WO1996026204A1 - Derives de phenylamidinothiophene et agent antiphlogistique les contenant - Google Patents

Description

明 糸田 フ ヱ ニ ノレ ア ジ ノ チ オ フ ェ ン 誘導体 お よ び

そ れを 含有す る 抗炎症剤 技術分野

本発明 は 、 消 化管障害 を 起 さ ず に 抗炎症作用 を示す新 規 な フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ヱ ン 誘導体 お よ び そ の 塩、 な ら び に そ れ を 含有す る 抗炎症剤 に 関す る も の で あ る 。

よ り 詳 し く は 、 本発明 は 抗炎症作用 を も つ 新規 な フ ユ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ヱ ン 誘導体、 そ れ ら を 有効成分 と し て 含有す る ヒ ト ま た は 動物 に お け る 種 々 の 炎症反応、 膠 原病、 自 己免疫疾患、 そ の 他 の 種 々 の 免疫疾患 の 予 防 お よ び Z ま た は 治療 の た め の 薬剤 に 関す る 。 背景技術

ア ミ ジ ノ 基 を 有す る 医薬品 と し て は 、 そ の 殆 どが循環 器用 剤 で あ り 、 そ の 他抗 ヒ ス 夕 ミ ン 剤、 そ し て わ ずか に 中 枢神経用 剤 と い っ た も の で あ り （ プ ロ グ レ ス · イ ン · メ デ ィ ン ナ ノレ ケ ミ ス ト リ 、 第 3 0 巻 、 2 0 3 〜 3 2 6 頁、 1 9 9 3 年、 エ ル シ ビ ア ー 社発行） 、 抗炎症剤 と し て は 、 わ ず か に ナ フ ァ ゾ リ ン （鼻炎） な ど が み ら れ る の み で あ る （ プ ロ グ レ ス · イ ン · メ デ ィ ン ナ ル ケ ミ ス ト リ 、 第 3 0 巻、 2 5 7 頁、 1 9 9 3 年、 エ ル シ ビ ア 一 社 発行） 。 し 力、 し 、 こ れ ら の 化学構造 は い ず れ も 分子 の 末 端 に ア ミ ジ ノ 基 を 有す る も の で あ り 、 今回 、 我 々 が提示 し た よ う な チ ォ フ ェ ン 環 と フ エ ニ ル環 に 挟 ま れ た ア ミ ジ ノ 構造 を 有す る も の は な い 。 ま た 、 チ ォ フ ェ ン 環 を 有す る も の と し て は 、 例 え ば特公平 3 — 1 4 3 1 2 号公報、 国際公 開公報 W O 9 1 Z 1 9 7 0 8 (特表平 6 - 5 0 1 9 1 9 号公報） に 抗炎症作用 を有す る も の が記載 さ れて い る 力く、 い ずれ も ア ミ ジ ノ 基を 有 さ な い 。 こ の よ う に 、 今回、 我 々 が提示 し た 化合物 は従来開示 さ れて い る 抗炎 症剤 と は 、 ま っ た く 異な る フ エ ニ ル ア ミ ジ ノ 基 を 有す る 構造の も の で あ る 。

一方、 抗炎症剤 の 薬理作用 面で は 、 臨床 で繁用 さ れて い る ァ ス ピ リ ン ゃ イ ン ド メ 夕 シ ン な ど の 非 ス テ ロ イ ド 性 抗炎症薬 は プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 産生の 律速酵素で あ る シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ （ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン G Z H 合成酵 素） の 活性抑制 を 介 し て 抗炎症効果 を 発揮す る も の と 考 え ら れて い る 。 し 力、 し 、 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ は炎症部 位 だ け で は な く 種 々 の 組織 に も 存在 し 、 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ活性 の 阻害が非 ス テ ロ イ ド性抗炎症薬 の 消化管 や 腎 に 対す る 副作用 に 関係 し て い る も の と 考 え ら れ る 。 中 で も 消化管障害 は 非 ス テ ロ イ ド性抗炎症薬 の 臨床適 用 を 制 限す る 重要 な 要因で あ る 。

本発 明 の 一つ の 目 的 は 、 消化管障害 を 起 さ ず に 抗炎症 作用 を 示 す新規かつ 有用 な フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ヱ ン 誘導体 お よ び そ の 塩 を 提供す る こ と で あ る 。

本発 明 の 他 の 目 的 は 、 該 フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ チ ォ フ ェ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る 塩 を 有効成分 と し て 含有す る 消 化管障害 を 起 さ な い炎症症状 、 そ の 他前 記疾患の 予 防 お よ び Z ま た は 治療 の た め の 薬剤 を 提供す る と め 。 発明 の 開示

本発明者等 は 前記課題 を 解決す る た め に 新規化 合物 を 合成 し 、 ラ ッ ト ア ジ ュ バ ン ト 関節炎 に 対す る 抑制作用 を 持 ち 、 かつ 消化管障害の 極め て少 な い 下記一般式 （ I ) で表 さ れ る フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ヱ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学的 に 許容 し う る 塩を 見 出 し 、 本発 明 を 完成す る に 至 っ た 。

す な わ ち 本発 明 は 、 一般式 （ I ) ：

I 9

[式 中 、 R R "は 同一 ま た は 異 な っ て、 そ れ ぞれ水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 C ， の ア ル キ ノレ基 ま た は C , _λ

1〜 4 1 ~ 4 の ア ル コ キ シ ル基 を 表 わ す ] で示 さ れ る フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ オ フ X ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学的 に 許 容 し つ る ¾ に 関 す る

さ ら に 本発 明 は 、 一般式 （ I ) に お け る R ¹、 R ²が 同 一ま た は 異 な っ て 、 水素原子、 フ ッ 素原 子、 塩素原子、 臭素原子 、 メ チ ル基 ま た は メ ト キ シ 基 で あ る フ エ ニ ル ァ ミ ジ ノ 基 を 有す る チ ォ フ ユ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る ； ffi に 関す る 。

さ ら に 本 発 明 は 、 5 - [ Ν ¹ - ( 3 — ク ロ 口 フ エ 二 ル ） ア ミ ジ ノ ] - 2 一 （ 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） ー 3 —

( 4 ー メ チ ル ス ル ホ ニ ル フ エ 二 ノレ ） チ ォ フ ェ ン ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る 塩 に 関 す る 。

さ り に 本 発 明 は 、 前記 フ ヱ ニ ル ア ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ ォ フ ユ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学的 に 許容 し う る 塩 を 含 有す る 抗炎症剤 に 関す る 。

さ ら に 本発 明 は 、 前記 フ ニ ニ ル ア ミ ジ ノ 基 を 有す る チ ォ フ ェ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学的 に 許容 し う る 塩の 炎 症疾 患 の 予 防 お よ び Z ま た は 治療 の た め の 用 途 に 関 す る o

—般式 （ I ) に お い て 、 R ¹お よ び R ²で表 さ れ る ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は 、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子 お よ び ヨ ウ 素原子が挙 げ ら れ る 。 そ の 中 で も フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子が好 ま し く 、 特 に塩素原子が好 ま し い 。 C , ,の ァ ソレ キ ル 基 と し て は 、 メ チ ル 基 、 ェ チ ル

1〜 4

基、 n — プ ロ ピ ル基、 i s o — プ ロ ピ ゾレ基、 n — ブ チ ル 基、 t e r t — ブ チ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。 特 に 好 ま し く は メ チ ル 基 で あ る 。 ₄の ア ル コ キ シ ル 基 と し て は、 メ ト キ シ 基、 エ ト キ ン 基、 n — プ ロ ポ キ シ 基、 i s

0 — プ ロ ポ キ シ 基、 n — ブ ト キ シ 基、 t e r t ー ブ ト キ シ 基 な ど が挙 げ ら れ る 。 特 に 好 ま し く は メ ト キ シ 基 で あ る

フ エ 二 ノレ ア ミ ジ ノ 基中 の フ エ ニ ル 基 に お け る R ¹お よ び R ²で表わ さ れ る 置換基 の 種 類 の 組 合 せ お よ び そ れ ら の 置換位 置 は適宜選択 さ れ る が、 抗炎症活性がす ぐ れ て い る 点、 製造 の 容易 さ な ど の 点か ら 、 表 1 に 示 さ れ る 置 換 基 の 種 類 の 組 合 せ お よ び そ れ ら の 置 換 位 置 が 好 ま し い。 表 1 に お い て 置換基 の 前の 数字 は 置換位 置 を 示す。

[以下余 白 ] R¹ R²

H H

3 一 ハ ロ ゲ ン H

2 ロ ゲ ン H

4 D ゲ ン H

3 一 ァ ノレ キ ノレ H

4 一 ァ ノレ キ ノレ H

一 '-ノ

一 / ノレ _J 千 ： H

4 一 ア ルコ キ シ H

2 ロ ゲ ン 4 ロ ゲ ン

3 ロ ゲ ン 4 ロ ゲ ン

3 ー ァ ノレ キ ノレ 4 ー ァ ノレ キ ノレ

3 ー ァ ノレ コ キ シ 5ー ァ ノレ コ キ シ

3 一 ハ ロ ゲ ン 4 ー ァ ノレ キ ノレ 抗 炎 症 活 性 が す ぐ れ 、 副 作 用 が 少 な い 点 力、 ら 、 5 — [ N ¹ - ( 3 — ク ロ 口 フ エ ニ ル ） ア ミ ジ ノ ] — 2 — ( 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — （ 4 — メ チ ル ス ル ホ ニ リレ フ ェ ニ ル ） チ オ フ ヱ ン お よ び そ の 薬理学的 に 許容 し う る 塩 が と く に 好 ま し い 。

本発 明 の 化合物 は 一般式 （ I ) で示 さ れ る 化 合物 の 薬 理学的 に 許容 し う る 塩 を 包含す る 。 一般式 （ I ) で 示 さ れ る 化 合物 は 一般 に は 塩基性 で あ り 、 多 く の 非毒性無機 ま た は 有機酸 と 反応 し て 薬理学的 に 許容 し う る 塩 を 形成 す る こ と 力く で き る 。

酸付加塩 を 形成す る の に 通常使用 す る 酸 は 、 塩酸、 臭 化水素酸、 ヨ ウ 化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸 な ど の 無機酸、 お よ び P — ト ル エ ン ス ソレ ホ ン 酸、 メ タ ン ス ノレ ホ ン 酸 、 シ ユ ウ 酸、 コ ハ ク 酸、 ク ェ ン 酸、 安息香酸、 酢酸 な ど の 有 機酸等が挙 げ ら れ る 。 こ れ ら の 中 で好 ま し い 薬理学的 に 許容 し う る 酸付加塩 は 、 塩酸 ま た は 臭化水素酸 と の 無機 酸 塩 、 お よ び マ レ イ ン 酸 、 シ ユ ウ 酸 と の 有 機酸 塩 で あ る 。

本発明 の 一般式 （ I ) で示 さ れ る 新規 な フ ユ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ユ ン 誘導体 は つ ぎ の 反応式 （ A ) に 示す よ う に し て製造す る こ と 力 で き る 。

反応式 （A)

(II)

(I) 反 応式 （ A ) に お い て R R ²は 前述 と 同 じ も の を 表 す 。

即 ち 反応式 （ A ) に 示 す よ う に 、 一般式 （ 1 1 I ) で 示 さ れ る 化 合物 と 5 _ シ ァ ノ 一 2 - ( 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ ル ス ル ホ ニ ル フ エ ニ ル ） チ オ フ ェ ン （ I I ) 〔国 際公開公報 W O 9 1 Z 1 9 7 0 8 特 表平 6 — 5 0 1 9 1 9 号公報） に記載 さ れ て い る 〕 と を 適 当 な 有機溶媒 中 、 ル イ ス 酸存在下で反応 さ せ る こ と よ つ て製造す る こ と が で き る 。

化合物 （ I I ) と 一般式 （ I I I ) で 示 さ れ る 化合物 と の 反応 に 用 い る 有機溶媒 と し て は 、 本反応 を い ち じ る し く 阻害 し な い 溶媒 で あ れ ば特 に 限定 さ れ な い が、 1 ， 1 ， 2 , 2 — テ ト ラ ク ロ ロ ェ タ ン 、 N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル フ ォ キ シ ド な ど 力く好 ま し い 。 又、 ル イ ス 酸 と し て は塩ィ匕 ア ル ミ ニ ウ ム 、 三 フ ッ 化 ホ ウ 素、 塩化 ス ズ、 塩化亜鉛、 塩化鉄 な ど が用 い ら れ る が、 塩 化 ア ル ミ ニ ウ ム が 特 に 好 ま し い 。

本反応 に お け る 各成分 の 使用 量 は 、 5 — シ ァ ノ ー 2 — ( 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — （ 4 — メ チ ノレ ス ル ホ ニ ノレ フ ヱ ニ ノレ ） チ オ フ ヱ ン （ I I ) に 対 し て ァ ニ リ ン 誘導 体 （ I I I ) を 1 〜 4 倍 当 量、 特 に 1 . 5 〜 3 倍 当 量用 い る の が好 ま し く 、 ル イ ス 酸 は 1 〜 3 倍 当 量、 特 に 約 2 倍 当 量用 い る の が好 ま し い 。 本反応の 温度 は 2 5 か ら 1 4 0 °Cが好 ま し く 、 8 0 か ら 1 2 0 °Cが特 に 好 ま し い 、 又反 応時 間 は 1 力、 ら 1 0 時間が好 ま し く 、 6 力、 ら 9 時 間 が特 に 好 ま し い 。 上記反応後 の 処理 は 、 通常 の 処理法 、 例 え ば再結 晶 法 ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 な ど に よ り 目 的化 合物 を 精製単離す る こ と に よ つ て 行 な う こ と が で き る o

本発 明 の ィヒ 合物 （ I ) お よ び そ の 薬理学 的 に 許容 し う る 塩 は 、 消 化管障害 を起 さ ず に 抗炎症作用 を 示 す も の で あ る 。 す な わ ち 、 抗炎症活性 を 有 し な が ら も 、 こ れ ま で の 非 ス テ ロ イ ド性抗炎症薬 と は 異 な り 、 試験管 内 試験 で シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ活性 を 阻害 し な い。 ま た 、 生体 内 試験 に お い て も 消 化管障害増悪作用 を 示 さ な い も の で あ る o

そ の た め 、 ヒ ト ま た は動物 に お け る 種 々 の 炎症反応、 膠原病、 自 己免疫疾患、 そ の 他の 種 々 の 免疫疾患 の 予 防 お よ び Z ま た は 治療の た め の 薬剤 と し て有用 で あ る 。

さ ら に 詳 し く は 、 関 節 お よ び 筋 肉 の 炎 症 お よ び 疼 痛 ( た と え ば慢性関節 リ ウ マ チ 、 リ ウ マ チ 性脊椎炎、 変形 性関節症、 痛風性関節炎 な ど） 、 皮膚の 炎症 （ た と え ば 日 焼 け な ど） 、 眼 の 炎症症状 （ た と え ば結膜炎 な ど） 、 外眼部 お よ び前眼部の 炎症性疾患 の 対症療法 （ た と え ば 眼瞼炎、 角 膜炎、 強膜炎、 前眼部 ブ ド ウ 膜炎、 術後炎症 な ど） 、 白 内 障手術 に お け る 術後 の 炎症症状、 術 中、 術 後 合 併 症 の 防 止 、 炎 症 が 関 与 し た 肺 障 害 （ た と え ば 喘 息、 気管支炎 な ど） 、 炎症 を 伴 う 消化器症状 （ た と え ば ァ フ タ 性潰瘍、 ク ロ ー ン 病、 萎縮性 胃 炎、 変形性 胃 炎、 潰瘍性大腸炎、 小児脂肪便症、 限局性回 腸炎 、 過 敏性腸 症候群 な ど） 、 歯 肉 炎、 う 蝕歯 の 治療時 の 痛 み 、 頭痛、 生理痛 、 手術 ま た は 外傷後 の 炎症、 疼痛 お よ び腫張、 炎 症 に 伴 う 発熱、 そ の 他 の 症状 の 予 防 お よ び Z ま た は 治療 の た め の 薬剤 と し て 有用 で あ る 。 さ ら に 循環器系疾患 ま た は 脳血管疾患 の 予 防 お よ び Z ま た は 治療 の た め の 薬剤 と し て有用 で あ る と 期待 さ れ る 。

前言己予 防 お よ び Z ま た は 治療 目 的 に は 、 本発 明 の 化 合 物 （ I ) ま た は そ の 薬理学的 に 許容 し う る 塩 は 、 経 口 投 与、 非経 口 投与 ま た は 外用 （局所適用 ） に よ り 投与す る こ と がで さ る o

医薬製剤 と し て は、 カ プ セ ル剤 、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒 剤、 吸入剤 、 坐剤、 液剤、 ロ ー シ ョ ン 、 懸濁剤、 乳剤、 钦脅、 貼付剤、 ゲ ル な ど を 挙 げ る こ と がで き る 。 所望 に よ り 、 こ れ ら の 製剤 に 、 有機 ま た は 無機の 固体 ま た は 液 体 の 賦形剤、 補助物質、 安定化剤、 湿潤剤、 乳化剤、 緩 衝剤、 そ の 他各種添加剤 を 配合す る こ と が で き る 。

所望 の 治療 ま た は予 防的効果 を 達成す る た め に は、 活 性成分 の 1 日 当 り の 投与量 は 、 ヒ ト 体重 l k g 当 り 0 . 0 1 〜 5 O m g の 範囲 に あ る 。 各単位投与形態 は 、 適切 な 医薬用 キ ヤ リ ア 一 と の 混合状態で活性成分 1 〜 5 0 0 m g を 含 む こ と が で き る 。 こ の単位投与形態 は 1 日 1 〜 4 回投与 と す る こ と が で き る 。 発 明 を 実施す る た め の 最良 の 形態 つ ぎ に 試験例 に よ つ て 本発 明 の 化合物 の 作用 効果を 説 明 す る 。

本発 明化 合物 に つ い て ラ ッ ト ア ジ ュ バ ン ト 関節炎、 マ ウ ス 水浸拘束 ス ト レ ス 潰瘍 お よ び ヒ ッ ジ 精嚢腺 シ ク 口 才 キ シ ゲ ナ ー ゼ活性 に 対す る 試験 を 実施 し た 。 以下 に 試験 方法 お よ び試験結果 を 示す。

試験例 1

ラ ッ ト ア ジ ュ バ ン ト 関節炎 に 対す る 作用

〔試験方 法〕

7 週令 の ル イ ス 系雄性 ラ ッ ト （ 1 群 4 匹） の 右後肢足 躕皮 下 に ヒ ト 結核菌、 マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム ッ ベ ル ク 口 一 シ ス (Mycobacterium tuberculosis) H 3 7 R A の 死 菌 の 流 動 パ ラ フ ィ ン 懸濁 液 （ ア ジ ュ バ ン ト ） 0 . 6 m g / 0 . 1 m l を 注 入 し 、 ア ジ ュ バ ン ト 関 節 炎 を 誘 発 し た 。 ア ジ ュ バ ン ト 接種 3 日 後 の 接種足 （ 1 次炎症） お よ び 1 7 日 後 の 非接種足 （ 2 次炎症） の 足容積を 測定 し 、 ァ ジ ュ パ ン ト 接 種前 の 足 容 積 {:： 対 す る 腫 脹 率 を 算 出 し た。 本発 明 化 合物 の 1 O m g を 0 . 5 重量％ カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 水溶液 1 0 m 1 に 懸濁 し 、 ア ジ ュ バ ン ト 接種 日 よ り 1 日 1 回、 連 日 1 7 日 間、 l O m g Z k g の 経 口 投与 を 行 っ た。 比較薬 と し て イ ン ド メ タ シ ン l m g / k g を 用 い た。

〔試験結果 )

験結果 は 表 2 に 0 . 5 重量 % カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル

D ― ス 水溶液投与群の 腫脹率 に 対す る 抑制 率で示 し た 。 腫脹率お よ び抑制 率 は 以下の 計算式 に よ り 算 出 し た。

腫脹率 （ % ) = 〔 （測定時の 足容積 / ア ジ ュ バ ン ト 接 種直前 の 足容積） — 1 〕 X 1 0 0 抑制率 （ ％ ) = 〔 1 一 （試験化合物投与 ラ ッ ト の腫脹 率 Z 0 . 5 重量 ％ カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 水溶液投与群平均腫脹率） 〕

X 1 0 0

各値 は 群 4 匹 の 平均値 を 、 ( ) 内 は 標準誤差 を 示 す。

ィ ン ド メ 夕 シ ン l m g Z k g 投与群 で は 接種足 2 8 .

3 %、 非接種足 4 3 . 6 % の 腫脹抑制 が見 ら れ る が、 本 発 明化 合物 1 O m g k g 投与群で も 同等 も し く は そ れ 以上 の 抑制作用 が見 ら れ、 と く に 実施例 1 の 化 合物で接 種足 3 1 . 5 %、 非接種足 4 8 . 9 %の 腫脹抑制 が見 ら れ る 腫 脹 抑 制 率 （ ％ )

試験化合物

(実施例番号）

1次炎症 （接種足） 2次炎症 （非接種足）

1 31.5 (0.91) 48.9 (3.58)

2 22.6 (5.24) 28.4 (2.55)

3 32.2 (10.8) * A* 32.7 (7.40) 57.4 (8.54)

23.5 (4.D7 C5) 34.7 (4.26)

26.3 (4.37) 57.2 (5.34)

7 / 36.1 (6.36) 48.8 (3.20)

11 35.0 (10.1)

12 18.2 (2.73) O 2 C4卜.9 (10.2)

13 16.7 (3.25) 24.2 (5.05)

17 27.4 (7.02) O

18 27.9 (3.09) 48.9 (9.6O9) ィンドメタシン 28.3 (4.10) 43.6 (9.42)

試験 例 2

マ ウ ス 水 浸 拘 束 ス ト レ ス 潰 瘍 に 対 す る 作 用

〔 試験方 法〕

6 週 令 の d d y 系 雄 性 ラ ッ ト （ 1 群 1 0 匹 ） を 1 夜 絶 食 後 、 7 時 間 の 水 浸 拘 束 負 荷 を 行 い 、 胃 潰 瘍 の 発 生 状 況 を 実 体 顕微鏡 下 で 観 測 し 、 潰 瘍 部 の 長 径 の 合 計 （ m m ) を 各 動 物 の 潰 瘍 係 数 と し た 。 本 発 明 化 合 物 1 0 m g 、 3 0 m g 、 l O O m g と ツ イ ー ン 8 0 の 0 . 1 5 m l を 混 和 後 、 0 . 5 重量 ％ ァ ラ ビ ア ゴ ム 水 溶 液 に 懸 濁 （ 総 量 1 0 m l ) し 、 水 浸 拘 束 負 荷 の 1 5 分 前 に 経 口 投 与 を 行 つ た 。 比 較 薬 と し て イ ン ド メ タ シ ン を 用 い た 。 〔試験結果 〕

試 験 結 果 は 表 3 に 潰 瘍 係 数 の 平 均 値 で 示 し た 。 溶 媒 ( ツ イ 一 ン 8 0 の 0 . 1 5 111 1 を 0 . 5 重量 ％ ア ラ ビ ア ゴ ム 水 溶 液 に 加 え 、 総量 を 1 0 m 1 と し た も の ） の 投 与 群 （ 潰瘍係数 9 . 0 ) に 比 べ 、 イ ン ド メ タ シ ン l m g Z k g 投 与 群 で は 1 9 . 0 、 3 m g Z k g 投 与 群 で は 2 8 . 2 と 潰瘍 係数 の 増 加 が認 め ら れ る が 、 実施 例 1 の 化 合物 で は 1 0 O m g Z k g 投 与群 で も 潰瘍 係 数 の 明 確 な 変 ィヒ は 認 め ら れず 、 本 発 明 化 合 物 に は ィ ン ド メ タ シ ン で 認 め ら れ る よ う な 潰瘍増 悪作 用 は な い 。

表 3

試験 例 3

ヒ ッ ジ 精 嚢 腺 シ ク 口 ォ キ シ ゲ ナ 一 ゼ 活 性 に 対 す る 作 用 〔試験 方 法 〕

試 験 化 合 物 を 含 む 酵 素 反 応 液 [ 5 m M 卜 リ プ 卜 フ ァ ン 、 2 0 0 n Mへ マ チ ン 、 0 . 0 4 重 量 ％ ツ イ ン 2 0 、

1 0 単 位 の ヒ ッ ジ 精嚢腺 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ 一 ゼ （ カ イ マ

14

ン 社 製） の [ 1 一 ¹⁴ C ] ァ ラ キ ド ン 酸 、 0 . ] M ト リ ス — 塩酸緩衝液 （ p H 8 . 0 ) ] の 2 5 0 1 を

2 5 ^eC で 6 分 間 反 応 さ せ た 。 0 . 2 M ク ェ ン 酸 緩 衝 液

( P H 3 . 0 ) 0 . 5 m 1 を 加 え 、 反応を停止 さ せ た 。 舴酸ェ チ ル で [ 1 一 ¹⁴ C ] ァ ラ キ ド ン 酸 を 抽 出 し 、 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て 分離後、 ァ ラ キ ド ン 酸画分の 放 射活性 を 液体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ゥ ン タ ー で測定 し 、 抑 制率 を 算 出 し た。

〔試験結果

試験結果 は 、 表 4 に 2 回 の 試験 の 抑制率 の 平均値 で示 し た 。 抑制率 は 以下 の 計算式 に よ り 算 出 し た。

抑制率 （ % ) = ( 1 一 （酵素非添加液中 の ァ ラ キ ド ン 酸量 - 試験化 合物添加液中 の ァ ラ キ ド ン 酸量） / (酵素非添加液 中 の ァ ラ キ ド ン 酸量 一 試験化 合物非添加液中 の ァ ラ キ ド ン 酸量） ) X 1 0 0

イ ン ド' メ 夕 シ ン で は 1 0 _⁸Mか ら 用 量依存的 に シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ活性の 抑制 がみ ら れ、 1 0 —⁶Mで完全抑 制が み ら れ る 。 一方、 実施例 1 の 化合物で は 1 0 — ⁴ M添 加群 で も シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ活性の 阻害 は 認め ら れ な い ₀

[以下余 白 ]

4

Si 化 " ^物 i Wm M >P'i ' ¾j¹

(実施例番号） ( % )

化 合 物 1

10 ~⁶ 3.4

10 ~⁵ 1.3

10 "⁴ M - 2.2

イ ン ドメ タ シン

10 — ⁸ M 15.4

10一⁷ M 66.2

10 "⁶ M 104.9 以上の よ う に 本発 明ィ匕合物 は ラ ッ ト ア ジ ュ バ ン ト 関節 炎抑制効果 を 有 し 、 し 力、 も イ ン ド メ タ シ ン や ア ス ピ リ ン の よ う な 従来 の 非 ス テ ロ イ ド性抗炎症薬 と 異 な り 、 ヒ ッ ジ 精嚢腺 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害活性 を 示 さ な い。 ま た 、 マ ウ ス 水浸拘束 ス ト レ ス 潰瘍 の 増悪作 用 も 認 め ら れ ず、 消化管 障害 の 少 な い 抗炎症作用 物質 で あ る 。

以下 に 実 施 例 を 挙 げ て 本 発 明 を 更 に 具 体 的 に 説 明 す る o な お ¹ H — N M R ス ぺ ク ト ル は テ ト ラ メ チ ノレ シ ラ ン

( τ M S ) を 内 部標準 と し て 使用 し 、 J N M — E X 2 7

0 型 ス ペ ク ト ル メ ー タ ー （ 2 7 0 M H z 、 日 本 電 子

(株 ) 製） で測定 し 、 δ 値 は p p m で 示 し た 。 N M R ス ぺ ク ト ル 測 定 時 の 溶 媒 は 、 と く に 注 記 さ れ て い な い 限 、 C D C 1 。を 使用 し た 。 マ ス ス ぺ ク ト ノレ は Q P 1 0 0 0 E X 型 ス ぺ ク ト ル メ ー タ ー （ （株） 島津製作 所製） で測定 し た 。

実施例 1

5 — シ ァ ノ ー 2 — ( 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 —

( 4 — メ チ ル ス ル ホ ニ ル フ エ ニ ル ） チ ォ フ ェ ン （ 3 0 0 m g 、 0 . 8 3 7 ミ リ モ ル ） を 乾燥 1 , 1 ， 2 , 2 — テ ト ラ ク ロ ロ ェ タ ン 3 m l に 溶解 さ せ 、 無水塩化 ア ル ミ 二 ゥ ム （ 2 2 6 m g 、 2 . 0 当 量） を 加 え 、 室温で 1 時間 攪 拌 し た 。 次 に m — ク ロ ロ ア 二 リ ン （ 0 . 1 4 m 1 、 1 . 5 当 量 ） を 加 え 1 0 0 °C に 加 熱 し 、 8 時 間 攪 拌 し た 。 そ の 間 ァ ニ リ ン が減少 し て い れば適量追加 し た。 溶 媒 を蒸発 さ せ、 残留物 に 飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 を 加 え ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 し た。 抽 出 液を 水洗 し 乾燥 し 濃縮 し た 。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精 製 し た 。 5 — [ N ^Α - ( 3 — ク ロ 口 フ エ 二 ル ） ア ミ ジ ノ ] — 2 — （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 —

( 4 — メ チ ノレ ス ル ホ ニ ゾレ フ エ 二 ノレ ） チ ォ フ ェ ン の 粉 末

( 3 5 6 m g ) が得 ら れ た 。

実施例 2 〜 1 8

表 5 〜 8 に 示 さ れ る 置換 ァ ニ リ ン を 用 い た 以外 は 、 実 施例 1 と 同 様 に し て 表 5 〜 8 に 示 さ れ る 目 的物 を 得 た 。 表 5 〜 8 に 収率、 機器 デ ー タ を 示す。

[以下余 白 ]

収率 N M R Mass m p 実施例 Rl R²

(%) (C DC 1₃, (5 ) (m/z) (。c)

1 3 - CI H 90 3.08 (3H, s), 4.96 (2H. s), 6.89 (1H, dd, J = 484 (M ⁺ ), 188.0〜

2.97, 7.92Hz), 6.99 - 7.09 (4H, m), 358, 277, 188.8 7.23 - 7.32 (3H, m), 7.43 - 7.48 (3H, m), 127

7.86 (2H, d, J = 8.58Hz)

2 H H 95 3.07 (3H, s), 4.92 (2H, s)， 6.98 - 7.12 (5Η, 450 (Mつ， 188.1〜

m), 7.23 - 7.28 (2H, m), 7.34 - 7.47 (5H, m), 357, 277, 189.4 7.85 (2H, d, J = 8.58Hz) 93

3 2 - CI H 93 3.08 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.99 - 7.07 (4H, 484 (M ⁺ ), 115.6〜

m). 7.24 - 7.29 (3H, m). 7.42 - 7.47 (3H, m), 449, 277, 119.7 7.51 (lH, s)， 7.86 (2H, d, J = 8.58Hz) 127

4 4一 CI H 70 3.23 (3H, s), 6.67 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 484 (Mつ， 245.2—

8.58Hz), 7.22 (2H, t)， 7.32 - 7.38 (4H, m). 357, 277, 298.6 7.50 (2H, d, J = 8.58Hz). 7.90 (2H, d, J = 8.58Hz), 127 (分解） 8.00 (1H, s)

DMSO一 d₆

5 3-F H 85 3.08 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.72 - 6.82 (3H， 468 (M + ), 108.6〜

m), 7.02 (2H, t), 7.23 - 7.36 (3H. m), 358, 277， 112.9 7.43 - 7.48 (3H, m), 7.86 (2H, d， J = 8.58Hz) 111

6 収率 N M R Mass m p 実施例 Rl R²

(°/o) (CDC 1₃, δ ) (m/z) (。c )

6 4-F H 85 3.08 (3H, s), 4.91 (2H， s), 6.93 - 7.10 (6H, 468 (M ⁺ ), 212.0〜

m), 7.25 (2H, t), 7.43 - 7.46 (3H， m), 358, 279， 213.6 7.86 (2H, d. J = 8.58Hz) 111

7 4一 Br H 68 3.10 (3H, s)， 5.66 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 530 (M ⁺ ), 249.8〜

8.58Hz), 7.03 (2H, t), 7.25 - 7.30 (2H, in), 357. 277, 253.0 7.43 - 7.49 (4H, m), 7.70 (IH， s), 7.85 (2H, 171

d, J = 8.58Hz)

し 1Jし 十 IJ M

8 3 - Me H 88 2.35 (3H, s), 3.08 (3H. s), 4.90 (2H, s). 464 (M ⁺ ), 104.4〜

6.81 (2H, d， J = 8.58Hz), 6.91 (1H, d, J = 357， 277, 106.9 7.59Hz), 7.01 (2H. t), 7.22 - 7.28 (3H, m), 107

71 . t A ― 7. ¾ Λ Ρ Ό, Γ V Q U rl , _m III、ノ , 7 ί .Ο QRΟ ( 9 I rAl , r Ul， J T—一 « O.t ^J ftOl HlZノ

9 4一 Me H 78 2.34 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.89 (2H, s)， 464 (M ⁺ ), 225.6~

6.90 (2H, d, J = 7.92Hz)， 7.01 (2H, t), 357, 277, 228.9 7.17 (2H,d， J = 7.92Hz), 7.25 (2H, t), 107

7.43 - 7.46 (3H, m), 7.86 (2H. d, J = 8.58Hz)

8 収率 N M R Mass m p 実施例 R l R²

(%) ( C D C 1₃, δ ) (m/z) (°C )

15 3-OMe 5-OMe 50 3.08 (3H, s), 3.79 (6H, s)， 4.98 (2H, s) , 510 (M ⁺ ). 228.7- 6.18 - 6.23 (3H, m), 7.02 (2H, t) , 357, 277, 231.0 7.25 (2H, t) . 7.43 - 7.47 (3H, m), 153

7.86 (2H, d, J = 8.58Hz)

16 3 - CI 4一 Me 85 2.35 (3H, s) , 3.08 (3H, s) , 4.92 (2H, s) , 498 (M ⁺)， 209.9〜

6.81 (1 H, dd) , 6.99 - 7.05 (3H, m), 357, 278, 210.8 7.19 - 7.29 (3H, m), 7.43 - 7.46 (3H, m), 141, 106

7.86 (2H, d, J = 8.58Hz)

17 3 - CI 4一 C I 98 3.08 (3H， s)， 4.97 (2H， s) , 6.86 (lH. dd, 518 (M ⁺ ), 116.1- J = 2.31, 8.58Hz), 7.02 (2H, t) , 357, 277, 119.3 7.13 ( 1H, d, J = Z.SlHz), 7.25 (2H, t), 1 1

7.40 - 7.48 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.25Hz)

18 3 - CI 4-F 98 3.08 (3H, s), 4.97 (2H, s) , 502 (M + ), 106·1〜

6.84 - 6.89 (lH. m), 6.99 - 7.17 (4H, m), 358, 279, 110.2 7.25 (2H, t)， 7.42 - 7.47 (3H, m), 145

7.86 (2H, d, J = 8.58Hz)

つ ぎ に 本発 明化合物 を 含有す る 処方例 を 示す。

処方例 1

5 0 g の 化 合物 1 お よ び 3 3 g の ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン を エ タ ノ ー ル 2 0 0 m 1 に 溶解後、 減圧乾燥 に よ り ェ タ ノ 一 ル を 留去 し た 。 残 さ を 粉砕 し て粉末 と し 、 こ れ に 乳糖 2 2 g 、 カ ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ル ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム 2 1 g お よ び ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 g を 力 Bえ 、 常法 に よ り 打錠 し て 1 0 0 0 錠 を え 、 1 錠中 5 0 m g の 化合 物 1 を 含 む錠剤 と し た 。

処方例 2

乳糖 （ 1 0 0 メ ッ シ ュ ： D M V 社製） 1 6 5 0 g を遠 心流動型 コ 一 テ ィ ン グ装 置 （ C F — 3 6 0 ： フ ロ イ ン ト 産業 （株） 製） に 入れ、 こ れ に 化合物 1 の 5 0 g お よ び ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ リレ メ チ ル セ ル ロ ー ス 2 9 1 0 ( H M P C 2 9 1 0 ： 信越化学工業 （株） 製） 3 1 0 g を 完全 に 溶解 し た エ タ ノ ー ル 一 塩化 メ チ レ ン 溶液 （ 1 ： 1 容量 比） 5 0 0 0 m 1 を 常法 に よ り ス プ レ ー コ 一 テ ィ ン グ し 顆粒 と し た 。

こ の も の を 4 0 °C で 4 時 間 乾 燥 後 、 常 法 に よ り 顆 粒 し 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 3 g を 加 え 混 合 し た 後、 カ プ セ ル に 充填 し カ プ セ ル剤 と し た 。 1 0 0 0 カ プ セ ル を え 、 1 カ プ セ ル 中化 合物 1 を 5 O m g 含 む カ プ セ ル剤 と し た 。

処方例 3

乳糖 （ 1 0 0 メ ッ シ ュ ： D M V 社製） 1 6 2 0 g を遠 心流動型 コ 一 テ ィ ン グ装 置 （ D F — 3 6 0 ： フ ロ イ ン 卜 産業 （株） 製） に 入れ、 こ れ に 化合物 1 の 5 0 g お よ び ヒ ド ロ キ ン プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 2 9 1 0 ( H M P C 2 9 1 0 ： 信越化学工業 （株） 製） 3 1 0 g を 完全 に 溶解 し た エ タ ノ ー ル 一 塩化 メ チ レ ン 溶液 （ 1 ： 1 容量 比） 1 0 0 0 m l を 常法 に よ り ス プ レ ー コ ー テ ィ ン グ し 顆粒 と し た 。 こ の も の を 4 0 °Cで 4 時間乾燥後、 常法 に よ り 顆粒 し 、 顆粒剤 と し た 。

本発 明 の フ ユ ニ ル ア ミ ジ ノ チ オ フ ユ ン 誘導体 は抗炎症 活性 を有 し 、 し か も こ れ ま で の 非 ス テ ロ イ ド性抗炎症薬 と は 異 な り 、 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ活性 を 阻害せ ず、 消 化管障害増悪作用 を 示 さ な い も の で あ る 。 し た が っ て 、 種 々 の 炎症疾患 の 予 防 お よ び治療 に 有用 な 副作用 の 少 な ぃ 抗炎症剤 と な り う る 。

Claims

請 求 の 範 囲 . 一般式 （ I )

[式 中 、 R R ²は 同 一 ま た は 異 な っ て 、 そ れ ぞ れ 水 素原子、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 c の ア ル キ ノレ 基 ま た は C

1〜 4

の ァ ゾレ コ キ シ ル基 を 表 わ す ] で 示 さ れ る フ ユ ニ ル

1〜 4

ァ ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ オ フ ヱ ン 誘導体 ま た は そ の 薬 理 学 的 に 許 容 し つ る

. 一 fee 式 ( I ) に お い て 、 R ¹、 R が 同 一 ま た は 異 な つ て 、 水 素 原 子 、 フ ッ 素 原 子 、 塩素 原 子 、 臭素 原 子 、 メ チ ル 基 ま た は メ ト キ シ 基 で あ る 請求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の フ エ 二 ル ア ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ オ フ ン 誘 導 体 ま た は そ の 薬 理学 的 に 許 容 し う る 塩。

. 5 一 [ N ^ ( 3 - - ク ロ ロ フ エ 二 ノレ ） ア ミ ジ ノ ] 一 2 一 ( 4 一 フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 3 — （ 4 — メ チ ノレ ス ル ホ ニ ノレ フ ヱ ニ ル ） チ ォ フ エ ン ま た は そ の 薬理 学 的 に 許 容 し う る

4 . 請求 の 範 囲 第 1 項 な い し 第 3 項 の い ず れ か に 記 載 の フ ェ ニ ル ァ ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ オ フ ヱ ン 誘 導 体 ま た は そ の 薬 理 学 的 に 許容 し う る 塩 を 含 有 す る 抗 炎 症 剤 。

5 . 請求 の 範 囲 第 1 項 な い し 第 3 項 の い ず れ 力、 に 記 載 の フ ヱ ニ ル ァ ミ ジ ノ 基 を 有 す る チ オ フ ヱ ン 誘 導体 ま た は そ の 薬 理 学 的 に 許 容 し う る 塩 の 炎 症 疾 患 の 予 防 お よ び

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