WO1996030354A1 - Derives d'acide epoxysuccinique - Google Patents

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WO1996030354A1
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carbon atoms
group
mmol
alkyl
compound
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PCT/JP1996/000889
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Yutaka Nomura
Toshihiro Takahashi
Kaoru Hara
Koh Yoshino
Mitsuo Masaki
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders

Definitions

  • the present invention relates to a novel epoxy succinic acid derivative and a therapeutic agent for a bone disease using the same.
  • Bone tissue repeats bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts, and this balance maintains the structure and quantity of bone.
  • bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and osteoporotic disease develop.
  • Bone resorption by osteoclasts can be divided into the steps of mineral dissolution (decalcification) and bone matrix degradation, and it is believed that bone matrix degradation is caused by lysosomal enzymes.
  • lysosomal enzymes that play a central role are cysteine brothase, a cathepsin L, or an enzyme similar to cathepsin L (Kakegawa, Katsunuma, Molecular Medicine, 30 ( 10), 1310-1318 (1993) and Tezuka et al., Biol. Chem., 269, 1106-1109 (1994)).
  • cysteine proteinase inhibitors suppress bone resorption, U. M. Delaisse et al., Biochem. Biophys., Res. Commun., 125, 441-447 (1984)). Therefore, compounds that inhibit cysteine protease, such as cathepsin L, are considered promising for the treatment of bone diseases such as osteoporosis.
  • Japanese Patent Publication No. 61-555509 discloses that an inhibitor of an epoxysuccinic acid derivative (epoxysuccinamic acid) is used as an inhibitor of a protease in which a thiol group is involved in the expression of its activity. Compound) is disclosed.
  • the N-substituting force bonded to the oxysilane is a compound in which the carbon atom adjacent to the nitrogen atom of the rubamoyl group is branched, for example, diphenylmethylcarbamoyl, (3-methyl-1-phenylbutyl) carbamoyl. Etc. are not disclosed.
  • An object of the present invention is to provide compounds and agents useful for preventing or treating bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide a compound and an agent useful for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis accompanied by abnormally increased cathepsin L activity.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful as a therapeutic agent for diseases such as muscular dystrophy and muscular atrophy given to cathepsin and L.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that an epoxysuccinic acid derivative or a epoxisuccinic acid derivative characterized in that the substituent of the right amide represented by the following formula (I) is branched. Its salt power Shows a stronger inhibitory effect on bone resorption than the epoxy succinic acid derivative disclosed in the above-mentioned JP-B-61-55509, and is useful for the prevention or treatment of bone diseases. And completed the invention.
  • the action of the compound described in JP-B-61-55509 is represented by the actions of comparative compounds X and ⁇ in the comparative experiments of the examples described later.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 40 carbon atoms, or a 7 to 40 carbon atom.
  • R 2 and R 3 are each independently a group having 6 to 40 carbon atoms.
  • X is —0— or 1 NR 4 —;
  • R 4 is a hydrogen atom And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • the epoxy succinic acid derivative represented by the formula (I) will be described.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and among them, a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group is preferable.
  • These alkyl groups, aryl groups and aralkyl groups each have a substituent (eg, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, (6 to 20 aryl groups).
  • the number of carbon atoms of the alkyl group (in the case of having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 1 to 30, and more preferably from 1 to 15. Most preferably, the force is 1 to 6.
  • the alkyl group may have a chain structure or a cyclic structure.
  • the chain alkyl group may have a branch.
  • the number of carbon atoms of the aryl group (in the case of having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 6 to 40, and more preferably from 6 to 30. Most preferably, the force is between 6 and 20.
  • aryl groups include phenyl and naphthyl.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group (in the case of having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably 7 to 40, more preferably 7 to 30, and more preferably 7 to 30. Most preferably, it is from 20 to 20.
  • Examples of aralkyl groups include benzyl, phenethyl and diphenylmethyl.
  • R 2 and R 3 are each independently an aryl group, an aralkyl group or an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Any of these alkyl groups, aryl groups or aralkyl groups is a substituent (eg, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a carbon atom (Aryl groups of the formulas 6 to 20).
  • a substituent eg, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a carbon atom (Aryl groups of the formulas 6 to 20).
  • the number of carbon atoms of the aryl group (in the case of having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 6 to 40, and more preferably from 6 to 30. And most preferably 6 to 20.
  • aryl groups include phenyl and naphthyl.
  • the number of carbon atoms (3 to 10) of the alkyl group means the total number of carbon atoms including the substituent.
  • the alkyl group preferably has 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be chain-like or have a cyclic structure.
  • the chain alkyl group may have a branch.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group (when having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 7 to 20, more preferably from 7 to 15, and still more preferably from 7 to 15.
  • the force that is 10 ' is most preferred.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl and phenyl.
  • X is one 0— or —NR 4 —.
  • FT is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, preferably a hydrogen atom and an alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom. These alkyl groups and aralkyl groups may have the same substituents as those described above.
  • the number of carbon atoms of the alkyl of R 4 (when having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and 1 to 6. Most preferably, it is from 4 to 4.
  • a chain alkyl is preferred.
  • the chain alkyl may have a branch.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group in (if having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent, if any) is preferably from 7 to 20, more preferably from 7 to 15, and from 7 to 10 Is the most preferred force. Examples of this aralkyl group include benzyl and phenethyl.
  • the two carbons of the oxysilane ring shown in the above formula (I) are both asymmetric carbon atoms.
  • Formula (I) shows that the two carbonyl groups bonded to the oxolane ring are in trans form. That is, the epoxy succinic acid derivative of the present invention is any one of the optical isomers represented by the following (T 1) or (T 2), or a mixture thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X in Table 1 correspond to the groups shown in the formula (I).
  • the epoxysuccinic acid derivative of the present invention may be used as a salt.
  • R 1 is a hydrogen atom and X is —0—, it forms a carboxyl group together with the carbonyl of the oxysilane ring, and this may form a salt with a base.
  • base cations include alkali metal ions (eg, sodium, potassium) and alkaline earth metal ions (eg, calcium).
  • the epoxy succinic acid derivative of the present invention can be prepared by a method similar to the synthesis method described in JP-B-61-55509 and JP-B-52-310224, or The compound can be easily synthesized according to the synthesis methods described in Examples 1 to 10 and methods similar thereto.
  • the epoxy succinic acid derivative of the present invention is a compound having a thiol protease inhibitory action.
  • Thiol proteases include cathepsins L and B or calpine. Therefore, the epoxysuccinic acid derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention can be expected to have pharmacological action against diseases associated with these proteases.
  • cathepsin L Diseases given by cathepsin L include, as described in the prior art, bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and osteoporotic disease. Therefore, the epoxy succinic acid derivatives and the physiologically acceptable salts thereof of the present invention are useful as preventive or therapeutic agents for these bone diseases.
  • the epoxysuccinic acid derivative of the present invention and a physiologically acceptable salt thereof are effective also for osteoarticular inflammation or rheumatoid arthritis which is a bone disease accompanied by abnormally enhanced cathepsin L activity. This can be expected (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-1778757).
  • the epoxy succinic acid derivative of the present invention also shows an excellent action as a cathepsin B inhibitor.
  • diseases involving thiol proteases other than cathepsin L include muscular dystrophy and muscular atrophy (cathepsin B, calpain) ), Alzheimer's disease (administration of calpainka), diseases caused by demyelination of nerve cells, such as multiple sclerosis and neuropathy of peripheral nerves (involving calpain), cataract (involving calpain), allergy Disease (involving thiol protease), fulminant hepatitis (involving calpain), breast cancer, prostate cancer and prostatic hypertrophy (involving calpain), cancer growth and metastasis (involving cathepsin B, calpain) or platelet aggregation (calpain)
  • the epoxy succinic acid derivative of the present invention is considered to be effective as a therapeutic or prophylactic for these diseases.
  • Epoxy succinic acid derivatives and physiologically acceptable salts of the present invention can also be force s expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent of the above diseases.
  • it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for bone diseases such as osteoporosis, hypercalcemia of malignancy, and bone Behcet's disease.
  • the method for administering the epoxy succinic acid derivative of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • Dosage forms for oral administration include tablets, capsules, powders, granules and syrups.
  • Parenteral administration methods include mucosal administration, body surface administration, vascular administration and intra-tissue administration.
  • mucosal administration use as eye drops, inhalant, spray, or suppository.
  • intravascular or intravascular administration use as an injection.
  • the above-mentioned oral administration preparation can be produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes and diluents.
  • Glucose and lactose are commonly used as excipients.
  • disintegrants include starch and calcium carboxymethylcellulose.
  • Lubricants include magnesium stearate and talc.
  • As the binder hydroxypropylcellulose, gelatin and polyvinyl alcohol are used.
  • Preparations for parenteral administration can also be produced in a usual manner.
  • ordinary distilled water for injection physiological saline or Ringer's solution may be used.
  • the dose of the epoxysuccinic acid derivative of the present invention is usually 0.01 to 100 mg / day for an injection and 0.1 to 1 g / day for an oral dose for an adult. Of course, the dosage will vary according to age, race, symptoms, etc. [Example 1]
  • N-Hydroxysuccinimide (5.76 g) was added to a solution of (2 S, 3 S) -13-ethoxycarbonyloxysilane-12-carboxylic acid (8.01, 50.0 mmol) in ethyl acetate (12 OmL). , 50.0 mmol) and then N, N * -dicyclohexylcarbodiimide (10.3 g, 50.0 mmol) under ice cooling. After stirring at 5 ° C for 1 hour, a solution of aminodiphenylmethane (9.17 g, 50.0 mmol) in ethyl acetate (3 OmL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 5 for 1 hour and at room temperature for 1 hour. .
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 (100 mg, 0.336 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1 OmL), and a solution of sodium hydrogen carbonate (28.2 mg, 0.336 mmol) in water (1 OmL) was added. Shake. The aqueous layer was separated and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a white powder (106 mg, yield 99%)
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 6 (11 mg, 0.389 mmol) and sodium hydrogencarbonate (32.7 mg, 0.389 mmol), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 3 to give a pale yellow color. The title compound was obtained as a powder (yield 75%).
  • Example 12 Using the compound obtained in Example 12 (1.78 g, 5.47 mmol) and sodium hydrogen carbonate (460 mg, 5.47 mmol), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 3. The title compound was obtained as a white powder (1.77 g, yield 93%).
  • Example 14 Bone resorption inhibitory action The calvaria were aseptically collected from 6-7 day old ICR mice, the connective tissue was removed, and then the calvaria was cut in half along the midline. Culture solution of a pair of l mL per bone was performed (modi ed BGJb medium, 5% inactivated ⁇ contain fetal serum) in a 24-hour preculture (5% C0 2, 37 ° C). Before After cultivation, placed one by one piece of bone to the culture solution 0. 5 mL containing the test compound at various concentrations were cultured for 72 hours in the presence of parathyroid hormone (PT H) 3 xl O- 7 M. In addition, those cultured in the absence of the test compound and PTH were used as controls.
  • PT H parathyroid hormone
  • the amount of calcium released in the culture supernatant and the amount of calcium in the bone (dissolved in 1 mL of 6N hydrochloric acid) during 72 hours were determined using the orthocresolphthalein conbrexone (0CPC) method. It was measured.
  • Inhibition rate (%) [1 (PTH, release rate in the presence of drug-release rate of control) / (release rate in the presence of PTH-release rate of D-tol)]
  • the reaction was stopped by adding 1 mL of a solution containing 10 OmM sodium monochloroacetate, 3 OmB ⁇ acid sodium and 7 OmM acetic acid (PH: 4.3). .
  • the fluorescence intensity of the final solution was measured at an excitation wavelength of 380 nm and an emission wavelength of 460 nm.
  • Example 13 2.0 ⁇ 10 10
  • the above results indicate that the epoxysuccinic acid derivative of the present invention has a cathepsin B inhibitory effect in addition to a cathepsin L inhibitory effect.

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Description

明 細 書 エポキシコハク酸誘導体
[技術分野]
本発明は、 新規なエポキシコハク酸誘導体およびそれを用いた骨疾患の治療薬 に関するものである。
[背景技術]
骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を繰り返しており、 こ のバランスの上に骨の構造および量が保持されている。 しかし、 骨吸収が優位な 状態になると骨粗鬆症、 悪性高カルシウム血症、 骨べ一チヱッ卜病などの骨疾患 を発症する。
破骨細胞による骨吸収は、 ミネラルの溶解 （脱灰） と骨基質の分解のステップ に分けることができ、 骨基質の分解はリソゾーム酵素により起こると考えられて いる。 最近の研究では、 リソソーム酵素の中で中心的に働いているものはシステ ィンブロテア一ゼであるカテブシン Lや、 カテブシン L類似の酵素であるといわ れている （掛川、 勝沼、 Molecular Medicine, 30 (10) , 1310-1318 (1993) および 手塚ほか、 丄 Biol . Chem. , 269, 1106-1109 (1994) ) 。 また、 システィンプロテ ァーゼ阻害剤が骨吸収を抑制することが報告されている U. M. Delaisseほか、 Biochem. Biophys. , Res. Commun. , 125, 441-447 (1984) ) 。 そこで、 カテブシ ン Lをはじめとするシスティンプロテア一ゼを阻害する化合物は、 骨粗鬆症など の骨疾患の治療に有望であると考えられている。
例えば、 いくつ力 >のエポキシコハク酸誘導体を骨疾患の治療に用いること力 i '既 に提案されている （特開昭 6 3— 2 8 4 1 2 7号、 特開平 2— 2 1 8 6 1 0号各 公報） 。 しかしながら、 システィンプロテアーゼ阻害剤を臨床的に使用した例は なく、 その研究は緒に就いたばかりである。
特公昭 6 1 - 5 5 5 0 9号公報は、 チオール基がその活性の発現に関与する蛋 白分解酵素の阻害剤として、 エポキシコハク酸誘導体 （エポキシスクシナム酸化 合物） を開示している。 しかしながら、 ォキシラン璟に結合している N—置換力 ルバモイル基の窒素原子に隣接する炭素原子が分岐している化合物、 、 例えば、 ジフエ二ルメチルカルバモイル、 （3—メチルー 1一フエニルブチル） カルバモ ィル等は開示されていない。
[発明の開示]
本発明の目的は、 骨粗鬆症、 悪性高カルシウム血症、 骨べ一チュッ卜病等の骨 疾患の予防または治療に有用な化合物およ^剤を提供することである。
本発明の目的はまた、 カテブシン L活性の異常亢進を伴なう骨関節炎ゃリゥマ チ性関節炎の治療に有用な化合物およ 0^剤を提供することにもある。
本発明はまた、 カテブシン Β及び Lカ櫊与する筋ジストロフィーや筋萎縮症な どの疾患の治療剤として有用な化合物を提供することもその目的とする。
本発明者らは、 上記の課題の解決のために鋭意研究した結果、 下記式 （I ) で 表わされる右側のアミドの置換基が分岐していることを特徴的構成とするェポキ シコハク酸誘導体またはその塩力 前記の特公昭 6 1 - 5 5 5 0 9号公報に開示 されているエポキシコハク酸誘導体と比べて更に強力な骨吸収抑制作用を示し、 骨疾患の予防または治療に有用であることを見出し発明を完成した。 なお、 特公 昭 6 1— 5 5 5 0 9号公報記載の化合物の作用は、 後述する実施例の比較実験に おける比較化合物 Xおよび Υの作用で代表される。
Figure imgf000004_0001
(上記式 （ I ) において、 R 1 は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素原子数が 6〜4 0のァリール基、 または炭素原子数が 7〜4 0のァラ ルキル基であり ； R 2 および R 3 は、 それぞれ独立に、 炭素原子数が 6〜4 0の ァリール基、 炭素原子数が 7〜2 0のァラルキル基または炭素原子数が 3〜1 0 のアルキル基であり ； Xは、 — 0—、 または一 N R 4 —であり ； R 4 は、 水素原 子、 炭素原子数が 1〜1 0のアルキル基または炭素原子数が 7〜2 0のァラルキ ル基である。 ）
[発明を実施するための最良の形態]
式 （ I ) で表わされるエポキシコハク酸誘導体について説明する。
Figure imgf000005_0001
式 （ I ) において、 R 1 は、 水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはァラル キル基であり、 なかでも水素原子、 アルキル基またはァラルキル基力 '好ましい。 これらのアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基は、 いずれも置換基 （例、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数 1〜1 0のアルコキシ基、 炭素原子数 6〜2 0のァリ一ル基） を有していてもよ い。
アルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素原 子数） は、 1乃至 3 0であること力好ましく、 1乃至 1 5であることがさらに好 ましく、 1乃至 6であること力最も好ましい。 アルキル基は鎖状構造のものでも 、 あるい環状構造を有するものでもよい。 鎖状アルキル基は、 分岐を有していて もよい。
ァリール基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素原 子数） は、 6乃至 4 0であることが好ましく、 6乃至 3 0であることがさらに好 ましく、 6乃至 2 0であること力最も好ましい。 ァリール基の例には、 フエニル およびナフチルが含まれる。 ァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素 原子数） は、 7乃至 4 0であること力 s好ましく、 7乃至 3 0であることがさらに 好ましく、 7乃至 2 0であることが最も好ましい。 ァラルキル基の例には、 ベン ジル、 フエネチルぉよびジフヱ二ルメチルが含まれる。
式 （ I ) において、 R 2 及び R 3 は、 それぞれ独立に、 ァリール基、 ァラルキ ル基または炭素原子数が 3乃至 1 0のアルキル基である。 これらのアルキル基、 ァリール基またはァラルキル基は、 いずれも置換基 （例、 ヒドロキシル基、 ハロ ゲン原子、 炭素原子数 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数〗〜 1 0のアルコキシ 基、 炭素原子数 6〜 2 0のァリール基） を有していてもよい。
ァリール基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素原 子数） は、 6乃至 4 0であることが好ましく、 6乃至 3 0であることがさらに好 ましく、 6乃至 2 0であることが最も好ましい。 ァリール基の例には、 フヱニル およびナフチルが含まれる。
アルキル基の炭素原子数 （3乃至 1 0 ) は、 置換基を含めた総炭素原子数を意 味する。 アルキル基の炭素原子数は、 3乃至 6であることが好ましい。 アルキル 基は鎖状であってもよく、 環状構造を有してよい。 鎖状アルキル基は、 分岐を有 していてもよし、。
ァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素 原子数） は、 7乃至 2 0であることが好ましく、 7乃至 1 5であることがさらに 好ましく、 7乃至 1 0であること力 '最も好ましい。 ァラルキル基の例には、 ベン ジルおよびフヱネチルが含まれる。
式 （ I ) において、 Xは、 一 0—または— N R 4 —である。 そして FT は、 水 素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり、 水素原子およびアルキル基が好 ましく、 水素原子が特に好ましい。 これらのアルキル基およびァラルキル基は、 前記のものと同様な置換基を有してもよい。
R 4 のアルキルの炭素原子数 （置換基を有する場合、 置換基を含めた総炭素原 子数） は、 1乃至 1 0であることが好ましく、 1乃至 6であることがさらに好ま しく、 1乃至 4であることが最も好ましい。 鎖状アルキルが好ましい。 鎖状アル キルは分岐を有していてもよい。 のァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた 総炭素原子数） は、 7乃至 20であることが好ましく、 7乃至 15であることが さらに好ましく、 7乃至 10であること力最も好ましい。 このァラルキル基の例 には、 ベンジルおよびフヱネチルが含まれる。
前記式 （I) に示すォキシラン環の二つの炭素は、 共に不斉炭素原子である。 式 （ I ) は、 ォキシラン環に結合した二つのカルボニル基がトランス型であるこ とを示す。 すなわち、 本発明のエポキシコハク酸誘導体は、 下記の （T 1 ) また は （T2) に示される光学異性体のいずれかのもの、 あるいはこれらの混合物で ある。
Figure imgf000007_0001
本発明のエポキシコハク酸誘導体の具体例を、 下記第 1表に示す。 第 1表にお ける Rl 、 R2 、 R3 および Xは、 式 （I) に示す各基に相当する。
/30354
第 1表
1711 R 1 V Λ P2
Ί U π — u— ―ノ) 一 I t ~" Ϊ
2 ノレ ンェ，―一 1 1
ル
Figure imgf000008_0001
— U— ンェ一ル ノエーゾレ
3 Π ソンナソレ —リー ノェ―ル ノエ一 Jレ
一
4 ソソ
Figure imgf000008_0002
ンノレ 一 U— ノエ一ノレ ンェ一ル
5 ヘ Λ"ンつ） 1 1 一 U— ノエ一ル 一― 1
ンェ一ル
6 ソノエー■/レメチ Jし 一 (J一 ノエ―ル ノエ _ レ
7 H 一 ο— p-クロ口フエ _Jし Ρ-クロ口フエニル
8 _L "^" レ 一 0 - P-メトキシフエニル Ρ-メ卜キシフエニル
9 H 一 0 - イソペンチル イソペンチル
10 ェチル -0 - イソペンチル イソペンチル
1 1 シクロへキシル -〇一 イソペンチル イソペンチル
12 ェチル -ΝΗ- フエニル フエニル
13 ェチル -ΝΗ- イソペンチル イソペンチル
14 ェチル -NEt- フエニル フエニル
1 5 ジフ Iニルメチル -NH- フエニル フエニル
16 -NH- イソペンチル イソペンチル
Figure imgf000008_0003
17 H 一〇一 イソプロピル イソプロピル
18 H 一〇一 ベンジル ベンジル
19 H 一 0 - フエニル イソブチル
20 H 一 0 - フエニル イソプロピル
21 ェチル 一 0 - フエニル イソブチル
22 H 一 NH - ベンジル ベンジル
23 H 一 0— フエニル ベンジル XVO 96/30354 本発明のエポキシコハク酸誘導体は、 塩として用いてもよい。 R 1 が水素原子 で Xがー 0—の場合は、 ォキシラン環のカルボニルと共にカルボキシル基を形成 し、 これが塩基と塩を形成してもよい。 塩基のカチオンの例としては、 アルカリ 金属イオン （例、 ナトリウム、 カリウム） およびアルカリ土類金属イオン （例、 カルシウム） を挙げることができる。
本発明のエポキシコハク酸誘導体は、 特公昭 6 1 - 5 5 5 0 9号公報および特 開昭 5 2— 3 1 0 2 4号各公報に記載の合成方法に類似する方法、 あるいは後述 する実施例 1〜1 0に記載の合成方法およびそれに類似する方法に従い、 容易に 合成することができる。
次に本発明のエポキシコハク酸誘導体の薬理作用について説明する。
本発明のェポキシコハク酸誘導体は、 チオールプロテア一ゼ阻害作用を有する 化合物である。 チオールプロテアーゼには、 カテブシン Lや Bあるいはカルパイ ンが含まれる。 従って、 本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に 許容できる塩は、 これらのプロテアーゼが関与する疾患に対して、 薬理作用が期 待できる。
カテブシン Lカ櫊与する疾患には、 従来の技術で述べたように、 骨粗鬆症、 悪 性高カルシウム血症や骨べ一チヱット病のような骨疾患が含まれる。 従って、 本 発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 これらの 骨疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である。
カテブシン Lが関節軟骨を構成するコラーゲンの Π型、 IX型および XI型を中性 領域で分解することが報告されている （FEBS Lett. 269, 189-193 (1990) ) 。 従 つて、 本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 カテブシン L活性の異常亢進を伴う骨疾患である骨関節炎症あるいはリゥマチ性 関節炎に対しても有効であること力 > '期待できる （特開平 5— 1 7 8 7 5 7号公報 参照） 。
本発明のエポキシコハク酸誘導体はカテブシン B阻害剤としても優れた作用を 示す。
すなわち、 カテブシン Bなどの、 カテブシン L以外のチオールプロテアーゼが 関与する疾患としては、 筋ジストロフィーや筋萎縮症 （カテブシン B、 カルパイ ンが関与） 、 アルツハイマー病 （カルパインカ撊与） 、 神経細胞の脱髄によって 起こるとされる疾患、 例えば多発性硬化症や末端神経のニューロパシー （カルパ インが関与） 、 白内障 （カルパインが関与） 、 アレルギー疾患 （チオールブロテ ァーゼが関与） 、 劇症肝炎 （カルパインが関与） 、 乳癌、 前立腺癌や前立腺肥大 症 （カルパインが関与） 、 癌の増殖や転移 （カテブシン B、 カルパインが関与） あるいは血小板の凝集 （カルパインが関与） がある （特開平 6— 2 3 9 8 3 5号 参照） ところ力 ら、 本発明のエポキシコハク酸誘導体は、 これらの疾患の治療剤 および予防薬として有効であると考えられる。
本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 以上 の疾患の予防薬あるいは治療薬としても有用であること力 s期待できる。 特に、 骨 粗鬆症、 悪性高カルシウム血症や骨べーチエツ 卜病のような骨疾患の予防または 治療薬として有用である。
本発明のエポキシコハク酸誘導体の投与方法は、 経口投与でも非経口投与でも よい。 経口投与剤の剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤およびシロ ップ剤が挙げられる。 非経口投与の方法としては、 粘膜投与、 体表投与、 血管投 与および組織内投与がある。 粘膜投与の場合は、 点眼剤、 吸入剤、 噴霧剤あるい は座剤として使用する。 体表投与の場合は、 軟膏剤として使用する。 血管投与お よび組織内投与の場合は、 注射剤として使用する。
上記経口投与剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素や希 釈剤を用いて行なうことができる。 賦形剤としては、 ブドウ糖や乳糖が一般に使 用される。 崩壊剤の例には、 澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウム が含まれる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げら れる。 結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ゼラチンおよびポリビ ニルアルコールが用いられる。
非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。 例えば、 注射剤の場合、 通常の注 射用蒸留水、 生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよい。
本発明のエポキシコハク酸誘導体の投与量は、 通常成人において、 注射剤で一 日 0 . 0 1乃至 1 O O m g、 経口投与で一日 0 . 1乃至 1 gである。 もちろん、 投与量は、 年齢、 人種、 症状などに応じて増減する。 [実施例 1 ]
(2S， 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2—カルボ ン酸ェチル （化合物例 2)
(2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸 （8. 01 , 50. 0ミリモル） の酢酸ェチル （ 12 OmL) 溶液に N—ヒドロキシ コハク酸イミド （5. 76 g, 50. 0ミリモル） 、 続いて氷冷下に N， N* 一 ジシクロへキシルカルボジィミド （ 10. 3 g， 50. 0ミリモル） を加えた。 5°Cで 1時間攪拌した後、 アミノジフエニルメタン （9. 17 g, 50. 0ミリ モル） の酢酸ェチル （3 OmL) 溶液を滴下し、 5 で 1時間、 室温で 1時間攪 拌した。 Ν， Ν' ージシクロへキシルゥレア， (DC-Urea ) を瀘別し、 濾液を 1 N 塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチルズ n—へキサンから再結晶して、 標題 化合物を白色結晶として得た （1. 25 g， 収率 77%) 。
Ή NMR (400MHz, CDC " ) δ
1. 32 (3Η, t， J = 7Hz)
3. 51 (1 H, d， J = 2Hz)
3. 77 (1 H, d, J = 2Hz)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 22 ( 1 H, d， J = 8 H z)
6. 67 ( 1 H， d, J = 8Hz)
7. ；!〜 7. 4 U OH, m)
[実施例 2 ]
(2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2—カルボ ン酸 （化合物例 1 )
実施例 1で得た （2 S, 3 S) -3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2—力ルボン酸ェチル （5. 50 g, 16. 9ミリモル） をエタノール （3 0 OmL) に溶解させ、 氷冷下にて 0. 5 N水酸化ナトリウム エタノール溶液 (40. 4mL, 20. 2ミリモル） を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減 圧留去し、 水 （30 OmL) を加えた後、 エーテル （100x 2) で洗浄した。 水層に 2N塩酸を加えて pHを 1〜2とし、 酢酸ェチル （100x3) で抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下で留去し白色結晶性粉末として標題化合物を得た （4. 76 g, 収率 95%) Ή NMR (400MHz, CD3 0 D) δ
3. 57 ( 1 Η, d, J = 2Hz)
3. 71 (1 Η， d， J = 2 Hz)
6. 23 ( 1 H， s)
7. 2〜7. 4 ( 10 H， m)
[実施例 3]
(2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシランー2—カルボ ン酸ナトリウム （化合物例 1のナトリゥム塩）
実施例 2で得た化合物 （100mg， 0. 336ミリモル） を酢酸ェチル （ 1 OmL) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム （28. 2mg, 0. 336ミリモル） の水 （ 1 OmL) 溶液を加え、 激しく振盪した。 水層を分取し、 減圧下で濃縮乾 固して、 標題化合物を白色粉末として得た （106mg， 収率 99%)
Ή NMR (40 OMH z, D2 0) δ
3. 47 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 63 (1 H， d, J = 2 H z)
6. 15 ( 1 H, s)
7. 3〜7. 5 ( 1 OH, m)
I R (KB r ) cm-1 :
3412, 3219， 3064, 3030， 1670， 1632, 155 2 , 1495, 1454, 1448, 1398, 1317， 1285, 1 248, 1093, 1086, 1051 , 1030, 1007， 960， 899, 862, 783, 758, 742, 698, 677, 642, 6 02, 571 , 482
[実施例 4]
( 2 S, 3 S) 一 N—ェチルー 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン 一 2 _カルボキサミド （化合物例 12)
1 〇 96/30354
(2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2—カルボ ン酸 （ 1. 86. 05ミリモル） と N-ヒドロキシコハク酸ィミド （696mg ， 6. 05ミリモル） の塩化メチレン （l OmL) 溶液に、 氷冷下 N， N' —ジ シクロへキシルカルボジイミド （1. 25 g， 6. 05ミリモル） の塩化メチレ ン （7mL) 溶液を加えた。 室温 30分攪拌した後、 ェチルァミン塩酸塩 （49 3m g, 6. 05ミリモル） とトリエチルァミン （0. 84mL， 6. 05ミリ モル） の塩化メチレン （7mL) 溶液を氷冷下で加えた。 5 °Cで一晩攪拌後、 溶 媒を減圧留去して、 酢酸ェチル （10mL) を加え、 N， N' —ジシクロへキシ ルゥレア （DC- Urea ) を濾別した。 溶液を、 水、 0. 5 N塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去後、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ムノメタノール = 1Z0〜50Z1 ) を用いて精製し、 白色結晶性粉末として標 題化合物を得た （928mg， 収率 47%) 。
m. p. : 190. 0—195. 0 (分解）
Ή NMR (400MHz, CDC " ) δ
1. 14 (3 Η, t)
3. 30 (2Η， dq)
3. 51 ( 1 Η， d)
3. 55 ( 1 Η， d)
5. 95 ( 1 Η, b r . s)
6. 22 ( 1 H， d， J = 8 H z)
6. 59 ( 1 H, b r . d， J = 8Hz)
7. 1〜7. 4 ( 1 OH, m)
I R (KB r) cm"：
3290, 3088, 3064, 3030, 2980, 2933, 277 3, 1653, 1551 , 1495, 1452, 1446, 1371 , 1 354, 1279, 1 240, 1 153, 1092， 1053, 1030 ， 999, 960, 891 , 864, 862, 847， 808, 754, 696, 648, 598, 871 , 836, 478 [実施例 5 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ [4ーメチルー 1一 （3—メチルプチル） ペンチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—カルボン酸ェチル （化合物例 10)
(2 S, 3 S) — 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力ルボン酸力リウ ム （ 1. 98g, 10. 0ミリモル） をベンゼン （40mL) に懸濁させ、 ベン ゼン （ 13mL) を常圧で留去して水分除去した。 室温まで冷却した後、 攪拌下 に塩化チォニル （0. 88mL， 12. 0ミリモル） を滴下し、 2. 5時間加熱 還^し、 出発物質の酸クロリ ド溶液を得た。
4—メチル— 1一 （3—メチルブチル） ペンチルァミン （2. 06 g, 12. 0ミリモル） とトリエチルァミン （1. 67mL, 12. 0ミリモル） を乾燥べ ンゼン （ 1 OmL) に溶解させて氷冷下、 先の酸クロリ ド溶液を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 水 （30mL) を加え、 有機層を分取し、 10%クェン酸水溶 液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =5ノ 1 ) で精製して黄色油状物として 標題化合物を得た （1. 40 g， 収率 45%) 。
1 H NMR (400MHz, CDC " ) δ
0. 8〜 1. 0 ( 12 H， m)
1. 1〜 1. 4 (6 H， m)
1. 32 (3H， t , J = 7 H z)
1. 4〜 1. 6 (4 H, m)
3. 42 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 68 ( 1 H, d， J = 2 H z)
3. 83 ( 1 H, m)
4. 2〜4. 3 (2 H， m)
5. 78 ( 1 H, d, J = 9 H z )
[実施例 6]
(2 S, 3 S) —3— [ [4ーメチルー 1一 （3—メチルプチル） ペンチル] 力ルバモイル] ォキシラン— 2—力ルボン酸 （化合物例 9) 実施例 5で得た化合物 （1 · 40 g, 4. 47ミリモル） 及び 0. 5N水酸化 カリウム//エタノール溶液 （ 10. 7mL, 5. 35モル） を用いて、 実施例 2 と同様に反応及び処理を行なって、 淡黄色アモルファス体として標題化合物を得 た （ 1. 15 g， 収率 90%) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 8〜0. 9 ( 12 H， m)
1. 0〜 1. 4 (6 H, m)
1. 4〜 1. 6 (4 H, m)
3. 46 ( 1 H， d, J = 2Hz)
3. 78 (1 H， d, J = 2 H z)
3. 84 ( 1 H, m)
6. 12 (1 H, d, J = 9Hz)
[実施例 7]
(2 S, 3 S) -3- [ [4ーメチルー 1一 （3—メチルプチル） ペンチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ナトリウム （化合物例 9のナトリウ ム塩）
実施例 6で得た化合物 （ 1 1 lmg, 0. 389ミリモル） 及び炭酸水素ナト リウム （32. 7mg, 0. 389ミリモル） を用いて、 実施例 3と同様に反応 及び処理して、 淡黄色粉末として標題化合物を得た （収率 75%) 。
Ή NMR (400MHz, D2 0) δ
0. 8〜； 1. 0 ( 12 H， m)
1. 1〜； I . 3 (4 H, m)
1. 4〜1. 7 (6 H， m)
3. 42 ( 1 H， s)
3. 51 ( 1 H, s)
3. 75 ( 1 H， m)
I R (KB r ) cnT1 :
3417, 3253, 3093， 2954, 2870, 1660, 156 0， 1468, 1435, 1398, 1367, 1317, 1255, 1 223， 1 171， 962， 895, 852, 795, 744, 712, 679, 482
[実施例 8]
(2 R, 3 R) 一 3— [ (3—メチル— 1—フヱニルブチル） 力ルバモイル] 才キシラン一 2—力ルボン酸ェチル （化合物例 21 )
(2 R, 3 R) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—カルボン酸力リウ ム （3. 97 g, 20. 0ミリモル） 、 塩化チォニル （2. 86 g, 24. 0ミ リモル） 、 3 _メチル— 1一フエニルブチルァミン （4. 25 g, 26. 0ミリ モル） 及びトリェチルァミン （2. 63 g, 26. 0ミリモル） を用いて、 実施 例 5と同様に反応及び処理を行なって、 無色粘稠油状物として標題化合物を得た (5. 86 g, 収率 96%) 。
Ή NMR 400MHz, C DC 13 δ
0. 92 1. 5 H, d， J = 7 H z
0. 93 1. 5 H, d, J = 7 H z
0. 94 1. 5 H, d, J = 7Hz
0. 95 1. 5 H, d， J = 7Hz
1. 25 1. 5 H, t, J = 7Hz
1 , 31 1. 5 H, t, J = 7Hz
1 . 7 (3H， m)
3 33 0. 5 H, d, J = 2 H z
3 47 0. 5 H, d, J = 2 H z
3 65 0. 5 H, d， J = 2 H z
3 68 0. 5 H, d, J = 2 H z
4 2~4. 3 (2 H, m)
5 02 1 H, m)
6 21 1 H， brd, J = 8H z)
7 2〜7. 4 (5 H, m:
[実施例 9]
(2 R, 3 R) -3- [ (3—メチルー 1一フエニルブチル） 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸 （化合物例 19)
実施例 8で得た化合物 （2. 13 g, 6. 98ミリモル） 及び 0. 5N水酸化 カルゥムノエタノール溶液 （18mL， 9. 0ミリモル） を用いて、 実施例 2と 同様に反応及び処理を行なって、 白色アモルファス体として、 標題化合物を得た ( 1. 78 g, 収率 92%)
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 8〜1. 0 (6H， m)
1. 4〜1. 8 (3 H, m)
3. 34 (〇. 5 H, d, J = 2 H z)
3. 47 (0. 5H， d， J = 7H z)
3. 67 (0. 5H, d， J = 2 Hz)
3. 71 (0. 5 H, d， J = 2 H z)
5. 00 (1 H， d t , J = 8, 8H z)
6. 63 (0. 5H， d， J = Hz)
6. 66 (0. 5H， d, J = 8H z)
7. 1〜7. 4 (5H, m)
8. 19 ( 1 H, b r s)
[実施例 10]
(2 R， 3 R) —3— [ (3—メチルー 1一フエニルブチル） 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ナトリウム （化合物例 19のナトリウム塩） 実施例 9で得た化合物 （ 1. 70 g, 6. 18ミリモル） 及び炭酸水素ナトリ ゥム （515mg， 6. 13ミリモル） を用いて、 実施例 3と同様に反応及び処 理して、 微黄色粉末として標題化合物を得た （1. 76 g， 収率 96%) 。
Ή NMR (400MHz, D2 0) δ
0. 9〜1. 0 (6H， m)
1. 5〜 1. 8 (3 H， m)
3. 41 ( 1 H, m)
3. 55 ( 1 H, m)
4. 93 ( 1 H, m) 7. 3〜7. 5 (5 H, m)
[実施例 1 1 ]
(2 S, 3 S) 一 3— [ (α—ベンジルフエネチル） 力ルバモイル] ォキシラ ン一 2—力ルボン酸ェチル
(2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン— 2—力ルボン酸 （1. 01 , 6. 31ミリモル） 、 N—ヒドロキシコハク酸イミド （726mg， 6 . 31ミリモル） 、 N, Ν' —ジシクロへキシルカルボジイミド （ 1. 30 g， 6. 31ミリモル） 、 および α—ベンジルフエネチルァミン （ 1. 43 g， 6. 31ミリモル） を用いて、 実施例 1と同様に反応と処理とを行ない、 得られた生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 50 /\ ) で精製することにより、 淡黄色油状物として標題化合物を得た （2. 22 S, 定量的収率） 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
1. 30 (3 H, t， J = 7Hz)
2. 65 ( 1 H， dd， J = 9, 14H z)
2. 86 (2H, d， J = 7H z)
2. 87 (1 H， d， J = 2Hz)
2. 92 ( 1 H, d d, J = 6, 14Hz)
3. 51 ( 1 H, d， J = 2 H z)
4. 2〜4. 3 (2H， m)
4. 42 ( 1 H， m)
5. 78 ( 1 H， b r . d， J = 9 Hz)
7. 1〜7. 3 ( 10 H, m)
[実施例 12 ]
( 2 S, 3 S) - 3 - [ (cz—ベンジルフエネチル） 力ルバモイル] ォキシラ ンー 2—力ルボン酸
上記の実施例 1 1で得た化合物 （ 2. 22 g, 6. 28ミリモル） および 0. 5 N水酸化カリウム /エタノール溶液 （ 15. 1 mL, 7. 55ミリモル） とを 用いて、 実施例 2と同様に反応と処理とを行ない、 白色アモルファス体として標 題化合物を得た （1. 78 g, 収率 87%) 。
lU NMR (400MH z, D2 0) δ
2. 6〜2. 8 (2 Η, m)
2. 89 ( 1 Η, s)
3. 0〜3. 1 (2 Η， m)
3. 22 ( 1 Η, s)
4. 33 ( 1 Η， m)
7. 2〜7. 4 ( 1 OH, m)
[実施例 1 3 ]
(2 S, 3 S) - 3 - [ (α—ベンジルフエネチル） 力ルバモイル] ォキシラ ン— 2—力ルボン酸のナ卜リゥム塩
上記の実施例 1 2で得た化合物 （ 1. 78 g, 5. 47ミリモル） および炭酸 水素ナトリウム （460mg, 5. 47ミリモル） とを用いて、 実施例 3と同様 に反応と処理とを行ない、 白色粉末として標題化合物を得た （1. 77 g， 収率 93%) 。
Ή NMR (400MH z, D2 0) δ
2. 7〜2. 8 (2 H， m)
2. 90 ( 1 H， d， J = 2 H z)
3. 0〜3. 1 (2 H, m)
3. 23 ( 1 H， d, J = 2 Hz)
4. 34 ( 1 H, m)
7. 2〜7. 4 ( 1 OH, m)
I R (KB r ) cm"1：
3398, 3246, 3089, 3026， 2956, 2927, 286 0， 1 668， 1 626, 1 566, 1 497, 1454, 1 396, 1 3 1 1， 1 259, 1 2 1 5, 1 1 1 9, 1 084, 1 028, 982, 957, 897, 864, 847, 798, 746, 698, 677, 6 07， 5 1 9, 492
[実施例 1 4] 骨吸収抑制作用 生後 6〜7日齢の I CRマウスから頭蓋冠を無菌的に採取し、 結合組織を取り 除いた後、 頭蓋冠を正中線に沿って半分に切断した。 一対の骨あたり l mLの培 養液 (modi ed BGjbメディウム、 5 %非働化ゥシ胎児血清を含有） 中で 24時間 前培養 （5%C02 、 37°C) を行なった。 前培養後に、 骨の一片ずつを種々の 濃度の被検化合物を含む上記培養液 0. 5mLに入れ、 副甲状腺ホルモン （PT H) 3 x l O-7Mの存在下にて72時間培養した。 また、 被検化合物及び PTH 非存在下で培養したものをコントロールとした。
培養終了後、 72時間の間に培養上清中に遊離したカルシウム量、 および骨中 ( 6 N塩酸 1 m Lにて溶解） のカルシウム量をオルトクレゾールフタレインコン ブレキソン （0CPC) 法を用いて測定した。
まず、 カルシウム遊離率 （％) を次式に従って求めた。
遊離率 （％) = [培養液中に遊離された C a量] / [培養液中に遊離された 〇&量+骨中の〇&量] X I 00
次に、 被検化合物による骨吸収抑制率 （％) を次式に従って求めた。
抑制率 （％) = [1一 （PTH、 薬物存在下での遊離率—コントロールの遊 離率） / (PTH存在下での遊離率一]ント D-ルの遊離率） ] 100
上記のそれぞれの結果は、 後に示す第 2表にまとめて示す。
[実施例 15] カテブシン L阻害作用
( 1 ) ラット肝臓リソソ一ム分画の調製
ウィスター系雄性ラッ卜を脱血致死させ、 門脈より氷冷した生理食塩水を注入 して還流後、 肝臓を摘出した。 以下の操作は 4 °Cで行なった。 はさみで細切後、 5 gを量りとり、 9倍量の 0. 25Mスクロース液を加えてホモジナイズ （ポッ ター型テフロンホモジナイザ一） した。 ホモジネ一卜を 800 X gで 10分間遠 心分離して得た上清を、 さらに 12000x gで 20分間遠心分離した。 得られ た沈澱に 0. 25Mスクロース液 25mLを加えてホモジナイズした後、 120 00 X gで 20分間遠心分離した。 得られた沈澱に 0. 25Mスクロース液 10 mLを加えてホモジナイズしたものをリソソーム分画とした。 次いで、 この分画 を 0. 33%トリ トン)（一 100を含む 0. 25Mスクロース液で希釈してカテ 活性の測定に供した。
(2) カテブシン L活性の測定
34 OmM酢酸ナトリウム、 60m g酸、 4mME D T A及び 8 mMジチオスレ イト一ルを含む溶液 （pH： 5. 5) 0. 25mLに、 リソソ一ム分画 0. l m L、 被検化合物溶液 5 j Lおよび蒸留水 0. 545mLを加えて 30°Cで 15分 間ブレインキュペートした後、 基質として 50 uMカルボベンゾキシ一 L一フエ 二ルァラ二ルー L一アルギニン一 4一メチルクマリル- 7—アミド（Z-Phe-Arg-M CA) 溶液 0. 1 mLを加えて反応を開始した。 30でで 20分間反応させた後、 10 OmMモノクロル酢酸ナ卜リゥム、 3 Om B^酸ナ卜リゥムおよび 7 OmM酢 酸を含む溶液 （PH： 4. 3) lmLを加えて反応を停止させた。 最終溶液の蛍 光強度を励起波長 380 nm、 蛍光波長 460 nmで測定した。
なお、 Z-Phe-Arg-MCAは、 リソソ一ム分画に含まれるカテブシン Bによっても 分解されるため、 カテブシン B特異的阻害剤である CA—074 [村田他、 FEBS Lett. 280, 307-310(1991) ] を反応溶液に 10 -7M添加してカテブシン Bを完 全に阻害した条 ί牛下で測定を行なつた。
以上の実施例 14および 15の結果を下記第 2表に示す。
第 2表 被検化合物 骨吸収抑制作用 （被検化合物濃度） カテブシン L阻害
10-6Μ 10"5M 10 M I C5。 （M) 実施例 3 90 82 95 2. 4 10"7 実施例 7 63 87 82 1. 9 X 10"8 比較化合物 X 25 40 66 7. 8 X 10"8 比較化合物 Y 21 38 44 3. 5X 10
(比較化合物 X)
K02
Figure imgf000021_0001
(比較化合物丫）
Figure imgf000022_0001
以上のように、 本発明のエポキシコハク酸誘導体は、 特公昭 61— 55509 号公報記載の比較化合物 Xおよび Y (同公報 14頁の実施例 61および 62) に 比べ、 骨吸収抑制作用が優れていることが明らかになつた。
[実施例 16] カテブシン BP且害作用
352mMの KH2 P04 、 48mMの Na2 HPCU 、 5. 32mMの ED T A · 2 N aおよび】 OmMの L—システィンを含む溶液 （pH 6. 0) 0. 2 5mLにリソソ一ム分画 0. 1 mL、 被検薬物 5 Lおよび蒸留水 0. 545m Lを加えて、 30°Cで 15分間プレインキュベーションした後、 基質として、 5 0 u Mの力ルボベンゾキシ— L一アルギニン一 L—アルギニン一 4—メチルクマ リル— 7-アミド （Z-Arg-Arg- MCA)溶液 0. 1 m Lを加えて反応を開始させた。 30°Cで 20分間反応させた後、 その反応液に 10 OmMのモノクロル酢酸ナ卜 リウム、 3 OmMの酢酸ナトリウム及び 7 OmMの酢酸を含む水溶液 （pH4. 3) l mLを加えて、 反応を停止させた。 最終容量の蛍光強度を励起波長 380 nm、 蛍光波長 460 nmで測定した。 その結果を下記の第 3表に記す。
第 3表 被検化合物 カテブシン B阻害 ( I Cso) 実施例 3 2. 3 X 1 0
実施例 7 3. 1 X 1 0
実施例 13 2. 0 X 1 0 以上の結果から、 本発明のエポキシコハク酸誘導体がカテブシン L阻害作用に 加えて、 カテブシン B阻害作用を有することが分る。

Claims

96/30354 請 求 の 範 囲
1. 下記式 （I) で表わされるエポキシコハク酸誘導体またはその塩
Figure imgf000023_0001
(上記の式において、 R1 は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜30のアルキル基、 炭素原子数が 6〜40のァリール基、 または炭素原子数が 7〜40のァラルキル 基であり ； R2及び R3 は、 それぞれ独立に、 炭素原子数が 6〜40のァリール 基、 炭素原子数が 7〜20のァラルキル基または炭素原子数が 3〜10のアルキ ルであり ； Xは、 一 0—または一 NR4 —であり ； R4 は水素原子、 炭素原子数 が 1〜10のアルキル基または炭素原子数が 7〜20のァラルキル基である。 ） 2. 下記式 （I) で表わされるエポキシコハク酸誘導体またはその生理学的に 許容できる塩からなる骨疾患の治療薬。
Figure imgf000023_0002
(上記の式において、 R1 は、 水素原子、 炭素原子数が 1〜30のアルキル基、 炭素原子数が 6〜 40のァリール基、 または炭素原子数が 7〜 40のァラルキル 基であり ； R2 及び R3 は、 それぞれ独立に、 炭素原子数が 6〜40のァリール 基、 炭素原子数が？〜 20のァラルキル基または炭素原子数が 3〜10のアルキ ルであり ； Xは、 一 0—または一 NR4 -であり ； FT は水素原子、 炭素原子数 が 1〜10のアルキル基または炭素原子数が 7〜 20のァラルキル基である。 ）
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