WO1995011223A1 - Nouveau compose d'arylethanolamino(aryl)propanol - Google Patents

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WO1995011223A1
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hydrogen atom
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PCT/JP1994/001723
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Norio Ohno
Kozo Hiratsuka
Atsusi FUKUZAKI
Noriko TAKENAWA
Kazuya OSAKA
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Tokyo Tanabe Company Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel arylethanolamino (aryl) propanol compound, a method for producing the same, a compound intermediate thereof, and a pharmaceutical composition containing the above arylethanolamino (aryl) propanol and a salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a lower alkyl group
  • R represents a hydrogen atom, an unsubstituted methyl group or a methyl group substituted with a carboxy group or an alkoxycarbonyl group.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a higher intestinal motility regulating activity than known phenylethanolaminonotetraline compounds. As a result, Aryl ethanolamino (Aryl) propanol and It has been found that a compound essentially different from the above-mentioned known compounds has a high intestinal motility regulating effect on the intestinal tract. Disclosure of the invention
  • A is CH or a nitrogen atom
  • X and Y each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a phenoxy group, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group which may be substituted with a fluorine atom
  • Ar represents an aromatic ring such as benzene or indole substituted with Z ⁇
  • Zo and
  • z 1 z 2 is a hydrogen atom , halogen atom, water group, a carboxyl group, a nitro group or a 0 Z 3 group
  • z 3 is a substituent (C i C) alkoxy group, hydroxyl group or Fuweniru carbonyl group substituted with a group, Fuweniru group or shows a Shiano group or optionally substituted with Te Torazo Ichiru ring (C 1 ⁇ C 4) alkyl group
  • Z j and Z are bonded
  • (C i C) alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n- A monovalent group of a saturated linear or branched hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms, such as a butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group.
  • (C j -C) alkoxy refers to a group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy. Indicates a straight or branched alkoxy group containing four.
  • halogen includes the four forms fluoro, chloro, bromo and oxalic, with the first two being preferred.
  • salts of the compounds of the formula (I) refers to pharmaceutically acceptable addition salts of inorganic or organic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrogensulfates, phosphorus Includes dihydrogen acid, citrate, maleate, dalconate, methanesulfonate, mononaphthalenesulfonate, toluenesulfonate, etc., as well as picrates and oxalates Or acid addition salts of optically active acids such as camphorsulfonate, mandelic acid or substituted mandelic acid, which facilitate the separation or crystallization of the compound of formula (I).
  • hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrogensulfates, phosphorus Includes dihydrogen acid, citrate, maleate, dalconate, methanesulfonate, mononaphthalenesulfonate, toluenesulfonate, etc., as well as picrates
  • salt refers to a salt with an inorganic base, preferably an alkali metal such as sodium or potassium and a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, or a salt such as triethylamine.
  • an alkali metal such as sodium or potassium
  • an alkaline earth metal such as calcium or magnesium
  • a salt such as triethylamine.
  • the preferred configuration of the chiral carbon of the aryletanolamine moiety is the absolute configuration of (R).
  • Z o is the same as above, and the chiral carbon of the arylethanolamino group is
  • a preferred group of compounds of the present invention are those wherein A, X, Y are as defined above, and Z i or Z 2 is —0 Z 3 , and z 3 is a (C i C) alkoxy group as a substituent Or a compound of the formula (I) which is a (C 1 -C 4 ) alkyl group substituted by a carbonyl group substituted by a hydroxyl group, and
  • W 2 represents a carboxyl group or a functional derivative thereof.
  • reaction between the compound of formula (II) and the amino derivative of formula (III) depends on the properties of the starting compound of formula (II), mainly The reaction is carried out under different reaction conditions which depend essentially on the type of W 1 group.
  • the above operation techniques are described in detail below as methods (A) and (B).
  • the amide of formula (III) is reacted with a compound of formula (Ila): wherein A, X, Y and W 2 are as defined above.
  • asyl chloride As a functional derivative of the carboxyl group, asyl chloride, acid anhydride, active ester, or, for example, dicyclohexyl carpoimide (DCC) or benzotriazolyl N-hydroxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro Free acids, suitably activated by phosphate (BOP), can also be used.
  • DCC dicyclohexyl carpoimide
  • BOP benzotriazolyl N-hydroxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro Free acids, suitably activated by phosphate (BOP)
  • the reaction between the compound of the above formula (IIa) and the amino derivative (III) is carried out by a non-protonic, non-polar or preferably dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, benzene, and The reaction is carried out in a polar organic solvent such as toluene, if necessary, in the presence of a proton receptor such as an aliphatic tertiary amine such as triethylamine.
  • the mandelamide represented by is directly subjected to the reduction of the amide group to methyleneamino.
  • the reduction reaction is carried out by reacting a hydride such as lithium aluminum hydride or diborane, particularly a diborane such as a borane-methylsulfide complex (hereinafter referred to as borane-DMS). Is performed by the action of The reaction is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, and the compound of the formula (I) thus obtained is isolated by a known technique.
  • the reaction is carried out at low temperature (110-70 ° C.) and can form the desired —CH (0H) —CH 2 —NH—chain.
  • Another general method for the preparation of Z i or Z n or Z ⁇ and Z 2 is at the same time one 0 Z 3 group the compound of formula (I) are prepared Ri by any of the methods described above the Z i or Z o or ZJ and Z 2 are compound (I) of formula D- Z 3 (Z 3 is an 0 Z 3 group is hydroxyl group at the same time is as defined above, D is good leaving Represents a group.)) It involves conversion to the desired compound by known O-alkylation.
  • the method is characterized in that Z i or Z 2 or ZJ and Z 2 are simultaneously 10 Z 9 groups, z. Most preferred when the group represents a (C i C ⁇ ) alkyl group substituted with a carboxyl group or a (ci-C) alkoxycarbonyl group.
  • the 0-alkylation reaction is carried out using a polar, non-protonic solvent, for example, an ester such as acetone or ethyl acetate, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. preferable.
  • a polar, non-protonic solvent for example, an ester such as acetone or ethyl acetate, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. preferable.
  • Basic condensing agents include sodium, potassium or calcium Alkaline or alkaline earth metal carbonates such as luponate or tertiary aliphatic amines such as triethylamine can be used.
  • the 0-alkylation reaction can be carried out directly on the compound of the formula (I) having a hydroxyl group on the aromatic ring of arylpropanol, but in order to avoid a side reaction of N-alkylation, the compound (I) It is desirable to temporarily protect the amino group with a protecting group G before the reaction.
  • Suitable protecting groups G are benzyloxycarbonyl (CBZ) groups having substituents such as benzyloxycarbonyl, methoxy or 2-hydroxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (B0C) All known groups that can be removed by catalytic hydrogenation or mild acid hydrolysis, such as tert-alkoxycarbonyl groups such as tert-amyloxycarbonyl (A0C) groups, Particularly, a B 0 C group is preferable.
  • CBZ benzyloxycarbonyl
  • B0C tert-butoxycarbonyl
  • B 0 C and AOC groups can be used to convert each di-tert-butyl and di-tert-amyl dicarbonate under basic conditions in an organic solvent such as tedrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide. It can be introduced by reacting.
  • the protecting group G of the compound represented by is removed. Removal of the N-protecting group is accomplished by catalytic hydrogenation or mild acid hydrolysis according to known literature methods.
  • the B 0 C group is removed under acidic conditions by the action of an organic solvent containing trifluoroacetic acid or hydrogen chloride, for example, a hydrogen chloride-ethyl acetate solution or a hydrogen chloride-alcohol solution.
  • the benzyloxycarbonyl group and the substituted benzyloxycarbonyl group are preferably removed by catalytic hydrogenation using palladium carbon as the catalyst.
  • the compound is any of deprotection of the amino group before or after Hydrolysis may be carried out under basic conditions.
  • Cleavage of the represented epoxide is accomplished in organic solvents such as lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, cyclic or linear ethers or amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide. Done.
  • the reaction temperature is typically between room temperature and the reflux temperature of the selected solvent.
  • basic reagents such as triethylamine, sodium hydroxide or sodium acetate.
  • the compound of formula (I) may be prepared by known methods, preferably as described above, such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid such as mandelic acid, substituted mandelic acid or camphorsulfonic acid. Can be separated and crystallized as appropriate, isolated as the acid addition salt of the corresponding mineral or organic acid, or as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, methylsulfuric acid, maleic acid, Isolated as an addition salt of a mineral or organic acid to form pharmaceutically acceptable salts such as fumaric acid and naphthalenesulfonic acid o
  • the free base is regenerated by neutralization and converted to another acid addition salt, or z 1 or z 2 or z 2 are simultaneously — 3 oz.
  • z 1 or z 2 or z 2 are simultaneously — 3 oz.
  • z 1 or z 2 or z 2 are simultaneously — 3 oz.
  • metal salts typically an alkaline or alkaline earth metal salt such as a sodium or calcium salt.
  • a mixture of the four can be diastereomeric with each other by known techniques such as fractional recrystallization from a suitable solvent, preferably a lower alcohol such as ethanol, isopropanol and mixtures thereof. It can be separated into isomers, enantiomers, namely (R, R) + (S, S) and (R, S) + (S, R). Each of the two sets of enantiomers is then separated into the pure isomers, typically by diastereomeric salt formation, chromatography on a chiral column or any other suitable technique. If one of the starting materials is in optically pure form, the mixture of the two diastereoisomers thus obtained is separated into the two pure isomers by the method quoted above Is done.
  • the functional derivative of mandelic acid or substituted mandelic acid of formula (II) is prepared from the corresponding acid obtained by hydrolysis of a mandelonitrile compound derivative. These last compounds may be from substituted or unsubstituted benzaldehydes and hydrogen cyanide, or from either substituted or unsubstituted benzaldehydes, sodium cyanide and sodium bisulfite, or even substituted or unsubstituted.
  • the unsubstituted benzaldehyde and trimethylsilyl cyanide are prepared according to known literature methods, for example, starting from the presence of a Lewis acid or Lewis base.
  • the mandelic acid derivative of formula (II) obtained as a racemate can be separated into optically pure isomers by forming salts of diastereomers with appropriate optically active bases according to well-known methods and procedures.
  • the compounds of formula (I) and their salts have very interesting pharmacological properties, as evidenced by their activity as intestinal motility modulating agents. In particular, when you reduce colonic autonomy, The effects of these compounds have been confirmed not only in pharmacological tests in the mouth but also in in vivo tests using animals.
  • the phenylethanolamino (aryl) propanols according to the invention are effective in reducing the autonomous contractile activity of isolated rat base colon strips under specific standardized conditions. Various concentrations were evaluated. The evaluation method is described below.
  • the suspension was suspended in an organic bath (30.9, 37 ° C), loaded with a weight of 0.5 g, and its automatic motility was recorded on a recorder via an isometric transducer.
  • the test drug was added cumulatively into the organic bath at intervals of 10 minutes, and EC 5 () , that is, the control group, was calculated using the area under the curve (AUC; Area Under Curve) for 10 minutes of automatic exercise as an index.
  • the effective concentration was determined to reduce the contractile activity observed by 50%. Table 1 shows the results.
  • the compounds of the present invention were tested in the range of 1-50 nM for many compounds, with the compounds [(R, S) -2-[ [2- (3-Chlorophenyl) 1-2-hydroxy] ethyl] amino 1,2,3,4-tetrahydrodronaphtho 7-yloxyacetic acid ethyl ester hydrochloride (hereinafter SR588611A) Despite significant structural differences, the activity was extremely high, characterized by EC c 0. CO
  • the in vivo study used a rat restraint stress-induced diarrhea model. Using a male male rat (9 weeks old), after a 1-day fast, the control group was given water and The test drug was orally administered to give a dose of 5 mlg. One hour later, the rat was placed in a vertically placed water immersion restraint stress cage, and the entrance was capped with a lid. After that, the properties of the stool excreted every 30 minutes for a total of 5 hours were observed. The results were as follows: diarrhea coefficient ⁇ 0: no stool discharge, 1: solid stool, 2: loose stool, 3: mild diarrhea stool, 4: muddy Stool).
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) had a stronger antidiarrheal action than the control drug.
  • the compound of Example 23 (23) Showed an inhibitory effect of 0.3 mg Z kg in a rat-induced stress model.
  • SR5861A required 5 times the amount to show the same effect.
  • phenylethanolamino (aryl) propanols of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts also exhibited very low toxicity, which deserves their use as a medicament.
  • the present invention is directed to the treatment of intestinal disorders mainly using one or more of the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to an effective pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to the invention suitable for oral, sublingual, subcutaneous, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or rectal administration said active ingredient is administered in unit dose as a mixture with a known pharmaceutical carrier It is administered to mammals in the form of a treatment for intestinal motility disorders.
  • Suitable unit dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and other oral forms, solutions and suspensions for oral administration, sublingual and salivary glands, subcutaneous, intramuscular, intravenous, There are rectal forms.
  • the daily dose of the active ingredient is in the range from 0.01 to 100 mg / kg body weight.
  • Each unit dosage form can contain from 0.1 to 500 mg of the active ingredient in admixture with a suitable pharmaceutical carrier. This unit dosage form can be administered one to four times.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, arabia gum and the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, arabia gum and the like.
  • Tablets may be coated with saccharose or other suitable materials to maintain their activity over a long period of time or to delay their onset of activity and Treatment may be such that a quantity of the active ingredient is released continuously.
  • Capsule form is obtained by mixing the active ingredient with diluents and lubricants and filling into soft or hard capsules.
  • Liquid compositions for administration by syrup or elixir or instillation may contain, with the active ingredient, non-nutritive sweeteners and preservatives such as methylparaben, propylparaben, as well as flavoring and suitable coloring agents.
  • the water-dispersible powder or granules may contain a compounding agent such as a dispersing agent or a wetting agent or a suspending agent such as polyvinylpyrrolidone in the active ingredient, or may contain a sweetener or a flavoring agent.
  • a compounding agent such as a dispersing agent or a wetting agent or a suspending agent such as polyvinylpyrrolidone in the active ingredient, or may contain a sweetener or a flavoring agent.
  • suppositories are prepared using a binder that melts at intestinal temperature, such as cocoa butter, polyethylene glycol, and the like.
  • aqueous suspensions for parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions, or sterile injectable solutions are used. These contain pharmaceutically acceptable dispersing and wetting agents, for example, propylene glycol, butylene glycol.
  • the active ingredient if necessary, may be formulated in a micron-mouth capsule or microemulsion, with one or more supports or excipients.
  • the main active ingredient of the formula (I) can be used as the free base or as a pharmaceutically acceptable salt thereof, as such or as a complex with, for example, dextran, or other tranquilizers. It may be administered in combination with or at the same time as the active ingredient.
  • NMR shows the nuclear magnetic resonance spectrum of the spectrum
  • the standard substances in ppm are TMS (tetramethylsilane) or DSS (2,2-dimethyl-2-silapentane). It was expressed as the chemical shift value from (1-sodium 5-sulfonate).
  • the measurement solvent is shown, and in the box below ⁇ 5 ppm, s is a singlet, d is a doublet, t is a triplet, q is a quadruple, m indicates a multiplet, br indicates a wide absorber, and J indicates a spin coupling constant (unit: H z).
  • O-alkyl compound (2d) (3.86 g; 7.60 mmol) in ethyl acetate (3 ml) solution and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (38.0 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • Dichloromethane 50 ml was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil (3.18 g) was purified with a silica gel column.
  • Ethyl acetate: ethanol 1: 10: The eluted part was concentrated to obtain (2) as a colorless transparent oil (1.77 g; 4.34 mmo 1: 57%).
  • the organic layer was extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous layer was made alkaline with sodium carbonate, and extracted with ether. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium carbonate, and concentrated under reduced pressure to obtain the compound (10) as a colorless foam (0.15 g: 61 ° / o). .
  • the eluted portion was concentrated to obtain a 0-alkyl compound (12d ') as a colorless transparent foam (0.58 g: 30%).
  • 2,5-difluoro mouth mandelic acid (1.88 g: 10 mmo 1), L-tyrosine ethyl ester hydrochloride (2.46 g; 10 mmol), BOP reagent (4.42 g: Triethylamine (3.0 mL; 21 mmol) was added to a mixture of lmmole) and dichloromethane (25 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 6 hours.
  • the 0-alkyl compound (15 d) was obtained as a colorless transparent foam (0.46 g: 36%).
  • Acetone of N-protected compound (2c) (1.76 g; 4.17 mmol) (30 m 1)
  • anhydrous potassium carbonate (1.13 g: 8.17 mmo 1)
  • bromoacetonitrile (0.98 g; 8.17 mmol)
  • Trifluoroacetic acid (4 ml) was added to a dichloromethane (2 ml) solution of the monoalkyl compound (18 d) (0.70 g; 1.51 mmo 1), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After concentration under reduced pressure, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the obtained oil, and the mixture was extracted with ether, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, and the precipitated oil was washed with decantation with ether, crystallized, and filtered with ether. After washing, the compound (18) was obtained as a white powder (0.14 g : 22%).
  • the eluted part was concentrated to obtain a 0-alkyl compound (19 d), as a colorless transparent foam (0.44 g: 21%) °
  • N-protected compound obtained in Example 2 (2c) (1.69 g; 4mmo 1)
  • Add anhydrous potassium carbonate (1.12 g: 8 mmo 1) and ethyl 2-bromopropionate (1.45 g; 8 mmo 1) to an acetone solution (40 ml) of the above solution, and set for 3.5 hours
  • the mixture was stirred under reflux.
  • the insolubles were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was concentrated to give a 0-alkyl compound (22 d) as a colorless transparent foam (0.97 g: 47%).
  • 3,3-Tetramethyldandidium azide (0.48 g: 3 mm o 1) was stirred at 100 ° C. for 5 hours.
  • Dilute hydrochloric acid was added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, and a compound (27d) was obtained as a tetrazol derivative (0.93 g: 62%) from a fraction eluted with ethyl acetate.
  • the compound (28) was synthesized in the same manner as in Example 23.
  • Compound (31) was synthesized from compound (11) via an N-protected form and a 0-alkyl form, and purification was performed according to Example 26.
  • the compound was synthesized from compound (20) in the same manner as in Example 23.
  • the amide (41a) and the aminoethanol (41b) were prepared using 3,4-difluoromandelic acid and L-mouth cinethyl ester as raw materials.
  • the compound (41) was synthesized via an O-alkyl form (41d) as an optically active form at the stage of the N-protected form (41c).

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Description

明 細 書 新規ァリールエタノールァミ ノ （ァリール） プロパノール化合物 技術分野
本発明は新規なァリールエタノールァミ ノ （ァリール） プロパノール 化合物、 その製造方法、 該化合物中間体および前記ァリールエタノール ァミ ノ （ァリール） プロパノールおよびその塩を有効成分とする医薬組 成物に関する。 背景技術
ョ一口ツバ特許第 2 1 1、 7 2 1号には以下の式 （A )
(八)
Figure imgf000003_0001
[式中 χは水素原子、 ハロゲン原子、 ト リフルォロメチル基または低級 アルキル基を示し、 Rは水素原子、 非置換のメチル基またはカルボキシ ル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたメチル基を示す。 ] で表わされるフヱニルェタノールァミノテ トラリ ン化合物が記載されて おり、 腸管運動調節活性を有することが示されている。
本発明者らは、 公知のフヱニルエタノールアミ ノテ トラリ ン化合物よ り高い腸管運動調節活性を有する化合物を見いだすべく鋭意研究を行つ た。 その結果、 ァリールエタノールァミ ノ （ァリール） プロパノールと いう前記公知化合物とは本質的に異なる化合物が腸管に対し高い腸管運 動調節作用を有することを見いだした。 発明の開示
本発明によれば、 以下の式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フヱノキシ基、 またはフッ素原子で置換されていてもよい （C 1 〜C 4) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して一 CH= C H 一 CH = CH—を示し、 A rは Z }、 Z oで置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 z 1 z 2は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または一 0 Z 3基を示し、 z 3は置換 基として （C i C ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾ一ル 環で置換されていてもよい （C 1〜C 4) アルキル基を示すか、 Z jと Z ?が結合して一 O— C (C OO Z c ) 2 - 0 - (Z 5は水素原子また は （c i〜c 4) アルキル基を示す） を示す。 ] で表わされるァリール エタノールァミノ （ァリール） プロパノール化合物およびその塩が提供 される。
本発明において使用するものとして " (C i C ) アルキル基" と いう用語は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n— ブチル基、 s e c—ブチル基または t e r t —ブチル基のような炭素数 を 1〜4個含む飽和の直鎖または分枝の炭化水素の一価の基を示す。 " （C j 〜C ） アルコキシ基" という用語は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 ィソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t -ブトキシ基のような炭素数を 1〜 4個含む直鎖または分枝の アルコキシ基を示す。 "ハロゲン" という用語は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモおよびョ - ドの 4種類の形態を含み、 最初の二種が好適なもので める。
本発明による式 （ I ) の化合物の "塩" という用語は、 薬学的に許容 される無機または有機酸の付加塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸 塩、 硫酸水素塩、 リ ン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 ダルコ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 一ナフタレンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩等を含み、 同様にピク リ ン酸塩およびシユウ酸塩のような 式 （ I ) の化合物の分離または結晶化を容易にする酸付加塩あるいは、 カンフアスルホン酸塩、 マンデル酸もしくは置換基を有するマンデル酸 のような光学活性な酸の酸付加塩を含む。
さらに、 式 （ I ) の化合物が、 遊離のカルボキシル基を含むときは、
"塩" という用語は、 その無機塩基との塩、 好適にはナ ト リウムまたは カリウムのようなアルカリ金属およびカルシウムまたはマグネシウムの ようなアル力リ土類金属との塩または ト リェチルァミ ンのような有機塩 基との塩を含む。
上記式 （ I ) において、 2個の不斉炭素が存在することを、 アステリ スクによって表示している。 式 （I ) の化合物は、 それゆえに （R, R) 、 (R, S) 、 (S, R) 、 (S, S) の 4種類すベての立体異性体とし て存在する。 光学的に純粋な異性体と同様に 2種、 3種もしくは 4種す ベての異性体の混合物は、 いかなる場合でも、 本発明の一部である。 他の不斉中心は X、 Y、 Z iおよび Ζ 2の基に存在するかも知れない。 同様に、 前記付加的な不斉中心の存在に由来する立体異性体およびそれ らの混合物は、 本発明の一部である。
薬理活性の発現のために、 ァリールェタノ一ルァミ ノ部分のキラル炭 素の好適な立体配置は、 （R) の絶対配置である。 X、 Y、 および
Z oが前記に同じであり、 ァリールェタノールァミ ノ基のキラル炭素が
(R) の絶対配置を有する式 （ I ) の化合物群は、 それゆえ本発明の好 適な実施例である。
本発明の化合物の好適な群は、 A、 X、 Yが前記と同じであり、 かつ Z iまたは Z 2がー 0 Z 3基であり、 z 3が置換基として （C i C ） アルコキシ基、 または水酸基で置換されているカルボニル基で置換され ている （C 1〜C 4 ) アルキル基である式 （ I ) の化合物、 およびその
： を含む。
特に好適な本発明の化合物は、 Aが CH、 Xが水素原子、 フッ素原子 または塩素原子であり、 Yが水素原子または Xと Yが結合して一 CH = CH— CH = CH—であり、 ∑ ェが水素原子、 ハロゲン原子であり、 Z 2 がー 0 Z 3基であり、 Z 3基が置換基として （じ ， 〜じ ） アルコキシ 基、 または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されているメチ ル基である式 （ I ) の化合物、 およびその塩である。
式 （ I ) の化合物は式 （ I I )
Figure imgf000007_0001
[式中 A、 Xおよび Yは上記に同じであり、 は次の基 （a) (b )
Figure imgf000007_0002
(式中 W 2はカルボキシル基またはその官能性誘導体を表わす） のいず れかを表わす] で表わされる化合物を式 （ I I I )
Figure imgf000007_0003
(式中 A r、 Z j . Z 2および Eは前記に同じ） で表わされる化合物と 処理することにより調製でき、 \¥ 1カ (a) のときは、 このようにして 得られた生成物を適切に選択された還元剤で処理することにより調製さ れる。
より具体的には、 式 （ I I ) の化合物と式 （ I I I ) のァミ ノ誘導体 との間の反応は、 出発物質である式 （ I I ) の化合物の性質、 主として W 1基の種類に本質的に依存した異なる反応条件下で行われる。 上記操 作技術は、 方法 （A) (B) として、 以下に詳細に表わされる。
方法 （A) によると式 （ I I I ) のァミ ンを、 式 （ I l a) ： (式中 A、 X、 Yおよび W2は前記に同じ。 ） で表わされる化合物と反応させ る o
カルボキシル基の官能性誘導体として、 ァシルクロ リ ド、 酸無水物、 活性エステル、 または例えばジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （DC C) もしくはベンゾト リアゾリルー N—才キシ ト リス （ジメチルァミ ノ） ホ スホニゥムへキサフルォロホスフヱー ト （B O P) により適切に活性化 された遊離の酸も使用できる。 上記式 （ I I a) の化合物とァミ ノ誘導 体 （ I I I ) との反応は、 非プロ トン性で非極性の、 または好適にはジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 ベンゼン、 およびトルエンのような極性の有機溶媒中で、 必要に応じて、 例えばト リェチルァミ ン等の脂肪族三級ァミ ンのようなプロ トン受容体の存在下 で行われる。
このようにして得られた式 （ I V)
Figure imgf000008_0001
で表わされるマンデルアミ ドは、 アミ ド基のメチレンァミ ノへの還元に 直接に供される。 該還元反応は、 例えば水素化リチウムアルミニウム もしくはジボランのようなヒ ドリ ド、 特にボランーメチルスルフィ ド錯 体 （以下、 ボラン一 DMSという） のようなジボランを生成する反応剤 の作用により行われる。 該反応はテ トラヒ ドロフランのような有機溶媒 中で行われ、 このようにして得られた式 （ I ) の化合物は、 公知の技術 により単離される。
式 （ I V) のマンデルアミ ド （式中 Z jもしくは z 2または と z 2 が同時に一 O Z 3基であり、 Z 3基は必要に応じて塩形成されたカルボ キシル基または （c 1〜c4) アルコキシカルボニル基置換されたアル キル基を示す。 ） が還元される際のアミ ド基の選択的還元は、 ボラン一
DMSを用いて達成され、 該反応は低温 （一 1 0 ~7 0°C) で行われ、 所望の— CH (0 H) — C H 2— NH—鎖を形成できる。
Z iまたは Z nまたは Z 丄 と Z 2が同時に一 0 Z 3基である式 （ I ) の化合物の調製のための他の一般的方法は、 既述のいずれかの方法によ り調製された Z iまたは Z oまたは Z J と Z 2が同時に一 0 Z 3基が水 酸基である化合物 （ I ) を式 D— Z 3 (Z 3は前記に同じであり、 Dは 良好な脱離基を示す。 ） のアルキル化試薬と反応させる。 公知の 0 -ァ ルキル化により上記所望の化合物に変換することを含む。
該方法は Z iまたは Z 2または Z Jと Z 2が同時に一 0 Z 9基であり、 z。基がカルボキシル基もしくは （c i〜C ) アルコキシカルボニル 基で置換されている （C i C ^ ) アルキル基を示すときに最も好適で あ o
例えば、 0 -アルキル化は、 塩基性の縮合剤の存在下、 置換または非 置換の （c 1〜c 4 ) アルキルハラィ ド、 つまりクロリ ド、 アイオダィ ド、 または好適にはブロ ミ ドにより行われる。
0 -アルキル化反応は、 極性、 非プロ トン性の溶媒、 例えばアセ トン、 酢酸ェチルのようなエステル類、 テ トラヒ ドロフランやジォキサンのよ うなエーテル類を用いて行うが、 アセ トンを用いるのが好ましい。
塩基性の縮合剤としては、 ナ ト リウム、 カリウムまたはカルシウム力 ルポネー トのようなアルカリまたはアル力 リ土類金属炭酸塩、 あるいは ト リェチルァミ ンのような三級脂肪族ァミ ンを使用できる。
0 -アルキル化反応は、 ァリールプロパノールの芳香環に水酸基を有 する式 （ I ) の化合物については直接行えるが、 N—アルキル化の副反 応を回避するために、 化合物 （ I ) を前記反応に供する前に、 アミ ノ基 を一時的に保護基 Gで保護しておくのが望ましい。
好適な保護基 Gはべンジルォキシカルボニル基、 メ トキシーまたは二 ト口一べンジルォキシカルボニル基のような置換基を有するベンジルォ キシカルボニル （C B Z) 基、 t e r t—ブトキシカルボニル （B 0 C) 基または t e r t —アミ ロキシカルボニル （ A 0 C ) 基のような t ーァ ルコキシカルボニル基などの、 触媒的な水素添加または温和な酸加水分 解で除去できるすべての公知の基であるが、 特に B 0 C基が好ましい。
N—保護 G基の導入は、 Z Jまたは Z。または Z j と Z 2が同時に— 0 Z 。基であり、 Z が水酸基の式 （ I ) の化合物と、
Figure imgf000010_0001
ァミノ基の保護に好適な反応剤とを、 ボ一ダンスキ一 （B o d an s z ky) らの方法 [ぺプチドシンテンス、 第 2版、 チャプター 3〜6、 1 8〜49 ページ、 ジョン ワイリー アンド サンズ出版、 1976年 （P e p t i d e S y n t h e s i s , 2 n d E d i t i o n, C h a p t e r s 3 〜6， p l 8〜49, J o h n Wi l e y & S o n s, 1 976) ] で反応させることにより達成できる。 例えば B 0 C基および AO C基は、 各ジー t e r t —プチルおよびジ — t e r t—アミルージカルボネー トを塩基性条件下、 テ ドラヒ ドロフ ラン、 ジォキサンまたはジメチルホルムアミ ドのような有機溶媒中で反 応させることで導入できる。
ベンジルォキシカルボニル基、 および置換基を有するベンジルォキシ カルボニル基は、 ィー. シー. ホーニング著、 オルガニックシンテシス、 第 3巻、 1 67ページ、 ワイリー、 ニューョ—ク、 1 955年 （E. C. H o r n i n g ; O r g a n i c s yn t h e s i s, Vo l . I l l , p l 6 7, W i l e y, N e w Y o r k, 1 9 5 5) に記載された一 般的な手順により導入できる。
このようにして得られた式 （ 1 ' )
σ)
Figure imgf000011_0001
(式中 Α、 X、 Y、 G、 Ζ 1および Ζ οは前記に同じ） で表わされる化 合物は既述の一般式で公知の方法に従い、 次に 0 -アルキル化に供せら れ、 次にこのように得られた式 （ 1 ' ' )
snd/or Z2=OZ3
(r)
Figure imgf000012_0001
で表わされる化合物の保護基 Gは除去される。 N—保護基の除去は、 周 知の文献的な方法に従い触媒的水素添加または温和な酸加水分解により 達成される。 特に B 0 C基は ト リ フルォロ酢酸または塩化水素を含む有 機溶媒、 例えば塩化水素 -酢酸ェチル溶液や塩化水素 -アルコール溶液 の作用により酸性条件下で除去される。 ベンジルォキシカルボニル基、 および置換基を有するベンジルォキシ力ルポニル基は、 好適には触媒と してパラジゥム炭素を用いて触媒的な水素添加により除去される。
z 3力 （c i〜c 4 ) アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル 基を示す式 （ 1 ' ' ) の化合物が得られたとき、 該化合物は、 アミ ノ基 の脱保護の前もしくは後のいずれかに塩基性条件下で加水分解してもよ い。
本発明の好適な実施態様を表わすもう一つの操作方法 （B ) によると、 式 （ I I I ) のァミ ンと式 （ I I b ) ： (式中 A、 X、 および Yは前記 に同じ） で表わされるエポキシ ドの開裂は、 メタノール、 エタノールお よび 2—プロパノールのような低級アルコール、 環状または直鎖のエー テルまたはジメチルホルムァミ ドもしくはジメチルァセ トアミ ドのよう なアミ ド等の有機溶媒中で行われる。 反応温度は代表的には室温と選択 された溶媒の還流温度の間である。 さらに トリェチルァミ ン、 水酸化ナ トリゥムまたは酢酸ナ ト リウムのような塩基性試薬を使用するのが通常 便利である。 式 （ I ) の化合物は、 公知の方法により、 好適には既述のようにピク リ ン酸、 シユウ酸またはマンデル酸、 置換マンデル酸もしくはカンファー スルホン酸等の光学活性の酸のような前記化合物の分離および結晶化を 適切に行える、 対応する鉱酸または有機酸の酸付加塩として単離され、 あるいは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 メタンスルホン酸、 メチル 硫酸、 マレイン酸、 フマル酸およびナフタレンスルホン酸のような薬学 的に許容される塩を形成する鉱酸または有機酸の付加塩として単離され る o
遊離塩基は、 中和により再生され、 他の酸付加塩に変換されるか、 z 1 または z 2 もしく は と z 2が同時に— o z 3基であり、 Z。がカル ボキシル基で置換されたアルキル基を示すときには、 その金属塩、 典型 的にはナ ト リゥムまたはカルシウム塩のようなアル力リまたはアル力 リ 土類金属塩の一つに変換できる。
アステリスクにより標識された 2つの不斉炭素原子だけを含む式 （ I ) の化合物は、 4種の異なる立体異性体として存在する。 本発明の方法は、 ラセミ体もしくは光学的に純粋な異性体のいずれかについて行うことが できる。 特に、 既述の方法に含まれる反応は、 関与する立体化学を修飾 しない。
従って、 ラセミ化合物 （ r a c e ma t e) としての式 （ I I ) の化 合物およびラセミ化合物としての式 （ I I I ) の化合物から出発とする と 4種類可能な異性体すなわち、 （R, R) 、 (R, S) 、 (S, R) および （S, S) の異性体の混合物が得られる。
同様に、 光学的に純粋な形態の式 （ I I I ) の化合物から出発すると、 ただ 2つの異性体の混合物が得られる （例えば、 （R) の絶対配置を有 する式 （ I I I ) の化合物から出発すると、 （R, R) および （S， R) の異性体の混合物が得られる。 ） 。 また式 （ I I ) の化合物が光学的に 純粋な形態で使用されると、 純粋な異性体 （ I ) が容易に得られる。
4種の混合物が得られると、 それは、 適当な溶媒、 好適にはエタノー ル、 ィソプロパノ一ルおよびそれらの混合溶媒のような低級アルコール からの分別再結晶等の公知の技術により、 互いにジァステレオアイソマ一 であるェナンチォマ一、 すなわち （R, R) + (S, S ) および （R, S) + (S, R) に分離できる。 各々 2組のェナンチォマ一は、 次に典 型的にはジァステレオマーの塩形成、 キラルカラムによるクロマ トグラ フィーまたは他のあらゆる適切な技術により純粋な異性体に分離される。 出発物質の 1つが光学的に純粋な形態であれば、 このようにして得ら れた 2つのジァステレオァイソマーの混合物は、 上記引用された方法に より 2つの純粋な異性体に分離される。
式 （ I I ) のマンデル酸または置換マンデル酸の官能性誘導体は、 マ ンデロニト リル化合物誘導体の加水分解により得られる対応する酸から 調製される。 これら最後の化合物は、 置換または非置換のいずれかのベ ンズアルデヒ ドおよびシアン化水素から、 あるいは置換または非置換の いずれかのベンズアルデヒ ド、 シァン化ナ ト リゥムおよび亜硫酸水素ナ ト リウムから、 さらには置換または非置換べンズアルデヒ ドおよびト リ メチルシリルシア二ドをルイス酸またはルイス塩基存在下などから出発 し、 公知の文献の方法に従い調製される。 ラセミ化合物として得られた 式 （ I I ) のマンデル酸誘導体は、 周知の方法および手順に従い適切な 光学活性の塩基とジァステレオマーの塩を形成することにより光学的に 純粋な異性体に分離できる。
式 （ I ) の化合物お よ びそれらの塩類は、 腸管運動調節剤 ( i n t e s t i n a l mo t i l i t y m o d u l a t i n g a g e n t ) としての活性を示すことから明らかなように、 非常に興味 深い薬理学的特性を有している。 特に、 結腸自律運動性を低下させると いうこれらの化合物の効果は、 インビト口での薬理試験においてのみな らず、 動物を使用するィンビボ試験においても確認されている。
インビ卜口試験においては、 特定の標準化条件で、 分離されたラッ ト 基部結腸ストリ ップの自律的収縮活動を減少させるために有効な本発明 によるフエニルエタノールァミ ノ （ァリール） プロパノール類の種々の 濃度が評価された。 以下に評価方法を記す。
2 5 0〜3 0 0 gの非絶食状態の雄性ラッ トを試験動物として使用し た。 結腸 （盲腸より下方へ約 3 c m) 摘出し、 縦に短冊状に切って標本 を作成した。 標本は、 混合ガス （9 5 %O 2 + 5 % C 02 ) 通気下 のク レプス溶液 （下記の m M組成を有する ： N a C l 1 1 8. 4 ; KC 1 4. 7 ; C a C 1 9 2. 45 ; Mg S 04 1. 1 6 ;
N a H 2 P 04 3. 7 ; グルコース 5. 6 ; N a H C O。
3 0. 9、 3 7 °C) を満たした有機浴 （o r g a n b a t h) に 懸垂し、 0. 5 gの加重をかけ、 その自動運動能は i s om e t r i c t r a n s d u c e rを介して記録計に記録した。 被験薬は 1 0分間 隔で有機浴内に累積的に添加し、 自動運動の 10分間の曲線下面積 （AUC ； A r e a Un d e r C u r v e ) を指標に E C 5 ()、 すなわち、 対 照群で観察される収縮活動を 5 0 %低下させるために有効な濃度を決定 した。 結果を表 1 に示す。
この試験において、 本発明の化合物は、 多くの化合物について 1〜50 nM の範囲で、 陽性対照化合物のヨーロッパ特許第 2 1 1 , 7 2 1号記載の 化合物 [ (R, S) - 2 - [ [2 - (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ド 口キシ] ェチル] ァミ ノ一 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロナフ トー 7— ィルォキシ酢酸ェチルエステル塩酸塩 （以下 S R 5 8 6 1 1 Aと略す） と大きく構造が異なるにもかかわらず、 E C c 0で特徴付けられる極め て高い活性を示した。 CO
J1 o
表 1 ラッ ト摘出 ttttに対する化合物の彩響 EC50 (nM) 化合物 E C 50 ( n M )
(R, S) —4— [2— [ 2— （3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] 1 2 ァミノ一 3—ヒ ドロキシ] プロビルフ ノキシ酢酸 ェチルエステル [化合 ( 2 ) ]
(R, S) - 4 - [ 2 - [ [2 - (3—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] 3 4 ァミノ一 3—ヒ ドロキシ] プロビルフ ノキシ酢酸 メチルエステル [化合物 ( 1 ) ]
(R, S) - 2 - [ 4 - [ 2 - [ [2 - (3 -クロ口フエニル） 一2—ヒ ドロキシ】 ェチル] 24 ァミノ一 3—ヒ ドロキシ] プロビル〗 フ Aノキシプロピオン酸 ェチルエステル堪酸塩
[化合物 （ 22 ) ]
(R, S) - 4 - [2 - [ [2 - (3—クロ oフ ニル） 一 2—ヒドロキシ] ェチル]
アミノー 3—ヒドロキシ] プロビルフ： ^ノキシ 酸 ナトリウム堪 [化合物 (23 ) ]
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インビボ試験は、 ラッ ト拘束ストレス誘発下痢モデルを用いた。 W i s t a r 系雄性ラッ ト （ 9週齢） を用い、 1 日間絶食後、 対照群は水を与え、 被 験薬物を投与量を 5 m 1 gとなるように経口投与した。 一時間後、 垂直に配置した水浸拘束用ス トレスケージにラッ トを入れ、 入口に蓋を して強制拘束した。 その後 3 0分毎に計 5時間にわたって排出される便 の性状を観察し、 結果を下痢係数 { 0 ： 便排出なし、 1 ： 固形便、 2 ： 軟便、 3 ： 軽度下痢便、 4 ： 泥状便） として記録した。 この時下痢係数 のスコアが 3以上のもの、 すなわち濾紙にしみの付着する程度の便から 泥状便のものまでを下痢と判定し、 被験動物数に占める下痢を起こ した 動物数の割合 （％) を指標に薬効を評価した。 結果を表 2に示す。
Figure imgf000019_0001
本発明の式 （ I ) で表わされる化合物は、 対照薬に比して、 より強力 な抗下痢作用を有していた。 一例を挙げれば、 実施例 2 3の化合物 （2 3 ) はラッ ト誘発ス ト レスモデルにおいて 0 . 3 m g Z k gより抑制作用を 示した。 一方 S R 5 8 6 1 1 Aは、 同等の作用を示すのに 5倍量を必要 とした。
式 （ I ) のフヱニルエタノールァミ ノ （ァリール） プロパノール類お よびそれらの薬学的に許容し得る塩も、 これらを医薬として使用するに 値する非常に低い毒性を示した。
かく して、 本発明は、 他の態様として、 式 （ I ) で示される化合物お よびそれらの薬学的に許容される塩の一種または二種以上を活性成分と する主に腸管障害の治療に有効な医薬組成物に関するものである。 経口、 舌下、 皮下、 筋肉、 静脈内、 経皮または直腸投与に適した本発 明による医薬組成物においては、 上記の活性成分は、 公知の医薬用キヤ リァ -との混合物としての単位投与形態で、 腸管運動性障害の治療のた めに、 哺乳類に投与される。
適切な単位投与形態としては、 錠剤、 カプセル、 粉末、 顆粒等の経口 用の形態、 経口投与のための溶液および懸濁液、 舌下および唾液腺用形 態、 皮下用、 筋肉用、 静脈用、 直腸用の形態がある。
所望の治療効果を期待するためには、 活性成分の 1 日当り投与量は、 体重 l k gあたり 0 . 0 1〜 1 0 0 m gの範囲にある。 各単位投与形態 は、 適切な医薬用キャリアーとの混合状態で、 活性成分 0 . 1〜 5 0 0 m g を含むことができる。 この単位投与形態は、 1 曰 1〜4回投与すること ができる。
錠剤の形態で固形の組成物を調製する場合には、 主活性成分は、 ゼラ チン、 澱粉、 ラク ト一ス、 ステアリ ン酸マグネシゥム、 タルク、 ァラビ ァゴムなどの医薬用キヤ リア—と混合される。 錠剤は、 サッカロースあ るいはその他の適切な材料により被覆しても良く、 さらにその活性が長 期にわたり持続されるように、 あるいはその活性発現が遅延されて所定 量の活性成分が連統的に放出されるように処理してもよい。
カプセル形態の剤形は、 活性成分を希釈剤および潤滑剤とともに混合 し、 軟質または硬質のカプセル内に充填することにより得られる。
シロップまたはエリキシルあるいは滴下による投与のための液状組成 物は、 活性成分とともに、 非栄養性の甘味料、 および防腐剤としてメチ ルパラベン、 プロピルパラベンなど、 ならびに芳香剤および適切な着色 料を含んでいてもよい。 水分散性の粉末または顆粒は、 活性成分に分散 剤または湿潤剤あるいはポリ ビニルピロリ ドンなどの懸濁剤など配合剤 を混合含有していてもよく、 また甘味料あるいは芳香剤を含有していて もよい。
腸内投与のためには、 腸.内温度で溶融する結合剤、 例えばココアバタ ―、 ポリエチレングリコ—ルなどを使用して、 坐薬が調製される。
非経口による投与の場合は、 水性懸濁液、 等張塩水溶液あるいは滅菌 した注射液などが使用される。 これらは、 薬学的に許容される分散剤お よび湿潤剤、 例えば、 プロピレングリコール、 プチレングリコ—ルを含 んでいる。 活性成分は、 必要ならば、 一種または二種以上の支持剤また は添加剤とともに、 マイク口カプセルあるいはマイクロエマルジョ ンの 形態に調剤してもよい。
式 （ I ) で表わされる主要活性成分は、 遊離の塩基または医薬的に許 容されるその塩としてそのまま、 若しく は例えばデキス トランとのコン プレックスとして、 さらには トランキライザ一の様な他の活性成分と組 み合わせて、 あるいはこれらと同時に投与してもよい。
以下の実施例は本発明を限定するものでなく、 本発明をさらに具体的 に示すものである。 また機器分析値に関して、 ェ 11一 N M Rはプロ 卜 ン核磁気共鳴スペク トルを示し、 （ p p mによる標準物質 T M S (テ ト ラメチルシラ ン） または D S S ( 2， 2 — ジメチルー 2 — シラペンタン 一 5—スルホン酸ナ ト リウム） からの化学シフ 卜値で表わした。 1 H 一 NMRの次のかつこ内は測定溶媒を示し、 また <5 p p m以下のかつこ 内の sは一重線を、 dは二重線を、 tは三重線を、 qは四重線を、 mは 多重線を、 b rは幅広な吸収体をそれぞれ示し、 また続く Jはスピン結 合定数 （単位 H z ) を示している。
さらに本発明の操作は、 以下の実施例中、 実施例 1、 2、 3、 1 4、 2 3、 4 5に代表されるが、 それらの実施例中の化合物が本発明を必ず しも代表しているものではない。
実施例 1
(R, R) 一 4一 [ 2 - [2— （3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキ シェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸 ェチル エステル [化合物 （ 1 ) ] の合成
(R) 一 （一） 一 m—クロロマンデル酸 （1. 00 g ; 5. 36mmo l) 、 D— フ エ二ルァラニンェチルエステル塩酸塩 （ 1 . 3 2 g ； 5. 3 6 mm o 1 ) 、 B O P試薬 （2. 3 6 g ： 5. 3 6 mm o 1 ) および ジクロロメタン （25m l ) の混合物に トリェチルァミ ン （ 1. 0 9 g ； 1 0. 7 2 mm o 1 ) を氷冷下に加え、 ついで室温下 3時間撹拌した。 飽和食塩水 （2 5 m l ) を加え 3 0分間撹拌し、 ついで酢酸ェチルで 抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物 （2.
1 3 g) を得た。 これをシリカゲル力ラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色油状物としてアミ ド化合物 （l a) を得た （ 1. 7 6 g ; 4. 6 6 mm o l : 8 7 %) 。
! H-NMR (C D C l o) 5 p pm : 1. 28 ( 3 H, t , J = 7. 33 H z) , 3. 03 (2H, d d d, J = 14. 00, 12. 82 a n d 5. 49 H z ) , 3. 56 ( 1 H, d, J = 3. 66 H z ) , 4. 20 (2H， q , 3 = 7. 3 3 H z ) , 4. 7 3 - 4. 8 1 ( 1 H, m) , 5. 0 2 ( 1 H, d, J = 3. 66H z) , 5. 70 (1 H, s) , 6. 64 (2 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 6. 84 (2 H， d， J = 8. 5 5 H z ) , 6. 92 ( 1 H, d, J = 7. 9 4 H z ) . 7. 1 8 - 7. 28 ( 3 H, m) 7. 3 7 ( 1 H， s ) 。
ア ミ ド化合物 （ l a) (3. 0 7 g ； 8. 1 3 mmo l ) の乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラン （4 1 m l ) 溶液に 2Mボラ ン一 DMSテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 （2 0. 3 m l ； 4 0. 6 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後 テトラヒドロフラン還流下に 7時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （50ml) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状 物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 無色透明泡状物質 （2. 6 8 g) を得た。 これをシリ力ゲルカラムにて精製し、 酢酸ェチル ： ェ タノール = 1 0 ： 1溶出部を濃縮し， 無色泡状物質としてアミノエタノ一 ル化合物 （ l b) を得た （ 1 · 8 8 g ； 5. 8 4 mm o 1 : 7 2 %) 。
½ - NMR (C D C 1 3) 5 P P m： 2. 6 1 - 2. 8 8 ( 5 H, m) , 3. 4 5 - 3. 5 1 ( 2 H, m) ， 4. 6 7 ( 1 H, q) , 6. 8 6 ( 4 H, d d , J = 8 1. 1 7， 8. 5 5 H z ) , 7. 1 7 - 7. 3 3 ( 4 H, m) 。
ア ミ ノエタノール化合物 （ 1 b ) ( 1. 7 9 g ； 5. 5 6 mm o 1 ) のジメチルホルムア ミ ド （2 0 m l ) 溶液に、 ト リェチルァ ミ ン （ 2. 8 2 g ； 2 7. 8 2 mm o 1 ) を加え撹拌後、 ジ一 t —ブトキシジ力— ボネー ト （ 1. 21 g； 5. 56 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド （3ml) 溶液を氷冷下滴下し、 その後室温下 2時間撹拌した。 反応液を氷水 ( 2 0 0 m l ) にあけ撹拌後、 酢酸ェチル抽出をした。 水層を除去後、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去し、 淡黄色泡状物質 （ 2. 3 3 g) を得た。 これをシリ力ゲル力ラ ムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部をを濃縮し、 無色透明泡状物質として N保護化合物 （ 1 c) を得た （ 1. 98 g ； 4.
7 0 mm 0 1 : 8 4 %) 。
^-NMR (CD C 1 3) (5 p p m： 1. 33 a n d 1. 43 ( 9 H, e a c h s ) , 2. 5 0 - 2. 7 0 ( 2 H, d d) , 2. 9 5 - 3. 9 0 ( 6 H, m) , 4. 2 5— 4. 5 0 (b r— d) ， 4. 9 5— 5. 30 ( 2 H, m) , 6. 74 (2 H， d) , 6. 90 - 7. 50 ( 6 H, m) 。
N保護化合物 （ l c) (9 1 2 m g ； 2. 1 6mmo l ) のアセ ト ン
(30m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （329mg : 2. 3 8 mm o 1 ) およびブロモ酢酸ェチル （3 9 7mg ; 2. 3 8 mm o 1 ) を加え、 6 時間アセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得 られた淡黄色泡状物質 （ 1. 2 7 g) をシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2溶出部を濃縮し、 透明泡状物質とし て 0 -アルキル化合物 （ I d) を得た （93 1 mg ； 1. 83 mm o 1 ：
85 %) °
1 H - NMR (C D C 1 ) <5 p p m： 1. 29 ( 3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 1. 33 a n d 1. 4 1 (9 H， e a c h s) , 2. 60 (2 H， d d) , 2. 9 5— 3. 8 5 ( 7 H, m) ， 4. 2 6 (2 H， q, J = 7. 32H z) , 4. 56 (2H， s) ， 5. 1 0 ( 1 H, d d) , 6. 8 1 (2 H， d, J = 8. 54 H z) , 6. 95— 7. 1 0 (2 H, m) 、 7. 1 0 - 7. 5 0 ( 4 H， m) 。
0 -アルキル化合物 （ 1 d) ( 1. 4 3 g ； 2. 82mmo l ) の酢 酸ェチル （ 1 m l ) 溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 4. l m l ) を加え、 室温下 1時間 3 0分撹拌した。 ジクロロメタン （2 0m l ) を 加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物をシリカゲルカラムにて精製した。 酢酸ェチル： ェタノ—ル = 1 0 : 1溶出部を濃縮し、 無色透明油状物と して化合物 （ 1 ) を得た （ 0. 6 1 g ； 1. 5 0 mm o 1 : 5 3 %) 。
1 H - NMR (CDC 1 g ) 5 p p m : 1. 30 (3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 2. 3 1 (2 H, b r— s) , 2. 6 7 - 2. 75 (3 H, m) 2. 88 (2 H, d d, J = 3. 66, 1 2. 2 1 H z ) , 3. 3 7 ( 1 H, d d, J = 6. 1 0, 1 0. 99 H z ) , 3. 60 ( 1 H， d d, J = 3. 66， 10. 99 H z) , 4. 27 (2H， q, J = 7. 32H z) , 4. 6 0 ( 2 H, s ) , 4. 6 6 ( 1 H, d d, J = 3. 6 6 , 7. 94 H z) , 6. 95 (4 H, d d, J = 62. 25， 8. 55 H z ) , 7. 1 6 - 7. 2 6 ( 3 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) 。
実施例 2
(R, S ) - 4 - [2— [2— (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキ シェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 ェチル エステル [化合物 （2) ] の合成
(R) ― (一） 一 m—クロロマンデル酸 （1. 00 g ; 5. 36mmo l) 、 L— フ エ二ルァラニンェチルエステル塩酸塩 （ 1 . 3 2 g ； 5. 3 6 mmo l ) 、 B O P試薬 （2. 3 6 g ： 5. 3 6 mmo l ) および ジクロロメタン （25m l ) の混合物にトリェチルァミ ン （ 1. 09 g ； 1 0. 7 2 mm 0 1 ) を氷冷下に加え、 ついで室温下 3時間撹拌した。 飽和食塩水 （2 5 m l ) を加え 3 0分間撹拌し、 ついで酢酸ェチルで抽 出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物 （2. 1 2 g) を得た。 これをシリカゲル力ラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質としてアミ ド化合物 (2 a) を得た （ 1. 6 4 g ； 4. 3 2 mm o 1 : 8 1 %) 。 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 27 (3 H， t , J = 7. 3 2 H z ) , 2. 9 9 ( 2 H, q) , 3. 7 6 ( l H， d, J = 4. 28H z) , 4. 1 9 (2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 82 ( 1 H, d d , J = 5. 5 0, 1 4. 0 3) , 5. 4 4 ( 1 H, s ) , 6. 4 8 ( 1 h, d, J = 7. 9 4 H z ) , 6. 6 5 (4 H， d d, J = 2 6. 2 5， 8. 5 5 H z ) , 7. 2 2 - 7. 3 7 ( 4 H, m) 。
ァ ミ ド化合物 （2 a) ( 1. 5 2 g ； 4. 0 2 mm o 1 ) の乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （2 0m l ) 溶液に 2Mボラ ン一 DMSテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 （ 1 0. 1 m l ; 2 0. 1 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後 テ トラヒ ドロフラ ン還流下に 1. 5時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール (25m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後、 得られた油状物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 無色透明 泡状物質 （ 1. 3 9 g) を得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 酢酸ェチル ： エタノール = 1 0 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質とし てア ミ ノエタノ ール化合物 （ 2 b ) を得た （ 0. 9 8 8 m g ; 3. 0 7 mm o 1 ： 7 6 %) 。
A H-NMR (C D C 1 3) (5 p pm : 2. 60 (2 H, t , J = 6. 7 2 H z ) , 2. 6 8 - 2. 8 5 ( 3 H, m) 3. 3 9 ( 1 H, d d, J = 6. 72， 1 0. 99 H z ) , 3. 55 ( 1 H, d d， J = 4. 28, 10. 99) , 4. 68 ( 1 H, q， J = 4. 28H z) , 6. 84 (4H, d d， J = 7 9. 9 6, 8. 5 5 H z ) , 7. 2 0 - 7. 2 9 ( 3 H, m) , 7. 3 5 ( 1 H, s ) 。
アミノエタノール化合物 （ 2 b ) ( 9 8 0 m g ； 3. 0 5 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （ 1 0 m 1 ) 溶液に、 ト リェチルァミ ン （ 1.
5 4 g ； 1 5. 2 3 mm 0 1 ) を加え撹拌後、 ジ一 t 一ブトキシジ力— ボネー ト （ 665 m g ； 3. 0 5 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド （2m l) 溶液を氷冷下滴下し、 その後室温下 2 時間撹拌した。 反応液を氷水
( 1 5 0 m l ) にあけ撹拌後、 酢酸ェチル抽出をした。 水層を除去後、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去し、 淡黄色泡状物質 （ 1. 2 0 g) を得た。 これをシリカゲルカラ ムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部をを濃縮し、 無色透明泡状物質として N保護化合物 （2 c ) を得た （9 6 6 m g ； 2. 2 9 mm o 1 : 7 5 %) 。
i pi - NMR (C D C 1 3 ) (5 p p m ： 1 . 5 2 ( 9 H, s ) , 2. 2 0 - 4. 4 5 ( 8 H, m) , 4. 8 3 — 5. 5 7 ( 3 H, m) , 6. 7 1 (2 H, d, J = 7. 9 4 H z ) , 6. 9 8 - 7. 3 5 (6 H, m) 。
N保護化合物 （2 c ) ( 3. 2 8 g ; 7. 7 8 mm o l ) のアセ ト ン ( 1 1 0m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 1. 1 8 g : 8. 5 6 mm o 1 ) およびブロモ酢酸ェチル （ 1. 4 3 g ； 8. 5 6 mm o 1 ) を加え、 2 4 時間アセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得 られた淡黄色泡状物質 （4. 0 4 g) をシリカゲルカラムにて精製し、 n一へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部を濃縮し、 透明泡状物質とし て 0 -アルキル化合物 （2 d) を得た （3. 8 6 mg ； 7. 6 0 mm o 1 ： 9 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ p p m 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7.
3 3 H z ) , 1. 5 3 (9 H, s ) , 2. 6 3 - 4. 5 0 ( 8 H, m) ， 4. 2 3 (2 H, q, J = 7. 3 3 H z ) , 4. 5 7 ( 2 H， s ) , 4. 7 5 - 4. 9 5 (2 H， m) ， 6. 8 0 (2 H, d, J = 8. 5 4 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H， d ) ， 7. 2 0 - 7. 3 8 ( 4 H, m) 。
O一アルキル化合物 （ 2 d ) ( 3. 8 6 g ； 7. 6 0 mm o l ) の酢 酸ェチル （3m l ) 溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （3 8. 0 m l ) を加え、 室温下 1時間 3 0分撹拌した。 ジクロロメ タン （5 0 m l ) を 加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物 （3. 1 8 g) をシリカゲルカラ ムにて精製した。 酢酸ェチル： エタノ ール = 1 0 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明油状物として （2) を得た （ 1. 7 7 g ; 4. 3 4 mmo 1 ： 5 7 %) 。
1 H - NMR (CDC 1 3 ) ά p p m： 1. 29 ( 3 H, t, J = 7. 32Hz) ， 2. 32 (4 H, b r - s) , 2. 68 (3 H, app a r e n t d, J = 6. 7 1 H z ) , 2. 90 ( 2 H, a p p a r e n t d d, J = 1 2. 2 0 H z ) , 3. 4 2 ( 1 H， d d, J = 5. 4 9 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H, d d, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 2 6 ( 2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 60 (2 H， s) . 4. 60 ( 1 H， t ) , 6. 9 7 ( 4 H, d d, J = 6 4. 6 9 , 8. 5 5 H z ) , 7. 1 8 - 7. 2 6 ( 3 H, m) , 7. 3 2 ( 1 H, s ) 。
実施例 3
(R, S ) - 2 - [ ( 2— ヒ ドキロシー 2—フェニル） ェチル] ァ ミ ノ 一 3—フヱニルー 1 —プロパノ ール [化合物 （ 3 ) ] の合成
(R) - (一） 一マンデル酸 （ 1. 5 2 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 Lーフ ェニルァラニンェチルエステル塩酸塩 （2. 3 0 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 BOP試薬 （4. 42 g： l Ommo l) およびジクロロメタン （50ml) の混合物に トリェチルァミ ン （2. 1 3 g ； 2 1 mm o 1 ) を氷冷下に 加え、 ついで室温下 5時間撹拌した。 飽和食塩水 （40m l ) を加え 30 分間撹拌し、 ついで酢酸ェチル （ 1 50m l ) で抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リゥムに て乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物 （3. 8 0 g) を得た。 これ をシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶 出部を濃縮し、 無色油状物としてァミ ド化合物 （3 a) を得た （3. 20 g ； 9 8 %) 。
1 H - NMR (CD C 1 3 ) 5 p p m : 1. 22 ( 3 H, t , J = 7.
32 H z ) , 3. 02 (2 H, d, J = 5. 49 H z ) , 2. 60 - 3.
5 0 ( 1 H, b r ) ， 4. 1 4 ( 2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 84 ( 1 H, d t , J = 8. 5 5, 5. 4 9 H z ) , 6. 5 3 ( 2 H, d， J = 7. 9 4 H Z) , 6. 80 - 6. 8 3 ( 2 H, m) , 7. 1 0
- 7. 1 8 (3 H, m) , 7. 3 5 ( 5 H, s ) 。
ア ミ ド化合物 （3 a) ( 1. 6 4 g ； 5 mm o 1 ) の乾燥テ トラ ヒ ド 口フラ ン （2 0 m l ) 溶液に 2Mボラ ン一 DMSテ トラ ヒ ドロフラ ン溶 液 （ 1 0 m 1 ； 2 0 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラヒ ドロフ ラン還流下に 4. 5時間撹拌した。 氷冷し、 水 （ 1 0 m 1 ) を加え、 過 剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状物に酢酸ェ チルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 無色透明泡状 物質を得た。 これをエ-テルに溶解し、 不溶物を濾去後、 濾液に n -へ キサンを加えた。 析出した結晶性物質を濾取、 乾燥し、 白色結晶性物質 として （3) を得た （0. 9 2 g : 6 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ p p m ： 2. 6 1 - 2. 7 7 (3 H， m) ， 2. 86 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 7 1 - 3. 2 5 ( 3 H, b r) , 3. 36 ( 1 H, d d, J = 1 1. 25, 5. 86 H z ) , 3.
59 ( 1 H， d d, J = 1 1. 25, 3. 9 1 H z ) , 4. 62 ( 1 H, d d， J = 8. 7 9, 3. 9 1 H z ) , 7. 1 1 - 7. 3 1 ( 1 0 H, m) 。
実施例 4
(R， S ) - 2— [ [ 2 - (3—クロロフェニル） 一 2— ヒ ドキロシ] ェチル Ί ア ミ ノ ー 3—フ ヱニルー 1 一プロパノ ーノレ [化合物 （ 4 ) ] の 合成
m—クロロマンデル酸 （ 0. 9 4 g ： 5 mm o 1 ) 、 Lーフヱニル ァラニンェチルエステル塩酸塩 （ 1. 1 5 g ； 5 mm o 1 ) 、 B 0 P試 薬 （2. 2 1 g ： 5 mm o 1 ) およびジクロロメタン （2 5 m l ) の混 合物に ト リェチルァミ ン （ 1. 5m l ； 1 0. 5 mm o 1 ) を氷冷下に 加え、 ついで室温下 4時間撹拌した。 飽和食塩水 （2 0m l ) を加え 30 分間撹拌し、 ついで酢酸ェチルで抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規 定塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムに て乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物を得た。 これをシリカゲル力 ラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 2溶出部を濃縮し、 無色油状物質として光学活性体のアミ ド化合物 （4 a) を得た （0. 82 g ； 4 5 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 24 ( 3 H, t , 5 = 7.
33 H z ) , 3. 06 (2H, d, J = 5. 86 H z ) , 3. 87 ( 1 H, d， J = 2. 9 0 H z ) , 4. 1 6 ( 2 H, q , J = 7. 3 3 H z ) ,
4. 82 ( 1 H, d t , J = 8. 30, 5. 86 H z ) , 4. 95 (1 H, d， J = 2. 90 H z ) , 6. 54 ( 1 H, b r d, J = 1 6. 2 H z ) , 6. 8 4 - 6. 8 7 ( 2 H, m) , 7. 1 5— 7. 3 4 ( 6 H, m) ，
7. 3 7 ( 1 H, s ) 。
ついで溶出される部位を濃縮し、 光学活性体のアミ ド化合物 （4 a' ) を得た （ 0. 6 6 g ： 3 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) (5 p p m： 1. 23 ( 3 H, t , J = 6.
83 H z ) , 3 · 03 ( 1 H, d d, J = 1 3. 67， 6. 34 H z ) , 3. 1 7 ( 1 H， d d， J = 1 3. 67， 5. 84) , 3. 82 ( 1 H, d , J = 4. 4 0 H z ) , 4. 1 6 (2 H, q , J = 6. 8 3 H z ) ,
4. 7 8 ( 1 H， d t , J = 7. 8 2 H z ) , 4. 9 8 ( 1 H, d, J = 3. 9 0 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 0 (2 H， m) , 7. 1 5 - 7. 3 1 ( 6 H, m) ， 7. 3 3 ( 1 H, d, J = 2. 0 5 H z ) 。
ア ミ ド化合物 （4 a) ( 0. 8 0 g ； 2. 2 1 mmo l ) の乾燥テ ト ラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテ トラヒ ドロフ ラン溶液 （3. 5 m l ; 7 mm o l ) を室温下滴下し、 その後テ トラヒ ドロフラン還流下に 4. 5時間撹拌した。 氷冷し、 メ タノ ール （5m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後、 得られた油 状物にエ-テルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和重曹 水ついで飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去し、 得られた無色透明油状物質をエーテルに溶解し、 4 N 塩化水素 -酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶性物質を濾取し、 エ- テルにて洗浄後、 五酸化二リ ン存在下、 減圧下に乾燥した。 白色結晶性 物質として化合物 （4) を得た （0. 6 0 g : 7 1 %) 。
^-NMR (C D 3 OD) 5 p p m： 2. 9 5 - 3. 0 4 ( 1 H, m) , 3. 1 3 - 3. 2 3 ( 2 H, m) , 3. 3 1 - 3. 3 7 ( 1 H, m) ， 3. 5 3 - 3. 5 9 ( 2 H, m) ， 3. 7 1 — 3. 7 9 ( 1 H， m) , 5. 0 5 ( 1 H， d d， J = 1 0. 2 5, 2. 9 3 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 8 ( 8 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, s ) 。
実施例 5
(S, S ) 一 2 - [ [2— （3—ク ロロフェニル） 一 2—ヒ ドキロシ] ェチル] ァミ ノ— 3—フヱニルー 1 一プロパノ ール [化合物 （5) ] の 合成
実施例 4で得られたア ミ ド化合物 （ 4 a ' ) ( 0. 6 0 g ； 1 . 8 0 mm o 1 ) の乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液に 2 Mボラ ンー DMSテ トラヒ ドロフラ ン溶液 （3 m l ； 6 mm o 1 ) を室温下滴 下し、 その後テ トラヒ ドロフラン還流下に 4時間撹拌した。 氷冷し、 メ タノ—ル （5m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に 留去後、 得られた油状物にエ-テルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた無色透明油状物質をエ- テルに溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液を加えた。 析出した油状 物質をエーテルにてデカンテーショ ンで 2回洗浄し、 残渣に酢酸ェチル を加え、 結晶化した。 酢酸ェチルにて濾取、 洗浄後、 五酸化ニリ ン存在 下減圧下に乾燥し、 白色結晶性物質として化合物 （5) を得た （0. 35 g :
5 6 %) 。
1 H - NMR (C D o O D) 5 p pm 2. 9 5 3. 0 4 ( 1 H m) ， 3. 1 0 - 3. 1 8 ( 2 H, m) , 3. 3 0 3. 3 6 ( 1 H m) , 3 5 5 - 3. 6 1 ( 2 H, m) , 3. 7 3 3. 7 6 ( 1 H m) ' 5 0 0 ( 1 H, d d , J = 1 0. 2 6, 2 9 3 H z ) , 7 2 7 - 7 3 8 ( 8 H, m) ， 7. 4 6 ( 1 H, s )
実施例 6
(R， S ) - 2 - [ (2— ヒ ドキロシー 2—フエニル） ェチル] ァ ミ ノ 一 3—フヱニルー 1 一プロパノ ーノレ [化合物 （ 6 ) ] の合成
(R) 一 （一） 一マンデル酸 （ 1. 5 2 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 Lーチ 口シンェチルエステル塩酸塩 （2. 4 6 g ; 1 0 mmo l ) 、 B O P試 薬 （4. 4 2 g ： 1 0 mm o 1 ) およびジクロロメ タン （5 0m l ) の 混合物に 卜 リェチルァミ ン （2. 1 3 g ； 2 1 mm o 1 ) を氷冷下に加 え、 ついで室温下 2時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 00m l ) を加え 30 分間撹拌し、 ついで酢酸ェチル （ 1 50m l ) で抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 結晶性物質を得 た。 （2. 5 2 g) を得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 n— へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 3溶出部より得られる化合物を酢酸ェチル —n—へキサンより再結晶し、 無色プリズム結晶としてアミ ド化合物 （6 a) を得た （ 2. 0 7 g ； 6 0。 ） 。
1 H - NMR (C D o 0 D) 5 p p m： 1. 1 9 (3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 2. 9 4 - 3. 1 1 ( 2 H, m) , 4. 1 4 ( 2 H, q, J = 7. 33 H z) , 4. 63 (1 H, d d， J = 7. 82, 5. 86H z) , 6. 6 9 ( 2 H, d, J = 8. 7 9 H Z ) , 6. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 2 6 - 7. 4 0 ( 5 H, m) 。
アミ ド化合物 （6 a) ( 1. 0 3 g ； 3 mm o 1 ) の乾燥テ トラヒ ド 口フラン （ 1 0 m 1 ) 溶液に 2 Mボラン一 D M Sテ トラヒ ドロフラン溶 液 （ 4. 5 m 1 ； 9 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラヒ ドロフ ラン還流下に 4時間撹拌した。 氷冷し、 メタノ ール （ 1 0m 1 ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状物に酢酸 ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 無色透明 泡状物質を得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 不溶物を濾去後、 濾液に 4 N塩化水素 -酢酸ェチル溶液を加え、 析出した油状物質をエ-テルに てデカンテーショ ンにて 2回洗浄し、 減圧下に乾燥し、 無色泡状物質と して化合物 （6) を得た （0. 3 7 g ： 4 3 %) 。
1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m： 2. 5 1 - 2. 6 9 (2 H， m) , 2. 7 2 - 2. 8 4 (3 H， m) ， 3. 3 6— 3. 4 2 ( 1 H, m) ， 3. 5 0 - 3. 5 7 ( 1 H, m) ， 4. 6 9 ( 1 H, d d , J = 8. 3 0， 4. 4 0 H z ) , 6. 8 2 ( 4 H, d d , J = 7 7. 1 5, 8. 7 9 H z ) , 7. 2 3 - 7. 3 1 (5 H， m) 。
実施例 7
( 2 S ) — 2— [ [2— (3—クロロフヱニル） 一 2— ヒ ドキロシ] ェ チル] アミノー 3— （4ーヒ ドロキシ） フエ二ルー 1—プロパノール [化 合物 （7) ] の合成
m—クロ口マンデル酸 （ 1. 87 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 Lーチロシン ェチルエステル塩酸塩 （ 2. 46 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 B O P試薬 （ 4. 42 g ： 1 0 mm o 1 ) およびジクロロメタン （5 0m l ) の混合物に トリェチルァミ ン （ 2. 1 3 g ； 2 1 mm o 1 ) を氷冷下に加え、 つい で室温下 7時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) を加え 3 0分間撹 拌し、 ついで酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) で抽出し、 水層を除去し、 有機 層を 1規定塩酸および飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色油状物を得た。 これをシリ力ゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質としてアミ ド化合物 （7 a) を得た （3. 32 g ； 88 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 2 2 - 1. 30 ( 3 H, m) , 2. 9 0 - 3. 1 0 ( 2 H, m) , 4. 1 4 - 4. 2 4 ( 2 H, m) ， 4. 7 2 - 4. 8 2 ( 1 H, m) , 4. 9 1 - 4. 9 6 ( 1 H, m) , 5. 3 0 ( 1 H, s ) , 6. 5 6 - 6. 6 3 ( 2 H, m) , 6 , 73 - 6. 86 (2 H， m) , 7. 08 - 7. 37 (4 H, m) 。
アミ ド化合物 （7 a) (3. 30 g ； 8. 7mmo l ) の乾燥テトラ ヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 7. 5 m l ； 3 5 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラ ヒ ドロフラン還流下に 2時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （20m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状 物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下に留去し、 淡赤色透明泡状物質を得た。 これを酢酸ェチルに溶解 し、 希塩酸にて抽出し、 水溶液に加温下活性炭 （5 %) にて脱色した。 これを炭酸ナ ト リゥムにてアル力リ性とし、 食塩にて飽和後、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 無水炭酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色泡状物質を得た。 （2. 29 g ： 82%) これをエーテル （50ml ) に溶解し、 4 N塩化水素 -酢酸ェチル溶液を加え、 析出した油状物質を エーテルにてデカンテーシヨ ンにて 2回洗浄後、 減圧下に乾燥し、 無色 泡状物質として化合物 （7) を得た （2. 2 9 g ： 9 0 %) 。
1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m 2 85 2 9 1 ( 1 H， m) 3 0 1 - 3 20 ( 2 H, m) 3 2 9 3 3 4 ( 1 H, m) 3 45 - 3 6 3 ( 2 H, m) 3 7 3 3 7 9 ( 1 H, m) 4 9 7一 5 0 6 ( 1 H, m) 6 75 6 8 1 (2 H, m) 7 1 1 1 4 ( 2 H, m) 7 2 9 7 3 7 ( 3 H, m) 7 4 5一 7 4 8 ( 1 H, m)
実施例 8
(R, S) 2— [ [2— （3—クロロフェニル） 一 2—ヒ ドキロシ] ェチル] アミノー 3— (4—ベンジルォキシ） フエ二ルー 1 一プロパノ ール [化合物 （8) ] の合成
m—クロロマンデル酸 （ 0. 3 9 g ; 2. 08 mm o 1 ) 、 0—ベン ジルー L—チロシンェチルエステル塩酸塩 （0. 70 g ; 2. 08mmo l) 、 B O P試薬 （ 0. 9 3 g : 2. 0 8mmo l ) およびジクロロメタン (1 0m l ) の混合物にトリェチルァミ ン （0. 75m l ； 5mmo 1 ) を氷冷下に加え、 ついで室温下 7時間撹拌した。 飽和食塩水 （1 0m l ) を加え 3 0分間撹拌し、 ついで酢酸ェチル （20m l ) で抽出し、 水層 を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色 油状物を得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢 酸ェチル =2 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質としてアミ ド化合物 （8 a) を得た （0. 4 3 g ： 44 %) 。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 p pm： 1. 26 (3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 2. 99 (2 H, d， J = 5. 37 H z ) , 3. 57 - 3. 97 ( 1 H, b r) , 4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H. d t , J = 8. 30, 5. 37) , 4. 98 ( 1 H, s) , 5. 04 (2 H, s) , 6. 33 ( 1 H, d, J = 8. 30 H z ) , 6. 7 0 ( 2 H, d d, J = 8. 7 9， 1. 95 H z ) , 6. 7 7 ( 2 H, d d, J = 9. 28, 2. 45 H z) , 7. 2 1 - 7. 45 (9 H, m) 。 ついで溶出される部位を濃縮し、 結晶性物質としてアミ ド化合物 （8 a' ) を得た （0. 48 g : 5 0 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 g ) <5 p p m： 1. 24 ( 3 H, t , J = 7. 32 H z) , 2. 9 8 ( 1 H, d d, J = 1 3. 9 2 H z) ， 3， 0 8 ( 1 H, dd, J = 13. 92Hz) , 3. 17-3. 97 ( 1 H, b r) , 4. 1 7 ( 2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H. d t， J = 7. 8 1 , 5. 86 H z ) , 5. 00 ( 1 H, s) , 5. 0 1 (2 H, s) , 6. 84 (2 H, d d, J = 8. 79, 2. 44 H z ) , 6. 89 (2H， d, J = 9. 28H z) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 7. 81 H z) , 7. 1 7 - 7. 4 5 (9 H, m) 。
アミ ド化合物 （8 a) (0. 40 g ； 0. 83mmo l ) の乾燥テ ト ラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 （2. 2m l ; 4. 4 mm 0 1 ) を室温下滴下し、 その後テ ト ラヒ ドロフラン還流下に 3時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （2m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状 物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 無 色透明泡状物質を得た。 これをエ-テルに溶解し、 4 N塩化水素 -酢酸 ェチル溶液を加え、 析出した結晶性物質を濾取し、 エ-テルにて洗浄後、 減圧下に乾燥し、 白色結晶性物質として化合物 （8) を得た （0. 23 g ： 5 9 %) 。
1 H - NMR ( C D 30 D) <5 p p m： 2. 8 8 - 2. 9 7 ( 1 H， m) , 3. 0 3 - 3. 2 1 ( 2 H, m) , 3. 2 7 - 3. 3 1 ( 1 H， b r) , 3. 49 - 3. 60 (2 H, m) , 3. 68 - 3. 77 ( 1 H, m) , 4. 9 9 - 5. 0 4 ( 1 H， m) ， 5. 0 6 ( 2 H, s ) , 7. 09 (4 H, d d, J = 6 7. 3 9, 7. 33 H z ) , 7. 48 ( 1 H, s ) o
実施例 9
(S, S ) 一 2— [ [2— （3—ク ロロフェニル） 一 2— ヒ ドキロシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— (4—ベンジルォキシ） フヱニルー 1 一プロパノ ール [化合物 （9) ] の合成
実施例 8で得られ こァ ミ ド化合物 （ 8 a ' ) ( 0. 4 6 g ； 0.
9 8 mm o 1 ) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0m l ) 溶液に 2 Mボラ ンー DMSテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （2. 4m l ； 4. 8 mm o 1 ) を 室温下滴下し、 その後テ トラヒ ドロフラ ン還流下に 2時間撹拌した。 氷 冷し、 メタノール （2 m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を 減圧下に留去後得られた油状物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 無色透明泡状物質を得た。 これをエ-テルに溶 解し、 4 N塩化水素-酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶性物質を濾 取し、 エーテルにて洗浄後、 減圧下に乾燥し、 白色結晶性物質として化 合物 （9) を得た （0. 2 8 g ： 6 3 %) 。
1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m： 2. 89 - 2. 97 ( 1 H， m) ， 3. 0 5 - 3. 1 5 (2 H， m) ， 3. 27 - 3. 3 3 ( 1 H， m) ， 3. 4 4 - 3. 6 1 ( 2 H, m) , 3. 6 7 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 4. 9 4 - 5. 0 0 ( 1 H, m) ， 5. 0 7 ( 2 H, s ) , 6. 9 8 ( 2 H, d， J = 8. 7 9 H z ) , 7. 2 3 ( 2 H, d, J = 8. 3 0 H z ) , 7. 2 7 - 7. 4 4 ( 9 H， m) 。
実施例 1 0
(R, S ) 一 2— [2—ヒ ドキロシ— 2— （ 1 一ナフチル） ェチル] ァ ミ ノ ー 3—フヱニルー 1 —プロパノ ール [化合物 （ 1 0) ] の合成 1ーヒ ドロキシ— （ 1一ナフチル） 酢酸 （ 1. 0 1 g ； 5 mm o 1 ) 、 L—フヱニルァラニンェチルエステル塩酸塩 （ 1. 1 5 g ; 5mmo l ) 、 BOP試薬 （2. 2 1 g ： 5 mmo 1 ) およびジクロロメタン （25m l ) の混合物に トリェチルァミ ン （ 1. 5m l ; 1 0. 5mmo l ) を氷冷 下に加え、 ついで室温下 7時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 0m l ) を加 え 3 0分間撹捽し、 ついで酢酸ェチル （4 0m l ) で抽出し、 水層を除 去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナト リゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色油状 物を得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェ チル = 3 ： 1溶出部を濃縮し、 結晶化した化合物をエーテルにて濾取し、 白色結晶性物質としてァミ ド化合物 （ 1 0 a) 得た （0. 6 9 g ： 3 6 %) 。
^-NMR (C D C l g) 5 p p m： 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 2 H z ) , 2. 9 7 (1 H， d d, J = 1 3. 92Hz) ， 3. 30 -4. 1 6 ( 1 H, b r) , 4. 0 0 ( 1 H， d， J = 2. 0 4 H z ) , 4. 1 2 ( 2 H, q, J = 7. 3 3 H z ) , 4. 8 7 - 4. 9 4 ( 1 H. m) , 5. 5 8 ( 1 H, d, J = 2. 0 4 H z ) ， 6. 2 2 ( 1 H, d, J = 8. 3 0 H z ) , 6. 4 4 (2 H， d, J = 6. 8 4 H z ) , 6. 8 7 - 6. 9 4 (2 H, m) ， 7. 0 4 ( 1 H, t， J = 7. 3 3 H z ) , 7. 3 7 - 7. 5 5
(4 H, m) , 7. 8 4 - 7. 9 3 ( 2 H, m) , 8. 1 0 - 8. 1 4
( 1 H， m) 。
ついで溶出される部位を濃縮し、 油状物質としてアミ ド化合物 （1 0 a' ) を得た （ 0. 6 0 g ： 3 2 %) 。
1 H - NMR (C D C l 3) 5 p pm : 1. 1 2 ( 3 H, t , J二 7. 3 2 H z ) , 3. 0 7 ( 1 H， d d， J = 1 3. 9 3, 6. 8 4 H z ) , 3. 1 4 ( 1 H, d d, J = 1 3. 93, 5. 86 H z ) , 4. 07 (2 H, q， J = 7. 3 2 H z ) , 4. 8 3 ( 1 H. d d d, 3 = 7. 8 2， 6. 8 3， 5. 8 6 H z ) , 5. 6 4 ( 1 H， s ) ， 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 7. 8 2 H z ) , 7. 0 1 - 7. 0 4 (2 H, m) ， 7. 2 1 - 7. 5 3 ( 7 H, m) , 7. 7 9— 7. 8 6 ( 2 H, m) ， 8. 0 2 - 8. 0 6 ( 1 H， m) 。
ァミ ド化合物 （ 1 0 a) (0. 2 9 g ； 0. 7 7 mm o 1 ) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン （5 m l ) 溶液に 2 Mボラ ン一 DMSテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 （ 2. 1 5 m 1 ； 4. 3 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラヒ ドロフラン還流下に 1 0時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （2m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状 物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を希塩酸に て抽出し、 水層を炭酸ナ ト リウムにてアルカリ性とし、 エーテルにて抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 炭酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下 に濃縮し、 無色泡状物質として化合物 （ 1 0) を得た （0. 1 5 g ： 6 1 °/o) 。
1 H - NMR (C D C 1 ) 5 p p m ： 2. 5 2 - 2. 8 7 ( 4 H, m) ， 2. 7 0 - 4. 2 6 ( 3 H, b r ) , 3. 0 5 ( 1 H， d d, J = 1 2. 2 1 , 2. 93 H z ) , 3. 35 ( 1 H, d d, J = 1 1. 23,
6. 35 H z) , 3. 56 ( 1 H， d d, J = 1 1. 23, 3. 42 H z) , 5. 4 4 ( 1 H， d d, J = 8. 3 0, 2. 9 3 H z ) 6. 9 8 - 7. 0 4 ( 2 H， m) , 7. 1 0 - 7. 2 2 (3 H, m) 7. 3 3 - 7. 4 5 ( 3 H, m) , 7. 5 9 - 7. 9 2 ( 4 H, m) 。
実施例 1 1
(S, S ) - 2 - [2—ヒ ドキロシ— 2— （ 1 一ナフチル） ェチル] ァ ミ ノー 3—フヱニルー 1 一プロパノール [化合物 （ 1 1 ) ] の合成 実施例 1 0で得られたァミ ド化合物 （ 1 0 a' ) ( 0. 6 0 g ； 1. 5 8 mm o 1 ) の乾燥テ 卜ラヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) 溶液に 2 Mボラ ンー DMSテ トラヒ ドロフラン溶液 （4 m l ； 8 mm o 1 ) を室温下滴 下し、 その後テ トラヒ ドロフラン還流下に 4時間撹拌した。 氷冷し、 メ タノ—ル （5 m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に 留去後得られた油状物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を希塩酸にて抽出し、 水層を炭酸ナ トリウムにてアルカリ性と し、 エーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 炭酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下に濃縮し、 無色泡状物質として化合物 （ 1 1 ) を得 た （ 0. 2 8 g ： 5 6 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 ) (5 p p m ： 2. 5 8 - 2. 7 4 ( 2 H," m) , 2. 8 0 - 2. 9 4 (3 H， m) , 2. 4 7 - 3. 5 8 (3 H， m) , 3. 3 3 ( 1 H, d d , J = 1 0. 9 8 H z ) , 3. 5 6 ( 1 H， d d， J = 1 0. 9 8 H z ) , 5. 4 9 ( 1 H, d d , J = 8. 3 0 , 2. 9 3 H z ) , 7. 0 3 - 7. 0 6 ( 2 H, m) , 7. 1 1 - 7. 2 3 (3 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 8 (3 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 3 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 6. 3 0 H z ) , 7. 8 1 — 7. 9 7 ( 2 H, m) 。 実施例 1 2
(R， S ) 一 4 一 [ 2 — [ [ 2 — （ 2 —フルオロフヱニル） 一 2 —ヒ ド 口キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 2 ) ] の合成
0 一フルォロマンデル酸 （3. 4 0 g : 2 0 mm o l ) 、 L一チロシ ンェチルエステル塩酸塩 （4. 9 1 g ； 2 0 mm o 1 ) 、 BO P試薬 （8. 8 5 g ： 2 0 mm o 1 ) およびジクロロメタン （ 5 0 m l ) の混合物に ト リェチルァミ ン （6. 0 m l ； 4 1 mm o 1 ) を氷冷下に加え、 つい で室温下 4時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) を加え 3 0分間撹 拌し、 ついで酢酸ェチルで抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物を得た。
これをシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2溶出部を濃縮し、 得られた残渣 （4. 3 3 g) にエーテルを加え、 析 出した結晶を濾取し、 エーテルで洗浄し、 白色結晶性物質として光学活 性体のァミ ド化合物 （ 1 2 a ) を得た （2. 0 2 3 g : 2 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 o ) δ p p m ： 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 3. 0 4 ( 2 H, t , J = 3. 0 5 H z ) , 3. 9 0 - 4. 0 7 ( 2 H, b r ) , 4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d d , J = 7. 3 2 H z ) , 5. 3 4 ( 1 H, s ) , 6. 8 1 (4 H, d d， J 5 6. 7 6 , 8. 5 5 H z ) , 7. 0 2 - 7. 0 9 ( 1 H, m) , 7. 1 1 - 7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 2 9 - 7. 3 1 ( 1 H, m) ， 7. 4 8 - 7. 5 1 ( 1 H， m) 。
ついで洗液を濃縮し、 無色液体として光学活性体のアミ ド化合物 （1 2 a' ) を得た （ 2. 1 6 g : 3 0 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ p p m 1. 2 1 (3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 2. 9 9 ( 1 H, d d, J = 1 4. 0 4 , 6. 7 1 H z ) , 3. 1 2 ( 1 H, d d, J = 1 4. 0 4, 5. 4 9 H z) , 4. 1 5 (2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, d d, J = 1 4. 0 4 , 5.
4 9 H z ) , 5. 3 0 ( 1 H, s ) , 6. 4 0— 6. 6 0 ( 1 H， b r) ， 6. 7 9 ( 4 H, d d， J = 7 8. 7 4 , 8. 5 5 H z ) , 6. 9 9 -
7. 1 3 ( 4 H, m) , 7. 2 4 — 7. 3 8 ( 1 H, m) 。
アミ ド化合物 （ 1 2 a) ( 1 . 1 0 g ； 3. 0 4 mm o l ) の乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液に 2 Mボラン一 DM Sテ トラヒ ドロ フラン溶液 （ 4. 5 m 1 ； 9 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラ ヒ ドロフラン還流下に 2. 5時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （5 m 1 ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後、 得られた油 状物にェ-テルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和重曹 水ついで飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去し、 得られた結晶性物質を水にて濾取し、 ついで n -へキ サンにて洗浄後 6 0° Cで乾燥し、 白色結晶性物質としてアミノエタノ一 ル化合物 （ 1 2 b ) を得た （ 0. 8 4 g ·· 9 0 %) 。
1 H - NMR (C D 3 0 D) <5 p p m ： 2. 8 8 ( 1 H, d d, J = 1 3. 4 3 , 9. 7 7 H z ) , 3. 0 3 ( 1 H， d d, J = 1 3. 4 3， 4. 88H z) ， 3. 1 6 (1 H, d d, J = 1 2. 82, 1 0. 38H z) , 3. 2 4 - 3. 3 2 ( 1 H, m) , 3. 3 7 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2 1， 3. 0 5 H z) , 3. 4 2 - 3. 4 9 ( 1 H, m) , 3. 5 7 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2 1， 4. 8 8 H z ) , 3. 7 3 ( 1 H, d d， J = 1 2. 2 1， 3. 0 5 H z ) , 5. 3 3 ( 1 H， d d， J = 1 0. 3 4 , 2. 4 4 H z ) , 6. 9 4 (4 H, d d d, J = 9 4. 6 0， 8. 5 5 , 1. 8 3 H z ) , 7. 0 8 — 7. 1 4 ( 1 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 0 ( l H， m) , 7. 4 1 ( 1 H, d d, J = 1 0 0. 1 0, 7. 3 2 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H， d d, J = 9 8. 2 7, 7. 9 4 H z；) 。
アミノエタノール化合物 （ 1 2 b) (0. 83 g ； 2. 72 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （10ml ) 溶液に、 トリェチルアミン （0. 6ml ； 3. 88mmo 1 ) を加え、 ついでジー t—ブトキシジカーボネー ト （0. 5 9 g ； 2. 7 2 mmo l ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液を 氷冷下加え、 その後室温下 7時間撹拌した。 反応液をエ-テルで抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 無色泡状物質として N保護化合物 （1 2 c) を得た （ 1. 0 3 g ： 9 3 %) °
1 H - NMR (C D C l 3) <5 p pm : 1. 4 3 - 1. 4 9 ( 9 H, m) ， 2. 35 - 5. 24 ( 1 0 H, m) ， 5. 79 - 6. 03 ( 1 H, m) , 6. 6 9 - 6. 7 2 (2 H， m) , 6. 9 7 - 7. 2 0 (5 H， m) , 7. 44 - 7. 4 6 ( 1 H， m) 。
N保護化合物 （ 1 2 c) ( 1. 0 0 g ; 2. 4 7mmo l ) のァセ ト ン （20m 1 ) 溶液に無水炭酸カリウム （0. 68 g : 4. 93 mm o 1 ) およびブロモ酢酸メチル （0. 7 5 g ; 4. 9 3 mm o 1 ) を加え、 4 時間アセ トン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得 られた淡黄色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリ力ゲル力ラ ムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2溶出部を濃縮し、 無 色透明泡状物質として 0—アルキル化合物 （1 2 d) を得た （0. 3 1 g : 2 6 %) °
1 H - NMR ( C D C 1 „ ) (5 p p m : 1. 4 4 - 1. 5 2 (9 H, m) ， 2. 2 3 - 3. 2 0 ( 3 H, m) ， 3. 4 1 - 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 59 - 3. 94 (3 H， m) , 3. 74 (3 H, b s ) , 4. 3 5— 5. 2 2 ( 3 H， m) ， 4. 5 8 ( 2 H, s ) , 6. 7 7 - 6. 8 1 ( 2 H, m) , 6. 9 1 - 7. 1 9 (5 H， m) , 7. 4 1 - 7. 5 4 ( 1 H， m) 。
0 -アルキル化合物 （ 1 2 d) (0. 2 8 g ； 0. 5 9mmo l ) の ジクロロメタン （ 1 m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノール溶液 （5m l ) を加え、 室温下 4時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0 m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物をエーテルにてデカンテ―シヨ ンにて 4 回洗浄し、 結晶性物質を得た。 この結晶性物質を水に溶解し、 飽和重曹 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色透明プリズムとし て化合物 （ 1 2) を得た （ 0. 1 6 g ·· 7 2 %) °
^-NMR (C D C 1 ) 5 p pm : 2. 6 5 - 2. 7 3 ( 6 H, m) , 2. 8 3 - 2. 8 9 ( 1 H, m) , 2. 9 9 ( 1 H, d d , J = 1 2. 8 1， 3. 05 H z ) , 3. 38 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99，
5. 49 H z ) , 3. 6 1 (1 H, d d， J = 1 0. 99， 3. 66Hz) ， 3. 79 ( 3 H, s) , 4. 6 1 ( 2 H, s) , 4. 93 ( 2 H, d d, J = 8. 55, 3. 66 H z) , 6. 83 (2 H, d, J = 8. 55 H z) ,
6. 98 ( 1 H, d d d， J = 1 0. 38， 7. 94， 1. 22 H z ) ,
7. 08 (2 H， d d, J = 9. 1 6, 2. 44) ， 7. 1 2 - 7. 27 (2 H, m) , 7. 47 ( 1 H, t d， J = 7. 63, 1. 83 H z ) 0 実施例 1 3
(S， S ) - 4 - [ 2 - [ [ 2 - (2—フルオロフヱニル） 一 2— ヒ ド 口キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフ ヱノ キシ酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 3) ] の合成
実施例 1 2で得られたァミ ド化合物 （ 1 2 a' ) より導いたアミ ノエ タノ一ル化合物 （ 1 2 b' ) (2. 0 4 g ； 5. 9 7mmo l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 5 m 1 ) 溶液に、 ト リェチルァ ミ ン （ 2. 7m l ；
1 7. 9mmo 1 ) を加え、 ついでジー tーブトキシジカーボネー ト （ 1. 3 0 g ; 5. 9 7 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を 氷冷下加え、 その後室温下 6時間撹拌した。 反応液をェ-テルで抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシルカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部をを濃縮し、 無色透明泡状物 質として N保護化合物 （ 1 2 c ' ) を得た （ 1. 7 4 g ： 7 2 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 34 - 1. 49 ( 9 H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 3 ( 2 H, m) ， 3. 0 4 - 3. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 72 (2 H, b s) , 4. 22 - 4. 37 (2 H, m) ， 5. 3 3 - 5. 4 3 ( 1 H. m) , 6. 2 0 - 6. 4 0 ( 1 H， m) ， 6. 6 7 - 6. 7 4 (2 H， m) , 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 3 H, m) , 7. 1 4— 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 6 ( 1 H， m) 。
N保護化合物 （ 1 2 c ' ) ( 1. 6 2 g ; 4 mm o l ) のアセ トン (5 0m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 1. 1 1 g ： 8 mm o 1 ) およ びブロモ酢酸メチル （ 0. 9 2 g ； 8 mm o 1 ) を加え、 3時間ァセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄 色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリ力ゲル力ラムにて精製 し、 n -へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状 物質として 0 -アルキル化合物 （ 1 2 d' ) を得た （0. 5 8 g ： 3 0 %) 。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) 5 p p m ： 1. 3 1 - 1. 5 0 ( 9 H, m) ， 2. 6 4 - 2. 6 9 (2 H， m) ， 3. 1 0— 4. 3 6 (5 H, m) , 3. 7 8 (3 H， s ) , 3. 9 8 - 4. 3 6 ( 2 H, m) ， 4. 58 ( 2 H, m) , 5. 1 3— 5. 4 1 ( 1 H, m) ， 6. 80 (2 H, d， J = 7. 9 3 H z ) , 7. 0 6— 7. 3 2 (5 H， m) , 7. 5 0 — 7. 5 6 ( 1 H, m) 0 0一アルキル化合物 （ 1 2 d' ) (0. 5 0 g ； 1. 0 4 mm o 1 ) のジクロロメタン （2m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノール溶液 （5m l ) を加え、 室温下 4時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色透明プリズムとして化合物 （ 1 3) を得た。 （ 0. 2 5 g ： 6 5 %) 。
½ - NMR (C D C 1 。） 5 p pm : 2. 6 0 - 2. 9 8 ( 8 H, m) , 3. 3 5 ( 1 H, d d, J = 1 0. 9 9, 5. 4 9 H z ) , 3. 60 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99， 3. 6 6 H z ) , 3. 80 (3 H, s ) , 4. 6 0 ( 2 H, s) , 5. 0 3 ( 1 H, d d, J = 8. 5 5, 3. 0 5 H z ) , 6. 8 1 ( 2 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 6. 9 7 - 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 0 6 ( 2 H, d, J = 9. 1 6 H z ) , 7. 20 - 7. 29 ( 1 H, m) , 7. 48 ( 1 H, t d， J = 7. 63, 1. 83 H z；) 。
実施例 1 4
(R, S ) 一 4— [2— [ [2— (3—フルオロフヱニル） 一 2— ヒ ド 口キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 4) ] の合成
m—フルォロマンデル酸 （ 3. 4 0 g ： 2 0 mm o 1 ) 、 L—チロシ ンェチルエステル塩酸塩 （4. 9 1 g ; 20mmo l ) 、 B 0 P試薬 （8. 8 5 g ： 2 0 mm o 1 ) およびジクロロメタン （5 0m l ) の混合物に トリェチルァミ ン （6. 0 m l ； 4 1 mm o 1 ) を氷冷下に加え、 つい で室温下 6時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) を加え 3 0分間撹 拌し、 ついで酢酸ェチルで抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 油状物を得た。 これをシリカゲルカラムにて精 製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色油状物 としてアミ ド化合物 （ 1 4 a) を得た （5. 1 1 g : 7 1 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 2 5 - 1. 3 1 ( 3 H, m) ， 2. 9 0 - 3. 1 1 (2 H， m) , 3. 9 5 - 4. 0 4 ( 1 H, m) , 4. 1 3 - 4. 2 4 ( 2 H, m) , 4. 7 4— 4. 84 ( 1 H, m) ， 4. 95 - 5. 0 1 ( 1 H， m) , 6. 40 ( 1 H, b s ) , 6. 5 5— 6. 8 5 ( 4 H, m) , 6. 9 4 - 7. 1 3 ( 5 H, m) , 7. 2 2— 7. 3 4 ( 1 H, m) 。
ァミ ド化合物 （ 1 4 a) ( 5. 1 1 ； 1 4. 1 4 mm o 1 ) の乾燥 テトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテトラヒ ド ロフラン溶液 （2 1 m l ; 4 2 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ ト ラヒドロフラン還流下に 2. 5時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （50ml) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後、 得られた油 状物にエ-テルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和重曹 水ついで飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去し、 得られた油状物をエ-テルに溶解し、 4 N.塩化水素酢 酸ェチル溶液を加え、 析出した油状物をデカンテーショ ンにてエーテル で 4回洗浄し、 減圧下に乾燥後、 無色泡状物質としてァミ ノエタノール 化合物 （ 1 4 b) を得た （4. 0 1 g ： 8 3 %) 。
^- NMR (C D o OD) (5 p pm : 2. 85 - 2 9 4 ( 1 H, m) 3. 0 1 - 3. 2 2 ( 2 H. m) , 3. 3 1 — 3 3 6 ( 1 H， m) 3. 4 6 - 3. 6 3 ( 2 H, m) , 3. 7 3— 3 7 9 ( 1 H, m) 4. 9 9 - 5. 0 8 ( 1 H, m) ， 6. 7 4 - 6 8 0 ( 2 H, m) 7. 0 1 - 7. 2 6 ( 5 H, m) , 7. 3 5 - 7 4 4 ( 1 H, m) アミノエタノール化合物 （ 1 4 b ) (4. 0 0 g ； 1 1. 7 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （30ml ) 溶液に、 トリエチルァミン （5. 3ml ； 35. 1 mm o 1 ) を加え、 ついでジ— t一ブトキシジカーボネー 卜 （ 2. 5 5 g ； 1 1. 7 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液を 氷冷下加え、 その後室温下 7時間撹拌した。 反応液をエ-テルで抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ トリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムにて精製した。 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質とし て N保護化合物 （ 1 4 c ) を得た （2. 4 0 g : 4 9 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3) 5 p p m ： 1. 2 9 - 1 5 2 ( 9 H， m) ， 2. 2 8 - 3. 7 3 ( 7 H, m) 4. 0 2 - 4. 3 9 ( 1 H, m) , 4. 8 4 - 4. 88 ( 1 H, m) 4. 8 0 - 5. 3 0 ( 1 H, b r) , 5. 96 - 6. 3 1 ( 1 H, m) 6 , 69 - 6 7 1 ( 2 H, m) , 6. 8 7 - 7. 1 1 ( 5 H, m) 7. 1 9 - 7. 2 6 ( 1 H, m) o
N保護化合物 （ 1 4 c) ( 1. 3 0 g 3. 2 1 mm o 1 ) のァセ ト ン （40m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （0. 89 g : 6. 4 1 mm o 1 ) およびブロモ酢酸メチル （0. 98 g ； 6. 4 1 mm o 1 ) を加え、 3. 5時間アセ トン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリ力ゲル力 ラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質として〇—アルキル化合物 （14 d) を得た （0. 58 g : 3 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 1. 3 1 - 1. 5 4 ( 9 H, m) ， 2. 2 1 - 2. 87 ( 3 H, m) , 3. 1 3 - 4. 4 5 ( 5 H, m) , 3. 7 5 (3 H， s ) , 4. 5 8 ( 2 H, s ) , 4. 7 1 - 4. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 8 0 ( 2 H, d , J = 8. 5 4) , 6. 8 9 - 7. 2 0 ( 5 H, m) , 7. 2 2 - 7. 3 0 ( 1 H, m) 。
O一アルキル化合物 （ 1 4 d) (0. 5 0 g ； 1. 0 4mmo l ) の ジクロロメタン （2m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノール溶液 （5m l ) を加え、 室温下 4時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色透明プリズムとして化合物 （ 1 4) を得た （0. 1 7 g ： 4 1 %) 。
^- NMR (C D C 1 q) <5 p pm : 2. 6 4 - 2. 9 5 (8 H， m) , 3. 4 0 ( 1 H, d d , J = 1 0. 9 9, 5. 4 9 H z ) , 3. 62 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99, 3. 66 H z ) , 3. 80 (3 H, s ) , 4. 5 7 - 4. 6 8 (3 H， b r— s) , 6. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 55 H z ) , 6. 92 - 7. 1 0 (5 H, m) , 7. 24— 7. 3 2 ( 1 H, m) 。
実施例 1 5
(R, S ) 一 4一 [2— [ [ 2 - (2, 5—ジフルオロフヱニル） 一 2 一ヒ ドロキ] シェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ 酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 5) ] の合成
2 , 5—ジフルォ口マンデル酸 （ 1. 8 8 g ： 1 0 mm o 1 ) 、 L一 チロシンェチルエステル塩酸塩 （2. 4 6 g ; 1 0 mmo l ) 、 B O P 試薬 （4. 4 2 g ： l Ommo l ) およびジクロロメタン （2 5m l ) の混合物に ト リェチルァミ ン （ 3. Om l ; 2 1 mm o 1 ) を氷冷下に 加え、 ついで室温下 6時間撹拌した。 飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) を加え 3 0分間撹拌し、 ついで酢酸ェチルで抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リゥ
m) , 4. 1 1 - 4. 2 6 ( 2 H, m) , 4. 7 7 - 4. 8 4 ( 1 H, m) , 5. 3 3 ( 1 H, s ) ， 5. 6 0 — 6. 2 0 ( 1 H， b r) ， 6. 5 1 - 6. 5 4 ( 1 H, m) ， 6. 6 6 - 6. 7 0 ( 2 H, m) , 6. 9 3 - 7. 1 2 ( 5 H, m；) 。
Ύ ミ ド化合物 （ 1 5 a) ( 3. 5 0 g ； 9. 2 2 mm o 1 ) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 3 0 m l ) 溶液に 2 Mボラ ン一 DM Sテ トラ ヒ ドロ フラン溶液 （ 1 4 m l ； 2 8 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後テ トラ ヒ ドロフラン還流下に 4時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （4 0 m l ) を加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後、 得られた油 状物にエ-テルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和重曹 水ついで飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去し、 得られた油状物をエ-テルに溶解し、 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液を加え、 析出した油状物をデカンテーシヨ ンにてエーテル で 4回洗浄し、 減圧下に乾燥後、 無色泡状物質としてアミ ノエタノ一ル 化合物 （ 1 5 b ) を得た （2. 9 9 g : 9 0 %) °
1 H - NMR (C D 3 0 D) 5 p p m 2 8 5 2 9 5 ( 1 H, m) , 2. 9 9 - 3. 0 8 ( 1 H, m) , 3 1 1 3 2 3 ( 1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 4 3 ( 1 H, m) ， 3 4 5 3 5 2 ( 1 H, m) , 3. 5 5 - 3. 6 2 ( 1 H， m) , 3 7 2 3 7 8 ( 1 H, m) , 5. 2 9 - 5. 3 4 ( 1 H, m) ， 6 7 5 6 7 9 ( 2 H, m) , 7. 0 1 - 7. 1 8 ( 4 H, m) , 7. 3 2 - 7. 3 9 ( 1 H, m) o
アミ ノエタノ一ル化合物 （ 1 5 b ) ( 2. 9 9 g ； 8. 3 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に、 トリェチルアミン （3. 8m l ； 2 4. 9mmo 1 ) を加え、 ついでジー t 一ブトキシジカーボネー ト （1. 8 1 ； 8. 3 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を氷 冷下加え、 その後室温下 7時間撹拌した。 反応液をエーテルで抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムにて.精製した。 n -へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質とし て N保護化合物 （ 1 5 c ) を得た （ 1 . 1 3 g ： 3 2 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 。） 5 p p m 1 4 3 1 4 8 ( 9 H, m) ， 2. 2 4 — 4. 3 9 ( 8 H, m) ， 5 0 9 5 5 5 ( 2 H, m) , 6. 0 4 - 6. 3 2 ( 1 H, m) ， 6 6 9 6 7 2 ( 2 H, m) , 6. 8 8 - 6. 9 9 ( 4 H, m) , 7 1 6 7 2 6 ( 1 H, m) 。
ついで n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 1溶出部を濃縮し、 無色泡状 物質として N保護化合物 （ 1 5 C' ) を得た （ 1 . 3 9 g ： 3 9 %) 1
H - NMR (C D C 1 o ) (5 p p m 1 . 3 4 - 1 . 3 8 ( 9 H, m) 2. 6 0 - 2. 6 3 ( 2 H， m) 2. 9 4 — 4. 3 8 ( 6 H, m) 4. 7 2 - 4. 8 2 ( 1 H， m) 5. 2 8 - 5. 3 6 ( 1 H, m) 6. 5 1 - 6. 7 2 ( 1 H, m) 6. 6 7 - 6. 7 5 ( 2 H, m) 6. 9 4 - 6. 9 7 ( 4 H， m) 7. 2 4 — 7. 2 6 ( 1 H, m)
N保護化合物 （ 1 5 c ) ( 1 . 1 0 g ; 2. 6 0 mm o 1 ) のァセ ト ン （4 0 m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 0 7 2 g 5. 2 mm o 1 ) およびブロモ酢酸メチル （ 0. 7 9 g ； 5. 2 mm o 1 ) を加え、 6. 5時間アセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリカゲル力 ラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル化合物 （1 5 d) を得た （0. 46 g : 3 6 %) 。
1 H - NMR ( C D C 1 Q ) 5 p p m 1 4 4 - 1. 5 0 ( 9 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 7 0 ( 2 H, m) , 3 1 2 - 4. 7 3 ( 7 H, m) , 3* 7 4 - 3. 7 6 ( 3 H, m) , 4 5 9 ( 2 H, s ) , 5. 0 8 - 5. 1 2 ( 1 H, m) , 6. 7 9 7 2 7 ( 7 H, m) 。
0一アルキル化合物 （ 1 5 d) (0. 4 0 g ； 0. 8 1 mmo l ) の ジクロロメタン （2m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノ一ル溶液 （3m l ) を加え、 室温下 4時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色泡状物質として化合物 （ 1 5) を 得た （ 0. 2 1 g ： 67 % ) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 2. 6 0 - 3. 0 3 ( 8 H, m) , 3. 4 1 ( 1 H, d d , J = 1 0. 9 9, 5. 4 9 H z ) , 3. 63 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99, 3. 6 6 H z ) , 3. 80 (3 H， s) , 4. 6 2 (2 H， s) , 4. 88 ( 1 H, d d, J = 8. 5 5, 3. 0 5 H z ) , 6. 84 (2 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 6. 8 7 一 7. 0 6 ( 2 H, m) , 7. 1 0 ( 2 H, d, J = 8. 5 5) , 7. 1 7 - 7. 2 4 ( 1 H， m) 。
実施例 1 6
(S, S ) 一 4一 [ 2 - [ [2— （2 , 5— ジフルオロフヱニル） 一 2 一 ヒ ドロキ] シェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフエノキシ 酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 6) ] の合成
実施例 1 5で得られた N保護化合物 （ 1 5 c' ) ( 1. 2 0 g ； 2. 8 3 mm o l ) のアセ ト ン （5 0m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 1. 1 7 g ： 8. 50 mm o 1 ) およびブロモ酢酸メチル （ 1. 30 g ； 8.
5 Ommo 1 ) を加え、 3. 5時間ァセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物 を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄色泡状物質を少量のアルミ ナ を上部にのせたシリ力ゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチ ル = 2 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル化合 物 （ 1 5 d' ) を得た （ 0. 1 8 g ： 1 3 %) °
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) 5 p p m ： 1. 3 7 (9 H， s ) , 2. 6 2— 2. 6 7 ( 2 H, m) , 2. 9 5 - 3. 2 5 (2 H, m) , 3.
6 5 - 3. 83 (2 H， m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 4. 1 5 - 4. 60 (2 H， m) ， 4. 58 ( 2 H, s) , 5. 25 - 5. 35 ( 1 H, m) ， 6. 7 0 - 7. 0 8 ( 6 H, m) , 7. 2 3 - 7. 3 0 ( 1 H, m) 。
O—アルキル化合物 （ 1 5 d' ) (0. 1 5 g ； 0. 3 0 mm o 1 ) のジクロロメタン （2m l ) 溶液に 5%塩化水素メタノール溶液 （2m l ) を加え、 室温下 4時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0 m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色プリズム結晶として化合物 （ 1 6) を得た （ 0. 0 9 g ： 7 6 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 ^ ) 5 p p m ： 2. 2 2 - 3. 0 0 ( 8 H, m) ， 3. 3 9 ( 1 H, d d, J = 1 0. 9 9, 6. 1 0 H z ) , 3. 62 ( 1 H, d d， J = 1 0. 99， 3. 66 H z ) , 3. 8 1 (3 H， s) ， 4. 6 2 ( 2 H, s ) , 4. 9 7 ( 1 H， d d， J = 7. 9 3, 3. 0 5 H z ) ， 6. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 5 4 H z ) , 6. 87 - 7. 0 0 ( 2 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d， J = 9. 1 6 H z ) , 7. 1 7 - 7. 2 4 ( 1 H, m) 。
実施例 1 7
(R, S ) 一 2— [ [2— (3—クロロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノー 3— （4一フエナシルォキシ） フエ二ルー 1 —プロパ ノール 塩酸塩 [化合物 （ 1 7) ] の合成
化合物 （7) ( 1 5. 5 g ； 4 3. 2 6 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフ ラン （ 1 0 0 m l ) 溶液に、 ト リェチルァミ ン （ 1 6 m l ； 1 0 8. 1 5 mm 0 1 ) を加え、 ついでジー t ーブトキシジカーボネー ト （9. 9 1 ； 4 5. 4 2 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液 を氷冷下加え、 その後室温下 6時間撹拌した。 反応液をエ-テルで抽出 し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシルカゲルカラムにて精製 し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1溶出部をを濃縮し、 無色透明泡 状物質として N保護化合物 （2 c ) を得た （7. 5 2 g ： 4 1 %) 。 ついで n -へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部より無色透明泡状物質 として N保護化合物 （2 c' ) を得た （7. 4 2 g ： 4 0 %) 。
1 H - N M R (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 3 3 - 1. 4 3 ( 9 H, m) 、 2. 50 - 2. 70 (2 H, d d) 、 2. 95— 3. 90 (6 H, m) 、 4. 2 5 - 4. 5 0 (b r— d) 、 4. 9 5— 5. 30 ( 2 H, m) 、 6. 7 4 (2 H， d) 、 6. 9 0 - 7. 5 0 ( 6 H, m) 。
N保護化合物 （2 c) (0. 84 g ; 2mmo 1 ) のアセトン （20m 1 ) 溶液に無水炭酸カリウム （ 0. 3 3 g : 2. 4 mm o l ) およびフエナ シルブロミ ド （ 0. 4 0 g ； 2 mm 0 1 ) を加え、 1 5時間アセ トン還 流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄色泡 状物質をシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル化合物 （2 d) を得た （ 0. 9 8 g ： 9 1 %) 。
x H - NMR (C D C 1 o ) (5 p p m ： 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 2.
2 1 - 4. 4 6 ( 8 H, m) , 4. 7 1 ( 2 H, s ) , 4. 8 4 - 5. 0 0 (2 H， m) ， 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ， 7. 1 1 - 7.
3 7 ( 6 H, m) 。
0—アルキル化合物 （2 d) (0. 9 5 g ； 1. 7 6 mmo l ) のジ クロロメタン （5m l ) 溶液に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 （ 1 0m l ) を加え室温下 2時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0 m l ) を加え、 減 圧下濃縮後、 得られた油状物にエ-テルを加え結晶化させ、 濾取しエ- テルにて洗浄し、 白色結晶性物質として化合物 （1 7) を得た （0. 77 g ： 9 2 %) °
1 H - NMR ( C D 30 D) 5 p p m ： 2. 9 0 - 3. 2 2 ( 3 H, m) ， 3. 3 0 - 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 4 7 - 3. 6 0 (2 H， m) ， 3. 75 ( 1 H, d, J = 8. 79 H z ) , 5. 0 3 ( 1 H, d d， J = 1 0. 25, 2. 93 H z) , 5. 44 (2H， s) ， 7. 1 0 (4 H, d d， J = 7 4. 7 1 , 8. 7 9 H z ) , 7. 3 1 - 7. 3 8 (4 H， m) ， 7. 5 1 - 7. 5 7 ( 3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H， t , J = 7. 3 2 H z ) , 8. 0 4 (2 H, d d , J = 8. 3 0 , 1. 4 7 H z ) 。 実施例 1 8
(R， S) — 4一 [2— [ [ 2 - (3—クロロフェニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ] プロ ピルフ エノキシメ チル カルボ二ト リル塩酸塩 [化合物 （ 1 8) ] の合成
N保護化合物 （ 2 c ) ( 1. 7 6 g ； 4. 1 7 mmo l ) のアセ ト ン (30 m 1 ) 溶液に無水炭酸カリウム （ 1. 1 3 g : 8. 1 7 mm o 1 ) およびブロモアセトニトリル （ 0. 98 g ; 8. 1 7mmo l ) を加え、 5. 5時間アセ トン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮 し、 得られた淡黄色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリカゲ ルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1溶出部を濃縮 し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル化合物 （ 1 8 d) を得た （ 1. 1 2 g ： 5 8 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 3 2 - 1. 5 4 (9 H， m) , 2. 2 1 - 4. 46 (8 H， m) ， 4. 7 1 ( 2 H, s ) , 4. 8 4 - 5. 0 0 (2 H， m) , 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 2 H, m) , 7. 1 1 - 7. 3 7 (6 H， m) 。
0一アルキル化合物 （ 1 8 d) (0. 7 0 g ； 1. 5 1 mm o 1 ) の ジクロロメタン （2m l ) 溶液に ト リフルォロ酢酸 （4m l ) を加え、 室温下 6時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 得られた油状物に飽和重曹水を 加え、 エ-テルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後無水炭酸ナ ト リウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ -テルに溶解し、 4 N塩化水素 一酢酸ェチル溶液を加えを析出した油状物をデカンテーシヨ ンにてエー テルで洗浄し結晶化、 エーテルにて濾取、 洗浄し、 白色粉末として化合 物 （ 1 8) を得た （0. 1 4 g : 2 2 %) 。
1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m： 2. 8 9 - 3. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 0 8 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 3 0— 3. 3 7 ( 1 H, m) ， 3. 53— 3. 6 1 ( 2 H, m) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 8. 79) ， 4. 96 (2 H, s) , 5. 03 ( 1 H, d d, J = 1 0. 25, 2. 9 3 H z ) , 7. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 9 H z ) , 7. 3 0 - 7. 3 9 ( 5 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, s ) 。
実施例 1 9 (R, S ) 一 3— [ 2 - [ [ 2 - (3—クロロフェニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] アミノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルイン ドール一 5—ィ ルォキシ酢酸 メチルエステル [化合物 （ 1 9) ] の合成
(一） — m—クロロマンデル酸 （ 3. 7 3 g ； 2 0 mm o 1 ) 、 5— ヒ ドロキシー D L— トリプトファンメチルエステル塩酸塩 （5. 4 1 g ； 2 0 mm o 1 ) 、 B O P試薬 （ 8. 8 4 g ： 2 0 mm o 1 ) およびジク ロロメタン （ 1 0 0m l ) の混合物に ト リェチルァミ ン （6. 6m l ; 4 4mmo 1 ) を氷冷下に加え、 ついで室温下 1. 5時間撹拌した。 飽 和重曹水 （ 1 0 0 m l ) を加え 3 0分間撹拌し、 ついで酢酸ェチル ( 1 5 0m l ) で抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽 和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色油状物を得た。 これをシリカゲルカラムに て精製し、 n -へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡 状物質としてアミ ド化合物 （ 1 9 a) を得た （5. 9 0 g ; 7 3 %) 。
^- NMR ( 1 0 %C D 3 OD - C D C 1 3) <5 p pm : 3. 2 1 一 3. 2 8 (2 H， m) ， 3. 6 8 - 3. 7 1 (3 H， m) ， 4 7 7
- 4. 87 ( 1 H， m) , 4 9 8 ( 1 H, m) , 6 7 3 - 6 7 7 ( 1 H, m) ， 6. 87 - 6 9 4 ( 2 H， m) , 7 1 0 - 7 3 2 ( 4 H, m) , 7. 3 4 - 7 4 2 ( 1 H， m) ， 7 5 0 - 7 7 0 ( 1 H, m) 。
アミ ド化合物 （ 1 9 a) (5. 8 0 g ； 1 4. 4 0mmo l ) の乾燥 テ トラヒ ドロフラン （6 0m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテ トラヒ ド ロフラン溶液 （2 2. 5m l ; 4 5 mm o 1 ) を室温下滴下し、 その後 室温下 8時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （5 0 m l ) を加え、 過剰 のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状物に酢酸ェチ ルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下に留去し、 淡黄色透明泡状物質を得た。 これを酢酸ェチルに溶解 し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液、 ついでエーテルを加え結晶化し、 エーテルにて濾取、 洗浄し白色粉末性結晶としてァミ ノエタノール化合 物 （ 1 9 b ) を得た （ 5. 5 2 g ： 9 9 %) 。
1 H - NMR (C D o 0 D) 5 p p m： 3. 0 4 - 3. 3 5 ( 4 H, m) , 3. 6 1 — 3. 8 7 ( 3 H, m) , 4. 9 1 — 5. 0 0 ( 1 H, m) , 6. 70 - 6. 76 ( 1 H, m) , 6. 98 ( 1 H, d, J = 2. 4 4 H z ) , 7. 1 6 - 7. 4 4 (6 H, m) 。
アミノエタノール化合物 （ 1 9 b ) (5. 52 g ； 1 4. 4 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （40ml ) 溶液に、 トリエチルァミン （6. 5ml ; 43. 2mmo 1 ) を加え、 ついでジ— t—ブトキシジカーボネー ト （3. 1 5 g ； 1 4. 4 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 溶液を 氷冷下加え、 その後室温下 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシルカゲルカラムにて 精製し、 n -へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1溶出部をを濃縮し、 無色透 明泡状物質として N保護化合物 （1 9 c) を得た （3. 64 g ： 57%) 。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) (5 p p m： 1. 0 1 - 1. 5 1 ( 9 H, m) , 2. 5 4 - 3. 45 (4 H， m) ， 3. 6 0— 3. 8 0 ( 2 H, b r) ， 3. 82— 4. 20 ( 1 H， b r) ， 4. 33 - 5. 43 ( 3 H, m) ， 6. 7 4 - 7. 4 2 ( 8 H, m) ， 8. 0 0 - 8. 0 7 ( 1 H, m) 。
N保護化合物 （19 c) (1. 79 g ; 4mmo 1 ) のアセトン （50m 1 ) 溶液に無水炭酸カリウム （ 0. 8 3 g ： 6 mm 0 1 ) およびブロモ酢酸 メチル （ 0. 9 2 g ； 6 mm o 1 ) を加え、 5. 5時間ァセ トン還流下 に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得られた淡黄色泡状物 質を少量のアルミナを上部にのせたシリ力ゲル力ラムにて精製し、 n— へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質とし て 0 -アルキル化合物 （ 1 9 d), を得た （0. 4 4 g ： 2 1 %) °
1 H - NMR (C D C 1 3) (5 p p m ： 1. 1 2 - 1. 5 2 ( 9 H, m) , 2. 5 0— 3. 4 6 ( 4 H, m) , 3. 80 (3 H， s ) , 3. 75 - 3. 85 (2 H, m) , 3. 90 - 4. 07 ( 1 H, b r) , 4.
2 5 - 5. 2 3 ( 3 H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, s ) , 6. 8 8 - 7.
3 0 ( 8 H， m) , 8. 0 3 ( 1 H, m) 。
0 -アルキル化合物 （ 1 9 d ) ( 0. 4 0 g ； 0. 7 7mmo l ) の ジクロロメタン （2m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノール溶液 （4m l ) を加え、 室温下 3時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた淡赤色液状物質をシリカゲル カラムにて精製し、 酢酸ェチル： メタノ—ル = 50 : 1溶出部を濃縮し、 淡黄色泡状物質として （ 1 9 ) を得た （ 0. 1 2 g : 3 8 %) °
^- NMR ( 1 0 C D 3 OD - C D C 1 3) <5 p p m： 2. 7 4 ( 1 H， t d, J = 1 2. 2 1 , 5. 4 9 H z ) , 2. 8 4 - 3. 0 0 (4H， m) ， 3. 46 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99, 5. 49 H z ) , 3. 66 ( 1 H, d d, J = 1 0. 99， 3. 66 H z) , 3. 80 (3 H, s ) ， 4. 6 0 - 4. 6 6 ( 1 H, m) , 4. 6 8 (2 H, s) , 6. 9 8 ( 1 H, d d， J = 8. 5 5, 2. 4 4 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H， d d， J = 9. 76， 2. 44 H z ) , 7. 1 2 - 7. 3 1 (6 H, m) 。 実施例 2 0
(R， S ) — 3— [2— [ [2— (3—クロ口フエニル） 一 2— ヒ ドロ キシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 メ チルエステル [化合物 （2 0) ] の合成
(―) — m—クロロマンデル酸 （ 1. 8 7 g ; 1 0 mmo l ) 、 m— チロシンェチルエステル塩酸塩 （2. 4 6 g ; 1 0 mmo l ) 、 B O P 試薬 （4. 4 2 g ： l Ommo l ) およびジクロロメタン （2 5 m l ) の混合物に ト リェチルァミ ン （3. 3m l ; 2 2 mm o 1 ) を氷冷下に 加え、 ついで室温下 7時間撹拌した。 飽和重曹水 （50m l ) を加え 3 0 分間撹拌し、 ついで酢酸ェチル （ 1 00m l ) で抽出し、 水層を除去し、 有機層を 1規定塩酸および飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 無色油状物を得 た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を濃縮し、 無色泡状物質としてアミ ド化合物 （2 0 a) を 得た （ 3. 4 8 g ； 9 2 %) 。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) S p pm : 1. 2 2 - 1. 2 9 ( 3 H, m) ， 2. 9 3 - 3. 1 4 (2 H, m) , 4. 1 2 - 4. 2 1 ( 2 H, m) ， 4. 7 5 - 4. 85 ( 1 H, m) ， 4. 9 3— 5. 0 0 ( 1 H， m) ， 6. 4 7 - 6. 5 8 (3 H, m) , 6. 6 4— 6. 6 9 ( 1 H, m) , 6. 9 3 - 7. 3 7 ( 6 H， m) 。
アミ ド化合物 （2 0 a) (3. 4 0 g ； 9 mm o 1 ) の乾燥テ トラヒ ドロフラン （4 0 m l ) 溶液に 2Mボラン一 DMSテ トラヒ ドロフラン 溶液 （ 1 3. 5m l ; 27 mm o 1 ) を室温下滴下し、 そのテ トラヒ ド ロフラン還流下に 3時間撹拌した。 氷冷し、 メタノール （2 0m l ) を 加え、 過剰のジボランを分解し、 溶媒を減圧下に留去後得られた油状物 に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 淡黄 色透明泡状物質を得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素 -酢 酸ェチル溶液を加え塩酸塩とし、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をデ力 ンテ—シヨ ンにてェ—テルにて 3回洗浄し、 減圧下に乾燥し、 白色粉末 状結晶としてアミ ノエタノール化合物 （2 0 b) を得た （2. 8 0 g ： 8 7 %) °
1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m 2 8 9 2 9 7 ( 1 H, m) ， 3 0 7 3 2 3 ( 2 H, m) 3 3 1 3 3 7 ( 1 H, m) , 3 5 2 3 6 5 ( 2 H, m) 3 7 4 3 8 1 ( 1 H, m) , 5 0 0 5 1 0 ( 1 H, m) 6 7 0 6 8 0 ( 3 H, m) ， 7 1 2 7 1 9 ( 1 H， m) 7 3 1 7 3 8 ( 3 H, m) ， 7 4 5 7 5 0 ( 1 H, m)
アミノエタノール化合物 （2 0 b) (2. 80 g ； 7. 8 1 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （20ml ) 溶液に、 トリエチルァミン （3. 5ml ； 23. 4 mm o 1 ) を加え、 ついでジ— t—ブトキシジカーボネー ト （ 1. 7 0 g ； 7. 8 1 mm o 1 ) のテ 卜ラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液を 氷冷下加え、 その後室温下 7時間撹拌した。 反応液をェ-テルで抽出し、 有機層を水、 希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸ナ ト リウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシルカゲルカラムにて精製し、 n -へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部をを濃縮し、 無色透明泡状物 質として N保護化合物 （2 0 c ) を得た （2. 9 2 g : 8 9 %) 。
1 H - NMR ( C D C 1 o ) 5 p p m： 1. 3 7 - 1. 5 4 ( 9 H, m) , 2. 4 5 - 4. 6 0 ( 8 H, m) ， 4. 80 - 5. 9 6 ( 2 H, m) , 6. 6 4— 6. 7 0 ( 2 H, m) , 6. 87 - 7. 47 ( 6 H, m) 。
N保護化合物 （ 2 0 c) ( 1. 5 5 g ； 3. 6 8 mm o 1 ) のァセ ト ン （40m l ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 1. 02 g ： 7. 4 mm o 1 ) およびブロモ酢酸メチル （ 0. 8 4 g ； 5. 5 5 mm o 1 ) を加え、 6 時間アセ トン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に濃縮し、 得 られた淡黄色泡状物質をシリカゲルカラムにて精製し、 ベンゼン ： 酢酸 ェチル = 4 ： 1溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル 化合物 （2 0 d) を得た （0. 6 5 g : 3 6 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 ) 5 p p m： 1. 3 2 - 1. 5 3 ( 9 H, m) ， 2. 2 7 - 4. 4 8 (9 H， m) , 3. 7 6 - 3. 7 7 ( 3 H, m) , 4. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 7 4 - 5. 0 0 ( 1 H, m) , 6. 6 7 - 6. 7 8 (3 H， m) , 7. 1 4— 7. 4 2 ( 5 H, m) 。
ついで 4 ： 1溶出部を濃縮し無色泡状物質として 0—アルキル化合物 (20 d' ) を得た。 （0. 62 g： 34%) 1 H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm： 1. 34 - 1. 53 (9 H, m) ， 2. 58 - 2. 74 (2H, m) , 3. 0 2 - 3. 3 7 ( 2 H, m) , 3. 4 0— 3. 9 7 ( 4 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 4. 3 2 - 4. 4 9 ( 1 H, m) ， 4. 6 0 ( 2 H, s) , 4. 9 8 - 5. 2 6 ( 1 H, m) , 6. 6 8 - 6. 7 9 ( 3 H, m) , 7. 1 5 - 7. 4 7 ( 5 H, m；) 。
0一アルキル化合物 （2 0 d) (0. 6 4 g ； 1. 3 mm o 1 ) のジ クロロメタン （2 m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノール溶液 （6 m l ) を加え、 室温下 3. 5時間撹拌した。 ジクロロメタン （ 1 0 m 1 ) を加 え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 エーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水炭酸ナ 卜 リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 淡黄色泡状物質として化合物 （20) を得た （ 0. 46 g ： 9 0 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 o ) (5 p p m ： 1. 6 9 - 2. 8 6 ( 3 H, b r) ， 2. 62 - 2. 74 ( 3 H, m) , 2. 87— 2. 93 ( 2 H, m) , 3. 42 ( 1 H, d d, J = 1 0. 68 H z ) , 3. 63 ( 1 H, d d， J = 1 0. 6 8 H z ) , 3. 79 ( 3 H, s) , 4. 57 ( 1 H， d d, J = 8. 55, 3. 66 H z ) , 4. 64 (2 H, s) , 6. 73 — 6. 83 ( 3 H, m) ， 7. 1 - 7. 2 9 ( 4 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) 。
実施例 2 1
(R， R) 一 3— [2— [ [ 2 - (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフェノキシ酢酸 メ チルエステル [化合物 （2 1 ) ] の合成
実施例 20で得られた 0 -アルキル化合物 （20 d' ) (0. 64 g ； 1. 3 mm o 1 ) のジクロロメタン （2 m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタ ノール溶液 （6m 1 ) を加え、 室温下 3. 5時間撹拌した。 ジクロロメ タン （ 1 0m l ) を加え、 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に溶解し、 飽和重曹水を加え、 エーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水炭酸ナ ト リゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 淡黄色泡状物質 として化合物 （2 1 ) を得た （0. 4 6 g : 9 0 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 ά p p m： 1. 5 7 - 2. 5 6 ( 3 H, b r) , 2. 6 6 - 2. 7 4 ( 3 H， m) , 2. 8 8 (2 H， d d， J = 1 2. 2 1 , 3. 6 6 H z ) , 3. 3 9 ( 1 H, d d, J = 1 0. 6 8 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H, d d， J = 1 0. 6 8 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s) ， 4. 63 ( 2 H, s) , 4. 66 ( 1 H， d d, J = 9. 1 6， 3. 6 6) ， 6. 7 4 - 6. 8 3 ( 3 H, m) , 7. 1 7 - 7. 3 0 ( 4 H， m) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) 。
実施例 2 2
(R, S ) 一 2— [4一 [2— [ [2— （3—クロ口フエニル） 一 2— ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピル] フエノキシ プロピオン酸 ェチルエステル [化合物 （ 2 2 ) ] の合成
実施例 2で得られた N保護化合物 （2 c) ( 1. 69 g ； 4mmo 1 ) のァセトン （40ml ) 溶液に無水炭酸力リウム （ 1. 1 2 g ： 8mmo 1 ) および 2—ブロモプロピオン酸ェチル （ 1. 4 5 g ； 8 mm o 1 ) を加 え、 3. 5時間アセ ト ン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下に 濃縮し、 得られた淡黄色泡状物質を少量のアルミナを上部にのせたシリ 力ゲルカラムにて精製し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部を 濃縮し、 無色透明泡状物質として 0 -アルキル化合物 （2 2 d) を得た ( 0. 9 7 g ： 4 7 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 1 7 ( 3 H, t， J = 7. 3 2 H z ) , 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 1. 5 7 ( 3 H, d, J = 6. 7 1 H z ) , 2. 1 6 - 4. 4 7 (8 H， m) ， 4. 1 2 ( 2 H, q， J = 7. 3 2 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H, q, J = 6. 7 1 H z ) , 4. 82 - 5. 0 1 (2 H, m) ， 6. 7 5— 6. 7 8 (2 H, m) , 7. 0 2 - 7. 3 7 (6 H， m) 。
0一アルキル化合物 （2 2 d) (0. 9 0 g ； 1. 7 2 mmo l ) の ジクロロメタン （10ml) 溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10ml) を加え、 室温下 1. 5時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣に水 （30ml ) を加え再濃縮し、 残渣を五酸化ニリ ン上で減圧下乾燥し、 無色泡状物質 として化合物 （2 2) を得た （0. 7 4 g ： 9 4 %) 。
1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m： 1. 24 (3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 1. 56 (3 H, d， J = 6. 7 1 H z ) , 2. 89 - 2. 9 7 ( 1 H, m) , 3. 0 3— 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 4 - 3. 2 6 ( 1 H， m) , 3. 3 0— 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 5 2 - 3. 59 ( 2 H, m) , 3. 74 ( 1 H, d， J = 9. 1 6 H z ) , 4. 1 9 (2 H, q， J = 7. 32 H z) , 4. 82 ( 1 H, q, J = 6. 71 Hz) , 5. 03 ( 1 H, d d, J = 10. 38， 3. 05H z) , 7. 04 (4 H, d d, J = 9 8. 8 8， 8. 5 5 H z ) , 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 3 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, m) 。
実施例 2 3
(R， S ) 一 4一 [2— [ [2— （3—クロロフェニル） 一 2— ヒ ドロ キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸ナ ト リウム塩 [化合物 （2 3) ] の合成
化合物 （2) (0. 4 1 g ; l mmo l ) をエタノール （ l m l ) と テ トラヒ ドロフラン （0. 5m l ) の混合溶媒に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム （ l m l ) を室温下滴下した。 室温下 4時間撹拌後、 反応混合 液に酢酸ェチル （2 0m l ) および水 （2 0m l ) を加え、 得られた水 層を酢酸ェチルで洗浄し、 ついで減圧下濃縮し、 得られた結晶性粉末を 酢酸ェチルで濾取、 洗浄後、 減圧下乾燥し、 白色結晶性粉末として化合 物 （2 3) を得た （0. 3 5 g ： 8 8 %) 。
1 H-NMR (DMS O-D 6) <5 p p m： 2. 35 - 2. 73 (5 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H, d d, J = 6. 1 0 H z ) , 3. 3 1 ( 1 H, d d， J = 6. 71 H z) , 3. 37 ( 1 H, b r - s) , 4. 08 (2 H, s) , 4. 55 ( 1 H, d d) , 4. 6 5 ( 1 H, b r - s) , 5. 57 ( 1 H, b r - s ) , 6. 8 4 ( 4 H , d d， J = 7 5. 6 8 , 8. 5 4 H z ) , 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 4 H, m) 。
実施例 2 4
(R, S ) — 4— [2— [2— （3—クロ口フエニル） 一 2— ヒ ドロキ シェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフエノキシ酢酸 メチル エステル [化合物 （2 4) ] の合成
実施例で得られた N保護化合物 （2 c) (0. 52 g ； 1. 23mmo 1) のアセ ト ン （2 0 m l ) 溶液に無水炭酸力 リ ウム （0. 1 9 g ; l . 35mmo 1 ) およびブロモ酢酸メチル （0. 2 1 g ; l . 35 mm o 1 ) を加え、 1 5時間ァセ トン還流下に撹拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下 に濃縮し、 得られた淡黄色泡状物質をシリ カゲルカラムにて精製し、 n 一へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2溶出部を濃縮し、 無色透明泡状物質と して 0—アルキル化合物 （2 4 d) を得た （0. 5 0 g ： 8 2 %) 。
1 H - NMR (C D C 1 o ) (5 p p m： 1. 5 0 (9 H， s ) , 2. 1 5— 2. 3 5 ( 1 H, m) , 2. 5 5— 2. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 7 5 - 3. 80 (4 Η， m) , 3. 7 2 ( 3 Η, s ) , 3. 9 5— 4. 20 ( 1 Η, m) ， 4. 25 - 4. 45 ( 1 Η, m) , 4. 56 (2 Η, s) ， 4. 80 - 4. 95 ( 1 Η， m) , 5. 52 ( 1 Η， b r - s) ， 6. 77 (2 H， d, J = 7. 94 H z ) , 7. 02 (2 H, d) , 7. 1 8 - 7. 3 4 ( 4 H, m) 。
0一アルキル化合物 （2 4 d) (0. 4 8 g ； 0. 9 7 mmo l ) の ジクロロメタン （ 1 0m l ) 溶液に 5 %塩化水素メタノ—ル溶液 （5ml ) を加え、 室温下 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 得られた油状物を水に 溶解し、 飽和重曹水を加え、 ジクロロメ タンにて抽出した。 有機層を、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去後得られた油状物をシリカ ゲルカラムにて精製し、 酢酸ェチル溶出部を濃縮し、 無色透明油状物化 合物 （2 4) を得た （0. 2 0 g : 5 3 %) °
1 H - NMR ( C D C 1 Q ) (5 p p m ： 2. 6 1 2. 9 0 ( 8 H, m) ， 3. 3 9 ( 1 H, d d, J = 1 0. 9 9, 5. 4 9 H z ) , 3. 60 ( 1 H， d d, J = 1 0. 9 9， 4. 27 H z ) 3. 79 ( 3 H, s) , 4. 58 ( 1 H, d d) , 4. 6 1 (2 H, s ) 6 94 (4 H, d d, J = 6 5. 3 1 , 8. 5 4 H z ) , 7. 1 6 - 7 2 6) 3 H, m) ， 7. 3 1 ( 1 H, s ) 。
実施例 2 5
(R, S) 一 3—フルオロー 4— [2 - [ [2 - (3—クロ口フエニル） — 2— ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフエノ キシ酢酸 ェチルエステル塩酸塩 [化合物 （2 5) ] の合成
実施例 1、 2と同様な方法で、 （―） 一 m—クロロマンデル酸と 2— フルオロー Lーチロシン ェチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （25 a) 、 アミ ノエタノール体 （2 5 b) 、 N保護体 （2 5 c ) 、 0一アルキル体 (2 5 d) を経て合成した。
(2 5 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 33 H z) , 3. 04 (2H， d d d， J = 28. 84 H z) ,
3. 83 ( 1 H, s) , 4. 20 (2 H, q, J = 7. 33 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H, d t , J = 6. 7 1 H z ) , 4. 9 5 ( 1 H, s ) , 6. 3 8— 6. 4 5 ( 2 H, m) , 6. 6 9— 6. 8 7 ( 3 h, m) ， 7. 2 0 - 7. 3 8 ( 4 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, s )
(25 b) 1 H-NMR (CD 0 OD) 5 p pm : 2. 62 - 2. 9 1 ( 5 H, m) ， 3. 3 1 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 7 0 - 4. 7 3
( 1 H， m) , 6 4 5 - 6. 5 9 ( 2 H, m) , 6. 9 7 - 7. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 26 - 7. 3 1 (3 H， m) , 7. 38 ( 1 H， s) 。
(25 c) 1 H NMR (CDC 1 o ) 5 p pm : 1. 48 - 1. 50 ( 9 H, m) ， 2 3 8 - 4. 4 0 (8 H， m) , 4. 7 9 - 5. 0 1 ( 2 H, m) , 5 78 (0. 5 H， b r o a d s) , 6. 42 (0. 5 H , b r o a d s ) , 6. 5 0 - 6. 5 3 ( 2 H, m) , 6. 8 7
— 6. 9 8 ( 1 H， m) , 7. 1 4 - 7. 3 5 ( 4 H, m) 。
( 2 5 d) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 4 8 - 1. 5 2 (9 H， m) , 2. 2 8 一 4. 4 9 ( 8 H, m) , 4. 2 3 ( 2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 55 (2 H, s) ， 4. 85 - 4. 93 (2 H， m) , 6. 59 (2 H, d， J = 7. 9 3 H z ) , 7. 0 1 - 7. 3 9 (5 H， m) 。
(25) 1 H - NMR (C D g OD) 5 p p m : 1. 29 ( 3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 3. 06 ( 2 H, d d d, J = 28. 08， 1 3. 73 H z) , 3. 28 (2 H, d d d, J = 43. 95, 12. 82 H z) ,
3. 53 - 3. 59 (2 H， m) , 4. 24 (2H, q, J = 7. 32H z) ,
4. 7 1 ( 2 H, s ) , 5. 0 2 ( 1 H, d d, J = 1 0. 3 8, 3. 05H z) , 6. 73 - 6. 75 ( 1 H, m) , 6. 77 - 6. 78 ( 1 H, m) , 7. 2 5 - 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 3 1 - 7. 3 9 (4 H， m) , 7. 5 0 ( 1 H, s ) 。
実施例 2 6
(R, S) 一 3—フルォロ— 4— [2— [ [2 - (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフェノ キシ酢酸 ナ ト リウム塩 [化合物 （2 6) ] の合成
実施例 2 3と同様な方法で化合物 （2 5) から合成した。 粗精製物を 0 D Sカラムに付し、 メタノール： 水 = 1 ： 9にて溶出し、 精製し、 ィ匕 合物 （2 6) を得た。
1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m： 2. 7 5 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 9 6— 3. 0 4 ( 1 H， m) ， 3. 1 3— 3. 2 0 ( 1 H， m) ， 3. 2 1 - 3. 2 7 ( 1 H, m) , 3. 5 7 (2 H， d d d， J = 50. 6 6, 1 1. 60 H z) , 4. 3 7 ( 2 H, s ) , 6. 6 4 - 6. 7 2 ( 2 H, m) ， 7. 1 0 - 7. 1 6 ( 1 H, m) ， 7. 2 7 - 7. 3 7 (3 H, m) , 7. 4 4 ( l H， s) 。
実施例 2 7
(R， S ) 一 5— [ [ 2 - [ [ 2 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ド 口キシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ] メチ ルテ トラゾール ナトリウム塩 [化合物 （2 7) ] の合成
0一アルキル化合物 （1 8 d) ( 1. 38 g ： 3 mm o 1 ) と 1， 1 ,
3 , 3—テ トラメチルダァニジゥムアジ ド （ 0. 4 8 g ： 3 mm o 1 ) の混合物を 1 0 0°Cで 5時間撹拌した。 希塩酸を加え、 ついで酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾 燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 酢酸ェチル溶出部より、 テ トラゾ一ル誘導体として化合物 （2 7 d) を 得た （ 0. 9 3 g ： 6 2 %) 。
丄 H - NMR (C D C 1 3) (5 p p m： 1. 5 0 (9 H, s) , 2. 4 4 - 4. 3 0 ( 8 H, m) , 4. 7 2 - 4. 8 8 ( 1 H, m) , 5. 3 5 ( 2 H, s ) , 6. 7 4 - 7. 2 6 (9 H, m) 。
化合物 （27 d) (0. 85 g : 1. 69mmo 1 ) の酢酸ェチル （3m 1 ) /エーテル （1 0ml ) の溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1 0ml ) を加え、 室温下 9時間撹捽後、 析出した結晶性物質を瀘取した。 これを 水に溶解し、 3当量の苛性ソーダを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮し、 残渣を 0 D Sカラムクロマ トにて精製した。 メタノール ： 水 = 1 : 9溶出部より白色粉末として化合物 （2 7) を得 た。
1 H - NMR (C D 0 D) 5 p p m ： 2. 6 9 - 3. 1 5 ( 5 H, m) , 3. 5 4 ( 2 H, d d d， J = 4 5. 4 7, 1 1. 6 0 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H, d d, J = 9. 1 6， 4. 72 H z ) , 5. 25 (2 H, s ) , 7. 0 4 ( 4 H, d d, J = 4 2. 7 3， 8. 5 4 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 3 (3 H， m) , 7. 4 0 ( 1 H, s ) 。
実施例 2 8
(R， S) 一 4— [2 - [ [2 - (2—ナフチル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] ァミ ノ— 3—ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 ェチルェ ステル塩酸塩 [化合物 （2 8) ] の合成
実施例 1 4と同様な方法で、 2— （ナフチルー 2—ィル） 一 2—ヒ ド ロキシ酢酸と Lーチロシン ェチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （28 a) 、 アミ ノエタノール体 （2 8 b) 、 さらに N保護体 （2 8 c ) の段階で光 学活性体とし、 0 -アルキル体 （2 8 d) を経て化合物 (2 8) を合成 し o
(28 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 20 - 1. 28 ( 3 H, m) , 2. 8 9 - 3. 0 6 ( 2 H, m) , 3. 6 6 - 3. 6 7 (0. 5 H, m) , 3. 9 7 - 3. 9 9 (0. 5 H, m) , 4. 1 2— 4. 2 0 (2 H， m) ， 4. 7 4 - 4. 87 ( 1 H, m) , 5. 1 4— 5. 1 5 (0. 5 H, m) , 5. 1 8— 5. 1 9 (0. 5 H, m) ， 5. 50 (0. 5 H, s) , 5. 78 (0. 5 H, s) , 6. 2 0 - 6. 25 ( 1 H, m) , 6. 4 5 - 6. 5 6 (2. 5 H, m) , 6. 7 7 - 6. 8 2 ( 1 H, m) , 6. 9 2— 6. 9 5 (0. 5 H, m) ， 7. 3 4 - 7. 5 3 (3 H， m) , 7. 7 7 - 7. 8 7 (4 H， m) 。
(28 b) 1 H - NMR (C D 0 D) <5 p p m 2 57 - 2. 73 ( 2 H， m) , 2. 80— 3. 0 0 ( 3 H, m) , 3 3 8 - 3. 5 9 ( 2 H, m) , 6. 6 1 - 6. 7 1 (2 H， m) , 6. 9 2 - 7. 0 2 (2H， m) ， 7. 40 - 7. 48 (3 H， m) ， 7 74 ( 1 H， s ) ， 7. 7 9 - 7. 8 4 (3 H， m) 。
(28 c) 1 H - NMR (CD C 1 3 ) 5 p p m 1 49 - 1 52 ( 9 H, m) , 2. 4 0 - 4. 3 8 ( 8 H, m) , 4. 8 1 - 5 0 4 ( 2 H， m) , 6. 6 8 - 7. 0 4 ( 4 H， m) , 7. 2 9 - 7 5 0 (3 H， m) , 7. 7 2 - 7. 8 6 ( 4 H, m) 0
(28 d) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m 1 1 5 1 25 ( 3 H, m) ， 1. 5 2 - 1. 5 5 ( 9 H, m) ， 2. 3 0 4 4 6 ( 1 1 H, m) , 4. 5 1 ( 2 H, s ) ， 4. 8 1 - 5 1 3 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 8 ( 2 H, m) , 7. 0 3 - 7 0 6 ( 2 H， m) ， 7. 3 0 - 7. 4 7 (3 H， m) , 7. 7 7 - 7 8 0 ( 4 H， m) 。
(2 8) 1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m : 1. 2 7 (3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 3. 0 2 (2 H， d d d, J = 3 5. 2 3， 1 3. 5 H z ) , 3. 27 - 3. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 38 - 3. 44 ( 1 H, m) , 3. 5 3 - 3. 6 1 ( 2 H, m) , 3. 7 3 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 4. 23 (2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 67 (2 H, s) , 5. 1 8 ( 1 H， d d, J = 1 0. 1 3 H z ) , 7. 06 (4 H， d d t , J = 8 8. 7 0 H z ) , 7. 4 8 - 7. 5 7 (3 H， m) , 7. 8 5 - 7. 9 3 ( 4 H， m) 。
実施例 2 9
(R, S ) 一 4一 [2— [ [ 2 - (2—ナフチル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロピルフェノキシ酢酸 ナ ト リ ウ ム塩 [化合物 （2 9) ] の合成
実施例 2 3 と同様な方法で化合物 （2 8) から合成した。 粗精製物を 0 D Sカラムに付し、 メタノール ： 水 = 1 ： 9にて溶出し、 精製し、 化 合物 （2 9 ) を得た。
NMR (C D 3 OD) 5 p pm : 2. 6 8 - 2. 8 4 (2 H, m) ， 3. 0 1 - 3. 1 5 (3 H， m) , 3. 5 4 (2 H, d d d, J = 4 1. 8 1, 1 1. 60 H z) , 4. 32 (2H， s) , 4. 98 ( 1 H, d d, J = 9. 1 6, 4. 27 H z ) , 6. 93 (4 H, d d, J = 68.
9 7， 8. 5 5 H z ) , 7. 4 3— 7. 5 0 (3 H, m) , 7. 8 2 — 7. 8 6 ( 4 H, m) 。
実施例 3 0
(R， S ) ー 4一 [2— [ [2— （ 1 一ナフチル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸 ナ ト リ ウ ム塩 [化合物 （ 3 0 ) ] の合成 化合物 （ 1 0) より N保護体、 0 -アルキル体を経て化合物 （3 0) を合成し、 精製は実施例 2 6に従った。
^-NMR (C D g OD) (5 p p m ： 2. 7 4 - 2. 88 ( 2 H, m) ， 3. 08 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2 1 , 1 0. 38 H z ) , 3. 2 2 - 3. 3 5 ( 2 H, m) ， 3. 4 4 - 3. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 59 - 3. 67 (1 H， m) ， 4. 36 (2H， d， J = 4. 27 H z) , 5. 70 ( 1 H, d, J = 7. 33 H z ) , 6. 8 1 — 6. 87 (2 H, m) ， 7. 0 4 - 7. 1 1 ( 2 H, m) , 7. 46 - 7. 5 8 ( 3 H, m) , 7. 73 ( 1 H, d, J = 7. 32 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 7. 9 4 H z ) , 7. 8 8 ( 1 H, d， J = 7. 9 4 H z ) , 8. 1 1 ( 1 H， d, J = 7. 3 2 H z ) 。
実施例 3 1
(S， S ) — 4一 [2— [ [2— ( 1 —ナフチル） 一 2— ヒ ドロキン] ェチル] ァ ミ ノ — 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフェノキシ酢酸 ナ ト リ ウ ム塩 [化合物 （3 1 ) ] の合成
化合物 （ 1 1 ) より N保護体、 0 -アルキル体を経て化合物 （3 1 ) を合成し、 精製は実施例 2 6に従った。
^- NMR (C D g OD) 5 p p m ： 2. 6 4 (2 H， d d， J = 7. 02 H z ) , 2. 77 - 2. 85 ( 1 H, m) , 3. 1 0 - 3. 1 5 ( 1 H， m) , 3. 1 9 - 3. 2 4 ( 1 H, m) , 3. 5 4 - 3. 6 3 ( 1 H, m) , 4. 0 1 - 4. 06 ( 1 H， m) , 4. 38 (2 H, s) ， 5. 20 (1 H, d d, J = 10. 38， 1. 83 H z) , 7. 04 (4H， d d, J = 6 5. 9 2， 8. 5 4 H z ) , 7. 4 1 - 7. 5 5 ( 4 H, m) , 7. 60 ( 1 H, d， J = 6. 7 1 H z ) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H， d， 3 = 7. 3 2 H z ) , 8. 1 0 ( l H, d. J = 8. 5 5 H z ) 。 実施例 3 2
(R, S ) 一 3— [ 2 - [ [ 2 - (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] アミノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸 ナ ト リウム塩 [化合物 （3 2) ] の合成
実施例 2 3と同様な方法で化合物 （2 0) から合成した。 粗精製物を 0 D Sカラムに付し、 メタノール ： 水 = 1 ： 9にて溶出し、 精製し、 化 合物 （3 2) を得た。
1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m ： 2. 8 3 - 3. 0 2 ( 2 H, m) , 3. 1 6 ( 2 H, d d d， J = 3 9. 83, 1 2. 8 2 H z ) , 3. 4 3 - 3. 5 8 ( 2 H, m) ， 3. 6 9 - 3. 7 7 ( 1 H， m) , 4. 4 0 (2 H， s ) , 4. 9 6 ( 1 H, d d , J = 9. 7 7 , 3. 05 H z) , 6. 80 - 6. 87 (3 H, m) , 7. 17 - 7. 23 ( 1 H, m) ， 7. 2 8— 7. 3 6 (3 H， m) ， 7. 4 5 ( 1 H, s ) 。
実施例 3 3
(R， S ) — 2—フルオロー 4一 [2— [ [2— （3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノ ー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフェノ キシ酢酸 ェチルエステル塩酸塩 [化合物 （3 3) ] の合成
実施例 1、 2と同様な方法で、 （一） —m—クロロマンデル酸と 3— フルオロー L—チロシン メチルエステルを原料として、 アミ ド体 （33 a) 、 アミ ノエタノール体 （3 3 b) 、 N保護体 （3 3 c ) 、 0一アルキル体 (3 3 d) を経て化合物 （3 3) を合成した。
(3 3 a) NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 3. 0 0 ( 2 H, d d t， J = 28. 08 H z ) , 3. 72 (3H， s) , 4. 77 ( 1 H, d t， J = 8. 55 H z) , 4. 9 9 ( 1 H, s) , 6. 6 3 - 6. 6 6 ( 1 H， m) , 6. 73— 6. 7 9 ( 1 H， m) ， 6. 83 ( 1 H, d, J = 8. 55 H z ) , 7. 28 - 7. 32 (3 H， m) , 7. 42 (1 H， s ) o
(33 b) 1 H - NMR (C D 30 D) <5 p pm : 2. 63 - 2. 94 (5 H, m) , 3. 5 0 ( 2 H, d d d， J = 4 2. 7 2 H z ) ， 4. 73 ( 1 H， d d, J = 8. 5 5， 4. 27 H z ) , 6. 7 7 - 6. 92 (3H， m) , 7. 22 - 7. 33 (2 H, m) , 7. 37 ( 1 H, s) 。
(3 3 c) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) (5 p p m : 1 5 3 ( 9 H， s ) ， 2. 2 1 - 4. 4 6 (8 H， m) , 4. 8 4 - 5 3 1 ( 2 H, m) , 6. 7 8 - 6. 9 0 (3 H， m) , 7. 1 1 - 7 3 7 ( 4 H, m) 。
(3 3 d) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1 2 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 5 2 - 1. 5 3 (9 H, m) , 2. 1 7 — 4. 4 7 ( 8 H, m) , 4. 2 0 (2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 6 3 ( 2 H, s ) , 4. 8 4 - 4. 9 3 (2 H, m) ， 6. 8 0 -
6. 9 2 ( 3 H, m) , 7. 1 1 - 7. 3 7 ( 4 H, m) 。
(33) 1 H - NMR (CDC 1 0 ) <5 p p m : 1. 28 (3 H, t ,
J = 7. 32 H z ) , 2. 97 - 3. 48 ( 5 H, m) , 3. 69 - 3.
90 (2 H， m) , 4. 24 (2 H， q, J = 7. 32 H z ) , 4. 6 4 (2 H, s) , 4. 70 - 5. 1 0 ( 1 H， b r o a d) , 5. 42 ( 1 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 5. 5 0 - 5. 7 0 ( 1 H, b r o a d) , 6. 8 1 ( 1 H, t , J = 8. 5 5 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d， J =
9. 1 6 H z) , 7. 02 ( 1 H, d d， J = 1 1. 60, 1. 83 H z) ,
7. 2 1 - 7. 2 8 ( 4 H, m) ， 7. 4 1 ( 1 H, s ) , 7. 9 4 -
8. 41 (1 H， b r o d) , 9. 56— 10. 12 ( 1 H， b r o a d) 。 実施例 3 4
(R， S) — 2—フルオロー 4— [2— [ [ 2 - (3—クロ口フエニル） 一 2— ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフエノ キシ酢酸 ナ トリウム塩 [化合物 （3 4) ] の合成
実施例 2 3と同様な方法で化合物 （3 3) から合成した。 粗精製物を 0 D Sカラムに付し、 メタノール ： 水 = 1 ： 9にて溶出し、 精製し、 化 合物 （3 4) を得た。
1 H - NMR (D o 0) 5 p p m： 2 68 - 2. 73 ( 1 H， m) ，
2. 8 9 - 3. 0 1 ( 2 H, m) , 3. 1 4 - 3. 2 1 ( 2 H, m) ，
3. 6 3 - 3. 6 9 (2 H, m) , 4. 5 5 (2 H, m) , 6. 8 4 - 7. 0 5 ( 3 H, m) , 7. 2 4 - 7. 3 7 ( 4 H, m) 。
実施例 3 5
(R, S) — 5— [2— [ [2— (3—クロロフエニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピル— 1， 3—べンゾジ ォキソ一ルー 2, 2—ジカルボン酸ジェチルエステル [化合物 （35) ] の合成
実施例 1、 2と同様な方法で、 （―） 一 m—クロロマンデル酸と L一 ドーノ、。 メチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （ 3 5 a) 、 アミ ノエ夕 ノール体 （3 5 b) 、 N保護体 （3 5 c ) 、 0一アルキル体 （ 3 5 d) を経て化合物 （3 5) を合成した。
(3 5 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 3. 0 0 (2 H， d t , J = 26. 25 H z) , 3. 7 1 (3 H, s) , 4. 74 ( 1 H, d t , J = 9. 7 7 H z ) , 4. 9 8 ( 1 H, s ) , 6. 4 4 ( 1 H, d d， J = 7. 9 3, 2. 4 4 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H, t , J = 2.
44 H z ) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 7. 93 H z ) , 7. 25 - 7.
30 (3 H, m) ， 7. 43 ( 1 H, s) , 7. 46 - 7. 52 ( 1 H, m) 。
( 35 b) 1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m : 2. 7 0 - 2. 93
( 2 H, m) ， 2. 9 8 - 3. 2 1 ( 2 H, m) , 3. 3 5— 3. 3 8 ( 1 H, m) ， 3. 4 7 - 3. 7 7 ( 2 H, m) , 6. 4 0— 6. 7 2 (3H， m) , 7. 29 - 7. 34 (3H， m) ， 7. 44 (1 H, s) 。
(3 5 c ) ½ - NMR (C D C 1 3) 5 p p m : 1. 4 8 (9 H， s ) , 2. 4 7 - 3. 0 1 ( 3 H, m) , 3. 4 0— 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 5 8 - 3. 7 4 (2 H, m) ， 4. 0 1 - 4. 2 5 ( 1 H, m) , 4. 8 2 - 4. 86 ( 1 H, m) , 6. 6 2 ( 2 H, d d, J = 57. 99, 7. 93 H z ) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 9. 77 H z ) , 7. 0 9 - 7. 2 6 ( 4 H, m) 。
( 35 d) 1 H - NMR (CD C 1 3 ) 5 p p m : 1 26 1 32
( 6 H, m) , 1. 4 9 - 1. 5 5 ( 9 H， m) , 2 2 6 3 2 1 ( 4 H, m) , 3. 4 0 - 4. 4 7 ( 8 H, m) , 4 85 4 9 3 ( 2 H, m) , 6. 6 3— 6. 8 4 (3 H， m) , 7 1 2 7 3 9 ( 4 H, m) 。
(35) 1 H - NMR (CD C 1 0 ) <5 p p m : 1. 33 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 3 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 2. 6 2— 2. 7 7 ( 3 H, m) , 2. 8 8 - 2. 9 7 (2 H， m) , 3. 53 (2H， d d d， J = 57. 98， 1 0. 99H z) ， 4. 36 (2H, q , J = 7. 3 2 H z ) , 4. 3 7 ( 2 H, q， J = 7. 3 2 H z ) ， 4. 6 3 ( 1 H, d d, J = 8. 8 5 H z ) , 6. 7 8 ( 2 H, d d， J = 41. 50, 8. 55 H z) , 6. 78 (2H， d, J = 1. 22H z) , 7. 1 9 - 7. 2 7 (3 H， m) ， 7. 3 4 ( 1 H， s ) 。
実施例 3 6
(R， S ) — 5— [2— [ [2— （3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロ キシ] ェチル] アミノー 3—ヒ ドロキシ] プロピル一 1 , 3—べンゾジ ォキソール— 2， 2—ジカルボン酸 ジナトリウム塩 [化合物 （35 ) ] の合成 実施例 2 3と同様な方法で化合物 （3 5) から合成した。 粗精製物を 0 D S力ラムに付し、 メタノール ： 水 = 1 ： 9にて溶出し、 精製し、 ィ匕 合物 （3 6) を得た。
1 H - NMR (D 20) <5 p p m： 2. 3 8 (1 H, d d, J = 1 4. 9 5 H z ) , 2. 7 0 ( 1 H， d d, J = 1 1. 2 9 H z ) , 2. 7 8 一 2. 84 (2 H, m) ， 3. 04 ( 1 H, d d, J = 1 1. 60 H z ) ,
3. 59 (2H, d d d, J = 22. 58， 1 1. 60, 4. 88 H z ) ,
4. 6 5 ( 1 H, t， J = 7. 3 2 H z ) , 6. 6 6 ( 2 H, d d, J = 5 1. 88, , 7. 93H z) ， 6. 68 (1 H， s) , 7. 1 2 (1 H, d, J = 6. 7 1 H z ) , 7. 2 7 - 7. 4 0 ( 3 H, m) 。
実施例 3 7
(R, S) 一 2—二トロー 4一 [2— [ [2— （3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフェノ キシ酢酸 ェチルエステル塩酸塩 [化合物 （3 7) ] の合成
実施例 1、 2と同様な方法で、 （―） —m—クロロマンデル酸と 3 - ニトロ一 Lーチロシン メチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （37 a) 、 アミ ノエタノール体 （3 7 b) 、 N保護体 （3 7 c) 、 0一アルキル体 (3 7 d) を経て化合物 （3 7) を合成した。
(3 7 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) <5 p p m： 3. 0 8 ( 2 H, d d d, J = 3 9. 9 8, 1 4. 0 4 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 2 5— 3. 9 0 ( 1 H, b r o a d) , 4. 8 5 ( 1 H, d t , J = 7. 3 2 H z ) , 5. 0 2 ( 1 H， s ) , 6. 6 2 ( 1 H, d, J = 7. 9 4 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 5 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d d， J = 8. 55， 2. 44 H z ) , 7. 2 1—7. 34 (3 H, m) , 7. 36 ( 1 H， s) , 7. 72 ( 1 H， d, J = 2. 44 H z ) , 1 0. 4 6 ( 1 H, s ) (3 7 d ) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 2 3 (3 H， t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 5 3 ( 9 H, s ) , 2. 1 9 - 4. 4 6 (9 H, m) ， 4. 20 (2H, q， J = 7. 32 H z) ， 4. 72 (2H, s) ， 4. 85 - 4. 88 ( 1 H, m) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 8. 55 H z ) , 7. 1 1 - 7. 34 ( 5 H, m) , 7. 67 ( 1 H, s) 。
(37) 1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m : 1. 27 (3 H, t , J = 7. 32 H z ) , 2. 99 - 3. 40 ( 5 H, m) , 3. 48— 3. 79 (2 H， m) , 4. 24 ( 2 H, q, J = 7. 32 H z ) , 4. 89 ( 2 H, s) ， 5. 02 ( 1 H, d d， J = 9. 72, 2. 97 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 5 5 H z ) , 7. 32 - 7. 40 (3 H, m) ， 7. 5 1 - 7. 5 6 ( 2 H, m) 。
実施例 3 8
(R, S) 一 2—クロロー 4一 [2— [ [2— （3—クロロフヱニル） — 2— ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフェノ キシ酢酸 ェチルエステル塩酸塩 [化合物 （3 8) ] の合成
実施例 1、 2と同様な方法で、 （一） 一 m—クロロマンデル酸と 3— クロ口— Lーチロシン メチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （38 a) 、 ア ミ ノエタノール体 （3 8 b) 、 N保護体 （3 8 c ) 、 0一アルキル体 (3 8 d) を経て化合物 （3 8) を合成した。
(38 a) 1 H - NMR (C D C 1 g ) 5 p p m： 2. 9 1 - 3. 05
(2 H， m) , 3. 70 ( 1 H， b r o a d) , 3. 74 ( 3 H, s )
4. 8 2 ( 1 H, d t , J = 7. 9 4 H z ) , 5. 0 0 ( 1 H, s )
5. 66 ( 1 H, s) , 6. 5 2 ( 1 H, d， J = 7. 93 H z ) , 6 6 3 ( 1 H， d d， J = 7. 9 4 , 2. 4 4 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H d， J = 7. 9 4 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 4 H z ) 7. 2 1 - 7. 3 6 ( 3 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H， s) 。 (3 8 b) 1 H - NMR (C D 3 OD) 5 p p m : 2. 5 7 - 2. 6 2 ( 2 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 8 4 ( 3 H， m) , 3. 3 6 - 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 5 1 - 3. 5 7 ( 1 H, m) , 4. 6 6 - 4. 7 1 ( 1 H, m) , 6. 8 0 ( 1 H, d, J = 7. 9 3 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, d d, J = 7. 9 3 , 2. 4 4 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H， d, J = 2. 4 4 H z ) , 7. 2 0 - 7. 3 2 (3 H, m) ， 7. 3 5 ( 1 H, s ) 0 ( 3 8 c ) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 5 2 - 1. 5 4 ( 9 H， m) ， 2. 2 1 - 4. 4 5 ( 9 H， m) , 4. 8 4 - 4. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 8 7 - 7. 3 8 ( 7 H, m) 。
( 3 8 d) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ p p m 1 . 2 3 ( 3 H， t , J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 5 2 - 1 . 5 4 ( 9 H, m) , 2. 1 9 — 4. 4 7 ( 9 H, m) , 4. 2 1 ( 2 H， q, J = 7. 3 2 H z ) , 4. 6 4 (2 H, s) , 4. 8 4 - 4. 9 1 ( 1 H, m) , 6. 7 4 ( 1 H, d, J = 7. 9 4 H z ) , 6. 9 4 - 7. 3 8 ( 6 H, m；) 。
( 3 8) 1 H - NMR (C D 3 0 D) 5 p p m : 1. 2 8 ( 3 H, t ,
J = 7. 3 2 H z ) , 2. 9 0 — 3. 3 6 ( 5 H, m) , 3. 5 0 3. 7 7 ( 2 H, m) , 4. 2 4 ( 2 H, q, J = 7. 3 2 H z) ， 4 7 8 ( 2 H, s ) , 5. 0 1 ( 1 H, d d, J = 1 0 4 0 H z ) , 7 0 6 ( 2 H, d d , J = 6 3. 4 5 , 8. 5 5 H z ) 7. 3 2 - 7 4 2 ( 5 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, s ) 。
実施例 3 9
(R， S) 一 2—メ トキシ一 4一 [2 — [ [2 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシ] プロ ピルフェノ キン酢酸 塩酸塩 [化合物 （3 9 ) ] の合成
N保護化合物化合物 （3 5 c ) を原料とし、 化合物 （ 3 9 ) を得た。
1 H - NMR ( C D 0 D) δ p p m ： 2. 8 7 - 3. 0 7 ( 2 H, m) , 3. 1 3 - 3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 49 - 3. 60 ( 2 H, m) , 3. 7 3 - 3. 8 6 ( 2 H. m) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 4. 6 9 ( 2 H, s ) , 4. 9 8 - 5. 0 3 ( 1 H， m) , 6. 83 - 6. 99 ( 3 H, m) ， 7. 3 1 - 7. 42 (3 H， m) ， 7. 48 ( 1 H， s ) o
実施例 4 0
(R, S) 一 2— ヒ ドロキシー 4一 [2— [ [ 2 - (3—クロ口フエ二 ル） 一 2— ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロピルフ ニノキシ酢酸 塩酸塩 [化合物 （4 0) ] の合成
N保護化合物化合物 （3 5 c) を原料とし、 化合物 （4 0) を得た。
1 H - NMR ( C D 30 D) <5 p p m ： 2. 88 - 3. 0 5 ( 2 H, m) , 3. 1 2 - 3. 2 1 ( 1 H, m) , 3. 4 5 - 3. 5 9 (2 H， m) , 3. 7 5— 3. 87 ( 2 H, m) , 4. 6 7 ( 2 H, s) , 4. 9 9 - 5. 0 3 ( 1 H, m) , 6. 7 0 - 6. 88 (3 H, m) , 7. 3 4 - 7. 3 6 ( 3 H, m) , 7. 4 8 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 1
(R， S ) 一 4— [2— [ [2— （ 3， 4ー ジフルオロフェニル） 一 2 ー ヒ ドロキシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ 酢酸 ェチルエステル塩酸塩 [化合物 （4 1 ) ] の合成
実施例 1 4と同様な方法で、 3, 4—ジフルォロマンデル酸と Lーチ 口シン ェチルエステルを原料とし、 ア ミ ド体 （4 1 a) 、 ァ ミ ノエタ ノール体 （4 1 b) 、 N保護体 （4 1 c ) の段階で光学活性体とし、 0 一アルキル体 （4 1 d) を経て化合物 （4 1 ) を合成した。
(4 1 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m： 1. 20 - 1. 3 1 ( 3 H, m) , 2. 9 0 - 3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 7 0 - 3. 8 0 (2 H， b r o a d) , 4. 1 4 - 4. 2 5 ( 2 H, m) ， 4. 7 0— . 76 ( 1 H, m) , 4. 95 (0. 5 H, s) , 4. 97 (0. 5 H, s ) ， 6. 6 8 - 6. 7 3 (2 H， m) , 6. 8 3 - 7. 0 0 ( 2 H, m) , 7. 0 1 - 7. 3 9 ( 4 H, m) 。
(4 1 b) 1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m : 2 5 7 - 2. 8 7 ( 5 H, m) ， 3. 3 6 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4 6 4 - 4. 6 9 ( 1 H, m) ， 6. 6 7 - 6. 7 3 ( 2 H, m) ， 6 9 6 - 7. 2 5 ( 5 H, m) 。
(4 1 c ) ^ - NMR CC D C l g ) 5 p p m : 1. 5 0 (9 H, m) , 2. 2 1 — 4. 4 3 ( 8 H, m) , 4. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 55 H z) , 6. 70 - 6. 73 (2 H, m) , 6. 97 - 7. 1 8 (5H, m) 。
(4 1 d) ^ - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 5 2 ( 9 H, s ) ， 2. 1 3 - 4. 8 2 (9H， m) , 4. 22 (2H, q, J = 7. 33H z) , 4. 56 (2H, s) , 4. 8 0 - 4. 89 ( 1 H, m) , 6. 8 0 (2 H, d, J = 8. 5 5 H z ) ， 6. 9 2 - 7. 2 2 ( 5 H， m) 。
(4 1 ) 1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m : 1. 2 8 (3 H， t , J = 7. 3 3 H z ) , 2. 9 3 - 2. 9 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 4— 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 1 3 - 3. 2 2 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 50 - 3. 7 6 (23 H, m) , 4. 24 (2 H, q， 3 = 7. 33 H z ) , 4. 6 8 (2 H. s) , 5. 02 ( 1 H, d d, J = 1 0. 26, 2. 97 H z) , 6. 9 1 (2 H, d， J = 8. 37H z) , 7. 2 2 - 7. 3 1 ( 4 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 3 ( 1 H, m) 。 実施例 4 2
(R， S ) — 4— [ 2 - [ [2— （ 3—フヱノキシフヱニル） 一 2 — ヒ ドロキシ] ェチル 1 ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ] プロ ピルフェノキシ酢酸 [化合物 （4 2 ) ] の合成
実施例 1 4と同様な方法で、 3—フヱノキシマンデル酸と L一ちろし んェチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （4 2 a ) 、 アミ ノエタノール 体 （4 2 b ) 、 さらに N保護体 （4 2 c ) の段階で光学活性体とし、 0 一アルキル体 （4 2 d) を経て化合物 （4 2 ) を合成した。
(4 2 a) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m ： 1. 2 2 - 1. 2 8 ( 3 H, m) , 2. 9 2 - 3. 0 7 ( 2 H, m) ， 3. 1 5 - 4. 2 5 ( 1 H, b r o a d) , 4. 1 2 - 4. 2 1 ( 2 H, m) , 4. 7 4 - 4. 8 4 ( 1 H, m) , 4. 9 5 (0. 5 H, s) ， 5. 0 0 (0. 5 H, s ) ， 6. 5 7 - 6. 7 2 ( 2 H, m) ， 6. 8 3 7. 1 3 ( 8 H, m) , 7. 2 3 - 7. 3 5 ( 3 H， m) 。
( 4 2 b ) 1 H - NMR (C D o 0 D) (5 p p m 2 5 6 - 2. 8 8 ( 5 H, m) , 3. 3 5 - 3. 5 6 ( 2 H, m) ， 6 5 - 4. 6 9 ( 1 H, m) , 6. 6 6 - 6. 7 1 (2 H, m, ) , 6 8 4 - 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 9 5 - 7. 1 2 ( 7 H， m) , 7 2 6 - 7. 3 6 ( 3 H, m) 。
( 4 2 c ) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ p p m : 1 . 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 3 0 - 4. 3 8 ( 1 0 H, m) ， 4. 8 2 - 4 8 5 ( 1 H, m) ， 6. 7 0 ( 2 H, d, J = 7. 9 3 H z ) ， 6. 8 4 - 7. 1 2 ( 8 H, m) , 7. 2 1 — 7. 3 7 ( 3 H, m) 0
( 4 2 d) ^ - MR (C D C 1 g ) δ p p m : 1. 2 5 ( 3 H， t， J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 2 3 - 4. 4 2 (9 H, m) ， 4. 2 3 (2 H, q， J = 7. 3 2 H z) , 4. 5 7 (2 H, s ) , 4. 8 1 - 4. 9 2 ( 1 H, m) ， 6. 8 0 (2 H, d, J = 8. 5 5 H z) , 6. 8 5 - 7. 1 2 (8 H, m) . 7. 2 2 - 7. 3 6 (3 H， m) 。 (42) 1 H - NMR (C D 30 D) <5 p p m : 1. 2 7 (3 H, t , J = 7. 33 H z ) , 2. 66 - 2. 9 1 (5H， m) , 3. 48 (2H， d d d， J = 40. 20 H z) ， 4. 23 (2 H, q, J = 7. 33 H z) 4. 64 (2 H, s) , 4. 6 9 ( 1 H, d d, J =. 8. 1 0 H z) , 6. 8 1 - 7. 1 3 ( 9 H, m) , 7. 2 7 - 7. 3 7 ( 4 H, m) 。 実施例 4 3
(R， S) - 4 - [ 2 - [ [2— ( 4— t —ブチルフヱニル） ー 2—ヒ ドロキシ] ェチル] ァミ ノ— 3—ヒ ドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸 [化合物 （4 3 ) ] の合成
実施例 1 4と同様な方法で、 4 - t -プチルマンデル酸と L一チロシ ン ェチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （ 4 3 a ) 、 アミ ノエタノ一 ル体 （4 3 b) 、 N保護体 （4 3 c) の段階で光学活性体とし、 0—ァ ルキル体 （4 3 d) を経て化合物 （4 3) を合成した。
(43 a) 1 H - NMR (CD C 1 3 ) <5 p p m： 1. 22 - 1. 3 1 ( 1 2 H， m) ， 2. 93— 3. 1 1 (2 H， m) , . 1 1 - . 2 1 (2 H， m) ， 4. 76 - 4. 88 ( 1 H, m) ， 4. 96 (0. 5 H, s ) ， 5. 0 0 (0. 5 H, s ) , 6. 5 5 - 7. 0 2 (5 H， m) , 7. 1 8— 7. 3 9 ( 4 H, m) 。
(43 b) 1 H - NMR (C D 3 O D) 5 p p m 1. 30 (4. 5 H, s ) , 1. 3 1 (4. 5 H, s ) , 2. 5 6 - 2 8 7 ( 5 H, m) , 3. 3 6— 3. 5 7 (2 H, m) ， 4. 6 4 - 4 7 0 ( 1 H， m) , 6. 6 7 - 6. 7 3 (2 H， m) , 6. 9 5 - 7 0 3 ( 2 H, m) ，
7. 1 9 - 7. 2 5 ( 2 H, m) ， 7. 3 3— 7 3 7 ( 2 H， m) 。
(4 3 c) 1 H - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1. 2 9 (9 H, s) ， 1. 50 ( 9 H, m) , 2. 37— 4. 35 ( 1 0 H, m) ， 4.
84 - 4. 87 ( 1 H, m) ， 6. 70 (2H， d， J = 7. 94 H z ) , 6. 97 (2 H， b r o a d s ) , 7. 1 7 - 7. 38 ( 4 H, m) 。 (4 3 d) ^ - NMR CC D C l g) 5 p p m : 1. 2 4 ( 3 H, t， J = 7. 32 H z) , 1. 29 (9H, s) , 1. 50 (9H， s) ，
2. 27 - 4. 40 (9 H, m) , 4. 22 (2 H, q, J = 7. 32 H z) , 4. 55 (2H， s) , 4. 84 - 4. 92 (1 H， m) ， 6. 79 (2H， d, J = 7. 9 4 H z ) , 7. 0 4 - 7. 3 8 ( 6 H, m) 0
(43) 1 H - NMR (C D 30 D) 5 p p m : 1. 27 (3 H， t，
J = 7. 33 H z ) , 1. 30 (9 H, s) , 2. 66 (2 H, d d d ,
J = 29. 16 H z) , 2. 76 - 2. 88 (3 H， m) , 3. 46 (2H, d d d， J = 42. 73 H z) , 4. 23 (2 H, q, J = 7. 33 H z) ,
4. 6 4 ( 2 H, s ) , 4. 6 8 ( 1 H, d d, J = 8. 9 1 H z ) ,
6. 96 (4 H, d d, J = 72. 63， 8. 55 H z ) , 7. 30 (4 H, d d, J = 3 1. 7 3, 8. 5 5 H z ) 。
実施例 4 4
(R， S ) 一 4一 [2— [ [ 2 - (4— トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミ ノー 3—ヒ ドロキシ] プロピルフェノ キシ酢酸 塩酸塩 [化合物 （4 4) ] の合成
実施例 1 4と同様な方法で、 4一 ト リフルォロメチルマンデル酸と L ーチロシン ェチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （4 4 a) 、 ァミ ノ エタノール体 （44 b) 、 N保護体 （44 c) の段階で光学活性体とし、 0 -アルキル体 （44 d) を経て化合物 （4 4) を合成した。
(44 a) 4- NMR (C DC 1 3) (5 p p m： 1. 1 4 - 1. 26 ( 3 H, m) ， 2. 8 9— 3. 1 4 ( 2 H, m) ， 4. 0 8 - 4. 2 1 (2 H, m) ， 4. 58 - 4. 7 0 ( 1 H, m) , 5. 06 (0. 5 H, s ) , 5. 0 7 (0. 5 H, s ) ， 6. 6 4 - 6. 7 0 (2 H， m) ， 6. 9 0 - 6. 9 9 (2 H， m) ， 7. 3 6 - 7. 3 9 ( 1 H， m) , 7. 5 5 — 7. 6 7 ( 4 H, m) 。
(4 4 b) 1 H - NMR (C D 3 OD) δ p pm : 2. 5 1 - 2. 9 0 ( 5 H， m) ， 3. 3 2 - 3. 5 8 ( 2 H, m) , 4. 7 0 - 4. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 6 5 - 6. 7 0 ( 2 H, m) , 6. 9 5 - 7. 0 3 ( 2 H, m) , 7. 4 4 - 7. 6 3 ( 4 H, m) 。
( 4 4 c ) 1 H - NMR (C D C 1 g ) 5 p p m : 1. 5 1 ( 9 H, s ) , 2. 5 0 - 4. 4 1 ( 1 0 H, m) , 4. 9 2 ( 1 H, d, J = 9. 1 6 H z ) , 6. 7 0 ( 2 H, d， J = 7. 9 4 H z ) ， 6. 9 7 — 6. 9 9 ( 2 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 4 ( 2 H, m) , 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 7. 9 4 H z ) 。
( 4 4 d ) 4 - NMR (C D C 1 3 ) 5 p p m : 1 . 2 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 5 2 ( 9 H, s ) , 2. 1 7 - 4. 5 0 (9 H, m) ， 4. 2 0 (2 H, q, J = 7. 3 2H z) , 4. 5 5 (2 H, s ) , 4. 9 1 - 5. 0 0 ( 1 H， m) , 6. 8 0 (2 H, d, J = 7. 9 4 H z) , 7. 0 4 - 7. 0 6 (2 H, m) , 7. 3 5 - 7. 5 4 (2 H, m) , 7. 5 8 ( 2 H， d， J = 7. 9 4 H z；) 。
(4 4) 1 H - NMR (C D 3 O D) <5 p p m : 1. 2 8 (3 H, t， J = 7. 3 3 H z ) , 2. 9 4 - 3. 7 8 (7 H, m) , 4. 2 4 (2 H, q, J = 7. 3 3 H z) , 4. 6 8 (2 H， s ) , 5. 1 2 ( 1 H， d d, J = 9. 7 2， 2. 9 7 H z ) , 7. 0 8 (4 H, d d， J = 9 0. 0 6, 8. 5 5 H z) , 7. 7 1 (4 H, d d， J = 1 4. 9 8, 8. 5 5 H z) 。 実施例 4 5
(R S， S ) 一 4 一 [ 2 — [ [ 2 — （キノ リ ン一 3 —ィル） 一 2 — ヒ ド 口キシ] ェチル] ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ] プロ ピルフ ヱノ キシ酢酸 [化合物 （4 5 ) ] の合成
( S ) —ェチル 4 一 （ 2 —ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ） プロ ピルフエ ノキシ酢酸 塩酸塩 （ 1. 45 g ： 5 mm 0 1 ) のエタノール溶液に 1 N 苛性ソーダエタノール溶液 （5. l m l ) を加え、 1 0分間撹拌後、 3 —キノリニルォキシラン （0. 94 g ： 5mmo 1 ) のエタノール （5ml) 溶液を混合し、 エタノール還流下に 1 0時間撹拌した。 反応混合物に、 氷を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和重曹水、 ついで飽和 食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リウムにて乾燥した。 減圧下濃縮後、 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トにて精製した。 酢酸ェチル： エタノール = 5 ： 1溶出部より淡黄色物質として化合物 （45) を得た （0. 50 g ： 2 4 %) o
H - NMR (C D 3 OD) 5 p pm : 1. 2 5— 1. 3 1 ( 3 H, m) ， 2. 6 6 - 2. 7 3 ( 2 H m) , 2. 8 8— 3. 0 4 ( 3 H, m) ， 3. 43 - 3. 6 2 ( 2 H m) ， 4. 1 9— 4. 2 8 ( 2 H, m) , 4. 5 9 ( 1 H， s ) , 4 6 2 ( 1 H, s ) 4 9 5 4
9 8 ( 1 H, m) 6 7 5 6 8 1 ( 2 H, m) 7 0 7 7 1 3 ( 2 H, m) 7 5 9 7 6 6 ( 1 H, m) 7 7 2 7
7 9 ( 1 H, m) 7 9 2 7 9 5 ( 1 H， m) 8 0 1 8 0 4 ( 1 H, m) 8 2 4 8 2 7 ( 1 H， m) 8 83 8
8 6 ( 1 H, m) 。
実施例 4 6
(R, S ) - 2 - [ [2— （3—クロロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ] ェチル] アミノー 3— （3， 4ージメ トキシ） フヱニルー 1一プロパノー ル [化合物 （4 6) ] の合成
実施例 3と同様な方法で、 （一） 一 m—クロロマンデル酸と 0， 〇一 ジメチルー L - ドーパ メチルエステルを原料とし、 アミ ド体 （46 a) をへて化合物 （4 6) を合成した。
(46 a) 1 H - NMR (C D C 1 ) <5 p p m： 3. 0 1 (2 H， C
αι CJ1 ϋι II CO ϋι II CO 00
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II CO II
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00 X CO CO
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CO CO

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000088_0001
[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フヱノキシ基、 もしくはフッ素原子で置換されていてもよい （C 1 〜C 4) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して— C H = C H 一 CH- CH—を示し、 A rは Z j、 Z 2で置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 z 1 Z。は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または一 0 Z 9基を示し、 z 3は置換 基として （C j C ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしく はテ トラゾール 環で置換されていてもよい （C 〜C ) アルキル基を示すか、 Z 1 と Z 2が結合して一 0— C (C 00 Z c ) 2 - 0- (Z 5は水素原子また は （C J〜C 4) アルキル基を示す） を示す。 ] で表わされるァリール エタノールァミノ （ァリール） プロパノール化合物およびその塩。
2. τ λ、 τ 2が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基 または—οζ 3基を示し、 Ζ οは置換基として （C i C a ) アルコ キシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換されているカルボニル基、 フエ ニル基、 シァノ基もしくはテトラゾール環で置換されていてもよい （c i
〜c4) アルキル基を示すか、 Zェと Z oが結合して— 0— C (C00Z 5) - 0 - (Z Pは水素原子または （C ェ〜c 4 ) アルキル基を示す） で ある請求の範囲 1に記載の化合物。
3. ァリールエタノールァミ ノ鎖のキラル炭素原子が絶対配置 （R) を有し、 かつフヱニルプロパノールの 2位キラル炭素原子が絶対配置 （S) を有している請求の範囲 1または 2に記載の化合物。
4. 一般式 （ I )
Figure imgf000089_0001
[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フヱノキシ基、 もしくはフッ素原子で置換されていてもよい （C j 〜じ ） アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して一 CH = C H 一 C H= CH—を示し、 A rは Ζ 1 Λ Ζ 0で置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 ζ 1 Λ Z oは水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 二ト口基または一 0 Z q基を示し、 Z。は置換 基として （C j〜C 4) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾール 環で置換されていてもよい （C i〜C ^ ) アルキル基を示すか、 Z 1 と Z 2が結合して一 0— C (C 00 Z c ) 2 - 0- (Z 5は水素原子また は （C i〜C 4) アルキル基を示す） を示す。 ] で表わされるァリール エタノールァミ ノ （ァリール） プロパノール化合物およびその塩の製造 法であって、 一般式 （ I I )
Figure imgf000090_0001
[式中 A、 Xおよび Yは上記に同じであり、 W 1は次の基 （a) (b)
Figure imgf000090_0002
(上記式 （a) 中、 W2はカルボキシル基またはその官能性誘導体を示 し、 また式中のキラル炭素原子の絶対配置は （R) または （R) と （S) の混合物を示す。 ] で表わされる化合物と一般式 （ I I I )
Figure imgf000090_0003
[式中 A rおよび Z丄および Z 2は上記に同じであり、 Eは （C i C ) アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基またはヒ ドロキシメ チル基を示し、 また式中のキラル炭素原子の絶対配置は （S) または （R) または （R) と （S) の混合物を示す。 ] で表わされる化合物とを反応 させ、 ェが （a) の場合には得られた反応生成物を適切に選択された 還元剤で処理し、 必要に応じて得られた一般式 （ I ) の化合物を塩に変 換する事を特徴とし、 更に （ i ) 一般式 （ I ) (式中 Z iおよび Z 2は 上記に同じである。 ） において Z 1 または Z 2または Z ^ と Z 2の両方 が水酸基である化合物が得られる場合は該化合物を、 一般式 D— Z 3 ( Z 3 は前記に同じであり、 Dは良好な脱離基を示す。 ） で表されるアルキル 化剤またはァシル化剤とアミ ノ基を事前に保護または保護することなく 反応させて対応する一般式 （ I ) において Z，、 Z 2がー 0 Z 3基であ る化合物に変換してもよく、 （ i i ) 一般式 （ I ) において Z J、 Z ? がー 0 Z o基 （式中 z 3は （C 1〜C 4 ) アルコキシカルボニル基で置 換されたアルキル基である） である化合物が得られる場合は、 該化合物 をゲン化することにより、 対応する Z 3がカルボキシル基で置換された アルキル基である化合物に変換してもよいことを特徴とする製造方法。
5 . 一般式 （ I V )
Figure imgf000091_0001
[式中 Aは C Hまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フヱノキシ基、 もしくはフッ素原子で置換されていてもよい （C 1 〜C 4 ) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して一 C H = C H - C H = C H -を示し、 A rは Z i、 Z 2で置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 τ \ ζ ηは水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または— ο ζ 3基を示し、 ζ 0は置換 基として （c，〜c 4 ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フエニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾール 環で置換されていてもよい （C ェ〜C 4 ) アルキル基を示すか、 Z 1 と z 2が結合して— 0— C (C 00 z 5 ) 9 -o- (z 5は水素原子または (c 1〜c 4) アルキル基を示す） を示す。 ] で表わされる化合物。
6. Z i、 Z 2が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または一 0 z 3基を示し、 z 3は置換基として （C i C ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテ 卜ラゾール環で置換されていてもよい
(C J C A ) アルキル基を示すか、 と Z ゥ が結合して— 0— C (C OO Z 5) 2 - 0 - (Z 5は水素原子または （C i〜C 4) アルキ ル基を示す） を示し、 Eが （C i〜C 4) アルキル基で置換されていて もよいカルボキシル基またはヒ ドロキシメチル基である請求の範囲 5に 記載の化合物。
7. —般式 （ I V)
Figure imgf000092_0001
[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フエノキシ基、 もしくはフッ素原子で置換されていてもよい （C 1 〜C 4) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して— CH = C H 一 CH = CH—を示し、 A rは Z i、 Z 2で置換されたベンゼン、 イ ン ドールなどの芳香環を示し、 Z j、 Z 2は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 二トロ基または一 O Z 3基を示し、 Z 3は置換 基として （C i C ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテトラゾール 環で置換されていてもよい （c i〜c ） アルキル基を示すか、 z 1 と z 2が結合して— 0— C (C O O Z ς) 2— 0— （ζ 5は水素原子また は （c i〜c 4) アルキル基を示す） を示す。 ] で表わされる化合物の 製造法であって、 一般式 （ I I ) [式中 A、 X、 Yおよび W i は上記に 同じである] で表わされる化合物と一般式 （ I I I ) [式中 z i、 z 2、 A rおよび Eは上記に同じである] で表わされる化合物とを反応させる ことを特徴とする製造方法。
8. —般式 （ I V)
Figure imgf000093_0001
[式中 A、 Xおよび Yは上記に同じであり、 A rがベンゼン環を示し、 Z jが 4位水酸基 Z 2が水素原子を示し， Eがアルコキシカルボニル基 を示す。 ] の光学異性体混合物から結晶化差を利用し、 純粋な個々の光 学異性体を得る方法。
9. 一般式 （ I I I )
(III)
Figure imgf000093_0002
[式中 A rは Ζ 1 Λ Ζ 2で置換されたベンゼン、 イン ド一ルなどの芳香 環を示し、 Z J、 Ζ。は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシ ル基、 ニ トロ基または一 ο ζ 3基を示し、 Ζ οが置換基として （C j 〜( ^ ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換されているカル ボニル基、 フ ニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾール環で置換されて いてもよい （C i C ^) アルキル基 Z 3が置換基として （C i〜c4) アルコキシ基または水酸基またはフヱニル基で置換されている力ルポ二 ル基で置換されている （C j C ) アルキル基、 フヱニル基またはシ ァノ基もしくはテ トラゾール環で置換されている （C i C ) アルキ ル基を示すか、 Z i と Z。が結合して一 0— C (C 00 Z r ) 0 - 0 - (Z 5は水素原子または （C i〜C 4) アルキル基を示す） を示し、 E が (C i〜C ) アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基ま たはヒ ドロキシメチル基を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩。
1 0. Z 1 , Zりが水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル 基、 二トロ基または— 0 z 3基を示し、 z 3はカルボキシル基または （c 1
〜じ ） アルコキシカルボニル基で置換された （C i〜C ） アルキル 基または z i と z 2が結合して— 0— C (C 00 z 5 ) 2 - 0 - (Z r は水素原子または （c 1〜c 4) アルキル基を示す） で示される請求の 範囲 9に記載の化合物。
1 1. または z 2もしくは と z 2が同時に一〇z 3基であり、 z 3基はフヱニル基で置換された （C j C ^ ) アルキル基である請求 の範囲 9に記載の化合物。
1 2. 一般式 （V)
Figure imgf000095_0001
[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フエノキシ基、 もしくはフッ素原子で置換されていてもよい （C j 〜(： 4) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して一 CH = C H 一 CH = CH—を示し、 A rは Z i、 Z 2で置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 ζ 1 Λ Z。は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または一 O Z 3基を示し、 Z。は置換 基として （C i C ^ ) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾール 環で置換されていてもよい （C i〜c 4 ) アルキル基を示すか、 Z ： と Z 2が結合して— 0— C (C 00 Z 5) 2 - 0 - (Z 5は水素原子また は （C i C ） アルキル基を示す） を示し、 Gは一般的なァミ ノ基の 保護基である t e r t —ブチルォキシカルボニル基 （B 0 C基） やベン ジルォキシカルボニル基 （C B Z基） を示す。 ] で表わされる化合物。
1 3. 一般式 （V)
Figure imgf000096_0001
[式中 Aは C Hまたは窒素原子であり、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原 子、 フヱノキシ基、 またはフ ッ素原子で置換されていてもよい （C J 〜C 4) アルキル基を示すか、 あるいは Xと Yが結合して一 C H = C H - C H = CH—を示し、 A rは Z j、 Z 2で置換されたベンゼン、 ィン ドールなどの芳香環を示し、 Z i、 Z 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 カルボキシル基、 ニトロ基または一 O Z n基を示し、 Z Qは置換 基として （c i〜c 4) アルコキシ基、 水酸基またはフヱニル基で置換 されているカルボニル基、 フヱニル基、 シァノ基もしくはテ トラゾ一ル 環で置換されていてもよい （C ェ〜C ^ ) アルキル基を示すか、 Z j と Z 2が結合して— 0— C (C 00 Z 5 ) 2 - 0 - (Z 5は水素原子また は （C j C ^ ) アルキル基を示す） を示し、 Gは一般的なァミノ基の 保護基である B 0 C基や C B Z基を示す。 ] で表される化合物の製造方 法であって、 一般式 （ I ) [式中 A、 X、 Y、 Z iおよび Ζ 2は上記に 同じである] で表わされる化合物と BOC化剤 （ （B OC) 20や BOC - ON) や C B Zクロリ ドを反応させることを特徴とする製造方法。
1 4. 一般式 （V) で示される化合物が、 光学異性体混合物として得 られる場合に、 慣用的な方法により光学分割して得られる純粋な個々の 光学異性体またはェナンチォマーの力ップル。
1 5. 請求項 1に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
1 6. 有効成分を 0. 1〜5 0 O mgを含有する投与単位形態にある 全身投与用の請求の範囲 1 5に記載の医薬組成物。
1 7 . 腸管運動障害の治療のための請求の範囲 1 5または 1 6に記載 の医薬組成物。
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