WO1997024142A1 - Composition aqueuse contenant de l'acide cromoglycique - Google Patents

Composition aqueuse contenant de l'acide cromoglycique Download PDF

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WO1997024142A1
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turbidity
precipitation
sodium cromoglycate
preservative
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Junko Shima
Kazuhiro Ono
Takashi Osada
Yukio Suzuki
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Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical aqueous composition containing sodium cromoglycate, which is an antiallergic agent, as an active ingredient and useful for eye drops, injections, and the like.
  • aqueous compositions in the form are used for the prevention and treatment of allergic conjunctivitis and allergic rhinitis.
  • aqueous pharmaceutical compositions containing sodium cromoglycate as an active ingredient are extremely susceptible to turbidity and precipitation (see, for example, Japanese Patent Publication Nos. 4-66452 and 4-78613). ).
  • the reason for this turbidity or precipitation is that quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride added as a preservative cause trace amounts of metal ions (Pb 2+ , Ca 2+ , Cu 2+ , A +, It is thought to be due to the reaction with sodium cromoglycate in the presence of Fe 2 + , Fe 3 + , Zn 2 + , Mg 2 +, etc.).
  • a precipitation inhibitor such as a chelating agent (sequestering agent) or a nonionic surfactant is used as a means for effectively preventing the formation of precipitation and turbidity.
  • a precipitation inhibitor such as a chelating agent (sequestering agent) or a nonionic surfactant.
  • aqueous composition containing sodium cromoglycate as an active ingredient
  • concentration of gold ion in an aqueous solution exceeds 0.40 ppm
  • a pharmaceutically acceptable chelating agent or sequestering agent Asilable in Japanese Patent Publication No. 54-25082
  • benzalkonium chloride a preservative
  • polyoxetylenelenurbitan monooleate or polyoxy an agent for preventing turbidity or precipitation.
  • a water-soluble formulation containing schillen-hardened castor oil (JP-B 4-66452); and a non-ionic surfactant such as benzalkonium chloride as a preservative and a polyoxetylene-hardened castor oil.
  • a non-ionic surfactant such as benzalkonium chloride as a preservative and a polyoxetylene-hardened castor oil.
  • An object of the present invention is a pharmaceutical aqueous composition containing sodium cromoglycate as an active ingredient, which is useful as an ophthalmic solution or an injection, which does not cause precipitation or turbidity during production and storage or distribution. It is to provide a stable composition.
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition
  • an aqueous pharmaceutical composition comprising sodium cromoglycate as an active ingredient and a quaternary ammonium compound as a preservative, and comprising a precipitate selected from the group consisting of alkanolamines and tocopherols. It is intended to provide a composition characterized by containing an inhibitor.
  • a compound selected from the group consisting of alcohol amines and tocoproles Provided is an anti-settling agent to be incorporated into an aqueous pharmaceutical composition comprising sodium molycate and a quaternary ammonium compound as a preservative.
  • Sodium cromoglycate contained in the aqueous composition of the present invention [Chemical name: 1,3-bis (2-carboxychromone-5-yloxy) -2-hydroxypropane] dinatridium salt or disodium-5,5 '-[ (2-Hydroxytrimethylene) dioquin] bis [4-oxo-4 ⁇ -1-benzopyran-2-carboxylate] is widely used as an active ingredient in recruitment and eye drops for allergic diseases of the eye. .
  • the concentration is generally about 1.5 to 4.0% by weight.
  • benzalkonium chloride or benzethonium chloride can be used as the quaternary ammonium compounded as a preservative. Of these, it is preferable to use benzalkonium chloride from the viewpoint of antibacterial activity.
  • Benzalkonium chloride is a compound represented by the general formula [C 6 H 5 CH 2 N (CH 3 ) 2 ] + CI ", and the alkyl group represented by R in the above general formula generally has a carbon number of 8 to 18 it. the compound will generally have been provided as a mixture of compounds having a C 8 ⁇ 8 alkyl group, a specific mixture consisting of compounds or compound having a specific alkyl group having a specific alkyl group may be used.
  • the concentration of the preservative is not particularly limited as long as it is within the range generally used for aqueous pharmaceutical compositions. . 0 It is preferably about 0.01 to 0.05% by weight.
  • the aqueous composition containing sodium chromoglycate and the quaternary ammonium compound as a preservative is selected from the group consisting of alkanolamines and tocofurols as a suspending agent. Or, it is characterized by combining two or more substances.
  • the term sedimentation inhibitor refers to the formation of precipitates, such as macroscopically observable white turbidity, as well as macroscopic and Z or spectroscopic observations. It should be understood that it has the effect of reducing and suppressing possible increase in turbidity.
  • precipitation and “turbidity” should be understood as the broadest concepts, including those that occur during the mixing and subsequent manufacturing processes of components and those that occur during storage and distribution of final products. Although not wishing to be bound by any particular theory, such precipitation and turbidity are caused by the reaction of the quaternary ammonium compound with sodium cromoglycate in the presence of trace amounts of metal ions contained in the aqueous solution. It is believed to be something.
  • An alkanolamine is a compound having a structure in which one or two or more hydroxyl groups and one or two or more amino groups are substituted at any position of a linear or branched alkane having 2 to 12 carbon atoms.
  • alkenyl amines in which one hydroxyl group and one amino group are substituted on carbons having 2 to 6 carbon atoms, each having a different straight chain or branched chain, are used.
  • alkanolamines a pure form of an optically active substance or a diastereoisomer, an arbitrary mixture thereof, or a racemic substance can be used.
  • alkynolamines in the form of a pharmacologically acceptable acid addition salt may be used.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate
  • organic acid salts such as citrate, malate, oxalate, tartrate, and methanesulfonate can be used.
  • tocopherols ⁇ , ⁇ , ⁇ , and (—tocopherol or any mixture thereof can be used.
  • tocopherol is blended in foods and medicines as an antioxidant and has an antioxidant effect.
  • a tocopherol derivative which is substantially equivalent to tocopherol can be used, and such derivatives include, for example, sodium tocopheryl acetate and sodium succinate tocopheryl acid.
  • Derivatives may be used as suspending agents ..
  • Each of the above isomers of tocoprole and the above tocoprole derivatives are each Although the existence of an optically active form is known, any of a natural d-form and a dl-form produced by chemical synthesis may be used in the composition of the present invention. Of these, it is preferable to use d-heatcopherol or (U-hypertocopherol, and it is particularly preferable to use d-hydroxytocopherol.
  • the amount of the above-mentioned suspending agent in the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the amount of sodium cromoglycate as an active ingredient, the type and amount of a quaternary ammonium compound as a preservative, and an aqueous composition It can be appropriately selected according to the amount of ions of trace metals such as magnesium and calcium in the inside. For example, about 0.01 to 5.0% by weight, preferably about 0.1 to 1.0% by weight can be added.
  • the composition of the present invention may contain, in addition to the above components, pharmaceutical additives usually used in the production of an aqueous composition for external use such as eye drops or an aqueous composition such as an injection.
  • additives examples include buffering agents such as sodium phosphate and boric acid; tonicity agents such as sodium chloride and glycerin; stabilizers such as sodium edetate; pH control of hydrochloric acid and sodium hydroxide; Agents can be mentioned.
  • a nonionic surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate and polyoxetylene hardened castor oil is mixed with an aqueous composition containing sodium chloroglycate and a quaternary ammonium compound, precipitation or turbidity is generated. Since it is known to suppress the occurrence (Japanese Patent Publication Nos. 4-66452 and 4-78613), a nonionic surfactant may be added to the composition of the present invention.
  • the method for producing the composition of the present invention is not particularly limited.For example, a necessary amount of the above-mentioned components is dissolved in distilled water for injection sequentially or at a time, and the pH is adjusted to an appropriate range as necessary. It can be manufactured by sterilization using such as. Pharmaceutical additives such as sodium cromoglycate, quaternary ammonium compounds, and buffering agents used as the drug substance, and / or solvents such as sterile distilled water or distilled water for injection, such as Mg 2+ or Ca 2+ If a large amount of ions is present, the formation of precipitates may be accelerated.Therefore, each of these drug substances should be used in the highest purity possible, especially when! Mg 2+ or It is preferable to use a raw material of a material having a low content of metal ions such as Ca 2 + .
  • composition of the present invention may be used as an external preparation such as an eye drop or a drop preparation, or an inhalant, an injection. Or parenteral administration preparation such as infusion.
  • eye drops and eye drops are preferred embodiments of the composition of the present invention.
  • compositions that can be suitably used for eye drops, nasal drops, and the like are shown, but the composition of the present invention is not limited to the following (the percentage in the formulation indicates% by weight).
  • any of the formulations can be appropriately adjusted to pH 6.0 using an appropriate amount of dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide.

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Description

明 細 書 クロモグリク酸含有水性組成物 技術分野
本発明は、 抗アレルギー薬であるクロモグリク酸ナトリウムを有効成分として 含み、 点眼剤や注射剤などに有用な医薬用水性組成物に関するものである。 背景技術
抗アレルギー作用を有するクロモグリク酸ナトリウム [1, 3-ビス（2-カルボキ シク oモン- 5-ィルォキシ） -2-ヒドロキシプロパンのジナトリゥ厶塩] を有効成 分として含む点眼剤及び点鼻剤などの形態の医薬用水性組成物がアレルギー性結 膜炎やアレルギー性鼻炎の予防及び治療に用いられている。
クロモグリク酸ナトリウムを有効成分として含む医薬用水性組成物は、 極めて 濁りや沈殿が生じやすいことが知られている （例えば、 特公平 4- 66452号公報及 び特公平 4- 78613号公報などを参照） 。 この濁りや沈殿の原因は、 防腐剤として 添加される塩化ベンザルコニゥ厶などの四級アンモニゥム化合物が、 水溶液中に 含まれる微量の金属イオン （Pb2 +， Ca2 +, Cu2 +, A +, Fe2 +， Fe3 +， Zn2 +， Mg2 + など） の存在下でクロモグリク酸ナトリウムと反応するためであると考えられて いる。 本発明者らの最近の研究によれば、 塩化ベンザルコニゥム及びクロモグリ ク酸ナトリウムの反応並びにそれに従う反応生成物の沈殿は、 特に水溶液中のマ グネシゥムイオン及びカルシウムイオンの濃度がそれぞれ 1 ppra及び 10 ppmを越 える場合に著しく加速されることが判明している。
このような濁りや沈殿の生成はクロモグリク酸ナトリゥムを有効成分として含 む医薬用水性組成物を製造する際の大きな障害であり、 製剤の貯蔵安定性の観点 からも重大な問題となっている。 しかしながら、 製剤原料として用いられるクロ モグリク酸ナトリゥム原薬中には、 不可避不純物としてマグネシウムやカルシゥ ムが相当量含まれており、 溶媒として用いる注射用蒸留水にも微量の金属イオン が含まれているため、 製剤原料の品質改良や製造工程の環境改善によつて沈殿や 濁りの発生を完全に防止することは実際上困難である。
従って、 ク αモグリク酸ナトリウムの水性組成物を製造するにあたり、 沈殿や 濁りの生成を有効に防止する手段として、 キレート化剤 （金属イオン封鎖剤） や 非イオン界面活性剤などの沈殿抑制剤を水性組成物に配合する方法が提案されて いる。
例えば、 クロモグリク酸ナトリウムを有効成分とする水性組成物において、 水 溶液中の金厲ィォンの濃度が 0. 40 ppmを越える場合に薬学的に許容されるキレー ト化剤または金属ィォン封鎖剤の有効量を添加した組成物 （特公昭 54- 25082号公 報） ；防腐剤の塩化ベンザルコニゥ厶と濁りないし沈殿を防止するための薬剤で あるポリォキシェチレンツルビタンモノォレエート又はポリォキシェチレン硬化 ヒマシ油とを添加した水溶性製剤 （特公平 4-66452号公報） ；並びに、 保存剤の 塩化べンザルコニゥムとポリォキシェチレン硬化ヒマシ油等の非ィォン界面活性 剤とをそれぞれ特定量添加した外用製剤 （特公平 4-78613号公報） が提案されて いる。 発明の開示
本発明の目的は、 クロモグリク酸ナトリウムを有効成分として含み、 点眼剤や 注射剤として有用な医薬用の水性組成物であって、 製造時及び貯蔵ないし流通時 に沈殿や濁りが発生しなレ、安定な組成物を提供することにある。
本発明者は上記の目的を達成すベく鋭意努力した結果、 有交力成分であるクロモ グリク酸ナトリウムと防腐剤である塩化べンザルコニゥムとを含む水溶液に 2-ァ ミノエタノール又はトコフヱロールを添加すると、 水溶液の沈殿や濁りの生成が 顕著に抑制されることを見出した。 本発明者らは上記の知見を基にしてさらに研 究を行 、本発明を完成するに至つた。
すなわち本発明は、 有効成分であるクロモグリク酸ナトリゥム及び防腐剤であ る四級アンモニゥ厶化合物を含む医薬用水性組成物であって、 アル力ノールアミ ン類及び卜コフエロール類からなる群から選ばれる沈殿防止剤を含むことを特徴 とする組成物を提供するものである。 また、 本発明の別の態様によれば、 アル力 ノールアミン類及びトコフヱロール類からなる群から選ばれ、 有効成分であるク 口モグリク酸ナトリゥム及び防腐剤である四級アンモニゥム化合物を含む医薬用 水性組成物に配合するための沈殿防止剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明の水性組成物に含まれるクロモグリク酸ナトリウム 〔化学名 ： 1, 3-ビス (2-カルボキシクロモン- 5- ィルォキシ） -2-ヒドロキシプロパン■ ジナトリゥム 塩、 又はジソディウ厶- 5, 5' - [(2-ヒドロキシトリメチレン） ジォキン] ビス [4- ォキソ -4Η- 1-ベンゾピラン- 2- カルボキシレート〕 は、 募や眼のアレルギー疾患 に対する点募剤及び点眼剤などの有効成分として汎用されている。 例えば、 点鼻 剤及び点眼剤などの外用水性組成物として使用する場合の濃度は、 一般に 1.5〜 4. 0 重量％程度である。
防腐剤として配合される四級アンモニゥ厶としては、 塩化ベンザルコニゥム又 は塩化べンゼトニゥムなどを用いることができる。 これらのうち、 抗菌力の観点 から塩化べンゼザルコニゥムを用いることが好ましい。 塩化ベンザルコニゥムは 一般式 [C6H5CH2N(CH3)2 ] + CI " で表される化合物であり、 上記一般式中の R で 示されるアルキル基は概ね炭素数 8ないし 18の範囲である。 この化合物は、 一般 に C8〜 8 アルキル基を有する複数の化合物の混合物として提供されているが、 特定のアルキル基を有する化合物又は特定のアルキル基を有する化合物からなる 特定の混合物を用いてもよい。 例えば、 C, 3 以下のアルキル基を有する化合物か らなる混合物又は d 2 アルキル基を有する化合物は沈殿や濁りの抑制の観点から 好ましいものであることが知られているので （特公平 6- 74212号公報） 、 それら を用いることは本発明の好ましい態様である。 防腐剤の濃度は医薬用水性組成物 に一般的に用いられる範囲内であれば特に限定されないが、 例えば 0. 001〜0. 05 重量％程度が好ましい。
本発明の組成物では、 上記のクロモグリク酸ナトリゥム及び防腐剤である四級 ァンモニゥム化合物を含む水性組成物に対して、 沈殿防止剤としてアル力ノール ァミン類及びトコフ ロール類からなる群から選ばれる一または二以上の物質を 配合することを特徴としている。 本明細書において、 沈殿防止剤という用語は、 肉眼的に観測可能な白濁等の沈殿生成、 並びに肉眼的及び Z又は分光学的に観測 可能な濁度上昇などを軽減なレ、し抑制する作用を有するものとして理解されるべ きである。 また、 沈殿や濁りという用語は、 各成分の混合時やその後の製造工程 中に生じるものの他、 最終製品の貯蔵 ·流通時に生じるものなど最も広レ、概念と して理解すべきである。 なお、 いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 このような沈殿や濁りは、 四級アンモニゥ厶化合物が水溶液中に含まれる微量の 金属イオンの存在下でクロモグリク酸ナトリゥムと反応することにより生じるも のと考えられている。
アルカノ一ルァミン類は、 炭素数 2ないし 12の直鎖又は分技鎖のアルカンの任 意の位置に 1又は 2以上の水酸基と 1又は 2以上のァミノ基とが置換した構造を 有する化合物である。 好ましくは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分枝鎖のアル力 ンの異なる炭素上にそれぞれ 1個の水酸基及びァミノ基が置換したアル力ノ一ル アミン類を用いることができる。 例えば、 2-アミノエ夕ノール （エタノールアミ ン） 、 1 -ァミノ- 2- プロパノール、 2-ァミノプロパノール （ァラ二ノール） 、 3 - ァミノプロパノール、 2-アミノブ夕ノール、 2-ァミノへキサノール、 6-ァミノへ キサノール、 又はこれらの混合物などを用いることができるが、 これらのうち 2- ァミノエタノ一ルを用いることが好ましい。
アル力ノールアミン類としては、 純粋な形態の光学活性体又はジァステレオ異 性体、 それらの任意の混合物、 あるいはラセミ体などを用いることができる。 ま た、 薬理学的に許容される酸付加塩の形態のアル力ノールアミン類を用いてもよ い。 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの鉱酸塩、 あるいはクェン 酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩など有機酸塩を 用いることができる。
トコフエロール類としては、 ひ， β , Ύ , 及び ( —トコフエロール又はそれら の任意の混合物を使用することができる。 一般に、 トコフ ロールは食品や医薬 に酸化防止剤として配合されており、 酸化防止作用の観点からトコフ ロールと 概ね等価なトコフ ロール誘導体が利用できることが知られている。 このような 誘導体としてひ—トコフエリルァセ夕一トやひ一トコフエリル酸スクシナ一トな どを挙げることができるが、 これらの誘導体を沈殿防止剤として用いてもよい。 また、 トコフヱロールの上記各異性体及び上記トコフヱロール誘導体にはそれぞ れ光学活性体の存在が知られているが、 本発明の組成物には天然型の d-体又は化 学合成により製造される dl体のいずれを用いてもよい。 これらのうち、 d-ひー ト コフエロール又は （U -ひ一トコフェロールを用いることが好ましく、 d-ひ一 トコ フヱロールを用いることが特に好ましい。
本発明の組成物における上記の沈殿防止剤の配合量は特に限定されず、 有効成 分であるクロモグリク酸ナトリゥムの配合量及び防腐剤である四級アンモニゥム 化合物の種類や配合量、 並びに水性組成物中のマグネシウムやカルシウムなどの 微量金属のイオンの量に応じて適宜選択することが可能である。 例えば、 0. 01〜 5. 0 重量％程度、 好ましくは 0. 1〜1. 0 重量％程度を配合することができる。 本発明の組成物には、 上記の成分の他、 点眼剤などの外用水性組成物あるいは 注射剤などの水性組成物の製造に通常用いられる製剤用添加物を配合することが できる。 このような添加物としては、 リン酸ナトリウムやホウ酸等の緩衝化剤； 塩化ナトリゥムゃグリセリン等の等張化剤；ェデト酸ナトリゥ厶等の安定化剤； 塩酸や水酸化ナトリウム等の pH調節剤を挙げることができる。 なお、 ポリオキシ エチレンソルビ夕ンモノォレエートゃポリォキシェチレン硬化ヒマシ油などの非 イオン界面活性剤をクロ乇グリク酸ナトリゥム及び四級アンモニゥ厶化合物を含 む水性組成物に配合すると沈殿や濁りの生成を抑制することが知られているので (特公平 4- 66452 号公報及び同 4- 78613 号公報） 、 非イオン界面活性剤を本発明 の組成物に添加してもよい。
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、 例えば、 上記の成分の必要 量を順次又は一時に注射用蒸留水に溶解して、 必要により pHを適宜の範囲に調節 した後、 メンブレンフィルター等を用いて滅菌することにより製造することがで きる。 なお、 製剤原料として用いるクロモグリク酸ナトリウム、 四級アンモニゥ ム化合物、 緩衝化剤などの製剤用添加物、 及び 又は滅菌蒸留水や注射用蒸留水 などの溶媒に Mg2 +や Ca2 +等の金属イオンが多量に含まれている場合には、 沈殿の 生成が加速される場合があるので、 これらの各製剤原料はできる限り高純度のも のを使用すべきであり、 とりわけ !Mg2 +や Ca 2 +等の金属イオンの含有量の少ない製 剤原料を用いることが好ましい。
本発明の組成物は、 点眼剤若しくは点募剤などの外用製剤、 又は吸入剤、 注射 剤、 若しくは点滴剤などの非経口投与用製剤として用いることができる。 これら のうち、 点眼剤及び点募剤は本発明の組成物の好ましい態様である。 実施例
例 1 ：処方例
点眼剤及び点鼻剤などに好適に使用可能な組成物の処方例を示すが、 本発明の 組成物は下記に限定されることはない （処方中のパーセントは重量％を示す） 。 なお、 いずれの処方も希塩酸又は水酸化ナトリウムの適量を用いて pH 6. 0に適宜 調整することが可能である。
処方例 1
クロモグリク酸ナトリゥム 2 %
塩化ベンザルコニゥム 0. 01 %
2-ァミノエ夕ノール 1 %
注射用蒸留水 l 直
処方例 2
クロモグリク酸ナトリウム 2 %
塩化ベンザルコニゥム 0. 01 %
ύ- α - トコフェロール 0. 1 %
注射用蒸留水 適重
処方例 3
クロモグリク酸ナトリウム 2 %
塩化ベンザルコニゥム（R=d 2) 0. 01 %
2-ァミノエ夕ノール 0. 1 %
塩化ナトリウム 0. 4 %
注射用蒸留水
処方例 4
クロモグリク酸ナトリウム 2 %
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 01 %
2-ァミノエタノール 1 ¾ ェデト酸ナトリウム 0. 01 %
塩化ナトリウム 0. 8 %
例 2 ：製造例
クロ乇グリク酸ナトリウム（10 g)、 塩化ベンザルコニゥム（0. 05 g)、 及び 2-ァ ミノエタノール （エタノールァミン， 5 ml ) を注射用蒸留水に加えて溶解し、 希 塩酸を適量加えて pH 6. 0に調整した後、 全量を 500 ml となるように注射用蒸留 水を加えた。 この溶液をメンブレンフィルタ一 （ポアサイズ 0. 22 〃m)を用いて 濂過し、 本発明の組成物を製造した。
例 3 ：試験例
本発明者らの研究により、 塩化ベンザルコニゥ厶とクロモグリク酸ナトリゥム との反応は、 水溶液中のマグネシウムイオン濃度が 1 ppm以上になると著しく加 速されることが判明した。 そこで、 塩化ベンザルコニゥ厶（0. 01%) 及びクロモグ リク酸ナトリウム (2%)を含む水性組成物中にマグネシウムイオン源として MgCl 2 を 8 ppm (水性組成物 1 , 000 ml あたり MgCl 2 8 mgの割合） となるように添加し た陽性対照組成物を作成し、 この組成物に被験化合物を添加した組成物を製造し て、 陽性対照組成物と被験組成物の外観を一定時間の貯蔵後に比較して被験化合 物の沈殿抑制効果を判定した。
(A) 陽性対照組成物の製造
塩化マグネシウム 4 mg を注射用蒸留水約 400 ml に溶解し、 ついでこの溶液 にクロモグリク酸ナトリウム（10 g)及び塩化ベンザルコニゥム（0. 05 g)を加えて 溶解した。 希塩酸を適量加えて pH 6. 0に調整した後、 全量を 500 ml となるよう に注射用蒸留水を加え、 メンブレンフィルター （ポアサイズ 0. 22 m)で腿し て陽性対照組成物を製造した。
(B) 被験組成物の製造
塩化マグネシウム 4 mg を注射用蒸留水約 400 ml に溶解し、 ついで、 この溶 液にクロモグリク酸ナトリウム（10 g)、 塩化ベンザルコニゥム（0. 05 g)及び被験 化合物 （5 g 又は液体の場合には 5 ml)を加えて溶解した。 希塩酸又は希水酸化 ナトリウムを適量加えて pH 6. 0に調整した後、 全量を 500 mlとなるように注射用 蒸留水を加え、 上記メンブレンフィルターで濾過して被験組成物を製造した。 (0 試験方法及び結果
陽性対照組成物及び被験組成物を 5 でで 2日間貯蔵し、 沈殿ないし濁りの発生 を肉眼で判定した。 結果を以下の表に示す。 なお、 被験組成物についての沈殿や 濁りの判定基準は、 沈殿及び濁りが全く認められないものを◎；若干の白濁が認 められるものの、 明確な濁りや沈殿が認められないものを〇；明確な濁り又は沈 殿が認められるものを Xとした。 これらの結果から、 アルカノールァミン類又は トコフ ロール類からなる群から選ばれる沈殿抑制剤が、 クロモグリク酸ナトリ ゥム及び塩化べンザルコニゥムを含む水性組成物の沈殿や濁りの生成を顕著に抑 制することが明らかである。
組成物 No. 被験化合物 判定 貯蔵後の外観 陽性対照 無添加 X 白色沈殿生成
1 (本発明） 2-アミノエ夕ノール ◎ 淡黄色透明
2 ( 〃 ） 3-ァミノプロパノール ◎ 〃
3 ( 〃 ） 6 -ァミノへキサノール © 〃
4 ( - ) d-ひ一トコフエ口ール ◎ 〃
5 (比較例） ツイーン 80 * 〇 若干白濁あり
6 ( 〃 ） n-ォクチルァミン 〇 〃
7 ( - ) し-グル夕ミン酸 〇 〃
8 ( 〃 ） L-ァスパラギン 〇 〃
9 ( 〃 ） エタノール X 白色沈殿生成
10 ( 〃 ） ブ夕ノール X 白色沈殿生成
11 ( 〃 ） アンモニア X 固化 ·ゲル状
12 ( 〃 ） ρ -ァミノフエノール X 黒色沈殿生成
'ポリオキシエチレン（20)ソルビ夕ンモノォレート 産業上の利用可能性
本発明の組成物は、 アレルギーの予防 ·治療のための点眼剤や点募剤などの医 薬用水性組成物として用いることができ、 製造時及び貯蔵時に沈殿や濁りを生じ ないので上記医薬品を安定に供給できるという特徴を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 有効成分であるクロモグリク酸ナトリゥム及び防腐剤である四級アンモニゥ ム化合物を含む医薬用水性組成物であって、 アル力ノールアミン類及びトコフエ ロール類からなる群から選ばれる沈殿防止剤を含むことを特徴とする組成物。
2 . 防腐剤が塩化ベンザルコニゥムである請求の範囲第 1項に記載の組成物。
3 . 沈殿防止剤が 2 -ァミノエタノールである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載 の組成物。
4 . 沈殿防止剤が d-ひ一トコフエロール又は dl-ひ一トコフエロールである請求 の範囲第 1項又は第 2項に記載の組成物。
5 . アルカノールァミン類及びトコフエロール類からなる群から選ばれ、 有効成 分であるクロモグリク酸ナトリゥム及び防腐剤である四級アンモニゥム化合物を 含む医薬用水性組成物に配合するための沈殿防止剤。
6 . 2 -ァミノエタノール、 d -ひ一トコフエロール及び （Π-ひ一トコフエロールか らなる群から選ばれる請求の範囲第 5項に記載の沈殿防止剤。
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