WO1996011715A1

WO1996011715A1 - Composition de reparation des tissus durs et son unite de distribution

Info

Publication number: WO1996011715A1
Application number: PCT/JP1995/002110
Authority: WO
Inventors: Kenichi Hino; Toshihide Nakashima
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 1994-10-13
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 1996-04-25
Also published as: DE69525032T2; EP0734735B1; EP0734735A1; DE69525032D1; CA2178810C; US5814681A; CA2178810A1; EP0734735A4

Description

明細寄

硬組織補修用組成物およびその供給装置

技術分野

本発明は、骨セメント、骨補墳材、人工骨等として使用される硬組織補修用組成物、および硬組維補修用組成物の供^法に閱する。

背景技術

従来、人工関節固定用にボリメチルメタクリレートと過酸化ベンブイル（重合開始剤）よりなる粉剤と、メチルメ夕クリレートと N, N—ジメチルー p—トルィジン等の 3极ァミン（促進剤）よりなる液剤との骨セメントが使用されてきた。この骨セメントは、手術時、人工関節の固定を行う直前に粉剤と液剤とを混合し、得られた混合物をセメントガンと称するディスペンザ一を用いて患部に充填し、硬化させて使用するものである。しかしながら、かかる骨セメントにあっては、 ①メチルメタクリレートの毒性により手術中に患者の血圧低下が起こる、 ②重合硬化時の発熱により患者の組織に傷害を与える、 ③ポリメチルメタクリレートが硬組総と接着しないため固定した人工節が経時的に緩んでくる、 ④粉剤と液剤を使用直前に混合するためメチルメタク JJレートの悪臭が手術室内に充満し有害である、 ⑤粉剤と液剤との混合を手早く行わないと混合物の硬化が始まり、該混合物を骨セメントとして使用できなくなる、 ⑥粉剤と液剤との混合が不十分であると得られる硬化物の強度が低く、人工 M節を硬組維に強固に固定することができない、という問 Sがある。

骨セメントの生体速合性を向上させることを目的として、特公昭 5 4 - 4 2 3 8 4号公報には、ボリメチルメタクリレートとメチルメタクリレートよりなる組成物と生体親和性に優れたアバタイト結晶相を有する生体活性ガラスとからなる骨セメントが提案され、また特表昭 6 2 - 5 0 3 1 4 8号公報には、ジ（メタ）ァクリレートと少なくとも一部が部分的に骨によって吸収される無機質の充«材拉子よりなる骨セメントが提案されている。

上纪の骨セメントは、いずれも生体親和性を有する充坩材を使用するところに ' 特徴を有しており、特に後者の骨セメントは、毒性および接着強度の面で問題のあるメチルメタクリレートを使用しない^いう利点がある。しかしながら、これらの骨セメントは、生体適合性という観点からは良い結果が得られることもあるが、操作性の観点からは必ずしも満足できるものではない。

すなわち操作性の面からは、特に上記問題点⑤⑥といった、一見相反する問題を同時に解消するため、手早くかつ十分に混合を行うことが必要であり、さらに患部への充埂を容易とするためには硬化前の骨セメントが適度な流動性を有することも必要である。

また、実用的な骨セメントとしては、硬化物と硬組維との接着強度が十分であることに加え、生体内で長期に適度な強度を保持するために、硬化物が十分な酎水性を有していることが必要である。

本発明は、実用的な骨セメントに必要とされる上記の性能を撖足し、生体適合性および操作性に優れた硬組織補修用組成物を提供することを目的とする。

さらに本発明は、該硬組維補修用組成 ¾ 供耠する方法を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明者らは、生体適合性に優れ、骨との接着性が良いリン酸カルシウム系無摟粉末と、硬化物に十分な機械的強度および酎水性を与える重合性モノマーとを、特定の割合で混合して得られるペース卜から構成される硬組織補修用組成物が上記の目的に合致するものであることを見出し、さらに検討した結果、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、リン酸カルシウム系無機粉末（以下これを無機粉末と略称する）、重合性モノマー混合物（以下モノマー混合物と略称する）および重合開始剤を含有してなるペースト（A ) と、無機粉末、モノマー混合物および重合促進剤を含有してなるペースト（B ) とかなり、

各ペースト中の無機粉末の含有量が、それぞれ 7 5〜8 5重量％であり、上記重合性モノマー混合物が、それぞれ一股式（ 1 ) ：

(式中、 R¹および R²は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 Pは〜 4の整数を表わす）で表されるモノマー、および下記一般式

( 2 ) ：

(式中、 R³および R⁴は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 mおよび nはそれぞれ 1〜5の整数であって、 m + n - 2〜6である）で表されるモノマーを含有し、かつ、

—股式（ 1 ) で表されるモノマーの組成物中の含有量が、全モノマー混合物の 4 0〜 6 5重量 96であることを特 Sとする硬組維補修用組成物を提供する。

さらに本発明は、上記硬組辙補修用組成物を供給する方法を提供する。

本発明でいう「硬組織」とは、骨、軟骨、関節、歯のような生体中の硬い組雄をいう。

本発明でいう「操作性に優れる」とは、硬組織補修用組成物を構成する各べ一スト（A) および（B) が適度な流動性、あるいは稠度を有していることを意味する。，

ペーストの稠度は、一定量のペーストを 2枚のガラス板にはさんで、一定の圧力を加えた際に、一定時間後に広がった直径（mm) で表現する。ペーストの好ましい稠度は、 2 5てで 0 . 5 m 1のペーストに 4 0 gの圧力を加えた時、 3 0 秒後の直径が 2 0 mm以上、 2 7 mm以下である。

特に、ペーストの稠度をかかる範囲とすると、ペーストの均一な混合ができ、得られた硬組織補修用組成物の流動性が適度なものとなり、該組成物の患部への充塡を容易に行うことができ、好ましい。特に、後述のディスペンサーを用いると、上記の混合、充塡という 2つの操作を同時に行うことができる。

ペース卜の流動性は、定 fi的には一定形伏の容器に充填した一定量のペーストを、一定の速度で押し出すのに必要な力で定義される。具体的には、内径 1 3 m m、出口口径 3 . 5 mmのシリンダーに ^料を充填し、 2 5でで該シリンダーに挿入したビストンを 5 mmZ分の速度で押込むのに要する力で表される。適度な流動性を有するペーストは、好ましくは 2 N以下、さらに好ましくは 1 N以下の押出し力をもつ。ペーストの流動性が上記の範囲にあれば、上記した混合、充塡操作を行う際に要する力が小さくてすみ、片手で簡単に操作を行うことが可能となる。ペーストの流動性が高すぎるものはディスペンザ一から垂れ落ち、また適用部位から流出し、流動性の低すぎるものはディスペンザ一からの押し出しが困難で、また適用部位に充分注入することができず、いずれも操作性が悪い。

本発明で使用する無機粉末としては、例えば、第二リン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、 a—リン酸三カルシウム、 8—リン酸三カルシウム、リン酸四力ルシゥム、ヒドロキジアパタイトなどがられるが、なかでも α—リン酸三力ルシゥム、 iS—リン酸三カルシウムおよびヒドロキシァパタイトが生体適合性が優れており好ましい。

本発明にあっては、各ペースト（A) および（B ) 中の無機粉末の含有量が、それぞれペースト中 7 5〜8 5重量 ¾の囲内にあることが必要である。

各ペースト中の無機粉末の含有量が 7 5重量 ¾未満であると、無機粉末表面がボリマーで Sわれる部分が多く、骨との接着が阻害されて良好な生体適合性が発揮されない、硬組緻補修用組成物を硬化させる時、重合発熱量が大きくなり患者の組雜に傷害を与える恐れが大きい、硬化物の強度が充分でないなどの欠点を生じる。一方各ペースト中の無機粉末の含有量が 8 5重 S%を越えると、ペーストの流動性が低くなり、場合によっては均一な補修用組成物が得られず、本発明がその目的とする優れた操作性が実現できな t、。

なお、ペースト（A ) 中の無機粉末の成分および含有量と、ペースト（B ) 中の無機粉末の成分および含有量は同一であることが望ましい。

本発明で使用する無機粉末の粒径は、 0 . 1〜 1 0 0 mが好ましく、さらに好ましくは 0 . 1〜5 0 ju mである。無機粉末の粒径をこのような幅広い分布のものとすることにより、ペースト中の無機粉末の含有置をより高めることができる。

また、該無機粉末は緻密体であること"^ ましい。ここでい ό緻密体とは、実質的に空孔を有さないもののことをいい、水銀圧入法による細孔容接が 0 . l m 1 以下であるものをいう。無機粉末として、細孔容積が上記の範囲内のものを使用すれば、モノマー混合物と混合した時に該モノマー混合物が無機粉末の空孔内に吸収されることなく、上記のような無機粉末の含有 fiの高い補修用組成物を得ることができる。

本発明で用いるリン酸カルシウム系無機粉末と有機物であるモノマー混合物とを均一に混合して安定な補修用組成物を得るためには、無機粉末の表面に有機基を導入するのが好ましい。その手段として、有機シランカップリング剤で処理することが挙げられる。特に、無機粉末を有機シランカップリング剤で一次処理した後に熱処理を行ない、さらに有機シランカツプリング剤で二次処理することにより、適度な流動性を有する補修用組成物が得られ、かつ硬化物の強度が高くなる。これは、ゲイ素を含まないリン酸カルシウム系無機粉末に有機シランカップリング処理、および熱処理を行うことにより、無機粉末の表面にゲイ素が導入され、これに第 2の有機シラン分子が結合するものと考えられる。

有機シランカップリング剤としては、例えば、 7—メタクリロキシプロビルトリメトキシシラン、 7ーメタクリロキシブ口ピルトリエトキンシラン、 7一メタクリ口キシブ口ビルートリス（ 3—メトキシェトキシ）シラン、 7—アミノブ口ビルトリエトキシシランなどが挙げられる。 2回の有機シラン処理に用いるシランカップリング剤は、同一のものでも異なるものでも良いが、 2回目の処理には _γ—メタクリ口キシブ口ビルトリメトキシシランのように重合性二重結合を有するシランカップリング剤を用いると、硬化物との結合がより強固になるので更に好適である。 2回のシラン処理の中間 ( fi¹なう熱処理は、 1回目のシラン処理で導入された有機シランカップリング剤を熱分解できる温度であれば良く、高温では無機粉末の組成や構造が変化する場合があるので、熱処理温度は 3 0 (TCないし 8 0 O 'Cが望ましい。

本発明で使用するモノマー混合物は、一般式（ 1 ) ：

(式中、 R¹および R*は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 pは 1 〜 4の整数を表わす〉で表されるモノマー、および下記一股式

( 2 ) ：

(式中、 R³および R*は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 mおよび nはそれぞれ 1〜 5の整数であって、 m十 n = 2〜6である）で表されるモノマーを含有する。

—股式（ 1 ) で表されるモノマーは流動性の高い液体で、他のモノマーを溶解し、かつ無機粉末と均一に混合して安定な補修用組成物を形成するのに必要な成分である。またこのモノマーは親水性で、周囲の酸素の重合阻害作用によって、硬化物表面に僅かに残存し、これが周囲の水に溶解することによつて硬組織と親

- ·

和性のある無機粉末の粒子が周囲の硬組織と直接接触、結合し、硬組織との接着性が強固になると考えられる。

図 1は、本発明の補修用組成物（後述する実施例 1の組成物）から造られた板伏硬化物の表面走査 S子顯微銃写真である。この写真からも明らかなように、本発明の組成物から造られた硬化物の表面には、無機粒子が露出している。一方図

2は、欧州特許 1 2 3 3 2 3号に開示される組成物（後述する比較例 3の組成物）から得た硬化物の表面走査 S子顕微铳写真である。この組成物は本発明では必須成分である一般式（ 1 ) のモノマーを含んでいない。そのため、硬化物の表面の無機粒子は、ボリマーでわれており、無機粒子は、体内の硬組織と直接接着することができず、本発明の組成物と比べてできた硬化物の硬組維への接着性が劣るものと考えられる。

—股式（ 1 ) で表されるモノマー（ 1 ) としては、例えばエチレングリコールジメタタリレート、ジエチレングリコールジメ夕クリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、プロピレンコールジメタクリレートなどが挙げられるが、中でもトリエチレングリコールジメタクリレートが好ましい。

また、一般式（2 ) で表されるモノマーは、流動性の低い液体であり、無機粉末を保持して安定な補修用組成物を形成するために必要である。またこのモノマ一は疎水性で、硬化物の酎水性を向上させるためにも必要な成分でもある。

モノマー（2 ) としては、例えば 2 . 2—ビス（4ーメタクリロキシエトキンフエニル）プロパン、 2 , 2 -ビス（4一メ夕クリロキシボリエトキンフヱニル）プロパン、 2 , 2—ビス（4ーメタクリロキシボリブロボキシフヱニル）プロパンなどが举げられるが、なかでも 2 , 2—ビス（4一メ夕クリロキシエトキンフェニル）プロパンが好ましい。

本発明では、モノマー混合物の組成が、優れた操作性を逮成する上で重要な要件である。すなわち、一股式（ 1 ) で ¾¾れるモノマーの含有量が、全モノマー混合物の 4 0〜6 5重量であることが必要であり、 4 5〜6 0重量％の範囲内にあることが好ましい。一般式（ 1 ) で表されるモノマーの含有量が全モノマー混合物の 6 5重 i%を越えると、得られたペーストの安定性が悪く、ペーストから無機粉末が分離してくる。一方、一股式（ 1 ) で表されるモノマーの含有量が全モノマー混合物の 4 0重量％未満であると、ペーストの流動性が低くなりすぎ、本発明がその目的とする優れた操作性が実現できない。

一般式（2) で表されるモノマーは、一般式（ 1 ) で表されるモノマーおよび後述する第三成分との合針で 1 00重量 ¾になるように添加される。

上記モノマー混合物には、疎水性のジメタクリレー卜、例えば 2, 2—ビス〔4一（3—メタクリロキシー 2—ヒドロキシプロボキシ）フヱニル〕ブロパン (以下これを B i s— GMAと略称する）、 2, 2—ビス（4一メ夕クリロキシフユニル）プロパンなどを第三成分として添加することができる。ここでいう疎水性とは、 3 7ての生理食塩液に対する飽和溶解度が 5 0 O ppm以下のものをいう。

かかる疎水性のジメタクリレートは、全モノマー混合物の 0〜30重量％の範囲内で使用される。

なお、ペースト（A) を構成するモノマー混合物と、ペースト（B) を構成するモノマー混合物は、同一の組成であることが望ましい。

本発明で使用する重合開始剤および重合促進剤は、それ単独では常温で短時間では重合を開始しないが、両者を混合することによりラジカルが発生し、モノマ一混合物を硬化させる働きをするものである。

重合開始剤としては、例えば有機過酸化物を举げることができ、ジァシルバーォキサイド類ゃパーォキシエステル類が好ましく、ベンゾィルパーォキサイド、 2, 4—ジクロルベンゾィルパーオキサイド、 m—トリルパーオキサイド、 t一ブチルパーォキシベンゾエート、ジー t -ブチルパーォキシイソフタレート、 2, 5—ジメチルー 2, 5—ジ（ベンゾィルパーォキシ）へキサン、 2, 5—ジメチルー 2, 5—ジ [ (o—べンゾィル）ベンゾィルパーォキシ] へキサン、 2， 5 —ジメチル一 2, 5—ジ [ ( 0—べンゾィル）ベンゾィルパーォキシ] へキシン一 3、 3, 3' , 4, 4' ーテトラ（ t一ブチルパーォキシカルボニル）ベンゾフユノンなどが用いられる。重合促進剤としては、芳香環に直接ァミノ基が結合している第 3极ァミンが好ましく、 N, N—ジメチルー p—トルイジン、 N, N -ジメチルァニリン、 N— メチルー N— （2—ヒドロキシェチル）ァニリン、 N, N—ジ（2—ヒドロキジェチル）ァニリン、 N, N—ジ（2—ヒドロキシェチル）一 p— トルイジン、 N, N—ジ（2—ヒドロキシブ口ピル）ァニリン、 N, N—ジ（2—ヒドロキシブ口ピル）一 p—トルイジンなどが用いられる。

これらの重合開始剤および重合促進剤は、モノマー混合物を十分に硬化させ得るだけの iを使用する必要があり、通常それぞれ、モノマー混合物に対して 0 . 1〜2重景¾の範囲で使用される。

本発明において、両ペーストを混合する際、混合物の表面は空気中の酸素の影響によって硬化が遅れる場合があり、これを防止するために、ペースト中にさらに光重合開始剤を添加しておくと、光照射によって表面からも硬化させることが可能になり、特に人工関節固定用骨セメントの場合、固定を短時間で行うことができる。かかる光重合開始剤としては、カンファーキノンおよびアミン類の組み合わせが使用できる。

本発明の硬組織補修用組成物は滅菌されていることが好ましく、モノマー混合物と無機粉末を別々に滅菌しておき、両者を混合してペーストを形成してもよいし、ペーストを形成した後に滅菌してもよい。滅菌方法は、 £ 0〇滅菌ゃ¾過法等公知の方法から適宜選択すればよい。

ペースト（A) とペースト（B ) の混合割合は特に限定されないが、体積比で 1 ： 1 0〜1 0 ： 1が好ましく、最も好ましくは 1 ： 1である。

本発明の硬組織補修用組成物においては、重合開始剤を含むペースト（A ) と重合促進剤を含むペースト（B ) を均一に混合しないと硬化物の強度不良を招くが、混合に時 181をかけると患部に適用する前に硬化が始まり、使用不能になる。また気泡の混入も強度不良の原因になる。さらに混合中に空気中などから雑菌が混入することや、モノマ一蒸気が空気中に揮散することを防止する必要もある。さらに両ベーストは混合すると硬化が始まるので別々の容器に保存する必要があり、使用時には容易に混合できることが望ましい。そのため、両ペーストを別々に収容する 2つの容器、該 2つの容器からペーストを吐出するための押出機構、該容器の吐出孔、該吐出孔から吐出された両ペーストを導入し均一に混合するためのスタティックミキサー機構を有する供耠装 3Eを用いることが、本発明の目的に最も適している。

その具体的な方法としては、文献〔S. D,チンほか、「スタティック . ミキシング 'ハンドブック一静的混合プロセスのすべて一」（棕合化学研究所、 1 9 7 3年発行）、第 9〜1 5頁〕に記載されたスタティックミキサーを使用することが好ましい。この装置を用いることにより、 2つのペースト（A ) および（B ) の均一な混合と、得られた組成物の患部への無菌的な充坩が短時間で能率よく行なうことができる。

また、このス夕ティック · ミキサーを用いて硬組瑭補修用組成物を患部に適用する場合、ペーストの流動性が低すぎるとミキサーからの吐出が困難となり、流動性が高すぎるとミキサ一の先端からペーストが垂れ落ちたりペーストの陚形性が不良となる。従って、本発明の供給方法は適度な稠度を有するペースト組成と、そのペーストを均一に混合し、患部に注入するための供給装とを組み合わせたところに特徴がある。

図 3に、ペーストの混合に使用される装 Sの一例を示す。かかる装 Sは、ディスペンサー 1、ミキサー部 2、ペースト（A ) を充填したシリンジ 3、ペースト ( B ) を充填したシリンジ 3 ' の一対のシリンジおよびブランジャー 4から構成されている。ディスペンサー 1の引金を引くことによりブランジャー 4が押し込まれ、シリンジ 3、 3 ' 内の各ペーストが共通の吐出孔 5を通ってミキサー部 2 へと押し出される。ミキサ一部 2には分離と混合を連銃的に行なうための羽拫が内蔵されており、ペーストはミキサー部 2を通過する際に完全に混合され、ミキサ一部 2の出口から直接あるいは所望の長さのチューブを介して患部に注入されも。

なお、かかる装は患者の体内の組繳に接触して使用されるため、滅菌処理が施されていることが好ましい。滅菌方^、 EOG滅菌、オートクレープ滅菌等公知の方法から適宜選択すればよい。またミキサー部 2およびシリンジ 3、 3' は使い捨てとすることが望ましい。

図面の flf単な説明

図 1は、実施例 1で得られた組成物から得た板状硬化物の表面 «子顯微铳写真である。

図 2は、比較例 3で得られた組成物から得た板状硬化物の表面 ¾子顕微餽写真である。

図 3は、ペーストの混合に使用される装の概略図（縱断面図）であって、 1 はディスペンサー、 2はミキサー部、 3および 3' はシリンジ、および 4はブランジャーである。

以下、本発明を実施例により説明す^、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

参考例 1 (ヒドロキシアパタイト粉末の製造）

文献 E. Hayek and H. Newesel. " Inorganic Synthesis VII". McGraw-Hill. New York (1963) 、第 6 3頁〕に記載の方法に従って C a ZP 0« のモル比が

1. 6 7となるよう、リン酸一水素アンモニゥム水溶液、硝酸カルシウム水溶液およびアンモニア水を混合加熱してヒドロキシァパタイトを合成した。得られたヒドロキシァパタイトを速心脱水し、 80でにて乾燥した後、 1 1 0 O'Cで 2時間焼成し、次いでボールミルで粉砕して、平均粒径 4 m、粒径 0. 1〜50 m、密度 3. 27 gZnn、紬孔容積 0. 057 m 1 のヒドロキシァパタイト粉末を得た。

得られたヒドロキシァパタイト粉末 4 00 gを、 7—メタクリ口キンプロピルトリメトキシシラン 8 gのァセトン溶液 240m lに加え、室温で 1時間攬拌し、アセトンを減圧留去した後、室温で乾燥し、さらに 75 O'Cで 2時間熱処理した。次いで本粉末を ₇—メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン 8 gのトルエン溶液 6 0 0m lに加え、 3時間還流加熱し、トルエンを減圧留去した後、室温で乾燥した。

参考例 2 (重合性モノマー混合物の組成の決定）

—般式（ 1 ) で表されるモノマーとしてトリエチレングリコールジメタクリレ一卜（以下これを T EG DMAと略称する）を、一股式（2) で表されるモノマ一として 2, 2—ビス（4ーメタクリロキシエトキンフヱニル〉プロパン（以下これをビス一 ME P Pと略称する）を、および第 3のジメタクリレートとしてビスー GMAを使用し、これらを第 1表に示す重量比で混合し、このモノマー混合物 2 0重量部に対し通酸化ベンゾィル O ^ 3重量部および参考例 1で得られたヒドロキジアバタイト粉末 8 0重量部を加え、乳鉢でよく混和してペーストを ¾製した。得られたペーストを内径 1 3mm、出口口径 3. 5 mmのシリンダーに充

¾し、シリンダ一に揷入したピストンをインストロン万能試驗機を用いて 5mm /分の速度で押込むのに要する力を则定した。結果を第 1表に併せて示す。第 1 表

* ：重量部

第 1表中、一は、ヒドロキンアパタイト粉末の沈降が見られたことを示す。なお、モノマー混合物中の TEGDMAの含有量が 2 5重量? 6以下の場合にはモノマー混合物の流動性が低く、モノマー混合物とヒドロキシァパタイト粉末を均一に混合することができなかつた。

この結果、押出し力を 2 N以下として、操作性に優れた硬組雄補修用組成物を得るためには、全モノマー混合物に対する TEGDMAの割合を 40〜65重量 %とする必要があることがわかった。

実施例 1

(ペース卜の翻製）

TEGDMA 50重量部、 B i s -MEPP 20重 i部、 B i s -GMA 3 0重量部を混合し、このモノマー混合物 20重置都に対し過酸化ベンゾィル 0. 3重量部および参考例 1で得られたヒドロキシァパタイト粉末 80重量部を加え、乳鉢でよく混和してペースト（A 1) を ¾製した。また、上記と同じモノマー混合物 20重置部に、 N, N-ジ（2-ヒドロキシェチル）一 p—トルイジン 0. 4重量部およびヒドロキシァパタイト粉末 80重量部を混和してペースト（B 1 ) を調製した。

(硬化物の耐水性の評価）

上記で得られたペースト（A 1) およ?ペースト（B 1) を図 3に示すディスペンザ一を用いて等量混合し、得られた組成物をテフロンチューブ内に押出して硬化させ、直径 3mm、長さ 25 mmの丸棒の硬化物を得た。

得られた硬化物を、 37での生理食塩液中に浸潢し、一定時間保存した。保存前後での硬化物の重量を则定し、吸水率を計算した。

また硬化物の曲げ強度を、インストロン強度試験機を用い、支点間钜 «120m mの 3点支持法（ヘッドスピード： ImmZ分）により、室温、空気中で測定し結果を第 2表に示す。第 2表

第 2表に示されるように、硬化物の吸水率は非常に低く、しかも生理食塩液に浸濱しても硬化物の機械的強度は保持されており、硬化物が優れた耐水性を有していることが明らかである。

(硬化時の発熱量の測定）

内容積 2 . 8 m 1のガラス製サンブル瓶の外側にクロメル一アルメル熱 ¾対を固定した。該サンブル瓶の中に、得られたペースト（A 1 ) およびペースト（B 1 ) を等量入れて混合し、硬化時の発熱による最高到達温度を则定した。

結果は、混合開始後 4 . 9分で 4 6 'Cとなった。

(モノマー（ 1〉の効果）

得られたペースト（A 1 ) および（B 1 ) を等量混和した組成物を、 2枚のテフロンシートに挟んで室温で 1 0分重合させて板状の硬化物とし、その後直ちに水で洗浄して表面の未硬化層を除いた。

得られた板状硬化物に、金を蒸着して表面を走査 ¾子顕微镜で観察した。結果を図 1に示す。 .- 図 1で明らかなように、得られた硬化物の表面にはヒドロキシァパタイトの粒子（写真で白色に見える箇所）が多数観察された。

(無機粒子表面処理の効果）得られたペースト（A 1) および（B 1) を等量混合して硬化させ、径 3mm, 長さ 28 mmの丸棒と、径 4mm、長さ 4 mmの丸棒を得た。

得られた試験片の前者について曲げ強度（インストロン強度試験機を使用、支点間距離 2 Ommの 3点支持法、へッドスピード： 1 mmZ分）を、後者について圧槠強度（インストロン ¾度試 »機を使用、へッドスピード： 2 mm/分）を室温、空気中で測定した（いずれも試料数 1 0)。

結果は、曲げ強度が 1 1 8. 1 ± 1 0. 61^? 3、圧櫞強度が239 ± 1 31^1 Paであった。

比較例 1

市販のボリメチルメタクリレート骨セメント（重合性モノマーの全組成物中の含有量 33重量を用いて、実施例 1と同様にして硬化時の発熱羹の測定を行結果は、粉剤と液剤の混合開始後 7. 7分で 76. 3でに達した。

実施例 2

(ペーストの翻製）

TEGDMA 50重量部、 B i s - MEPP 20重量部、 B i s - GMA 30 重量部を混合し、このモノマー混合物 25重量部に対し過酸化ベンゾィル 0. 3 重量部および参考例 1で得られたヒドロキシァパタイト粉末 75重量部を加え、乳鉢でよく混和してペースト（A2) を調製した。また、上記と同じモノマー混合物 25重量部に N, N—ジ（2—ヒ ¾キシェチル）トルイジン 0. 5 重量部およびヒドロキシァパタイト粉末 75重量部を混和してベースト（Β 2) を調製した。

(無機粉末含量の影 g)

ペースト（A2) とペースト（B2) を等量混和して、黄銅製の型に入れて室温で硬化、次いで 37でで一夜放 fiして、径 4mm、厚さ 4 mmの丸棒を得た。得られた丸棒を、 70での水中に 24時間 »し、その前後の重量から吸水率を測定した。また浸演後の空気中での圧縮強度を実施例 1と同様にして測定した。 (試料数 1 0 )

結果を第 3表に示す。

比較例 2

，

特表昭 62 - 5 0 3 1 4 8号に従い、 TEGDMA 5 0重量部、 B i s - GM A 5 0重量部を混合し、このモノマー混合物 30重量部に過酸化ベンゾィル 1重量部およびヒドロキシァパタイト粉末 70重量部を加え、乳鉢でよく混和してぺ一スト（C) を調製した。また、上記と同じモノマー混合物 3 0重量部に N, N ージ（2—ヒドロキシェチル）一 p—トルイジン 0. 6重量部およびヒドロキシァパタイト粉末 7 0重量部を混和してペースト（D) を調製した。

ペースト（C) とペースト（D) を等量混和し、実施例 2と同様にして、円柱形試料を作り、吸水率および吸水後の空気中での圧縮強度を測定した（試料数 1

0) o

結果を第 3表に示す。第 3H

第 3表から、実施例 2と比較例 2の間には、 t検査の結果、吸水率、吸水後の圧 ½強度とも危険率 1 %以下で有意差が認められた。

比較例 3

欧州特許 1 23 323号に従い、モノ一として B i s— ME PPのみを用い- その 2 0重 i部に対し過酸化ベンゾィル 0. 3重 S部およびヒドロキシァパタイト粉末 80重量部を加え、乳鉢でよく混和してペースト（E) を ¾製した。また、同じモノマー 20重量部に N， N-ジ（2—ヒドロキシェチル） -P—トルイジン 0. 5重量部およびヒドロキシァパタイト粉末 80重量郎を混和してペースト (F) を ¾製した。

ペースト Eとペースト Fを等量混和して、実施例 1の（モノマー（ 1) の効果）と同様に板伏の硬化物を作成し、その表面の走査 S子 ffi激镇写真を得た（図 2)。図 2から明らかなように、モノマー（1) を用いなかった比較例 3の組成物から得た硬化物は、ヒドロキシァパタイト粒子 J:にモノマーから形成されたボリマーの膜が形成されていた。

比較例 4

米国特許 477883 号に従い、ヒドロキシァパタイト 1 0 gをメタケイ酸ナトリウム 9水塩の水溶液（0. 5 g/^ 0ml、 1規定塩酸で pH6. 8に翻整）中で一夜室温で搜拌、洗浄乾燥後、 7—メタクリロキシプロビルトリメトキシシランのトルエン溶液（0. 2 gZl 5m 1 ) 中で 3時間還流加熱し、ヒドロキシァパタイト粒子を得た。無機粒子として、このようにして得られたヒドロキシァパタイト粒子を用いた他は、実施例 1と同様にしてペースト（G) 、（H) を得た。

得られたペースト（G) 、 (H) を、等量混合して硬化させて実施例 1の（無機拉子表面処理の効果）と同様にして、試驗片の曲げ強度及び圧檫強度を測定した（試料数 1 0) 。

結果を第 4表に示す。参考のため実施例 1の結果も合わせて記載する。第 4表

実施例 4と比較例 3の間には、 t検査曲げ強度、圧縮強度とも危険率 1 %以下で有意差が認められた。

また、実施例 1 と比較例 4のペーストの稠度を測定した。すなわち、各ペースト 0 . 5 m 1に重量 4 0 gのガラス板を乗せ、 3 0秒後のペーストの直径を測定

7 。

結果を第 5表に示す。第 5表

実施例 1のペースト（A 1 ) および（B 1 ) は、ディスベンサ一からの押し出しに適した流動性を有する硬組維補修用組成物を与えうることが認められた。

産業上の利用可能性本発明の硬組織補修用組成物は、骨との接着性が高く、かつ十分な耐水性を有している。また、硬化時の発熱量も小さく患者の組織に与える障害が小さい。さらに、硬組織補修用組成物を構成するペーストが適度な稱度を有しているので、供耠装 ¾を用いることにより、ペースト均一な混合、および得られた混合物の患部への充墳が容易である。

従って本発明の硬組雜補修用組成物は、骨セメントとして使用されるのみならず、骨の欠損部への充墳材、骨補 «材または人工骨としても有効に使用できる。

Claims

請求の ¾囲

1 . リン酸カルシウム系無機粉末、重合性モノマー混合物および重合開始剤を含有してなるペースト（A ) と、リン酸カルシウム系無機粉末、重合性モノマー混合物および重合促進剤を含有してなるペースト（B ) とからなり、

各ペース卜中のリン酸カルシウム系無機粉末の含有量が、それぞれ 7 5〜8 5重量 ¾であり、

上記重合性モノマー混合物が、それぞれ一股式（ 1 ) ：

CH, CH_S

CH₂=C-C-0-(CHR ^, CHR²0) p-C-C=CH₂ (1)

II II

0 0

(式中、 R ¹および R²は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 pは 1〜4の整数を表わす）で表されるモノマー、および下記一股式

( 2 ) ：

(式中、 R³およびは同一または異なってもよく、それぞれ水素原子またはメチル基を、 mおよび nはそれぞれ〗〜 5の整数であって、 m + n = 2〜6である）で表されるモノマーを含有し、かつ、

一股式（ 1 ) で表されるモノマーの含有量が、全モノマー混合物の 4 0〜6 5重であることを特徴とする硬組櫬補修用組成物。

2 . ベースト（A) およびペースト（B ) の稠度がそれぞれ 2 0〜2 7 mmであることを特徴とする請求の ¾囲第 1項記載の硬組維補修用組成物。

3 . リン酸カルシウム系無機粉末が、有機シランカップリング剤で一次処理され，

3 0 0〜8 0 O 'Cで熱処理され、次いで有機シランカツプリング剤で二次処理されていることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の硬組織補修用組成物。

4 . 一般式（ 1 ) で表されるモノマーが、トリエチレングリコールジメタクリレートであり、一般式（2 ) で表されるモノマーが、 2 , 2—ビス（4一メタクリ σキジエトキシフユニル）プロパンであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の硬組維補修用組成物。

5 . 請求の範囲第 1項記載のペースト Αおよびペースト Βが別々に収容された 2 つの容器、該 2つの容器からペースト出するための押出機構、該 2つの容器の吐出孔ぉよび該吐出孔から吐出された両ペーストを導入し均一に混合するためのスタティックミキサー機構を有することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の硬組織補修用組成物の供給装置。