TW448171B

TW448171B - Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives

Info

Publication number: TW448171B
Application number: TW086107185A
Authority: TW
Inventors: Shuichi Sakamoto; Junya Ohmori; Jun-Ichi Shishikura; Masamichi Okada; Masao Sasamata
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2001-08-01
Also published as: KR20000016320A; EP0919554A1; AU3048197A; CA2254957A1; US6121264A; WO1997046555A1; EP0919554A4

Description

44817 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有谷胺酸鹽受容體拮抗作用，特別是 AMP A受容體及/或NMD A -甘胺酸受容體拮抗作用，海人酸神經細胞毒性阻礙作用，以及聽原性痙攣抑制作用，且具有優異之水溶性，血中溶解性之咪唑取代喹噚啉二酮衍生物或其鹽者。又，有關該咪唑取代瞳_啉二酮衍生物或其鹽，以及製劑學上可容許之載體所組成之做爲醫藥組成物，特別是谷胺酸鹽受容體拮抗劑，AMP A受容體拮抗劑，N M D A —甘胺酸受容體拮抗劑/海人酸神經細胞毒性阻礙劑，抗缺血薬或抗精神藥有效之醫藥組成物者。先行技術中有公知者之L -谷胺酸，L -天冬胺酸等胺基酸爲中樞神經系之傳達物質者。此些興奮性胺基酸蓄積於細胞外，持續過剩刺激神經則導致振搖舞踏病，巴金森氏症，癲癎，早老痴呆症，老人性痴呆症，以及腦缺血 +，缺氧，低血糖狀態後之神經病變性，或精神上，運動機能不全等症狀出現。興奮性胺基酸之作用係介位於節後部或節前部之特異性受容體之谷胺酸鹽受容體而發揮作用者。此受容體係基於現行逢氣生理學及神經化學的證明，分爲以下三類。 1) NMDA (N —甲基-D -天冬胺酸鹽）受容體 2) non-NMDA受容體 a) AMPA〔2 —胺基-3 — (3 —羥基—5 — 甲基_4 — isoxasol)丙酸〕受容體 b) 海人酸鹽受容體本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----r---_--"裝-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

*1T 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 448171 Λ 7 _____Β7_ 五、發明説明（2 ) 3 )偏botropic谷胺酸鹽受容體本發明化合物係具有谷胺酸鹽受容體拮抗作用（特別是AMPA受容體拮抗作用），海人酸神經細胞毒性阻礙作用及聽原性痙攣抑制作用，做爲有效之抗缺血藥，向精神藥者。 L 一谷胺酸及L —天冬胺酸活化上述之谷胺酸鹽受容體，傳達興奮。NMDA，AMPA，海人酸之過剩量作用於神經後造成神經障礙。NMD A受容體乏選擇性拮抗劑之2 -胺基一 5磷戊酸或2 —胺基—7 -磷庚酸經 N M D A作用後對於神經障礙，癲癎，腦缺血之實驗動物. 之實驗爲有效之報告被提出（J.Phamacology and Zxper-imenta 1 Therapeutics 2 5 0. 100(1989);J.Pharmacology and Zxperimental Therapeutics·240.737(1987): Science, 226.850(1984)° 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^^1 1--- _*··- »j ^1- - S 士frt I1 —^1 »·1·— n^i 0¾-4¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 報告指出NMD A受容體因甘胺酸受容體而呈變構空間異位性作用（EJP，113., 303(1986)，甘胺酸受容體之拮抗藥HA — 9 6 6對於腦缺血實驗動物之實驗仍呈有效於報告指出（美國神經科學會1 98 9 )。又報告亦指出AMP A受容體選擇性之拮抗劑 NBQX (6 —硝基-7-胺磺醯苯甲酸〔f〕睦噚啉）仍對於腦缺血實驗動物之實驗呈現有效之報告（Science， 247.571(1990) ) ° 另外，被Cloning之η ο η — NMD A受容體對於海人酸呈現具完全親和性。其中與海人酸親和性低之受容體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公般)~:― ς ~ 448171 A7 B7 五、發明説明（3 ) 顯示與腦梗塞等缺血時之神經細胞死有所關連（P.c.Μ夺y and P.M.Robison, J.Neurochem. , 60, 1171-1174(1993)) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。此AMP A/海人酸鹽受容體雖然AMP A亦爲高親和性，惟，AMP A與海人酸之結合位置尙未明確。不過， AMP A與海人酸對於AMP A/海人酸鹽受容體被報告指出呈現相異之電器生理學性應答。又.，具有神經細胞培養系之神經毒性試驗中，呈現AMP A單獨時作用弱’而海人酸單獨時明顯造成神經細胞死之報告被ίί出（P. C. May and P.M.Robison, J.Neurochera.,60, 1 1 70-1 1 74 ( 1 993 ))。因此，缺血時之谷胺酸所引起過剩興奮之神經細胞死比以神經細胞培養系所持有海人酸毒性阻礙作用之化合物更可強力抑制之。做爲NMD A —甘胺酸受容體拮抗作用及/或 AMP A受容體拮抗作用之睦_啉二酮衍生物者以於其喹 _啉二酮骨架之1或4位上具有—A - C ◦ R2基之式

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中記.號如下所示。 X :氮原子或式CH所示之基 R :咪唑基或二低級烷基胺基 R1 :①鹵素原子，硝基，氰基，羧基，胺基，單或二低級烷胺基，低級烷醯基，低級烷硫基*低級亞磺醯衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) Λ4*見格（2IOX297公逄) ~ 4 4 81 7 ^ A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 基或低級磺醯基，胺基甲醯基 ② 低級烷基或低級烷氧基，此基亦可以鹵素原子，羧基或芳基取代之， ③ 亦可以低級烷氧羰基或羧基取代之苯氧基。 R3:氫氧基，低級烷氧基，胺基或單亦或二低級烷胺基 A:代表被取代亦可之低級亞烷基或式.一〇 — B —之基 B :低級亞烷基β 惟，R爲咪唑基，R1爲氰基，Α爲乙烯基且女2爲氫氧基者除外）所示之化合物（國際公開W09 6/1 0 0 2 3 號（以下稱文獻1))，於喹曙啉二酮骨架之1或4位上具有一（C Η 2 ) „ - CR2H- (CH2) m-Z 基之式 ---t--- Γ) ((.Νι/ν- n I— If tt >- 丁 I 旁-5 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中式

經濟部中央標準局員工消f合作社印裝爲

Η C

2)及基 R Ϊ 3 ο 6 F S C ’ R , 1 5 * 1ΗΟ 時 2 RR 基 R 或此 R

R 4 Ν 2 或子原氫表代 c 一準一標 U豕 I國一國 if 用 - 尺 I張紙 i本 z C1 , ).子 2)原 Η 氫 C 之 '^異 - 相 Η 或同相

2 R C

爲 S R

烷 3 C ο S 基氰 ο 1 R 9 R Ν ? 原素鹵 R 2 1

C 3ο S Η 3ο S

基烷 Θ C

2 Η C

3 R -規 i 4 Λ

I釐公 7 9 2 X 7 44 81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) R_3代表氫原子，趣基，Ci〜Ce院氧基’寧NR13R16

I 11，111及〇分別爲0，1，2或3， Z 代表 POXY，OPOXY，OR17，NR18R19， Ν Η -- C 〇 R 20 > NH-S02R21，S 0 2R 22 > S〇2 R 2 3，鹵素原子，氰基或四唑基* R12，R13，R17及R23代表氫原子或Ci—C*烷基， R 14代表H或鹵素原子被1〜3次取代或未M取代之Ci 〜C s烷基， R2。及R21代表C C β烷基或鹵素原子被取代或未被取代之苯基或異芳基，R22爲羥基，Ci〜C 4烷氧基或 N R 24R 25 > R9及R10爲相同或相異之氫原子，C 0_<：:〜C6烷基，苯基或C：i~Ce燒基，此基係以Ci〜院氧基或C；! 〜c4烷基被單取代或二取代或未被取代之胺基予以取代亦可或與氮原子一起形成，更形成具有N原子’ S原子或〇原子且被取代亦可之5〜7環之飽和雜環之形成或者具 N —原子1〜3個且被取代亦可之不飽和5圓環雜環之形成者，' R24及R25爲相同或相異之氫原子’ Ci-Cd烷基，或與 N原子共同形成，更爲形成具有氧原子，硫原子或氮原子且被取代亦可之5〜7圓環之飽和雜環’以及其異性體或鹽（其他各記號意思可參考下記公報中所載者）。〕所代表之化合物（國際公開W0 9 4/2 5.4 6 9號（以下，本紙浪尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（_了丨()父297公釐)~_ ο - i. 11-.— 1 I - Γ - - HI--¾ nxl)/< --------I m ^1« • 0¾-It (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4481 7 A7 B7 五、發明説明（6 ) 稱文獻2)) ’以及國際公開W092/07847號’ 國際公開WQ 9 3/0 8 1 7 3號所載化合物等於報告指出。 . 本發明者針對喹腭啉二酮做更進一步研究之結果發現，於7或6 —咪唑取代之喹曙啉二酮骨架之1或4位務必具有一 A - X - S — R 1基之化合物係任一先行技術文獻均未被記載之親規化合物者，而且，與先行技術之睦_啉二酮系谷胺酸鹽受容體拮抗劑相較後不但更具有強力的藥理作用（谷胺酸鹽受容體拮抗作用（特別是AMP A受容體拮抗作用），海人酸神經細胞毒性阻礙作用及聽原性痙攣抑制作用等），更具有優良的水溶性，血中溶解性，可做爲醫藥用之有效性高化合物，基於此發現進而完成本發明。亦即，本發明係有關下記一般式（I ) ......... - - I I - - m - - I ^^1 ^^1 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (式中說號如下所示。 A :代表式（CH2)m之基，或式Ph —（CH2) 之基（P h :苯基） X :代表氧原子，或式NR4之基 R1:代表氫原子，氫氧基或三唑基惟，R1爲三哩基時，X亦可結合者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2_1UX297公埯)_ — 448 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) R2:氫原子，硝基，鹵化低級烷基，氰基，胺基，單或二低級烷胺基或鹵素原子 R 3及R4:爲相同或相異之氫原子，或低級烷基， η :爲 0，1 ，或 2 m :爲2〜6之整數 p : 1〜6之整數）所示之咪唑取代睦噚啉二酮衍生物，或其製劑學上可容許鹽者。本發明化合物係於7或6 -咪唑取代睦_啉二酮骨架之1或4位上務必具# — A — X -S -R1基者爲其化學結構卫之特徵者。本發明又有關由該咪唑取代喹曙啉二酮衍生物或其鹽與製劑學上可容許之載體所組成之醫藥組成物。更詳細者係有關做爲谷胺酸鹽受容體拮抗劑，AMPA受容體拮抗劑，NMDA_甘胺酸受容體拮抗劑，海人酸神經細胞毒性阻礙劑，抗缺血劑或向精神藥之有效之醫藥組成物者。以下，詳述上述一般式（I )所示之化合物。本明細書之一般式定義中，在無特別限定下，「低級」之用語係指碳數爲1〜6個直鏈或分枝狀之碳鍵之意。因此，「低級烷基」之具體例如：甲基，乙基，丙基，異丙墓，丁基，異丁基，次一丁基’第三—丁基’戊基，異戊基，新戊基，第3戊基，1 一甲基丁基’ 2 —甲基丁基，1 ，2 —二甲基丙基，己基，異己基，1_甲基戊基，2 —甲基戊基，3 —甲基戊基，1 ’ 1 一二甲基丁基 ,1 ，2 —二甲基丁基，2 ’ 2 —二甲基丁基 ’ 1 ，3 — 二甲基丁基，2，3_二甲基丁基，3，3 —二甲基丁基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 订本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公浼〉 -10 - 448 1 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) ，1-乙基丁基，2 —乙基丁基，1 ，1 ，. 2 —三甲基丙基，1 ，2，2 —三甲基丙基，1-乙基一1 一甲基丙基，1—乙基一2_甲基丙基等之碳數1〜6個之烷基.，其中又以碳數1〜3之烷基者佳。「單或二低級烷胺基」係指上述低級烷基之1 ~2之個所取代之胺基，具體例如：甲胺基，.乙胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基，異丁胺基，次-丁胺基，第三-丁胺基，戊胺基，異戊胺基，新戊胺基，第3 —戊胺基等之單低級烷胺基，二甲胺基，乙基甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二異丙胺基，二丁胺基，二異丁胺基等之二低級烷胺基，其中又以胺基，甲胺基，乙胺基*二甲胺基，二乙胺基爲較佳。 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「鹵素原子」係指氟原子，氯原子，溴原子·碘原子，之意，又「鹵化低級烷基」係指上述「低級烷基」任意之氫原子被上述「鹵素原子」1〜3個取代者之意，「_ 素低級院基」之具體例若鹵原子以氟原子爲示例者如：氟甲基，三氟甲基，2 —氟乙基，3 —氟丙基，2 —氟一1 —甲基乙基，4 一氟丁基，3 —氟一2 —甲基丙基，5 — 氟戊基：4-氟-3-甲基丁基，6-氟己基等等。本發明化合物（I )中，較佳之化合物以A爲式（ CH2) >„所示之基’ X爲氧原子，η爲2及R1爲氫氧基之化合物者》又，特佳之化合物爲 4 —〔2，3-二氧基一（1Η —咪哩一 1—醯基）本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公煃）—u 448171 A7 B7 五、發明説明（9 ) 一 6 —硝基一1 ，2，3.，4 -四氫喹曙啉-1—醯基〕丁基硫酸鹽或其鹽； 3 —〔2 ’ 3- 二氧基—7— (1H-咪唑一1-醯基） —6 —硝基一1，2，3，4 —四氫喹噚啉—1—醯基〕丙基硫酸鹽或其鹽者。本發明化合物（I )基於喹噚啉二酮骨架存在互變異性體。又依基的種類存在有光學異性體（光學活性體，非對映異構等）。本發明含括此些異性體被分融者，或所有混合物。本發明化合物（I )形成酸或鹽基與鹽。酸與鹽酸鹽之例如，鹽酸’溴化氫酸，碘化氫酸，硫酸，硝酸，磷酸與纊酸等之無機酸，甲酸，乙酸，丙酸，草酸，西二酸，琥珀酸，延胡索酸’馬來酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，碳酸’若味酸’甲磺酸’乙磺酸，谷胺酸等之有機酸及其 .酸附加鹽等例。 ’ 經濟部4-夬樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽基與鹽之例如：鈉，鉀，鎂，鈣，鋁等無機鹽基，甲胺，乙胺，乙醇胺，賴胺酸，精胺酸，烏胺酸等有機鹽基及其鹽，銨鹽等例《更1 ’本發明化合物（I )依其理化學性質或製造條件可取得具有水合物，乙醇等與之溶媒和物，或形成結晶多形之各種結晶形之物質者《本發明含括此些水合物，乙醇等與之溶媒和物，以及所有各種結晶形物質者^ (製造法）本紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐} -12 - A7 __B7 五、發明説明（i〇) 本發明化合物及其鹽係以其基本骨架或取代基之種類爲基準特徵|可適用各種合成法所製造者。以下說明其代表性製造法。 . 方法1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，A，R2及R3具與上述同意，B代表氧原子或式 N Η所示之基。）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製硫酸酯或磺醯胺衍生物之一般式（I a )所示之本發明化合物係經由一般式（I I )所示之酒精體或胺做爲原料時，再與硫酸，鹵代硫酸，或三氧化硫及路易斯酸之配位基（如：吡啶磺胺三氧化物絡合物等）相互作用後，硫酸酯化或磺醯胺化後製造之。另外，R. 3爲胺基，或單低級烷胺基時，R2亦同時有磺醯胺化時，反應方法可由適當設定捷用量等之反應條件後使1位之側鏈成硫酸酯化或磺醯胺化。化合物（I I)與硫酸之反應以將化合物（I I)溶解於冷卻下硫酸中，之後再緩慢降至室溫爲宜。此時，加入發煙硫酸亦可藉由加熱使反應加速。又，將化合物（ I I )溶於二氧陸圜等有機溶媒後，於冷卻下加入等量至本紙铢尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 13 - ^ 4 4 8 17 娌濟部中央標準局員工消費合作社印裝

A7 B7 五、發明説明（U) 過剩量之硫酸（必要時亦可加入發煙硫酸），漸漸使降至室溫，必要時亦可加熱反應。化合物（I I )與鹵硫酸（如：氯硫酸：cj? s,o3 等）之反應係將化合物（I I)溶於二甲亞硕（DMSO )等反應中不活化之有機溶媒中，最好於適量三乙胺等之路易斯酸之存在下，加入1〜3等量之_代硫酸，於冷卻〜加熱下之溫度條件下將有利其反應之進行》化合物（I I )與三氧化硫黃，路易斯醴配位基之反應係將化合物（I I )溶解~於反應中不活化有機溶媒，最好可溶於原料化合物之三乙胺等之路易斯酸中，加入做爲三氧化硫黃之化學等量〜過剩量之三氧化硫黃，路易斯酸配位基後，於冷卻下〜加熱下之溫度條件下，最好於加熱迴流溫度下進行者較佳β 方法2

(式中，A，Β及R 3各記號分別與上述同意。.） R2之具硝基之硫酸酯或磺醯胺衍生物之本發明化合物（I b)可將7位之未取代化合物（I I I )做爲原料，由芳香族硝化與硫酸酯化或磺醯胺化同時進行後製造之本紙悵尺度適用中國國家楯準（CNS ) Λ4规格（2丨0 X 297公,i 4 - •I - - - - -！ V ^^11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 448 1 A7 B7 五、發明説明（12) 〇反應於冷卻下將化合物（I I )溶解於硫酸，再加入硝酸鉀等之硝化劑，再慢慢降至室溫將有利於反應之進行方法3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A，R2及R3具與上述同意，Y爲鹵素原子， R1 a爲氫原子或三唑基之意。）本發明化合物中R1爲氫原子或三唑基之化合物（ +1 c)可以鹵化合物（IV)做爲原料時，使與化合物（ IV)或其鹽中氫硫三唑基或其鹹金屬鹽或硫化氫抑或硫化鹹金屬鹽作用後，硫醚化或硫化後製造之。另外，R2 爲胺基，單或二低級烷胺基之目的化合物（I C )以R2 之硝基乏化合物（I V )做爲原料使反應後，於後述之還原，或更經N -烷基化後製成者較佳，惟，經適當設定導入保護基等之反應條件後 > 可有效抑制副作用取得1位側鏈之硫醚化或硫代化。另外，做爲鹵素原子之例有碘原子，溴原子，氯原子等等，其中又以溴原子，氯原子爲佳。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ί 440 1 Α7 Β7 五、發明説明（I3) 硫醚化之反應係於二甲基甲醯胺（DMF)， DM S 0等反應中不活化之有機溶媒中，使反應對應量至另一爲過剩量，使用做爲原料之硫代化合物時，於碳酸鉀，氫化鈉*氫氧化鉀等之鹽基存在下，室溫下，最好是加熱迴流溫度下進行反應爲佳。硫代化之反應係於水或反應中不活化有機溶媒中，使反應對應量或至另一方成過剩量後，於室溫〜加熱下有利於反應之進行。方法4 1^1 I I Hr H— : * - - ,^衣 — ί請先閱讀背面之注$碩再填寫本頁)

(Id)

訂· (式中，A，R2及R3與上述同意，Rlb爲三唑基， q爲0或1，r爲1或2之意。）本發明化合物中三唑亞碼或三唑碼化合物（1 e )以對應之硫醚（sulfide)或三唑亞碼化合物（I d )做爲原料時，可經氧化此而製造之。氧化可依常法進行之’必要時於醋酸等之酸催化劑或五氧化釩，鎢，鉬’鈦’鉻等鹽之金屬催化劑之存在下與 1等量之氧化劑作用反應後則由硫化物至亞碼化合物’由亞碼化合物至礦化合物若以2等量之氧化劑可由硫化物取本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2(J7公菇）_ 16 _ 0 裡濟部中央標準局貝工消費合作社印製 > 4 4817 A7 B7 五、發明説明（Μ) 得磺化合物。所使用之氧化劑可與過氧化氫等各種過氧等 —般硫化物，亞碼之氧化所使用之氧化劑相同者，其中又以過氧化氫爲較佳。方法5

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A，X，R1，R3及„與上述同意，R5及

Re爲相同或相異之氫原子或低級烷基。）本發明化合物中，胺或烷胺衍生物之化合物（I g ) 以對應之硝化合物做爲原料時，將此還原後，必要時更加以N—烷基化反應後可製造之。還原係將化合物（I f )溶解於弱鹹水溶液，DMF 等適當有機溶媒中，以鈀，鈀一碳，接觸還原用催化劑（ Raney nickel)等做爲催化劑後加氫進行即可。 N」烷基化之反應可依常法進行之，於DMF等之反應之不活性有機溶媒中，將化合物（I f )與如甲基碘等低級烷基齒化物或對甲苯磺酿酸鹽之低級烷基有機磺酸鹽以過剩量之反應對應量或任一過剩量於氫化鈉等之鹽基存在下》冷卻〜加熱之溫度條件下將有利其反應之進行。又，爲有效取得R5及Re之任一低級烷基之單低級烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公簸） 17 - 448 Ί Α7 Β7 五、發明説明（I5 ) 基體，可導入三級化抑制用之保護基使反鹰之。又，R 5及R0任一或雙方之低級烷基之本發明化合物 (I g )可與R2之鹵素原子或有機磺酸殘基之化合物中之單或雙低級烷胺相同經N -烷化後製造之。上述各製法之原料化合物以參考例及實施例記載之方法，或以參考例，實施例或上述文獻1·.所載方法爲基準或應用此些可輕易製成。如：R 1之側鏈羥基之酒精化合物（I I _a )可經以下反應式所示方法後製造出。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

:0 Ό 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (式中，A，R2與R3與上述同意，Y1爲鹵原子， Y2與γι相同或比γι反應性更高之鹵素原子。）另外，此反應中R2以胺基或單低級烷基以外之基者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210 X 2(>7公;t ) „ 18

44811 ^ :· · Α7 _____Β7 五、發明説明（16) 爲宜，亦可以適當設定導入保護基等之反應條件之具有此基之化合物者。又’ R1側鏈之鹵素原子鹵化合物（I V)及R \側鏈之胺基之胺化合物（I I b )可由以下反應式所示方法製造之。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (式中，A，Y，R2及R3與上述同意β ) 又，此反應中，R 2以胺基或單低級烷基以外之基者爲宜，亦可以適當設定導入保護基等反應條件後具有此基之化合物者。如此製成之本發明化合物可以遊離，或其鹽被單離。本發明化合物之鹽可依鹽基之本發明化合物一般具造鹽反應後製造之。本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 19 44S171 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（I7) 單離精製係以萃取’濃縮，留去’結晶化，過濾，再結晶，各種色譜法等一般化學操作做適當進行之。如：方法1及2所製造之硫酸酯’磺醯胺衍生物經加入冰水後析出結晶，過濾所取得之結晶後可單離精製之。各種異性體可利用異性體間之物理化學性質之差依常法單離之。如：外消旋化合物由一般外消旋分割法可導入〔如導入一般之光學活性酸（酒石酸等）與非對映異構物鹽，光學分割方法等〕立體化學性純異性體/又，非對映異構物混合物可依常法，如：分別結晶化或色譜法等分離之。又，光學活性化合物可以適當之光學活性原料製造之〇本發明化合物於產業上具有谷胺酸鹽受容體拮抗作用，特別是AMP Α受容體及/或NMDA —甘胺酸鹽受容體拮抗作用，且具有強力活性之海人酸神經細胞毒性阻礙作用及D B A / 2老鼠之聽原性痙攣抑制作用。因此，本發明化合物基於此可做爲搖振舞踏病，桕金森氏病’療滴’早老性精神病（Alzheimer’s)，老人痴呆症等蕷防或治療之抗精神藥，或腦缺血，缺氧，暫過時心臟停止之細胞死，低血糖及痙攣後神經病變或精神，運動功能不全等之預防或治療之做爲抗缺血藥特別有效之藥劑者，更且’對於藥物耐性，酒精依存性亦有效。又’本發明化合物更具優異水溶性，可以錠劑，膠囊劑等□服劑或注射劑等非口服劑簡單處方之極有效高化合本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Λ4規樁（2ΚΓΧ 297公鏟） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) '裝· 訂 -20 - 448171 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 Λ7 B7 五、發明説明（IS) 物。更且，本發明化合物於臨朿上具優異之血中髙溶解性或不易析出臟器等之有效生極高者》 . 實驗方法本發明化合物之〔3H〕— AMP Α結合阻礙活性.，海人酸神經細胞毒性阻礙作用，以及聽原性痙攣抑制作用係由如下所證明者。 * 1 ) 〔 3 Η〕一 A Μ P A結合阻礙活性之測定：約 45nM 之〔3H〕- AMPA〔2 —胺基—3 — (3 —羥基一 5 —甲基—4-異曙唑）丙酸〕與約3 0 0 mg之老鼠大腦膜標本及含試驗化合物之全量〇. 5mj? 之反應液於冰水中使反應4 5分鐘。結合於AMP A受容體之〔3H〕一 AMPA量之測定以過濾法進行之》特異性結合量係由全結合量當中1 0 使君子酸（dUiS(3ua- lic acid)做爲被取代部份。試驗化合物之評定係求出響響特異性結合阻礙率後進行之。試驗化合物係以做爲本發明化合物之後述實施例3化合物，以及比較對照之上述文獻1中，實施例1所記載之之下式所示化合物（以下稱比較化合物1)。又，上述文獻2中*係與實施例6化合物同法製成者之例子之1所示之化合物者，且於美國神經科學會（1 9 9 6 )中報告指出具優異效果之化合物（化合物名：ZK2 0 0 7 7 5 ) -----L--.---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公煃） -21 4 48 1 7 1

Α7 Β7 五、發明説明（19) ’同時亦進行與下式所示化合物（以下稱比較化合物2 ) 數據之比較β

此結果（參照下記表1 )，證明顯示本峩明化合物對於各比較化合物具有約4倍之優異效果。表1 化合物 ΑΜΡΑ結合阻礙活性 (ICsonM) 實施例3 (本發明化合物） 39 比較化合物1 140 比較化合物2 150* 美'國神經科學會（ 1 9 9 6 )所報告之數據 2 )海人酸神經細胞毒性阻礙活性之測定：針對本發明化合物之海人酸神經細胞毒性之阻礙作用以老鼠胎與海馬神經細胞初代培養系做討論。 ①培養條件由胎生1 8〜2 0日之老鼠腦袋切取海馬後，以木瓜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ29?公| ) - — I - II - -- —tx}/.I: I -- I m - - - In *τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 -22 - 448 1 7 A7

B 五、發明説明（2〇) 酶與口 Na s e I做酵素處理後，分散細胞。使細胞浮遊於含1 0%血清之MEM後，預先於聚—Ϊ —賴胺酸處理後48we 1 1之感光板上以4Xl〇5ce 1 1/cm2 之濃度播種，2 4小時後以無血清培養基交換之。培養基交換以2次/週之比例進行之。6日以上培養之細胞供與以下實驗。 ②海人酸神經細胞毒性阻礙神經細胞毒性係由細胞死遊離於培養液43之乳酸脫氫酵素之活性值示之。對照含3 0 0 之海人酸之無血清培養基中曝霧2 4小時者，上述1 )所使用者相同之各試驗化合物分別同時與3 0 0私Μ之海人酸作用於2 4小時神經細胞卡，以海人酸評定對於神經細胞死之各試驗化合物之阻礙作用》其結果（參考下表2)，本發明化合物物證明顯示比對比較化合物1具有5倍之優異效果。表2 ^ . -.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消f合作杜印袈化合/物抗海人酸神經毒性 (IC5〇nM) 實施例3 (本發明化合物） 0.16 比較化合物1 0.8 適尺張紙 S Ν C 苹標家國國 % Μ 公 448 1 經濟部中央標準局員工消费合作社印裳 A7 B7 五、發明説明（2l) 3)DBA/2老鼠中聽原性痙攀抑制作用之測定將產後2 1〜2 9日齢之雄鼠1 0隻置入防音箱，以 12KHz，120dB聲音刺激1分鐘或使至老鼠僵硬性痙攣引起爲止。被驗化合物（後證實施例3之化合物）於懸浮於0. 5%甲基纖維液或溶於生理食鹽水聲音剌激之1 5分鐘前以腹腔內投與之。藥效以評定痙攣發現之有無，求出最小有效用量（MED)。其結果，本發明化合物之後述實施例3之化合物以3 m g / kg抑制了聽原性痙攣。做爲含本發明化合物或其鹽之1種或2種以上之有效成份之製劑者係以一般製劑之載體，賦形劑，其他添加劑所調製者。做爲製劑用之載體，賦形劑者以固體或液體均可，如 :乳糖，硬脂酸鎂，澱粉，滑石，明膠，寒天，果膠，阿拉伯膠，橄欖油，麻油，可可黃油，乙二醇等，其他常用者。做爲本發明之口服用之固體組成物者可以錠劑，散劑，顆粒劑等。此種固體組成物之一個或一個以上活性物質至少與二個不活化稀釋劑•如：乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維，微結晶纖維，澱粉，聚乙烯吡咯烷酮，矽酸鋁酸鎂相混合者。組成物依常法可含不活性之稀釋劑以外之添加劑，例如，類似硬脂酸鎂之潤滑劑，類似纖維素甘醇酸鈣之崩散劑，類似乳糖之安定劑，類似谷胺酸或天冬氨酸之可溶化甚至溶解補助劑均可。錠劑或丸劑必要時 - -.1 - - - _ I - - - -- - -- n^i —^1 ^^1---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210XM7公澄）一 24 - 448 17 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（22) 可以蔗糖，明膠，羥丙基纖維，羥丙基甲基.纖維苯二甲.酸鹽等之糖衣或胃溶性抑或腸溶性物質之薄膜覆被亦可。 α服用液體組成物以含藥劑學上可容許之乳化劑.，溶液劑，懸浮液，糖漿劑，浸劑等一般所使用之不活化稀釋劑，例如：精製水，乙醇。此組成物含不活性稀釋劑以外，亦可含類似溶解補助劑，濕潤劑，懸浮劑之補助劑，甜味劑，芳香劑，調味劑，防腐劑等均可。非口服用注射劑包括無菌之水性或非水桂溶液劑，懸浮劑，乳化劑。做爲水性溶=液劑，懸浮劑之稀釋劑之例如 :含注射劑用蒸餾水及生理食鹽水者。非水性溶液劑，懸浮劑稀釋劑之例如：丙二醇，聚乙二醇，橄欖油之類之植. 物油，類似乙醇之酒精類，聚山梨酸酯8 0 (商品名）等等》此種組成物更可含有類似等張化劑，防腐劑，濕潤劑，乳化劑，分散劑，安定劑（如：乳糖），可溶化甚至溶解補助劑之添加劑均可。此經通過細菌保留濾器，配合殺菌劑或經照射後使成無菌化者。此亦可製造無菌之固體組成物後，於使用前溶於無菌水或無菌注射用溶媒後再使用〇投輿方式可以錠劑，丸劑，膠囊，.顆粒劑，散劑，液劑等之口服方式，或靜脈注射，肌肉注射等之注射劑，栓劑，經皮等非α服方式任一形態均可。投與量依其症狀，投與對象之年齡，性別之不同可做適當選擇，一般成人1 天以1〜1 * OOOmg，較佳爲50〜200mg之範圍1天1次至數次口服投與之或成人1天以1〜.5 0 0對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%格（2I0X297公炝） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 448 1 7 A7 B7 五、發明説明（23 ) 於1天內1次至數次以靜脈投用，抑或，}天1小時至 2 4小時持續靜脈注射。當然上述之投與量於各種條件下有所變動，比上述投與量更少量者亦有。以下由實施例做本發明更詳細之說明，惟，本發明並非僅限於實施例者。又，實施例所使用之主要原料化合物之製造例亦以參考例說明之。參考例1 將2，4 —二氟硝基苯（4g) ，2 -胺基乙醇（ 3. Imj?)於異丙醇（30mJ?)中室溫下使反應之，經一畫夜後於反應液中加入水後濾取生成之結晶。再將取得之2 —（5 —氟一2 —硝基苯胺基）乙醇（3. 9 5 g )與咪唑（5. 3g)置入DMS〇(4mJ2)中，於 8 0°C下使反應一畫夜。反應液中加水後再濾取生成之結蟲。將取得之2 -〔5 -（1 Η -咪唑—1—醯基）—2 一硝基苯胺基〕乙醇（4. 3g)於10%鈀碳（0 4 g )存在下置入乙醇（6 Omi )中將之還原。濾去催化劑之後將反應液濃縮，取得之二胺體於草酸（4. 7 g ) 與4N鹽酸（30mJ2)中做還流4個小時。反應液冷卻後，取得1 一（2 —羥乙基）一7. _ (1H —咪唑—1 — 醯基）—2，3 (1H，4H) —喹喟啉二酮•鹽酸鹽（ 4級下77%之收率）。質量分析值（m/ζ) : 27 3 (M+H) + 本紙悵尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2 u) X 29"?公痠） . N 裝— /· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製 26 例1之2 —胺基乙醇後經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 48 1 7 五、發明説明（24 ) Α7 Β7 核磁氣共振光譜 ( D Μ S 〇- -.d β 1 ，Τ Μ S .內部標準） δ :3 7 1 ( m » 2 Η )， -4 • 3 1 ( m ， 2 Η ) 7 . 3 8 ( d > 1 Η ) > 7 5 8 (d d ，1 Η )， 7 . 9 4 ( t * 1 Η ) > 7 9 7 (d， 1 Η ) 1 8 . 3 6 ( t 1 Η ) » 9 · 8 7 (s ， 1 Η ) 2.34 Η 參考例2 以3-胺基丙醇取代參-考得1— (3 —羥丙基）——7 一（1Η 一咪唑一丄—醯基 )—2，3 (1Η，4η)—喹聘啉二酮.鹽酸鹽。高速液體色譜法展開系（0. 1Μ醋酸銨一甲醇=i : 1) 保持時間（lm又/1^111)2· 41分參考例3 將2 ’4 —二氟硝基苯（7· 1 g ) ，4 一胺基丁醇 ¢8. 5mJ?)於異丙醇（40mj?)中室溫下使反應之 ’ 5小時後於反應液中加入水後，濾取生成之結晶。再將取得之4 一（5 —氟一 2 —硝基苯胺基）丁醇（3. 5g )與咪哇（4. lg)置於 DMS〇(3. 5mJ?)中， 8 0°C下反應2 4小時後，加水於反應液中，濾取生成之結晶。取得之4 —〔5 — (1H —咪唑一1—醯基）—2 —硝基苯胺基〕丁醇（4g)於1〇%鈀—炭（〇, 7 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

448 Ί 7, A 7 B7 五、發明説明（25 ) )存在下，乙醇（1 Omi )中還原之。濾去催化劑後將反應液濃縮，取得之二胺體於草酸（4. Og)與4N鹽酸逐流4小時。反應液冰冷後，取得1一（4-羥丁基） -7— (1H—咪唑—1—醯基）一2，3 — (1H，4 H)—喹_啉二酮•鹽酸鹽3. (4級下5 5%之收率）。質量分析值（m / z ) : 3 0 1 ( M + Η ) + 核磁氣共振光譜（DMSO_ds，TMS內部標準） (5:1. 5 3 ( m * 2 Η ) ，1· 7 0 ( m > 2 Η ) ，3. 45(t，2H) ，4. 2 0 ( t > 2 H ) ’ 7 . 4 1 ( d > 1 H )，7. 59(dd，lH)， 7 . 9 0 ( d > 1 H ) ，7. 93(t，lH)， 8 . 3 1 ( t，1 H )，9 - 8 0 ( s，1 H )， 1 2 . 3 5 ( s > 1 H ) ^ 參考例4 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) y聲訂經濟部中央標準局員工消費合作社印褽例C 考一參 7 代| 取 /-S 醇基戊戊基羥胺| i 5 5 .( 以- IX 得 Η 4 Η ϊ—_ Γν 3 2 咢 ΠΜ 0 ’ 基後醯醇| 乙 1 。基-鹽胺唑酸 1 咪鹽 2 1 . 之 Η 酮例以 I 考 1 參得 5 6 6 醇基己己基羥胺 - 例考參代 7 , 基後醯醇 I 乙 1 基| 胺唑 1 咪 2 一之 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公後） -28 - '448171 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（26) — 2 > 3 — ( 1 Η J 4 H ) -喹 P咢啉 — 酮鹽酸鹽。 ΤΓΓΠ- 質量分析值 ( m / Z ) 3 2 9 ( M + Η ) 十核磁氣共振光譜 ( D M S 0 -d 6 ’ T M S [ 巧部標準） δ ： 1 4 0 ( m > 5 H ) ，1 6 5 c m J 3 Η ) 3 3 8 ( t ) 1 H ) > 4 .1 9 ( m * 3 Η ) > 7 4 1 ( d * 1 H ) ， 7 .5 9 ( d d * 1 Η )， 7 7 8 ( s 1 H ) > 7 .9 5 ( s > 1 Η ) 1 8 3 3 ( s 1 H ) > 9 .8 5 C s t 1 Η ) y 12. 3 7 ( s，1 Η ) 參考例6 冰冷下，於1 ，5 —二氟_2_硝基一 4-三氟甲苯 (0. 73g)之乙醇溶液中，滴入溶於乙醇（5mi?)之4 一胺丁醇（0. 72g)，室溫下做一個晚上之反應。反應液濃縮後，殘留物於矽膠柱體色譜法 (n_己烷：醋酸乙酯二1 : 1)下精製後，取得4_ ( 5 —氟一 2_硝基—4 —三氟甲苯胺基）丁醇（0. 76 g )。取得之苯胺丁醇（0 66g)與咪唑（1. 5g )於DMF (lOmj?)中，14〇°C下反應1小時後，濃縮反應液後，殘留物於矽膠柱體色譜法（氯仿：甲醇= 15 : 1)下精製後取得4 —〔5_(1H —咪唑一 1 — 醯基）_2_硝基一4 —三氟甲苯胺基〕丁醇（0. 68 g )。 I - n iL ID -- - -I -I m - i I 丁 "^,\5° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公资）_ 29 ~ 448Ί7ι 五、發明説明（2?) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 質量 :分析值 ( m / Z ) Ε I — Μ S * 3 4 4 ( Μ ) + 核磁氣共振光 «曰 ( D Μ S 0 一 d 6 ，Τ Μ ; S內部標準： ) δ 1 6 3 一 1 9 9 ( m 4 Η ) τ 3 * _ 3 9 ( •q Ύ 2 Η ) 3 7 5 ( t 9 2 Η ) » 6 • 8 4 ( S 9 1 Η ) » 7 1 6 ( S 1 Η ) 1 7 2 1 ( S 9 1 Η ) > 7 6 6 C S > 1 Η ) Ϊ 8 3 9 ( b r S 1 Η ) y 8 6 4 ( S * 1 Η ) 0 參考例 7 - 將 1 * 4 — 二胺丁烷 ( 4 1 9 S ) 溶於四氮呋喃 ( Τ Η F 3 0 0 m ) 中於一 1 0 °C 下 9 再滴入溶於 Τ Η F ( 1 0 0 m i? ) 之. 2 4 一二氟硝基苯 ( 3 - 0 0 g ) 9 反應液使昇溫至室溫 > 攪拌 3 小時後 > 加入二 — 第二 — 丁基二碳酸酯 ( 8 2 2 g ) 〇再攪拌反應液晚濾別產生之不溶物後濃縮 » 於殘留物加入正 — 己烧 t 醋酸乙酯 = 1 ; 2 之混合液 ( 1 5 0 m 9. ) 9 再濾別產生之不溶物後做減壓濃縮〇殘留之黃色固 Bite 體於矽膠柱體色譜法 ( 正 — 己烷 : 醋酸乙酯 = 1 ·· 2 ) 精製之後取得 Ν — ( 4 — 第 — 丁氧基羰基胺丁基 ) — 5 — 氟 — 2 — 硝基苯胺 ( 3 • 6 7 g ) 此苯胺 ( 3 • 2 0 S ) izfrt 與咪唑 ( 4 - 0 0 g ) 溶於 D Μ S 0 ( 5 0 m ) 後 > 於 1 5 0 °c 下加熱攪拌 4 小時後 1 於室溫下放冷後 > 加水 ( 5 0 0 m ) 後 ♦ 以醋酸乙酯萃取 > 以水洗淨 9 將有機層以 Αττ m 水 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫酸鈉乾燥後，濃縮取得之固體狀物質以水洗淨，經減壓 •裝.

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）_ 3Q _ 448 17 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 乾燥後取得N — (4 _第三一丁氧基羰基胺丁基）一 5-(1H —咪唑_1_醯基）_2 —硝基苯胺（3. 13g )。此產物（3. OOg)於氫氣下，以鈀—炭做爲催化劑常壓下還原4小時。過濾反應液後，減壓濃縮，殘留物中加入草酸（2. 16g)與4N鹽酸水溶液（40mj? )，加熱還流8小時。過濾反應液後，使濾液濃縮至一半之體積爲止β濾取析出之結晶，經減壓乾燥後取得1 一（ 4-胺丁基）-7— (1Η-咪唑-1—醯塞）-2，3 —(1Η，4Η) —晻噚啉二酮•二鹽酸鹽（2. 8 7 g )° 質量分析值（m/z) FAB— MS : 3 0 0 ( Μ + Η ) + 核磁氣共振光譜（DMS0_d6，TMS內部標準） ‘5:1. 6 7 ( q u * 2 H ) ，1. 78(qu，2H) ，2· 8 8 ( q ' 2 Η )，4. 2 4 ( t > 2 Η )， 7 . 40(d，lH) ，7. 5 7 ( d d - 1 H )， 7. 79(s，2H) ，8. 03(brs，2H)， 8. 2 6 ( s > 1 H ) ，9. 62(s'lH)， 12. 37(brs-lH) » 參考例8 冰冷下，將1_ (4-胺丁基）-7 — (1H-咪唑 —1—醯基）-2，3 — (1H，4H)—喹喟啉二酮· 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 x 297公筱） (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁)

448 1 7 A7 B7 五、發明説明（29) 二鹽酸鹽（1. OOg)溶解於濃硫酸（l.Omj?)後- η 滴入發煙硝酸（9 4μ β)。使反應液慢慢上昇至室溫後攪拌一晚。於反應液中加入冰水後，以1 5 %氫氧化鈉水溶液中和之，過濾析出之固體後經乾燥後取得1 -（ 4 -胺丁基）—7 -（1Η —咪唑_1 一醯基）—6 —硝基一 2，3(1Η，4Η) —喹曙啉二酮（.0. 40g) » 質量分析值（m/z) FAB-MS: ' 3 4 5 ( Μ + Η ) + 核磁氣共振光譜（DMSO— de，TMS內部標準） 5:1. 5 6(m，2H) ，1. 6 5 ( m > 2 Η )， 2. 6 7 ( m · 2 Η ) ，4. 1 5 ( t - 2 Η )， 7 . 0 7 ( s > 1 H ) ，7. 36(s，lH)， 7. 4 0 ( s > 1 H ) > 7 . 6 6 ( t - 1 H )， 7 . 9 0 ( s > 1 H )。參考例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印災 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫下，將參考例6所合成之4 一〔5 — (1H_咪唑_1二醯基）一 2 —硝基一 4 一三氟甲苯胺基〕丁醇（ 5. 79g)以乙醇中，10%鈀一炭做爲催化劑常溫下還原後轉換成4 —〔2 —胺基一 5 -〔1H —味哩一1_ 醯基）一4 一三氟甲苯胺基〕丁醇後，溶於4 8%溴化氫酸水（5〇mj?)後，加入草酸（2. 2 7 g )，加熱還流一晚。將反應液減壓濃縮後，殘留物加水後重覆進行數本紙伕尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公廢) ~ " ' ~ 448 1 7 A7 B7 五、發明説明（30 ) t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 次濃縮=不久後殘留物成爲不溶於水之固體後，過濾濾取後，水洗，減壓乾燥後，取得粗製品經D M F —水再結晶後，取得1 一（4_溴代丁基）一 7 -（1Η —咪唑一1 ~醯基）一 6 —三氟甲基一2 ’ 3— (1Η，4Η)—瞎噚啉二酮•溴化氫酸鹽（2 . 46)。取得之溴丁基晻噚啉二酮（2. 46g)與四一正一丁基銨溴化物（〇 · 15g)溶解於氯仿（50m5)，水（5〇mj2) ，DMF (25mJ2〕之二層系溶液中，加乂 1當量之氫氧化鈉調成P Η爲7之後/加入疊氮化鈉（3 . 1 2 g ) 後加熱回流一晚》分取反應液之有機層，水洗後，以無水硫酸鈉.乾燥之後，減壓濃縮。取得殘留固體物質1 - ( 4 一疊氮丁基）一 7 — (1H_咪唑—1—醯基）一6_三氟甲基—2，3 —（1H，4H)—瞎曜啉二酮（ 1- 6 1 g)。再將氫氣下取得之疊氮丁基晻暍啉二酮（ ‘1. 30g)於DMF(65mJ?)中，鈀一炭做爲催化經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑常壓下還原*過濾反應液後，濾取含催化劑之不溶物。再將此溶於加熱之DMF後，熱時過濾後，再結晶取得1 -(4 —胺丁基）—7 — (1H -咪唑—1一醯基）一6 一三氟申基一2，3 — (1H，4H)—喹噚啉二酮（ 0 . 8 2 g )。質量分析值（m/z) FAB-MS : 3 6 8 ( M + Η ) + 核磁氣共振光譜（DMSO—de，TMS內部標準）本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0,.<2ί)7公总） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明 (31) 1 1 δ ; 1 5 1 ( q U y 2 Η ) 9 1 * 6 3 ( Q U 9 2 Η ) 1 1 > 2 7 4 ( m 2 Η ) 1 4 1 1 ( t > 2 Η ) > 1 | 7 0 6 ( S * 1 Η ) 1 7 3 6 ( S j 1 Η ) * /---- ! I 7 3 8 ( S 9 1 Η ) > 7 4 0 ( S » 1 Η ) I 請先 1 1 閱 1 7 8 2 ( S 1 Η ) 0 讀背之 1 注 1 意參考例 1 0 事項 1 I 再冰冷下 » 將 1 5 — 二氟 — 2 — 硝基一 4 — 二氟甲苯 ί 本 π 1 ( 1 • 5 0 S ) rrfci 與 3 — 胺基苄醇 ( 1 * 6 2 e ) 溶於乙醇頁 '—^ 1 1 ( 5 0 m ) 後，室溫下反應 3 小時 0 反應液濃縮後 > 殘 1 | 留物於矽膠柱體色譜法 ( 氯仿 ; 甲醇 = 1 0 0 ： 1 ) 精製 1 1 後 * 取得 C 3 — ( 5 — 氟 — 2 — 硝基 — 4 — 三氟甲苯胺基 \ 訂 | ) 苯基 ) 甲醇 ( 1 9 3 S ) 〇將取得之苯胺基苯甲醇 ( 1 1 1 1 7 5 S ) 與咪哩 ( 3 6 1 ) 於 D Μ F _( 5 0 m il ) 1 [ 中 1 4 0 °c 下使反應 3 0 分鐘後 j 室溫下放冷後加入飽 1 1 和氣化鈉水溶液 ( 1 5 0 m Si ) 0 濾取產生之橙色固體後 V ♦ 水洗 9 減墼乾燥之〇取得之粗結晶於矽膠柱體 Itsz. 色譜法 ( 1 I 氯仿甲醇 = 1 0 ： 1 ) 精製後取得 [ 3 — C 5 — ( 1 Η 1 — 咪唑 / 1 — 醯基 — 2 — 硝基 — 4 — 三氟甲苯胺基 j 苯基 I [ 甲醇 ( 1 4 6 S ) 4 此產物 ( 1 3 7 g ) 於氫氣下 I [ » 甲醇中，以鈀 — 炭做催化劑常壓下還原之 0 週濾反應 1 I 液後 * 減壓濃縮取得非臼阳質狀之殘留物 0 將此加入草酸 ( 1 i 1 0 1 3 g ) 與 1 Ν 鹽酸水溶液 ( 1 0 m ) j 1 0 0 V 1 1 下加熱 1 5 小時 σ 反應液濃縮至約 — 半體積時濾取產生之 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨ΟΧ 297公赀）—34 - 44 B 1 7 A7 B7 五、發明説明（32 ) 結晶 j 以醋酸乙酯洗淨後，減壓乾燥後取得 1 -(3 甲苯基 ) — 7 — ( 1 Η — 咪唑 — 1 — 醯基 ) — 6 -三基 — 2 » 3 — ( 1 Η ? 4 Η ) — 喹 m 啉二酮 • 鹽酸鹽 I • 2 0 g ) σ 質皋分析值 ( m / ζ ) F A Β — Μ s 4 0 3 ( Μ + Η ) 十核磁氣共振光譜 ( D Μ S 〇 — d Θ ，T M S內/部標準： 5 4 5 7 ( S .2* Η ) ϊ 6 8 5 ( s 1 1 y 7 2 3 ( d t 1 Η ) > 7 • 3 4 ( S 3 1 Η )， 7 4 5 ( d 1 1 Η ) ί 7 5 5 ( d 1 Η )， 7 7 3 ( S 1 Η ) > 7 8 4 ( S > 1 Η )， 7 8 5 ( S ， 1 Η ) » 9 2 8 ( S 1 Η )， I 2 6 9 ( b r S » 1 Η ) ύ —H Ϊ ---1 - - L- n -- 1— (請先閲锖背面之注意事項再填窝本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 將1一（2 -羥乙基）一7 —（1H —咪唑一1—醯基）一2，3 -（1H，4H) -喹噚咐二酮·鹽酸鹽1 g溶解於冰冷下濃硫酸5mJ?，再加入0. 3 6 g之硝酸鉀。反應液漸漸昇溫至室溫後使反應5小時。於反應液中加入冰水後不久結晶析出後，將之過濾乾燥後取得2 -〔 2 ，3 —二氧—7 - (1Η -咪唑一1 一醯基）一6 —硝基― 1 2 ' 3 鹽（ 0 . 6 6 g 私紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0 X 297公度）— 35 - 448171 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 質量分析值（m/z) ： 3 9 8 ( M + Η ) + 融點：3 Ο 0 °C以上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 核磁氣共振光譜（DMSO — de，TMS內部標準） δ 4 . 0 6 ( d - 2 Η ) ，4. 3 9 ( d > 2 Η )， 7. 93 (s 1Η) > 8. 01 (s > 1Η)， 8. 1 5 C s * 1 Η ) ，8. 2 5 ( s - 1 H )， 9. 53(s*lH) ，12. 50(s，lH)。實施例2 取1— (3-羥丙基）—7 — (1H —咪唑—1—醯基）一2，3 -（1H，4H)—睦瞜啉二酮.鹽酸鹽 0. 5g，硫酸2. 5mi2，硝酸钾172 mg與實施例 1同法反應後取得3 —〔2，3—二氧基一7 — (1H — 咪嗖一1 一醯基）—6-硝基一1 ，2，3，4 —四氫瞎暍啉—1 _醯基〕芮基硫酸鹽（2 1 8mg)。經濟部中央標準局員工消f合作社印製 2 4 NJ- Ζ \ m OC ( ο 值 ο 析.3 分：量點質融 Η + ο S Μ D ， (m 譜c 光 4 振 9 共 . 氣 1 磁：核 5 Η 2 準標部內 S Μ Τ 6 d 9 7 3 Η 2 4 7 5 1 S ✓(V 9 8 7 Η 2 \—/ Η Η S /—ν 8 ο 8 XJ- Η 1 S /c\ 7 9 \Jy Η 1 5 /V 6 5 9 \1/ Η IX S ο IX 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（2I0X297公釐） 4 4 8 1 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消费合作社印策五、發明説明（34) 1 2 · 4 7 ( S，1 Η 〇。實施例3 . 將1 一（4 —羥丁基）一7- (1Η —咪唑—1 一醯基）一 2，3 — (1Η，’4 Η)—喹腭啉二酮·鹽酸鹽 3 . 0 8 g溶解於冰冷下濃硫酸1 5m.’再加入硝酸鉀 1 - 5g»反應液漸漸昇溫至室溫後反應3. 5小時。反應液加入冰水後，不久析出結晶，將此過濾後乾燥後取得 4 —〔2 ，3 —二氧基—7二（1H —咪唑一1-醯基） —6 -硝基一1，2，3，4_四氫喹噚啉-1 一醯基〕丁基硫酸鹽（2. 45g)。質量分析值（m/z) :426 (M + H)+ . 融點：3 Ο 0 °C以上核磁氣共振光譜（DMSO — de，TMS內部標準） 5:1. 63(m，2H) » 1 . 6 9 ( m · 2 Η )， 3.76(t，2H)，4.10(m，2H)， 7. 8 8 ( s > 1 Η ) . 7 . 9 9 ( s * 1 Η )， 8. 0 4 ( s > 1 Η ) 8 . 1 0 ( s - 1 Η )， 9.48(s，1H)，12.47(s，ih)。實施例4 取1 一（5 —羥戊基）一 7 -（1H —咪哩—i —醯基）—2 ’ 3 — (1H，4H).-睦嘴啉二酮•鹽酸鹽本紙張尺度_中關家標準（CNS ) Λ4規格（21{) ><297公疫） 7 _ ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 440171 A7 __B7 五、發明説明（35) 0 . 7 g冰冷下溶於3. 5mJ?之濃硫酸，再加入硝酸鉀 0 . 2 2 g。反應液慢慢昇溫至室溫後反應1小時。加入冰水於反應液中，不久析出結晶，將此過爐乾燥後取得5 —〔2，3 —二氧基一7 — (1H -咪嗤—1—酿基）_ 6 -硝基_1，2，3，4_四氫喹喝啉-1 —醯基〕戊基硫酸鹽（348g)。質量分析值（m/z) ： 4 4 0 ( M + Η ) +' 融點：2 g o °c分解核磁氣共振光譜（DMSO-de，TMS內部標準） 5:1. 4 1 ( m * 2 Η ) ，1. 5 3 ( m * 1 Η )， 1. 6 6 ( m - 3 Η ) ，4. 0 8 Cm- 3 H )， 4 . 19(m，lH) ，7. 8 4 ( s > 1 H )， 7 . 94(s，lH) ，8· 0 4 ( s - 1 H )， 8 . 10(s’lh) ，9. 44(s，1H)， 12. 47(s>1H) « 經濟部中失標隼局$工消赍合作社印" (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 取1' 一（6 —羥己基）一7 — (1H —咪唑—l —醯基）—2，3— (1H，4H) 噚啉二酮·鹽酸鹽 1. 0g於冰冷下溶於濃硫酸5m5，再加入0. 3g之硝酸鉀。反應液漸漸昇溫至室溫，反應1小時。加入冰水於反應液後不久結晶析出，將此過濾乾燥後取得6 -〔 2 ，3 —二氧基—7- (1Η —咪唑—1—醯基）一6 —硝本紙恨尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）_ 38 _ 44 81 7 i A7 B7 五、發明説明（36 ) 基，2，3，4 —四氫喹噂啉一 1醯基〕己基硫酸鹽 (4 9 5 m g ) · 經濟部中央標準局員工消费合作社印製質量分析值 ( m / Z ) ; 4 5 4 ( Μ + Η ) + 融點 2 6 2 °C 分解核磁氣共振光譜 ( D Μ S 0 — d 6 * Τ Μ 1 S內部標準〕 1 δ ： 1 3 5 ( m ， 5 Η ) 9 1 4 9 ( m ♦ 1 Η ) ♦ 1 . 6 3 ( m > 2 Η ) ί 4 0 8 ( m 1 3 Η ) » 4 . 2 0 ( m 9 1 Η ) > 7 8 3 ( S * 1 Η ) * 7 . 9 2 ( s « 1 Η 0 > 8 0 0 ( S 7 1 k ) 8 . 0 9 ( s t 1 Η ) ， 9 - 3 6 ( S 1 Η ) ， 12 4 6 ( S y 1 Η ) 0 實施例 6 氫氣下 » 將參考例 6 所合成之 4 — C 5 — ( 1 Η 一咪唑― 1 -" 醯基 ) — 2 — 硝基 — 4 一 —* 氟甲苯胺基 ] 丁醇 ( 0 . 6 8 S ) 於乙醇 ( 2 0 m 9. ) 中 S 以鈀 — 炭做爲催化劑常壓下還原之過爐反應液後 9 濃縮 Q 最得之殘留物 4 —〔 2 - 胺基 — 5 — ( 1 Η — 咪唑 — 1 — 醯基 ) — 4 — =—* 氟甲苯胺基丁醇與草酸 ( 0 • 2 0 g ) 溶於 4 N 鹽酸水 (2 0 m 9. ) 加熱回流 5 小時後反應液減壓濃縮 0 將殘留物溶於少量水中 Τ 以 1 N 氫氧化鈉水溶液中和之〇產生橡膠狀物質返覆傾濾後以水與乙醇數次洗淨 0 將此減壓乾燥後取得固體狀之1— (4 一羥丁基）一 7— (1Η - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装.

1-IT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公避} _ 39 4 4 8 1 A7 B7 五、發明説明（37 ) 咪唑一1一醯基） 6 —三氟甲基一2 ，3 — Η 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4Η) —睦曙琳二酮（〇. 5 7g) °此睦琳二酿（ 0. 57g)冰冷下溶於濃硫酸文，反應液渐漸昇溫至室溫後反應1小時。加入冰水於反應液中，不久結晶析出後，過濾乾燥後，取得4 一〔2，3 —二氧基一 7 —〔 1H_咪唑一 1 一醯基）一6_三氟甲基—1 ，2 ’ 3， 4 —四氫喹聘啉—1 一醯基）丁基硫酸鹽（82mg) 。質量分析值（m/z)FAB— MS: 4 4 9 ( Μ + Η ) +

融點：> 3 Ο Ο °C 核磁氣共振光譜（DMSO — de’ TMS內部檩準） δ 1 . 60-1. 70 (m'4 Η ) * 3 . 7 5 ( t - 2Η) ，4. Ο 9 ( t > 2 Η ) ，7. 6 5 ( s . ι Η ) *7.90(s，1H)，8.02(s’1H)， 8. Ο 6 ( s - 1 Η ) ，9· 52(s，lH). 12.41(brs，lH)。實施例7‘ 將參考例8所合成之1— (4 —胺丁基）一 7 -（ 1H — 咪唑一 1-醯基）一6 —硝基—2 ，3 — (1H， 4H)-瞎曜啉二酮（〇. 20g)懸浮於三乙胺（1〇 mj?)後，加入磺酸三氧化物一吡啶絡合物（〇. 46g )，加熱回流1小時。放冷至室溫後，傾濾去除上澄液，本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21OX297公釐）_ 先閲讀背面之注項再填寫本頁} 訂 AAS\ A7 B7 五、發明説明（38) 取得油狀殘留物。將此溶於乙醇後，重覆進行減壓濃縮.， I* 再加入乙醇後產生茶色固體。濾取沉澱物後，再懸浮於乙醇中，加入1 N氫氧化鈉水溶液後p Η爲8之後過濾之。將此濾液濃縮後，殘留物以醚與乙醇重覆洗淨之後，進行減壓乾燥後取得固體狀之4 —〔2，3—二氧基一7 —（ 1Η —咪唑一 1—醯基）-6—硝基- 1，2，3，4 — 四氫瞎噚啉—1—醯基〕丁基胺磺酸鈉鹽（62mg)。 r»- 質量分析值（m/z)FAB — MS :447 (M + N a ) + 融點：>2 6 0 °C (分解）核磁氣共振光譜（DMSO—de，TMS內部標準） ^ : 1 . 4 5 ( q u * 2 H ) ，1- 62(m’2H) > 2 . 7 2 ( t ，2 Η ) ，4 . 1 3 ( t . 2 Η )， 7 . 0 8 ( S ，1 Η ) ，7 . 4 5 ( S , 1 Η )， 7 . 6 7 ( S ，1 Η ) ’ 7 . 9 2 ( S τ 1 Η )， 7 . 9 4 ( S -1 Η ) ，1 2 4 1 (b r S ，1 Η ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例沒將參考例9所合成之1 一（4_胺丁基）一 7 —（ 1H —咪唑一丄―醯基）一6 一三氟甲基一 2 , 3_ ( ，4H)—喳喝啉二酮（〇. 2〇g)懸浮於三乙胺 (1 发）中，加入磺胺三氣化物-吡啶絡合物（ 0 ' 8 6 g )後，加熱回流1小時。冷卻至室溫後，傾濾 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 去除上澄液，取得橡膠狀殘留物。此以乙醇一乙醚之混合溶液重覆洗淨後，溶於乙醇，濾別不溶物’濾液放置一晚。爐取所析出之白色結晶，減廑乾燥後取得4 ~〔 2 .，3 —二氧基一 7 — (1H-咪唑—1_醯基）一6 —三氟甲基一 1，2，3，+4 —四氫晻腭啉—1 一醯基〕丁基胺磺酸（36mg)。 _ 質量分析值（m/z) FAB— MS: ' 4 4 8 ( Μ + Η ) +

融點：2 4 8 - 2 5 Ο °C 核磁氣共振光譜（DMS ◦- d6’ TMS內部標準） <5：1.63(m>4H)>3.〇〇(t»2H)> 4. 14(t，2H)，7. 22(s，1H) > 7 . 49(s，lH)，7. 62(s，1H) ’ 7· 73(s，lH) * 8 〇 8 ( s - 1 H )， .12, 37(brs’lH)。

經濟部中央標準局員工消費合作社印$L 實施例9 參考'例9之中間體所合成之i — (4 —溴丁基）_7 一（1H —咪唑一 1—醯基）—6 —三氟甲基—2 ’ 3 ( ，4H) —喹噚啉二酮•溴化氫酸鹽（〇 5〇g) ,碳酸鉀¢0. 15g) , 3 -氫硫基―1 ，2，4 —三唑基（0. 12g)溶於 DMF ClOmi?)中 ’ 10 0 °C下加熱回流2小時。反應液放冷至室溫’過濾不溶物後本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-42 - 44 8 1 A7 B7 五、發明説明（4〇) 加入 4 Ν 鹽酸 / 醋酸乙酯溶液 ( 2 m ίί ) > 111 濾產生之不溶物後濾液減壓濃縮 ο 於殘留之糖漿狀物質中加入乙醇 > 過濾產生之不溶物後 y 將濾液濃縮〇殘留物中加入乙醇與醋酸乙酯之混合溶液 » 爐取產生之結晶 » 減壓乾燥後取得 — 7 — ( 1 Η 一咪唑 — 1 — 醯基 ) — 1 一 C 4 — ( 1 Η 一 1 7 2 9 4 — 三哩基 — 3 — 醯基 ) 硫丁基 — 6 — 三氟甲基 — 2 » 3 ( 1 Η 4 Η ) — 喹噚啉二酮 • 鹽酸鹽 ( 0 1 6 S ) 質量分析值 ( ΠΊ / Z ) F A B — Μ S ； 4 5 2 ( Μ + Η ) + 融點； 1 9 5 — 2 0 2 °C 核磁氣共振光譜 ( D Μ S 0 — d β ' _ T M S內部標準） δ ； 1 • 4 9 ( m * 4 Η ) ♦ 3 • 1 2 ( t 2 Η ) 4 0 9 ( t ， 2 Η ) » 7 • 7 4 ( S 9 1 Η ) » 7 9 6 ( t 9 1 Η ) j 8 - 0 3 ( S > 1 Η ) > 8 • 0 7 ( s f 1 Η ) t 8 • 4 1 ( S > 1 Η ) > 9 6 2 ( s 1 Η ) y 1 2 5 4 ( b r s 1 Η ) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 實施例9所合成之_7 —（ 1 Η -咪唑—1 _醯基） -1-〔4- (1Η— 1 ，2，4 —三唑基—3-醯基）硫丁基〕一 6 —三氟甲基一 2 ，3 — (1Η，4Η)—晻皡啉二酮*鹽酸鹽（8 4mg )溶於3 0%過氧化氫水溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）經濟部中央標準局—工消費合作社印製 .，4边伞8 T/ . A7 I---~~__ 五、發明説明（41) 液（5mj?)與醋酸（5m又）之混合溶液後，加熱回、流 —晚。反應液濃縮後，於殘留之糖漿狀物質加入乙醇與@ 酸乙酯後再次濃縮後，以醋酸乙酯洗淨殘留之固體，減_ 乾燥後取得一7 — (1H —咪唑—1~醯基）一 1—〔4 —(1H — 1 ，2，4_三唑基—3 —醯基硫醯）丁基〕 —三氟甲基一 2，3 —（1H，4Ή)—喹B萼啉二酮，鹽酸鹽（3 7 m g ) » 質量分析值（m/z) FAM — MS : 4 8 4 ( Μ + Η ) + 融點：非晶狀核磁氣共振光譜（DMS〇 — TMS內部標準）占：1. 7 3 ( m » 4 Η )，3. 4 8 ( m > 2 Η )， 4 . 08(brt，2H) 、Ί 13(s，1H)， 7 . 2 6(t，lH) ，7. 40(s，lH)- 7. 72(s，lH). 7· 93(s’1H) ’ 8. 8 8 ( s - 1 H ) ，12. 5 1 ( b r s - 1 H )。實施例f 1 參考例10所合成之1 一（3 —羥甲苯基）—7 一（ 1H —咪唑一 1_醯基）一 6 一三氟甲基—2，3 — ¢1 H，4H) —喹噚啉二酮.鹽酸鹽（〇. 60g)溶於濃硫酸（2mJ?)後，於室溫下攪拌3 0分鐘°反應液以 HP — 2 0柱體色譜法（甲醇一水）精製後取得3 一〔 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0x297公釐）-44 - -------------(.裝------訂--------P----:--Γ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 448171 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（42) ，3-二氧基—7- (1H —咪唑-1-醯基）—6 —三氟甲基一 1 ，2，3，4 —四氫喹噚啉一 1 一醯基〕笮基硫酸鹽（3 0 m g )。質量分析值（m/z) FAB—MS : 4 8 3 ( M + Η ) +

融點：> 3 0 0 °C 核磁氣共振光譜（DMS0_d6，TMS內部標準） δ ： 4 . 84(S，2H) ，6 - 7 7 ( s > 1 Η )， 7. 2 7 ( d > 1 Η ) ，7. 3 9 ( s * 1 Η )， 7.48(d，lH)，7.57(t，lH)， 7 . 69(s，3H) · 8 . 9 0 ( s · 1 H )， 1 2 . 4 7 ( b r s - 1 H )。實施例1 2 參考例7所合成之1— (4_胺丁基）—7— (1H —咪唑—1-醯基）—2，3— (1H，4H) _晻噚啉二酮•二鹽酸鹽（1. OOg)懸浮於三乙胺（50miZ )後，加'入磺胺三氧化物一吡啶絡合物（4. 30g)後，加熱回流2小時。冷卻至室溫，傾濾去除上澄液，取得橡膠狀殘留物。將此以乙醇-乙醚之混合溶液重覆洗淨後，溶解於乙醇中，加入1 N氫氧化鈉水溶液後使p Η成爲 8。濾別析出之不溶物後’以乙.醇-乙醚之混合液重覆洗淨，經減壓乾燥後，取得4一〔2 ，3-二氧基_7_ ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）_ 45 - -----'---—Ο取------tl-------V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 44 8i / A7 __B7 _ 五、發明説明（43 ) 1H -咪唑一1—醯基）一1 ，2，3 ，4 —四氫喹曙啉 —1_醯基〕丁基胺基磺酸鈉鹽（3 9mg)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質量分析值（m/z) FAB - MS : 4 0 2 ( M + N a ) +

融點：227 — 236 °C 核磁氣共振光譜（DMSO— dB，TMS內部標準） <5:1. 5 0 C q u > 2 H )，1. 6 6 ( q u - 2 Η ) ，2. 7 6 ( m > 2 H ) - 4 . 19 ( m - 2 H )， 7 . 1 0 ( s · 1 H ) - 7 . 27(d，lH) ’ 7 . 4 3 ( d d - 1 H ) - 7 . 5 7 ( d > 1 H )， 7 . 8 3(s，lH) ，8. 2 9 ( s > 1 H )， 1 2 . 〇8(brs，lH)。以下表3〜4，揭示由上述實施例所取得的各化合物之化學結構式。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210XW7公釐） -46 448171 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 ) 表3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 448 1 7 A7 B7 五、發明説明（45)表4 經濟部中央標準局員工消资合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 - - 1 ml ^^^1 I - - - f- - ι^ϋ —>Ji 1^1^1 Jv - n i -- - - - -I ΐ n L '—*1*1^··-· - _ - - - - Hi ml (ΊΙ'^^ϋ* 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ 48 _ 448 1 A7 B7 五·、發明説明（46) . 以下所示化合物與上述製造法，實施例所載方法相同，或其業者自創之若干變通方法適當引用後可簡單製成》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —〔6 -氰基-2，3 —二氧基一 7 — (1H —咪唑—1 一醯基）—1 ，2，3，4 —四氫喹聘啉一 1-醯基〕丁基硫酸鹽。 4 —〔2，3 —二氧基一7_ (1.H —咪哩—1_ 酿基）一6 —甲胺基—1 ，2 ，3，4-四氫睦噚啉一1 — 醯基〕丁基硫酸鹽。 / 4 —〔6 —二甲胺—2，3 —二氧基一7 — (1H — 咪唑一 1—醯基）—1 ，2，3，4 —四氫喳噚啉一1 — 醯基〕丁基硫酸鹽。 4一〔6 —氯一 2，3 —二氧基—7 — (1H —咪嗤 —1—醯基）一 1，2，3，4 一四氫睦噚啉一1—醯基〕丁基硫酸鹽。 4 一〔6 —溴一 2，3-二氧基-7 — (1H-咪唑 —1 一醯基）一1，2，3 ’ 4 —四氫睦噚啉—1 一醯基〕丁基硫酸鹽。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2 —〔2 ，3 —二氧基—7 — (1H —咪哩—1 一醯基）一d-三氟甲基一1 ，2 ’ 3 ’ 4-四氫喹曙啉一1 _醯基〕苯乙基一2 —硫酸鹽。 4 —〔2 ，3 —二氧基一 7— (4-甲基—1H —咪唑-1 一醯基）—6 —硝基一 1，2，3，4 —四氫喹嗜啉一 1 -醯基〕丁基硫酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ 297公釐）—49 - 凍結乾燥製劑 1 1 v i a 1 中本發明化合物檸檬酸 D -甘露糖醇 4,48 1 7 , A7 __B7_ 五、發明説明（47) 處方例以下例舉本發明化合物之醫藥處方例。 50 m g (0.5¾) 2 1 0 m g ( 2 . 1 % ) in〇m g (1:0¾) l〇m g 取8 0 OmJ?之水，依序加入本發明化合物5 g，檸檬酸2 1 g及甘露糖醇1 0 g溶解後，加水至1 ’ 〇〇〇 m 5 - 此液經無菌過濾後，於褐色Vi a 1中各10m义填充後，凍結乾燥後，做成用時溶解型注射液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,.'4 、-=a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格ΐ 210X 297公釐） -50 -

Claims

448171 六、申請專利範圍 ~ — 第8 6 1 0 7 1 8 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國90年1月修正 1 .—種咪唑取代晻噚啉二酮衍生物，或其製劑學上容許鹽者，其特徵係如下記一般式（I )所示

(式中之記號如下所示， A :代表式（C Η 2 ) m之基，或代表P h — ( C Η 2 ) p所示之基（P h :苯基） X:代表氧原子，或式NR 4所示之基 R1:代表氫原子，氫氧基或三唑基惟，R1爲三唑基時，X亦可爲結合者， R2:氫原子，硝基，三氟甲基 R 3及R 4 :氫原子 η : 0，1，或 2 m : 2〜6之整數 p : 1 ) ° 2 .如申請專利範圍第1項之化合物’其中A爲式（ CH2) „>所示之基’ x爲氧原子’ n爲2及R1爲氫氧基者。 1大紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公髮）_ 1 * " i ! I I I I I 1---l· I * l I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^ -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 448 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其製學上可容許的鹽，其中4 —〔2，3 —二氣基_7 —（1H—咪哩—1—醯基）-6 —硝基—1，2，3，4-四氫睦喝琳-1 _醯基〕丁基硫酸鹽或其製劑學上可容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其製學上可容許的鹽’其中3_〔2，3—二氧基一 7 — (1H—咪唑一 1 一醯基）一 6 —硝基一 1 , 2，3，4 一四氫睦噚啉- 1 —醯基〕丙基硫酸鹽。 5. —種用於谷胺酸鹽受容體拮抗劑之醫藥組成物，其特徵爲如申請專利範圍第1〜4項中任一項之化合物或其製劑學上可容許的鹽，以及製劑學上可容許的載體所成者。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲 AMPA受容體拮抗劑者。 7 .如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲 NMDA —甘胺酸鹽受容體拮抗者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制Λ 8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲海人酸神經細胞毒性阻礙劑者。 9. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲抗缺血藥者^ 1 0 .如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲抗精神藥者。 1 1 ·如申請專利範圍第i 0項之醫藥組成物，其爲腦虛血的治療劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-2 - ------ - ——丨 _ 公告本申請曰期 86 年 5 月 27 E 案號 86107185 類别 , βιΡΧη (以上各欄由本局填註）部.9.1¾補充 -^^ΜΙ,ΙΙ A4 C4 448171 ti 專利説明書（修正IT) 稱名明型發势中一英文眯唑取代之喹嗶啭二酮衍生物 laidazole-substituted quinoxalinedione derivatives 姓名 ⑴坂本修一 (2)大森淳弥 (3宍倉淳一國籍發明創作人住、居所姓名 (名稱） ⑴日本 0 日本（3) ⑴日本國茨城縣牛久市神谷六丁目一九番二t ”严城縣筑波市松代三丁目二三番一二 (3 日本國茨城縣筑波市二之宮二丁目五番九一二二四 (1) 日本裝訂線 *£消却兔«-^4 ：?贞工消費合作τ£印製申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)曰本 (1Ϊ日本國東京都中央區日本橋本町二丁目三番 —*號 ⑴小野田正愛本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 44817 1 申請曰期 86年 5 月 27日案號 86107185 類別 (以上各糊由本局填兹）

A4 C4 經消部名^:^-^^㈡工消費合作社印製雲墨專利説明書發明一、^名稱新型中文英文 __發明一、創作姓名國籍住、居所 M)岡田正路 (9笹又理央日本（9 日本姊日本國茨城縣筑波市春日二丁目三五番二一三. Ο五 Θ 日本國茨城縣筑波郡谷和原村絹〇台六一三一三、申請人姓名 (名稱）國籍住 '居所 (事務所）代表人姓名 , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐> 448 1 7

四'中文發明摘要（發明之名稱： —„仏 m i ‘ 咪唑取代之喹噚啉二酮f/τ生物下記一般式（I )所示之取代咪，瞎愕啉二酮衍生物或其製劑學上之可容許鹽，以及該化合物或其鹽與製劑學上之可容許載體所組成之做爲谷胺酸鹽受容體拮抗劑有效之醫藥組成物。

Η (I) hp 表代或基之 a 示2) 所H 下C 如C 號式記表 _中代式： (A 基 α 2Ηc (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁各相) 基之 4RN 式或 }子基原苯氧 :表 h代 P : (X -—I 英文發明摘要（發明之名稱：IMUMZOLI^gUBSTmJTEDQlHIVOXAUNElHONE DERIVATIVES ) 訂

Rj α Substituted imitlazolylquinoxalinedionc derivatives represented by general formula (I) or pharmaceuLically acceptable sails thereof and medicinal compositions comprising these compounds or salts thereof and pharmaceutically acceptable carriers and being f I useful as glutamate receptor antagonists, etc.. In said formula, wherein each symbof has the following meaning: A: (CH 厶 2 乙〉m or 經濟部中夬捃準局員工消贤合作社印策 Ph-(CH2 )p (Pli being phenyi); X: oxygen or NR-1 ; Rl ; hydrogen, hydroxy or triazoly!, provided that X may be a bond when R/ is triazolyi; R1 ： hydrogen, nitro, halogenated lower alkyl, cyano, amino, mono- or di(lower alkyl)aminot or halogeno; R1 and R4: the same or different and each representing hydrogen or lower alkyl; a; 0, 1 or 2; m: an integer of 2 Co 6; and p; an integer of l to 6. 本紙浪尺度通用中國®冢梯芈（CNS ) AI現格（210X297公釐）

448171 六、申請專利範圍 ~ — 第8 6 1 0 7 1 8 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國90年1月修正 1 .—種咪唑取代晻噚啉二酮衍生物，或其製劑學上容許鹽者，其特徵係如下記一般式（I )所示

(式中之記號如下所示， A :代表式（C Η 2 ) m之基，或代表P h — ( C Η 2 ) p所示之基（P h :苯基） X:代表氧原子，或式NR 4所示之基 R1:代表氫原子，氫氧基或三唑基惟，R1爲三唑基時，X亦可爲結合者， R2:氫原子，硝基，三氟甲基 R 3及R 4 :氫原子 η : 0，1，或 2 m : 2〜6之整數 p : 1 ) ° 2 .如申請專利範圍第1項之化合物’其中A爲式（ CH2) „>所示之基’ x爲氧原子’ n爲2及R1爲氫氧基者。 1大紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公髮）_ 1 * " i ! I I I I I 1---l· I * l I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^ -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印