WO1998007732A1 - Wismutdendrimere, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als röntgenkontrastmittel - Google Patents

Wismutdendrimere, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als röntgenkontrastmittel Download PDF

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WO1998007732A1
WO1998007732A1 PCT/DE1997/001823 DE9701823W WO9807732A1 WO 1998007732 A1 WO1998007732 A1 WO 1998007732A1 DE 9701823 W DE9701823 W DE 9701823W WO 9807732 A1 WO9807732 A1 WO 9807732A1
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Werner Krause
Herbert Schumann
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
    • C07F9/5009—Acyclic saturated phosphines substituted by B, Si, P or a metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/94—Bismuth compounds

Definitions

  • the invention relates to dendrimeric organometallic bismuth compounds (bismuth dendrimers) which can advantageously be used as X-ray contrast media and to processes for their preparation.
  • the contrast media currently used in X-ray diagnostics contain either barium or iodine as the contrasting element. All currently approved parenterally administered contrast agents contain iodine, either with three or six iodine atoms per molecule (DP Swanson, HM Chilton, JH Thrall, "Pharmaceuticals in Medical Imaging", 1990, McMillan). In these compounds, the iodine atoms are always covalently coupled to the "carrier molecule" and enable the representation of such vessels, organs and tissues that are reached by the iodine-containing contrast media. The presence of the contrast medium increases the x-ray density of these tissues relative to their surroundings, so that they become visible in the x-ray image and allow diagnoses regarding their shape or pathological changes. With these contrast media, a number of different diagnostic methods can be used, such as for the Water-soluble, iodine-containing compounds include angiography, urography, myelography and cholecystography.
  • Barium is used in the form of the water-insoluble barium sulfate as an orally administered formulation exclusively for the presentation of the gastrointestinal tract.
  • Contrast agents without iodine lie in avoiding the known side effects of the iodine-containing compounds such as pseudo-allergic reactions, chemotoxic effects and the side effects of released iodide on the thyroid gland.
  • the disadvantage of metal complexes is the usually relatively low metal content or the too low solubility of the metal complexes, which is generally too low for use as an X-ray contrast medium.
  • Bismuth organic compounds are e.g. in EP 0716 091 A1, JP A 4-154622, Vestn. Leningrad Univ., Fisz., Khim. vol. 4, pp. 113-116 (1976), J. Chem. Soc, Chem. Commun., Vol. 16, pp. 1143-4 (1992), J. Coord. Chem., Vol. 12, pp. 53-57 (19982).
  • Bismuth dendrimers have not been described, however.
  • the object of the present invention is to design contrast media for use in X-ray diagnostics that do not contain iodine and therefore cannot cause the side effects induced by this element. It has now surprisingly been found that novel, previously unknown organic bismuth compounds, so-called bismuth dendrimers, can be used as X-ray contrast agents. The structure of these new compounds corresponds to the general formula I.
  • X is the central unit for O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge, Bi or stands for an aryl, heteroaryl, alkyl or cycloalkyl group, the heteroatoms, and / or alkyl-hydroxy, polyhydroxyalkyl substituents and / or Can contain ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride and or urea groups, where X has the base multiplicity b,
  • L for one stands which can be zero to ten times hydroxy-substituted and can contain zero to ten aryl or heteroaryl, ether, ester, thioether, thioester, amide, thioamide, sulfonate, sulfonamide, phosphonate or phosphoric acid amide groups;
  • n 1 to 10, preferably 1 to 5,
  • R independently of one another for a branched or unbranched zero to six-fold hydroxy-substituted C ⁇ -C-jo-aryl or benzyl group, one
  • Ether group -OR ester group COOR, thioether group -SR, thioester group -COSR, amide group -CONR R or thioamide group -CSNR R, in which
  • R independently of one another represents a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1 -C 6 alkyl group, zero to six times hydroxy substituted C 6 -C 10 aryl or benzyl group, 4
  • R independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 18 aryl or benzyl group
  • the invention therefore relates to organism of bismuth of the general formula I as characterized by the claims.
  • dendrimer was defined by Tomalia (D.A. Tomalia, Spectrum of Science, September 1995, pages 42-47). This is understood to mean a polymeric compound in which a central molecule (“initiator core”) is surrounded concentrically by monomer layers. Dendrimers are characterized by an increasing number of branches from the inside out.
  • the branches are caused by bismuth atoms.
  • the bismuth-containing monomer shells applied one after the other are also referred to as generations in this document.
  • the central unit X in the compounds according to the invention is a central atom such as 0, S, N, P, C, Si, Sn, Ge or Bi or an aryl, heteroaryl, alkyl or cycloalkyl group, the heteroatoms and / or alkyl, hydroxy - Or can contain polyhydroxyalkyl substituents.
  • the central unit X can also be referred to as the zero generation.
  • the central unit X can also contain a metabolically cleavable bridge, such as an ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride or urea bond, so that the invention Bismuth dendrimer can be broken down in the human or animal organism.
  • a metabolically cleavable bridge such as an ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride or urea bond
  • a bismuth atom preferably serves as the central unit of the dendrimer.
  • the variable b stands for the base multiplicity of the central unit, that is to say for the number of reactive positions of the central unit which can be linked to the first generation of bismuth-containing monomers.
  • the base multiplicity b of oxygen and sulfur is, for example, 2, of bismuth, nitrogen and phosphorus 3, of silicon, germanium and tin 4. If the central unit is formed by organic groups, the base multiplicity can be between 1 and 12.
  • Group L is a link between two generations. Starting from the central unit (0th generation), the first generation of bismuth-containing organyls is connected by means of group L.
  • Group L can also contain a metabolically cleavable bridge, such as an ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride or urea linkage, so that the bismuth dendrimer according to the invention can be broken down in the human or animal organism.
  • a metabolically cleavable bridge such as an ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride or urea linkage, so that the bismuth dendrimer according to the invention can be broken down in the human or animal organism.
  • a C ß -C ⁇ alkylene group can also be used as the connecting member L.
  • This group can be zero to ten times hydroxy-substituted. It may also contain zero to ten aryl or heteroaryl, ether, ester, thioether, thioester, amide, thioamide, sulfonate, sulfonamide, phosphonate or phosphoric acid amide groups.
  • L is preferably an ethylene or a propylene group.
  • the groups R and R can either for a further generation of bismuth-containing monomers of the formula la
  • the groups R optionally contained in the groups R and R represent branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1-6 alkyl groups or zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or benzyl groups.
  • the groups R optionally contained in the groups R and R stand for hydrogen atoms or for branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted CjC ß- alkyl groups or for zero to six times hydroxy-substituted C ⁇ -Cio-Aiy'- or benzyl groups.
  • the groups L, R and R can be different in each generation.
  • hydrophilic groups such as hydroxyl, carboxy, amido, ether, thioether, ester or thioester groups, are preferred.
  • the hydrophilic dendrimers according to the invention generally contain at least as many hydrophilic groups as bismuth atoms of the last generation are present.
  • the invention preferably relates to those dendrimers in which all groups R 1 , R 2 of the last generation contain hydrophilic substituents.
  • the groups R and R in the last generation preferably represent a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted Ci-Ce alkyl group, particularly preferably the 2,3-dihydroxypropyl radical. Examples of connections with bismuth as the central unit of the base multiplicity three and one or two generations are shown below:
  • X represents a central unit shark represents a halogen atom
  • M is a metal atom, e.g. Mg represents, b corresponds to the base multiplicity of the central unit, m corresponds to the charge number of M reduced by 1, Y is a direct bond or a group L, where L stands for a Cj-Cio-alkylene group which may be zero to ten times hydroxy-substituted and may contain from zero to ten aryl or heteroaryl, ether, ester, thioether, thioester, amide, thioamide, sulfonate, sulfonamide, phosphonate or phosphoric acid amide groups
  • R independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted Ce-C-jo aryl or benzyl group
  • R independently of one another represents a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted Ci-Cg-alkyl group, zero to six times hydroxy-substituted Ce-C-io-aryl or benzyl group,
  • R independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 18 aryl or benzyl group
  • the new compounds meet the requirements for contrast media, especially for X-ray contrast media. They are particularly suitable for computed tomography.
  • the compounds according to the invention with molecular weights greater than 10,000 are suitable for the representation of the intravascular space.
  • the compounds according to the invention are also suitable for displaying tumors, infarcted tissue or inflammation.
  • the compounds according to the invention can also be used as contrast agents in MRI, ultrasound and radio diagnostics. They are also used in therapy.

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Abstract

Die Erfindung betrifft dendrimere metallorganische Wismutverbindungen (Wismutdendrimere), die vorteilhaft als Röntgenkontrastmittel eingesetzt werden können sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Wismutdendrimere,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft dendrimere metallorganische Wismutverbindungen (Wismut- dendrimere), die vorteilhaft als Röntgenkontrastmittel eingesetzt werden können sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Die in der Röntgendiagnostik derzeit gebräuchlichen Kontrastmittel enthalten als kontrastgebendes Element entweder Barium oder Jod. Alle derzeit zugelassenen parenteral applizierten Kontrastmittel sind jodhaltig, entweder mit drei oder mit sechs Jodatomen pro Molekül (D.P. Swanson, H.M. Chilton, J.H. Thrall, "Pharmaceuticals in Medical Imaging", 1990, McMillan). Die Jodatome sind in diesen Verbindungen immer kovalent an das "Trägermolekül" gekoppelt und ermöglichen die Darstellung von solchen Gefäßen, Organen und Geweben, die von den jodhaltigen Kontrastmitteln erreicht werden. Durch die Anwesenheit des Kontrastmittels erhöht sich die Röntgendichte dieser Gewebe relativ zu ihrer Umgebung, so daß sie im Röntgenbild sichtbar werden und Diagnosen bezüglich ihrer Form bzw. krankhafter Veränderungen erlauben. Mit diesen Kontrastmitteln können eine Reihe verschiedener Diagnoseverfahren Anwendung finden, wie z.B. für die wasserlöslichen, jodhaltigen Verbindungen die Angiographie, Urographie, Myelographie und Cholezystographie.
Barium wird in Form des nicht wasserlöslichen Bariumsulfats als oral zu verabreichende Formulierung ausschließlich für die Darstellung des Magen- /Darmtraktes eingesetzt.
In der Vergangenheit wurden jedoch auch eine Reihe von neuartigen Typen von Kontrastmitteln vorgeschlagen oder untersucht, die in der Mehrzahl der Fälle Metallkomplexe darstellen (z.B. R.M. Nalbandian, W.T. Rice, W.O. Nickels, Annais of NY Acad. Sc, 1959, 79, 779-792; WO 90/03804; US 4,310,507, US 4,478,816, US 4,647,447, US 4, 176, 173, US 5,417,958). Das Ziel bei der Suche nach
Kontrastmitteln ohne Jod liegt darin, die bekannten Nebenwirkungen der jodhaltigen Verbindungen wie pseudoallergische Reaktionen, chemotoxische Effekte sowie die Nebenwirkungen von freigesetztem Jodid an der Schilddrüse zu vermeiden. Der Nachteil von Metallkomplexen liegt in dem gewöhnlich relativ niedrigen Metallgehalt bzw. der zu niedrigen Löslichkeit der Metallkomplexe, der in der Regel für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel zu niedrig ist.
Wismutorganische Verbindungen, zum Teil auch verwendbar als Röntgenkontrastmittel, sind z.B. in EP 0716 091 A1, JP A 4-154622, Vestn. Leningrad Univ., Fisz., Khim. vol. 4, S. 113-116 (1976), J. Chem. Soc, Chem. Commun., vol. 16, S. 1143-4 (1992), J. Coord. Chem., vol. 12, S. 53-57 (19982) beschrieben worden. Wismutdendrimere sind jedoch bislang nicht beschrieben worden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, Kontrastmittel für die Anwendung in der Röntgendiagnostik zu konzipieren, die kein Jod enthalten und damit die durch dieses Element induzierten Nebenwirkungen nicht hervorrufen können. Es wurde nun überraschend gefunden, daß neuartige, bisher noch nicht bekannte wismutorganische Verbindungen, sogenannte Wismutdendrimere, als Röntgenkontrastmittel verwendet werden können. Die Struktur dieser neuen Verbindungen entspricht der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
wobei
X als Zentraleinheit für O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge, Bi steht oder für eine Aryl, Heteroaryl, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe steht, die Heteroatome, und/oder Alkyl- Hydroxy-, Polyhydroxyalkylsubstituenten und/oder Ester-, Amid-, Thioester-, Thioamid-, Acetal-, Ketal-, Thioacetal-, Thioketal, Disulfid-, Anhydrid- und oder Harnstoffgruppen enthalten kann, wobei X die Basismultiplizität b aufweist,
L für eine
Figure imgf000005_0002
steht, die null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein kann und null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten kann;
n 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 5 ist,
1 2
R , R unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
L-BiR1R2 (la)
oder
1 2
R , R unabhänig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cß-C-jo-Aryl- oder Benzylgruppe, eine
Ethergruppe -OR , Estergruppe COOR , Thioethergruppe -SR , Thioestergruppe -COSR , Amidgruppe -CONR R oder Thioamidgruppe -CSNR R steht , worin
3
R unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C1-C6-Alkylgruppe, null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder Benzylgruppe steht, 4
R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cιo-Aryl- oder Benzylgruppe steht,
Die Erfindung betrifft daher wismutorganische Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie durch die Patentansprüche gekennzeichnet sind.
Der Begriff Dendrimer wurde von Tomalia definiert (D.A. Tomalia, Spektrum der Wissenschaft, September 1995, Seite 42-47). Man versteht darunter eine polymere Verbindung, in der ein zentrales Molekül ("Initiator-Kern") konzentrisch von Monomer-Schichten umgeben ist. Kennzeichnend für Dendrimere ist eine von innen nach außen steigende Anzahl von Verzweigungen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Verzweigungen durch Wismutatome bewirkt. Die nacheinander aufgebrachten wismuthaltigen Monomer- Schalen werden in diesem Dokument auch als Generationen bezeichnet.
Als Zentraleinheit X dient in den erfindungsgemäßen Verbindungen ein Zentralatom wie 0, S, N, P, C, Si, Sn, Ge oder Bi oder eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die Heteroatome und/oder Alkyl-, Hydroxy- oder Polyhydroxyalkylsubstituenten enthalten kann. Die Zentraleinheit X kann auch als nullte Generation bezeichnet werden.
Die Zentraleinheit X kann aber auch eine metabolisch spaltbare Brücke, wie beispielsweise eine Ester-, Amid-, Thioester, Thioamid-, Acetal-, Ketal-, Thioacetal-, Thioketal-, Disulfid-, Anhydrid- oder Harnstoffbindung enthalten, so daß das erfindungsgemäße Wismutdendrimer im menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden kann.
Bevorzugt dient ein Wismutatom als Zentraleinheit des Dendrimers.
Die Variable b steht für die Basismultiplizität der Zentraleinheit, das heißt für die Anzahl der reaktiven Positionen der Zentraleinheit, die mit der ersten Generation von wismuthaltigen Monomeren verknüpft werden kann. Die Basismultiplizität b von Sauerstoff und Schwefel ist beispielsweise 2, von Wismut, Stickstoff und Phosphor 3, von Silicium, Germanium und Zinn 4. Wird die Zentraleinheit von organischen Gruppen gebildet, kann die Basismultiplizität zwischen 1 und 12 liegen.
Die Gruppe L ist ein Verbindungsglied zwischen zwei Generationen. Ausgehend von der Zentraleinheit (nullte Generation) wird die erste Generation von wismuthaltigen Organylen mittels der Gruppe L verbunden.
Die Gruppe L kann auch eine metabolisch spaltbare Brücke, wie beispielsweise eine Ester-, Amid-, Thioester, Thioamid-, Acetal-, Ketal-, Thioacetal-, Thioketal-, Disulfid-, Anhydrid- oder Harnstoffbindung enthalten, so daß das erfindungsgemäße Wismutdendrimer im menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden kann.
Als Verbindungsglied L kann ferner eine Cß-C^-Alkylengruppe stehen. Diese Gruppe kann null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein. Sie kann ferner null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten.
Bevorzugt steht L für eine Ethylen- oder eine Propylengruppe.
1 2
Die Gruppen R und R können entweder für eine weitere Generation von wismuthaltigen Monomeren der Formel la
L-BiR1R2 (la)
oder in der letzten Generation für eine organische Gruppe, wie z.B.
• eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C^-
C6-Alkylgruppe oder
• eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cß-Cio-Aryl- oder Benzylgruppe,
3
• eine Ethergruppe -OR
3
• eine Estergruppe COOR
3 • eine Thioethergruppe -SR
3
• eine Thioestergruppe -COSR
3 4
• eine Amidgruppe -CONR R
3 4
• eine Thioamidgruppe -CSNR R Die in den Gruppen R und R gegebenfalls enthaltenen Gruppen R stehen für verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C-|-Cg- Alkylgruppen oder für null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder Benzylgruppen.
1 2 4 Die in den Gruppen R und R gegebenfalls enthaltenen Gruppen R stehen für Wasserstoffatome oder für verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C-j-Cß-Alkylgruppen oder für null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cβ-Cio-Aiy'- oder Benzylgruppen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen, gilt daß die Gruppen L, R und R in jeder Generation verschieden sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen, die hydrophile Gruppen, wie Hydroxy-, Carboxy-, Amido-, Ether-, Thioether-, Ester- oder Thioestergruppen enthalten.
Bedingt durch die Symmetrie des Moleküls enthalten die erfindungsgemäßen hydrophilen Dendrimere in der Regel mindestens so viele hydrophile Gruppen, wie Wismutatome der letzten Generation vorhanden sind. Ein Dendrimer der Basismultiplizität 3 (b=3) mit einer Generation (n=1) trägt beispielsweise 3 Wismutatome in der letzten Generation und enthält in der Regel somit mindestens 3 hydrophile Gruppen. Tragen die Wismutatome der letzten Generation mehrere hydrophile Gruppen, so beträgt die Anzahl der hydrophilen Gruppen des gesamten Moleküls ein vielfaches hiervon. Ein Dendrimer der Basismultiplizität 3 (b=3) mit einer Generation (n=1) kann somit 6 hydrophile Gruppen enthalten. Bevorzugt betrifft die Erfindung solche Dendrimere bei denen alle Gruppen R1, R2 der letzten Generation hydrophile Substituenten enthalten.
1 2
Bevorzugt stehen die Gruppen R und R in der letzten Generation für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Ci-Ce- Alkylgruppe, besonders bevorzugt für den 2,3-Dihydroxypropylrest. Beispiele für Verbindungen mit Wismut als Zentraleinheit der Basismultiplizität drei und ein bzw. zwei Generationen sind nachfolgend dargestellt:
Figure imgf000009_0001
Für R = -CH2CONHCH2(CHOH)CH2OH lautet die Summenformel Bi4C36H72N60i8- Das Molekulargewicht beträgt 1712, der relative Wismutgehalt des Moleküls liegt bei 49%. Das Molekül ist nichtionisch.
Figure imgf000009_0002
Für R = -CH2CONHCH(CH2OH)2 lautet die Summenformel Bi C39H78N60i8- Das Molekulargewicht beträgt 1754, der relative Wismutgehalt des Moleküls liegt bei 48%. Das Molekül ist nichtionisch.
Figure imgf000010_0001
Für R = -CH2CONHCH2(CHOH)CH2OH lautet die Summenformel Bi22CιooH2θθNl2θ36- Das Molekulargewicht beträgt 6742, der relative Wismutgehalt des Moleküls liegt bei 68%. Das Molekül ist nichtionisch.
Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind dem Fachmann geläufig. Als beispielhaft, jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt, sei die folgende Methode genannt.
Herstellungsmethode
Stufenweise (konsekutive) Reaktion von Wismuthalogeniden mit metallorganischen Verbindungen, z.B. Grignardverbindungen dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II
XHalb (II)
mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel III
MHal(Y-CH=CH2)m (III)
zur Reaktion gebracht werden, wobei X eine Zentraleinheit darstellt Hai ein Halogenatom darstellt,
M ein Metallatom, z.B. Mg, darstellt, b der Basismulitplizität der Zentraleinheit entspricht, m der um 1 verminderten Ladungszahl von M entspricht, Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe L ist, wobei L für eine C-j-Cio-Alkylengruppe steht, die null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein kann und null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten kann
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
X(Y-CH=CH2)b (IV)
können anschließend, z.B. mit HHal zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
X(Y-CH2-CH2Hal)b (V)
umgesetzt werden. Daraus werden die entsprechenden metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt
X(Y-CH2-CH2 Hal)b (VI) die entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII
BiHal3 (VII)
oder - in der letzten Dendrimerengβneration - mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
BiHalRV (VIII)
umgesetzt werden, wobei
1 2
R , R unabhänig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Ce-C-jo-Aryl- oder Benzylgruppe,
3 3 3 eine Ethergruppe -OR , Estergruppe COOR , Thioethergruppe -SR , Thioestergruppe -COSR , Amidgruppe -CONR R oder
Thioamidgruppe -CSNR R steht , worin
3
R unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Ci-Cg-Alkylgruppe, null bis sechsfach hydroxysubstituierte Ce-C-io-Aryl- oder Benzylgruppe steht,
4
R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cιo-Aryl- oder Benzylgruppe steht,
Die neuen Verbindungen erfüllen die Anforderungen für Kontrastmittel, insbesondere für Röntgenkontrastmittel. Sie sind insbesondere für die Computertomographie geeignet.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen mit Molekulargewichten bis ca. 10.000 sind besonders geeignet für die Darstellung des Extrazellulärraumes
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Molekulargewichten größer als 10.000 sind für die Darstellung des Intravasalraumes geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet zur Darstellung von Tumoren, infarziertem Gewebe oder von Entzündungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Kontrastmittel in der MRI-, der Ultraschall- und der Radiodiagnostik verwendet werden. Darüber hinaus finden sie Anwendung in der Therapie.

Claims

Patentansprüche
1. Dendrimere Verbindungen der allgemeinen Formel I
x-rMBiR1R2 b (I)
wobei
X als Zentraleinheit für O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge, Bi steht oder für eine
Aryl, Heteroaryl, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe steht, die Heteroatome, und/oder Alkyl- Hydroxy-, Polyhydroxyalkylsubstituenten und/oder Ester-, Amid-, Thioester-, Thioamid-, Acetal-, Ketal-, Thioacetal-, Thioketal, Disulfid-, Anhydrid- und oder Harnstoffgruppen enthalten kann, wobei X die Basismultiplizität b aufweist,
L unabhängig voneinander für eine C^Cio-Alkylengruppe steht, die null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein kann und null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Disulfid-, Anhydrid-, Thioketal-, Thioacetal-, Ketal-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Harnstoff-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten kann;
n 1 bis 10 ist,
b die Basismultiplizität der Zentraleinheit ist,
R , R unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
L-BiR1R2 (la)
oder
1 2
R , R unabhänig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cg-C-jo-Aryl- oder Benzylgruppe, eine Ethergruppe -OR , Estergruppe COOR , Thioethergruppe -SR ,
3 3 4 Thioestergruppe -COSR , Amidgruppe -CONR R oder
3 4
Thioamidgruppe -CSNR R steht , worin R unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C^Cß-Alkylgruppe, null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cβ-C^-Ar l- oder Benzylgruppe steht,
R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte
5 oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cιo-Aryl- oder Benzylgruppe steht.
2. Dendrimere Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß n eine natürliche Zahl von 1 bis 5 ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein o Wismutatom die Zentraleinheit X bildet.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß L in mindestens einer Generation für eine Ethylen- oder Propylengruppe steht.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei oder drei Generationen aufweisen.
5 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
1 2
Gruppen R und R in der letzten Generation für einen 2,3-Dihydroxypropylrest stehen.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Diagnostika und/oder Therapeutika.
0 8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Radiodiagnostika- Technik.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Computertomographie.
5 10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Darstellung des Extrazellulärraumes oder des Intravasalraumes.
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