 上記目的物 75mgを得た。
1
H NMR (CD C 1 n) δ (p pm) 1.40- 1.76 (2 H,m) ， 1.90 - 2.05 (2H,m) , 2.30-2.40 (2H.m), 2.40-2.60 (8H,ra) , 3.48 (2H, s) , 3.50 (lH, t, J = 6.2Hz) , 6.85 (1 H, d, J =7.5H z) , 7.00 (1 H, t , J = 7.5 H z) , 7.13— 7.24 (2H,m) , 7.24-7.35 (5H, m) ， 8.96 (lH, s) . マススペク トル E IMS m/z 349 (M+).
例 9. [ 3— （ 4一べンジルー 1—ピペリジニル） プロピル] — _1， 3. —ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000043_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 4一ベンジルピペリジンを用いた以外は、 例 8と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) 1.20- 1.40 (2H,m) 1.40- 1.68 (5H,m) , 1.76-2.02 (4H,m) , 2.33 (2H, t, J =7. 5Hz) , 2.50 (2H, d, J =6.7Hz) , 2. 87 (2H, b r d, J = 10.5 H z) , 3.48 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z ) , 6. 87 (1 H, d, J =7.5H z) , 6.99 (1 H, t , J = 7. 5 H z) , 7.08 -7.29 (7H,m) , 9. 04 (1H, s) .
マススペク トル E I MS m/z 348 (M+).
実施例 10 3— [3— [4一 （2—フヱニルェチル） 一1ーピペラジニル 1 プ 口ピル] — 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000044_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 1— (2—フエニルェチル） ピぺラジンを用い た以外は、 H S例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (ρ pm) ： 1.40- 1. 70 (2H,m) , 1.93-2.07 (2H,m) , 2.30-2. 70 (1 lH.m) , 2. 73 - 2. 86 (3H,m) , 3. 50 ( 1 H, t , J = 6.2 H z ) , 6. 8 7 (1 H, d, J = 7.7Hz) , 7. 01 (1 H, t, J =7.7Hz) , 7. 14 - 7. 35 (7H,m) ， 8.82 (1H, s) .
マススペク トル E IMS m/z 363 (M + ).
HJfe例 11 3— [3— [4 - (2. 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジ
Figure imgf000044_0002
ベンジルビペラジンに代えて、 2， 4ージフルォロベンジルピペラジンを用い た以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) : 1.40 .. 67 (2H,m)
, 1. 92 -2. 08 (2H,m) , 2. 39 (2 H, t , J = 7.7 H z ) , 2.40 - 2. 59 (8H,m) , 3.49 (1 H, t, J = 6.2Hz) , 3.52 (2 H, s) , 6. 72-6. 93 (3 H,m), 7. 00 (1 H, t , J = 7.5 H z) , 7. 15- 7.25 (2H,m) , 7.27-7. 37 (l H，m) , 9. 02 (1H, s) . マススペク トル E I MS m/z 385 (M+).
雄例 12 3 - [3— [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジ ニル] プロピル] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000045_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 3, 4—ジフルォロベンジルビペラジンを用い た以外は、 HIS例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.40- 1. 70 (2H,m) ， 1. 91— 2. 05 (2H,m) , 2. 34 (2Η, t, J =7.5Hz) , 2. 35 - 2.59 (8Η, m) , 3.42 (2H, s) , 3.49 (1H， t, J = 5. 8H z) , 6.86 (1H, d, J = 7.5Hz) , 6. 95 - 7.20 (3 H, m) , 7.00 (1H, t, J =7.5Hz) , 7. 19 (1H, t, J =7.5H z) , 7. 20 (1H， d, J = 7.5Hz) , 8.90 (1H, s) .
マススペク トル E I MS m/z 385 (M+). 例 13 3— [3— [4— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ピペラジニ ル] プロピル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オン
Figure imgf000046_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 3, 4—ジクロ口ベンジルピペラジンを用いた 以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 0) δ (ppm) ： 1.40 - 1.70 (2 H,m) , 1.91— 2.05 (2H,m) , 2.34 (2Η， t, J =7.7Hz) , 2.35-2.59 (8H,m) , 3.41 (2H, s) , 3.49 (1Η, t, J = 6.2Hz) , 6.87 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.00 (1H, t, J = 7.5Hz) , 7.13 (1H， d d, J =8.2 a nd l.9Hz) , 7.19 (1 H, t, J =7.5Hz) , 7.21 (1H， d, J = 7.5Hz) , 7.35 (1 H, d， J =8.2Hz) , 7.40 (1 H, d， J = l.9Hz) , 8.91 (1H, s) .
マススぺク トル E IMS, m/z (relative intensity)： 417 (10), 419 (6)， 412 (1).
H¾例 14 3— [3— (4一ピぺロニルー 1 -ピペラジニル )_ プロピル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000046_0002
ベンジルピペラジンに代えて、 1ーピぺロニルビペラジンを用いた以外は、 実 施例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC ") 5 (p pm) : 1.40- 1.67 (2 H,m) ， 1. 91 -2. 02 C2H,m) , 2. 30-2.50 (8 H, m) , 2. 3 3 (2 H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 38 (2H, s) , 3.48 (1 H, t, J = 6. OH z)， 5. 91 (2H, s) , 6. 71 (2H, s) ， 6.82 (1H， s) , 6. 85 (1H, d， J =7. 5Hz) , 7.00 ( 1 H, t , J = 7.5 H z ) , 7. 14-7.22 (2H,m) ,
9. 08 (1 H. s) .
マススペクトル E I MS, m/z : 393 (M+) .
実施例 15 3— [3— （4ーシクロへキシルメチルー 1ーピペラジニル） プロ ピル] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000047_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 1ーシク口へキシルメチルビペラジンを用いた 以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 0.75-0.92 (2H,m) , 1.04 - 1.30 (3H,m) , 1. 38 - 1.80 (8H.m) , 1. 92- 2. 04 (2H, m) , 2. 10 (2H, d， J =4. 7H z) , 2. 34 (2 H, t, J =7.5Hz) , 2.24-2. 58 (8H,m) , 3.48 (1 H, t , J = 6.0Hz) . 6.87 (1H, d. J =7.5Hz) , 7.02 (1H, t, J = 7.5Hz) . 7.20 (1H, t, J = 7.5Hz) , 7.22 (l H. d, J = 7. 5Hz) , 8.92 (1H, s) . マススペク トル E I MS, /z 355 (M+) .
実施例 1 6 3— 〔3— （4ーシクロへキシルメチルー 1ーピペリ ジニル) プロ ピル] — 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H— ^ f ン ドール一 2—オン
Figure imgf000048_0001
ベンジルピぺラジンに代えて、 4—シクロへキシルメチルビペリジンを用いた 以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 ) δ (p pm) ： 0. 70 -0. 9 5 (2H,m) ， 1. 0 0 - 1. 45 (9H, m) ， 1. 45— 1. 80 (9 H,m) , 1. 80 - 2. 1 0 (4H, m) , 2. 36 (2 H, t, J =7. 7H z) , 2. 8 2 - 3. 0 0 (2 H,m) , 3. 48 ( 1 H, t , J = 6. 0 H z ) , 6. 88 (1 H， d， J = 7. 5 H z) , 7. 01 (1 H, t, J = 7. 5H z) , 7. 19 (1 H, t, J = 7. 5H z) , 7. 24 (1 H, d, J =7. 5 H z) , 8. 66 (1 H, s) .
マススペク トル E I MS, m/z 354 ( +) .
例 1 7 3— [3— [4— (2—シクロへキシル） ェチルー 1ーピペラジニ ル] プロピル] — 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000048_0002
ベンジルピぺラジンに代えて、 1ーシクロへキシルェチルピぺラジンを用いた 以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 0.80- 1.02 (4H,m) , 1.02— 1, 78 (11 H,m) ， 1.90-2.07 (2H,m) , 2.25— 2.72 (12H,m) , 3.48 ( 1 H, t , J = 6.0 H z) , 6.86 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.00 (1H, t, J =7.5Hz) , 7.15-7.25 (2H, m)， 9.18 (1H, s) .
マススペク トル E I MS, m/z 369 (M+) .
製造例 10 3— （2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一： L H—インドール一 3—ィ ル） 酪酸
3—インドール酢酸に代えて、 3—インドール酪酸を用いた以外は、 製造例 1 と同様の方法で合成した。
製造例 11 3— (2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一1H—インドール一 3—ィ ル） 酷酸 ジフヱニルメチルエステル
(2. 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドールー 3—ィル） 醉酸に代え て、 製造例 10で得られた 3— (2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インド —ルー 3—ィル） 酷酸を用いた以外は、 ¾g例 2と同様の方法で合成した。
製造例 12 3— （4—ヒドロキシプチル） 一 1, 3—ジヒド p - 2 H -インド 一ルー 2—オン
製造例 2で得られた （2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一1H—インドールー 3 一ィル） 醉酸 ジフエニルメチルエステルに代えて、 Ιίϋ例 11で得られた 3— (2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一1H-インドールー 3—ィル） 酷酸 ジフエ ニルメチルエステルを用いた以外は、 製造例 3と同様の方法で合成した。
NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1.35-1.65 (5H, m) ， 1.98 (2H, dd, J = 7.8 a n d 6.3 H z ) , 3.49 ClH, t, J -5.8Hz) ， 3.62 (2H, t, J=6.3Hz) , 6.88 (1H, d, J =7.5Hz) , 7. 04 (1 H, t, J = 7.5H z) , 7. 1 8 - 7.26 (2 H, m)， 8.28 (1 H, s) .
マススペク トル E I MS, m/z 205 (M+) .
製造例 13 3— （3—ホルミルプロビル） 一 1， 3-ジヒドロ一 2H—インド 一ルー 2—オン
3— （2—ヒドロキシェチル） 一1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2— オンに代えて、 3— （4—ヒドロキシブチル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—イン ド一ルー 2—オンを用いた以外は、 製造例 4と同様の方法で合成した。
麯例 18 3— [4— [4 - (2, 4—ジフルォロベンジル) 一 1一ピペラジ ニル] ブチル] ー1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000050_0001
3- (3-ホルミルプロピル） 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2— オン 100mg、 2, 4—ジフルォロベンジルピペラジン 1 04mg をジメ チルスルフォキシド 2. 0mlに溶解し、 トリアセトキシホウ素ィ匕ナトリウム 0.5 2g、 酢酸 0. 14mlを加えて室温で 12時間 81拌した。 反応液に 2N塩酸を加え て pH 3にしてから鲊酸ェチルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加えて pHl 0にした後、醉酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥後、 減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール = 10/1) ) で精製し、上記目的物 105 mgを得た。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.22- 1.59 (4H.m) , 1. 90-2.05 (2Η, m) , 2.28— 2. 36 (2Η, m) , 2.37- 2. 59 (8H,m) , 3.46 (1 H, t, J = 6.0Hz) , 3.54 (2H, s) , 6.73-6.85 (2H,m) , 6.87 (1 H， d, J =7. 5Hz) , 7.01
(1 H, t, J =7.5Hz) , 7. 17-7.25 (2H,m) , 7.26-7. 37
(1 H, m) , 8.85 (1H, s) .
マススペクトル E I MS, m/z 399 (M+) .
製造例 14 3— (2—ヒドロキシェチル） 一 （3 aR*, 7 aR*) 一才クタ ヒドロー 2 H—ィンドール一 2—オン
製造例 3で得られた 3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1, 3—ジヒドロー 2H —インドール一 2—オン 4. 0g を醉酸 4 Omlに溶解し、 酸化白金 2. 0g を 加えて、 水素雰囲気下、 常圧で 12時間擾拌した。 反応液を據過し、 遽液を減圧 港縮後、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （^酸ェチル アセトン- 1/1) で精製し、 上記目的物 3.23gを得た。
マススペクトル E IMS， m/z 183 (M+) .
製造例 15 3- (2—メタンスルフォニルォキシェチル） 一 （3 a R T, 7 a R*) 一才クタヒドロー 2H— Tンドール一 2—オン
製造例 14で得られた 3— （2—ヒドロキシェチル） 一 （3 aR*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2-オン 0. 5gを無水テトラヒ ドロフラ ン 20mlに溶解し、 4ージメチルァミノピリジン 0.4g、 メタンスルフォニル クロリ ド 0.25 mlを加えて室温で 1時間授拌した。 反応液に飽和塩化ナトリゥ ム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮し、上記目的物を得た。
例 19 3— [2- [4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一1ーピペラジ ニル] ェチル] ― (3 S *， 3 a R T, 7 a S") 一才クタヒドロー 2H—ィン ドール一 2—オン および 3— C2- [4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 （3 R*, 3 aR*, 7 a S *) 一才クタヒドロ —2H—ィンドール一 2—オン
Figure imgf000052_0001
1一 （2, 4—ジフルォロベンジル） ピぺラジン 0.5 Og と 3— （2—メタ ンスルフォニルォキシェチル） 一 （3 aR*， 7 a R") 一才クタヒドロ一 2H —インド一ルー 2—オン 0. 6 Og をァセトニトリル 30ml に溶解し、 炭酸力 リウム 0.47g 、 ヨウ化力リゥム 0. 15g を加えて 80°Cで 12時間攪拌した c 反応液に、 飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール =10Z1) で精製し、 上記目的物を得た。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1.00-2. 0 0 (12 H, m) , 2.00-2.32 (2H.m) , 2. 32 - 2.80 (8 H, m) , 3. 50 -3.60 (3H,m) , 5. 75 (l H,s) , 6.72-6. 90 (2H,m) , 7. 33 (1 H, d d, J =7.5 a n d 15. 0Hz) .
マススペク トル E I MS, m/z 378 (M+ l) .
1 H NMR (CDC ) δ (p pm) : 1.00- 1. 78 (1 0 H, m) , 1.78-2. 05 (2 H,m) , 2.05-2.35 (2 H, m) , 2. 35 -2. 65 (8H,m) , 3. 50— 3.75 (3H,m) ， 5.48 (lH.s) , 6.72— 6.88 (2H,m) , 7.32 ( 1 H, d d, J = 7.4 a nd
15.0Hz) . マススペク トル FABMS m/z 378 (M+l) . 製造例 16 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一 （3 aR*， 7 aR*) ーォク タヒドロー 2 H Tンドール一 2—オン 製造例 7で得られた 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール— 2—オン 4. Ogを酢酸 4 Omlに溶解し、 酸化白金 2. Ogを加 えて、 水素雰囲気下、 常圧で 12時間攪拌した。 反応液を ¾ti し、 據液を減圧濃 縮後、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zアセトン =1 /1) で精製し、 上記目的物 3.23gを得た。
製造例 17 3— （3—メタンスルフォニルォキシプロピル) - (3 aR^, 7 a R 一^:ク ヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
製造例 16で得られた 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一 （3 aR' ， 7 aR 一才クタヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン 1. Ogを無水テトラヒ ドロフ ラン 20mlに溶解し、 4-ジメチルアミノビリジン 0.75g、 メチルスルフォ二 ルクロライド 0.48mlを加えて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、 鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 上記目的物 1.4 Ogを得た。
製造例 18 3— （2—ホルミルェチル） 一 （3 a R T， 7 aR") —ォクタヒ ドロー 2 H Tンドール一 2一オン
製造例 7で得られた 3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1, 3—ジヒドロー 2H 一インドール— 2—オンに代えて、製造例 16で得られた 3— (3—ヒドロキシ プロピル） 一 （3 aR*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2— オンを用いた以外は、 製造例 4と同様の方法で合成した。
XH NMR (CDC ) δ (p pm) : 1, 10- 1. 95 (9Η, m) , 1. 95-2. 36 (2H, m) , 2. 36-2. 50 (1H, m) , 2. 52-2. 88 (2H, m) , 3. 67— 3. 76 (1H, m) , 5. 64 (1H, b r s) , 9. 79 (1H, t, J =1. 5Hz) .
マススペク トル E IMS， m/z 351 (M+) . 宪拖例 20 3— [3— [4—丄 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） 一 ーピペラジニル] プロピル] — (3 aR *个， 7 a S_^)ニ才クタヒドョ一 2 H インドール一 2—オン
Figure imgf000054_0001
4— (1, 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル） ピぺラジン 30 Omgと製造 例 17で得られた 3— （3—メタンスルフォニルォキシプロピル） 一 （3aR*， 7 aR ) —ォクタヒドロ一 2H—インドール一 2—オン 374mgをァセトニ トリル 20ml に溶解し、 炭酸力リゥム 282mg、 ヨウ化力リゥム 9 Omgを 加えて 80°Cで 12時間攪拌した。 反応液に飽和塩化ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =10 1) で精製 し、 上記目的物 20 lmgを得た。
1 H NMR (CDC 1 ¾) δ (p pm) ： 1.04- 1.20 (2H(m) , 1.20- 1.44 (2H,m) 1. 44-1. 83 (7H,m) , 1. 83— 1. 95 (lH.m) , 2. 10-2. 30 (lH,m) , 2. 37-2. 58 (3H, m) ， 2.65 -2.80 (4H,m) , 3.50 - 3.68 (4H,m) , 3. 72 (1 H, b r s) ， 5.60 (1 H,s) , 7.36 (1H, d t, J =7.4 a nd 0.5Hz) , 7.47 (1H, d t, J=7.4and0.5Hz) , 7.81 (1 H, d, J = 7.4Hz) , 7.91 (1H, d, J=7.4Hz) .
マススペク トル E I MS, m/z 398 (M+) . 実施例 21 3— [3— [4一 （6—フルオロー 1 2—べンゾイソチアゾール
3—ィル） ピベリジニル] プロピル] 一 （3 aR * 7 a S ーォク タヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000055_0001
4— (1, 2—ベンゾイソチアゾール一 3—ィル） ピぺラジンに代えて、 4— (6—フルオロー 1.2一べンゾィソチアゾールー 3—ィル） ピぺリジンを用い た以外は、 例 20と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 04- 1. 84 (13 H, m) , 1. 84 - 1. 98 (lH.m) , 2.00 -2.39 (6 H.m) , 2. 3 9-2.55 (2H,m) , 3.05 -3.35 (3 H,m) , 3.72 (1 H.s) , 5.70 (1 H,s) , 7.18
(1 H, d d d, J =2.1, 7.4 a nd 8.8Hz) , 7.57 (1H, d d, J = 2. 1 a n d 7.4H z) , 7.96 Cl H, d d, J = 4.7 a n d 8.8 H z) . マススペクトル E I MS, m/z 415 (M+) .
実施例 22 3- [3— [4一 （6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾー ルー 3—ィル） 一 1ーピベリジニル] プロピル] ― (3 aR* 7 a S *) -ォ クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000055_0002
4一. （1, 2—ベンゾイソチアゾール一3—ィル） ピぺラジンに代えて、 4— (6—フルオロー 1, 2—ベンゾィソォキサゾールー 3—ィル） ピぺリ ジンを用 いた以外は、 実施例 20と同様の方法で合成した。
H NMR (CD C 1 δ (p pm) : 1. 05- 2. 0 0 (1 4 H, m) , 2. 05 -2. 50 (6H,m) , 2.50— 2. 70 (2 H, m) , 3. 1 0 -3.30 (3H,m) , 3. 68-3.80 (lH,m) , 5.80 (lH.s) , 7. 08 (1 H, d d, J =9. 0， 8. 6 a n d 2.3 H z ) , 7.23 (1 H, d d, J = 8.8 a n d 2. 3Hz) , 7.77 ( 1 H, d d, J = 8.6 a n d 5. 0 H z )
.+、
マススペク トル E I MS. mZz 399 (M ) .
実施例 23 3— [3— 「4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジ ニル] プロピル] (3 aR^， 7 a S") 一才クタヒドロー 2 H—インドール 一 2—オン
Figure imgf000056_0001
4一 （1, 2—ベンゾイソチアゾール一3—ィル） ピぺラジンに代えて、 1一 (2， 4ージフルォロベンジル） ピぺラジンを用いた以外は、 実施例 20と同様 の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) 1.04- 1.22 (2H,m) , 1. 25- 1. 45 (2H,m) , 1. 40-1. 82 (7H,m) , 1. 88 (1 H, d, J = 14. OH z) , 1.80 - 1.94 (1 H, m) , 2. 1 5 - 2.30 (l H.m) , 2. 33 - 2. 45 (3 H, m) , 2. 40 -2. 60 (8H, m) ， 3. 57 (2 H, s) , 3. 67 (1 H, b r s) , 5. 74 (1 H, s, major product ) ， 6.03 (1 H, s, miner product )， 6.72 -6.88 (2H,m) , 7.32 ( 1 H, d d, J = 15.0 a n d 7.5Hz) . マススペク トル E IMS, m/z 391 (M+) .
実施例 24 3— [3— [4一 （3, 4—ジフルォ口 _ンジル) _ — 1—ピペラジ ニル] プロピル] — (3 aR*， 7 a S T) —才クタヒドロー 2H-インドール 一 2—オン
Figure imgf000057_0001
製造例 18で得られた 3— （2—ホルミルェチル） - (3 aR*. 7 a S *) 一才ク夕ヒドロー 2 H—インドール一 2—オン 10 Omgと 3, 4—ジフルォロ ベンジルピペラジン 11 Omgをテトラヒドロフラン 2.5mlに溶解し、 トリアセ 卜キシホウ素化ナトリゥム 0.54g、 酢酸 15mlを加えて室温で 12時間携 拌した。 反応液に 2N塩酸を加えて pH3にしてから酢酸ェチルで洗浄した。 水層 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて pHl 0にした後、 醉酸ェチルで抽出し た。 有 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残查をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =10/1) ) で精製し、 上 記目的物 16 Omgを得た。
NMR (CDC 10) δ (ppm) ： 1.04- 1.22 (2H,m) , 1. 22-1. 45 (2Η, m) , 1. 45-1. 83 (7Η, m) ,
1. 89 (1Η, b rd， J = 15. 0Hz) , 2. 15-2. 33 (1H， m) ， 2. 33-2. 70 (11 H, m) , 3. 44 (2H, s) , 3.50— 3.6 2 ( 1 H, m, miner product) ， 3. 69 ( 1 H, b r s, major product) , 5. 98 ( 1 H, s , major product) , 6. 24 ( 1 H, s , miner product) , 6. 95 - 7. 2 0 (3 H, m) .
マススペク トル E I MS, mZz 392 (M+) .
実施例 25 3 - [3 _— [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） - 1ーピペラジニ ル] プロピル] (3 a R*. 7 a S *) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一
2—オン
Figure imgf000058_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 3， 4ージクロ口べンジル ピぺラジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 05 - 1. 22 (2 H,m) , 1. 22-1. 45 (2H, m) , 1. 40- 1. 83 (7H, m) ， 1. 89 (1 H, b r d, J = 1 4. 3 H z) , 2. 12— 2. 33 (l H.m) ,
2. 3 3 - 2. 7 0 (1 1 H, m) ， 3. 44 (2 H, s) ， 3. 5 1 — 3. 6 1 (1 H, m, miner product) , 3. 69 ( 1 H, b r s, major product) , 5. 30 (1 H, s , major product), 5. 5 7 ( 1 H, s , miner product) , 7. 1 5 (1 H, d d, J =8. 2 a n d 1. 9 H z) , 7. 37 (1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 43 (1 H, d, J = 1. 9H z) .
マススぺク トル E I MS m/z (relative intensity) ： 423 (10), 4 25 (6), 427(1.0). ! ½例26 3— [3— （4ーシクロへキシルメチルー 1ーピペラジニル) プロ ピル] 一 （3 aRャ， 7 a S *) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000059_0001
実施例 15で得られた 3— [3— （4—シクロへキシルメチル一1ーピペラジ ニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン 8 Omg を 齚酸 0.8 mlに溶解し、 酸化白金 1 Omgを加えて、 水素棼囲気下、 常圧で 12時 間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧港縮し、 残查に 2 N塩酸を加えて、 酢 酸ェチルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて pHl 0にし た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 jiを硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 上記目的物 8 Omgを得た。
1 H NMR (CDC 1 。） <5 (p pm) ： 0.78-0.98 (2H, m) , 1.05- 1.82 (19H, m) , 1. 88 (1H， b r d, J =14. OH z) , 2.10-2.20 (3H, m) , 2.20-2.65 (12H,m) , 3.5 8 (1H, m, miner product) , 3.69 (丄 H, m, major product) ， 5. 76 ( 1 H, s, major product) , 6.03 (1 H, s , miner product) .
マススペク トル E I MS， m/z 361 (M+) .
実施例 27 3— [3— （4ーシクロへキシルメチルー 1 -ピぺリジニル） プロ ピル] 一 （3 aR*， 7 a S *) ーォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000059_0002
3— [3— （4ーシクロへキシルメチルー 1—ピペラジニル） プロピル] — 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オンに代えて、 3— [3 - (4 -シクロ へキンルメチルー 1—ピベリ ジニル） プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—ィ ンドール一 2—オンを用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CD C 1 つ） "p pm) : 0. 7 3 - 0. 95 (2 H, m) ， 1. 04— 1. 8 0 (2 9 H, m) , 1. 80 -2. 0 0 (2 H, m) , 2. 0 8 - 2. 48 (3 H,m) , 2. 82 - 3. 0 0 (2H, m) , 3. 59 (1 H, m, miner product) , 3. 69 ( 1 H, m, major product) , 5. 63 ( 1 H, s， major product) , 6. 0 0 ( 1 H, s , miner product) .
マススペク トル E I MS， m/z 360 (M + ) .
実施例 28 3 - [3— [4 - (2—シクロへキシル） ェチルー 1—ピペラジニ ル] プロピル] 一 （3 a R*， 7_a S *) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000060_0001
3 - [3 - (4ーシクロへキシルメチルー 1—ピペラジニル） プロピル] 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オンに代えて、 3— [3— [4 - (2— シクロへキシル） ェチルー 1ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オンを用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成し た。
1 H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) : 0. 80- 2. 7 5 (3 9 H, m) , 3. 52 - 3. 65 (1 H, m, miner product ) , 3. 67 - 3. 75 (1 H, m, major product ) , 5.54 ( 1 H, s , major product ) , 5.81
( 1 H, s, miner product ) .
マススペクトル E I MS, m/z 375 (M+) .
実施例 29 3— [3— [4一 (2, 4—ジフルォロベンジル) 一 1ーピベリジ ニル] プロピル —1， 3—ジヒドロー 2H—インドールー 2—オン
Figure imgf000061_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 4— (2， 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピ ペリジンを用いた以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 20-1. 43 (3H， m) , 1. 43-1. 70 (4H, m) , 1. 80-2. 05 (4H, m) , 2. 36 (2H, t, J =7. 7Hz) , 2. 50 (2H, t， J =6. 4Hz) , 2. 92 (2H, b r d, J = 9. 9Hz) , 3. 47 (1 H, t, J = 5. 6Hz) ， 6. 70-6. 80 (2H, m) , 6. 87 (1 H, d, J = 7. 7Hz) , 6. 97-7. 10 (2H, m) ， 7. 13-7. 29 (2H, m) , 9. 16 (1 H, s) . ； Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H 2? 20F9： 385.2091. 測定値： 385.2122.
製造例 19 4一 （4一フルオロフエノ宁シ） 一1—ベンジルピペリジン
4一フルオロフヱノール （112mg) と 1一べンジルー 4—ピペリジノール (19 lmg) の無水 THF (3ml) 溶液にアルゴン雰囲気下、 トリフエニル フォスフィン （424mg) を加え、 次に 40%ァゾジカルボン酸 ジェチルの トルエン溶液 （87 lmg) を滴下した。 室温で 4時間援拌した後、 メタノール を加えて、 溶媒を減圧留去して、 ^をカラムクロマトグラフィーで精製し、 上 記目的物 （1 03mg) を得た。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p m) : 1. 75- 1. 85 (2H, m) ， 1. 90 -2. 00 (2H, m) , 2. 24-2. 32 (2 Η， m) ，
2. 68-2. 78 (2Η, m) , 3. 53 (2 Η s) , 4. 14 -4. 28 (1 Η, m) , 6. 82-6. 87 (1 Η, m) , 6. 91— 6. 99 (1Η， m) , 7. 22-7. 37 (5Η, m) .
マススペク トル E I MS, m/z 285 (M+) .
製造例 20 4— (4—フルオロフエノキシ） 一ピペリジン
製造例 19で得られた 4一 （4一フルオロフヱノキシ） 一 1一べンジルピぺ リジン （103mg) のメタノール （5m l ) 溶液に 1 0%パラジゥム Z炭素 (5 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温、 14時間攪拌した。 反応混合物をセ ライ卜ろ過して、 溶媒を ¾E留去し、 上記目的物 （7 lmg)を得た。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 60- 1. 80 (2H, m) ， 1. 90-2. 10 (2H, m) ， 2. 70-2. 83 (2H, m) ,
3. 02-3. 19 (2H, m) , 4. 20— 4. 30 (1 H, m) , 6. 74 -6. 82 (2H, m) ， 6. 84-6. 94 (2H, m) .
マススペクトル E I MS， mZz 195 (M+) .
製造例 21 1一 [4— (4一フルオロフエノキシ） 一ピペリジニル ]—3— (1 H—インドールー 3—^ Tル） 一プロパン一] —オン
製造例 20で得られた 4一 （4一フルオロフヱノキシ） ーピペリジン （125 mg) とインドール一 3—プロピオン酸 （12 lmg) のジクロロメタン （3 m 1 ) 溶液に N—ェチルー N' —3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミ ド （W S C I) · HC 1 (135mg) とトリエチルアミン （0. 2m l) を加えて、 室温で 18時間攙拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残差をカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 上記目的物を （21 Omg)得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 56-1. 78 (3H, m) , 1. 78— 1. 90 (1 H, m) , 2. 71-2. 77 (2H， m) ， 3. 11-3. 17 (2H, m) , 3. 25— 3. 33 (1H, m)， 3. 54 -3. 66 (2H, m) , 3. 74-3. 83 (1 H, m)， 4. 36 (1H, t t, J =6. 6and3. 4Hz) , 6. 80— 6. 86 (2H, m)，
6. 92-7. 00 (2H, m) , 7. 04 (1H, d, J =2. 4Hz) , 7. 12 (1 H, d d d, J = 7. 8， 7. 0 andl. OH z) , 7. 19 (1 H, ddd, J =8. 1, 7. 0 andl. OH z) , 7. 36 (1H, d d, J =8. 1 andl. 0Hz) , 7. 61 (1H, d d, J =7. 8 andl. OH z) ， 8. 05 (1 H, b r s) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C22H26No09F： 367.1822. 測定値： 367.1845.
製造例 22 1 -[4 - (4一フルオロフエノキシ） ーピベリジニル]一 3— (1 H—インドールー 3—ィル） 一プロパン
製造例 21で得られた 1一 [4一 （4一フルオロフヱノキシ） ーピベリジ二 ル]一 3— （1H—インドール一 3—ィル） 一プロパン一 1-オン （158mg) の無水 THF (5m 1 ) 溶液に、 1M R e d— A 1のトルエン溶液 （0. 39 ml) を滴下し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロ メタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 を カラムクロマトグラフィ一で精製し、 上記目的物を （11 lmg)得た。
丄 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 80-1. 90 (2H, m) , 1. 94-2. 11 (4H, m) , 2. 49-2. 57 (2H, m) , 2. 53 (2H, t, J =7. 3Hz) , 2. 76-2. 84 (2H, m) , 2. 80 (2H, t, J =7. 3Hz) ， 4. 20 -4. 30 ( 1 H, m) , 6. 82- 6. 87 (2H, m) , 6. 92 -6. 99 (2H, m) , 7. 01 (1 H, d, J =2. 2Hz) , 7. 11 (1 H, d d d, J =8. 1, 7. 1 andl. 0Hz) , 7. 19 (1 H, d d d, J =7. 3, 7. 1 andl. OH z) ， 7. 36 (1 H, d d, J =8. 1 andl. OHz) ， 7. 60 (1H， dd, J =7. 3 andl. OHz) , 7. 92-8. 00 (1 H, m) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 353.2029. 測定値： 353.2033.
Figure imgf000064_0001
実施例 30 3— [3— [4— （4一フルオロフエノキシ） 一 1—ピベリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一2—オン
Figure imgf000064_0002
製造例 22で得られた 1一 [4— (4—フルオロフヱノキシ） 一ピベリジニル] - 3 - (1 H—インドールー 3—ィル） 一プロパン （90mg) のジメチルスル ホキシド （1. 0m 1) 溶液を 0°Cに冷却して、 濃塩酸 （2. 0m l) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 5 N一水酸化ナトリウム水 溶液で pH 10に調整し、 ジクロロメタンで抽出し後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を'减圧留去し、 残差をカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記 目的物を （44mg) 得た。
H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) 1. 43- 1. 65 (2H, m) , 1. 65 - 1. 77 (2H, m) , 1. 85- 1. 98 (4H, m) , 2. 12-2. 30 (2H, m) ， 2. 32 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 56 -2. 70 (2H, m) , 3. 43 (1 H, t, J = 5. 8H z) , 4. 09-4. 17 (1 H, m) , 6. 72— 6. 81 (2H, m) , 6. 85 -6. 91 (3 H, m) , 6. 95 (1 H, d d d， J =8. 6, 7. 6 and 1. 0 H z) , 7. 11— 7. 23 (2H, m) . ； H i gh Ma s s (FAB, +l)：計算値 C22H26N202F： 369.1978. 測定値： 369.1970.
実施例 31 3 - [3- [4— (4—メ 卜キンベンジル) 一 1ーピぺリジニル] プロピル] —1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インド一ル一 2—オン
Figure imgf000065_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピベリジ ンを用いた以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
XH NMR (CDC 1 ) δ (ρ pm) ： 1. 24-1. 39 (2Η, m)， 1. 40- 1. 52 (1 H, m) , 1. 57- 1. 66 (4H, m) , 1. 66- 1. 93 (2H, m) , 1. 92-2. 01 (2H, m) , 2. 32 -2. 40 (2H, b r s) , 2. 46 (2H, d, J = 7. 1Hz) ,
2. 89 (2H, b r s) , 3. 48 (1H, t, J = 5. 6H z) , 3. 78 (3H, s)， 6. 81 (2H, d, J =8. 8Hz) , 6, 84 (1H, d, J =7. 8Hz)， 7. 01 (1 H, d d d, J = 8. 3, 7. 8 and 1. OH z) , 7. 03 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 17-7. 24 (2H, m) ， 7. 68 (1H, b r s) . ； H i gh M a s s (FAB, M+l) :計算値 C^H 31 02： 379.2385. 測定値： 379.2397. H½例 32 3— [3— [4一 (3, 4ージフルォロベンジル) 一 1ーピぺリジ ニル] プロピル] —1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—イン ドールー 2—オン
Figure imgf000066_0001
ベンジルピペラジンに代えて、 4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピぺ リジンを用いた以外は、 例 8と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 π) δ (p pm) : 1. 23- 1. 40 (2H， m) , 1. 40- 1. 54 (1 H， m)， 1. 55— 1. 65 (4H, m)， 1. 80-2. 02 (4H, m) , 2. 32-2. 43 (2H, m) , 2. 47 (2 H, d， J =7. 1 Hz) , 2. 90 (2H, b r s) , 3. 48 (1 H, t, J =5. 8Hz) , 6. 78-6. 84 (1 H, m) , 6. 84 (1H, d, J = 7. 8 H z) , 6. 92 (1 H, d d d, J =9. 8, 7. 6 and 2. OH z) , 6. 99-7. 07 (2H， m)， 7. 17-7. 24 (2H, m) , 7. 69 (1H, b r s) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値じ ？ 20Fo： 385.2091. 測定値： 385.2082.
½例33 3— [2— (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） ェチ ル] 一 1 , 3—ジヒ ドロー 2 H— ^ Tンドール一 2—オン
Figure imgf000066_0002
ベンジルビペラジンに代えて、 4—シク口へキサンメチルー 1一ピペリジニル を用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 η) δ (p pm) : 0. 70-0.99 (3Η, m) , 0. 99- 1. 50 (9H, m) , 1.50- 1.87 (6H,m) , 1.87- 2. 1 1 (2H,m) ， 2. 1 1 -2. 35 (2H,m) , 2.35 -2.70 (2H, m) , 2. 70 - 3. 03 (2H,m) , 3.52 (1 H, t, J = 5.9 H z) , 6. 90 (1 H, d, J =7. 7Hz) , 7. 00 (l H.t, J = 7. 7Hz) , 7. 15— 7. 35 (2H,m) ， 8.93 (lH, s) . マススペク トル E IMS, m/z 340 (M+) .
実施例 34 3 - [2 - (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） ェチ ル] 一 (3 a S *, _7 a R*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000067_0001
2, 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4—シクロへキサンメチル ― 1一ピペリジニルを用いた以外は、 実施例 19と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) ： 0.74- 0. 95 (2H,m) , 1. 03- 1.42 (12H.m) , 1.42— 1.75 (11 H, m) , 1.84 -2. 07 (4H,m) , 2. 15 - 2.28 (1H, m) , 2.33 - 2. 50 (3H， m) , 2.86-3.01 (2H,m) , 3.65-3.75 (l H. b r s) , 5.89 (1H, s) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ：
Figure imgf000067_0002
347.3063. 測定値： 347.3055.
製造例 23 3— （ホルミルメチル） 一 （3 a R T， 7 aR*) 一才クタヒ ドロ — 2H—インドール一 2—オン ォキザリルクロリ ド （0. 71ml) のジクロロメタン溶液 (21ml) を一 78 °Cに冷却して、 ジメチルスルホキシド （1. 16ml) のジクロロメタン溶 液 （1 lm 1) を加え、 さらに製造例 14で得られた 3— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 （3 aR*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—イン ドールー 2—オン (1. 00 g) を加えた。 次に、 卜リエチルァミン （3. 8ml) を徐々に滴下 した。 — 70°Cで 1. 5時間攪拌後、 クロ口ホルムで希釈して、 水洗した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を'减圧留去して、 残差をカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 上記目的物を （741mg)得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1. 00 -1. 80 (7H, m) , 1. 90 (1Η, b r d, J = 14. 3Hz) ， 2. 36 -2. 65 (2 H, m) , 2. 80-3. 20 (2H， m) ， 3. 80 (1H, b r s) , 5. 54 (1H, b r s) , 9. 88 (1H, s) .
マススペク トル E I MS, m/z 181 (M + ) .
製 if例 24 3j7 [2- (1 ert—ブ上キシカ ^ボニルォキシ一 4—ピペラジ 二ル） ェチル] 一 （3 a S T， 7 aR"1") —才ク夕ヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン
製造例 23で得られた 3— (ホルミルメチル） - (3 aR*, 7 aR"') —ォ クタヒドロー 2 H—インドール一2—オン （300mg) と 1一 （tert—ブトキ シカルボニルォキシ） ピぺラジン （290mg) をジクロロメタン （7. 5ml) に溶解し、 トリアセトキシホウ素ィ匕ナトリゥム （0.98g)、 酢酸 （0.25ml) を加えて、 室温で 14時間搔拌した。 反応混合物に 2N塩酸を加えて pB3にして から、 ジクロロメタンで洗浄した。 次に、 水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて pH 10にした後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精 製し、 上記目的物 （750mg) を得た。 丄 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 10 -1. 80 (9H, m) ， 1. 45 (9H, s) ， 1. 82-2. 20 (2H, m) , 2. 20- 2. 60 (7H, m)， 3. 41 (4H, t, J =4. 5Hz) , 3. 72 (1 H, b r s) , 5. 51 (1 H, b r s) .
マススペク トル E IMS， m/z 35 (M+)
製造例 25 3— [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S*, 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン
製造例 24で得られた 3— [2 - (1—tert—ブトキシカルボニルォキン _4 —ピペラジニル） ェチル] ― ( 3 a S T， 7 a R*) —ォクタヒドロー 2 H—ィ ンドール一 2—オン （632mg) に 10%塩酸 メタノール （6ml) を加え て、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残差をジクロロメタンで溶 解し、 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して、 上記目的物 （433mg) を得た。
H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) 1. 10 -1. 80 (9H, m)， 1. 84-2. 10 (2H, m) , 2. 10-2. 30 (1 H, m) ,
2. 32 -2. 55 (6 H, m) , 2. 89 (4Η， t, J =4. 9Hz) ,
3. 70 (1 Η, b r s)， 5. 67 (1 Η, b r s) .
マススペク トル E IMS， m/z 251 (M+) .
¾¾例35 3— [2- [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジ ニル] ェチル] (3 a 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インド一ルー 2—オン
Figure imgf000069_0001
製造例 25で得られた 3— [2- (1ーピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S*， 7 a R*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン （173mg) と 3, 4ージフルォ口べンジルプロミ ド （0. 09m l) のジメチルホルムアミ ド （5. 2m l) に、 炭酸カリウム （143mg) を加えて、 室温で 12時間攪捽した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥムに注ぎ、 クロロホルムで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残差をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 上記目的物 （99mg) を得た。
1 H NMR (CDC 1 0) δ (p pm) : 1. 02-1. 21 (2H, m) , 1. 21 -1. 40 (lH,m) ， 1. 40- 1. 65 (4H,m) , 1. 65- 1. 80 (lH,m) , 1.80 - 2.08 (2H,m) , 2. 18 - 2. 32 (lH.m) , 2. 30-2. 50 (l H,m) , 2. 50-2. 80
(10H,m) ， 3.44 (2H, s) , 3.52 -3.64 (1 H, m, miner product ) , 3. 70 (1H， b r s, major product ) ， 5.78 (1 H, s, major product) ， 6. 01 ( 1 H, s， miner product) ， 6.97 - 7.24
(3H,m) , ； H i g h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C21H O 3OF2： 378.23 57. 測定値： 378.2333.
製造例 26 1. 2—べンソイソォキサゾールー 3—メタノール
リチウムアルミニウムハイ ドライ ド （LAH) (1. 23 g) のジェチルエー テル （ 20 m 1 ) に、 0 で； F. Med. Chem.， 37, 2308(1994).に記載の方法で合成で きる 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—力ルボン酸 ェチルエステル （1. 56 g) のジェチルェ一テル （40m l) を加えて、 室温で 1時間援拌した。 次 に、 反応液を 0°Cに冷却し、 酢酸ェチルを加えて 45分撮 、 塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を E留去し、 上記目的物 （1. 06 g) を得た。
½ NMR (CDC 1 η) δ (p pm) ： 2. 21 (1 H, t, J = 5. 8Hz) , 5. 11 (2H, d， J = 5. 8 H z) ， 7. 32 - 7. 37 (1H， m) ， 7. 55-7. 61 (2H, m) , 7. 84 (1H, d t, J =
8. 1 and 1. 0Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 150 (M+l) .
製造例 27 1, 2—ベンソイソォキサゾ一ルー 3—アルデヒド
製造例 26で得た 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メタノール （1. 2 7 g) のジクロロメタン （20m l) に、 モレキュラーシーブスの MS 4 Aとク ロロクロム酸ピリジニゥム （PCC) (3. 25 g) を加えて室温で 3時間攒拌 した。 反応液をセライトでろ過後、 溶媒を滅圧留去し、 残差をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 （929mg) を得た。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 7. 47 (1H, d d d， J =8. 0, 6. 8andl. OHz) , 7. 65 (1 H, d d d, J =8. 0,
6. 8andl. OHz) , 7. 70 (1H, d d, J = 8. Oandl. 0Hz) , 8. 21 (1 H, d d, J =8. Oandl. OHz) , 10. 4 (1 H, s) . マススペクトル E IMS, m/z 147 (M+) .
製造例 28 1 - (tert—ブトキシカルボニルォキシ) 一 _4_ (1, 2—べンゾ ィソォキサゾールー 3—メチ_ル)_ピぺラジン
製造例 27で得られた 1, 2—べンソイソォキサゾールー 3—アルデヒ ド
(299mg) と 1— (tert—ブトキシカルボニルォキシ） ピぺラジン （577 mg) を 1， 2ジクロロェタン （6ml) に溶解し、 トリァセトキシホウ素化ナト リゥム （656mg) 、 酢酸 0.2πι1を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて pHl 0にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機曆を飽和 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を滅 圧港縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 上記目的物
(537mg) を得た。 ½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 45 (9 H, s) , 2. 5 1 (4 H, t , J =4. 9 H z) ， 3. 4 5 (4H, t , J =4. 9H z) , 3. 9 5 (2 H, s) , 7. 3 1 (1 H, d d d, J = 8. 0, 5. 8 and 1. 0 H z) , 7. 54 - 7. 58 (2 H, m) ， 7. 9 1 (1 H, d d, J = 8. 0 and 1. 0 H z) .
マススペク トル FABMS, m/z 31 8 (M十 1) .
製造例 2 9 4一 （1， 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル) — 1—ピぺ ラジン
製造例 2 8で得られた 1— (tert—ブトキシカルボニルォキン） 一 4一 （1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） ピぺラジン （209mg) に 1 0% 塩酸 Zメタノール （2m l) を加えて、 室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を' BE留 去した後、 残差を飽和炭 ? k素ナトリウム溶液中から、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 上記目的物 （1 44m g) を得 た。
マススペク トル FABMS, m/z 21 8 (M+1) .
実施例 36 3— [3— [4 - (1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一: Lーピペラジニル Ί プロピル] 一 (3 a S ", 7 a RT) —才クタヒドロー 2 H—ィンドール一 2—オン
Figure imgf000072_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 製造例 29で得られた 4一 (1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピペラジンを用いた以 外は、 餓例 24と同様の方法で合成した。 1 H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) : 1. 13-1. 20 (2 H, m) ， 1. 23- 1. 44 (2H, m) , 1. 44— 1. 80 (7H, m) ， 1. 90 (1 H, d, J =14. 0H z) , 2. 15-2. 45 (4H, m) ， 2. 40-2. 70 (8H， m) ， 3. 66 (1 H, b r s) , 3. 93 (2H, s) , 6. 32 (2H, s) ， 7. 27 -7. 33 (1 H, m) , 7. 50 - 7. 57 (2H, m) , 7. 91 (1 H， d, J =7. 8Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 397 (M+ 1) .
餓例 37 3— [2- [4— (1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] - (3 a S *, 7 a R*) —ォクタヒドロ一 2H 一インドールー 2—オン
Figure imgf000073_0001
製造例 23で得られた 3— （ホルミルメチル） 一 (3 aR*, 7 aR'") 一才 クタヒドロ一 2H—インドール一 2—オン （60mg)と 製造例 29で得られ た 4一 （1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピぺラジン（4 8mg)をテトラヒドロフラン（3ml)に溶解し、 卜リアセトキシホウ素ィ匕ナトリウ ム（95mg：)、 酔酸（0. 02ml)を加えて、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて pH 3にしてから、 酢酸ェチルで洗浄した。 次に、 水層に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて pHl 0にした後、 酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 上記目的物（84mg)を得た。
1 H NMR (CD C 1 0) δ (p pm) ： 1. 03- 1. 20 (2H, 2 m) , 1. 22— 1. 40 (1 H, m) , 1. 40 - 1. 60 (4 H, m) ， 1. 6 0 - 1. 7 5 (1 H, m) , 1. 85 -2. 05 (2H, m) , 2. 05 -2. 3 0 (1 H, m) , 2. 3 8-2. 5 5 (3 H, m) ， 2. 45 - 2. 65 (8 H， m) , 3. 68 (1 H, s) , 3. 9 3 (2 H, s) ， 6. 2 3 (1 H, s) , 7. 2 7 - 7. 3 3 (1 H, m) ， 7. 5 0 -7. 5 7 (2 H, m) , 7. 9 1 (1 H, d， J = 8. 0H z) .
マススペク トル FABMS, m z 383 (M+ l) .
実施例 38 3— [2— [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル) — 1—ピペラジニ ル] ェチル] 一 （3 a S *, 7 a R*) 一才クタヒドロー 2 H二インドール一 2 一オン
Figure imgf000074_0001
3， 4—ジフルォロベンジルブ口ミ ドに代えて、 3, 4—ジクロ口ベンジルブ ロミ ドを用いた以外は、 実施例 35と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 n) δ (p pm) ： 1. 0 2 - 1. 2 1 (2H,m) , 1. 2 1 - 1. 45 (l H. m) , 1. 45— 1. 62 (4 Η, m) , 1. 6 2 一 1. 80 (l H,m) , 1. 80 -2. 08 (2 H, m) , 2. 1 8-2. 32 (l H. m) , 2. 30 -2. 80 (1 l H. m) , 3. 44 (2 H. s) , 3. 52 - 3. 65 (1 H, m, miner product ) , 3. 7 0 (1 H, b r s, major product) , 5. 79 ( 1 H, s , major product) ， 6. 09 ( 1 H, s， miner product) , 7. 1 5 (1 H, d d, J = 8. 2 a n d 1. 8 H z ) , 7. 37 (1 H, d, J = 8. 2H z) , 7.43 (1 H, d, J = l. 8H z) . ； H i g h Ma s s
(FAB, M+l)：計算値 C21H3ON3OC12： 410.1766. 測定値： 410.1759.
製造例 3 Q_ 4_— (4—クロロフエノキシ） 一1一ベンジルピペリジン
60%水素ィ匕ナトリウム （1. 52 g) の無水ジメチルホルムァミ ド （30 m
1) 溶液に 1—ベンジルー 4—ピベリジノール （5. 0 g) の無水ジメチルホル ムアミ ド （8m 1) 溶液を加え、 50てで 2時間擾拌した後、 1一クロロー 4一 フルォロベンゼン （4. 25 g) を加えて、 65°Cで 3時間攪拌した。 反応混合 物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去して、 残差をカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物
(5. 2 g) を得た。
1 H 匪 R (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 75-1. 85 (2H, m) , 1. 92-2. 05 (2H, m) , 2. 24-2. 33 (2H, m) , 2. 68-2. 77 (2H， m) ， 3. 52 (2H, s) ， 4. 22-4. 30
(1H, m) ， 6. 81 (2H, d， J =8. 9Hz) , 7. 21 (2H, d, J =8. 9Hz) , 7. 23 -7. 34 (5H, m) .
マススペク トル E I MS, m/z 301 (M+) .
製造例 31 4一 （4—クロ口フエノキシ) 一 一 （ベンジルォキンカルボ二 ） 一ピぺリジン
製造例 30で得られた 4一 （4一クロロロフ Xノキシ） 一1一ベンジルピペリ ジン （315mg) のクロ口ホルム （3m l) 溶液にベンジルォキシカルボニル クロリ ド （356mg) と炭酸水素カリウム （260mg) を加え、 室温で 14 時間携拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで!^した。 溶媒を減圧留去して、 をカラムクロマトグラフィーで 精製し、 上記目的物 （365mg) を得た。
丄 H NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 78 (2H, b r s) , 1. 90 (2H, b r s) , 3. 42— 3. 50 (2H, m) , 3. 69 - 3. 77 (2H, m) ， 4. 44 (1 H, t t, J = 10. 5and3. 3H z) , 5. 14 (2H, s) ， 6. 83 (2H, d, J =9. 0Hz) , 7. 23 (2H, d, J =9. 0Hz) , 7. 28- 7. 40 (5H, m) .
マススペク トル E I MS, m/z 345 (M+) .
製造例 32 4一 （4—クロロフエノキシ） ーピペリジン臭ィ匕水素酸塩
製造例 31で得られた 4一 （4—クロロフエノキシ） 一 1一 （ベンジルォキシ カルボニル） ーピペリジン （36 Omg) に 30%HB r/A c OH (1. 0 m 1) を加えて、 室温で 1時間撮拌した。 溶媒を減圧留去し、 残差に酢酸ェチルを 加えて、 析出物をろ過して集め、 上記目的物 (20 Omg) を得た。
1 H NMR (DMSO-d 6) δ (p pm) : 1. 74- 1. 86 (2 H, m) ， 2. 04-2. 10 (2H, m) , 3. 03-3. 15 (2H, m) , 3. 22-3. 32 (2H, m) ， 4. 62-4. 68 (1H, m) , 7. 03 (2 H, d， J =9. 0Hz) , 7. 34 (2H， d, J =9. OH z) .
マススペク トル E I MS, m/z 211 (M+) .
製造例 33 1一 [4一 （4一クロロフエノキシ） 一ピベリジニル]一 3- (1 H 一インドールー 3—ィル） 一プロパン一 1一オン
4一 （4—フルオロフヱノキシ） ーピペリジンに代えて、 製造例 32で得られ た 4一 （4ークロロフエノキシ） ーピペリジン臭化水素酸塩を用いた以外は、 製 造例 21と同様の方法で合成した。
1H NMR (CDC 1 ο) δ (ppm) : 1. 56 -1. 80 (3H, m) , 1. 80- 1. 90 (1 H, m) , 2. 74 (2H, t， J =7. 7Hz) ， 3. 14 (2H, t, J = 7. 7Hz) ， 3. 27- 3. 34 (1H, m) , 3. 54- 3. 68 (2H, m) ， 3. 72— 3. 80 (1 H， m) , 4. 42 (1 H, t t, J =6. 5and 2. 9Hz) , 6. 81 (2H, d, J = 9. 0 Hz) , 7. 05 (1 H, d, J =2. 3Hz) , 7. 13 (1 H, d d d, J =8. 2, 7. 2 and 1. OH z) , 7. 20 (1 H, d d d, J =8. 2， 7. 2andl. 3Hz) ， 7. 22 (2 H, d, J = 9. 0 H z) ， 7. 37 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 61 (1H, d, J =8. 2Hz) , 7. 98 (1H, b r s) .
マススペク トル E I MS, /z 382 (M+) .
製造例 34 1一 [4一 （4ークロロフエノキシ） ーピベリジニル] -ー 3- (1 H—インドールー 3—ィル） 一プロパン
1一 [4— (4一フルオロフエノキシ） ーピベリジニル]一 3— （1H—インド 一ルー 3—ィル） 一プロパン一 1—オンに代えて、 製造例 33で得られた 1— [4一 （4ークロロフエノキシ） ーピペリジニル ]ー3— (1 H Tンドール一 3 一ィル） 一プロパン一 1—オンを用いた以外は、 製造例 22と同様の方法で合成 した。
XH NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 1. 76-1. 88 (2H, m) , 1. 88-2. 04 (4H， m) , 2. 23-2. 34 (2H, m) , 2. 45 (2H, t, J =7. 4Hz) , 2. 70-2. 82 (2H, m) , 2. 79 (2H, t, J =7. 4Hz) , 4. 25-4. 32 (1 H， m) , 6. 82 (2 H, d, J =8. 7Hz) , 6. 99 (1H, b r s) , 7. 11 (1 H, d d, J =8. Oand 7. 2Hz) , 7. 19 (1H, d d， J =8. 2 and 7. 2Hz) , 7. 22 (2H, d, J =8. 7Hz) ， 7. 35 (1 H, d, J =8. 2Hz) , 7. 61 (1 H, d， J =8. 0Hz) , 7. 94 (1
H, b r s) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C22 H26N2°C1 : 369· 1733. 測定値： 369.1727.
実施例 39 3— [3— [4一 （4一クロロフエノキシ) - 1 -ピぺリジニル] プロピル] — 1， 3—ジヒ ドロー 2 Η Τンドール一 2—オン
Figure imgf000078_0001
1— [4— (4一フルオロフエノキシ） 一ピペリジニル] 一 3— (1 H f ン ドール一 3—ィル） 一プロパン （90mg) に代えて、 製造例 34で得られた 1 —[4一 （4—クロロフヱノキシ） 一ピペリジニル]一 3— (1H—インドール一 3—ィル） —プロパンを用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 10) δ (p pm) ： 1. 47-1. 65 (2H, m)， 1. 71-1. 81 (2H, m) , 1. 90— 2. 03 (4H, m) , 2. 14-2. 27 (2H, m) , 2. 32— 2. 38 (2H, m) ， 2. 62 一 2. 71 (2H, m) , 3. 50 (1H, t, J =5. 9 Hz) , 4. 19— 4. 27 (1H, m)， 6. 81 (2H, d, J =8. 8 H z) , 6. 85 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 02 (1H, d d d, J = 7. 7, 7. 3 and 1. 0 H z) , 7. 18-7. 25 (2 H, m) , 7. 21 (2H, d, J =8. 8Hz) . ； H i gh M a s s (FAB, M+l)：計算値 C22H26N202C1 : 3 85.1683. 測定値： 385.1678.
製造例 35 3— [3— ( 1一 tert—ブトキシカルボ二ルォキシー 4—ピペラジ ル丄プロピル 1 一 （3 a S *, 7 a R*) —ォ _ タヒドロー 2 H -ィンドール —2—オン
製造例 18で得られた 3— （2—ホルミルェチル） 一 （3 aR*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2-オン （30 Omg) と 1— (tert—ブ トキシカルボニルォキシ） ピぺラジン （29 Omg) をジクロロメタン （7. 5m 1) に溶解し、 トリアセトキシホウ素化ナトリゥム （0.98 ) 、 酢酸 (0.25 ml) を加えて、 室温で 14時間援拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加えて pH 3に してから、 ジクロロメタンで洗浄した。 次に、 水層に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて PH 10にした後、 ジクロロメ夕ンで抽出した。 有機雇を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 上記目的物 （75 Omg) を得た。
½ NMR (CDC 1 0) δ (p pm) : 1. 02 -1. 50 (4H, m) , 1. 46 (9H， s) ， 1. 50-1. 84 (7H， m) , 1. 89 (1 H, b r d, J =13. 8Hz) , 2. 20-2. 55 (8H, m) , 3. 43
(4H， t, J =4. 7Hz) , 3. 69 (1H, b r s) , 5. 61 (1H, b r s) .
製造例 36 3— [3— (1—ピペラジニル） プロピル] - (3 a S*, 7 aR *) —ォクタヒドロ一 2H—インドール一 2—オン
製造例 35で得られた 3— [3— （1— 6 —ブトキシカルボニルォキシー4 —ピペラジニル） プロピル] - (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H— インドール一 2—オン （632mg) に 10%塩酸 Zメタノール （6m 1) を加 えて、 室温で 2時間擾拌した。 溶媒を減圧留去した後、残差をジクロロメタンで 溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して、 上記目的物 (433mg) を得た。
1H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 16-1. 45 (4Η, m) , 1. 43-1. 85 (7H, m) , 1. 93 (1H, b r d, J =
14. 3Hz) , 2. 18-2. 58 (8H, m) , 2. 92 (4H， t, J = 4. 8Hz) , 3. 02 (1 H, b r s) , 3. 68 (1H, b r s) ,
6. 73 (1H, b r s) .
マススペク トル E I MS, m/z 265 (M+) . 実施例 40 3 - [3— [4— （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 1—ピペラジ ニル] プロピル] 一 （3 a S *， 7 a R*) ：ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール —2—オン
Figure imgf000080_0001
製造例 36で得られた 3— [3— (1—ピペラジニル） プロピル] 一 （3 a S *, 7 aR") —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン （ 1 12 mg) と 3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ド （74mg) をジクロロメタン （3. 4ml) に溶解し、 トリァセトキシホウ素化ナトリウム （28 Omg) 、 酢酸 （0. 07m 1) を加えて室温で 15時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて pH 3にしてから 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて pHl 0に した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目 的物 （ 112 mg) を得た。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1.06-1.20 (2 H,m) , 1.20- 1.43 (2H,m) , 1.43- 1.83 (7H.m) , 1. 90 (1H, b r d， J = 14. 3Hz) , 2. 08-2. 30 (1 H.m) , 2.30— 2.67 (l lH.m) , 3. 46 (2H, s) , 3.52- 3.62 (lH.m, miner product ) , 3. 68 ( 1 H, b r s, major product ) , 3. 86 (3 H, s) , 3. 89 (3 H, s) , 6. 04 (1 H, b r s, major product ) , 6. 31 (1 H, s, miner product ) , 6. 77— 6. 87 (2 H,m) , 6. 89 (1 H， s ) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^NgO 416.2913. 測定値： 416.2938.
実施例 41 3— [3— [4一 （2—メ 卜キシベンジル） 一 1—ピペラジニル] プ口ピル] 一一 ( 3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2_H—ゴン _ド：ル 2_二 オン
Figure imgf000081_0001
3, 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4— (2—メ トキシベンジ ル） 一 1一ピペラジンを用いた以外は、 ^例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 η) δ (p pm) : 1.02- 1.23 (2H,m) ， 1.23- 1.40 (2H,m) , 1.45-1.77 (7H,m) , 1.89 (lH. b r d, J =l 3. 2Hz) , 2.20 - 2. 30 (1 H, m) , 2. 30 -2.45 (1 H, m) , 2.45— 2.60 (2H,m) , 2.60 -2. 85 (8H,m) , 3.70-3. 77 (l H.m) , 3. 79 (2 H, s) , 3. 94 (3H， s) , 6.80-7. 00 (2H,m) , 7.23 -7.40 (2H,m) . マススペク トル FABMS, m/z 386 (M+l) .
製造例 37 2 - (2—フルオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシェタン二トリル
2—フルォロベンズアルデヒ ド （2. 48 g) のァセトンシァノヒ ドリン （1 0 m l) 溶液を 24時間加熱環流した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロメタン で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、上記目的物 （1. 67 g) を得た。
1H NMR (CDC 1 0) δ (p pm) ： 2. 89 (1H, m) , 5. 79 (1H, s) ， 7. 15 (1H， d dd, J =8. 3, 7. 1 and 1. OH z) , 7. 25 (1 H, d t, J = 1. 0and7. 6 H z) , 7. 41 -7. 80 (1 H, m) , 7. 63 (1 H, d t, J =1. 7 and 7. 6Hz) . 製造例 3 2— (エトキシエトキン） 一2— （2—フルオロフヱニル） 一 2— ェ夕ン二トリル
製造例 37で得られた 2— (2—フルオロフヱニル） 一2—ヒドロキシェタン 二トリル （1. 33g) のジクロロメタン （10ml)溶液に、 氷零下でェチル ビニルエーテル （1. 27 g) と 10%HC 1/Me OH溶液 （0. 2ml) を 加えた後、 室温で 2時間擾拌した。
反応混合物にさらにェチルビニルエーテル （0. 32g) を加えて 2時間攪拌 した。 反応混合物を JEE留去し、 を A 1203 (アルミナ） で精製し、上記 目的物 （1. 79 g) を得た。 （上記目的物は、 2種類のジァステレオマ一混合 物である。 ）
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 22 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 24 (3H, t, J =7. 1Hz) , 1. 41 (3H, d, J =5. 4Hz) ， 1. 46 (3H， d， J =5. 4Hz) ， 3. 51—
3. 78 (2H, m) and (2 H, m) , 4. 95 (1 H, q, J =5. 4H z) , 5. 11 (1H, q, J = 5. 4Hz) ， 5. 71 (1 H, s) , 5. 82 (1H, s)， 7. 09-7. 15 (1H, m) and (1 H, m) , 7. 21- 7. 26 (1H, m) and (1 H， m)， 7. 38 -7. 45 (1 H, m) and ( 1 H, m) , 7. 61-7. 68 ( 1 H, m) and (1 H, m) .
マススペクトル E I MS, m/z 223 (M+) .
製造例 39 t e r t一ブチル 4一 （2—シァノー 2— （エトキシエトキシ） 一 2 - (2—フルオロフヱニル） ェチル） ピぺリジン力ルボキシレート
製造例 38で得られた 2— （エトキシエトキン） 一 2— （2—フルオロフェニ ル） 一 2—ェタン二トリル （1. 23g) の無水 THF (8ml) とへキサメチ ルリン酸トリアミ ド （HMPA) (2m 1) の混合溶液に 1. 5M リチウムジ イソプロピルアミ ド （LDA) のシクロへキサン溶液 （4. Oml)をアルゴン 雰囲気下、 — 78°Cで滴下し、 30分間かけて徐々に 0 まで昇温した後、 再び 一 78てに冷却した。 この反応溶液に 1一 （tert—プチルォキシカルボニル） 一 4一 （プロモメチル） ーピペリジン （1. 53 g) の無水 THF
(10ml) を滴下し、 4時間かけて室温まで徐々に昇温した。 反応混合物を水 に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残差をアルミナで精製し、 上記目的物 (2. 12 g) を得た。
マススペク トル FABMS, mZz 443 (M + Na) , 421 (M+l) 製造例 40 t e r t一ブチル 4一 （2— （2—フルオロフヱニル) 一 2-ォキ ソェチル） ピぺリ -ン力ルボキシレート
製造例 39で得られた t e r t一ブチル 4— (2—シァノー 2— （エトキシ エトキン） 一 2— (2—フルオロフヱニル） ェチル） ピぺリジン カルボキシレ —ト （2. 1 g) のメタノール （20m 1 ) にトルエンスルフォン酸 1水和物
(95 Omg) を加えて、 室温で 1時間援拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希 釈して、 飽和炭酸水素ナトリウムでよく洗浄した。 有 を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を ME留去し、 残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで 精製し、 上記目的物 （95 Omg) を得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1. 13-1. 26 (2H, m) , 1. 45 (9Η, s) ， 1. 73 (2Η, d, J =12. 5Hz) , 2. 09-2. 21 (1H, m) , 2. 75 (2H, b r t, J =12. 1Hz) ， 2. 91 (2H, dd, J = 6. 5and3. OHz) , 4. 11 (2H, b r s) , 7. 13 (1H, ddd, J =11. 2, 8. 3 and 1. OHz) , 7. 23 (1H, d t， J =1. 0and7. 6Hz) , 7. 48-7. 55
(1H, m) , 7. 83 (1H, d t, J = l. 7and7. 8Hz) . マススペク トル FABMS, m/z 322 (M+l) .
製造例 41 t e r t一ブチル 4一 （2—ォキソ一 2— (2—フエニルメチルチ ォ） フヱニル） ェチル） ピぺリジンカルボキシレート
カリウム t e r t—ブトキシド （117m g) の無水 THF (1. Om 1) 溶 液にチォベンジルアルコール （124mg) の無水 THF (1. Om l) 溶液を 加え、 室温で 30分援拌し、 次に製造例 40で得られた t e r t—プチル 4一 (2 - (2—フルオロフヱニル） 一 2—才キソェチル） ピぺリジン カルボキシ レート （321mg) の無水 THF (2m l) 溶液を滴下した。 室温で 2時間携 拌した後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 （368mg) を得た。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 12-1. 24 (2H, m)， 1. 45 (9H, s) , 1. 73 (2H， d, J =10. 7Hz) , 2. 08-2. 20 (1 H， m) , 2. 73 (2H, b r t, J =11. 4Hz) ， 2. 82 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 98 -4. 30 (2H, b r s) , 4. 12 (2H, s) , 7. 18-7. 38 (6 H, m) , 7. 38- 7. 43 (2H, m) , 7. 69 (1H， d, J =7. 6Hz) .
マススペクトル FABMS, m/z 426 (M+l) .
製造例 42 t e r t -プチル 4一 (1, 2—ベンゾイソチアゾールー 3—メ チル） ピぺリジンカルボキシレ一ト
アルゴン雰囲気下、 2°Cに冷却した製造例 41で得られた t e r t一ブチル 4— (2—ォキソ一 2— （2—フヱニルメチルチオ） フヱニル） ェチル） ピペリ ジンカルボキシレート （32 lmg) の無水ジクロロメタン （7. 5m l) 溶液 に、 スルフリルクロリ ド （91 1) を'; ¾ して、 室温で 1時間擾拌した。 反応 液を減圧留去し、 さらにトルエンを残差に加えて、 減圧留去したのち、 残差を真 空ポンプで 30分減圧乾燥した。 残差の油状物質を無水 T HF (3m l) に溶解 して， 4Nアンモニア/エタノール溶液 （5m l) を加えて、 室温で 40分援拌 した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 後、 溶媒を ¾1£留去し、 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 （228mg) を得た。
½ NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1. 23-1. 34 (2H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 70 (2H, b r d, J =12. 9Hz) , 2. 08-2. 21 (1 H, m) , 2. 69 (2H, b r t, J =12. 9Hz) ， 3. 05 (2H, d， J = 7. 1Hz) , 4. 09 (2H, b r s) ,
7. 44 (1 H, ddd， J =8. 1， 6. 8andl. 2Hz) , 7. 53 (1H， ddd, J =8. 1, 6. 8andl. 2Hz) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 333 (M+l) .
製造例 43 4一 （1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—メチル) - 1 _ピぺリ 二ジン- 製造例 42で得られた t e r t一ブチル 4一 （1, 2—ベンゾイソチアゾー ルー 3—メチル） ピぺリジンカルボキシレート （202mg) のジクロロメタン
(2m l) に、 トリフルォロ醉酸 (lm l) を加えて、 室温で 2時間擾拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 上記目的物 （156mg) を得た。 丄]^ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 27-1. 39
(2H， m) , 1. 73 (2H, d, J =13. 9H z) , 2. 02-2. 18
(1H, m) , 2. 60 (2H, d t, J =2. 4and 12. 2Hz) ， 3. 0 2 (2H, d， J =7. 3Hz) , 3. 05-3. 11 (2H, m) ， 7. 43
(1H, ddd, J =8. 2, 7. landl. 0Hz) , 7. 52 (1 H, d d d, J =8. 2, 7. 1 and 1. OH z) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 2 H z) .
マススペク トル E I MS, m/z 232 (M+)
実施例 42 3— [3- [4- (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—メチル) 一 1—ピベリジニル] プロピル] 一 （3aS*, 7 aRャ） 一才クタヒドロ一 2 H—ィンドール一 2—オン
Figure imgf000086_0001
3， 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 製造例で得られた 4一 （1, 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3—メチル） 一 1ーピペリジンを用いた以外は、 実 施例 24と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1. 08-1. 17 (2H, m) , 1. 28 - 1. 40 (3H, m) , 1. 40-2. 42 (2 OH, m) , 3. 05 (2H, d, J =7. 1Hz) , 3. 66-3. 71 (1H, m)， 5. 12 (1H, s)， 7. 46 (1H, d d d, J =8. 0, 7. land 1. 0Hz) , 7. 54 (1 H, d d d, J =7. 8， 7. landl. 0Hz) , 7. 91-7. 96 (2H, m ) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値
C24H34N3OS： 412.2422. 測定値： 412.2437. H½例 43 3— [3— [4—ベンジル一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a S *, 7 a R*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000087_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 ベンジルピペラジンを用い た以外は、 HiS例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1.04-1.23 (2H,m) , 1.23 - 1, 44 (2H,m) , 1.44- 1.83 (7H.m) , 1. 88 (1 H， b r d, J =14. 0Hz) , 2. 09-2. 30 (lH,m) , 2. 30— 2. 70 (l l H,m) ， 3. 51 (2H, s) , 3. 68 (1H, b r s) , 5.63 (lH， s, major product ) , 5. 90 (1 H, s,
miner product) , 1. 20-7. 39 (5H,m) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C22H34 30： 356.2702. 測定値： 356.2711.
例 44 3— [3— [4一ベンジルー 1一ピぺリジニル 1 プロビル] ― (3 a S *, 7 a R*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000087_0002
3, 4ージフルォロベンジルビペラジンに代えて、 4一ベンジル一 1ーピペリ ジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。 ½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1.07 - 1.23 (2H,m) ， 1.23- 1.45 (3H, m) , 1.45 - 1.81 (1 lH.m) , 1. 81— 2. 02 (3 H, m) , 2.10-2.47 (4 H, m) , 2. 54 (2H， d, J =6.8Hz) , 2.88-3.04 (2H,m) , 3. 54 -3. 62 (1 H, m, miner product ) ， 3. 69 ( 1 H, b r s, major product) ,
5.44 (1 H, s， major product ) , 5.71 (1 H, s , miner product ) ， 7. 10-7. 23 (3H, m) , 7. 24 -7. 33 (2 H, m) . ; H i g h
Ma s s (FAB, M+l)：計算値 3Η35Ν20： 355.2750. 測定値： 355.2768. 実施例 45 3— [3— (4—ピぺロニル一 1—ピペラジニル） プロピル 1 一
(3 a S "^, 7 a R T *) ーォクタヒドロー 2.H—インドール一 2—オン
Figure imgf000088_0001
3, 4ージフルォロベンジルビペラジンに代えて、 4ーピぺロニルー 1ーピぺ リジンを用いた以外は、 ^例 24と同様の方法で合成した。
1 H 画 R (CDC 1 3) d ： 1. 04- 1.20 (2 H,m) , 1.20 一 1.43 (2H,m) , 1.43 - 1.82 (7H,m) , 1. 88 (1H, b r d, J = 13. 7H z) , 2.10-2.30 (1H, m) , 2.30 - 2.58 (11 H'm) , 3.41 (2H, s ) , 3. 68 (1 H, b r s) , 5. 60
( 1 H, s， major product ) , 5. 83 (1 H, s, miner product ) ,
5. 93 (2H, s) , 6. 74 (2H, s ) , 6. 85 (1H, s ) . ； H i g h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ¾31134 03： 400.2600. 測定値： 400.260 8. 麯例 46 3— [3— C4- (キノリン一 2—メチル） 一1—ピペラジニル] プロピル] 一 （3 a S*, 7 aR*) -ォクタヒドロー 2H—ィンドール一 2— オン
Figure imgf000089_0001
製造例 36で得られた 3— [3— （1ーピペラジニル） プロピル] 一 （3 a S 7 aR*) 一才クタヒドロー 2H—インドール一 2—オン （120mg) と 塩酸 2—クロロメチルキノリノン （8 Omg) のジメチルホルムアミ ド （6 m
1) に、 炭酸カリウム （16 Omg) を加えて、 60°Cで 18時間攪拌した。 反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残差をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 上記目的物 （65mg) を得た。
1H NMR (CDC 13) δ ( pm) ： 1.04- 1.23 (2H,m) , 1.23- 1.45 (2H,m) , 1.45- 1.82 (7H,m) , 1. 88
(lH. b r d, J = 13. 7Hz) , 2.11 - 2.30 (1 H, m) , 2. 30 -2.75 (11H. m) ， 3. 54-3. 62 (1 H, m， miner product) , 3. 68 (1H, b r s, major product ) , 3. 85 (2H, s ) , 5. 50
(1 H, s， major product ) , 5. 77 (1 H, s , miner product ) ,
7. 51 (1H, t, J =7.1Hz ) , 7. 63 (1 H, d, J =7.1Hz ) , 7. 69 (lH, dd d， J =8. 5, 6. 9 and 1.4Hz) , 7. 80 (1 H, d, J =8. 5Hz) , 8. 07 (l H. d, J =8.3Hz ) , 8. 12
(lH. d, J =8.5Hz ) . ； H i gh Ma s s (FAB, +l)：計算値 C c- H35N40.： 407.2811. 測定値： 407.2779.
製造例 44 1， 2—べンゾイソチアゾールー 3—カルボン酸 メチルエステル J. Med. Chem. , 37, 2308(1994).に記載の方法で合成できる 1 , 2—ベンゾイソチ ァゾ一ルー 3—力ルボン酸 （367mg) の DMF ( 3 m 1 >溶液に、 炭酸力リ ゥム （283mg) とヨウ化メチル （29 Omg) を加えて、 室温で 14時間攪 拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 上記目的物 （353mg) 得た
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 4. 08 (3H, s)
7. 58 (1H, ddd， J =8. 0, 7. landl. 2Hz) , 7. 60 (1 H, d d d, J =8. 5, 7. landl. 4Hz) . 8. 00 (1H， d d, J = 8. Oandl. 4Hz), 8. 78 (1H， d d, J=8. 5andl. 2Hz) . マススペクトル E I MS, m/z 193 (M+) .
製造例 45 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—アルデヒド
製造例 44で得られた 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—力ルボン酸 メチ ルエステル （5 Omg) のジクロロメタン溶液に、 1. 5 Mジイソブチルアルミ ニゥムハイドライドのトルエン溶液をアルゴン雰囲気下、 一 78てで徐々に滴下 した。 原料が消失後、 ジクロロメタンで希釈し、 飽和塩化アン乇ニゥム溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残差をカラム クロマトグラフィーによって精製し、 上記目的物 (39mg) を得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 7. 58 (1 H, d d d, J =7. 3， 7. Oandl. 0Hz) , 7. 62 (1H, ddd， J =8. 3,
7. Oandl. 0Hz) , 8. 00 (1 H, d d, J = 7. 3andl. OH z) ,
8. 83 (1H, d d, J =8. 3andl. OH z) , 10. 29 (1H, s) . マススペクトル E IMS, mZz 163 (M + ) . H¾例 47 3— [3— [4 - (1, 2—ベンゾイソチアゾールー 3—メチル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] — (3 aS*. 7 a R*) —ォクタヒドロ一 2 H—ィンドール一 2—オン
Figure imgf000091_0001
3， 4—ジメ 卜キシベンズアルデヒドに代えて、 製造例 45で得られた 1, 2 一べンゾイソチアゾールー 3—アルデヒドを用いた以外は、 実施例 40と同様の 方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) ： 1. 06-1. 22 (2H, m)， 1. 22 - 1. 48 (2H， m)， 1. 42-1. 84 (7H, m)， 1. 86 (1H, b r d, J =14. 0Hz) , 2. 16-2. 32 (1H, m) , 2. 32-2. 48 (3H, m) , 2. 40-2. 80 (8H， m) ,
3. 68 (1H, b r s) , 4. 02 (2H, s)， 5. 31 (1H,
b r s) , 7. 43 (1 H, ddd, J =8. 0, 7. 0 and 1. 0Hz) , 7. 52 (1 H, dd d, J = 8. 1， 7. 0 and 1. 1 H z) , 7. 92 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 27 (1H, d, J = 8. 0Hz) . ； Hi gh Ma s s (FAB, H+l)：計算値 ： 413.2375. 測定値： 13.
Figure imgf000091_0002
2395.
製造例 46 〔4一 （2—メ トキシベンジル） ーピペラジニル 1 一 3— （1
H—インドールー 3—ィル） 一プロパン一：！ 一オン
4一 （4一フルオロフヱノキシ） ーピペリジンに代えて、 1一 （2—メ トキシ） ーピペラジンを用いた以外は、 製造例 21と同様の方法で合成した。 丄 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 2. 2 7 (2H, t, J = 5. l H z) ， 2. 43 (2 H, t， J = 5. 1 H z ) , 2. 6 7— 2. 7 2
(2 H, m ) , 3. 1 2 (2 H, d d， J =8. 2 and 7. 1 H z) ,
3. 35 (2H, t, J = 5. 1 H z ) , 3. 5 3 (2 H, s) ， 3. 6 4
(2 H, t， J = 5. 1 H z ) , 3. 8 1 (3H, s) , 6. 8 7 (1 H, b r d, J = 8. 2H z) , 6. 93 (1 H， t , J = 7. 5 H z) , 7. 0 1
(1 H, d, J =2. 4H z) ， 7. 1 1 (1 H， d d d, J =8. 0,
7. 0 andl. 0 H z) ， 7. 1 9 (1 H, d d d， J =8. 3, 7. 0 and 1. 2 H z) , 7. 22-7. 3 1 (2H, m) , 7. 35 (1 H, b r d, J = 8. 1 H z) , 7. 6 0 (1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 94 (1 H, b r s) .
マススペク トル E I MS, m/z 377 (M+) .
製造例 47 1一 [4一 （2—メ トキシベンジル） ーピペラジニル] ー3— （1 H—インドールー 3—ィル） 一プロパン
1— [4一 （4—フルオロフエノキシ） ーピペリジニル ]ー 3— (1 H—イン ドール一 3—ィル） —プロパン一 1一オンに代えて、 製造例 46で得られた 1一
[4- (2—メ トキシ） 一ピペラジニル ]— 3— （1 H—インドールー 3—ィル） 一プロパン— 1一オンを用いた以外は、 製造例 22と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC ） 6 P pm) : 1. 9 1 (2H, q u i n t, J = 7. 8H z) , 2. 44 - 2. 62 (8H， m) ， 2. 45 (2H, t, J =7. 8H z) , 2. 77 (2 H, t, J = 7. 8H z) , 3. 58 (2 H, s) , 3. 81 (3 H, s) , 6. 85 (1 H， b r d, J =8. 3H z) ,
6. 92 (1 H, t, J =7. 5 H z) , 6. 97 (1 H, b r d, J =2. 2 H z) , 7. 09 (1 H, d d d, J =8. 0, 7. 0 andl. 0H z) , 7. 1 5- 7. 24 (2H, m) , 7. 34 (2 H, b r d, J = 8. OH z) , 9
7. 60 (1H, d, J =7. 8Hz) , 7. 95 (1 H, b r s) . H i gh Ma s s (FAB, ：計算値 C^H^ON^O： 364.2389. 測定値： 364.2408. H½例 48 3— 〔3— [4一 （2—メ 卜キンベンジル) -1—ピペラジニル] プロピル] —1. 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000093_0001
1— [4一 （4—フルオロフエノキシ） 一ピペリジニル]一 3— （1H—インド 一ルー 3—ィル） 一プロパン （90mg) に代えて、 製造例 47で得られた 1一
[4一 （2—メ トキシベンジル） ーピペリジニル ]—3— （1H—インドールー 3 一ィル） 一プロパンを用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
H NMR (CD C 10) δ (p pm) 1. 40- 1. 60 (2H, m) , 1. 90-2. 03 (2H, m) , 2. 33 (2Η, t, J =7. 8Hz) , 2. 35 -2. 60 (8H, m) , 3. 48 (1H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 56 (2H, s) , 3. 79 (3H, s) , 6. 84 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 91 (1 H, t, J =7. 5Hz) , 7. 01 (1 H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 16-7. 24 (3H, m) , 7. 32 (1H, d, J =7. 5Hz) ， 7. 61 (1 H, b r s) . ； H i h Ma s s鎮
M+l)：計算値 C23H 0 0o： 380.2338. 測定値： 380.2321.
製造例 48 3— （4ーヒドロキシブチル） 一 （3 aR*， 7 a S *) —ォクタ ヒ_ドロ： 2H—ィンドール一 2—オン
3— （2-ヒドロキシェチル） 一 1, 3—ジヒドロー 2 H-インドールー 2— オンに代えて、 製造例 12で得られた 3— (4—ヒドロキシブチル） —1, 3— ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オンを用いた以外は、 製造例 14と同様の方 法で合成した
1
H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) . 08— 2. 00 (14H, m) , 2. 20 - 2. 50 (2 H, m) , 3. 54 3. 80 (3 H， m) ， 5. 6 3 (1 H, b r s) .
マススペク トル E I MS， m/z 2 1 . (M+) .
製造例 49 3— （3—ホルミルプロピル） 一 （3 a R*， 7 a S *) —ォクタ ヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2— オンに代えて、 製造例 48で得られた 3— (4—ヒドロキシブチル） ― （3 a R *, 7 a S *) 一才クタヒドロ一 2H—インドール一 2—オンを用いた以外は、 製造例 7と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) 1. 05-2. 00 (1 1 H, m) ， 2. 1 0 - 2. 60 (5 H, m) , 3. 70 (1 H, b r s) ， 5. 64 (1 H, b r s) ， 9. 79 (1 H, m) .
マススペク トル E I MS， m/z 209 (M+) .
HIS例 49 3— [4 - [4— (3, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジ ニル Ί ブチル Ί 一 (3 a Sャ， 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000094_0001
製造例 49で得られた 3— （3—ホルミルプロピル） 一 （3 a R*， 7 a S *) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン （5 0mg) と 3, 4—ジフルォ 口ベンジルピペラジン （50mg) を 1, 2—ジクロロエタン （1. 25 ml) に 溶解し、 トリァセトキシホウ素化ナトリウム （152mg)、 酢酸 （0. 04ml) を加えて室温で 22時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて pH 3にしてから酢 酸ェチルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて pHl 0にし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで^後、 減圧 留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物
( 95 mg) を得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 08-1. 24 (2H, m)， 1. 24- 1. 45 (4H, m) , 1. 45 - 1. 68 (6H, m)， 1. 56- 1. 82 (2H, m) , 1. 82 - 1. 98 (1 H, m) . 2. 16 一 2. 32 (1 H, m) , 2. 32-2. 64 (1 OH, m) , 3. 45 (2H. s) ， 3. 65 (1 H, b r s) , 5. 72 (1H, b r s) , 6. 92- 7. 24 (2H, m) , 7. 26— 7. 34 (1 H, m) . ； H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C23H3 Jつ 0F2： 406.2670. 測定値： 406.2697.
¾Sg例 50 3- [4- (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プチ ル] 一 （3 aS*， 7 a R*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000095_0001
3、 4ージフルォロベンジルビペラジンに代えて、 4ーシクロへキサンメチル - 1一ピペリジンを用いた以外は、 実施例 49と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 0. 75-0. 92 (2H, m)， 1. 04- 1. 82 (29 H, m) , 1. 82 -2. 00 (3H, m) , 2. 18-2. 30 (1 H, m) , 2. 30— 2. 45 (3H， m) ,
2. 94 (2H, b r d, J = 10. 0Hz) , 3. 53— 3. 72 (1 H, m) ， 5. 77 (1H, s) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^^ 0： 375.3375. 測定値： 375.3364.
実施例 5 3 - [3— _(4一シクロペンタンメチルー 1—ピペリジニル） プロ ピル] 一 （3 a S * , 7 aR *") —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000096_0001
3, 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4—シクロペンタンメチル 一 1一ピペリジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 0.80-1.18 (4H,m) , 1.18 - 1.41 (7H,m) , 1.41-1.63 (9H,m) , 1. 63— 2. 00 (1 OH.m) , 2.10-2.30 (lH.m) , 2, 30— 2.50 (3H,m) , 2.88- 3.03 (2H,m) , 3. 52- 3.62 (lH.m, miner product) , 3.68 ( 1 H, b r s , major product) ， 6. 20 、1 H, s , major product) ， 6. 46 ( 1 H, s , miner product) , ；
H i gh Ma s s (FAB, +l) ：計算値 C^ ^O： 347.3062. 測定値： 347. 3039. 実施例 52 3— [3— (4ーシクロヘプタンメチルー 1ーピベリジニル） プロ ピル] 一 （3 a S T， —才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000097_0001
3， 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4ーシクロヘプタンメチル 一 1ーピぺリジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 0.80-0.98 (1 H, m) , 1.00-1.81 (3 OH.m) , 1.81 - 1.96 (3H,m) , 2. 13 - 2. 46 (4H,m) , 2.80-3.00 (2H,m) , 3.68 (1Η, b r s) ， 5. 43 (1 H, s , major product) , 5. 69 (1 H, s , miner product) マススペクトル E IMS， mZz 374 (M+) .
実施例 53 3- [3- [4一 （4一クロ口フエニル） 一 1ービペラジニル] プ 口ピル] ― (3a S*, 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—才 ン
Figure imgf000097_0002
3, 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4ークロロフヱ二ルビペラ ジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。 1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1.04 - 1.46 (4H, m) , 1.46 - 1.84 (7H,m) , 1.89 (lH. b r d, J =14. 0Hz) , 2. 19-2. 32 (lH.m) , 2.37— 2.48 (3H,m) , 2.53 - 2.67 (4H，m) , 3. 12— 3.21 (4H,m) , 3. 69 (lH,b r s) , 5. 81 (1 H, s， major product ) , 6. 08 (1H, s， miner product ) , 6. 83 (2H( dd, J =9. land 1.3 Hz) , 7. 19 (2H, d d, J = 9. 1 and 1.3 H z ) .
マススペク トル E I MS, m/z 375 (M+) .
実施例 54 3- [3— (4—フエ二ルー 1ーピペラジニル） プロピル] - (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000098_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4一フヱニル- ピペラ ジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
AH NMR (CDC 1。） δ (p pm) : 1.04-1.21 (2H,m) , 1.21 - 1.85 (9H,m) , 1.89 (lH. b r d, J =14. 4Hz) , 2. 12-2. 30 (1H, m) , 2.35 - 2.50 (3 H, m) , 2.55-2. 68 (4H,m) , 3. 17— 3.25 (4H,m) , 3.69 (1 H, b r s) , 6. 00 (1H, s) , 6. 85 (1H, t， J = 7.3Hz) , 6. 93 (2 H. d, J = 7.9H z) , 7.21 -7.30 (2H,m) . ； H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C21H32NnO： 342.2546. 測定値： 342.2542. 実施例 55 3— [3— [4一 （4ーメチルフヱニル） 一 1—ピペラジニル 1 プ 口ピル] — (3 a S^， 7 a R*) —才クタヒ ドロー 2且ーィンドール一 2 -ォ ン
Figure imgf000099_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4—メチルフヱニルー ピペラジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) 1. 05-1. 23 (2H, m) , 1. 25-1. 45 (2H, m) , 1. 47— 1. 83 (7H， m) , 1, 83- 1. 92 (1 H, m) , 2. 22-2. 30 (1H, m) , 2. 26 (3H, s) , 2. 39 -2. 50 (3H, m) , 2. 67 (4H, b r s) , 3. 17 (4H, t, J =5. 1Hz) , 3. 70 (1H, s) , 5. 52 (1H, s) , 6. 84 (2H， d, J =8. 3Hz) ， 7. 07 (2H, d, J =8. 3Hz) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 35 6.2702 測定値： 356.2692.
実施例 56 3 - [3 - [4- (2—クロ口ベンジル） —1ーピペラジニル]^ 口ピル〕 一 (3 a S *, _7 a R*) 一才クタヒ ドロー 2 H-インドール一 2—才 ン
Figure imgf000099_0002
塩酸 2—クロロメチルキノ リ ンに代えて、 2—クロ口べンジルブロミ ドを用い た以外は、 例 46と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) ： 1.04-1.23 (2 H,m) , 1.23- 1.45 (2 H,m) , 1.45- 1.82 (7H, m) , 1.88 (1 H, b r d, J = 14. 0 H z) , 2. 19-2. 32 (1 H, m) , 2.35-
2.51 (3H,m) , 2.51-2.74 (8H,m) , 3. 68 (1 H,m) ,
3.64 (2H, s) , 5. 55 (1H, s ) , 7.13— 7.32 (2 H, m) , 7. 34 (1H, dd， J = 7. 3and 1.9Hz) , 7. 45 (1 H, d d, J =7. 3 and 1.9H z ) . ； Hi h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ NgOCl： 390.2312. 測定値： 390.2318.
例 57 3- [3— [4— （3—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プ 口ピゾ - ( 3 a S 7 aR*) -才クタヒ_ドロ二 2 H- _ ドール一 2—ォ ン
Figure imgf000100_0001
塩酸 2—クロロメチルキノ リンに代えて、 3 クロ口ベンジルブ口 ミ ドを用 いた以外は、 実施例 46と同様の方法で合成した。
A H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1.04 - 1.20 (2 H,m) , 1.20 - 1.44 (2 Η. m) , 1.44- 1.64 (5 H.m) , 1.64— 1.83 (2H,m) , 1.88 (lH. b r d, J = 14. OH z) , 2. 17- 2.32 (lH.m) , 2.32 -2.60 (1 lH.m) , 3.48 (2H, s) , 3.68 (1 H, b r s) , 5. 59 (1 H, s ) , 7.16-7.37 (4H,m) . ； H i h Ma s s (FAB, +l)：計算値 ： 390.2312. 測定
Figure imgf000101_0001
値： 390.2318.
例 58 3— [3- [4— (4一クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] プ 口ピル] 一 （3 a S*， 7aRャ） 一ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—才 ン
Figure imgf000101_0002
3, 4—ジメ トキシべンズアルデヒドに代えて、 4一クロ口べンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
1 H 謂 R (CD C 13) δ (p pm) ： 1.04-1.22 (2H,m) ， 1.22-1.43 (2H, m) , 1.43 - 1.63 (5 H,m) , 1.63— 1.82 (2H,m) , 1.90 (lH. b r d, J =13. 9Hz) , 2. 17 - 2. 30 (lH,m) , 2.30— 2.63 (l lH.m) , 3.47 (2H, d, J = 1.4H z) , 3.68 (1 H, b r s) , 6. 00 (1H. s ) ,
7.21 -7.35 (4H,m) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C
22
H N 0Cl： 390.2312. 測定値： 390.2285.
実施例 59 3— [3— （4—シクロへキシルー 1ーピペラジニル） プロピル] - (3 a S 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インド一ルー 2—オン
Figure imgf000101_0003
3, .4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 シクロへキシルビペラジン を用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p p m) ： 1.02- 1.43 (9H,m) ， 1.43-2.02 (12H,m) , 2.17-2.48 (5H,m) , 2.48- 2.83 (8H,m) , 3.69 (1H, b r s) , 5.74 (1 H. s， major prod uct ) , 6. 00 (1 H, s , miner product ) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C21H38N30： 348.3015. 測定値： 348.3010.
麯例 60 3 - [3- [4— (3—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] ― (3 aS*. 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インド一ルー 2— オン
Figure imgf000102_0001
3, 4ージメ トキシベンズアルデヒ ドに代えて、 3—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いた以外は、 例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 10) δ (ppm) ： 1.04- 1.44 (4H,m) ， 1.44— 1.83 (7H, m) , 1.88 (lH. b r d, J =14. 3Hz) , 2. 11-2. 32 (lH.m) , 2.32 - 2.65 (11 H, s) , 3.49 (2H, s)， 3. 68 CI H, b r s) , 3.81 (3H, s) ， 5. 73 (1 H, s) , 6. 79 (1H, dd, J = 8.1 and 1.3 H z) , 6. 88—
6.95 (2H,m) , 7. 22 (1 H, t, J =8.1 Hz) . ； H i h M a s s (FAB, M+l)：計算値 ： 386.2807. 測定値： 386.2813.0.
Figure imgf000102_0002
0 実施例 61 3— [3- [4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a S T, 7 a R T) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2— オン
Figure imgf000103_0001
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ドに代えて、 4—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いた以外は、 例 40と同様の方法で合成した。
1H NMR (CDC 1 g) δ (ppm) ： 1.04-1.20 (2H,m) ， 1.20- 1.44 (2H,m) , 1.44 - 1.64 (5H,m) ， 1. 64- 1. 82 (2H,m) , 1.89 C1H, b r d, J =14. 1 Hz) ， 2.11 - 2.31 (lH，m) , 2.31-2.67 (11 H, m) , 3.47 (2 H, s) , 3. 68 (lH.m) , 3.80 (3 H, s) , 5. 85 (1 H, s) , 6. 85
(2H， d, J =8.3H z) , 7. 23 (2H, d, J =8.3 H z) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C23H No0o： 386.2807. 測定値： 386.280 5.
実施例 62 3— [3— [4一 （2—メチルベンジル） 一 1—ピペラジニル] プ 口ピル] 一 （3 a S T， 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドニー^— 2, ン
Figure imgf000103_0002
3, 4—ジメ 卜キシベンズアルデヒ ドに代えて、 2—メチルベンズアルデヒ ド を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1つ） δ (p m) ： 1.04- 1.25 (2 H.m) ， 1.25 - 1.44 (2 H,m) ， 1.44一 1.63 (5H,m) , 1. 63 - 1. 83 (2H，m) ， 1.88 (lH. b r d, J =14. 5Hz) , 2.12-
2.30 (lH.m) , 2.30 -2.65 (l lH,m) ， 2.35 (3 H, s) ,
3.46 (2H, s) , 3. 68 (lH. b r s) , 5. 78 (1 H. s) , 7. 0 8-7. 23 (3H,m) , 7. 23 -7. 34 (lH.m) . ； H i gh . M a s s (FAB, M+l)：計算値 3Η3 Λ 0： 370.2858. 測定値： 370.2831.
実施例 63 3- [3— [4— (3—メチルベンジル） ピペラジニノレ] プ 口ピル] 一 （3 aS*， 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—才 ン
Figure imgf000104_0001
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ドに代えて、 3—メチルベンズアルデヒ ド を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 1.04- 1.23 (2H,m)
, 1.23- 1.45 (2 H,m) , 1.45— 1.63 (5Η. m) ， 1. 63- 1. 84 (2H,m) . 1.90 (lH. b r d, J = 14. 3 H z) , 2.05—
2.30 (lH,m) , 2.30-2.44 (3 H,m) , 2.33 (3H, s) ,
2.44 -2.65 (8H,m) , 3.47 (2H, s) , 3. 67 (1H, b r s) , 6. 28 (1 H, s) , 7. 02 -7. 24 (4 H,m) . ； H i gh Ma s 03 s (FAB, M+l)：計算値 H36N30： 370.2858. 測定値： 370.2862.
¾S例 64 3— [ 3— J 4— ( 4一 _メチルべンジル） _一 1一ピペラジニル プ 口ピル] — ( 3 a S *, 7 a R T) —才クタヒ ドロ一 2H—イン ドール一 2—ォ ン
Figure imgf000105_0001
3， 4ージメ 卜キシベンズアルデヒ ドに代えて、 4一メチルベンズアルデヒ ド を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p m) ： 1.04-1.44 (4H,m) , 1.44-1.64 (5 H,m) , 1. 64— 1. 84 (2H,m) , 1. 89 (l H. b r d, J =14. 4Hz) , 2.11-2.30 (1 H.m) , 2.30 -2.65 (1 lH.m) , 2.33 (3H, s) , 3.47 (2H, s) , 3. 67 (lH. b r s) , 5. 92 (1H, s) , 7. 11 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7. 20 (2H, d, J =7.8 Hz) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l) ：計 算値 C23¾6N3°： 370' 2858. 測定値： 370' 2862.
餓例 65 3— [3— [4一 （4—フルォロベンジル) 一 1ーピペラジニル] ロ レ] - C_3 a S ',_7 a R*) 一才クタヒドロー 2 H—ィンドール一 2— オン
Figure imgf000105_0002
04
3， 4ージメ トキシベンズアルデヒドに代えて、 4一フルォロベンズアルデヒ ドを用いた以外は、 ^例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 。） δ (p pm) 1.04 - 1.44 (4H,m) , 1.44- 1.64 (5 H, m) , 1. 64— 1. 83 (2 H,m) , 1.90 (lH. b r d, J =14. 4Hz) ， 2.11-2.30 (1 H, m) , 2.30 -2.65 (1 lH.m) , 3.47 (2H, s) , 3. 68 (1H, b r s) , 5. 92 (1 H, s) , 6. 99 (2H, d d, J =8.8and8. 6Hz) ,
7. 27 (2 H, d d, J = 8.6 and 5. 6Hz) . ； H i gh Ma s s (FAB, +l)：計算値 2H33N3OF： 374.2607. 測定値： 374.2585.
実施例 66 3— [3- [4— (4—ブロモベンジル） 一1ーピペラジニル] プ 口ピル] 一 （3 a S*， 7 a R*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—才 ン
Figure imgf000106_0001
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒドに代えて、 4一ブロモベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 1.04- 1.45 (4H,m) , 1.45 -1.83 (7H,m) , 1.88 (lH. b r d, J =14. 5Hz) , 2.11—2.30 (lH.m) , 2.30— 2.65 (l lH.m) , 3.45 (2H, s) , 3. 68 (lH. b r s) , 5. 71 (1H. s) , 7. 19 (2 H, d, J =8.4H z) , 7. 43 (2H, d, J=8.4Hz) . ; H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^NoOBr： 434.1807. 測定値： 434.1785. 雄例 67 3— [3— [4— _(4—トリフルォロメチルベンジル） ピぺ ラジニル] プロピル] 一 （3 a S T, 一才クタヒドロー 2 H—インド 一ルー 2—オン
Figure imgf000107_0001
3, 4ージメ トキシベンズアルデヒドに代えて、 4—トリフルォロメチルベン ズアルデヒドを用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1.04-1.45 (4H,m) , 1.45— 1.83 (7H.m) , 1.89 (lH. b r d, J =14. 6Hz) , 2.17-2.33 (lH.m) , 2.33-2.67 (11 H,m) , 3.56 (2H， s) ， 3. 68 (lH. b r s) , 5. 73 (lH, s) ， 7. 44 (2 H, d, J =8.0Hz) , 7. 56 (2H, d, J=8.0Hz) . ; H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 424.2575. 測定値： 424.2576.
Figure imgf000107_0002
実施例 68 3— [3— C4- (4—ェチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プ 口 _ピル] 一 （3 a S Tj 7 a R* 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—才 ン
Figure imgf000107_0003
3， 4ージメ トキシベンズアルデヒドに代えて、 4一ェチルベンズアルデヒド 06
を用いた以外は、 実施例 40と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 η) δ (p pm) : 1. 04 - 1. 42 (4H, m) , 1. 2 3 (3 H, t, J = 7. 6 H z) , 1. 48— 1. 82 (7 H, m) , 1. 88 1 H, b r d, J = 14. 0 H z) , 2. 12 - 2. 3 3 (l H, m) , 2. 3 3 - 2. 72 (l l H. m) , 2. 6 3 (2 H, q, J = 7. 6 H z) , 3. 50 (2 H, s) , 3. 6 8 (l H. b r s) , 5. 75 (1 H. s) , 7. 1 4 (2 H, d, J =8. 0 H z) , 7. 22 C2H, d, J =8. 0 H z) . ； H i g h Ma s s (FAB, M+l) ：計算値 ： 384.3015. 測定値： 384.30
Figure imgf000108_0001
06.
実施例 69 3— [2— (4—べンジルビペラジニル） ェチル] — (3 a
S T， 7 a R*) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000108_0002
4— (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一1—ピぺラジンに代 えて、 ベンジルピペラジンを用いた以外は、 HI!例 37と同様の方法で合成した。 丄 H 画 R (CD C 1 3) 6 (p pm) : 1. 02 - 1. 2 1 (2 H,m) , 1. 2 1 - 1. 40 (l H, m) ， 1. 40— 1. 65 (4H, m) , 1. 65 - 1. 73 (1 H, m ) , 1. 7 5 - 2. 0 1 (2 H, m ) , 2. 1 5— 2. 3 0 (1 H， m) , 2. 32 -2. 50 (1 H， m ) , 2. 50 - 2. 8 0 (1 0 H, m ) , 3. 58 (2H, s) ， 3. 69 (1 H, b r s) , 6. 2 5 (1 H， s) , 7. 20 - 7. 4 1 (5H, m ) .
マススペク トル FA BMS m/z 342 (M+ l) . 07
例 70 3— [2— （4一ベンジル一 1—ピベリジニル） ェチル] - (3_a S 7 a R*) 一才クタヒドロ一 2H—インドール一 2—オン
Figure imgf000109_0001
4一 （1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピぺラジンに代 えて、 4—ベンジルピペリジンを用いた以外は、 実施例 37と同様の方法で合成 した
1
H NMR (CDC 1。） δ (p pm) : 1.02 ..20 (2H, m)
, 1.20— 1.38 (lH,m) , 1.40— 1.80 (1 OH, m) , 1.80- 2.07 (2H， m ) , 2.20 -2.35 (3H， m) , 2.35— 2.47 (1 H, m ) , 2.56 (2 H, d, J = 6. 8 H z ) , 2.65-2.80 (2H, m) , 3.15-3.37 (2H, m ) , 3.70 (1H, b r s) , 6. 25 (1H, s) , 7.10-7.40 (5H, m )
マススペク トル FABMS m/z 341 (M+l) .
麯例 71 3- [2— [4一 （2—クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] ェ チル: 1 一 (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000109_0002
4- (1, 2—ベンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピペラジンに代 えて、 4— (2—クロ口ベンジル） 一ピペリジンを用いた以外は、 ^例 37と 同様の方法で合成した。
½ 謂 R (CDC 13) δ (p pm) : 1.04-1.21 (2H,m) ， 1.21-1.41 (lH.m) , 1.49- 1.76 (5H, m) , 1.79 - 2.10 (2Η, m ) , 2.20 -2.35 (1H, m) , 2.40-2.55 (1 H, m ) , 2.55-2.94 (1 OH, m ) , 3.60— 3.75 (1 H， m)， 3.70 (2H, s ) ， 6.30 (1H, s) , 7.15-7.27 (2H, m ) , 7.27-7.50 (2H, m ) .
マススペク トル FABMS m/z 376 (M+l) , 378.
実施例 72 3- [2- [4- (3—クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] ェ チル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000110_0001
4— (1, 2—べンゾイソォキサゾール一 3—メチル） 一 1-ピぺラジンに代 えて、 4一 （3—クロ口ベンジル） 一ピペリジンを用いた以外は、 ¾¾例37と 同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1.02- 1.23 (2H,m) , 1.23 - 1.38 (lH,m) , 1.45— 1.65 (4 H, m) , 1.65- 1.76 (1 H, m ) , 1.80 - 2.05 (2 Η, m ) , 2.18— 2.32 (1 Η, m) , 2.32 -2.50 (1 Η, m ) , 2.50 -2.80 (10 Η, m ) ， 3.55 (2Η, s ) , 3.71 (1H, b r s) , 6.30 (1H, s) , 7.15-7.35 (4H, m ) . 09 マススペク トル FABMS m/z 376 (M+l) , 378.
H¾例 73 3— [2- C4 - (4一クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル ] ェ チル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン
Figure imgf000111_0001
4— (1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピペラジンに代 えて、 4一 （4一クロ口ベンジル） ーピペリジンを用いた以外は、 例 37と 同様の方法で合成した。
1 H 頭 R (CDC 13) δ (p pm) : 1.02 -.21 (2H,m)
, 1.21-1.40 (lH，m) ， 1.40— 1.65 (4H, m) , 1.65 - 1.77 (1 H, m ) , 1.77-1.93 (1 H, m ) , 1.93-2.13 (2H, m) , 2.13-2.30 (1H, m ) , 2.30-2.65 (10 H, m ) , 3.53 (2H, s ) , 3.68 (1 H, b r s) ， 5.70 (1 H, s) , 6.70-6.90 (2H, m) , 7.15— 7.35 (2H, m ) .
マススペクトル FABMS m/z 376 (M+l) , 378.
例 74 3 - 〔2 - [4— (4—メ トキシベンジル） 一1ーピペラジニル] ェチル] 一 （3a S*, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—ォ ン
Figure imgf000111_0002
0
4- (1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） ー1ーピペラジンに代 えて、 4一 （4ーメ 卜キシベンジル） 一ピペリジンを用いた以外は、 実施例 37 と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 3) 5 (p pm) ： 1. 02-1.21 (2H,m) ， 1.21 - 1. 38 (1 H,m) , 1.38 - 1.65 (4Η, m) , 1.65- 1.75 (1 Η, m ) , 1. 80 - 2. 0 5 (2 H, m ) ， 2. 1 0— 2. 3 5 , (1 H, m ) , 2. 37-2.51 (1 H, m ) , 2. 51 -2.80 (1 OH, m ) , 3. 62 (2 H, s ) , 3.69 (1 H, b r s) , 3.83 (3 H, s) ， 6. 30 (1 H, s) ， 6. 86 (2H, d， J =8. 6H z) ,
7.23 (2 H, d, J =8. 6H z) .
マススペク トル FABMS mZz 372 (M+l) .
例 75 3— [2— [4— （3， 4一ジメチルフヱニル） 一 1—ピペラジニ ル]^ ピル] ― (3 a S 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H— ^ Γンドール一 2一オン
Figure imgf000112_0001
3, 4—ジフルォ口べンジルビペラジンに代えて、 3, 4—ジメチルフエニル ピペラジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 ) 6 (p pm) 02-1.47 (4H,m) , 1.47 - 1.80 (7H,m) ， 1.89 (lH, b r d， J =13. 7H z) ,
2.20 -2.35 (1 H.m) , 2.27 (3H, s) ， 2. 33 (3H, s) ,
2. 35-2. 55 (3H,m) , 2. 55 -2.75 (4H,m) , 3. 15-3.2 5 (4H,m) , 3.68 (lH. b r s) , 6.12 (lH, s) , 6.65- 6.80 (2H,m) , 6.97-7.05 (lH,m) .
マススペク トル FABMS m z 370 (M+ 1) .
¾5S例 3- [2- [4— (3—トリフルォロメチルフエニル） ー1 -ピぺ ラジニル] ェチ レ] - （3 a S , 7 a R*) -ォクタヒ _ドロ一 2 H—インドー ルー 2—オン
Figure imgf000113_0001
4一 （1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピペラジンに代 えて、 3—トリフルォロメチルフヱ二ルビペラジンを用いた以外は、 実施例 37 と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 10) δ ( pm) ： 1.02- 1.23 (2H,m) , 1.23-1.45 (lH.m) , 1.45— 1.70 (4 Η, m ) , 1.70- 1.80 (1Η, m) , 1.80— 2.15 (2H, m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.35-2.65 (3H,m) , 2.65-2.80 (4H,m) , 3.20-3.35 (4H, m ) , 3.72 (1H, b r s) , 6.25 (1H, s) , 7.00 - 7.20 (3H, m) , 7.25— 7.40 (1 H， m ) .
マススペク トル FABMS m/z 396 (M+l) .
錢例 77 3 - [2- [4一 （3—トリフルォロメチルフヱニル) — 1-ピぺ ラ ニル] プロピル]二 (3 a S 7 aR*) —才クタヒドロー 2H—インド 一ルー 2—オン
Figure imgf000114_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 3—トリフルォロメチルフ ェニルビペラジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
½ NMR (CD C 1 3) 5 (p pm) : 1. 04 - 1. 4 0 (4 H,m) , 1. 40- 1. 8 0 (7 H,m) , 1. 90 (l H. b r d, J = 1 4. 4H z) , 2. 2 0 - 2. 3 5 (1 H, m) , 2. 3 5— 2. 5 3 (3 H.m) , 2. 53— 2. 75 (4 H,m) , 3. 2 0— 3. 3 5 (4H, m) , 3. 69 (1 H, b r s) , 6. 1 3 (1 H, s) , 7. 00 - 7. 25 (3H, m) , 7. 25 - 7. 40 (1 H, m) .
マススペクトル FABMS m/z 4 1 0 (M+ l) .
製造例 5 Q ェチル 2— （1— ( (t e r t—プチル） ォキシカルボニル) 一 4ーピペリジリデン） ァセテ一ト
水素化ナトリウム （1. 14 g) の無水 THF (1 5m l ) 溶液に、 0°Cでジェ チルホスホノ酢酸ェチルエステル （5. 2m l) の無水 THF (1 0m l ) 溶液 を加え、 室温で 1 5分攪拌し、 次に t e r t—ブチル 4ォキソピペリジン カル ボキシレート （3. 45 g) の無水 THF (1 5m 1) 溶液を滴下した。 室温で 2時間 81拌した後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 有 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残査を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 （3. 1 9g) を得 た。
1 H NMR (CD C 1 3) δ Cp pm) : 1. 28 (3 H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 47 (9H, s) , 2. 28 (2H， b r t, J = 5. 6H z) , 2. 93 (2H, b r t, J =5. 6Hz) , 3. 48 C2H, b r t, J = 5. 6Hz) , 3. 50 (2H, t, J =5. 6Hz) , 4. 16 (2H, q, J = 7. 1Hz)， 5. 71 (1H, s) .
マススペク トル FABMS, mZz 270 (M+l) .
製造例 51 ェチル 2— （1— ( (t e r t一プチル） ォキシカルボニル) 二 4ーピペリジル） ァセテ一ト
製造例 50で得られたェチル 2— (1— （ （t e r t—プチル） ォキシカル ボニル） 一4ーピペリジリデン） ァセテ一ト （2. 0 g) のエタノール （10m 1) と詐酸ェチル （5m l) の混合溶液に 10%パラジウム Z炭素 （10 Omg) を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物をセライ卜ろ過 した後、 溶媒を減圧留去し、 上記目的物 （2. Og) を得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (p m) ： 1. 10-1. 23 (2H, m) , 1. 26 (3Η, t, J =7. 1Hz) , 1. 45 (9H, s) ,
1. 65- 1. 73 (2H, m) , 1. 88-1. 99 (1H, m) , 2. 23 (2H, d, J = 7. 1Hz) , 2. 72 (2H, b r t, J =11. 7Hz) , 4. 00-4. 15 (2H， b r s) ， 4. 13 (2H, q, J = 7. 1Hz) マススペクトル FABMS, m/z 272 (M+l) .
製造例 52 t e_r t ブチル 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺリジンカル ボキシレート
製造例 51で得られたェチル 2— （1— ( (t e r t一プチル） ォキシカル ボニル） 一 4ーピペリジル） アセテート （502mg) の無水 THF (5m l) に： LAH (59mg) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に硫酸マグ ネシゥム 10水和物を加えて擾拌し、 セライトろ過した。 溶媒を MS留去し、 上 記目的物 (420mg) を得た。
1 H 固 R (CDC 13) δ (p pm) : 1. 06-1. 18 (2H， m) , 1. 45 (9H， s) , 1. 51 (2H, d t, J =6. 6 and6. 6H z)， 1. 54- 1. 70 (3H, m) , 2. 41 (1H, b r s) , 2. 69 (2H, b r t, J =11. 9Hz) , 3. 68 (2H, t， J =6. 6Hz) , 3. 96-4. 14 (2H, m) .
マススペク トル FABMS, m/z 230 (M+l) .
製造例 53 e r t一プチル 4一 （2—才キソェチル) ピぺリジン力ルボキ シレート
製造例 52で得た t e r t—ブチル 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン カルボキシレートのジクロロメタン （15ml) に、 モレキュラーシ一ブスの MS 4 Aとクロ口クロム酸ピリジニゥム （PCC) (68 Omg) を加えて室温 で 14時間撹拌した。 反応液をセライトでろ過後、 溶媒を ¾iE留去し、 残差をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 （242mg) を得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 13-1. 23 (2H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 67— 1. 70 (2H, m) , 1. 99一 2. 11 (1Η, m) , 2. 39 (2H, d d, J =6. 6andl. 7Hz) , 2. 74 (2H, b r t, J =11. 9Hz) , 4. 08 (2H, b r s) , 9. 78 (1 H, b r t, J =1. 7H z) .
マススペク トル FABMS, m/z 228 (M+l) .
製造例 54 t e r t一プチル 4一 (2 - (2—フルオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジンカルボキシレート
カリウム t e r t—ブトキシド （1. 00 g) の無水 THF (25ml)溶液 に、 一 78。Cで n—プチルリチウムノへキサン溶液 （1. 63M, 5. 3ml) を加え、 20分浸拌し、 次にフルォロベンゼン （856mg) を加えて、 一78 。(で 1時間攪拌した。 さらに、 製造例 53で得られた t e r t—プチル 4一 (2—ォキソェチル） ピぺリジンカルボキシレート （997mg) を滴下した。 一 78°Cで 1時間攪拌した後、 反応混合物を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食 ^τΚで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を JE留 去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物
(1. 2 ) を得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 10-1. 24 (2H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 70-1. 85 (4H, m) , 1. 91 (1H, d， J =4. 4Hz) , 2. 70 (2H, b r t, J =11. 9Hz) , 4. 07 (2H, b r s) , 5. 10— 5. 16 (1H, m) , 6. 99一
7. 05 (1H, m) , 7. 16 (1H, t, J =7. 5Hz) , 7. 22- 7. 29 (1H， m) , 7. 46 (1 H, d t, J =1. 5 and 7. 5Hz) . 製造例 55 t e r t—プチル 4— (2— （2—フルオロフヱニル) 一 2—ォ キソェチル） ピぺリジンカルボキシレート
製造例 54で得た t e r t—ブチル 4— (2— （2—フルオロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジンカルボキシレート （1. 2g) のジクロロメ タン （30ml) に、 モレキュラーシーブスの MS 4 Aと PC C (1. 19 g) を加えて室温で 14時間搆拌した。 反応液をセライトでろ過後、 溶媒を減圧留去 し、 残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 上記目的物 (850 m g) を得た。
丄 H NMR (CDC 10) (5 (p pm) : 1. 13-1. 26 (2H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 73 (2H, d, J =12. 9Hz) , 2. 09-2. 21 (1H, m) , 2. 75 (2H, b r t, J =12. 1Hz) , 2. 91 (2H, d d, J =6. 5and3. 0Hz) , 4. 11 (2H，
b r s) , 7. 13 (1 H, d d d, J = 11. 2, 8. 3andl. 0 H z) , 7. 23 (1H, d t， J =1. 0and7. 6Hz) , 7. 48-7. 55 (1 H, m) , 7. 83 (1H, d t, J = 1. 7 and 7. 8Hz) .
マススペク トル FABMS, /z 322 (M+l) .
製造例 t e r t—プチル 4一 (2- (2—フルオロフェニル) 一？,一 (ヒ ドロキシィミノ） ェチル） ピペリジンカルボキシレート
製造例 55で得た t e r t—ブチル 4— (2— （2—フルオロフヱニル） 一 2—ォキソェチル） ピぺリジンカルボキシレート （850 g) のエタノール
(25ml) に、 トリェチルァミン （0. 85ml) とヒドロキシルァミン塩酸 塩 （70 Omg) を加えて 2時間加熱環流した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナト リウムに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和^ 7Kで洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 上記目的物 （944mg) を得た。 （上記目的物は、 2種類 の異性体 (A)， (B) が存在し、 それぞれを単離した。 ）
(A) 1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 11-1. 24 (2H, m) , 1. 43 (9H, s) , 1. 59 (2H, b r d, J =7. 7H z) , 1. 63 -1. 74 (1 H, m) , 2. 61 (2H, b r t, J =
11. 9Hz) , 2. 81 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 4. 01 (2H, b r s) , 7. 10 (1 H, d d d, J =10. 7, 7. 5 and 1. 0 H z) , 7. 16 (1H, d t, J =1. 0and7. 5Hz) , 7. 33-7. 43 (2H， m) .
(B) H NMR (CDC 13) δ (p pm)
1. 09- 1. 22 (2H， m)， 1. 44 (9H, s) 1. 52-1. 62
(1 H, m) , 1. 69 (2H, d, J =13. 9Hz) 2. 46 (2H, d, J = 7. OH z) , 2. 63 (2H, b r t, J = 12. 0Hz) , 4. 05
(2H, b r s) ， 7. 10-7. 16 (1H, m) , 7 18-7. 24 7
(1 H, m) , 7. 33-7. 42 (2 H, m) .
製造例 57 4一 (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル) ― 一ピぺ リジン
製造例 56で得られた t e r t—ブチル 4— (2— (2—フルオロフヱニル） 一 2— （ヒドロキシィミノ） ェチル） ピぺリジンカルボキンレート （236mg) に、 10 %塩酸/メ夕ノ一ル溶液 （5ml) を加えて、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧留去し、 残査に水 （5ml) と水酸化カリウム （3g) を加え て、 4時間加熱環流した。 反応混合物にトルエンと水を加えて、 有機層を分離し て、 水層をトルエンで抽出した。 有機層を集めて、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 上記目的物 （6 Omg) を得た。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) ： 1. 23- 1. 36 (2H, m) ， 1. 74 (2H, d, J = 12. 7Hz) , 1. 93-2. 07 (1H, m) , 2. 58 (2H, d t, J =2. 5 and 12. 2 H z) , 2. 91 (2H, d, J =7. 0Hz) , 3. 07 (2H, d d d, J =12. 2, 3. 7 a n d 2. 5Hz) ， 7. 31 (1 H, d d d, J = 8. 0， 6. land 1. 7 H z) , 7. 53-7. 57 (2 H, m) , 7. 65 (1 H, d t, J = 8. Oandl. 0 H z) .
難例 78 3— [2- C4- (1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 （3 a S*, 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2H ーィンドール一 2—オン
Figure imgf000119_0001
4一 （1， 2—ベンゾイソォキサゾール一 3—メチル） 一 1ーピペラジンに代 えて、 製造例 57で得られた 4一 （1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチ ル） 一1—ピぺリジンを用いた以外は、 Hffi例 37と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 1.04-1.21 (2H(m) , 1.21-1.40 (2H,m) , 1. 40-2. 15 (14Η, m) , 2.15 -2.27 (1 H, m) , 2.30-2.59 (2H, m) , 2. 80— 3. 20 (4H, m) , 3.68-3.75 (1 H, m) , 6.05 (1H, s) ， 7.25 -7.32 (1H, m) ， 7.50 - 7.60 (2 H, m) , 7.60-7.75 (1H, m) .
マススペク トル FABMS m/z 382 (M+l) .
実施例 79 3— [3— [4一 (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピベリジニル] プロピル] 一 （3 aS*， 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—ィンドール一 2—オン
Figure imgf000120_0001
3, 4ージフルォロベンジルピペラジンに代えて、 製造例 57で得られた 4- (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピぺリジンを用いた以 外は、 例 24と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) ： 1.02-1.21 (2H,m) , 1.21 - 1.42 (3H,m)， 1.42 - 2.12 (14 H, m) ， 2.20— 2.30 (1H, m) , 2.30 -2.50 (3 H,m) , 2.90— 3.00 (2H, m) , 2. 93 (2 H, d， J = 7. OH z) , 3.69 (1 H, b r s) , 6. 05 (1 H, s) , 7. 25- 7. 40 (1 H, m) , 7. 50 - 7. 60 (2H, m) , 7. 6 0 - 7. 70 (l H. m) .
マススペク トル FABMS m/z 39 6 (M+ 1) .
実施例 80_ 3— [2— （4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル) ェチル] ― (3 a S *, 7 a R T) —才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000121_0001
4 - (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピペラジンに代 えて、 4ーピぺロニル— 1—ピぺラジンを用いた以外は、 ¾ϋ例 37と同様の方 法で合成した。
1 H NMR (CDC l n) δ (p pm) ： 1. 02- 1. 25 (2H,m) , 1.2 5 - 1. 40 Cl H. m) , 1. 40 - 1. 6 5 (4H, m) , 1. 65 - 1. 75 (1 H， m ) , 1. 7 5 - 2. 0 5 (2 H, m ) , 2. 0 5 - 2. 3 7
(1 H， m ) ， 2. 37 -2. 75 (1 1 H, m ) , 3. 47 (2H, s ) , 3. 68 (1 H, b r s) , 5. 90 (2H, s) , 6. 1 7 (1 H, s) , 6. 77 (1 H, s) , 6. 78 (1 H, s) ， 6. 84 (1 H, s) .
マススペク トル FABMS m/z 386 (M+l) .
実施例 81 3 - [2— [4— （4—フルオロフヱノキシ） 一 1一ピぺリジニル] ェチル] 一 （3 a S*， 7 a R T) —ォクタヒドロー 2Hーゴンド一ルー 2—才 ン
Figure imgf000122_0001
4一 （1. 2—ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） 一 1—ピぺラジンに代 えて、 4一フルオロフヱノキシ一 1—ピぺリジンを用いた以外は、 ½例37と 同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.05- 1.23 (2H,m) , 1.23 - 1.45 (1 H,m) , 1.45 - 1.65 (4Η, m) , 1.65— 1.77 (1Η, m) , 1.80-2.15 (6H, m) , 2.15-2.37 (1 H, m) , 2.37-2.65 (5H, m) , 2.70-2.87 (2H, m) ， 3, 68 (1H, b r s) ， 4.25— 4.33 (1 H, m) ， 6. 15
(1H， s) , 6.80-6.89 (2H, m) ， 6.90-6.99 (2H, m) . マススペク トル FABMS m/z 361 (M+l) .
実施例 82 3Z [3— [4— （4一フルオロフヱノキシ） ー1ーピベリジニル] プロピル] - (3 a S *, 7 a R*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2— オン
Figure imgf000122_0002
3， 4—ジフルォロベンジルビペラジンに代えて、 製造例 20で得られた 4一 (4—フルオロフエノキシ） 一 1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 24と同 様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1.03-1.23 (2H,m) ， 1.23- 1.49 (2H,m) , 1.50— 1.65 (3H,m) , 1.65— 1.80 (4H,m) , 1.80— 2.05 (3H,m) , 2.05-2.20 (2Η, m) ， 2.20-2.37 (lH.m) , 2.37-2.48 (lH.m) , 2.55- 2.70 (2H,m) ， 2.70-2.83 (2H,m) ， 2.83 - 3.00 (2H， m) , 3.67 (1H, b r s) , 4.30 - 4.45 (IH.m) , 6.15 (1H, s) , 6.75-6.90 (2H，m) , 6.90-7.01 (2H,m) .
マススペク トル FABMS m/z 375 (M+ 1) .
実施例 83 3- [2- [4- (4ークロロフヱノキシ） ー1ービベリジニル] ェチル] —― (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—才 ン
Figure imgf000123_0001
4— (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一1ーピペラジンに代 えて、 4一 （4—クロロフエノキシ） 一 1 -ピぺリジンを用いた以外は、 例 37と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1.02- 1.20 (2H，m) 1.20 - 1.40 C1H, m) , 1.45— 1.61 (4H, m) , 1.61 - .78 (1Η, m ) , 1.78-2.15 (6H, m ) , 2.15— 2.38 22
(2H, m) , 2. 50-2.70 (1 H， m) , 2.90— 3.25 (5H, m) , 3.69 (1 H, b r s) , 4.45 - 4.55 (1 H, m) , 6.87 (1 H, s) , 6.82 -6.89 (2H, m) , 7.20— 7.28 (2H, m)
マススペク トル FABMS m/z 377 (M+l) , 379.
実施例 84 3 - 〔3— [4一 （4—クロロフエノキシ) 一 1—ピベリジニル] プロピル] 一 （3 a 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インド一ルー 2— オン
Figure imgf000124_0001
3, 4—ジフルォロベンジルビペラジンに代えて、 4— (4—クロロフエノキ シ） 一 1—ピぺリジンを用いた以外は、 H¾例 24と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) 1.02- 1.23 (2H,m) , 1.23 - 1. 70 (8H,m) , 1. 70— 1.77 (2H,m) , 1. 77- 1.95 (3H，m) , 1.95 - 2. 15 (2H,m) , 2.15-2.35 (1H, m) , 2. 35-2. 55 (4H, m) , 2.70 -2.90 (2H,m) , 3.6 9 (1 H, b r s) , 4.30 - 4.40 (1 H,m) , 6. 10 (1 H, s) ， 6. 75 -6.85 (2H,m) , 7.20- 7. 35 (2H,m) .
マススペク トル FABMS m/z 391 (M+l) , 393. 23 実施例 85 3— [2— C4- (3, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1ーピペリ ジニル] ェチル] 一 （3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール —2—オン
Figure imgf000125_0001
4- (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一1ーピペラジンに代 えて、 4— (3, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1—ピぺリジンを用いた以外は、 例 37と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 δ (ppm) ： 1.04- 1.23 (2H,m) ， 1.23-1.40 (lH,m) , 1.50- 1.70 (4Η, m)， 1.70- 1.77 (1H， m) , 1.80 - 2.20 (6H, m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.40 -2.50 (1 H, m) , 2.70— 2.85 (4H， m)， 2.85— 2.97 (2H, m) , 3.71 (1H, b r s) , 4.25- 4.43 (1 H, m) , 6.20 (1H, s) ， 6, 56— 6.65 (1H， m) , 6.65-6.72 (1 H, m) ， 7.00-7.15 (1H, m) .
マススペク トル FABMS m/z 379 (M+l) .
24 実施例 86 3— [3— [4— (3， ージフルオロフエノキシ） 一ピぺリ ジニル] プロピル；) ― (3 a S * , 7 a R ) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドー ルー 2—オン -
Figure imgf000126_0001
3, 4—ジフルォロベンジルピペラジンに代えて、 4一 （3, 4—ジフルォロ フエノキシ） — 1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成 した。
1 H NMR (CD C 1 ) (5 (p pm) ： 1.00 - 1.22 (2 H, m) ， 1. 22-1. 45 (2H, m) , 1.22-1.76 (7H,m) , 1. 76 - 2. 15 (5H,m) , 2. 15-2.45 (2H,m) , 2.45-2.70 (4H, m) , 2.70-2.90 (2H,m) , 3.69 C1 H, b r s) , 4.22- 4.40 (l H.m) , 6. 12 (1H, s) , 6.51 -6.60 (lH.m) , 6. 60-6.75 (lH.m) , 6. 95-7.20 (lH.m) .
マススペク トル FABMS m/z 393 (M+l) .
H¾例 87 3 - [2— [4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] ェ チル] 一 （3 a S *， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン
Figure imgf000126_0002
25
4— (1， 2—ベンゾイソォキサゾール一3—メチル） 一1ーピペラジンに代 えて、 4— (3—クロロフヱニル） 一 1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 3 7と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.02- 1.47 (3 H'm) , 1.47— 1.80 (5 H,m) , 1.80 - 2.10 (2Η, m) , 2, 10— 2.35 (1H, m) , 2.40— 2.59 (3 H, m) ， 2.59— 2.75 (4H, m) ， 3.11 - 3.40 (4H, m) , 3.68 (1 H, b r s) , 6. 23 (1H， s) , 6.73 -6.96 (3H, m) , 7. 10— 7.24
(1H, m) .
マススペク トル FABMS m/z 362 (M+l) .
錢例 88 3- [3— [4— (3—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] プ 口ピル] 一 （3 a S*， 7 a R*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—ォ ン
Figure imgf000127_0001
3, 4—ジフルォロベンジルビペラジンに代えて、 4— (3—クロ口フエニル） 一 1一ピペリジンを用いた以外は、 実施例 24と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1.05 - 1.47 (4H,m) , 1.47- 1.80 (7H,m) , 1.89 (lH. b r d, J = 13. 4H z) , 2.20-2.37 (lH.m) , 2.37 -2.52 (3H,m) , 2.52- 2.75 (4H,m) , 3.20— 3.35 (4H,m) ， 3.69 (1 H, b r s) , 6.11 (1 H, s) , 6.75-6.90 (2H,m) , 7.12— 7.35 (2H, m)
マススペク トル E I MS m/z 375 (M ) .
実施例 89 3— [2 - [4 - (3, 4—ジメチルフヱニル） 一ピペラジニ ル] ェチル] 一 （3 a S * 7 a R * · ) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2 オン
Figure imgf000128_0001
4— (1, 2—ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） ー 1ーピペラジンに代 えて、 4一 (3. 4—ジメチルフエニル） 一 1—ピぺリジンを用いた以外は、 実 施例 3 7と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 04- 1. 22 (2 H,m) , 1. 22 - 1. 40 (l H. m) , 1. 40- 1. 70 (4 Η, m) , 1. 70- 1. 78 (1 Η， m)， 1. 8 0 -2. 1 0 (2 Η, m) , 2. 20 -2. 35 (1 Η, m) , 2. 2 8 (3 Η, s) , 2. 33 (3 Η, s) , 2. 40 -2. 52 (1 Η, s) , 2. 6 0 -2. 77 (2 Η, m) , 2. 7 7 -2. 85 (4Η, m) , 3. 20 -3. 3 0 (4Η, m) , 3. 70 (1 Η, b r s) , 6. 32 (1 H, s) , 6. 6 0-6. 70 (1 H, m) , 6. 70-6. 8 0 (1 H, m) , 6. 95- 7. 1 0 (1 H， m) .
マススペク トル E I MS m/z 355(M+) .
薬理試験例 1 ドパミ ン D 4受容体との結合親和性
クローン化ヒトドパミン1) 4受容体発現細胞をアツセィ緩衝液 （120mM NaCl、 5mM CU lmM MgCl2、 lmM CaCl2 を含む 50mM Tris-HCl pH7.4) 中で収穫し、 ポ ッタ一型ホモジヱナイザーでホモジェナイズした後に、 膜画分を 4て、 3900 0 gで 20分間遠心分離した。 得られたペレッ トに、 直径 10cmの培養シャーレ 1枚分の細胞当たり 1. 5ralのアツセィ緩衝液を加えて再懸濁させ、再度ホモジ ェナイズした。 結合実験は、 最終濃度 0. 2ηΜの [3Η] —スピペロンと被験 化合物の存在下で行い、 膜画分懸濁液 100 iを加えて最終アツセィ容量を 300 ^1にし、 37°Cで 30分間インキュベーションした。 GFZBフィルタ一上で 迅速濂過することによりインキュベーションを停止させ、 5m 1の冷却 5 OmM Tris-HCl (pH7.4)で洗浄した。 放射活性はパッカード液体シンチレーシヨン力 ゥンターで計測した。 非特異的結合は 1 ίΜスピペロンにより決定し、 これとの 差から特異的結合を算出した。 各化合物の I c50値を非線形最小二乗法回帰分 析により決定した後、 Cheng and Prusoff の式を用いて Ki値を算出し、表 1に示 した。
実施例化合物 K i (n M)
3 4 9
9 1 7
1 3 1 9
1 6 3
2 6 1 0
3 0 6. 4
4 2 2. 2
4 7 9. 2
5 3 4. 7
5 4 1. 9
5 5 1. 0
5 8 6. 1
7 2 8. 3
7 4 3. 7
8 6 5. 3
8 8 1. 7
これらの結果から、 本発明化合物はドパミン0 4受容体に親和性を有することが わかつた 0
薬理試験例 2 単回投与による毒性試験
d d Y系雄性マウス 4〜 6週令 （平均体重約 3 0 g) に対して薬理試験例 1で 試験された化合物を]^内投与した。 その結果、 3 2 m g Zk gの投与量で何等 特別の症伏を示さず低毒性であつた。

Claims

請 求 の 範 囲 1. 下記一般式 （I) の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくは 溶媒和物を含む、 向精神医薬組成物：
Figure imgf000131_0001
(上記式中、
点線を伴った^!は、 単結合または二: 結合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
R 1s R2、 および R は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 0Ra、 一 S Ra、 — SORa、 一 S〇2NRaRb、 一 NRaRb、 一 NRaCORb、 一 NRaC00Rb、 一 C0Ra、 一 C00Ra、 またはハロゲン原子によって置 換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 3ぉょび1^13は、 同一ま たは異なっていてもよく、 水素原子またはハロゲン原子によって置換されていて もよい低級アルキル基を表す） 、
Xおよび Yは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、 Vは、 一 （CH2) n- (ηは 0〜4の整数を表す） または一 0—を表し、 Wは、 下記の式 （i) 〜（iv) からなる群から選択される基を表す： 30
Figure imgf000132_0001
(上記基中、 Zは— （CH2) p- (pは 0~2の整数を表す） または一 0—を 表し、 Jは 0、 S、 または NHを表し、 R，および R5は、 同一または異なって いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換さ れていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、 あるいは R 4およ び R5は、 それら力結合している炭素原子と一緒になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員環の飽和または不飽 和環を形成していてもよい） ） 。
2. —般式 （I) において Xが Nを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 W カ基 （i) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成物。
3. 般式 （I) において Xが Nを表し、 Vが— （CH2) n—を表し、 W 力基 （ii) を表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. —般式 (I) において Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー 0—を表 し、 W力基 (i) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成物。
5. —般式 (I) において Xが Nを表し、 Vがー CH2—を表し、 Wが基 (iii) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成物。
6. —般式 (I) において Xが Nを表し、 Vがー （CH0) n—を表し、 W が基 （iv) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成物。
7. —般式 (I) において R1 R"、 および R 3が、 水素原子を表す、 請 求項 1に記載の医薬組成物。
8. 3- [2- (4一べンジルー 1ーピペラジニル） ェチル] 一 1, 3—ジ ヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— [4 - (2—フエニルェチル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H— ^ Γンドール一 2—オン、
3— [2— [4 - (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチ ル] — 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— （4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル） ェチル] —1, 3—ジヒ ド ロー 2H Γンドール一 2—オン、
3— [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル） ェチル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— （1, 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3 Γル） 一 1ーピペラ ジニル〕 プロピル] —1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3- [3— [4— （6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一 1一ピぺリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—インドール一 2 -オン、
3- C3- (4—ベンジルー 1ーピペラジニル） プロピル] 一 1, 3—ジヒ ド ロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4—ベンジルー 1ーピペリジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ド ロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (2—フヱニルェチル） 一1ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2 H-インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロ ピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [3— [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピ ル] — 1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル] プロピル] — 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4—シクロへキサンメチル一1—ピペラジニル） プロピル] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— (4—シクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） プロピル] —1， 3—ジヒドロー 2 H— ^ Tンドール一 2—オン、
3— [3— [4— （2—シクロへキサン） ェチルー 1ーピペラジニル] プロピ ル] —1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4 - [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] プチ ル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2 - [4— (2, 4ージフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] ェチ ル] 一 （3 S^， 3 aR*. 7 a S*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2 —オン、
3— [2 - [4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] ェチ ル] 一 3 aR*, 7 a S*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2 一オン、
3— [3— [4— (1, 2—ベンゾイソチアゾール一3—ィル） 一 1ーピペラ ジニル] プロピル] 一 (3 aR"", 7 a S*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドー ルー 2—オン、
3— [3— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） 一 1—ピペリジニル] プロピル Ί - (3 aR ' , 7 a S^) —才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4 - (6—フルオロー 1, 2—^ ^ンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一1ーピベリジニル] プロピル] 一 （3 aR*， 7 a S *) —ォクタヒドロ 一 2H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] — (3 aR*， 7 a S *) 一才クタヒドロー 2 H— Tンドール一 2—オン、
3— [3 - [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 （3 aR*， 7 a S —ォクタヒドロ一 2 H—インド一ルー 2—オン、
3— [3— [4— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピ ル] 一 (3 aR*. 7 a S —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— （4—シクロへキサンメチル一 1—ピペラジニル） プロピル] 一 (3 aR*. 7 a S *) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プロピル] ― (3 a R T, 7 a S 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 - [4一 （2—シクロへキサン） ェチルー 1ーピペラジニル] プロピ ル] 一 (3 aR*, 7 a S*) —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル] プロ ピル] —1， 3—ジヒドロ一 2 H— ^ Tンドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4一フルオロフヱノキシ） 一 1ーピベリジニル] プロピル] -1, 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピペリジニル〕 プロピル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 (3, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピベリジニル] プロ ピル] —1, 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3- C2- (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） ェチル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） ェチル] ― (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2 - [4- (3, 4—ジフルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] ェチ ル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4 - (1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピ ペラジニル] プロピル] — (3 a S*， 7 a R*) ーォクタヒ ドロ一 2 H—イン ドール一 2—オン、
3— [2 - [4一 （1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピ ペラジニル] ェチル] — (3 a S不， 7 a RT) —才クタヒ ドロー 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3 - [2 - [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 （3 a Sャ， 7 a R*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (4ークロロフヱノキシ） 一1—ピベリジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [3— [4— （3， 4ージメ 卜キシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 （3 a S*， 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4 - (2—メ 卜キシベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] - (3 a S *, 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2H— ^ Tンドール一2—オン、
3— [3— [4— （1， 2—べンゾイソチアゾール一 3—メチル） 一 1—ピぺ リジニル] プロピル] 一 （3 a S ， 7 a RT) —才クタヒドロ一 2 H—インド 一ルー 2一オン、
3 — [3— [4—ベンジル一 1 —ピペラジニル] プロピル] — (3 a S T， γ a R*) —ォクタヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4—ベンジルー 1ーピベリジニル] プロピル] 一 （3 a S *, 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— （4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル） プロピル】 一 （3 a S *， 7 a R T) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4 - (キノ リン一 2—メチル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] - (3 a S "^, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—メチル） 一 1ーピぺ ラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インド ール一 2—オン、
3— [3— [4— （2—メ トキシベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] — 1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [4一 [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プチ ル〕 一 (3 a S *, 7 aR"") 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4— (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プチル] 一 （3 a S *, 7 aR*) -ォクタヒ ドロー 2 H-インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロペンタンメチルー 1ーピペリ ジニル） プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —才クタヒ ドロー 2 H—インド一ルー 2—オン、
3— [3— （4ーシクロヘプタンメチルー 1ーピペリ ジニル） プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) ーォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、 3- [3— [4- (4一クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、 3— [3— （4ーフヱニル 1ーピペラジニル） プロピル] 一 （3 a S*， 7 aR *) 一才クタヒドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4—メチルフヱニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R T) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*, 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 -C4 - (3—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] ― (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— [4一 （4一クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— (4—シクロへキシルー 1—ピペラジニル） プロピル] — (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （3—メ トキシベンジル） 一 1—ピペラジニル〕 プロピル] - (3 a S 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3 -[4 - (4ーメ トキシベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S*. 7 aR"") 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—メチルベンジル） 一1ービペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （3—メチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] ― (3 a S*. 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (4—メチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2 -オン、
3 - [3— [4一 （4一フルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S*, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4—プロモベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 -C4 - (4一トリフルォロメチルベンジル） 一1—ピペラジニル] プロピル] 一 （3 a S T， 7 a R T) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2— オン、
3 - [3— [4一 （4一ェチルベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3- [2- (4—ベンジルー 1—ピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S*， 7 a R*) 一才クタヒドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [2- (4一べンジルー 1ーピペリジニル） ェチル] 一 （3 a S *, 7 a R*) 一才クタヒドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [2 -[4 - (2—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4— (3—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S*. 7 aR"') —ォクタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— [4— （4一クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S^, 7 a R T) —才クタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [2— [4— （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 aR") —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - 〔2— [4— （3, 4—ジメチルフエニル） 一 1—ピペラジニル] プロピ ル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— [4— （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1—ピペラジニル] ェチル] - (3 a S 7 aR") -ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—才 ン、
3— [2— [4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a Sャ， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2— オン、
3— [2— [4一 （1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピ ベリジニル] ェチル] 一 （3 a S*， 7 aR") —ォクタヒドロ一 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4— (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1—ピ ベリジニル] プロピル] ― (3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—イン ドール一2—オン、
3- [2- (4ーピぺロニル一 1—ピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [2 -[4- (4—フルオロフエノキシ） 一1—ピベリ ジニル] ェチル] ― (3 a S T, 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3-C4- (4—フルオロフヱノキシ） 一 1ーピペリジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 a R 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4— （4—クロロフエノキシ） 一1ーピペリジニル] ェチル] 一 (3 a S—■', 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H -インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (4—クロロフエノキシ） 一 1—ピベリジニル] プロピル] 一 (3 a 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インド一ルー 2—オン、
3 - [2-C4- (3, 4ージフルオロフエノキシ） 一 1ーピペリ ジニル] ェ チル] 一 （3 a S*， 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— [4一 （3， 4ージフルオロフエノキシ） 一1—ピベリ ジニル] プ 口ピル] — (3 a S*， 7 a R*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—才 ン、
3— [2-C4- (3—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S " 7 aR*) —ォクタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (3—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S Λ 7 aR"") —ォクタヒ ドロー 2 H—ィンドール一 2—オン、 および 3— [2— [4一 （3, 4—ジメチルフエニル） ー1ーピペラジニル] ェチル] ― (3 a S T, 7 a R T) —才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン
からなる群から選択される化合物または ^学的に許容されるその塩もしくは溶 媒和物を含む、 請求項 1に記載の医薬組成物。 39
9. 抗精神病薬、 抗不安薬、 または抗うつ薬として用いられる、 請求項 1に 記載の医薬 物。
10. 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩もしくは溶 媒和物の有効量をほ? に投与することを含む、 精神病、 不安症候!^ および またはうつ病の治療法。
11. 向精神薬の製造のための、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学 上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
12. 下記一般式 （I a) の化合物または薬理学的に許容されるその塩もし くは溶媒和物：
Figure imgf000141_0001
(上記式中、
点線を伴つた は、 単結合または二 合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
R1. R"、 および R 3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 ORa、 一 S Ra、 一 SORa、 一 S〇2NRaRb、 一 NRaRb、 一 NRaCORb、 一 NRaCOORb、 -COR a. 一 COORa、 またはハロゲン原子によって置 換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 &ぉょび1^13は、 同一ま たは異なっていてもよく、 水素原子またはハロゲン原子によって置換されていて もよい低級アルキル基を表す） 、 Xおよび Yは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Νを表し、 Vは、 一 （CH2) n— （nは 0〜4の整数を表す） または— 0—を表し、 Wは、 下記の式 （i) 〜 （iv) からなる群から選択される基を表し：
Figure imgf000142_0001
(上記基中、 Zは一 （CHゥ） p— （pは 0〜2の整数を表す） または一 0—を 表し、 Jは 0、 S、 または NHを表し、 R，および RJは、 同一または異なって いてもよく、水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン原子によって置換さ れていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、 あるいは R 4およ び R"は、 それら力く結合している炭素原子と"^になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員環の飽和または不飽 和環を形成していてもよい） 、
但し、 Xおよび Yが Nを表し、 mが 1〜3の整数を表し、 V力化学結合を表し、 かつ Wが基 (i)、（： ii)、 または (iii)を表す場合を除く） 0
13. 式 （I) において Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vが— （CH ) n—を表し、 Wが基 （i) を表す、 請求項 12に記載の化合物。
2
14. 式 (I) において Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー （CH ) n—を表し、 Wが基 (ii) を表す、 請求項 12に記載の化合物。
2
15. 式 （I) において Xが Νを表し、 Υが CHを表し、 Vがー 0—を 表し、 Wが基 (i) を表す、 請求項 12に記載の化合物。
16. —般式 （I) において Xが Nを表し、 Yが CHを表し、 Vがー CH2 一を表し、 W力基 (iii) を表す、 請求項 12に記載の化合物。
17. "HIS式 (I) において Xが Νを表し、 Vが一 （CH2) n—を表し、 W力く基 (iv) を表す、 請求項 12に記載の化合物。
18. ~«式 （I) において尺1、 R2、 および R 3力く、 水素原子を表す、 請求項 12に記載の化合物。
19. 3— [2— （4—ベンジル一 1—ピペラジニル） ェチル] 一 1, 3— ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2 - [4一 （2—フヱニルェチル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インド一ルー 2—オン、
3- [2 - [4 - (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチ ル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3- [2- (4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル） ェチル] —1, 3—ジヒ ド ロー 2 H— Tンドール一 2—オン、
3— [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） ェチル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） 一 1ーピペラ ジニル] プロビル] —1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3- [4一 （6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一 1ーピペリジニル] プロピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2 -オン、
3— [3— （4一べンジルー 1ーピペラジニル） プロピル] —1, 3—ジヒ ド ロー 2 H—インドール一 2—オン、
3- [3- (4一べンジルー 1ーピペリジニル） プロピル] 一 1, 3—ジヒ ド ロー 2 H—インドールー 2—オン、 3— [3— [4 - (2—フヱニルェチル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—イン ドールー 2—オン、
3— [3— [4— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3— [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロ ピル] ー1， 3—ジヒ ドロ一 2 H— ^ Tンドール一 2—オン、
3— [3— [4— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピ ル] —1, 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4ーピぺロニルー 1—ピペラジニル] プロピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） プロピル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プロピル] —1. 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (2—シクロへキサン） ェチルー 1ーピペラジニル] プロピ ル] — 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [4— [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] プチ ル] 一 1, 3-ジヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [2 - [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチ ル ] — (3 S T, 3 a R T， 7 a S*) —才クタヒ ドロー 2H-インドール一 2 一オン、
3— [2— [4一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] ェチ ル] — (3R ， 3 aR^, 7 a S*) —ォクタヒ ドロ一 2H—インド一ルー 2 一オン、
3— [3— [4一 （1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—^ Γル） 一 1ーピペラ ジニル] プロピル] 一 （3aR*， 7 a S *) 一才クタヒドロー 2 H—インドー ルー 2一オン、
3— [3— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） 一 1ーピペリジニル] プロピル] 一 （3 aR*， 7 a S *) —才クタヒドロー 2 H—ィンドール一 2—ォン、
3— [3— 〔4一 （6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィ ル） 一 1ーピベリジニル] プロピル] - (3 aR*. 7 a S T) —ォクタヒドロ 一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4 - (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 （3 a R T, 7 a S —ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3 - [3— [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] 一 (3 a R T， 7 a S T) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピ ル] ― (3aR*， 7 a S*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチル一 1—ピペラジニル） プロピル] 一 (3 aR*, 7 a S *) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プロピル] ― (3 aR*, 7 a S *) ーォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3- [3- [4— (2—シクロへキサン） ェチル一 1ーピペラジニル] プロピ ル] 一 （3 a R T, 7aS"') 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (2, 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3 - [4- (4一フルオロフエノキシ） 一 1ーピペリジニル] プロピル] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1—ピベリジニル] プロピル] — 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3— [4一 (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル] プロ ピル] 一 1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3- [2- (4ーシクロへキサンメチル一1ーピペリジニル） ェチル] —1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [2— (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） ェチル] 一 (3 a S *, 7 aR") 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2 - [4 - (3， 4ージフルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] ェチ ル] 一 （3 aS*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3 - [3— [4— (1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1 —ピ ペラジニル] プロピル] _ (3 aS*， 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—イン ドール一 2—オン、
3— [2- [4一 （1， 2—ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） 一 1ーピ ペラジニル] ェチル] 一 （3 aS" 7 aR"') 一才クタヒ ドロ一 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [2 - [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 aR"') —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (4一クロロフヱノキシ） 一 1ーピベリジニル] プロピル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロ ピル] ― (3a S*， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S 7 a R*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—メチル） ー 1ーピぺ リジニル] プロピル] 一 （3 a S T, 7 a R T) —才クタヒドロー 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4一べンジルー 1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S*, 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4—べンジルー 1—ピベリジニル] プロピル] 一 （3 aS ， 7 a R不） 一ォクタヒドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [3— （4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル） プロピル] 一 （3aS*， 7 a R T) —才クタヒドロー 2H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （キノリン一 2—メチル） 一1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S*. 7 aR"") 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—メチル） 一 1ーピぺ ラジニル] プロピル] 一 （3 a S T, 7 aR*) 一才クタヒドロ一 2 H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 1, 3-ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4一 [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プチ ] ― (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [4— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） プチル] ― (3 aSャ， 7 aR") 一才クタヒドロー 2 H -インドールー 2—オン、
3— [3— （4ーシクロペンタンメチルー 1ーピペリジニル） プロビル] 一 (3 a S*. 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
3- [3- (4ーシクロヘプタンメチルー 1ーピペリジニル） プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— （3—クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S *, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3— [3— [4— （4一クロ口ベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S^， 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インド一ル一 2—オン、
3— [3— [4— (3—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロビル] 一 (3 a S 7 aR*) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4— （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 （3 a Sャ， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （2—メチルベンジル） 一 1—ピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S T, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドール一 2 -オン、
3— [3— [4一 （3—メチルベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 a R T) —ォクタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— （4一メチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 a R T) —才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （4一フルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] - (3 a S 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4一 （4一ブロモベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*. 7 aR*) 一才クタヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン、
3— [3— [4一 （4—トリフルォロメチルベンジル） 一1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S^, 7 aR*) 一才クタヒ ドロ一 2 H—インドールー 2— オン、
3— [3— [4— （4一ェチルベンジル） 一 1ーピペラジニル] プロピル] 一 (3 a S*, 7 a R T) -ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— （4一べンジルー 1ーピペラジニル） ェチル] 一 （3 a S T, 7 a RT) —才クタヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [2— (4—べンジルー 1ーピペリジニル） ェチル] 一 （3 a S*， 7 a R*) —ォクタヒドロ一 2H—インドール一 2—オン、
3— [2-C4- (2—クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S T， 7 a R*} 一才クタヒドロ— —インドールー 2—オン、
3- [2— [4一 （3—クロ口ベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a S 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2-14 - (4一クロ口ベンジル） 一1ーピペラジニル] ェチル] ― (3aS 7 a R T) —ォクタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2— [4— （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 (3 a 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、
3— [2 - [4 - (1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） — 1—ピ ペリジニル] ェチル] 一 （3 a S 7 aR"') 一才クタヒドロー 2H—インド 一ルー 2—オン、
3— [3— [4— (1, 2—ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） 一 1ーピ ベリジニル] プロピル] - (3 a S *, 7 a ") ーォクタヒドロー 2 H—イン ドール一 2—オン、
3— [2— (4—ビベロニル一 1ーピペラジニル） ェチル] 一 （3aS不， 7 aR*) 一才ク夕ヒドロー 2H—インドール一 2—オン、
3— [2— [4一 （4一フルオロフエノキシ） ー1ーピペリジニル] ェチル] 一 (3aS*. 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン、
3— [3— [4— (4一フルオロフエノキシ） 一 1ーピペリジニル] プロピル〕 - (3 a S 7 a RT) —才クタヒドロ一 2H—インドール一 2-オン、
3— [2— [4一 （4一クロ口フエノキシ） 一 1—ピベリジニル] ェチル] 一 (3 a S *, 7 aR'") 一才クタヒドロ一 2 H-インドール一 2—オン、
3- [3-C4- (4一クロロフヱノキシ） 一 1—ピベリジニル] プロピル] 一 (3 a S " 7 a RT) —才クタヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、 3— [2— [4一 （3， 4—ジフルオロフエノキシ） 一1ーピペリジニル] ェ チル] 一 （3aS*， 7 aR*) 一才クタヒドロー 2 H—インドールー 2—オン、 および
3 - [3 -C4 - (3, 4ージフルオロフエノキシ） 一 1ーピペリジニル] プ 口ピル] 一 （3 aS*， 7 aR*) —ォクタヒドロ一 2 H—インドールー 2—才 ン
からなる群から選択される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくは溶 媒和物。
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