WO1996004268A1

WO1996004268A1 - Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose

Info

Publication number: WO1996004268A1
Application number: PCT/JP1995/001507
Authority: WO
Inventors: Shigeyuki Tasaka; Teruhisa Miura; Akira Kiue; Taketsugu Seki; Tetsuro Sano; Mie Kamakura; Masakazu Fujita
Original assignee: Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 1996-02-15
Also published as: US5843950A; EP0801065A4; CA2196215C; CA2196215A1; EP0801065A1

Description

明細害

1 , 4 ージヒドロピリジン化合物及びそれを含む医薬組成物技 ιίι分野

本発明は血小板活性化因子（ PA F) 拮抗作用及びトロンボキサン合成阻害作用を有し、更に抗癌剤耐性克服作用または抗癌剤効果増強作用を有する新規な 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物及び該化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギ一剤、抗炎症剤、抗癌剤耐性克服剤または抗癌剤効果墦強剤に関する。背景技術

1 , 4 ージヒドロピリジン誘導体には多くの薬理活性が報告されているが、その中でも特に、カルシウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が広く知られている。さらに、この血管拡張作用に加えて、血小板凝集抑制作用を併せ持つ化合物の開発が虚血性疾患の治療を目指して行われている。（特開昭 6 1 - 1 9 7 5 7 8号公報、特開昭 6 2 - 1 8 7 4 6 8号公報、特開平 3— 2 0 2 7 1号公報参照）それ以外の作用としては、特開平 1一 1 1 3 3 6 7号公報に血小板活性化因子（ P A F) 拮抗作用が、特開昭 6 1 - 1 6 7 6 1 7号公報にトロンボキサン Α₂ ( Τ X A, ) 合成阻害作用が報告されているが、これらは P A Fあるいは T x A₂ のそれぞれ単独に対して抑制するものとされている。また、特公昭 5 6 - 3 7 2 2 5号公報には、冠状血管拡張作用を有する化合物が示されており、その中には本発明化合 ¾ίが含まれる一般式が記載されているが、同公報中には具体的化仓物として 1 , 4 ージヒドロピリジンの 3位に 3 —（ 3 — ピリジル）プロピル基等を有する本発明に含まれる化合物は記載されていない。

また、特開昭 6 1 — 6 0 6 8 3号公報にはトロンボキサン合成阻害作用を有する化合物が示されており、その中には本発明化合物が含まれる一般式が記載されているが、同公報中には具体的化合物として 1 , 4 ージヒドロピリジンの 4位にイソプロピル基等の C ₂ 〜 C ,。のアルキル基が結合した化合物は記載されていない。更に、同公報に記載されている化合物は、後記試験例にて示すごとく、 T x Α ₂ 合成阻害作用は有するものの P A F拮抗作用は全くない。

P A Fや T x A₂ は喘息、関節炎、真炎、気管支炎および鼕麻疹のような種々のアレルギー性、炎症性および過分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症さらに胃澳瘍、乾擗などの病態に互いに関連し合いながら関与している。従って、これらの疾患の治療においては、 P A Fまたは T x A₂ の単独を抑制するよりも、 P A Fと T x A₂ を同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。

一方、現在、痛の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる "獲得耐性" が問題となっており、多種の抗瘙剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（二カルジピン等の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている CCancer Res..41, 1967-1972(1981)、癌と化学療法 11卷 750-759(1984) ) 。

更に、特開平 2 - 4 0 3 8 3号公報、特開平 2 - 2 4 0 0 8 1号公報、特公平 6 - 9 2 3 9 1号公報及び特公平 6 - 9 2 4 0 1号公報には 1 , 4 ージヒドロピリジンの 4位にジォキセン環あるレ、はジチェン環が結合した化合物が、特開平 5 — 1 1 7 2 3 5公報及び特開平 2 — 1 3 8 2 2 1公報にはし 4 ージヒドロピリジンの 4位にフニニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。

しかしながら、前記した Cancer Res . , 41 , 1967- 1 972 ( 1 981 )、癌と化学療法 1 1巻 750-759 ( 1 984) に記載されている発明は、カルシゥム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤酎性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓 ·血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓 ·血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。

また、前述の公報に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジンの中には、特開平 2 - 4 0 3 8 3号公報、特開平 2 - 2 4 0 0 8 1号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用または抗痛剤酎性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物は、いずれも 4位の置換基として、ジォキセン環、ジチェン環などの複素環基ゃフヱニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基またはシク口アルキル基等を有する化合物については全く記載がない。発明の開示

従って、本発明は種々の置換基を有する新規な 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物を提供することを目的とする。

本発明は、また、優れた P A F拮抗作用及びトロンボキサン合成阻害作用を有し、更に抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有し、更に抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低い化合物を提供することを目的とする。本発明に従えば、式（ I ) ：

( 式中、 R ¹ は- C O O-A— ( 3—ピリジル）を表し、 Aは中間にピべラジンが 1個介在していてもよい C ₃ 〜C _S の直鎖状アルキレン基を表し： R² は C ₂ 〜C ,。のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基：置換基を有する低扱アルキル基または低級アルケニル基；または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し： R³ は R ¹ と同一の基または- C OO— を表し： R< は換基を有していてもよい低級アルキル基を表す）で表される 1， 4 ージヒドロビリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩が提供される。本発明に従えば、また式（ I ) で表される 1 , 4一ジヒド

Dピリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗癌剤耐性克服剤または抗癌剤効果増強剤が提供される。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳細に説明する。

R ¹ の好ましい基としては、 Aがトリメチレン基、テトラメチレン基、または中間にピべラジンが 1個介在している C a 〜C < の直鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げることができる。 R ³ の好ましい基としては、 R ¹ と同一の基を挙げることができる。また、 R ³ がー C O O— R ⁴ を表し、 R⁴ がシァノ基、（置換 ) アミノ基、フユニル基または窒素原子を有する複素環基を有していてもよい低級（好ましくは C , 〜C ₄ ) アルキル基である基、特にシァノ基、 N—メチルー N—ベンジルァミノ基、フエニル基、フェニルチオ基、ピリジル基、ピリジルォキシ基、置换ビペラジノ基、インドリル基、ァジリジニル基、及びテトラヒドロピリジル基等によって置換されていてもよぃ低极アルキル基を挙げることができる。

R ² の好ましい基としては、 C ₃ 〜C , のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基；フヱニル基、フリル基またはシク口アルキル基等が fi換した低級（好ましくは〜C 4 ) アルキル基または低級（好ましくは C , 〜C ₄ ) アルケニル基；またはメチル基等の低級（好ましくは C , 〜C , ) アルキニル基またはエトキシカルボニル基等の S換基を有していてもよぃシク口アルキル基、特に、 C 3 〜C , のアルキル基を挙げることができる。具体的には n—ブ口ピル基、イソブロピル基、 n—ペンチル基、 n—ォクチル基、 1 一メチルプロピル基、 1 一メチルプチル基、 1 ーェチルブロピル基、 1 ーェチルペンチル基、 2 , 2—ジメチルプロビル基、 2 , 4 , 4一トリメチルペンチル基、ベンジル基、 1 一フエニルベンジル基、 1 一フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 3 , 3—ジメチルシクロへキシルメチル基、 2—メチルー 1 ーブロベニル基、 2— フリルェテニル基、 2 , 6—ジメチルー 5—ヘプテニル基、 1 一へプチニル基、またはシクロへキシル基、シクロペンチル基、ェトキシカルボ二ルシクロブ口ピル基等を挙げることができる。特に好ましくは、イソプロビル基、 n—ブロピル基、 n—ペンチル基、 n— ォクチル基、 1 一メチルプロビル基、 1 一メチルブチル基、 1 ーェチルプロピル基、 1 一ェチルベンチル基、 2 , 2—ジメチルブロビル基、 2 , 4， 4 一トリメチルペンチル基、 2—メチルー 1 一プロベニル基または、 2 , 6—ジメチルー 5—ヘプテュル基、シクロへキシル基を挙げることができる。

以下に、好ましい化合物の具体例を示す。

( 化合物 1 ) 2.6-ジメチル -4- イソプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン -3， 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 2 ) 2, 6- ジメチル -4-n- プロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン -3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロビル] エステル

( 化合物 3 ) 2, 6- ジメチル -4-U-メチルブチル） -1, 4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル] エステル

( 化合物 4 ) 2.6- ジメチル -4-(2.2-ジメチルプロビル） -1,4-ジヒド口ビリジン -3.5- ジカルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル ] エステル

( 化合物 8 ) 2.6- ジメチル -4- シク口へキシル -1.4- ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 1 1 ) 2, 6-ジメチル -4-(2, 6-ジメチル -5- へブテニル） -1 , 4- ジヒドロピリジン -3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3 -(3-ピリジル ) ブロピル] エステル

( 化合物 1 3 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1.4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- メチルエステル、 5-[3-(3-ピリジル ) プロビル] エステル

( 化合物 1 5 ) 2.6- ジメチル -4- イソプロピル- 1.4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル）エステル、 5- [3 -(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 1 6 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ォクチル -1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル] エステル

( 化合物 1 7 ) 2.6- ジメチル -4-(2-メチル-卜プロぺニル）-1,4- ジヒドロピリジン -3, 5- ジ力ルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル〗エステル

( 化合物 1 8 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ペンチル -1, 4- ジヒドロビリジン- 3,5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 1 9 ) 2.6- ジメチル -4-(1-メチルプロビル） -1.4-ジヒド口ピリジン -3, 5- ジ力ルボン酸ビス【3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 2 0 ) 2.6- ジメチル -4- (卜ェチルプロビル）-1.4-ジヒド口ピリジン -3.5- ジ力ルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル] エステル

( 化合物 2 1 ) 2, 6- ジメチル -4-U-ェチルペンチル） -1.4-ジヒド口ピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 2 2 ) 2, 6- ジメチル -4-(2, 4, 4-トリメチルペンチル） -1, 4-ジヒドロピリジン -3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ビリジル）ブ口ピル] エステル

( 化合物 2 3 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ォクチル -1.4- ジヒドロビリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [2-(4-(3- ピリジルメチル）ピペラジン- 1- ィル）ェチル〗エステル

(化仓物 2 8 ) 2.6- ジメチル -4- イソプロビル- 1.4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-[2-(4-(3-ピリジルメチル）ピペラジン -1- ィル）ェチル] エステル、 5-[3_(3-ピリジル）プロピル】ェステル

( 化合物 3 0 ) 2.6-ジメチル -4- イソプロビル- 1, - ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [4-(3-ピリジル）プチル] エステル

( 化合物 3 2 ) 2, 6- ジメチル -4- (卜へプチニル） -1.4-ジヒドロピリジン -3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 3 3 ) 2, 6- ジメチル -4-(3， 3-ジメチルシクロへキシルメチル） -1.4-ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル] エステル

( 化合物 3 4 ) 2, 6-ジメチル -4-n- ベンチル -1, 4- ジヒドロピリジン -3, 5- ジカルボン酸 3-[2-(N- ベンジル -N- メチルァミノ）ェチル】エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 4 0 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ヘプチル -1,4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）ブロピル】エステル

( 化合物 4 1 ) 2.6- ジメチル -4-n- へキシル -1,4- ジヒドロビリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

( 化合物 4 2 ) 2， 6- ジメチル -4-n- ブチル -1, 4- ジヒドロビリジン -3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル ( 化合物 4 3 ) 2, 6- ジメチル -4-(2-メチルブ口ピル） -1,4-ジヒド口ピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3_(3-ピリジル）プロピル] エステル

本発明によって提供される式（ I ) で示される 1 ， 4 ージヒドロピリジン化合物は、いずれも従来から 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる o

即ち、式（ I ) で表される化合物は、式（II)で示されるアルデヒド類と式（III) で示されるァセト酢酸エステルおよび式（IV)で示される 2—アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか（方法 A) または式（II)のアルデヒド類と式（I II) のァセト齚酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる（方法 B) ことにより製造することができる。

(方法 A)

R²CHO + CH₃C〇CH₂R¹ (又は R⁵)+ CHjCfNHJ CHR³ (又は _rI〕

(II) (HI) (IV)

(I)

(方法 B)

R²CHO + CH₃COCH₂R¹ + H³ ^ _m

(Π) (in) ^u;

( 式中、 R¹ 、 R² 、 R ³ は式（ I ) のそれと同一意味を表す。 ) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から 1 , 4ージヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法（例えば特公昭 4 6 - 4 0 6 2 5号公報、同 5 6 - 3 7 2 2 5号公報、特開昭 6 0 - 2 1 4 7 8 6号公報等に記載されている方法）と基本的に同 —である。従って本発明の 1 , 4ージヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、ァセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、 2—ァミノクロトン酸エステルは上記ァセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得られた式（ I ) の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離、精製することができる。本発明に係る化合物またはその薬理学上許容しうる塩は、血小板活性化因子（ P A F ) 拮抗作用およびトロンボキサン A ₂ ( T X A 2 ) 合成阻害作用を有することから、炎症およびアレルギーの治療薬として有用である。また、本発明に係る化合物またはその薬理学上許容しうる塩は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更に（ドキソルビシンァドリアマイシン）耐性癌、ピンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤または抗癌剤効果増強剤として有用である。

本発明に係る化合物を抗炎症剤及び抗ァレルギ一剤として、或いは抗癌剤耐性克服剤または抗痛剤効果増強剤として使用する場合には、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物またはその薬理学上許容しうる塩と通常の薬理学上許容しうる製剤担体を用い常法に従い調製することができる。

例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壤剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキンプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリンエチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる 0

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレンダリコール、ボリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。

本発明の化合物を抗ァレルギ一剤または抗炎症剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合、 1 日 1〜 3 0 0 mg、好ましくは 1〜 1 0 0 mg、非経口投与の場合、 1 日 0. l〜 1 0 0 mg、好ましくは 0. 5〜 3 0 mgの範囲で投与され、それぞれ 1 日〗〜 3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。

本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤または抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人 1 人当たり、経口投与の場合、 1 日 5〜 0 0 0 m g、好ましくは 5〜 2 0 0 m g、非経口投与の場合、 1 日！〜 5 0 0 m g 好ましくは 1 〜 2 0 O m gの範囲で投与され、それぞれ 1 日 1〜 3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。

実施例

次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。

( 合成例）

以下に合成例を示すが、 NMRのデータは、 C D C 1 3 溶媒で測定した ' H - N M Rのシグナルまたは主なシグナルを示す。

実施例 1

2, 6 -ジメチル -4- イソプロピル- 1.4- ジヒド口ピリジン -3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3- (3-ピリジル）プロピル] エステル（化合物 1 ) の合成

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル 2· 2g と了ミノク口トン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル 2.2g 、イソプチルァルデヒド 0.9 をイソプロパノール 10 ml 中で 7 時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を 1N塩酸に溶かし. 酢酸ェチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出を行った。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し減圧乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 3.0 g(63.0%) を得た

NMR:0.78(6H, d)、 1.62(lH,m)、 1.98(4H, m), 2.32(6H. s), 2.72(4 H ）、 3.99(lH, d)、 4. "(4H,m)、 6.00(1H, br) 、 7.17(2H, m)、 7.47 (2H, m)、 8.42-8.43(4H, m)

実施例 2

2, 6-ジメチルプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン- 3， 5- ジカルボン酸ビス [3- (3 -ピリジル）プロピル] エステル（化合物 2 ) の合成

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル 2.2gと η-ブチルァルデヒド 0.36g を濃アンモニア水 1 ml 存在下イソプロパノール 20 ml 中で 7 時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を 1N塩酸に溶かし，酢酸ェチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸ェチル抽出を行った。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的化合物 1.24 g(51.9 %) を得た。

NMR:0.86(3H. t), 1.33(2H,m)、 1.34(2H,m)、 1.99 H,m)、 2.30(6 H.s)、 2.72(4H, t)、 4.00(lH. t)、 4,15(4H.m)、 5.88(lH,br) 、 7.18 (2H.m)、 7.47(2H.m)、 8.42-8.44(4H, m)

以下に、実施例 1 または実施例 2に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料及び NMRの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行つ丁：。

実施例 3

( 化合物 3 ) 2, 6-ジメチル -4- (1-メチルブチル）-1， 4-ジヒドロピリジン - 3, 5- ジカルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル ] ェステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）ブロビルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

2-メチル -n- ノくレルアルデヒド

NMR:0.75(3H, d)、 0.82(3H. t)、 0.98-1.46(5H. m) 、 2.00(4H. m),

2.31(3H,s)、 2.32(3H.s)、 2.73(4H, m). 4.07(lH,d)、 4.15(4H. m).

5.65(1H. br) 、 7.18(2H,m)、 7.47(2H. m). 8.43-8.44(4H. m)

実施例 4

( 化合物 4 ) 2,6- ジメチル -4 -（2.2-ジメチルプロピル） -1,4-ジヒドロビリジン -3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3_ピリジル）プロピル〗エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステルァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

3, 3-ジメチルブチルアルデヒド

NMR:0.9K9H, s)、 1.22(2H,d)、 2.01(4H,m)、 2.33(6H，s)、 2.73(4 H. t) 4.12-4.20(5H. m) 、 5.95(1H, br) 、 7.18(2H.m)、 7.47(2H, m) 、 8.43-8.44(4H, ra)

実施例 5

( 化合物 5 ) 2.6-ジメチル _4- ベンジル - 1.4- ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3_ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3 -ピリジル）プロピルエステル

フエ二ルァセトアルデヒド

NMR:1.91(4H，m)、 2.22(6H,s)、 2.62(2H，d)、 2.69(4H, t)、 3.96-4

.09(4H,m) 、 4.26C1H. t). 5.92(1H. br) 、 7.03-7.21 (7H, m) 、 7.48

(2H,m)、 8.42-8.44(4H.m)

実施例 6

( 化合物 6 ) 2,6- ジメチル- 4- ベンズヒドリル- 1.4- ジヒドロピリジン- 3.5- ジ力ルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル ] ェステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ジフエニルァセトアルデヒド

N R:1.84(4H.m). 2.24C6H. s), 2.62(4H. t), 3.71(4H.m)、 3.94(1

H,m)、 4.94(lH,d)、 6.00(1H, br) 、 7.09-7.32(12H, m)、 7.45(2H. m)

、 8.43-8.45(4H.m) 実施例 Ί

( 化合物 7) 2.6- ジメチル -4-(1-フエニルェチル） -し 4-ジヒド口ピリジン- 3.5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

アミノクロトン酸 3-(3 -ピリジル）プロピルエステル

2-フエニルプロピオンアルデヒド

NMR:1.19(3H. d)、 1.82-1.96(5H, m) 、 2.22(6H,d)、 2.68(4H,m)、

4.02(4H,m)、 4.33(lH.d)、 5.63(1H. br) 、 7.10(2H.m)、 7.15-7.26(

5H.m) 、 7, 46(2H,m)、 8.43-8.44(4H. m)

実施例 8

( 化合物 8 ) 2.6- ジメチル- 4- シク口へキシル -1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル] ェステル

原料：

ァセト酢酸 3-(3-ピリジル）プロビルエステル

アミノクロトン酸 3-(3 -ピリジル）プロピルエステル

シクロへキシルアルデヒド

N R:0.91-1.7(llH.m) 、 1.99(4H,m)、 2.32(6H,s)、 2.73(4H,t)、

3.99(lH.d)、 4.14(4H,m)、 5.84(1H, br) 、 7.18(2H,m)、 7.47(2H. m)

、 8.42-8.44(4H.m)

実施例 9

( 化合物 9 ) 2,6- ジメチル -4-(2-エトキシカルボ二ルンクロプ口ピル）- 1, 4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

アミノク □ トン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

2-ホリレミルシクロプロノ、'ンカルボン酸ェチル

N R:0.88-1.64(9H.m) 、 2.03(4H,m)、 2.32(3H,s)、 2.33(3H,s)、

2.71(4H,m)、 3.82(lH,d)、 4.00-4.21(4H, m) 、 6.04(1H. br) 、 7.19 (2H,m)、 7.49(2H,m)、 8.43-8.46(4H, m)

実施例 1 0

( 化合物 1 0 ) 2.6-ジメチル_4-(2- (2- フリル）ェテニル） -1, 4 -ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3- (3-ピリジル）プ口ピル〗エステル

原料：

ァセト酢酸 3_ (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸メチルエステル

3- (2- フリル）ァクロレイン

N R:1.99(4H.m), 2.34(6H,s)、 2.71(4H, t), 4.10-4.24(4H, m) 、 4.65(lH，d)、 5.95(1H, br) 、 6.11 -6.31 (5H, m) 、 7.14(2H,m)、 7.42 (2H. m)、 8.41-8.43(4H, m)

実施例 1 1

( 化合物 1 1 ) 2,6- ジメチル -4- (2, 6-ジメチル -5- ヘプテニル ) - 1.4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3- (3-ピリジル ) プロピル ] エステル

原料：

了セト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

シトロネラーノレ

NMR:0.33(3H,d)、 1.12-1.36(7H, m) 、 1.55(3H,s) 1.62(3H,s〉、 1.99 H, m)、 2.31(6H,s)、 2.72(4H, m), 4.05(1H, m), 4.15(4H, t). 5.02(lH,m)、 5.94(1H. br) 、 7.17(2H,m), 7.47(2H,m)、 8.42-8.4 4H, m)

実施例 1 2

( 化合物 1 2 ) 2, 6- ジメチル- 4-(2 -フエニルェチル）—し 4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロビルエステル

ノヽィドロシンナムアルデヒド

NMR:1.71(2H.m)、 1.98(4H,m)、 2.32(6H. s)、 2.57(2H.m)、 2.71(4

H. t), 4.13-4.18(5H,m) 、 6.06(1H, br) 、 7.11-7.20(7H, m) 、 7.45

(2H,m)、 8.42-8.43(4H.m)

実施例 1 3

( 化合物 1 3 ) 2.6- ジメチル -4- イソプロピル- 1· 4- ジヒドロピリジン _3, 5- ジカルボン酸 3- メチルエステル 5- [3-(3- ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸メチルエステル

ィソブチルアルデヒド

NMR:0.74(6H, m), 1.58(1H. m). 1.99(2H,m)、 2.30(6H, d)、 2.73(2

H. t). 3.70(3H. s)、 3.92(lH, d)、 4.13(2H,m)、 6.08(1H. br) 、 7.21 (lH.m)、 7.51(lH,m)、 8.42-8.46(2H. m)

実施例 1 4

( 化合物 1 4 ) 2.6- ジメチル -4-π- ォクチル- 1.4- ジヒド口ピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-(2-シァノエチル）エステル、 5-[3- ( 3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

了セト酢酸 2-シァノエチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ノニルアルデヒド

NMR:0.85(3H.m)、 1.21-1.34C14H. m), 2.02(2H，m)、 2.3K3H. s)> 2.32(3H,s)、 2.69-2.77(4H,m) 、 3.96(lH. t)、 4.14(2H,m)、 4.35(2 H,m)、 5.80(1H. br) 、 7.22(lH,m)、 7.53(lH,m)、 8.44-8.47(2H, m) 実施例 1 5

( 化合物 1 5 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1,4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- (4-ピリジルメチル）エステル、 5 - [3- (3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

イソブチルアルデヒド

NMR:0.77(6H, m). 1.64(lH.m), 2.01(2H，m)、 2.33(6H.d)、 2.73(2 H，m)、 4.04(lH,d)、 4.17(2H，m)、 5.19(2H,m)、 6.39(1H. br) 、 7.20 (1H. ra)、 7.28(2H.m)、 7.48(1H, ra)、 8.43-8.45(2H, m) 、 8.55(2H,m) 実施例 1 6

( 化合物 1 6 ) 2, 6- ジメチル- 4- n- ォクチル -1.4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- ( ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- ( ピリジル）プロピルエステル

ノニル了ルデヒド

ドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3- (3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3- ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

2-メチルブチルアルデヒド

NMR:0,76(3H. d)、 0.86(3H, t)、 1.00(lH,m)、 1.37(2H. m)、 2.00(4 H.m)、 2.32(6H, d)、 2.72(4H,m)、 4.07(lH. d)、 4.15(4H，m)、 5.70(1 H. br) 、 7.18(2H,m)、 7.48(2H,m)、 8.43-8.44(4H, m)

実施例 2 0

( 化合物 2 0 ) 2, 6- ジメチル- 4- (1_ェチルプロピル）- 1.4-ジヒドロピリジン -3, 5- ジ力ルボン酸ビス [3- (3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料 -.

了セト酢酸 3-(3- ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

2-ェチル - π- ブチルアルデヒド

NMR:0.88(6H, t), 1.09-1.22(5H, m) 、 2.00(4H,m)、 2.31(6H. s)、

2.73(4H, t)、 4.10-4.19(5H,m) 、 5.72(lH,br) 、 7.18(2H,m)、 7.48

(2H.m)、 8.43-8.44(4H. m)

実施例 2 1

( 化合物 2 1 ) 2, 6- ジメチル- 4-U-ェチルペンチル） -1.4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [ 3- (3-ピリジル）プロビル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3- ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル 2-ェチルへキシルアルデヒド

N R:0.84(3H, t). 0.88(3H, t). 1.17-1.23(9H. m) 、 2.00(4H,m)、 2.3K6H, d)、 2.72(4H, t)、 4.10-4.18(5H,m) 、 5.83(1H, br) 、 7.18 (2H,m)、 7.48(2H, m)、 8.43-8.44(4H, m)

実施例 2 2

( 化合物 2 2 ) 2, 6- ジメチル -4-(2, 4, 4-トリメチルペンチル） - 1, 4-ジヒドロピリジン- 3,5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト齚酸 3-(3- ピリジル）プロピルエステル

アミノクロトン酸 3 -（3-ピリジル）プロピルエステル

3, 5, 5-トリメチルへキサナール

NMR:0.80(9H, s)、 1.00-1.44(8H, m) 、 2.01(4H,m)、 2.3K3H, s),

2.32(3H, s). 2.73(4H，m)、 4.01(lH,m)、 4.17(4H,m)、 5.80C1H, br)

、 7.19(2H.m)、 7.48(2H,m)、 8.45(4H,m)

実施例 2 3

( 化合物 2 3 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ォクチル -1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [2-(4-(3- ピリジルメチル）ピぺラジン- 1- ィル）ェチル] エステル

原料：

ァセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチル）ピぺラジン- 1- ィル）ェチルエステル

ノニルアルデヒド

アンモニア水

隱： 0.86(3H, t)、 1.17-1.28(14H,m)、 2.28(6H, s), 2.48-2.57(16 H,m)、 2.67(4H, t), 3.51(4H,s)、 3.89(lH. t)、 4.16-4.31 (4H, m) 、 5.89(1H, br) 、 7.25(2H,m)、 7.66(2H,m)、 8.49-8.53(4H. m) ( 化合物 2 4 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1 , 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3_(2- クロ口フエニル）プロピル ] エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 3- (2-クロ口フエニル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

イソブチルアルデヒド

NMR:0.74(6H. dd) 、 2.31(3H, s)、 2.35(3H, s)、 2.58(2H. t)、 2.60(2

H, t)、 4.03(1H, d)、 7.1-8.5(8H, m)

実施例 2 5

( 化合物 2 5 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-(2-フエ二ルチオェチル）エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 2-( フエ二ルチオェチル）エステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロビルエステル

イソブチルアルデヒド

NMR:0.76(6H, dd) 、 2.26(2H, t)、 2.30(3H. s)、 2.34(3H, s)、 3.96

(1H, d)、 4.0- 4· 1(4H, ra) 、 6.1 -8.5(9H, m)

実施例 2 6

( 化合物 2 6 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン - 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ピリジル）プロピル ] エステル、 5-[3-(3 -ピリジル）プロビル ] エステル

原料：

了セト酢酸 3- (4-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステルイソブチルアルデヒド

NMR:0.75(6H,dd) 、 2.34(6H, s)、 2，56(4H, m)、 3.88(1H, d)、 7.0- 8.6(8H,m)

実施例 2 7

( 化合物 2 7 ) 2,6- ジメチル -4- イソプロピル - 1,4- ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸 3_[3-(2- ピリジル）プロピル] エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト齚酸 3-(2- ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

イソブチルアルデヒド

N R:0.78(6H. dd) 、 2.34(6H, s)、 2.71(4H.m)、 3.85(1H, d)、 7.0-

8.6(8H,m)

実施例 2 8

( 化合物 2 8 ) 2, 6- ジメチル -4- ィソプロピル- 1,4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-[2- (4-(3-ピリジルメチル）ピペラジン- 1- ィル）ェチル] エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] ェステル

原料：

ァセト酢酸 2-(4-(3- ピリジルメチル）ピぺラジン- 1- ィル）ェチルエステル

ァミノクロトン酸 3 -（3-ピリジル）プロピルエステル

ィソブチルアルデヒド

NMR:0.79(6H, dd) 、 2.29(6H，s)、 2.55(2H. t). 3.99(1H, d)、 7.0- 8.6(8H.m)

実施例 2 9

( 化合物 2 9 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- π- プチルエステル、 5- [3- (3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 n-ブチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

イソブチルアルデヒド

NMR:0.79(6H, d). 0.88(3H, t)、 2.33(3H. s)、 2.39(3H, s)、 2.56(2 H. t)、 3.97(lH. d)、 7.0-8.6(4H,m)

実施例 3 0

( 化合物 3 0 ) 2, 6- ジメチル -4- イソプロピル- 1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [4- (3-ピリジル）ブチル] エステル

原料：

ァセト酢酸 4-(3- ピリジルブチル）エステル

イッブチルアルデヒド

アンモニア水

NMR:0.73(6H. d). 2.30(6H， s)、 2.63(2H, t)、 3.91UH, d)、 6.7-8. 3(8H. m)

実施例 3 1

( 化合物 3 1 ) 2, 6- ジメチル- 4 - イソプロピル- 1 , 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-[2-(3_ ピリジルォキシ）ェチル] エステル、 5- [3- (3_ピリジル）プロピル] エステル

原料：

了セト酢酸 2- (3- ピリジルォキシ）ェチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

ィソブチルアルデヒド

N R:0.76(6H, dd) 、 2.30(3H. s)、 2.32(3H， s)、 2.69(2H, t)、 3.98 (lH,d)、 4.2- 4.6(4H,m) 、 7. l-8.4(8H,m)

実施例 3 2

( 化合物 3 2 ) 2.6- ジメチル -4-U-へプチニル） -1, 4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3-(3-ピリジル）プロピル] ェステル

原料：

ァセト酢酸 3- (3- ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

2-ォクチナール

匿： 0.79(3H. t)、 1.15- 1.39(6H. m) 、 1.98-2.08(6H. m) 、 2.33(6 H,s)、 2.78(4H,m)、 4.11(2H,m)、 4.26(2H,m)、 4.81(lH,s)、 5.94(1 H, br) 、 7.18(2H, m)、

7.51(2H.m)、 8.43-8.47(4H. m)

実施例 3 3

( 化合物 3 3) 2.6- ジメチル -4-(3.3-ジメチルシクロへキシルメチル）-1,4-ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸ビス [3 -（3 -ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 3-(3- ピリジル）プロピルエステル

了ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

( 3.3-ジメチルシクロへキシル）ァセトアルデヒド

N R:0.69(2H. t). 0.80(3H. s)、 0.83(3H, s)、 1.01-1.83(9H. m) 、 2.01(4H,m)、 2.31(3H, s)、 2.32(3H, s), 2.73(4H.m)、 4.08(1H. t) 4.16(4H.m)、 6.06(1H. br) 、 7.19(2H,m)、 7.48(2H. m). 8.43-8.45( 4H.m)

実施例 3 4

( 化合物 3 4 ) 2, 6- ジメチル -4 - n- ペンチル -1, 4- ジヒド口ピリジン _3.5- ジ力ルボン酸 3- [2-(N- ベンジル- N- メチルァミノ）ェチル] エステル、 5- [3- (3-ピリジル）プロピル ] エステル

原料：

ァセト酢酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 2- (N-ベンジル - N- メチルァミノ）ェチルェステル

カプロンアルデヒド

NMR : 0.82(3H. t)、 1.19-1.33(8H. m) 、 1.97(2H.m)、 2.25(3H. s)

、 2.29(3H, S)、 2.30(3H, S)、 2.68-2.74(4H. m) 、 3.55(2H. s)、 3.98

(lH， t)、 4.06-4.19(2H,m) 、 4.27(2H,m)、 5.76(lH,br) 、 7.18-7.3 l(6H.m) 、 7.48(lH,m)、 8.44-8.45(2H, m)

実施例 3 5

( 化合物 3 5 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ペンチル -1, 4- ジヒドロピリジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-[3- (1- メチル -1.2, 5, 6- テトラヒド口）ピリジルメチル ] エステル、 5- [3- (3-ピリジル）プロピル] ェステル

原料：

ァセト酢酸 3- (卜メチル- 1, 2, 5, 6- テトラヒドロ）ピリジルメチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

カブロンアルデヒド

NMR ： 0.83(3H, t), 1.21-1.34(8H, m) 、 2.01(2H,m)、 2.18C2H, m) 、 2.30(6H, d)、 2.33(3H, s)、 2.45(2H， t)、 2.74(2H,m)、 2.92(2H, br ) 、 3.97C2H, t), 4.15(2H, m), 4.55C2H, br) 、 5.80(1H, br) 、 6.06 (lH. br) 、 7.22(lH,m)、 7.52(lH,m), 8.45-8.46(2H. m)

実施例 3 6

( 化合物 3 6 ) 2, 6- ジメチル -4- n- ペンチル- 1, 4- ジヒドロピリジン- 3.5- ジカルボン酸 3- [2- (3- インドリル）ェチル] エステル、 5- [3- (3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト酢酸 2-(3-ィンドリル）ェチルエステル

ァミノクロトン酸 3- (3-ピリジル）プロピルエステル

カブロンアルデヒド

贿 : 0.81(3H, t)、 1.17-1.30(8H,m) 、 2.00(2H,m)、 2.26(3H, s)

、 2.29(3H, s)、 2.72(2H. t)、 3.14(2H, t)、 4.00(1H, t), 4. lO(lH.m)

、 4.19(lH.m)、 4.44(2H,m)、 5.78(1H. br) 、 7.06-7.22(4H. m) 、 7.

33(lH, d)、 7.50(lH.m)、 7.61(lH. d)、 8.40(lH.br) 、 8.44-8. 6(2H

,m)

実施例 3 7

( 化合物 3 7 ) 2.6- ジメチル -4-n- ペンチル- 1,4- ジヒドロピリジン- 3,5- ジカルボン酸 3-[2- (卜アジリジニル）ェチル] エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロビル] エステル

原料：

ァセト酢酸 2-(1-アジリジニル）ェチルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

カプロンアルデヒド

隱 : 0.83(3H, t)、 1.19-1.34(10H,m)、 1.94(lH,m)、 2.02C2H, m)

、 2.30(3H, s)、 2.3K3H, s〉、 2.50(2H. m)、 2.74(2H, t)、 4.00C1H, t)

、 4.16(2H,m)、 4.31(2H.m)、 5.81(lH,br) 、 7.22(lH,m)、 7.52(1H. m)、 8.45-8.47(2H.m)

実施例 3 8

( 化合物 3 8 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ペンチル -1, 4- ジヒドロピリジン- 3,5- ジカルボン酸 3-[3-(4- メチルビペラジン- 1- ィル）プロピル] エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル原料

ァセト酢酸 3- -メチルビペラジン- 1- ィル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

カブロンアルデヒド

画 : 0.83(3H, t)、 1.20-1.32(8H,m) 、 1.86(2H,m)、 1.97-2.76( 23H,m)、 3.59UH, t)、 4.09-4.21 (4H, m) 、 5.78(lH,br) 、 7.23(1H. n 、 7.52 1H, m)、 8.44-8.46(2H. m)

実施例 3 9

( 化合物 3 9 ) 2, 6- ジメチル -4-n- ペンチル -1, 4- ジヒドロピリジン -3， 5- ジカルボン酸 3- [2-(4- メチル -5- チアゾリル）ェチル〗エステル、 5-[3-(3-ピリジル）プロピル] エステル

原料：

ァセト齚酸 3-(3-ピリジル）プロピルエステル

ァミノクロトン酸 2-(4-メチル -5- チアゾリル）ェチルエステル

カブロンアルデヒド

NMR ： 0.83C3H. t). 1.17-1.29(8H. m) 、 2.02(2H,m)、 2.26C3H. s) 、 2.30(3H. s)、 2.4K3H. s). 2.73(2H. t)、 3.14(2H, t)、 3.96(1H. t) 、 4.16(2H,m)、 4.31(2H,m)、 5.85(1H, br) 、 7.22(lH,m)、 7.5K1H, m)、 8.44- 8.47(2H,m) 、 8.54(1H, s)

( 製剤例）

実施例 4 0 ( 錠剤の調製）

本発明化合物（化合物 1 ) 2 5 g

乳糖 6 2 g

コーンスターチ 4 0 g

ヒドロキンプロピルセルロース 2 g ステアリン酸マグネシウム l g

上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの 5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化した。 16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、 1錠当たりの重量 130rag 、直径 7ππη 、主薬含量 25mgの錠剤とした。

( 試験例）

試験例 1

P A F拮抗作用試験

日本白色ゥサギ（2.5-3.0kg、クリーン実験動物センター）を用い、頸動脈よりベントバルビタール麻酔下に 3.8 %クェン酸ナトリウム 1容に対し 9容を採血し、 lOOOrpm 、室温で 10分間遠心分離した上層を多血小板血しょう（ P R P) とし、下層をさらに 3000rpm 、室温で 10分間遠心分離して乏血小板血しょう（ P P P) を得た。被験化合物は P R P90 w l に対して 5 1 を加え、 37^eCで 3 分間インキュベーション後、血小板活性化因子（ P A F, 最終濃度 30nM ) を加え凝集を惹起させ、凝集反応をァグリゴメーター（ MCメディカル、 PAT-606)を用いて 5 分間測定した。

試験結果を表 1 に示した。

試験例 2

T X A₂ 合成阻害作用試験

ヒト血小板ミクロソーム（50 β g protein/ml) と被験化合物（最終濃度 10_⁷M)とを含む緩衝液（20mM Tris-HCl buffer 、 ImM EDTA、 PH 7.5) lmlを撹拌後、 0 でで 30分間ィンキュベーシヨンした。これにブロスタグランジン H₂ (100ng/2/ 1)を加え、 23でで 3 分間インキュベーシヨンを行い反応させた。次いで 1M塩酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、 1M Tris-Baseで中和し、 3000rpm で 20分間遠心分離し、その上清中の T x B ₂ 量を E I A法（ C a ym a n社製キット）により測定した。試験結果を表 1 に示した。

表 1

試験例 1及び試験例 2で用いた本発明化合物を表 2 - 1 に対照化合物を表 2— 2に示す。

表 2 — 1

表 2 _ 2

試験例 3

ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i n vitro)試験

ヒト上咽頭癌由来の KB細胞（感受性紬胞）とその多剤耐性クローンである VJ— 3 0 0細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は 10%牛胎児血清（フロー · ラボラトリーズ社製）、 0.29 2mg/ml L- グルタミン（フロー · ラボラトリーズ社製）を含むィーグル MEM培地（日水製薬社製）を用いた。抗瘙剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、 A DM) と被験化合物との併用による抗癌剤酎性克服作用または抗瘙剤効果増強作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に浮遊させ、紬胞密度を約 200 個 /ml に調整する。この細胞浮遊液を 2mlずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（5%C0₂ 、 95¾空気）中で 37でにおいて 24時間培養する。その後所定 »度の A DM水溶液と所定 S度の被験化合物の DM S 0溶液をそれぞれ 5 〜 10 1 ずつ加え、更に 7日間培養を継銃する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより 50%細胞生存率の ADM濃度（LD_S0) を算出し、抗癌剤酎性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果は K B細胞で ADM単独群での ADMの LD_S0濃度を耐性度 1 として示し、以下各 L D ₆₀濃度を相対的比率とした W性度を算出し表 3に示した。表 3中、 ADM単独（対照）は ADM単独群を、 ADM + 化合物 1は A DMと化合物 1 (1 jug/ml) 併用群を、以下同様に A DM +化合物 3 4は A DMと化合物 2 3 (1 /zg/ml) 併用群を表す。また、対照化合物として、ベラバミルと二カルジピンを用いた結果を表 3に示した。表 3中 ADM +ベラパミルは ADMとべラバミル（1 ； t g/ral) 併用群を、以下同様に ADM +二カルジピンは AD Mと二カルジピン（1 ； a g/ml) 併用群を表す

表 3

A DMでの耐性度

K B V J - 3 0 0

ADM^独（対照） 1 2 6. 4

ADM+化合物 1 0. 6 3. 4

A DM+化合物 2 0 8 9 9

A D M 化合物 3 \J 1.

A DM+化合物 . o 9 R

A DM+化合物 5 ？ . ς

A D M+ 合物 1 4 リ■ リ - リ

A DM+化合物 1 5 リ . u a

A ΠΜ+ 物 1 6 U . / J . 0 IV丄 ^ΤΊ Ci O *i¾丄 f Π 7

0. 8 2. 0

ADM+化合物 1 9 0. 8 5. 0

ADM+化合物 2 0 0. 7 4. 2

ADM+化合物 2 1 1. 1 3. 9

ADM+化合物 2 2 1. 0 2. 6

ADM+化合物 2 3 0. S 1. 2

ADM+化合物 3 2 0. 6 2. 1

ADM+化合物 3 3 1. 2 4. 9 化合物 3 4 1. 2 0. 9

ADM+ベラハ*ミノレ 0. 7 4. S

ADM+二カノレジビン 0. 7 5. 2 試験例 4

ピンクリスチンとの併用による癌紬胞の増殖抑制作用の生体外（i n vitro) 験

試験例 1 と同様の方法で抗痛剤にビンクリスチン（V C R) を用いて試験を行い、容量反応曲棣を作成し、耐性度を算出し、その結果を表 4 に示した。表 4中 V C R単独（対照）は V C R単独群を、 V C R +化合物 3は V C Rと化合物 3 (1 ug/ml 併用群を、以下同様に V C R +化合物 3 2は V C Rと化合物 2 3 (1 g/ml) 併用群を表す。また、 V C R +ベラパミルは V C Rとべラバミル（1 g/ml) 併用群を表す。

表 4

試験例 5

抗癌剤との併用による癌紬胞の増殖抑制作用の生体内（in vivo) 試験ビンクリスチン（V C R ) 耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果一群 6匹の C D F , 雄性マウスに 1 0 ^s 個の V C R耐性マウス白血病（ P 3 8 8 / V C R) 細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（100mg/kg) または対照化合物であるべラパミル（60mg/kg ) または二カルジピン（75tng/kg ) と V C R (100 z g/kg) を 5 日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（T/ C) を求めた。抗癌剤耐性克服効果（ T/ V) は下式によって求めた。その結果を表 5 に示す。表 5中、対照は無投与群を、 V C R単独は V C R (100 ^g/kg) 投与群を、 V C R +化合物 3は V C R (100 g/kg) と化合物 3 (100mg/kg) 併用群を、以下同様に V C R +化合物 2 3は V C R (100 ^ g/kg) と化合物 2 3 ( 100mg/kg) 併用群を表す。また、 V C R +ベラパミルは V C R (100 g/kg) とべラバミル（60mg/kg ) 併用群を、 V C R +二カルジピンは V C R (100 g/kg) と二カルジピン（75mg /kg ) 併用群を表す。

抗癌剤耐性克服効果（TZV) %

V C Rと本発明化合物を併用した

場合の延命率（TZC)

X 1 0 0

V C R単独の場合の延命率（TZC )

3∑ 5

- ¾玍？？日 ¾ 延命^

(day) T/C(%) T/V(%)

対 ¾ 1 0. 0 1 0 0

V C R ¾独 1 0. 7 1 0 7 - 1 0 0

V C 化合物 3 1 7. 2 1 7 2 1 6 1

V C ，化合物 4 1 5 1 5 1 3 5

V C R+化合物 1 1 1 3. 7 1 3 7 1 1 2 8

V C R+化合物 1 5 1 ^ί . 1 1 3 4

V C 化合物 2 3 ！ I 3. 2 1 3 2 1 2 3

VC R+ベラノくミノレ 1 3. 6 1 3 5 1 1 2 7

VC 二カルジビン 1 3. 2 1 3 2 1 1 2 3 試験例 6

化合物 1 8〜化合物 2 2及び化合物 3 2を用い、試験例 5 と同様にしてビンクリスチン（V C R) 耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤酎性克服効果を求めた。その結果を表 6に示す。表 6

試験例 7

ラット大動脈における K C 1 収縮に対する弛緩作用

ラットの胸部大動脈から長さ約 2議のリング標本を作成し、 37^eC 、 95% 02 - 5% C 0₂ を通気したクレプス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約 60分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が 50 zM となるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物または本発明化合物を 1 Χ ΐίΤ^{1 1}" Mより 1 X 10-*Mまで累積的に注入した。収縮力は F D—ピックアップ（日本光亀社製）、ボリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表 7に高カリウム収縮の 50%阻害濃度（ I C ₅₀値）で示した。表 7

試験例 8

試験例 7 と同様にしてラット大動脈における K C 1 収縮に対する弛緩作用を求めた。結果は表 8 に高カリウム収縮の 50%阻害饞度（

I C 50値）で示した。

表 8

1 ^性対照化合物及び本発明化合物 I C₅。値（X lCT'M)

二カノレジビン 1. 5

化合物 5 4 20

化合物 1 3 5 7

化合物 1 4 84

化合物 1 5 4 2

化合物 1 6 6 20

化合物 1 8 4 6

化合物 20 2

化合物 2 1 70

化合物 2 2 54 0

化合物 3 2 1 05

化合物 3 3 6 2 試験例 9

急性毒性試験

使用動物： I C R系雄性マウス（日本チヤ一ルスリバ一） 7〜8 週齢、各群 3匹を用いた。

試験方法：本発明化合物を 0.1 %ツイーン 8 0を含む 0.5 %カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC— N a )に懸 Sし、 2000 mg/kg から公比 1/2 で 125mg/kgまで、 125mg/kgからは公比で， 31.3mg/kg まで 1群 3匹で死亡例がみられなくまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後 7 日まで観察を行ない、 Van Der Wearder の面積法にて L D _B。を算出した。試験結果を以下に示す,

L D _so値

化合物 1 7 5 0 mg/kg

化合物 3 1 8 8 mg/kg

化合物 5 1 1 2 2 mg/kg

化合物 6 2 0 0 0 mg/kg

化合物 1 6 > 2 0 0 0 mg/kg

化合物 1 8 > 2 0 0 0 mg/kg 産業上の利用可能性

本発明化合物は P A F拮抗作用および T X A₂ 合成阻害作用を有し、アレルギー症および炎症などに対する改善作用を示す。また、本発明に係る 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得した細胞に対して特に著しい。例えば、前記表 4から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来の K B細胞の多剤耐性クローンである V J - 3 0 0細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、 6 0 3. 4倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（ 5 0 %細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物 3 ( 1 g/ml) を併用したものでは 3. 4倍の漠度で同一の効果が得られる。

また、本発明化合物の毒性は低く、生体外（in vitro)及び生体内 (in vivo) のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤または抗癌剤効果増強剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式（ I )

( 式中、 R ¹ は— C O O - A— ( 3 —ピリジル）を表し、 Aは中間にビぺラジンが 1個介在していてもよい C ₃ 〜C * の直鎖伏アルキレン基を表し： R ² は C ₂ 〜C ₁₀のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基；置換基を有する低級アルキル基または低級アルケニル基；または S換基を有していてもよいシク口アルキル基を表し； R ³ は R ' と同一の基または一 C O〇一を表し： R < は置換基を有していてもよい低极アルキル基を表す。）で表される 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物。

2. R ¹ の Aがトリメチレン基、テトラメチレン基または中間にピぺラジンが 1個介在している C ₃ 〜C < の直鎖状アルキレン基で ¾る請求項の範囲第 1項に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物

3. R ¹ の Aがトリメチレン基である請求の範囲第 1 項に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物。

4. R ³ が R ' と同一の基である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1 項に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物。

5. R ³ がー C 00— R ⁴ を表し、 R ⁴ がシァノ基、（置換）ァミノ基、フェニル基または窒素原子を有する複素環基を有していてもよぃ低极アルキル基である請求の範囲第 1 項に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物。

6 . R ³ がー C O O— R ⁴ を表し、 R ⁴ がシァノ基、 N—メチル一 N—ベンジルァミノ基、フヱニル基、フヱニルチオ基、ピリジル基、ピリジルォキシ基、置換ピペラジノ基、ィンドリル基、アジリジニル基、及びテトラヒドロピリジル基、からなる群から選ばれる基によって S換されていてもよい低級アルキル基である請求の範囲第 1 項に記載の 1 , 4 ージヒドロピリジン化合物。

7 . R ² が C ₃ 〜 C , のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基；フヱニル基、フリル基またはシクロアルキル基が置換した低級アルキル基または低級アルケニル基；またはシクロアルキル基である請求の範囲第 1 項〜第 6項のいずれか 1 項に記載の 1 , 4一ジヒドロピリジン化合物。

8 . R ² が n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 n 一ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へブチル基、 n—才クチル基、 1 一メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、 1 ーメチルブチル基、 1 ーェチルブロピル基、 1 一ェチルベンチル基、 2， 2 —ジメチルプロピル基、 2 , 4 , 4—トリメチルペンチル基、 2—メチルー 1 一プロベニル基、 2 , 6—ジメチルー 5—ヘプテニル基、 1 一へプチニル基、 3 , 3 —ジメチルシクロへキシルメチル基、ベンジル基またはシクロへキシル基である請求の範囲第 7項に記載の 1

， 4 ージヒドロピリジン化合物。

9 . 請求の範囲第 1 項〜第 8項のいずれか 1 項に記載の 1 , 4一ジヒドロピリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗ァレルギ一剤または抗炎症剤。

1 0. 請求の範囲第 1 項〜第 8項のいずれか 1項に記載の 1 , 4一ジヒドロビリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。

1 1 . 請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項に記載の 1 , 4一ジヒドロピリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗痛剤効果増強剤。