WO1997046555A1

WO1997046555A1 - Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole

Info

Publication number: WO1997046555A1
Application number: PCT/JP1997/001905
Authority: WO
Inventors: Shuichi Sakamoto; Junya Ohmori; Jun-Ichi Shishikura; Masamichi Okada; Masao Sasamata
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 1997-12-11
Also published as: TW448171B; KR20000016320A; US6121264A; CA2254957A1; EP0919554A4; AU3048197A; EP0919554A1

Description

明細書ィミダゾ一ル置換キノキサリンジオン誘導体技術分野

本発明は，グルタメート受容体拮抗作用，特に A M P A受容体及び/又は N M D A - グリシン受容体拮抗作用，カイニン酸神経細胞毒性阻害作用，及び聴原性けいれん抑制作用を有し，かつ水溶性や血中溶解性にも優れているィミダゾール置換キノキサリンジオン誘導体又はその塩に関する。また，該イミグゾ一ル置換キノキサリンジオン誘導体又はその塩と，製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物，特にグルタメ一卜受容体拮抗剤， A M PA受容体拮抗剤， N M DA -グリシン受容体拮抗剤，力ィニン酸神経細胞毒性阻害剤，抗虚血薬又は向精神薬として有用な医薬組成物に関する。背景技術

L —グルタミン酸， L · ァスパラギン酸等のアミノ酸は，中枢神経系の伝達物質であることか知られている。これらの興奮性アミノ酸が細胞外に蓄積され，過剰に神経を刺激し続けると，ハンチング卜ン舞踏病，パーキンソン氏病，癲癇，アルツハイマー病，老人性痴呆症，及び脳虚血，酸素欠乏，低血糖の状態後に観察される神経変性あるいは精神及び運動機能の不全症等につながると云われている。そこで，これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調節できる薬物は，神経変性及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきており，また，薬物による依存やアルコール依存症にも有効であると考えられている。

興奮性ァミノ酸の作用は，シナプス後部又はシナプス前部に位置する特異的受容体であるグルタメ一ト受容体を介して発揮される。この様な受容体は，現在電気生理学的及び神経化学的証拠に基づい τ，次の三つのグループに分類されている。

1 ) NMDA ( N メチル— D --ァスパルテート）受容体

2 ) non一 NMDA受容体

a ) ΛΜΡΛ [2—アミノー 3— (3— ヒドロキシ - 5— メチル 4 一イソキサゾール）プロピオニックァシッド ] 受容体 b) 力イネ— ト受容体

3 ) メタボトロビックグルタメ一卜受容体

本発明化合物は，グルタメート受容体拮抗作用（特に AMP A受容体拮抗作用），カイニン酸神経細胞毒性阻害作用及び聴原性けいれん抑制作用を有し，抗虚血薬，向精神薬として有用である。

L一グル夕ミン酸及び L—ァスパラ.ギン酸は上記のグルタメ一ト ¾ 容体を活性化し，興奮を伝達する。 NMDA， AMPA , カイニン酸の過剰量を神経に作用させると神経障害が起きる。 NMDA受容体の選択的拮抗剤である 2 - ァミノ — 5—ホスホノバレリアン酸あるいは 2—ァミノ ― 7—ホスホノヘプタン酸は， N M D A作用による神経障害，及び癲癇，脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告されている（J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 250 , 100 ( 1989) ； J. Pharmacolo y and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1987) ； Science, 226, 850 (1984))。

NMDA受容体はグリシン受容体によって，ァロステリック的に働いていると報告されていて（EJP, 126 , 303 (1986)) , グリシン受容体の拮抗薬である HA - 966がやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であると報告されている（米国神経科学会 1989)。

また， AMPA受容体の選択的拮抗剤である NBQX (6—二卜ロー 7—スルファモイルペンゾ [ί] キノキサリン）はやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であることが報告されている（Science, 247, 571 (1990) )o

一方，クローニングされた non— NMDA受容体はすべて，カイ二ン酸に対し親和性を有することが示されている。このうちカイ二ン酸に低親和性の受容体（AMPA /カイネート受容体）が脳梗塞等の虚血時の神経細胞死と関連していることか示唆されている（P. C. May and P. M . Robison , J. Neurochem . , 60， 1171 ― 1174 (1993))。この ΛΜΡΛ /カイネート受容体は， AMPAにも高親和性である力〈， AMPAとカイニン酸が結合する s e については明らかではない。しかしながら， AMPA とカイニン酸は AMPA カイネ一卜受容体に対し，異なる電気生理学的応答を示すことが報告されている。また，神経細胞培養系を用いた神経毒性試験において， AMPA単独では弱い作用であるのに対し，カイニン酸は単独で著明な神経細胞死を引き起こすことが報告されている（P. C. May and P. M. Robison , J. Neurochem. , 60， 1171 — 1174 ( 1993) ) o 従って，虚血時のグルタミン酸による過剰興奮が引き起こす神経細胞死を，神経細胞培養系でカイ二ン酸毒性阻害作用を持つ化合物がより強力に抑制する可能性がある。

NMDA 一グリシン受容体拮抗作用及び/又は AMPA受容体拮抗作用を有するキノキサリンジオン誘導体としては，キノキサリンジォン骨格の 1又は 4位に一 A - COR²基を有する式

(式中の記号は，以下の意味を示す。

X ：窒素原子又は式 CHで示される基

R ：イミダゾリル基又はジ低級アルキルァミノ基

R¹ : ①ハロゲン原子，ニトロ基，シァノ基，カルボキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アル力ノィル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基，力ルバモイル基 ②低級アルキル基又は低級アルコキシ基であって，これらの基はハロゲン原子，カルボキシ基若しくはァリ一ル基で置換されていてもよい

③低級アルコキシカルボニル基又はカルボキン基で置換されていてもよいフエニルォキシ基

R² : 水酸基，低級アルコキシ基，ァミノ S又はモノ若しくはジ低級アルキルァミノ基

Λ ：置換されていてもよい低級アルキレン基乂は式— 0 B で示される基

B ：低級アルキレン基

但し， Rがイミダゾリル基， R ¹がシァノ基， Aがエチレン基且つ K乙が水酸基である場合を除く。）で示さ.れる化合物（国際公開 W096Z 10023号（以下，文献 1 と称する）），キノキサリンジォン骨格の 1 又は 4位に一（CH Q) _N— CR ² H - ( C Hり） _m— Z基を有する式

〔式中，

R ¹は， ― （CH₂) _n— CR²H - (CH₂) _m— Zを表わし，

R⁵, R⁶， R⁷及び R⁸は，同一か又は異なり，水素原子， Ci CsT ルキル基， CF₃, ニトロ基，ハロゲン原子， NR⁹R¹⁰, シァノ基，

SO_nR ^{l l}, S0₂NR ¹²R ¹³, S0₃H , SOQC C eアルキル基又は

OR ¹⁴を表わし，

この場合，

1¾ ま，水素原子又は一（CH₂) 0— R³を表わし，

は，水素原子，ヒドロキシ基， C!〜C 6ァノレコヤン基又は NR¹⁵R¹⁶ を表わし，

n , m及び Qは，それぞれ， 0 , 1， 2又は 3であり， Zは， POXY , OPOXY , OR ¹⁷, NR ¹⁸R ¹⁹' NH — COR²⁰, NH— S0₂R²¹, S0₂R²², SOり R²³, ハロゲン原子. シァノ基又はテトラゾール基を表わし，

R¹², R¹³, R¹⁷及び R²³は，水素原子又はし^ ^アルキル基を表わし， R¹⁴は， Hを表わすか又はハロゲン原子で 1 3回置換されているか又は置換されていない Cj c₆アルキル基を表わし，

K²⁰及び R²¹は， Cgアルキル基を表わすか又はハロゲン原子で置換されているか又は置換されていないフエニル基又はへテロァリ一ル基を表わし， R²²は，ヒドロキン基， C₄アルコキシ基又は NR ²⁴ R²⁵を表わし，

R⁹及び R¹⁰は，同一か又は異なり，水素原子， CO - c₆アルキル基，フエニル基又は c₆アルキル基を表わし，この基は， c₄アルコキシ又はアルキルでモノ置換又はジ置換されているか又は置換されていないァミノ基を置換していてもよいか又は窒素原子と一緒になつて，更に N原子， S原子又は 0原子を有しかつ置換されていてもよい 5 7員の飽和へテロ環を形成するか又は N—原子 1 3個を有しかつ置換されていてもよい不飽和 5員へテロ環を形成し，

R²⁴及び R²⁵は，同一か又は異なり，水素原子， C₄アルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒になつて，更に酸素原子，硫黄原子又は窒素原子を有していてもよくかつ置換されていてもよい 5 7員の飽和へテロ環を形成し並びにその異性体又は塩を表わす（他の各記号の意味については，下記公報中の記載を参照）。〕で示される化合物（国際公開 W094Z25469号（以下，文献 2と称する）） , 及び国際公開 WO92/07847号や国際公開 WO93/08173号に記載の化合物等が報告されている。発明の開示

本発明者等は，キノキサリンジォン誘導体につき更に研究を行つた結果， 7又は 6—ィミダゾール置換キノキサリンジォン骨格の 1又は 4位に必ず A - X - S- K ¹基を有する化合物がいずれの先行技

(0)

術文献にも未収載である新規な化合物であり，且つ，従来のキノキサリンジオン系グルタメ一卜受容体拮抗剤と比較してより強力な薬理作用（グルタメート受容体拮抗作用（特に ΛΜΡΑ受容体拮抗作用），力ィニン酸神経細胞毒性阻害作用及び聴原性けいれん抑制作用等）を有するとともに，水溶性や血中溶解性にも優れ，医薬として有用性の高い化合物であることを見い出し，これらの知兑に基づいて本発明を完成した。

即ち，本発明は下記一般式（ I )

(式中の記号は，以下の意味を示す。

A ：式（CH_?) _mで示される基，又は式 Ph （CII₂) pで示される基（Ph ：フヱニル基）

X ：酸素原子，又は式 NR⁴で示される基

R ¹ ：水素原子，水酸基又は卜リ了ゾリル基

但し， R ¹がトリァゾリル基のときは， Xは結合となることもできる。

R² : 水素原子，ニトロ基，ハロゲノ低級アルキル基，シァノ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基又はハロゲン原子

R³及び R⁴ ：同一又は異って水素原子，又は低級アルキル基 n ： 0 , 1又は 2

m ： 2乃至 6の整数

P ： 1乃至 6の整数）で示されるィミダゾール置換キノキサリンジオン誘導体，又はその製薬学的に許容される塩に関する。本発明化合物は， 7又は 6—ィミグゾ一ル置換キノキサリンジォン骨格の 1又は 4位に必ず - Λ - X- S- R¹基を有する点に化学構造上の特徴を有する。 ⁿ

また，本発明は，該イミダゾ一ル置換キノキサリンジォン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物に関する。詳しくは，グルタメ一卜受容体拮抗剤， AMPA受容体拮抗剤， NMDA - グリシン受容体拮抗剂，カイ二ン酸神経細胞毒性阻害剤，抗虚血薬又は向精神薬として有用な医薬組成物に関する。

以下，上記一般式（ I ) で示される化合物について詳述する。本明細書の一般式の定義において.，特に断らない限り ί低級」なる用語は炭素数が 1〜6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，ェチル基，プロビル基，イソプロピル基，ブチル基，イソプチル基， sec■ ブチル基， tert—ブチル基，ペンチル（ァミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基， tert—ペンチル基， 1 _メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1 , 2—ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1—メチルペンチル基， 2—メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1ージメチルプチル基， 1 , 2— ジメチルプチル基， 2, 2 ジメチルブチル基， 1， 3— ジメチルブチル基， 2， 3— ジメチルブチル基， 3, 3— ジメチルブチル基， 1 — ェチルブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1 , 2— 卜リメチルプ口ピル基， 1， 2， 2— 卜リメチルプロピル基， 1 …ェチル— 1 —メチルプロピル基， 1—ェチル— 2—メチルプロピル基等の炭素数 1〜 6個のアルキル基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは炭素数 1〜3個のアルキル基である。

「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」とは，上記低級アルキル基の 1〜2個が置換したァミノ基を意味し，具体的には例えばメチルアミノ基，ェチルァミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，プチルァミノ基，イソプチルァミノ基， sec プチルァミノ基， t e r t — ブチルァミノ基，ペンチル（ァミル）アミノ基，イソペンチルァミノ基，ネオペンチルァミノ基， t e r t —ペンチルァミノ基等のモノ低級アルキルアミノ基，ジメチルァミノ基，ェチルメチルアミノ基，ジェチルァミノ基，ジブ口ピルアミノ基，ジイソプロビルァミノ基，ジブチルァミノ基，ジィソブチルァミノ基等のジ低級アルキルアミノ基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，ァミノ基. メチルァミノ基，ェチルァミノ基，ジメチノレアミノ基，ジェチルァミノ基である。

'一ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ョゥ素原子を意味し，また「ハロゲノ： ί氐級アルキル基 Ί は前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記「ハロゲン原子」で 1乃至 3個置換された基を意味し，「ハロゲノ低級アルキル基」としては，具体的にはハ口ゲン原子としてフッ素原子で例示すれば，フルォロメチル基，卜リフルォロメチル基， 2 - フルォロェチル基， 3 フルォ口プロピル基， 2—フルオロー 1 — メチルェチル基， 4 一フルォロブチル基， 3 —フルオロー 2 —メチルプロピル基， 5 — フルォロペンチル基， 4 —フルォロ _ 3 —メチルブチル基， 6—フルォ口へキシル基などが挙げられる。

本発明化合物（ I ) 中，好ましい化合物は， Αが式（C H ₂ ) _mで示される基， Xが酸素原子， nが 2及び R ¹が水酸基である化合物である。

また，特に好ましい化合物は，

4 L 2 , 3 — ジォキソー 7— ( 1 H —イミダブールー 1 一ィル）一 6 一二トロ _ 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] ブタンスルフエ一ト又はその塩；

3— [ 2 , 3 — ジォキソ— 7— （ 1 H —イミダゾールー 1 一ィル）一 6 一二卜口一 1 , 2， 3 , 4 —テトラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] プロノ、。ンスルフエ一ト又はその塩；である。

本発明化合物（ I ) はキノキサリンジォン骨格に基づき互変異性体が存在する。また，基の種類によっては，光学異性体（光学活性体，ジァステレオマ一等）が存在する。本発明は，これらの異性体の分離されたもの，あるいは混合物の全てを包含する。

本発明化合物（ I ) は酸又は塩基と塩を形成する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クェン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グル夕ミン酸等の有機酸との酸付加.塩を挙げることができる。塩基との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシゥム，アルミニウム等の無機塩基，メチルァミン，ェチルァミン，エタノールァミン，リジン，アルギニン，オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩が挙げられる。

更に，本発明化合物（ I ) は，その理化学的性質あるいは製造条件によって，水和物，エタノール等との溶媒和物，あるいは結晶多形をなす種々の結晶形を有する物質として得られることがある。本発明にはこれら水和物，エタノール等との溶媒和物，及び種々の結晶形の物質の全てが包含される。

(製造法）

本発明化合物及びその塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。方法 1

(Π) ( 1 a)

(式中， A , R²及び R³は前記の意味を有し， Bは酸素原子乂は式 NHで示される基を意味する。）

硫酸エステル又はスルファミン誘導体である一般式（ l a) で示される本発明化合物は，一般式（ Π ) .で示されるアルコール体又はァミンを原料とするときは，それに硫酸，ハロ硫酸，あるいは三酸化硫黄とルイス酸との錯体（例えばピリジン — スルファー卜リオキンドコンプレックス等）を作用させ，硫酸エステル化あるいはスルファミン化することにより製造できる。なお， R²がァミノ基，又はモノ低級アルキルアミノ基であるときは， R²も同時にスルファミン化される場合があるが，反応方法，使用量等の反応条件を適宜設定することにより 1位の側鎖のみを硫酸エステル化あるいはスルファミン化することができる。

化合物（ Π ) と硫酸との反応は，化合物（ Π ) を冷却下硫酸中に溶解し，徐々に室温に戻して行うのが好ましい。この場合において，発煙硫酸を加えたり，加熱することにより反応を加速させることもできる。また，ジォキサン等の有機溶媒に化合物（ Π ) を溶解して等量から過剰量の硫酸（必要により発煙硫酸を加えてもよい）を冷却下に加え，徐々に室温に戻し，必要により加熱して反応させることもできる。

化合物（ Π) とハロ硫酸（例えばクロ口硫酸： C1S()₃等）との反応は，ジメチルスルホキシド（DMSO) 等の反応に不活性な有機溶媒に化合物（ Π ) を溶解し，好ましくは適当量の卜リエチルアミンなどのルイス酸の存在下，ハロ硫酸を 1〜3等量加え，冷却下〜加熱下の温度条件下に実施するのが有利である。

化合物（ Π ) と三酸化硫黄 ·ルイス酸錯体との反応は，化合物（ Π ) を反応に不活性な有機溶媒，好ましくは原料化合物を溶解しうる卜リェチルァミンなどのルイス酸に溶解し，三酸化硫黄として化学等量〜過剰量の二酸化硫黄 · ルイス酸錯体を加え，冷却下〜加熱下の温度条件下好ましくは加熱還流温度下に行うのが好適である。方法 2

(ΙΠ) (lb)

(式中， A, B及び R³の各記号は，それぞれ前記の意味を有する。） R乙として二ト口基を有する硫酸エステル又はスルファミン誘導体である本発明化合物（ I b) は， 7位か未置換の化合物（m) を原料として，芳香族二ト口化と硫酸エステル化又はスルファミン化を同時に行うことにより製造することもできる。

反応は，化合物（ Π ) を冷却下に硫酸に溶解し，次いで硝酸カリゥムなどのニトロ化剤を添加し，徐々に室温に戻して実施するのが有利である。方法 3

(IV) (Ic) (式中， A，及び R ³は前記の意味を有し， Yはハロゲン原子を， K ^{l a}は水素原子又は卜リ Ύゾリル基をそれぞれ意味する。）

本発明化合物中 R ¹か水素原子又はトリァゾリル基である化合物 ( I c ) は， '、口化合物（ IV ) を原料とするときは，化合物（ IV ) 又はその塩にメルカプトトリァゾ一ル若しくはそのアルカリ金属塩又は硫化水素若しくは硫化アル力リ金属塩を作用させてチォエーテル化又はチオール化することにより製造できる。なお， R ²がァミノ基，モノ -若しくはジ --低級アルキルアミノ基である目的化合物（ I c ) は R ²としてニトロ基である化合物（ IV ) を原料として反！ ;させた後，後述する還兀，あるいは更に N - アルキル化することによって製造するのが好ましいが，保護基を導入するなどの反応条件を適宜設定することにより副反応を極力抑えて 1位の側鎖のみをチォェ一テル化又はチォ一ル化しうる。

なお，ハロゲン原子としてはヨウ素原子，臭素原子，塩素原子などが挙げられるが特に臭素原子，塩素原子が好ましい。

チォエーテル化の反応は，ジメチルホルムアミド（D MF ) ， DM SO など反応に不活性な有機溶媒中，反応対応量ないしは一方を過剰量とし，原料としてチォ一ル化合物を用いるときは炭酸カリウム，水素化ナトリウム，水酸化カリウムなどの塩基の存在下，室温〜加熱下，好ましくは加熱還流温度下で実施するのが好ましい。

チオール化の反応は，水あるいは反応に不活性な有機溶媒中，反応対応量ないしは一方を過剰量とし，室温〜加熱下に有利に実施し

Ό る。方法 4

( I d) (式中， A， R ²及び R ³は前記の意味を有し， R^lbはトリァゾリル基を， qは 0又は 1 を， rは 1 又は 2をそれぞれ意味する。）

本発明化合物中卜リァゾリルスルホキシド又はトリァゾリルスルホン化合物（ I e) は，対応するチォェ一テル（スルフィド）又はトリァゾリルスルホキシド化合物（ I d ) を原料とするときは，これを酸化することによつて製造できる。

酸化は常法に従つて実施することかでき，必要により酢酸などの酸触媒あるいは五酸化バナジウムなどバナジウム，タングステン，モリブデン，チタン，クロムなどの塩である金属触媒の存在下， 1等量の酸化剤を作用させればスルフィドからスルホキンド化合物が，スルホキシド化合物からスルホン化合物が， 2等量の酸化剤を使用すればスルフィドからスルホン化合物が得られる。用いられる酸化剤としては過酸化水素や各種の過酸など通常スルフィド，スルホキシドの酸化に用いられる酸化剤が同様に使用できさが，特に過酸化水素が有利に用いられる。方法 5

(式中， A, X, R¹, R³及び nは前記の意味を有し， R⁵及び R⁶ は同一又は異つて水素原子又は低級アルキル基を意味する。）本発明化合物中，ァミン又はアルキルアミノ誘導体である化合物

( I g) は，対応するニトロ化合物を原料とするときは，これを還元し，必要により更に N—アルキル化反応に付すことにより製造できる。

還元は，化合物（ I f) を弱アルカリ水溶液や DMF等の適当な有機溶媒に溶解し，パラジウム，パラジウム — カーボンやラネ一ニッケルなどを触媒として水素添加して行えばよい。

N - アルキル化の反応は常法に従って行うことかでき， DMF等の反応に不活性な有機溶媒中，化合物（ I ί') と例えばメチルョーダイドなどのような低級アルキルハラィド又はメチルトシレ一卜のような低級アルキル有機スルホネ一トとを反応対応量又はいずれか一方を過剰量として用い，水素化ナトリウム等の塩基の存在下，冷却下〜加熱下の温度条件下に実施するのが有利である。

なお， R⁵及び R⁶のいずれか一方が低級アルキル基であるモノー低級アルキル体を効率的に取得するために，三級化抑制用の保護基を導入して反応させることもできる。.

また， R⁵及び R⁶のいずれか一方又は双方が低級アルキル基である本発明化合物（ I g) は， R²がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基である化合物にモノ -若しくはジー低級アルキルァミンとを同様に N—ァルキル化することによっても製造できる。

上記各製法の原料化合物は，参考例及び実施例記載の方法により，あるいは参考例や実施例あるいは前記文献 1に記載の方法に準じてあるいはそれを応用して容易に入手可能である。

例えば， R¹の側鎖がヒドロキシ基であるアルコール化合物（n a) は以下の反応式で示す方法により製造できる。

(Ha)

(式中， A， R²及び R³は前記の意味を有し， Y¹はハロゲン原子を， Y²は Y¹と同一又は Y¹よりも反応性の高いハロゲン原子を意味する。）

なお，この反応ルートにおいても R²としてはァミノ基又はモノ一低級アルキル基以外の基であることが好ましいが，保護基を導入するなど反応条件を適宜設定してこれらの基を有する化合物とすることができる。

また， R ¹の側鎖がハロゲン原子であるハロ化合物（IV) 及び R¹ の側鎖がァミノ基であるァミン化合物（ Π b) は以下の反応式で示す方法により製造できる。

( nb)

(式中， A , Y , R ²及び R ³は前記の意味を有する。）

なお，この反応ルー卜においても R ²としてはアミノ基又はモノー低級アルキル基以外の基であることが好ましいが，保護基を導入するなど反応条件を適宜設定してこれらの基を有する化合物とすることができる。このようにして製造された本発明化合物は遊離のまま，あるいはその塩として単離される。本発明化合物の塩は遊離の酸又は塩基である本発明化合物に通常の造塩反応を付すことにより製造できる。単離精製は抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。例えば，方法 1及び 2で製造される硫酸エステルやスルファミン誘導体は反応液に氷水を加えると結晶が析出し，得られる結晶を濾取することにより単離精製できる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば，ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により L例えば， -般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジァステレォマ一塩に導き，光学分割する方法等立体化学的に純粋な異性体に導くことかできる。また，ジァステレオマーの混合物は常法，例えば分別結晶化又はクロマトグラフィ一等により分離できる。また，光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。産業上の利用可能性

本発明化合物は，グルタメート受容体拮抗作用，特に A M P A受容体及び/又は N M D A - グリシン受容体に対する拮抗作用を有するものであり，且つ力ィニン酸神経細胞毒性阻害作用及び D B A 2マゥスにおける聴原性けいれん抑制作用においても強い活性を示すことが確認された。

従つて本発明化合物はこれらの作用に基づくハンチングトン舞踏病，パーキンソン氏病，癱癇，アルツハイマー病，老人性痴呆症等の予防又は治療の為の向精神薬として，又は脳虚血，酸素欠乏，一時的な心停止時の細胞死，低血糖及びけいれん後の神経変性あるいは精神及び運動機能不全症等の予防又は治療の為の抗虚血薬として特に有用な薬剤であり，更には薬物による依存やアルコール依存症にも有用である。

また，本発明化合物は，水溶性がより優れており，錠剤，カプセル剤等の経口剤又は注射剤等の非経口剤として容易に処方することができるため極めて有用性の高い化合物である。

更に本発明化合物は臨床投与においても，血中での高い溶解性に優れ，或いは，臓器等に析出しにくい等有用性の高いものである。実験方法

本発明化合物の [ ³ H ] — A M P A結合阻害活性，カイニン酸神経細胞毒性阻害作用，及び聴原性けいれん抑制作用は次の様にして確認されたものである。

1 ) ί³Η] 一 A Μ Ρ Α結合阻害活性の測定：

i'j 45nMの [。H] ― AMPA 「2 - 丁ミノ一 3— （3— ヒドロキシ一 5 - メチルー /！一イソキサゾ一ル）プロピオン酸] と約 300mgのラッ卜大脳膜標本及び試験化合物を含有した全量 0.5mlの反応液を氷水中で 45分間反応させた。 AMPA受容体へ結合した [3H] - AMPA 量の測定は濾過法で行った。特異的結合量は全結合量のうち 10 M キス力ル酸によつて置換された部分とした。試験化合物の評価は，特異的結合に及ぼす結合阻害率を求めて行った。

試験化合物は，本発明化合物として後記実施例 3の化合物，及び比較対照として前記文献 1中，実施例 1として記載された下式で示される化合物（以下，比較化合物 1と称する）を用いた。また，前記文献 2中，実施例 6の化合物と同様にして製造し得るものの一つとして例示された化合物であり，且つ米国神経科学会（ 1996) においても効果の優れた化合物として報告された（化合物名： ZK200775) , 下式で示される化合物（以下，比較化合物 2と称する）のデ一夕との比較も行った。

比較化合物 1 比較化合物 2 の結果（下記表 1参照）本発明化合物は，各比較化合物に対して約 4倍の優れた効果を示すことが確認された。表】

*： m m.m^ (1996) で報されたテ一夕

2) カイニン酸神経細胞毒性阻害活性の測定：

本発明化合物の力ィ二ン酸神経細胞毒性に対する阻害作用をラット胎児海馬神経細胞初代培養系を用いて検討した。

①培養条件

胎生 18 - 20曰目のラット脳より海馬切り出し，パパインと DNase I で酵素処理し，細胞を分散した。 10 %血清を含む MEMにて細胞を浮遊し，予め poly— 1 一 lysineで処理した 48 wellのプレート上に 4 X 〗0⁵cell/cm²の濃度で播種し， 24時間後無血清培地に交換した。培地交換は， 2回 Z週の割合で行った。 6日以上培養した細胞を以下の実験に供した。

②カイ二ン酸神経細胞毒性阻害

神経細胞毒性は，細胞死により培養液中に遊離される乳酸脱水素酵素の活性値で表した。 300 Mのカイ二ン酸を含む無血清培地に 24時間曝霧したものを対照として，前記 1) で用いたものと同様な各試験化合物をそれぞれ 300 Mのカイニン酸と同時に 24時間神経細胞に作用させ，力ィニン酸による神経細胞死に対する各試験化合物の阻害作用を評価した。

その結果（下記表 2参照），本発明化合物は，比較化合物 1に対して 5倍の優れた効果を示すことが確認された。表 2

3 ) D B A / 2マウスにおける聴原性けいれん抑制作用の測定

牛.後 2〗一 28日齢の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ， 1 2 k H z， l 20 d Bの音刺激を 1分間或いはマウスが硬直性けいれんを起こすまで負担した。被験化合物（後記実施例 3の化合物）は（) .5 %メチルセルロ—ス液に懸濁又は生理食塩水に溶解させ音刺激の 1 5分前に腹腔内投与した。薬効はけいれん発現の有無で評価し，最小有効用量（MED ) を求めた。

その結果，本発明化合物である後記実施例 3の化合物は， 3 m g Z k gで聴原性けいれんを抑制した。本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。

製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ぺクチン，アラビアゴム，ォリーブ油，ゴマ油，力力ォバタ一，ェチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキンプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合させる。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク卜一スのような安定化剤，グル夕ミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロビルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤. 湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えばプロピレングリコ一ル，ポリエチレングリコ一ル，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート 80 (商品名）等がある。このような組成物は，更に等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラク卜—ス），可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常成人 1人当たり， 1日につき】〜 l，000mg, 好ましくは 50〜200mg の範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるか又は成人 1人当たり， 1 日につき lmg〜500mgの範囲で， 1 日 1回から数回に分け静脈内投与されるか，又は， 1 日 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。発明を実施するための最良の形態

次に，実施例により本発明を更に詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお，実施例で使用する主な原料化合物の製造例も参考例で明する。参考例 1

2, 4 — ジフノレオロニトロベンゼン（4g) , 2—アミノエタノ一ル (3.1ml) をイソプロパノール（30ml) 中室温で反応させ，一昼夜後反応液に水を加えて生じた結晶を濾取した。得られた 2— （5—フルォロー 2—二トロア二リノ）エタノール（3.95g) とイミダゾール (5.3g ) を DMSO (4ml) 中， 80てで一昼夜反応させた。反応液に水を加え生じた結晶を濾取した。得られた 2— [5 - (1H—イミダゾールー 1 一ィル）一 2—二卜ロア二リノ ] エタノール（4.3g) を 10 %パラジウム一力一ボン（0.4g) 存在下エタノール（60ml) 中で還元した。触媒を滤去後反応液を濃縮し，得られたジァミン体をシユウ酸（4.7g) と 4N塩酸（30ml) 中 4時間還流した。反応液を氷冷すると， 1— (2— ヒドロキシェチル）一 7— （ 1H—イミダゾールー 1一ィル）一 2, 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン '塩酸塩を得た（4ステップで 77 %の収率）。

質量分析値（mZz) ： 273 (M + H) +

核磁気共鳴スペクトル（DMSO - d₆, TMS内部標準）

<5 ： 3.71 (m , 2H) ， 4.31 (m, 2H) ， 7.38 (d , 1H) , 7.58 (dd , III) ， 7.94 (t， 1H ) , 7.97 (d , 1H) , 8.36 ( t , 111) , 9.87 (s , 1 H ) . 12.34 (s , 1H). 参考例 2

参考例 1の 2— アミノエ夕ノールの代わりに 3 - アミノプロパノールを用いて 1 - ( 3 - ヒドロキシプロピル）一 7 - ( 1 H—イミダゾ一ルー ] 一ィル） - 2 , 3 (111, 4 H ) —キノキサリンジオン ·塩酸塩を得た。

速液体クロマトグラフィー

展開系（ 0.1 M酢酸アンモニゥムーメタノール - 1 ： 1 )

保持時間（ 1 mし/ lmin) 2.41分. 参考例 3

2 , 4 -ジフルォロニトロベンゼン（ 7.1 g ) ， 4—アミノブタノ一ル（8.5ml) をイソプロパノール（40ml) 中室温で反応させ， 5時間後反応液に水を加えて生じた結晶を濾取した。得られた 4一 (5 - フルォロ 2—二トロア二リノ）ブ夕ノール（ 3.5g ) とイミダゾ一ル（4.1g) を DMSO (3.5ml) 中， 80 °Cで 24時間反応させた後，反応液に水を加え生じた結晶を濾取した。得られた 4一 [5 - (1H —イミダゾールー 1—ィル）一 2—二トロア二リノ ] ブタノ一ル（4g ) を 10%パラジウム一力一ボン（0.7g) 存在下，エタノール（10ml) 中で還元した。触媒を濾去後反応液を濃縮し，得られたジァミン体をシユウ酸（4.0g) と 4N塩酸中 4時間還流した。反応液を氷冷すると， 1一（4— ヒドロキシブチル）一 7— （ 1 H—イミダゾ一ル— 1— ィル）一 2, 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン .塩酸塩を 3.2g 得た（4ステップで 55 %の収率）。

質量分析値（mZz) ： 301 (M + H) +

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 1.53 (m , 2H) ， 1.70 (m， 2H) ， 3.45 (t， 2H) , 4.20 ( t , 2H ) , 7.41 (d , 1Η) , 7.59 (dd , 1Η) ， 7.90 (d , 1Η ) ， 7.93 "， 1H ) ， 8.31 ( t , 1H) ， 9.80 (s , 1H) , 12.36 (s， 1H). 参考例 4

参考例 1の 2 - -アミノエ夕ノールの代わりに 5—ァミノペンタノ一ルを用いて】 -- （ 5— ヒドロキシペンチル） - 7— ( 1 H—イミダゾールー 1 — ィル） - 2 , 3 ( 1 M , 4H ) —キノキサリンジオン '塩酸塩を得た。参考例 5 .

参考例 1の 2— アミノエ夕ノールの代わりに 6—ァミノへキサノ一ルを用いて 1 一（ 6— ヒドロキシへキシル） 7— ( 1H イミダゾールー 1 ィル）一 2 , 3 ( 1 H , 4H) --キノキサリンジオン -塩酸塩を得た。

質量分析値（mZz) ： 329 (M + H) ⁺

核磁気共鳴スぺク卜ル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 1.40 (m , 5H) , 1.65 ( m , 3H) ， 3.38 (t, 1H) ，

4.19 (m , 3Η) , 7.41 (d， 1Η) ， 7.59 (dd , 1Η) , 7.78 (s , 1Η) ， 7.95 (s， 1H) ， 8.33 (s , 1H) ， 9.85 (s , 1 H ) ， 12.37 (s , 1H) . 参考例 6

氷冷下， 1， 5— ジフルオロー 2—ニトロ一 4— トリフルォロメチルベンゼン（0.73g) のエタノール（10ml) 溶液に，エタノール（5ml) に溶解した 4—アミノブ夕ノール（0.72g) を滴下し，室温にて一晩反応させた。反応液を濃縮し，残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製することにより 4— (5— フルォロ — 2— 二卜ロー 4一トリフルォロメチノレア二リノ）ブタノール（0.76g) を得た。得られたァニリノブ夕ノ一ル ( 0.66g ) とイミダゾ一ル（ 1.5g ) を DMF ( 10ml ) 中， 140てで一時問反応させた後，反応液を濃縮し，残留物をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール 15 ： 1 ) にて精製することにより 4 — L5 - ( 1 H - イミダゾ一ル - 1 一ィル）一 2 ニトロ - 4 卜リフルォロメチルァ二リノ ] ブ夕ノール（0.68g) を得た。

質量分析値（mZz) EI - MS ： 344 (M ) ⁺

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d ₆, TMS内部標準）

δ ： 1.63 - 1.99 (m , 4H ) , 3.39 ( q , 2Η) ，

3.75 ( t , 2Η) ， 6.84 (s , 1H ) , 7.16 ( s , 1H ) , 7.21 ( s , 1H) , 7.66 (s , 1H) ， 8.39 (brs , 1 H) , 8.6.4 ( s， 1H) . 参考例 7

1 , 4 ジアミノブタン（4.19g) をテトラヒドロフラン（THF ： 300ml ) に溶解し， — 】0 °C下， THF ( 100ml) に溶解した 2， 4 — ジフルォロニトロベンゼン（3.00g) を滴下した。反応溶液を室温にまで昇温させ， 3時間攪拌した後，ジ— tert —ブチルジカーボネー卜（8.22g) を加えた。反応液を更に一晩攪拌し，生成した不溶物を濾別，濃縮した後，残留物に n —へキサン：鲊酸ェチル = 1 ： 2 の混合溶液（150ml) を加え，生じた不溶物を再び濾別し，減圧濃縮した。残留した黄色の固体をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (n —へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し， N — (4 — tert — ブトキシカルボニルアミノブチル） — 5 — フルオロー 2 —二卜ロア二リン（4.67g) を得た。このァニリン（3.20g) とィミダゾ一ル（4.00g) を DMSO (50ml) に溶解し， 150 °Cで 4時間加熱攪拌し，室温まで放冷後，水（500ml) を加え，酢酸ェチルで抽出し，水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮し，得られた固体状物質を水で洗浄し，減圧乾燥することによって， N - (4 - Lert 一ブトキシカルボニルアミノブチル）一 5 ( 1 H — イミダゾ一ルー 1—ィル） - 2 -二トロア二リン（3.13g) を得た。この生成物（3.00g) を，水素雰囲気下，エタノール中，パラジウムカーボンを触媒として常圧で 4時間還元した。反応液を濾過し，減圧濃縮し，残留物に，シユウ酸（2.16g) と塩酸水溶液（40ml ) を加え， 8時間加熱還流した。反応液を濾過し，濾液を約半分の体積にまで濃縮した。析出した結晶を濾取し，減圧乾燥することによって 1 -- (4 -アミノブチル）一 Ί一 ( 1 H - イミダゾ一ル - 1 — ィル）一 2 , 3 ( 1 H， 4 H ) 一キノキサリンジオン ' --塩酸塩（2.87g ) を得た。

質量分析値（m / 2 ) FAB MS.： 300 ( M + H ) ^f

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 1.67 ( qu , 2H ) ， 1.78 (qu , 211) ， 2.88 (q , 2H) ，

4.24 (t , 2H) ， 7.40 (d， 1H) ， 7.57 (dd , 1H) ， 7.79 (s, 2H) ， 8.03 (brs , 2H) ， 8.26 (s, 1H) ， 9.62 (s， 1H) , 12.37 (brs , 1H). 参考例 8

氷冷下，】 — （4 アミノブチル） — 7 - ( 1 H - イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2， 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン '二塩酸塩（l.OOg) を濃硫酸（10ml) に溶解し，発煙硝酸（94 1) を滴下した。反応液を徐々に室温まで上昇させ，一晩攪拌した。反応液に氷水を加え， 15 %水酸化ナトリゥム水溶液を用いて中和し，析出した固体を濾過して乾燥することにより 1 一（4 —アミノブチル）一 7 - (1H—ィミダゾール一 1 一ィル）一 6—二トロ— 2， 3 ( 1 H， 4H) —キノキサリンジオン（0.40g) を得た。

質量分析値（m/z) FAB - MS： 345 (M + H)

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d_fi， TMS内部標準）

δ ： 1.56 (m , 2H) , 1.65 (m， 2H) ， 2.67 (m , 2H) ， 4.15 ( t , 2H ) , 7.07 (s , 1Η ) , 7.36 ( s , 1Η ) ， 7.40 ( s , 1Η ) , 7.66 ( t , 1 Η ) ， 7.90 (s , 1Η ) . 参考例 9

室温下，参考例 6で合成した 4 - [5 - ( 1H —イミダゾ一ル- 1 ィル） — 2 —ニトロ一 4 — トリフルォロメチルァ二リノ ] ブ夕ノール (5.79g) を，エタノール中， 10 %パラジウム - 力一ボンを触媒として常温で還元し 4 - [ 2 - ァミノ - 5 - ( 1 H - イミダゾ一ルーユ - イル） . 1 トリフルォロメチルァ二リノ ] ブタノールに変換した後， 48 %臭化水素酸水（50ml ) に溶解し，シユウ酸（2.27g) を加え，一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し，残留物に水を加えて濃縮する操作を数回繰り返した。残留物がやがて水に不溶の固体になつたところで，濾取し，水洗し，減圧乾燥後，得られた粗製物を DMF —水より再結晶することにより 1 — M - -プロモブチル）一 Ί — (1H 一イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 6— トリフルォロメチル— 2， 3 ( 1 H， 411； - キノキサリンジオン '臭化水素酸塩（2.46g) を得た。得られたプロモブチルキノキサリンジオン（ 2.46g ) とテトラー n —プチルアンモニゥムブロミド（0.15g) をクロロホルム（50ml) , 水（50ml) , DMF (25ml) の二層系溶液に溶解させ， 1規定水酸化ナトリウムを加えて pH7とした後，アジ化ナトリウム（3.12g) を加え一晩加熱還流した。反応液の有機層を分取し，水洗した後，無水硫酸ナトリゥムで乾燥し，減圧濃縮した。残留した固体状物質として 1 _ (4 — アジドブチル） — Ί — ( 1 H —イミダゾールー 1 一ィル） — 6 — トリフルォロメチルー 2， 3 (1H , 4H) —キノキサリンジォン（1.6 lg) を得た。次に，水素雰囲気下，得られたアジドブチルキノキサリンジオン（1.30g) を DMF (65ml) 中，パラジウム一カーボンを触媒として常圧で還元した。反応液を濾過し，触媒を含む不溶物を濾取した。このものを加熱した DMFに溶解させ，熱時濾過後，再結晶することにより 1 — (4 —アミノブチル）一 7 — （ 1 H —イミダゾール - 1 一ィル） — 6— トリフルォロメチル - 2 , 3 ( 1 Η， 4 Η ) —キノキサリンジオン（0.82g) を得た。

質量分析値（m./z) FAB 一 MS ： 368 ( M I H)

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 1.51 (qu , 2H) ， 1.63 (qu , 2H) , 2.74 (m , 2H) ， 4.11 ， 2H ) ， 7.06 (s， 1H) ， 7.36 ( s , 1H) , 7.38 ( s , 1H) , 7.40 (s , 1H ) ， 7.82 ( s , 1Η). 参考例 10

氷冷下， 1 , 5 ジフルォロ一 2—二トロ一： 1 トリフルォロメチルべンゼン（ 1.50g) と 3—ァミノンジルアルコール（ 1.62g) をエタノール（50ml) に溶解し，室温にて 3時間反応させた。反応液を濃縮し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール 100 : 1) にて精製することにより [3— (5 一フルオロー 2 二トロー 4一トリフルォロメチルァ二リノ）フエ二ル] メタノール（1.93g) を得た。得られたァニリノフヱニルメタノ一ル（1.75g) とィミダゾ一ル（3.61g) を DMF C50ml) 中， 140 °Cで 30分間反応させ，室温に放冷した後，飽和塩化ナトリウム水溶液（15()ml) を加えた。生じた橙色の固体を濾取し，水洗した後，減圧乾燥した。得られた粗結晶をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (クロ口ホルム：メタノール == 10 ： 1) にて精製することにより [3 一 [5 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） 2—ニトロ — 4— トリフルォロメチルァ二リノ ] フエニル] メタノール（1.46g) を得た。この生成物（1.37g) を，水素雰囲気下，メタノール中，パラジウム -カーボンを触媒として常圧で還元した。反応液を濾過し，減圧濃縮することによりアモルファス状の残留物を得た。これに，シユウ酸（0.13g) と IN塩酸水溶液（10ml) を加え， 100 °Cで 15時間加熱した。反応液を約半分の体積にまで濃縮したところで生成した結晶を濾取し，酢酸ェチルで洗浄後，減圧乾燥することによって 1— (3 ヒドロキシメチルフヱニル）一 7— (】 H— イミダゾール 1 - ィル）一 6— トリフルォロメチルー 2 , 3 ( 1H , 4 H ) - キノキサリンジオン ' 塩酸塩（】 .20g ) を得た。

質量分析値（mZz) FAB S ： 403 ( M + H ) '

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO dg, TMS內部標準）

： 4.57 (s， 2H) , 6.85 (s , 1Η) , 7.23 (d , 1H) ， 7.34 (s, 1H) , 7.45 (d , 1H) , 7.55 (d, 1H) ， 7.73 (s, 1H) , 7.84 ( s , 1H) ， 7.85 (s , 1H) , 9.28 (s， 1H) , 12.69 (brs， III). 実施例 1 .

1 ( 2— ヒドロキシェチル）一 7— ( 1 H—ィミダゾール— 1 —ィル） - 2 , 3 (1H , 4H) 一キノキサリンジオン ·塩酸塩 lgを氷冷下濃硫酸 5mlに溶解し，続いて硝酸力リゥムを 0.36g加えた。反応液を徐々に室温まで上昇させ 5時間反応させた。反応液に氷水を加えると，やがて結晶が析出し，これを濾過して乾燥すると 2— 12, 3 ジォキソ 7— （ 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） — 6—二トロ— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン - 1 —ィル] エタンスルフヱ一卜（0.66g) を得た。

K量分析値（m/z) ： 398 (M + H) ⁺

融点： 300 °C以上

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ 4.06 (d , 2H) , 4.39 (d , 2H) , 7.93 (s， 1H) ，

8.01 (s , 1H) , 8.15 (s , 1H) , 8.25 (s， 1H) , 9.53 (s, 1H) , 12.50 (s， 1H). 実施例 2

1 一（ 3— ヒドロキシプロピル）一 7— ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル）一 2, 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン '塩酸塩 0.5g , 硫酸 2.5ml，硝酸力リゥム 172mgを用いて実施例 1 と同様に反応させて 3 「 2 , 3 — ジォキソ — 7 — （ 1 II — イミダゾール 1 ィル）一 6 ニトロ 1 , 2 , 3， 4 - テトラヒドロキノキサリン一 1 ーィル 1 プロノ、。ンスルフェート（218mg ) を得た。

質量分析値（m/z) ： 412 (M + H )

融点： 300 °C以上

核磁気共鳴スペクトル（DMSO — d ₆, TMS内部標準）

δ ： 1.94 ( m , 2H ) , 3.79 (t , 2H ) , 4.15 (t , 2H ) , 7.89 ( s , 1Η) , 7.97 ( s , 1 Η) ， 8.08 (s , 】11 ) , 8.10 ( s , 1 Η ) , 9.56 (s , 1 Η ) , 12.47 ( s , 1 Η ) . 実施例 3

1 - ( 4 — ヒドロキンプチルー 7 — （ 1 II ーィミダゾ一ルー 1 —ィル） — 2 , 3 ( 1H , 4Η) —キノキサリンジオン '塩酸塩 3.08g を氷冷下濃硫酸 15mlに溶解し，続いて硝酸力リウムを 1.5g加えた。反応液を徐々に室温まで上昇させ計 3.5時間反応させた。反応液に氷水を加えると，やがて結晶が析出し，これを濾過して乾燥すると 4 — [2, 3 — ジォキソ — 7 — ( 1 H —イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 6 —二トロ — 1 , 2 , 3， 4 — テトラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] ブタンスルフェート（2.45g) を得た。

質量分析値（m/z) ： 426 (M + H)

融点： 300 °C以上

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO — d ₆, TMS内部標準）

6 ： 1.63 (m , 2H) , 1.69 (m , 2H) ， 3.76 (t , 2H) , 4.10 (m , 2H) ， 7.88 (s , 1H) , 7.99 (s , 1H) ， 8.04 (s， 1H) , 8.10 (s， 1H) ， 9.48 (s , 1H) , 12.47 (s , 1H) . 実施例 4

1 一（ 5— ヒドロキシペンチル）一 Ί - (' 1 H --ィミグゾ一ル— 1 — ィル) 一 2 , 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン '塩酸塩 0.7gを氷冷下濃硫酸 3.5mlに溶解し，続いて硝酸力りゥムを 0.22g加えた。反応液を徐々に室温まで上昇させ計〗時間反応させた。反応液に氷水を加えると，やがて結晶が析出し，これを濾過して乾燥すると 5— [2， 3 - ジォキソ一 7 — ( 1 H— イミダゾ一ルー 1 — ィル）一 6 - ニトロ

1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノキサリン - 】ィル] ペン夕ンスルフヱート（ 348 m g ) を得た。

質量分析値（m/z) ： 440 ( + 11) ⁺

融点： 290 °C分解 .

核磁気共鳴スぺク卜ル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 1.41 (m, 2H) , 1.53 (m , 1Η) , 1.66 (m , 3H) , 4.08 (m , 3Η) , 4.19 (m， 1 II ) , 7.84 (s， 1Η) , 7.94 (s , 1H) ， 8.04 (s, 1H) ， 8.10 (s , 1H) ， 9.44 (s , 1H) , 12.47 (s, 1H). 実施例 5

1 一（ 6— ヒドロキシへキシル）一 7 ( 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） — 2， 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン '塩酸塩 l.Ogを氷冷下濃硫酸 5mlに溶解し，続いて硝酸力リゥムを 0.3g加えた。反応液を徐々に室温まで上昇させ計 1時間反応させた。反応液に氷水を加えると，やがて結晶が析出し，これを濾過して乾燥すると 6— [2， 3— ジォキソ一 7— （ 1 II—イミダゾ一ルー 1 - ィル）一 6—二トロ一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] へキサンスルフェート（495mg) を得た。

質量分析値（m/z) ： 454 (M + H)

融点： 262て分解

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準） 5 ： 1.35 (m , 5H) 1.49 (m , 1H 1.63 (m , 2H )

4.08 (m , 3H) 4.20 ( m , 1 H ) 7.83 (s , 1H) 7.92 (s , 1H) 8.00 (s， 1 H) 8.09 (s , 1H) 9.36 (s， 1H ) 12.46 (s , 1H) 実施例 6

水素雰囲気下，参考例 6で合成した 4 - L5 - (1H イミダゾール一 1 一ィル）一 2—二卜ロー 4 トリフルォロメチルァ二リノ ] ブ夕ノール（0.68g) をエタノール（20ml) 中，パラジウム一カーボンを触媒として常圧で還元し，反応液を濾過し，濃縮した。残留物として得た " 一 [ 2—ァミノ —- 5 - H—イミダゾ一ルー 1 —ィノレ） - - 卜リフノレオロメチルァ二リノ！ブ夕ノールとシユウ酸（0.20g) を 4N塩酸水（20ml) に溶解し， 5時間加熱還流した後，反応液を減圧濃縮した。残留物を少量の水に溶解させ， 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じたガム状物質をデカンテ一シヨンを繰り返すことによつて水とエタノールで数回洗浄した。このものを減圧乾燥することによって固体状の 1 ― (4 - ヒドロキシブチル） - 7— (1H 一ィミダゾ一ルー 1一ィル）一 6 トリフルォロメチル— 2， 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン（0.57g) を得た。このキノキサリンジオン（0.57g) を氷冷下，濃硫酸 5mlに溶解し，反応液を徐々に室温まで上昇させ計 1時間反応させた。反応液に氷水を加えると，やがて結晶が析出し，これを濾過して乾燥すると 4— [2, 3— ジォキソ一 7— ( 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル） — 6— トリフルォロメチル - 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノキサリン一 1 —ィル] ブタンスルフエート（82mg) を得た。

質量分析値（m/z) FAB― MS： 449 (M + H) +

鬲虫点： > 300 °C

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ : 1.60— 1.70 (m , 4H) ， 3.75 (t , 2H) ， 4.09 ( t , 2Η) , 7.65 ( s , 1Η ) ， 7.90 (s, 1Η) , 8.02 (s , 1Η) , 8.06 (s , 1Η ) ， 9.52 (s , 1 Η) , 12ノ1】（brs, 1Η ). 実施例 7

参考例 8で合成した 1 - (4 —アミノブチル） - 7 - (1H イミダゾール- 1 一ィル） — 6 二卜ロー 2 , 3 (111. 4 H ) - キノキサリンジオン（0.2()g) を卜リエチルァミン（l()ml) に懸濁させ，スルファートリオキシド— ピリジンコンプレックス（ 0.46g ) を加え， 1時間加熱還流した。室温まで放冷後，上澄をデカンテーシヨンで除き，オイル状の残留物を得た。この.ものをエタノールに溶解させた後，減圧濃縮する操作を繰り返すと，エタノールの添加によって茶色の固体を生じるようになる。沈澱物を濾取し，再びエタノールに懸濁させ， 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH8とした後濾過した。この濾液を濃縮し，残留物をエーテルとエタノールによる洗浄を繰り返した後，減圧乾燥することによって固体状の 4 一 [2, 3 — ジォキソ一 7— （ 1 H—イミダゾ一ル一 1 ーィノレ）一 6―ニトロ一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒドロキノキサリン— 1 —ィル 1 プチルスルファミン酸 ' ナトリウム塩（62mg) を得た。

質量分析値（mZz) FAB一 MS ： 447 (M + Na) ⁺

融点：〉 260 °C (分解）

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 1.45 (qu , 2H) , 1.62 (m , 2H) ， 2.72 (t , 2H) , 4.13 (t , 2H) ， 7.08 (s , 1Η) , 7.45 (s , 1Η) ， 7.67 (s， 1H) ， 7.92 (s , 1H) , 7.94 (s， 1H) . 12.4】（brs， 1H). 実施例 8

参考例 9で合成した 1 ( 4ーァミノ一 Ί— (1H—ィグゾ一ルー 1 —-ィノレ）一 6— トリフルォロメチル 2 , 3 ( 1 H， 4H) —キノキサリンジオン（0.2()g) を卜リエチルァミン（ 10ml ) に懸濁させ，スルファートリオキシド— ビリジンコンプレックス（ 0.86g〉を加え，〗時間加熱還流した。室温まで放冷後，上澄をデカンテーションで除き，ガム状の残留物を得た。このものをエタノール—ェ一テルの混合溶液で繰り返し洗浄した後，エタノールに溶解させ，不溶物を濾別し，濾液を一晩放置した。析出した白色の結晶を濾取し，減 f上乾燥することにより 4 [2. 3— ジォキソー 7 - (】 H— イミダゾ一ルー 1 —ィル）一 6— トリフルォロメチルー 1 , 2 , 3 , 4— テトラヒドロキノキサリン一 1 - ィル] プチルスルファミン酸（36mg) を得た。 .

質量分析値（m/z) FAB - MS ： 448 (M + H) ⁺

融点： 248一 250 °C

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d₆， TMS内部標準）

δ 1.63 (m , 4H) , 3.00 (t , 2H ) , 4.14 (t , 2H) ，

7.22 (s , 1Η) , 7.49 (s , 1Η ) , 7.62 (s , 1Η) ， 7.73 (s， 1H) ， 8.08 , III) , 12.37 (brs , 1H). 実施例 9

参考例 9の中間体として合成した 1 一（4—プロモブチル）一 7— ( 1 H—イミダゾ一ルー ] 一ィル） — 6— トリフルォロメチルー 2 , 3 (1H， 4H) —キノキサリンジオン '臭化水素酸塩（0.50g) ，炭酸カリウム（0.15g) ， 3—メルカプト一 1， 2, 4— トリァゾ一ル（0.12g) を DMF (10ml) に溶解し， 100 °Cで 2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し，不溶物を濾過した後， 4N塩酸/酢酸ェチル溶液 (2ml) を加え，生じた不溶物を濾過し，濾液を減圧濃縮した。残留したシロップ状物質にエタノ ―ルを加え，生じた不溶物を濾過し，濾液を濃縮した。残留物にエタノ一ルと酢酸ェチルの混合溶液を加え，生じた結晶を濾取し，減圧乾燥することによって 7— （1H—ィミダゾ一ルー 1 —ィノレ） - 1 - 「4— ( 1 H - 1 , 2， 4一卜リアゾロ 3—ィル）チォプチル， — 6 トリフルォロメチル— 2， 3 ( 1 H , 4H) —キノキサリンジオン '塩酸塩（0.16g ) を得た。

質量分析値（m/'z.) FAB -- MS ： 452 ( M + H ) ⁴

融点： 195— 202 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 1.49 (m , 4 II ) , 3.12 ( t , 2Η) , 4.09 (t , 2Η) , 7.74 ( s , 1Η ) , 7.96 (し 1Η) , 8.03 ( s , 1 Η ) , 8.07 ( s , 1Η ) , 8.41 (s, 1Η) , 9.62 (s, III ) , 12.54 (brs , 1Η ). 実施例 10

実施例 9で合成した 7— ( 1 Η —イミダゾールー 1 —ィル） ― 】 [4 - ( 1 Η— 1 , 2 , 4 - トリァゾ口— 3 ィル）チォブチル] 一 6 一トリフルォロメチルー 2, 3 ( 1H , 4Η) キノキサリンジオン · 塩酸塩（84mg) を 30%過酸化水素水（5ml) と酢酸（5ml) の混合溶液に溶解し，一晩加熱還流した。反応液を濃縮し，残留したシ口ップ状物質にヱ夕ノールと酢酸ェチルを加えて再び濃縮，残留した固体を酢酸ェチルで洗浄し，減圧乾燥することにより 7 - （1H - イミダゾールー 1一ィル）一 1 — [4— ( 1 H— 1 , 2, 4— 卜リアゾ一ル一 3—イノレスルホニル）ブチル] — 6— トリフルォロメチノレー 2 , 3 (1H, 4H) —キノキサリンジオン ' 塩酸塩（37mg) を得た。質量分析値（m/z) FAB― MS ： 484 (M + H) +

融点：アモルファス状

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 1.73 (m， 4H) ， 3.48 (m, 2H) , 4.08 (bri , 2Η) , 7.13 (s， 1Η) , 7.26 (t， 1H) ， 7.40 (s , 1H , 7.72 (s， 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.88 (s , 1H) ， 12.51 (brs， 1H). 実施例 ] 1

参考例 10で合成した】 - ( 3— ヒドロキシメチルフ丄ニル） - 7 ( 1H イミダゾ一ル一 1 — ィル）一 6— トリフルォロメチル - 2， 3 (1H， 4H) -キノキサリンジオン '塩酸塩（0.60g) を濃硫酸（2ml) に溶解させ，室温で 30分間攪拌した。反応液を HP 20カラムクロマトグラフィ一（メタノール一水）によって精製することにより， 3 12, 3 - ジォキソー 7— Π H—イミダブール- 】ィル） - 6 一トリフルォロメチル一 1 , 2， 3， 4 ーテトラヒドロキノキサリン — 1 — ィルベンジルスルフエ一卜（ 30 m g ) を得た。

質量分析値（ m Zz ) FAB一 MS ： 483 ( + H ) '

融点：ノ 300。C

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d₆, TMS内部標準）

δ 4.84 ( s , 2Η) , 6.77 (s， 1H) ， 7.27 ( d , 1H) , 7.39 (s , 1Η) ， 7.48 (d， 1H) ， 7.57 Ct , 1H) , 7.69 (s , 3H) , 8.90 (s , 1H) ， 12.47 (brs , 1H). 実施例 12

参考例 7で合成した 1 ( 4—アミノブチル）一 7 - ( 1 H—イミダゾール _ 1 一ィル） — 2 , 3 (1H , 4H) 一キノキサリンジオン · 二塩酸塩 U.OOg) を卜リエチルァミン（50ml) に懸濁させ，スルファートリオキシドーピリジンコンプレックス（4.30g ) を加え， 2 時間加熱還流した。室温まで放冷後，上澄をデカンテ一ションで除き，ガム状の残留物を得た。このものをエタノール—ェ一テルの混合溶液で繰り返し洗浄した後，エタノールに溶解させ， 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH8とした。析出した不溶物を濾別し，ェタノ —ル—エーテルの混合溶液で繰り返し洗浄した後，減圧乾燥することにより 4一 [2 , 3— ジォキソ一 7— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン一】 —ィル] プチルスルファミン酸 . ナ卜リウム塩（39mg) を得た。質量分析値（mZz) FAB - MS ： 402 (M + Na) +

融点： 227一- 236 °C

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d₆, TMS内部標準）

δ ： 1.50 (qu , 2H) ， 1.66 (qu , 2H ) ， 2.76 (m， 2H) , 4.19 (m， 2H) , 7.10 ( s , 1Η) ， 7.27 (d , 1H) , 7.43 (dd , 1H) , 7.57 (d , 1 H ) , 7.83 (s， 1H) ， 8.29 (s , 1H) ， 12.08 ( brs , 1 H). 以下表 3〜4に，上記実施例により得られた各化合物の化学構造式を掲記する。

実施例 No. 化学構造式

H

N 〇S0₃ H

N、 ,0

0₂ Ν入, 入 0

Η

く c 0

3

〇

〇

4

丫⁰

0フ ΝΎ人Ύ人^Ν Ν人。

5

6

以下に示す化合物は，前記製造法や実施例に記載の方法と同様にして，又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することかできる。

4 - L 6 — シァノ - 2 , 3 — ジォキソー 7 - ( 1 H イミダゾ一ル 1 ィル）一 1 , 2， 3 , 4 テ卜ラヒドロキノキサリン - 1 —ィル 1 ブタンスノレフエー卜。

•1 ( 2 , 3 - ジォキソ 7 ( 1 H — イミダゾ―ル一 1 ィル） - 6 — メチルアミノー】， 2 , 3， 4 テ卜ラヒドロキノキサリン一 1 ィル ] ブタンスルフヱ一卜。

4 [ 6 - ジメチルアミノー 2， 3 — ジォキソ 7 ( 1 H - イミダ '/一ルー】一ィル）一 1 ， 2， 3， 4 —テトラヒドロキノキサリン— 1 ィル 1 ブタンスゾレフエ一卜。

4 - [ 6 クロ口 - - 2 , 3 — ジォキソー 7— Π H — イミダゾ一ルー 1 - ィル）一し 2 , 3 , 4 ーテトラヒドロキノキサリン一 1 — ィル] ブタンスルフヱ一卜。

4 [ 6 —ブロム— 2， 3 — ジォキソ — 7 - ( 1 H —イミダゾ一ルー 1 ィル）一】， 2 , 3 , 4 —テ卜ラヒドロキノキサリン一 1 ィル] ブ夕ンスルフエ一卜。

2 - [ 2 , 3 — ジォキツー 7 — （ 1 H - イミダゾ一ル 1 一ィル） - 6 - トリフルォロメチル一 1， 2 , 3， 4 ーテトラヒドロキノキサリン一 1 ーィノレ] フエネチノレ - 2 — スルフェート。

4 一 [ 2， 3 — ジォキソー 7 — ( 4 — メチル一 1 H —イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 6 —二トロー 1， 2 , 3 , 4 テ卜ラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] 一ブタンスルフェート。処方例

次に，本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。

凍結乾燥製剤

1 ノくィアル中本発明化合物 50mg (0.5%) クェン酸 210mg (2.1 %)

D—マンニトール lOOmg (1.0%)

lOmg 水 800mlをとり，本発明化合物 5g，クェン酸 21g及び D—マン二トールを順次加えて溶かし，水を加えて 1,000ml とした。この液を無菌的に減過した後，褐色のパイアルに 10mlずつ充填し，凍結乾燥し. 用時溶解型の注射液とした。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I ) で示されるイミダゾ一ル置換キノキサリンジォン誘導体乂はその製薬学的に許容される塩。

(式中の記号は，以下の意味を示す。

A ：式（CH₂) _mで示される基，又は式 Ph (CH₂) _pで示される基（Ph ：フニル基） .

X ：酸素原子，又は式 NR⁴で示される基

R ¹ ：水素原子，水酸基又はトリァゾリル基

但し， R ¹が卜リアゾリル基のときは， Xは結合となることもできる。

R² : 水素原子，二卜口基，ハロゲノ低級アルキル基，シァノ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基又はハロゲン原子

R³及び R⁴ ：同一又は異つて，水素原子，又は低級アルキル基 n ： 0 , 1又は 2

m ： 2乃至 6の整数

p ： 1乃至 6の整数）

2. Aが式（CH₂) _mで示される基， Xが酸素原子， nが 2及び R¹が水酸基である請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. 4一 [2 , 3— ジォキフー 7— （ 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 6—二トロ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノキサリン一 1 一ィル] ブタンスルフ — ト又はその製薬学的に許容される塩。

4 - 3 「 2 , 3 ジォキソ — 7 — （ 1 Η イミダゾールー 1 一ィル） — 6 —ニトロ一 ] ， 2， 3， 4 ーテ卜ラヒドロキノキサリン一 1 - ィル] プロパンスルフヱ一卜又はその製薬学的に許容される塩。

5. 請求の範囲第 1〜4項のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

6. グルタメ一ト受容体拮抗剤である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。

7. ΑΜΡΑ受容体拮抗剂である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。

8. NMDA ーグリシン受容体拮抗剤である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。

9 - カイニン酸神経細胞毒性阻害剤である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。

10. 抗虚血薬である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。

11. 向精神薬である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。