WO1995007906A1

WO1995007906A1 - Derive d'imidazolidinone, son sel d'addition d'acide, et remede contre la demence senile

Info

Publication number: WO1995007906A1
Application number: PCT/JP1994/001506
Authority: WO
Inventors: Yasuo Takano; Masanori Takadoi; Kei Okazaki; Takashi Hirayama; Atsuhiro Yamanishi
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 1995-03-23
Also published as: ATE209197T1; HU9600621D0; JPH07233162A; CN1135215A; EP0719773A4; AU679115B2; HUT75647A; KR960704877A; EP0719773B1; US5789425A; KR100364340B1; HU218570B; CN1043990C; DE69429185D1; EP0719773A1; JP3916092B2; AU7624494A; CA2172163A1

Description

曰月糸田ィミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療

技術分野

本発明は、コリン機能活性（ムス力リン]^^ 活性）を有するィミダゾリジノン誘導体又は薬理的に許容できる'酸付加塩及びその製造方法並びにこれを有効成分とする老年性痴呆症の治療薬に関する。背景技術

近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツハイマー型老人性痴呆症などの老人性痴呆症が、医学的にも社会的にも大きな問題となつてきている。

痴呆患者は、知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力の障害にある。しかしながら、現在までのところこれを有効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開発が望まれている。

痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）における学習や記憶障害は、中枢コリン機能の低下と特に関連があるとされている。したがって、この中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質であるァセチルコリンの機能活性を有する化合物が痴呆患者の治療に使用することができる（S c i e n c e, 408 (1982) ： R. I .

B a r t u s e t a 1. ) ₀

中枢コリン機能の低下による神経変性疾患のうち、特に記憶 ·認識障害などに関する中核症状が中枢ァセチルコリン神経の機能低下によるものとされており、従来この中核症状の改善には、フィゾスチグミンなどのァセチルコリンエステラ一ゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのァセチルコリン前駆物質の投与、ァレコリンなどのァセチルコリン受容体に作用する薬剤の投与が試みられてきた (例えば、 D em e n t i a, 1 88 (1987) など）。しかしながら、これらの試みはいずれも治療効果を有しないか、効果がわずかに発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が狭いなど多くの問題点を持っている。

本発明の目的は、上記のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）の中枢コリン機能を活性化しかつ記憶障害の治療に有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、新規の老年性痴呆症の治療薬の開発を目的として, 痴呆の諸症状のうち特に、記憶障害の治療薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果本発明のィミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩に優れたコリン機能活性（ムスカリン^^ 活性）のあることを見出した。すなわち、本発明によれば、一般式（1 )

(式中 Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹ 、 R² は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し R³ は式

0

R， - （CH₂) - ， R （CH₂) - C - ， R C≡CCH₂ -

(式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 Q は 0〜3を表し、 R³ は水素原子、式

,'R

レ ^NCH2_

(式中 R⁶ 、 R⁷ は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、 m及び nは 0〜3を表し、 p は 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表されるィミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩が、驚くべき優れたコリン機能活性（ムスカリン Τ^ 活性）を有すること、更に抗健忘効果のあることを見出し、本発明を完成するにいたった。

この一般式（1) で表される化合物、すなわちイミダゾリジノン環にテトラハイドロピリジン環が置換された化合物は、構造上新規な化合物である。また、この化合物は上記した優れた効果を有し、しかも低毒性の化合物である。

本発明の一般式（1) の文中において、「環状アルキル基」とは. シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数 3〜 7のものが挙げられ、「低級アルキル」とは、メチル、ェチル、 n 一プロピル、 i s o—プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜 6のものが挙げられ、「置換基を 1個以上有してもよいフエニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「置換基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基- 低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボ二ル基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜4のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル等が挙げられ、「ァミノ基」とは、ァシル、例えばァセチル等によって置換されてもよく、また、 1〜2個の低級アルキル基によつて置換されていてもよい。

「 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「複素環」とは、飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピペリジル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、チェニル、ピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ビラチル等が挙げられ、「そのベンゼン縮合環」とは、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、インドリル、ベンズィミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチァゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。

「窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）」とは、飽和の単環式の窒素、酸素、硫黄原子を付加的に 1個含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピベリジル、ピペラジル、モルホリル等が挙げられる。

「脱離基」とは、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルォキシ基、ァリ一ルスルホニルォキシ基等が挙げられる。

「酸付加塩」とは、例えば、塩酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理学的に許容できる塩である。

一般式（2) で表される本発明化合物は、例えば、以下に示す 2 種類（A及び B) の製法により製造することができる。

[A] 一般式（1) で表される化合物は、一般式（2)

(2)

(式中 R、 R¹ 、 R² 、 X、 m、 n及び pは前述の通り）

で表される化合物と一般式（3)

_R，一 (CH₂)_? - Y (3)

(式中 Yは脱離基を表し、 R⁴ 及び qは前述の通り）

又は一般式（4)

0

II

R，一 (CH₂)_fl -C-Y (4)

(式中 R⁴ 、 q及び Yは前述の通り）

又は一般式（5) R³一 C≡CCH₂ - Y (5)

(式中 R⁵ 及び Yは前述の通り）

で表される化合物とをテトラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ァセトニトリル等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、 Ν, Ν—ジメチルァミノピリジン等の適当な塩基を用いて、 25〜80°Cで 1〜7時間反応させて合成することができる。

[B] 一般式（1) 又は一般式（2) で表される化合物は、一般式（6)

(式中 R⁸ は水素原子又は式

0

II

R,一（CH^ R,— (CH₂)_FL -C- R⁵ - C≡CCH_N -

(式中 R⁴ 、 R⁵ 及び qは前述の通り）、 R¹ 、 R² 、 X、 n及び Pは前述の通り）

で表される化合物を一般式（7) R- (CH^ •Y (7)

(式中 R、 Y及び mは前述の通

で表される化合物とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ァセトニトリル等の適当な溶媒中、 25〜1 °Cで 2〜10時間反応させ、一般式

(8)

(式中 Zはハロゲン原子を表し、 R、 R¹ 、 R² 、 R⁸ 、 X、 m、 n及び pは前述の通り）

で表される化合物を合成し、この一般式（8) で表される化合物をメタノール、エタノール、水等の適当な溶媒中或いはこれらの混合物中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、 O〜20°Cで

2〜10時間反応させることによって合成することができる。

一般式（6) で表される化合物の一部は既知であって、特開平 2- 49725 号公報又は Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2467 (1990)等に準じて合成することができるが、以下の方法によっても合成することができる。

一般式（6) で表される化合物のうち、 R⁸ が式 0

R* - （CH,)，一 , R （CH

Z Q一 C一 . R C≡CCH， 2 q Ϊ

(式中 R⁴ 、 R⁵ 及び qは前述の通

である化合物は、一般式（6 a)

(式中 R¹ 、 R² 、 X、 n及び pは前述の通り）で表される化合物と一般式（3)

Rし（CH - Y (3)

(式中 R⁴ 、 q及び Yは前述の通り）

又は一般式（4)

(式中 R⁴ 、 q及び Yは前述の通り）

又は一般式（5) R^S - C≡CCH₂ - Y (5)

(式中 R⁵ 及び Yは前述の通り）

で表される化合物とを [Α] の方法に準じて反応させることにより合成することができる。

また、一般式（6) で表される化合物のうち、 R⁸ が

^(CH ₂)

(式中 R⁴ 及び qは前述の通り）

である化合物は、一般式（9)

(式中 R^3aは式

Rに（CH -

(式中 R⁴ 及び qは前述の通り）を表し、 R⁹ と R^1Qは、いずれか一方が水素原子であり、他方が、式 0

«11

11 /^κ

一 COOR¹¹ , -CON _t1

(式中 R¹¹は同一若しくは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を表し、 R、 R¹ 、 R² 、 n及び pは前述の通り）

で表される化合物をトルエン、ジフヱニルエーテル、 N—メチルビペリドン等の適当な溶媒中又は無溶媒中、 15G〜25Q °Cで 1〜3時間反応させて合成することができる。

更に、一般式（6) で表される化合物のうち、 R⁸ が

R，― (CH₂)_q -

(式中 R⁴ 及び qは前述の通り）

である化合物は、一般式

(式中 R¹²は、水素原子、低級アルキル基、ァラルキル基を表し、 R¹ 、 R² 、 R^3a、 n、 p及び Xは前述の通り）

で表される化合物を臭化水素酸、塩酸等の酸又は塩化チォニル、三臭化リン等のハロゲン化剤中、 9！)〜 150°Cで 2〜5時間反応させても合成することができる。ここで一般式（9) で表される化合物は、例えば以下のスキーム従い合成することができる。

R 10

N + ' - <

\ C一 (CHJ , COOH

(CH₂)_n NH / ヽ ⁱ *

R'

R^s

(11) cm

i

(式中 sは 0〜2を表し、 R¹ 、 R² 、 R^3a、 R⁹ 、 R¹⁰、 n及び pは刖述の通

すなわち、相当するァミノ体と相当するカルボン酸体（11) 及び (12) 、又は（14) 及び（15) をテトラヒドロフラン、 N， N—ジ 2 メチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の適当な溶媒中、一 1(！〜 20°Cにて N, Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C) 、シアノリン酸ジェチル（DE P C) 、 1一 (3―ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド ·塩酸塩（ED C I ) 、クロルギ酸エステル等の縮合剤の存在下に 2〜 5時間反応させ、アミド体（13) 又は（16) とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン—ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に 2〜 6時間反応させることで合成することができる。

また、一般式（10) で表される化合物は、例えば以下のスキームに従い合成することができる。

(式中 Y ¹は水酸基、ハロゲン原子を表し、 R ¹、 R R 3a

R 12 X、 n、 s及び pは前述の通りを表す）

すなわち、相当するァミノ体（11a)と相当するカルボン酸体或いはその酸ハライド（17) とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルムの適当な溶媒中、 O〜20°Cにて N, Ν' —ジシク口へキシルカルボジイミド（D C C ) 、シアノリン酸ジェ 4 チル（D E P C ) 、 1— ( 3 —ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド ·塩酸塩（E D C I ) 等の縮合剤（クロルギ酸エステルを用いる酸無水物法でもよく）、或いはトリェチルァミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に 2〜 5時間反応させ、アミド体 ( 18) とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、 0 °C〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン一テトラヒドロフラン錯体）、ボラン一ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に 2〜 6時間反応させ、アミン体（19) とした後、これと適当なィソシアン酸或いはィソチォシアン酸エステル（20) とを、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 N , N—ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下、 0〜 1 50°Cで 2〜6時間反応させることで合成することができる o

ここで、一般式（19) の化合物は、相当するアルデヒド体（21 ) とァミノアルコール体（22) とをトルエン、キシレン等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 20°C〜溶媒の沸点で 2〜 10時間反応させるか、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中、パラジウム炭素等の水素添加触媒の存在下で接触還元することでも合成することができる。

一般式（1 ) で表される化合物の薬理的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成したィミダゾリジノン誘導体は、例えば、塩酸等の無機酸、又はマレイン酸なとの有機酸と反応させて得ることができる。

本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明する。 5 発明を実施するための最良の形態

(実施例 1)

1一 [3 - (1—フエ二ルメチルー 1， 2, 5, 6—テトラヒド口ピリジル） ] 一 2—イミダゾリジノン

100ml ナス型コルベン中の 1— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン 5.00 g (30.6mmol) のァセトニトリル 7 Oml溶液に、室温下臭化べンジル 3.64ml (l eq. )を加え、約 8時間加熱還流した。 1晚放置後、析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗浄して固体を得た < この固体をエタノール 100mlに懸濁させ、 0°C攪拌下、水素化ホゥ素ナトリウム 2.32g (2 eq.)を少しずつ加え、その後室温で 4時間攪拌させた。 1晚放置した後、反応液に水を加えて溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム溶液 100mlを加えて、塩化メチレン 30mlで 5回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して、表題化合物 2.53 g (収率 32%) を得た。

mp. 120 一 122°C (ァセトニトリル）無色粉末状晶

元素分析（％) C₁₅H₁₉N₃ 0として

計算値； C ： 70.01 H ： 7.44 N 16.33

実測値； C ： 69.71 H ： 7.40 N 16.42

(実施例 2)

1 - [4一（1一フヱニルメチルー 1， 2, 5, 6—テトラヒド口ピリジル） ] 一 2—イミダゾリジノン

1 — ( 3 —ピリジル）一 2 —イミダゾリジノンの代わりに 1 — (4 -ピリジル） — 2—イミダゾリジノンを用いて実施例 1と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 153 一 154°C (酢酸ェチル）黄色鱗片状晶

元素分析（％) 1H₂ 0

^C 15^H19^N3 ⁰ として

計算値； C ： 69. 52 H 7. 47 N 16. 22

実測値； C ： 69. 67 H 7· 23 N 16. 24

(実施例 3)

1 — [4一ーフヱニルメチル一 1 , 2， 5 , 6—テトラヒド口ピリジル） ] 2 ( 1 H) ーテトラヒドロピリミジノン

1一（3 —ピリジル）一 2 —イミダゾリジノンの代わりに 1一 ( 4—ピリジル）一 2 ( 1 H) —テトラヒドロピリミジノンを用いて実施例 1と同様にして表題化合物を合成した

mp. 147 一 148°C (酢酸ェチル）無色針状晶

元素分析（％) C ₁₆H₂₁N₃ 0として

計算値； C ： 70. 82 H ： 7. 80 N ： 15. 48

実測値； C ： 70. 54 H ： 7. 65 N ： 15. 55

(実施例 4)

1 — [ 3 - ( 1 —フヱニルメチル一 1 , 2 , 5, 6—テトラヒド口ピリジル） ] 3— （ 4一二トロフヱニル）一 2 _イミダゾリジノン

50ml三頸フラスコ中に入れた 1— [3— (1—フエニルメチル—

1 , 2, 5 , 6—テトラヒドロピリジル） ] 一 2—イミダゾリジノン（実施例 1) 0.30g (1. Hmmol) の蒸留 N, N—ジメチルホルム了ミド 10ml溶液に、室温攪拌下に水素化ナトリゥム 46.6mg (1 eq.) を加えた。アルゴン気流下で 30分攪拌した後、 4一フルォロニトロベンゼン 1 (1 eq.)を滴下し、約 6時間室温で攪拌させた。反応液を氷水 100ml中へ注ぎ、析出した結晶を瀘取し、再結晶して、表題化合物 26Qnig (収率 58%) を得た。

mp. 167 一 168°C (n—へキサン一酢酸ェチル）黄色鱗片状晶元素分析（％) C₂₁H₂₂N ₄ 0₃ · 0.2Ho 0として

計算値； C ： 66.02 H ： 5.91 N ： 14.67

実測値； C ： 66.14 H ： 5.78 N ： 14.67

(実施例 5 - 12)

1— [3— (1—フエニルメチル）一 1, 2、 5, 6—テトラヒド口ピリジル] 一 2—イミダゾリジノン（実施例 1 ) 或いは 1一

[4一（1一フエ二ルメチル）一 1， 2, 5， 6—テトラヒドロピリジル] 一 2—イミダゾリジノン（実施例 2) 或いは 1 _ [4—

( 1—フエ二ルメチル）一 1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル] — 2 (1 H) —テトラヒドロピリミジノン（実施例 3) を用いて実施例 4と同様にして、以下の化合物を合成した。

«»W7-12

[表 1]

[表 2]

(実施例 13)

1 - [ 3 - ( 1 —メチルー 1， 2, 5, 6 —テトラヒドロピリジル） ] — 3 — （4—ニトロフヱニル）一 2—イミダゾリジノン

50ml封管中の 1 一（4—ニトロフエニル）一 3— ( 3—ピリジル） — 2 —イミダゾリジノン 1. 00 g (3. 52mmol) のァセトニトリル 6 Oml 溶液に、ヨウ化メチル 0. 22ml ( 1 eq. )を加えて 4時間加熱還流させた。冷後、反応液を減圧留去し、得られた残渣を n—へキサンでデカントして洗浄し、 1. 51 gの針伏晶の固体を得た。

m. p. 281 - 283°C

この残渣を 500mlナス型コルベン中に取り、メタノール 100ml、ェタノール 15mlと水 6 1を加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム 0.38g (2 eq. )を少しずつ加え、その後同温下で 1時間攪拌した。一夜放置した後、更に 7時間攪拌し、反応液を減圧留去して残渣を得た。この残渣に飽和塩化ナトリゥム溶液 30mlを加えて塩化メチレン 40mlで 5回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物 0.83g (収率 78%) を得た。

mp. 153 一 155°C (ァセトニトリル）黄色針状晶

元素分析（％) C₁₅H_UN₄ O として

計算値； C ： 59.59 H ： 6.00 N ： 18.53

実測値； C ： 59.39 H ： 5.92 N ： 18.56

出発原料である 1— (4—ニトロフヱニル） — 3— （3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。

(参考例 1)

1 - (4—ニトロフエニル）一 3— （3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン

1 Lの三頸フラスコ中の 1一（ 3—ピリジル） — 2—イミダゾリジノン 10. Og (61.3mmol) の乾燥 N, N—ジメチルホルムアミド 300ml 溶液に、アルゴン気流下、室温で 60%水素化ナトリウム 2.45 g (1 eq.)を徐々に加え、その後、室温で 30分攪拌した。この反応混合物に、 4—フルォロニトロベンゼン 6.50nil (l eq.)を滴下し 2 時間攪拌した後、氷水 3 Lに注ぎ、しばらく攪拌して析出した結晶を濾取した。

濾取した結晶を風乾した後、更に 100°Cで減圧乾燥した。この結晶を再結晶して、 1— (4—ニトロフヱニル）一 3— （3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン 7.45 g (収率 43%) を得た。

mp. 229 ― 23TC (ァセトニトリル）黄色針状晶

元素分析（％) C_HH_{12 4} 0₃ として計算値； C ： 59.15 H ： 4.25 N ： 19.71

実測値； C ： 59.31 H ： 4.47 N ： 19.56

(実施例 14)

1一 [3— （1—イソプロピル一 1， 2, 5， 6—テ卜ラヒドロピリジル） ] — 3— ( 4—ニトロフエ二ル）一 2—イミダゾリジノン

ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて、実施例 13 と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 138 ― 140°C (ァセトニトリル）黄色針状晶

元素分析（％) C_nH₂₂N ₄ 0₃ として

計算値； C ： 61.80 H ： 6.71 N ： 16.96

実測値； C ： 61.89 H ： 6.76 N ： 17.19

(実施例 15)

1— [3 - (1— (4—フルオロフェニルメチル）一 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジル） ] — 3 _ (4—ニトロフエニル） — 2 —イミダゾリジノン

ヨウ化メチルの代わりに塩化 4—フルォロベンジルを用いて、実施例 13と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 132 一 134°C (ァセトニトリル）橙色板状晶

元素分析（％) C 2oiH^Α2₀1i F 4, Oo として

計算値； C 63.63 Η ： 5.34 Ν 14.13

実測値； C 63.62 Η ： 5.41 Ν 14.03

(実施例 16)

1— [3 - (1—フエニルメチル一 1 2, 5, 6—テトラヒド口ピリジル） ] 一 3— （4—ァセチルァノフヱニル）一 2—イミダゾリジノン

出発原料として 1— (4ーァセチルアミノフヱニル）一 3— (3 —ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを使用し、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて実施例 13と同様にして表題化合物を合成した。

ip. 87— 89°C (ァセトニトリル）淡褐色粉末状晶

元素分析（％) C₂₃H₂₆N ₄ 0₂ · 1.9H₂ 0として

計算値； C ： 65.04 H ： 7.07 N ： 13.19

実測値； C ： 65.14 H ： 7.14 N ： 12.98

出発原料である 1— (4—ァセチルアミノフヱニル）一 3— (3 一ピリジル）一 2—イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。

(参考例 2)

1一（4ーァセチルアミノフヱニル）ー 3— （3—ピリジル） ― 2—イミダゾリジノン

(A) ； 1 - (4一アミノフヱニル）一 3— (3—ピリジル）一

2—イミダゾリジノン

5 Omlナス型コルベン中の鉄粉 1. 96 g (5 eq. )に酢酸 18mlを加え 20 分間攪拌した後、 1 — (4—ニトロフヱニル） — 3— (3—ピリジル） — 2—イミダゾリジノン 2. 00 g (7. 04mmol) を加えた。反応混合物を、 60°Cで 4時間攪拌し、その後反応液を減圧留去し、残渣に水を加え鉄粉を濾取して除いた。濾液を水酸化力リゥム水溶液を用いて p Hを 12以上とし、これを塩化メチレン 100mlで 8回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧留去して淡褐色粉末状晶の 1一（4一アミノフヱニル）一 3— （3—ピリジル） _ 2—イミダゾリジノン 0. 57 g (収率 32%) を得た。

^ -NMR (TM S in d _β - DM S 0, 90MHz)

δ I 91 (4 H, b s ) , 4. 96 (2 H, b s) ， 6. 57 (2 H, d, J =9. 0Hz), 7. 22 (2 H, d， J =9. 0Hz), 7. 33 - 7. 55 (1 H, m) , 1.95 - 8. 08 (1 H, m) , 8. 17 ( 1 H， d d, J = 4.4 , 3. 1Hz), 8. 81 (1 H， d， J =2. 0Hz)

(B) ； 1 - (4ーァセチルァミノフエニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン

100ml ナス型コルベン中の 1 — ( 4—ァミノフエ二ル）一 3 — ( 3 —ピリジル）一 2 —イミダゾリジノン 0. 57 g (2. 24mmol) の乾燥塩化メチレン 10ml溶液にトリェチルァミン 0. 34ml (1. leq. ) を加え、 15分間攪拌した後、氷冷下でァセチルク口ライド 0. 17ml (1. leq. ) を滴下した。滴下後、室温 8時間攪拌し、この反応液に飽和塩化ナトリウム溶液 10mlを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 1 一（4ーァセチルァミノフエニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン 0. 16 g (収率 24%) を得た。

^!H - NMR (TM S in d , - DM S 0, 90MHz)

δ 2. 04 ( 3 H, s ) ， 3. 28 - 3. 52 ( 4 H, m) ， 7. 12- 7. 68 ( 5 H， m) , 7. 92 - 8. 08 ( 1 H, m) ， 8. 12-8. 24 ( 1 H, m) ， 8. 76 ( 1 H, b s ) ， 9. 92 ( 1 H, b s )

(実施例 Π)

1— [3— (1—フヱニルメチル一 1， 2， 5， 6—テトラヒド口ピリジル） ] — 3— ( 4—クロロフヱニル）一 2—イミダゾリジノン

(A) ； 1 — (4一クロ口フエニル）一 3— (3—ピリジル）一 2

—イミダゾリジノン

100ml ナス型コルベン中の N— (4—クロ口フエニル）一 N—メトキシカルボニル一 N ' — （ 3—ピリジル）エチレンジァミン 4. 54 g (14. 8mmol) のトルエン 10ml溶液を徐々に加熱し、 190〜210 V にてトルエン留去と共に 1. 5時間加熱した。あめ状反応物を室温に戻し、塩化メチレンを加えて溶かし、これをカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル、酢酸ェチル： n—へキサン = 5 ： 1 ) で精製し. 褐色結晶の 1一（4—クロ口フエニル） — 3— （3—ピリジル） ― 2—イミダゾリジノン 2. 28 g (収率 56%) を得た。

M a s s ； C ₁₄H ₁₂C 1 N, 0

m/ e ： 273 (M+ . b a s e ) , 139, 125, 111, 92, 78

(B) ； 1 — [3— ( 1—フヱニルメチルー 1， 2, 5， 6—テトラヒドロピリジル） ] — 3— (4—クロ口フエニル） — 2

—イミダゾリジノン

100ml ナス型コルベン中の 1 _ (4一クロ口フエニル） — 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン 1.10g (4.02mmol) のァセトニトリル 30ml溶液に、臭化べンジル 0.48ml (1 eq.)を加えて 2 時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣を n —へキサン 20mlで 3回デカントして洗浄し、固体を得た。この固体に、メタノール 200mlと水 70mlを加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム 0.3Qg (2 eq. )を少しずつ加え、その後同温下で 3.5 時間反応攪拌した。一夜放置した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えて塩化メチレン 100mlで 3回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、再結晶して表題化合物 G.63 g (収率 43%) を得た。

mp. 123 一 124°C (2—プロパノール）無色針状晶

元素分析（％) C₂₁H₂₂C 1 N₃ 0として

計算値； C ： 68.56 H ： 6.03 N ： 11. 2

実測値； C ： 68.49 H ： 6.09 N ： 11. 6

出発原料である N— (4—クロ口フエニル）一 N—メトキシカルボニル一 N' — （3—ピリジル）エチレンジァミンは、以下のようにして合成した。

(参考例 3)

N - (4一クロ口フエニル）一 N—メトキシカルボ二ルー N' — ( 3—ピリジル）エチレンジァミン

(A) ； 2— [N - (4—クロ口フエニル）一 N—メトキシカルボニル] ァミノ一 N ' - ( 3—ピリジル）ァセトアミド

100ml ナス型コルベン中の N—メトキシカルボニル _ N _ 4—クロルフェニルグリシン 1. 25 g (1. Oleq. )の蒸留塩化メチレン 15ml溶液に、室温下で E D C I [ 1一（3 —ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド '塩酸塩] 1. 08 g (1. 10eq. )を少しずつ加えた。その後、 3—アミノビリジン 0. 48 g (5. lOmmol) を更に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で 4時間攪拌させ、一夜放置した後、水を加えて有機層を分取した。水層を塩化メチレン 30mlで 2回抽出し、先の分取した有機層とあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸ェチル： _n—へキサン = 5 ： 2、後塩化メチレン：メタノール =20 ： 1 ) で精製し、褐色油状物の 2—

[N— （4—クロ口フエニル）一 N—メトキシカルボニル] ァミノ -Ν' - ( 3—ピリジル）ァセトアミド L 03 g (収率 63%) を得た _c M a s s ； C ₁₅H ₁₄ C 1 N。 0₃

m/ e ： 319 (M+ ) ， 287, 198, 139, 78 (b a s e )

(B) ； N— （4—クロロフヱニル）一 N—メトキシカルボニル一

Ν' 一（ 3—ピリジル）エチレンジァミン

100ml ナス型コルベン中の 1 M—ボラン . テトラヒドロフラン錯体 14. 5ml溶液（4. 5eq. ) に、氷冷下アルゴン気流中、 2 — [N -

(4—クロロフヱニル）一 N—メトキシカルボニル] ァミノ一 N' - ( 3—ピリジル）ァセトアミド 1. 03 g (3. 22mmol) の蒸留テトラヒドロフラン 20ml溶液をゆつくりと滴下した。その後、室温で 30分間、更に 2時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、 300mlナス型コルベン中の 6 N塩酸 40mlに室温下で注意深く加え、その後 2. 5 時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで洗浄し、水層を分取した後、有機層を 1 N塩酸（50ml) で再度抽出した。先の水層と併せて氷冷下で冷却しながら水酸化力リウムにて p Hを 12以上とした。アルカリ性の水層を酢酸ェチル 200ml で 3 回、更に塩化メチレン 100mlで 2回抽出し、有機層をあわせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) で精製し、淡褐色油状物の N— (4—クロロフヱニル）一 N—メトキシカルボ二ルー N' (3—ピリジル）エチレンジァミン 0.84g (収率 85%) を得た。

Ma s s ;

^C15^H16^{C 1 N}3 °2

m/ e 305 (M+ ) ， 193, 107 (b a s e)

(実施例 18)

1一 [3— （1—メチル一 1, 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル） ] — 3— （4—クロ口フエ二ル) — 2—イミダゾリジノン

臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い実施例 17 (B) と同様の方法にて表題化合物を合成した。

mp. 117 - 118°C (ァセトニトリル）無色格子状晶

元素分析（％) C₁₅H₁₉N₃ 0として

計算値； C ： 61.75 H ： 6.22 N ： 14.40

実測値； C ： 61.65 H ： 6.38 N ： 14.44

(実施例 19)

1一 [3— ( 1—フエニルメチル一 1， 2 5， 6—テトラヒド口ピリジルメチル） ] ― 3 (4—クロロフヱニル）一 2—イミダゾリジノン ·塩酸塩

(A) ； 1— (4ークロロフヱニル）一 3— （3—ピリジルメチル）一 2—イミダゾリジノン

100ml ナス型コルベン中の N— (4—クロ口フエニル） — (3—ピリジルメチル）一 N' — [2 - (ベンジルォキシ）ェチル] ゥレア 5. 81 g (14. 7mmol) に室温下、 48%臭化水素酸 65mlを加え徐々に加熱し、 95〜 100°Cで 4時間加熱した。反応液を室温に戻し、水 20mlを加え、更に酢酸ェチル 5Gmlを加えて抽出した。酢酸ェチル層を、 6 N—塩酸 30mlで抽出し、先の水層と合わせ、これを氷冷下で冷却しながら水酸化力リゥムで p Hを 12以上とし、塩化メチレン 100mlで 3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色結晶の 1一（4—クロ口フユニル） — 3— （3—ピリジルメチル）一 2—イミダゾリジノン 2. 28 g (収率 54%) を得た。

^ - NMR (TM S in C D C 13 , 90MHz)

δ 3. 28 - 3.47 ( 2 H, m) , 3. 71-3. 89 (2 Η, m) ， 4.48 (2 Η, m) , 7. 22 - 7. 75 ( 8 Η, m) ， 8. 52 - 8. 57 ( 2 Η, m)

(Β) ； 1— [3 - ( 1 —フエニルメチル一 1 , 2, 5, 6—テトラヒドロピリジルメチル） ] — 3— ( 4 _クロ口フエニル） — 2—イミダゾリジノン ·塩酸塩

1 - (4一クロ口フエニル）ー 3— （3—ピリジルメチル）一 2 —イミダゾリジノンを用いて、実施例 Π— (Β) と同様の方法にて 1 - 「3— ( 1 —フエニルメチル一 1， 2, 5, 6—テトラヒドロピリジルメチル） ] — 3 — (4—クロロフェニル）一 2 —イミダゾリジノンを褐色油状物として得、この残留物を酢酸ェチル中飽和ェ —テル—塩酸にて処理し、再結晶して表題化合物 0. 18 g (収率 17%) を得た。

mp. 235 - 23 TC (エタノール）淡褐色格子状晶

元素分析（％) C ₂₂H₂₄C 1 ₃ O ' H C l として

計算値 C ： 63. 16 H ： 6. 02 N ： 10. 04

実測値； C ： 63. 04 H ： 6. 09 N ： 9. 84

出発原料である N— (4—クロロフヱニル） — NT 一 (3—ピリジルメチル）一 N' — [2— （ベンジルォキシ）ェチル] ウレァは、以下のようにして合成した。

(参考例 4)

N - (4—クロ口フエニル）一 N' — （3—ピリジルメチル）一 N' — [2— (ベンジルォキシ）ェチル] ゥレア

(A) ； 3— [N— 2 — （ベンジルォキシ）ェチル] ピリジルメタンァミン

200 ml ナス型コルベン中のピリジン一 3 —アルデヒド 3. 50 g (32. 7龍 ol) のメタノール 70ml溶液に室温下、 0—ベンジルェタノ —ルァミン 4. 94 g ( 1 eq, )を加え同温下で 2時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム 2. 47 g (2 eq. )を徐々に加え、更に 5時間室温で攪拌し、一夜放置した。反応液を減圧留去し、残留物に水を加えて塩化メチレン 200mlで 3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して淡黄色油状物の 3— [N - 2 ― (ベンジルォキシ）ェチル] ピリジルメタンアミン 7. 59 g (収率、 96%) を得た。このまま精製せずに次反応に用いた。

(B) ； N - (4一クロ口フエニル）一 N' - ( 3—ピリジルメチル）一 N' ― [2 - (ベンジルォキシ）ェチル] ゥレア 100ml ナス型コルベン中の 3 _ [N - 2 - (ベンジルォキシ）ェチル] ピリジルメタンァミン 2.35 g (9.70mmol) のテトラヒドロフラン 30ml溶液に、室温下 4ークロロフヱ二ルイソシァネート 1.24ml (l eq.)を滴下した。反応液を室温で 8時間攪拌し、一夜放置した後溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水を加え、これを水酸化力リウムで p Hを 12以上とし、塩化メチレン 100mlで 3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n —へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、茶褐色油状物の N— (4—クロ口フエニル）一 N' - (3—ピリジルメチル）一 N' - [2 - (ベンジルォキシ）ェチル] ゥレア 2.93g (収率 76%) 得た (

m/e ： 395 (M+ ) , 304, 153, 121 (b a s e)

(実施例 20)

1— [3— （ 1—フヱニルメチルー 1， 2, 5, 6—テトラヒド口ピリジル） ] — 3— ( 4—二トロフヱニル）一 2—イミダゾリジノン，マレイン酸塩

実施例 4で合成した 1— [3— （1ーフヱニルメチル— 1, 2， 5， 6—テトラヒドロピリジル） ] — 3— （4—ニトロフエニル） — 2—イミダゾリジノン 0.20 gのメタノール 5 ml溶液に、加熱下でマレイン酸 61.5mgを加え更に 10分間加熱した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾取後、再結晶して表題化合物 0.17g (収率 65%) を得た。

mp. 168 一 169°C (メタノール—水）淡黄色粉末状晶

元素分析（％)

0₃ · C₄ H₄ として

計算値； C ： 60.72 H ： 5.30 N ： 11.33

実測値； C ： 60.52 H ： 5.26 N ： 11.36 (実施例 21)

1 — [ 3— ( 1 —フエニルメチル一 1， 2， 5, 6 —テトラヒド口ピリジル） ] — 3— ( 4—クロ口フエニル）一 2—イミダゾリジノン · マレイン酸塩

実施例 17で合成した 1 — [ 3 — ( 1 —フエニルメチル _ 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジル） ] — 3— (4—クロ口フエニル） — 2—ィミダゾリジノンを用いて実施例 20と同様にして表題化合物を得た。

mp. 154 - 155°C (メタノール）無色格子伏晶

元素分析（％) C ₂₁H₂₂ C 1 N₃ 0 C ₄ H₄ 0₄ 0. 2H

2 0として

計算値；； C ： 61. 59 H ： 5. 46 N 8. 62

実測値；； C ： 61. 65 H ： 5. 34 N 8. 68

(実施例 22)

1 - [ 3— ( 1—フヱニルメチル） _ 1， 2 5 6—テトラヒドロピリジル] — 3— （ 4—クロ口フエニル） 2 ィミダゾリジノン · リン酸塩

1 — [ 3— ( 1 —フヱニルメチル）一 1， 2 5, 6—テトラヒドロピリジル] — 3— ( 4—クロ口フエニル）一 2—イミダゾリジノン（実施例 Π) 3. 00 g (8. 15mmol) のァセトニトリル 170ml溶液に室温攪拌下、 85%リン酸 0. 94 g (1. 0 eq. )のァセトニトリル 5 ml 溶液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。得られた析出物を濾取し、エタノール 100mlに懸濁させて室温で 30分間攪拌した。結晶を濾取し、乾燥して表題化合物 3. 43 g (収率 90%) を得た。

mp. 145 一 147°C 淡褐色粉末状晶

元素分析（％) H ₃ P 0₄

^C 21^H 22 ^{C 1 N}3 ⁰ として計算値； C 54. 14 H ： 5. 41 N ： 9. 02 実測値； C ： 54. 12 H ： 5. 39 N ： 9. 13 (実施例 23 - 43)

1 — (4—クロ口フエニル）一 3— ( 3—ピリジル）一 2 —イミダゾリジノン（実施例 17— A) を原料として実施例 Π— Bと同様にして、相当するァラルキルハラィドを用いて以下の化合物を合成した。

[表 3]

ほ 4]

[表 5]

(実施例 44一 48)

4一フルォロニトロベンゼンの代わりに相当するハライド等を用いて 1一 [3— (1—フエニルメチル）一 1 2, 3 6—テトラヒドロピリジル] 一 2—イミダゾリジノン（実施例 1) を原料とし実施例 4と同様にして、以下の化合物を合成した。

[表 6]

(実施例 49)

1 - [3 - （ —フヱ二ルメチル）一 1， 2 5, 6—テトラヒドロピリジル] 3— （ 3—ピリジルメチル） 2—イミダゾリジノン

4—フルォロニトロベンゼンの代わりに 3—クロロメチルピリジン ·塩酸塩を用いて実施例 4と同様にして表題化合物を合成した。褐色油状物

^ -NMR (TM S in C D C 1 ₃ , 400MHz)

δ 2. 23 ( 2 H, b r s ) ， 2. 53 ( 2 H, t , J = 5. 9Hz), 3. 24

(1 H, d, J =9. 8Hz), 3. 26 (1 H, d， J =8. 8Hz), 3. 50 ( 1 H， d， J =8. 8Hz), 3. 52 ( 1 H, d， J =9. 8Hz), 3. 67 (2 H, s ) ， 3.68 (2 H, s ) , 4. 37 (2 H, s ) ， 4. 97 ( 1 H, b r s ) , 7. 27-7. 39 (6 H, m) , 7.63 (1 H, d， 7. 8Hz), 8. 51- 8. 55 (2 H, m)

H. R. M a s s C ₂₁H₂₄N₄ 0として

計算値； m/Z ： 348. 1950 実測値 m/z ： 348. 1919

(実施例 50)

1 - [3— (1—フエニルメチル）一 1， 2, 5， 6 テ卜フヒト口ピリジル] — 3— （ 2—クロロフヱニル） ― 2—ィダゾリジノン

300ml ナス型コルベン中の 1 _ ( 2—クロ口フエニル） — 3 ( 3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノン 5. 00 g (18. 3腿 ol) のァセトニトリル 7 Oml溶液に、臭化べンジル 2. 18ml ( 1 eq. )を加えて 4 時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣を n —へキサン 50mlで 3回デカントして洗浄し、得られた固体に、メタノール 200mlを加えて溶解させ、氷冷攪拌下で水素化ホウ素ナトリゥム 1. 39 g (2 eq. )を少しずつ加え、その後室温下で 2時間反応攪拌した。 1夜放置した後、更に水素化ホウ素ナトリウム 0. 70 g ( 1 eq. )を加えて 1時間室温で攪拌した後、反応液を減圧留去し、得られた残渣に水を加えて塩化メチレン 50mlで 4回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一（シリ力ゲル、酢酸ェチル）で精製し、再結晶して表題化合物 4. 43 g (収率 66%) を得た。

mp. 98- 101°C (シクロへキサン）淡褐色粉末伏晶

元素分析（％) C ₂₁H₂₂C 1 N₃ 0として

計算値； C ： 68. 56 H ： 6. 03 N ： 11. 2

実測値； C ： 68. 46 H ： 6. 03 N ： 11. 0

出発原料の 1 — (2 —クロロフヱニル）一 3— ( 3—ピリジル） — 2—イミダゾリジノンは、参考例 3 (A) 、（B) 及び実施例 17 一 Aと同様にして N—メトキシカルボ二ルー N— 2—クロ口フエ二ルグリシンから合成した。

(実施例 51)

1 - [ 3 — ( 1 —フエニルメチル）一 1， 2， 5， 6—テトラヒド口ピリジル] — 3— ( 3—クロロフヱニル）一 2 —イミダゾリジノン

1— (2—クロ口フエニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンの代わりに、 1 — (3—クロ口フエニル）一 3— (3 一ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 110 一 112°C (2—プロパノール）淡黄色粉末状晶元素分析（％) C₂₁H₂₂C 1 N₃ 0として

計算値； C ： 68. 56 H ： 6. 03 N ： 11. 2

実測値； C ： 68.6T H ： 6. 11 N ： 11. 5

出発原料の 1一（3—クロロフヱニル）一 3— （3—ピリジル） — 2—イミダゾリジノンは、参考例 3 (A) 、（B) 及び実施例 Π - Aと同様にして N—メトキシカルボニル一 N— 3—クロ口フエ二ルグリシンから合成した。

(実施例 52)

1 - [3— ( 1 —フエニルメチル）一 1， 2， 5, 6—テトラヒド口ピリジル] 一 3— （ 4一フルオロフェニル）一 2—イミダゾリジノン

CH₂

1 一（2—クロロフヱニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンの代わりに、 1 _ ( 4—フルオロフヱニル）一 3— (3一ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 97_98°C (ジイソプロピルエーテル）淡黄色格子状晶元素分析（％) C ₁H₂₂F Ng 0として

計算値； C ： 71. Π Η ： 6. 31 Ν 11.96

実測値； C ： Π.93 Η ： 6.49 Ν 11.89

出発原料の 1 — (4—フルオロフヱニル） — 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンは、参考例 3 (A) 、（Β) 及び実施例 Π — Αと同様にして Ν—メトキシカルボニル一 N— 4—フルオロフェ二ルグリシンから合成した。

(実施例 53)

1 - [3— ( 1—フエニルメチル）一 1 , 2, 5， 6—テトラヒド口ピリジル] 一 3— （ 4— トリフルォロメチルフヱニル）一 2—ィミダゾリジノン

1— (2—クロロフヱニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンの代わりに、 1 一（4— トリフルォロメチルフエニル） — 3— （3—ピリジル）一 2 _イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 113 - 114°C (2—プロパノール）無色針状晶

元素分析（％) ^C 22^H22^F 3 ^N3 ⁰とし ^τ 計算値； C ： 65. 82 H ： 5. 52 N ： 10.47 実測値； C ： 65.68 H ： 5. 56 N ： 10.62

出発原料の 1— (4一トリフルォロメチルフヱニル） — 3— (3 一ピリジル）一 2—イミダゾリジノンは、参考例 3 (A) 、 (B) 及び実施例 17— Aと同様にして N—メトキシカルボニル— N— 4— トリフルォロメチルフヱ二ルグリシンから合成した。

(実施例 54)

1— [4 - ( 1—フエニルメチル）一 1 , 2， 5, 6—テトラヒド口ピリジル] — 3— (2—プロピニル）一 2—イミダゾリジノン

Cョ CH

1— (2—クロロフヱニル）一 3— (3—ピリジル） — 2—イミダゾリジノンの代わりに、 1— (2—プロピニル）一 3— (4—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。

mp. 83— 84°C (ジイソプロピルエーテル）無色針状晶

元素分析（） C ₁₈H₂₁N₃ 0として

計算値； C ： 73. 19 H ： 7. Π N ： 14.23

実測値； C ： 73.23 H ： 7. 13 N ： 14.21

出発原料の 1 一（2—プロピニル） — 3— (4 _ピリジル）一 2 —イミダゾリジノンは、 1 一（ 4一ピリジル） 2—イミダゾリジノンを原料として 4一フルォロニト口ベンゼンの代わりに 3—プロモプロピンを用いて参考例 1 と同様にして合成した。

(実施例 55)

1 - [3— ( 1 —フエニルメチル）一 1， 2, 5, 6—テトラヒド口ピリジル] — 3 — ( 2 —プロピニル）一 2 —イミダゾリジノン

Cョ CH

1 — ( 2 —クロ口フエニル）一 3 — ( 3 —ピリジル）一 2 —イミダゾリジノンの代わりに、 1 — ( 2 —プロピニル）一 3 — （3 —ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。淡黄色油状物

!H - NMR (TM S in C D C 1 ₃ , 400MHz)

δ 2. 12-2. 16 ( 3 H, m) , 3. 43 ( 2 H, t , J =6. 0Hz), 3. 36

( 1 H, d， J =9. 8Hz), 3. 38 ( 1 H, d, J -7. 8Hz), 3. 45 ( 1 H, d， J =1.8Hz), 3. 47 ( 1 H, d, J = 9. 8HZ), 3. 57 (4 H, s ) , 3. 93 ( 2 H, d, J =3. 9Hz), 4. 90 ( 1 H, t , J =3. 9Hz), 7. 15-7. 30 ( 5 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz), 8. 51-8. 55 (2 H, m)

• H. R. Ma s s C₁₈H₂₁N₃ 0として

計算値； m/Z ： 295. 1685 実測値； m/z ： 295. 1709 出発原料の 1一（2 —プロピニル） — 3 — （3 —ピリジル） — 2 一ィミダゾリジノンは、 1 — ( 3 —ピリジル）一 2 —イミダゾリジノンを原料として 4—フルォロニト口ベンゼンの代わりに 3—プロモプロピンを用いて参考例 1と同様にして合成した。

(実施例 56)

1 一 [ 3 - ( 1 —フエニルメチル）一 1， 2， 5， 6 —テトラヒド口ピリジル] 一 3 — ( 4 —メトキシフヱニルメチル）一 2 —イミダゾリジノン

1 — (2—クロ口フエニル）一 3— (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンの代わりに、 1 一（4—メトキシフヱニルメチル）一 3 - (3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンを原料として用い実施例 50と同様にして表題化合物を合成した。無色油状物

!H -NMR (TM S in C D C 1 , 400MHz)

δ 2.20 - 2. 33 ( 2 H, m) , 3. 50 (2 H, t , J =5. 9Hz), 3. 19 (1 H, d, J =9. 8Hz), 3. 21 ( 1 H, d, J =8. 3Hz), 3. 45 ( 1 H, d, J =8. 3Hz), 3.47 (1 H, d, J =9. 8Hz), 3. 66 (2 H, s ) , 3.71 (2 H, d, J =1. 5Hz), 3. 80 (3 H, s ) ， 4. 29 (2 H, s ) ， 4. 92 ( 1 H, b r s ) , 6. 85 (2 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 18 (2 H, d， J =8. 6Hz), 7. 25 - 7. 39 ( 5 H, m)

H. R. M a s s C₂₃H₂₇N₃ 〇₂ として

計算値； m/Z ： 377. 2103 実測値； m/z ： 377.2094 出発原料の 1— (4ーメトキシフエニルメチル）ー 3— （3—ピリジル）一 2—イミダゾリジノンは、 1一（3—ピリジル）一 2— ィミダゾリジノンを原料として 4—フルォロニト口ベンゼンの代わりに 4—メトキシフヱニルメチルクロリドを用いて参考例 1 と同様にして合成した。

(実験例 1 )

インビトロの生化学試験

1) M₁ 型コリン作動性ムス力リン受容体に対する結合実験

方法：ラット全脳（小脳、脳幹を除く）から調製した粗シナプトソ一ム膜標品に IV^ 受容体に選択的に結合する [ ³H] ピレンゼピン（ [ ³H] — P Z、最終濃度： 1 nM) と被験化合物を加え、 25 °Cで 60分間インキュベートさせた。吸引濾過により反応停止後、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。 [ ³H] —ピレンゼピンの特異的結合量はアト口ピン（1 //M) 存在下での非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下における [ ³ H ] —ピレンゼピン結合を 100とし、 50%低下させる化合物の濃度（ I C _5Q値）を化合物の M_} ムスカリン受容体への結合能の指標とした。（参照： J. A. D. . トナーら、ライフサイエンスひ iie Science) ， 1987, 40, 1981 - 1987)

2) M₂ 型コリン作動性ムス力リン受容体に対する結合実験

方法：粗シナプトソーム膜標品はラッ卜の脳幹（延髄一橋）から調製し、放射性リガンドとして [ ³H] —キヌクリジルベンゾエート（ [ ³H] - Q N B, 0. 1 nM) を使用する以外は I^ 受容体に対する親和性に関する実験と同様の操作を行つた。

3) M_{ 受容体の選択性

M₁ 及び M₂ ムスカリン性受容体結合実験から得られた被験化合物の I c_5Q値の比から求めた。

I C，。镳（ C ³H] -QNB)

受容体選択性-

I C，。植 ( [ ³H]一 PZ) ほ 7]

結果：表 7は、本発明による化合物の Γ^ と M₂ 受容体への親和性と選択性を示す。 [ ³H] — P Zの I C _5Q置換は、 M 受容体に対する親和性を、 [ ^ϋΗ] _ Q N Bの I C _5Q置換は、 M₂ 受容体に対する親和性を表す。 M₂ /M_{ の比が大きいほど Ιν^ 受容体に対する選択性が高いことを示している。

結果は、本発明による化合物が中枢性の IV ムスカリン受容体に対して強力な親和性と顕著な特異性を有することを示した。

(実験例 2)

ィンビボの薬理試験

ピレンゼピン誘発健忘に関する試験

実験動物は体重〜 33 g ( 5週齢）の S t d ： d d Y系雄性マウス（日本エスエルシ一）を使用した。装置は明暗 2室からなるステップスルー式受動的回避反応装置. （小原医科製）を用いた。獲得試行においては、マウスを明室に入れ、 10秒後に仕切りのギロチンドァを開け、マウスが暗室に移動すると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッドから 43〜44Vの電気ショックを 1秒間与えた。再生試行はその 24時間後に行った。再生試行においては、マウスを再び明室に入れ、暗室に移動するまでの時間を反応潜時として最大 300秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは 300秒とした。健忘の誘発は、学習獲得試行の 20分前にマウスを無麻酔下で腹位に固定し、ピレンゼピン（10 gノ 2 ^ 1 /マウス）をマイクロシリンジを使用して脳室内に両側性に注入することによって行った。また、獲得試行前にピレンゼピンを投与しない群（非健忘対照群）も設けた。被験化合物は獲得試行の 60分前に経口投与した。改善率を以下の式により計算し、結果を表 8に示した。（参照： M. P. コールフィ一ルドら、ジャーナルォブファーマーシ一アンドファーマコ口ジ一 0. Pharm. Pharmacol. ) 1983, 35, 131-132) 化合股与群の潜時一ピレンゼビン処置群の潜時

改善率 = 100

非健忘照群の潜時一ビレンゼビン処置群の潜時

[表 8]

*： P<0.05 **： p<0.01 ピレンゼピン処置マウスに対して有意差有り結果：表 8は、本発明の化合物のピレンゼピン誘発健忘に対する改善効果を示す。

無処置群に対してピレンゼピン処理マウスにおける反応潜時の短縮は電気ショックによる学習効果の減弱、すなわち健忘が生じていることを示している。従って、化合物による反応潜時の延長は健忘が改善されたことを意味する。

結果は、本発明による化合物が中枢コリン作動性神経の障害によ

Claims

つて引き起こされた健忘に対して極めて優れた改善効果を有することを示した。産業上の利用可能性以上のように本発明のィミダゾリジノン誘導体は、優れたコリン機能活性を有しているので、記憶障害の治療上有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬として有用である。求の範囲

1. 一般式（1)

(式中 Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹ 、は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 R³ は式

0

R，一 (CH₂)_q R'一（CH,), — C一， R⁹ -C=CCH,

2 Q t一

(式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状ァルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフエ二ル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 qは 0〜3を表し、 R⁵ は水素原子、式

レ NCH₂ -

R

(式中 R⁶ 、 R ¹ は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、 m及び nは 0〜3を表し pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩。

2. 一般式（2)

(式中 Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹ 、 R² は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 m及び nは 0〜3を表し、 pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表される化合物と一般式（3)

R⁴一（CH,)- - Y (3)

又は一般式（4)

0

4 'I

R⁴一 (CH,). -C-Y (4)

又は一般式（5) R³ -C≡CCH₂一 Y (5)

(式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状ァルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 Qは 0〜3を表し、 R⁵ は水素原子、式

レ NCH₂ -

、、R

(式中 R⁶ 、 R 7 ' は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか, 窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、 Yは脱離基を表す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（1)

(式中 R³ は式

0

4 - (CH₂) - . Rに (CH₂) - C- . R⁵一 C≡CCH,

(R⁴ 、 R³ 5 及び qは前述の通り）を表し、 R、 R 1 R m n、 p及び Xは前述の通り）

で表されるィミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の製造方法 ₍ 3. 一般式（2)

R -（CH₂)羅

(式中 Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフエニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹ 、 R^z 2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 m及び nは 0〜3を表し、 pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表されるィミダゾリジン誘導体又はその酸付加塩。

4. 一般式（6)

(式中 R¹ 、 2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 R⁸ は水素原子又は式

0

II

R， - (CH₂). - ， R (CH₂)_n - C- R⁵一 C≡CCH, (式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状ァルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 qは 0〜3を表し、 R⁵ は水素原子、式

,'R⁶、

レ ^NCH2_

(式中 R⁶ 、 R⁷ は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか. 窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、 nは 0〜3を表し、 pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表される化合物に、一般式（7)

R - (CH₂)_B -Y (7)

(Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフ二ル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 mは 0〜3を表し、 Yは脱離基を表す）

で表される化合物を反応させ、一般式（8)

R -（CH,)

(式中 Zは、ハロゲン原子を表し、 R、 R¹ 、 R² 、 R⁸ 、 m、 n、 p及び Xは前述の通り）

で表される化合物を得、更にその化合物のピリジン環部位を選択的に還元することを特徴とする一般式（1 a)

(式中 R、 R¹ 、 R² 、 R⁸ 、 m、 n、 p及び Xは前述の通り）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の製造方法 ₍

5. 一般式（1)

(式中 Rはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹ 、 R² は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 R³ は式

0

R⁴ -（CH₂) - ， R⁴ - (CH₂) - C - . R^a - C≡CCH₂ -

(式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環伏ァルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 qは 0〜3を表し、 R⁵ は水素原子、式

レ NCH₂

R

(式中 R° 、 R ' は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか. 窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、 m及び nは 0〜3を表し- Pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表されるィミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗痴呆薬。

6. —般式（6 a)

(式中 R¹ 、は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 nは 0〜3を表し、 pは 3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表される化合物と一般式（3)

R，一（CH ー Y (3) 又は一般式（4)

0

II

R, - (^CH2)_q -C-Y (4)

又は一般式（5)

R³一 C≡CCH₂ - Y (5)

7 ^CH2 —

(式中 R⁶ 、 R ' は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になつて環を形成（更にへテロ原子を 1個含んでもよい）してもよい）を表し、 Yは脱離基を表す）

で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（6 b)

(式中 R³ は式、

0

R 一 (CH,)„一， R⁴ —（CH,)，一 C一 . R⁸ -C=CCH

2 q Z q

(R⁴ 、 R⁵ 及び qは前述の通り）を表し、 R¹ 、 R² 、 n、 p 及び Xは前述の通り）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。

7. 一般式（9)

3瞧

ノ ^R

( ) (CH₂)_P CN _R10 (9)

9 1

R R

(式中 R¹ 、 R² は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 R^3aは式

R⁴ - CCHJ

I <1一

(式中 R⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状ァルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 qは 0〜3を表す）を表し、 R⁹ と R^1Qはいずれか一方が水素原子であり、他方が、式

(式中 R ¹¹は同一若しくは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を表し、 nは 0〜3を表し、 pは 1〜3を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表す）

で表される化合物を環化することを特徴とする一般式（6 c)

(式中 R¹ 、、 R

n、 p及び Xは前述の通り）

で表される化合物の製造方法。

8. 一般式（10)

(式中 R¹ 、 2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、 R^3aは式 R, -（CH -

(式中⁴ はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を 1個以上有してもよいフヱニル基又はナフチル基、又は 5員若しくは 6員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、 R¹²は水素原子、低級アルキル基、ァラルキル基を表し、 q は 0〜3を表す）を表し、 nは 0〜3を表し、 pは 1〜3を表し- Xは酸素原子又は硫黄原子表す）

で表される化合物を環化することを特徴とする一般式（6 c)

(式中 R¹ 、 R² 、 R^3a、 n、 p及び Xは前述の通り）

で表される化合物の製造方法。