WO1994022442A1 - Heart failure remedy - Google Patents

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WO1994022442A1
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alkyl
hydroxy
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halogen atom
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Kiyotomo Seto
Hiroo Matsumoto
Yoshimasa Kamikawaji
Kazuhiko Ohrai
Toru Yamashita
Yukinori Masuda
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the use of a pharmacologically active benzopyran derivative as a therapeutic agent for heart failure in mammals including humans.
  • benzopyran derivatives can be used for the treatment of cardiovascular disorders such as hypertension, angina pectoris, and arrhythmias, and as a hair growth-promoting agent for the treatment of alopecia and the like. No mention is made of the possibility of treating heart failure conditions. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively searched for a benzopyran derivative which has a low potassium channel activating effect, no cardiac inhibitory effect, and can rather enhance cardiac contractile force. As a result, the compound represented by the formula (I) is obtained. that ⁇ Les 7 of the present invention found that there is a strong inotropic effect on the compound "this 0
  • the compound used in the present invention has the formula (I)
  • X 1 and X 2 are absent or represent an oxygen atom
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted by an arsenic atom or dC 4 alkyl), C (0), C (S) or C (N-CN) Meaning;
  • A is (. Is R 5 meaning -0 4 alkyl) hydrogen atom, a hydroxy group or OC (0) R 5 means or means together such connection single bond and B;
  • B represents a hydrogen atom or, together with A, represents a single bond
  • R 1 and R 2 are identical or different from one another, either a hydrogen atom or dC alkyl, or R 1 and R 2 together such connexion, 0 ⁇ (; 4 1 may be substituted by alkyl, 4 -Means butylene or 1,5-pentylene;
  • R 3 and R 4 are the same or different from each other, and include a hydrogen atom, a C! -C e alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroquine group, dC 4 alkoxy group, CH (oR) 2 (R denotes a ⁇ -0 4 alkyl group.), Fuweniru group (a halogen atom, may optionally be substituted by hydroxy group or -C 4 alkoxy group), formyl May be optionally substituted by a group, a cyano group or a nitro group.
  • the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroquine group, dC 4 alkoxy group, CH (oR) 2 (R denotes a ⁇ -0 4 alkyl group
  • alkenyl group is a halogen atom, a carbonyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a CC 4 alkoxy group, a CH (OR) 2 (R is dC alkyl group), phenyl group (optionally substituted by halogen atom, hydroxy group or d-alkoxy group), formyl group, cyano group or nitro group It may be.
  • alkynyl group is a halogen atom, a propyloxyl group, a c 2 -c 6 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a -alkoxy group, CH (0R) 2 (R is d -Ca alkyl group), phenyl group (optionally substituted by halogen atom, hydroxy group or d-Cd alkoxy group), formyl group, cyano group or nitro group You may. ⁇ ,
  • C 8 -C 6 cycloalkyl group ⁇ the cycloalkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a d-Ca alkoxy group,
  • CH (0R) 2 (means a CC 4 alkyl group), a phenyl group (optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a Ci-C 4 alkoxy group), a formyl group, a cyano group Optionally substituted by a group or a nitro group.
  • a phenyl group (optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a -alkoxy group), a formyl group, a cyano group or a nitro group.
  • C 2 -C e alkynyl group ⁇ The alkynyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a dC 4 alkoxy group, a CH (0R) 2 (R is an alkyl group.
  • Fuunyl group (halogen atom, (It may be optionally substituted by a hydroxy group or d-alkoxy group), or may be optionally substituted by a formyl group, a cyano group or a nitro group.
  • halogen atom (It may be optionally substituted by a hydroxy group or d-alkoxy group), or may be optionally substituted by a formyl group, a cyano group or a nitro group.
  • cycloalkyl group ⁇ said cycloalkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, c 2 -c 5 alkoxycarbonyl group, hydroxy group, Ci-C 4 alkoxy group,
  • R represents a CC 4 alkyl group
  • a phenyl group (optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a d-Ca alkoxy group), a formyl group, It may be optionally substituted by a cyano group or a nitro group.
  • a phenyl group (which may be optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a d-alkoxy group).
  • R e is a hydrogen atom, a d-alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 6 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a d-alkoxy group, a CH (0R) 2 (R denotes a d- alkyl group.), phenyl group (a halogen atom, a hydroxy group, or d -C 4 alkoxy groups may be optionally substituted), a formyl group, optionally by Shiano group or a nitro group It may be substituted.
  • C 2 -C e alkenyl group ⁇ said alkenyl group, a halogen atom, a carboxyl group, C 2 - alkoxycarbonyl group, hydro alkoxy group, - an alkoxy group, a CH (0R) 2 (R is Ct-C4 alkyl group ), A phenyl group (optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a dC 4 alkoxy group), a formyl group, a cyano group or a nitro group.
  • alkynyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a dC 4 alkoxy group, CH (0R) 2 (R is CC 4 means an alkyl group.), phenyl group (a halogen atom, a hydroxy group or a d-C 4 alkoxy groups may be optionally substituted), optionally substituted by a formyl group, Shiano group or a nitro group Is also good.
  • ⁇ Ji 3 cycloalkyl group ⁇ said cycloalkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, hydroxy group, d- ⁇ alkoxy group, CH (0R) 2 (R is d- . to mean an alkyl group), phenyl group (halo gen atom, hydroxy group or - be optionally substituted by C 4 alkoxy group ), Formyl group, cyano group or nitro group.
  • a phenyl group (optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a dC alkoxy group).
  • R s and R 4 become ⁇ to 1,4-butylene or 1,5-pentylene ⁇ the butylene and pentylene are each a CC 4 alkyl, fuunyl group (optionally a halogen atom, the hydroxy group or d -C 4 Arukirukokishi group may be optionally substituted), a halogen atom, 0R 1 D (R 1 D is a hydrogen atom, dC alkyl, COR 1 1 ⁇ 1 1 means dC 4 alkyl .), refers to a nitro group, S0 8 H or P0 3 H 2. ) May be optionally replaced by ⁇
  • R 3 and R 4 become ⁇ (CH J ⁇ CH! Ra and 1 mean 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5.
  • X 4 is oxygen atom, sulfur Atom or NR 12 (R 12 represents a hydrogen atom, dC 4 alkyl or phenyl group (optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a —C 4 alkoxy group).) )
  • the present invention relates to a therapeutic agent for heart failure containing these compounds as active ingredients.
  • the compound of the formula I used in the present invention enhances myocardial contractile force, is useful for improving cardiac function, and can be used as a remedy for heart failure.
  • the compound exhibits not only a cardiotonic effect but also a strong heart rate-decreasing effect.
  • R 1 and! Examples of? 2 include a hydrogen atom, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu and t-Bu. There is also an example in which R 1 and!? 2 are combined to form a spiro ring as (CH 2 ) 4 or (CH 2 ) 5 .
  • Examples of A include: 0H, 0C (0) Me, 0C (0) Et, 0C (0) -n-Pr, 0C (0) -i-Pr,
  • A may be taken together with B to represent a single bond.
  • Examples of X include oxygen atom, sulfur atom, C (0), C (S), NH, NMe, NEt, N_n-Pr, Ni-Pr, Nc-Pr, N_n-Bu, N-i_Bu, N- sec-Bu, Nt-Bu and the like.
  • R 3 and R 4 include a hydrogen atom, Me, Et, n-Pr, i-Pr, c-Pr, n_Bu, i-Bu, sec-Bu, t-Bu, n-Pen, c-Pen , N-Hex, c-Hex, Ph, benzyl, parachlorophenylmethyl, parafluorophenylmethyl, parabromophenylmethyl, phenylethyl, parachlorophenylethyl, parafluorophenylethyl, parabu Mouthphenylethyl , CH 2 C0 2 H, CH 2 C0 2 Me, CH 2 C0 2 Et, (CH 2 ) 2 C0 2 Me,
  • X 6 is absent or represents an oxygen atom
  • X 6 is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom (the nitrogen atom is a hydrogen atom or dC 4 Which may be substituted with alkyl).
  • a 1 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or 0C (0) R 17 (R 17 represents C! -C 4 alkyl);
  • B 1 represents a hydrogen atom
  • R 13 and R 14 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom or dC alkyl
  • R 16 and R ie are the same or different from each other, and include a 7j elementary atom, a Ci-Ce alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a CC 4 alkoxy group.
  • a CH (0R) 2 (means a d-alkyl group), a phenyl group (optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a dC alkoxy group), a formyl group, a cyano group or a nitro group May be optionally substituted with a group.
  • cycloalkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a d-alkoxy group, CH (0R) 2 (R is -C means an alkyl group.), Fuweniru group (a halogen atom, a hydroxy group or a d-C 4 alkoxy groups may be optionally substituted), a formyl group, optionally substituted by Shiano group or a nitro group Is also good.
  • cycloalkyl ⁇ Said cycloalkyl group, Nono androgenic atom, a carboxyl group, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, hydroxy group, d-Ca alkoxy group, CH (0R) 2 (R means C! -C 4 alkyl group), phenyl group (optionally substituted by halogen atom, hydroxy group or dC 4 alkoxy group) , A formyl group, a cyano group or a nitro group. ⁇ , A phenyl group (optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a CC 4 alkoxy group).
  • R 18 is a hydrogen atom, a dC 8 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 -C 6 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a d-alkoxy group, a CH (0R) 2 (R represents d-alkyl group), phenyl group (optionally substituted by halogen atom, hydroxy group or d-Ca alkoxy group), formyl group, cyano group or nitro group Even if it has been replaced.
  • C 8 -C e consequent opening alkyl group ⁇ said cycloalkyl group, C ⁇ Gen atom, a carboxyl group, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, hydroxy group, d-Ca alkoxy group, CH (0R) 2 ( R denotes a d -C 4 alkyl group), Fuyuniru group (a halogen atom, a hydroxy group or a -. may be optionally substituted by C 4 alkoxy group), a formyl group, optionally by Shiano group or a nitro group It may be substituted.
  • Full X sulfonyl group (halo gen atom, hydroxy group or - may be optionally substituted by C 4 alkoxy group) means.
  • R 15 and Rie together form 1,4-butylene or 1,5-pentylene (the butylene and pentylene are d-alkyl, phenyl group (halogen atom, hydroxy group, respectively) or CC 4 may be optionally substituted by Arukirukokishi group), a halogen atom, oR 2 R 21 is a hydrogen atom, dC 4 alkyl Le, C0R 2 2 (R 2 2 means dC alkyl.), a nitro group , S0 8 H or P0 8 H 2 .
  • R 16 and R le together (CH 2 ).
  • X 7 (CH 2 ) P (0 and P each represent 1, 2 or 3, but the sum is 3, 4 or 5.
  • X 7 is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 23 (R 23 or is a hydrogen atom, d-alkyl or Fuweniru group means a (halogen atom, hydro alkoxy may be optionally substituted with one or Ci -C 4 alkoxy group).) means.) Or!? 15 and R 16 together (CH ⁇ c ⁇ C ⁇ yiXQ means 2, 3, or 4 and ZY 1 has the same meaning as above).
  • R 15 is a hydrogen atom
  • R 24 is a phenyl group, a benzyl group or a d-
  • the above-mentioned agent for treating heart failure which is an optionally branched alkyl of Ce, is more preferable.
  • K means 2, 3 or 4 and Y 3 is an oxygen atom, a sulfur atom or
  • the compound used in the present invention has asymmetric carbon atoms at the 3- and 4-positions of the pyran ring, and optically active forms based on the asymmetric carbon exist. It can be used for applications. Stereoisomers based on the 3- and 4-positions of the pyran ring can also be used. When the compound is capable of forming a salt, a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as an active ingredient. Next, a method for producing the compound used in the present invention will be described.
  • Sulfoxide solvents represented by dimethyl sulfoxide; amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide; ether solvents represented by ethyl ether, dimethoxetane or tetrahydrofuran; and represented by methanol, ethanol or isopropanol Alcohol solvents. Among them, alcohol solvents are preferred.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably the reflux temperature of the solvent used. In some cases, it is performed under pressure.
  • the molar ratio of the reaction raw materials is such that compound (4) compound (3) (molar ratio) is in the range of 0.5 to 2.0, and preferably in the range of 1.0 to 1.1.
  • the compound represented by the general formula (6) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (3) with the compound represented by the general formula (4) in a tetrahydrofuran in the presence of sodium hydride. .
  • the compound represented by the general formula (5) may be obtained depending on the reaction conditions (reaction time, reaction temperature, etc.).
  • Dehydration also occurs due to differences in post-treatment methods.
  • the reaction solution contains an acid or alcohol
  • the reaction solution may be dehydrated by directly heating and concentrating the reaction solution without removing the acid or alcohol by a post-treatment.
  • dehydration conditions tend to be influenced by the type of compound, reaction conditions, and post-treatment conditions.
  • Z represents N (R 8 ) or an oxygen atom or a sulfur atom
  • W represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lower alkylsulfonate, a benzenesulfonate or a toluenesulfonate.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the description of the general formula (I).
  • N is represented by the nitride sodium compound (NaN 8) or phosphorous preparative Riechiru (p (0Bt) 8) or the like - the ability to remove oxygen Okishido type
  • a suitable peracid for example, represented by ra-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, and persulfic acid.
  • Sulfoxide solvents represented by dimethylsulfoxide, amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents represented by ethyl ether, dimethyloxetane or tetrahydrofuran, and represented by methylene chloride and chloroform Halogen solvents. Of these, halogen-based solvents are preferred.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably the reflux temperature of the solvent used. In some cases, it is performed under pressure.
  • X is one of a sulfur atom or a nitrogen atom (which may be substituted with a hydrogen atom or a ⁇ C s alkyl), the formula (1 5 ) Is synthesized from the compound represented by) through three or four steps.
  • the conversion of the compound of the general formula (15) to the compound of the general formula (17) is known, for example, according to the methods described in JP-A-56-57785 and JP-A-56-122380. Can be achieved.
  • the compound of the general formula (17) is subjected to a normal diazotization reaction typified by the action of sodium nitrite in an aqueous solution in the presence of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as drunk acid. ,. 5 to 1 00 e C, preferably by pressurized heat cyclization in 50-1 00 hands, X can be synthesized general formula (1 8) is a nitrogen atom.
  • the compound When A represents a single bond together with B, the compound is sometimes produced only by heating the compound of the general formula (18), and is obtained during the synthesis reaction of the general formula (18) or post-processing after the synthesis. Sometimes. Further, it can also be synthesized by dehydration by the action of an acid anhydride such as benzoic anhydride or anhydrous dianhydride or a base such as potassium carbonate.
  • an acid anhydride such as benzoic anhydride or anhydrous dianhydride or a base such as potassium carbonate.
  • X in the general formula (I) is an alkylamino
  • the compound (18) or a dehydrate thereof is reacted with diazomethane, or is reacted with alkyl halide in the presence of carbon dioxide lime. It is obtained by doing.
  • the compound of the general formula (17) can be synthesized from the compound of the general formula (20) in which X is a sulfur atom by reacting with thionylaniline in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, or dichlorobenzene. .
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 5 to 120, preferably 50 to 100.
  • the compound When A represents a single bond together with B, the compound is sometimes formed only by heating the compound of the general formula (20), and thus is obtained during the synthesis reaction of the general formula (20) or after-treatment after the synthesis. Sometimes. Further, it can also be synthesized by dehydration by the action of an acid anhydride such as benzoic anhydride or acetic anhydride or a base such as potassium carbonate.
  • an acid anhydride such as benzoic anhydride or acetic anhydride
  • a base such as potassium carbonate
  • Z represents N (R 9 ) or an oxygen atom or a sulfur atom
  • W represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lower alkylsulfonate, benzenesulfonate or toluenesulfonate.
  • Sulfoxide solvents represented by dimethyl sulfoxide; amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide; ether solvents represented by ethyl ether, dimethoxetane or tetrahydrofuran; and represented by methanol, ethanol or isopropanol Alcohol solvents. Among them, alcohol solvents are preferred.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably the reflux temperature of the solvent used. In some cases, it is performed under pressure.
  • the molar ratio of the reaction raw materials is such that compound (4) compound (23) (molar ratio) is in the range of 0.5 to 2.0, and preferably in the range of 1.0 to 1.1.
  • the compound in which R s and R 4 are linked to form a ring can be obtained by cyclizing the compound represented by the general formula (28) according to the above procedure.
  • Sulfoxide solvents represented by dimethylsulfoxide, amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents represented by ethyl ether, dimethyloxetane or tetrahydrofuran, and represented by methylene chloride and chloroform Halogen solvents. Of these, halogen-based solvents are preferred.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably the reflux temperature of the solvent used. In some cases, it is performed under pressure.
  • the compound represented by the general formula (30) is inactive as shown by the following reaction formula. It can be obtained by reacting an existing base-forming acylating agent in a solvent.
  • Examples of the solvent used for the reaction include the following.
  • Sulfoxide solvents represented by dimethyl sulfoxide; amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide; ether solvents represented by ethyl ether, dimethoxetane or tetrahydrofuran; dichloromethane;
  • the reaction can be carried out in a halogen-based solvent represented by form and dichloroethane, or in the absence of a solvent.
  • Salts used in the reaction include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, DBU (diazabicycloundecene) and the like.
  • the acylating agent include acid halides such as acid chloride and acid promide, and acid anhydrides.
  • the reaction temperature is usually from under ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
  • the molar ratio of the reaction raw materials is in the range of 0.5 to 2.0, preferably 1.0 to 1.1, relative to the compound 30.
  • the compound represented by the general formula (33) can be obtained by reacting with cyanamide.
  • the compound represented by the general formula (34), in which R 3 and R 4 are combined to form a cyclic thiourea, can be converted into the compound represented by the general formula (35) by using the same conditions. I can guide you.
  • the synthesis of an optically active compound is carried out by a method of optically resolving a racemate (Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. 3-141286, US Pat. (Japanese Patent Application Laid-Open No. 97037, European Patent Application Publication No. 409 165) and Asymmetric Synthesis Method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-3107878, European Patent Application Publication No. 535 377) Gazettes).
  • the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) has a strong myocardial contractile force increasing action and a heart rate decreasing action. Cardiac suppression
  • the compound according to the present invention which is capable of enhancing the cardiac contractile force, has a strong heart rate decreasing effect at a dose equivalent to the onset of cardiac activity.
  • the anti-anginal effect is reduced, and the antiarrhythmic effect is considered more by prolonging the effective refractory period. Therefore, the compound according to the present invention is also useful for the treatment of cardiovascular diseases in consideration of oxygen consumption or energy consumption or metabolism related to heart movement and the treatment mainly considering the heart rate decreasing effect. There is expected.
  • an anti-heart failure agent for mammals including humans or as a therapeutic agent for cardiovascular disease that induces heart failure
  • a therapeutic agent for ischemic heart disease a therapeutic agent for hypertension, an antibody solution reservoir, a therapeutic agent for pulmonary hypertension, a valve
  • a therapeutic agent for heart disease a therapeutic agent for congenital heart disease, a therapeutic agent for myocardial disease, a therapeutic agent for pulmonary edema, a therapeutic agent for exertional angina, a therapeutic agent for myocardial infarction, an antiarrhythmic agent, and an anti-atrial fibrillation agent.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound represented by the general formula (I) for these treatments.
  • Examples of the dosage form of the compound according to the present invention include parenteral administration by injection (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointment, suppository, aerosol, and the like, or tablet, capsule, granule. Oral administration in pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions and the like can be given.
  • the above-mentioned pharmaceutical or veterinary composition containing the compound of the present invention contains the compound of the present invention in an amount of about 0.01% to 99.5%, preferably about 0.1%, based on the total weight of the composition. Contains 1-30%.
  • compositions containing said compounds can also include more than one of the compounds according to the present invention.
  • the effective dose of the compound used in the present invention varies depending on age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc.
  • the effective dose is usually 0.003 to 1.5 g per day for an adult. Preferably, it is about 0.01 to 0.6 g. However, if necessary, an amount outside the above range can be used.
  • the compounds provided for this invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules and pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch and mannite; binders such as hydroxypropylcellulose, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol Disintegrants, such as starch, carboxymethyl cellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants, such as talc, magnesium or calcium stearate, silicic acid Force; prepared using lubricants such as sodium laurate, glycerol, and the like.
  • excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch and mannite
  • binders such as hydroxypropylcellulose, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol Disintegrants, such as starch, carboxymethyl cellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol
  • lubricants such as talc, magnesium or calcium stearate, silicic acid Force
  • prepared using lubricants
  • Injectables, solutions, emulsions, suspensions, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol.
  • 1,3-butylene glycol polyethylene glycol
  • surfactants such as sorbitan fatty acid esters, polyoxetylene sorbin fatty acid esters, polyoxetylene fatty acid esters, hydrogenated castor oil polyoxy Shetilene ether, lecithin
  • suspending agents for example, cellulose derivatives such as carboxymethyl sodium salt, methylcellulose; natural gums, such as tragacanth and gum arabic; preservatives, for example, esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonidium chloride, sorbic acid It is prepared using a salt or the like.
  • Ointments that are transdermal preparations include, for example, white petrolatum, liquid paraffin, higher alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, aqueous gel base and the like.
  • Suppositories are prepared using, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid triglycerides, coconut oil, polysorbate and the like.
  • the ethyl drunken layer was collected, washed with water and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as colorless crystals (yield: 39%) by subjecting the compound obtained in Synthesis Example 26 to the same operation as in Synthesis Example 31.
  • the total amount of the diamino compound was dissolved in a mixture of 0.19 g of acetic acid and 0.34 g of water, and a solution of 52 mg (0.75 mraol) of sodium nitrite dissolved in 0.22 g of water was charged at room temperature. It was heated for 3 minutes on a water bath at 80 e C after confirming generation of heat. The same post-processing as in Synthesis Example 53 was performed below. 160 mg (yield over two steps: 85%) of the title compound was obtained as a yellow and colored powder
  • the total amount of the diamino compound was dissolved in a mixed solution of 0.19 g of drunk acid and 0.34 g of water, and a solution prepared by dissolving 52 mg (0.75 mmol) of sodium nitrite in 0.22 g of water was charged at room temperature. After confirming the exotherm, it was heated on a water bath at 80 for 3 minutes. The same post-treatment as in Synthesis Example 53 yielded 70 rag of the title compound (yield over two steps: 31%) as a pale and colored powder.
  • the above ingredients are mixed in a conventional manner to form a 1% ointment.
  • Witezbuzole " ⁇ i t e p s 01 J
  • the heart was excised from a Hartley male guinea pig was bubbled 953 ⁇ 4) 2/5 C0 2
  • the left atrium was separated in Krebs Henseleit fluid.
  • Specimens were suspended in an organ bath filled with nutrient solution maintained at 31 ° C under 0.5 g tension.
  • the myocardial contractility is determined by transmural stimulation of the left atrium through a bipolar platinum electrode. [Stimulation conditions: voltage; twice the threshold potential at which contraction is obtained (V), stimulation time; 3 (msec), stimulation Interval; 1 (Hz)] was added and the resulting contraction tension was recorded.
  • isoproterenol was applied cumulatively to the samples to determine the maximum contractile response. After drug washing, the solution was equilibrated for 60 minutes while exchanging the nutrient solution, and the effect was observed by applying each compound.
  • the compound according to the present invention exhibited a concentration-dependent and potent action of increasing myocardial contractility.
  • Excised heart from Hartley strain male guinea pigs were isolated right atrium during Krebs Henselei t solution aerated with 95% 0 2/5 C0 2 . Specimens were suspended in an organ bath filled with nutrient solution maintained at 31 g under lg tension. After equilibration while replacing the nutrient solution, isoproterenol was applied cumulatively to the samples to determine the maximum response. After drug washing, equilibration was performed for 60 minutes while exchanging the nutrient solution, and the effect was observed by applying each compound.
  • the compound according to the present invention exhibited a concentration-dependent heart rate decreasing effect.
  • the C blood pressure was measured with a strain pressure amplifier through a pressure transjugator with a force transducer inserted into the abdominal aorta from the right femoral artery.
  • Heart rate was measured by instantaneous heart rate, triggered by the blood pressure waveform.
  • Left ventricular pressure was measured via a strain pressure amplifier by inserting a catheter pressure transducer into the left ventricle from the left carotid artery.
  • Left ventricular pressure temporary differential value (rising speed of the left ventricular systolic pressure, LV dp / dl m .x) was determined by differentiating through differential Yuni' preparative left ventricular pressure.
  • the drug is dissolved in polyethylene glycol 400, ethanol and water (mixing ratio, 2: 3: 5) and left radial A bolus was administered from the force neure inserted into the cutaneous vein. It was confirmed that the solvent alone did not affect cardiac function and blood pressure.
  • the compound according to the present invention exhibited a potent increase in cardiac contractility and a decrease in heart rate without affecting blood pressure.
  • Measurement item (mgkg) 0 1 3 5 10 20 Left ventricular pressure 1 0 14.3 8.0 3.1 -0.8 -2.4

Landscapes

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Description

明 細 書 心不全治療薬 技術分野
本発明は、 薬理学上の活性を有するベンゾピラン誘導体のヒトを含む哺乳動物 に対する心不全治療薬としての用途に関する。 背景技術
特開平 2-4791号公報、 特開平 2-49788号公報、 特開平 2-152974号公報、 特開平 5 -43432号公報、 米国特許 4900752号公報、 欧州特許 327127号公報、 欧州特許 49239 1号公開公報には、 ベンゾピラン誘導体が、 高血圧症、 狭心症、 不整脈などの循 環器系障害の治療及び育毛促進剤として脱毛症などの治療に用いられることがで きる可能性を開示しているが、 心不全病態を治療しうる可能性については言及し ていない。 発明の開示
本発明者らは、 ベンゾピラン誘導体の中で、 カリウムチャネル活性化作用が低 く、 かつ心抑制作用がなく、 むしろ心臓収縮力を増強できる化合物を鋭意探索し た結果、 式 （I ) で表される化合物に強い強心作用があることを見出し本発明を 兀成レ 7"こ0
本発明に用いられる化合物は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 X1及び X2は存在しないか又は酸素原子を意味し；
Xは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子（該窒素原子は、 7素原子又は d-C4アル キルで置換されていてもよい） 、 C (0)、 C ( S ) 又は C (N - C N) を意味 し；
Aは水素原子、 ヒドロキシ基又は OC(0)R5(R5は -04アルキルを意味する。 ） を意味するか、 Bと一緒になつて単結合を意味し；
Bは水素原子を意味するか、 Aと一緒になつて単結合を意味し；
R1及び R2は互いに同一又は相異なり、 水素原子もしくは d-C アルキルを意味 するか、 又は R1と R2が一緒になつて、 0广(；4アルキルによって置換されていても よい 1， 4-ブチレンもしくは 1， 5-ペンチレンを意味し；
R3及び R4は互いに同一もしくは相異なり、 7素原子、 C!-Ceアルキル基 {該ァ ルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキン基、 d-C4アルコキシ基、 CH(OR)2 (Rは ^-04アルキル基を意味する 。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又はに -C4 アルコキシ基により 任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により 任意に置換されていてもよい。 } 、 C2-Ceアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハ ロゲン原子、 力ルポキシル基、 C2-C5アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 C C4アルコキシ基、 CH(OR)2 (Rは d-C アルキル基を意味する。 ） 、 フエニル 基 （ハロゲン原子、 ヒド口キシ基又は d- アルコキシ基により任意に置換され ていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換され ていてもよい。 } 、 C2-Ceアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 c2-c6アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 - アルコキ シ基、 CH(0R)2(R は d-Caアルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基又は d-Cdアルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、
C8-C6シクロアルキル基，{該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル 基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-Caアルコキシ基、
CH(0R)2( は C C4アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 Ci-C4 のアルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホル ミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） 、 又は C(=Y)ZRe( Yは酸素原子、 硫黄原子もしくは NRT(R7 は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 d-C4アルキル、 d- アルコキシもしくは C02R8 (R8 は d-C アルキルを意味する。 ） を意味する。 ） を意味し、 Zは酸素 原子、 硫黄原子もしくは NR9(R8は、 水素原子、 d-Ceアルキル基 {該アルキル基 は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルボニル基、 ヒドロキ シ基、 d-C アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d-C アルキル基を意味する。 ) 、 フ ヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置 換されていてもよい。 } 、 C2-C6アルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原 子、 カルボキシル基、 C2- アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 - ァ ルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d-C4アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル基 (任意 にハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は - アルコキシ基により任意に置換されて いてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されて いてもよい。 } 、 C2-Ceアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 カル ボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-C4アルコキシ 基、 CH(0R)2 (Rは - アルキル基を意味する。 ） 、 フユニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホ ルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、
03- シクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル 基、 c2-c5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 Ci-C4アルコキシ基、
CH(0R) 2 (Rは C C4アルキル基を意味する。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基又は d-Caアル'コキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホル ミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 フ ヱニル基（ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） を意味する。 ） を意味し、 Reは水素原子、 d - アルキル 基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルボ ニル基、 ヒドロキシ基、 d - アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d- アルキル基を 意味する。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d -C4アルコキシ 基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ 基により任意に置換されていてもよい。 } 、 C2-Ceアルケニル基 {該アルケニル 基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2 - アルコキシカルボニル基、 ヒドロ キシ基、 - アルコキシ基、 CH(0R)2(R は Ct- C4アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C4アルコキシ基により任意に 置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に 置換されていてもよい。 } 、 C2-Ceアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン 原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 d-C4 アルコキシ基、 CH(0R)2(R は C C4 のアルキル基を意味する。 ） 、 フエニル基 (ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- C4アルコキシ基により任意に置換されて いてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されて いてもよい。 } 、 じ3- シクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原 子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d- ァ ルコキシ基、 CH(0R) 2(R は d- アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル基 (ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基又はに- C4アルコキシ基により任意に置換されていても よい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていても よい。 } 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C アルコキシ基に より任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意味するか、 Rsと R4が 緖 になって 1，4-ブチレン又は 1, 5 -ペンチレン {該ブチレン及びペンチレンは、 そ れぞれ C C4アルキル、 フユニル基 （任意にハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d -C4アルキルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 0R1 D(R1 Dは水素原子、 d-C アルキル、 COR1 1 ^1 1 は d-C4アルキルを意味する 。 ） 、 ニトロ基、 S08Hもしくは P03H2 を意味する。 ） によって任意に置換されて いてもよい } を意味するか、
R3と R4がー緖になって (CH J^ CH ! raと 1 はそれぞれ 1、 2又は 3を意 味するがその合計は 3、 4又は 5となる。 X4は酸素原子、 硫黄原子もしくは NR1 2 (R1 2は水素原子、 d-C4アルキル又はフヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基 又は - C4 アルコキシ基で任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意 味する。 ） を意味するか、
又は R8と R4がー緒になって (CH2)nZC(=Y)(nは 2、 3、 もしくは 4を意味し、 Z、 Yは前述と同様の意味である。 ） を意味する。 〕 により表わされる化合物及 びその光学異性体、 立体異性体、 また塩の形成可能な化合物であるときはその薬 学上許容しうる塩である。
本発明はこれらの化合物を有効成分として含有する心不全治療薬に関する。 本発明に供される式 Iの化合物は、 心筋収縮力を増強し、 心機能の改善に有用 であり心不全洽療薬として用いることができる。 又、 該化合物は、 強心作用を発 現するのみならず、 強い心拍数減少作用も発現する。
次に、 化合物 （ I ) の各置換基を更に具体的に説明する。
なお、 本明細書中 「π-」 はノルマルを 「i-」 はイソを、 「sec-j はセカンダリ 一を、 rt-j はターシャリー（tertiary-)を 「c -」 はシクロ（cyclo-)を意味する。 又、 「Me」 はメチルを、 「Et」 はェチルを、 「Pr」 はプロピルを、 「Bu」 はプチ ルを、 「Pen J はペンチルを、 「Hex 」 はへキシルを、 「Phj はフヱニルを意 味する。
R 1及び！?2の例として水素原子、 Me、 Et、 n-Pr、 i-Pr、 n-Bu、 i-Bu、 sec-Bu及 び t-Buが挙げられる。 又 R 1と!?2がー緖になって（CH2)4又は（CH2) 5としてスピロ環 を形成する例もある。
Aの例としては、 0H、 0C(0)Me、 0C(0)Et、 0C(0)-n-Pr、 0C(0)-i-Pr、
0C(0)-n-Bu、 0C(0)-i-Bu、' 0C(0)-sec-Bu、 0C(0)-t-Bu等が挙げられる。
又、 Aは Bと一緒になつて単結合を意味する場合もある。
Xの例としては、 酸素原子、 硫黄原子、 C(0)、 C(S)、 NH、 NMe、 NEt、 N_n-Pr、 N-i-Pr、 N-c-Pr、 N_n-Bu、 N-i_Bu、 N-sec-Bu, N-t-Bu等が挙げられる。
R3及び R4の例としては、 水素原子、 Me、 Et、 n-Pr、 i-Pr、 c-Pr、 n_Bu、 i-Bu、 sec-Bu、 t-Bu、 n-Pen、 c-Pen、 n-Hex、 c-Hex、 Ph、 ベンジル、 パラクロロフ ェニルメチル、 パラフルオロフヱニルメチル、 パラブロモフヱニルメチル、 フエ ニルェチル、 パラクロロフエニルェチル、 パラフルオロフヱニルェチル、 パラブ 口モフヱニルェチル、 CH2C02H、 CH2C02Me、 CH2C02Et、 (CH2)2C02Me、
(CH2)2C02Et、 (CH2)2CH(0Me)2、 （CH2)2CH(0Et)2、 （CH2)s0H、 （CH2)s0Me、
(CH2)80Et、 （CH2)8C1、 （CH2)8Br、 （CH2)8F、 （CH2)8C02H、 （CH2)8C02Me、
(CH2)sC02B (CH2)8CH(Me)2、 （CH2)8CH(Bt)2、 C(0)0Me、 C(0)0Bt
C(0)0-n-Pr. C(0)0-i-Pr、 C(0)0-c-Pr、 C(0)0-n-Bu、 C(0)0-i-Bu、
C(0)0-sec-B、 C(0)0-t-Buゝ C(0)0-n-Pen> C(0)0_c-Pen、 C(0)0-n-Hex、
C(0)0-c-Hex、 C(0)0(CH2)2C1、 C(0)0(CH2)2Br、 C(0)0(CH2)8C1、
C(0)0(CH2)8Br、 C(0)0Ph、 C(0)0CH2Ph、 C(0)應 e、 C(0細 t、 C(0)NH-n_Pr、 C(0)NH-i-Pr、 C(0)NH-c-Pr、 C(0)NH-n- Bu、 C(0)NH_i-Bu、 C(0)NH-sec-Bu、
C(0)NH-t-Bu、 C(0)NH-n-Pen、 C(0)NH-c-Pen、 C(0)NH- n_Hex、 C(0)NH-c_Hex、 C(0) H(CH2)2C1、 C(0)聽 H2)2Br、 C(0)NH(CH2)3C1、 C(0) H(CH2)3Br、
C(0)NHPh、 C(0)NHCH2Ph、 C(0)NHC(0)CC13、 C(S)匪 e、 C(S)瞧、
C(S) H-n-Pr、 C(S)NH-i-Pr、 C(S)NH-c-Pr、 C(S)NH-n-Bu、 C(S)NH-i-Bu、
C(S)NH-sec-Bu、 C(S)NH-t_Bu、 C(S)NH- n-Pen、 C(S)NH-c-Pen、 C(S)NH-n-Hex、 C(S)NH-c-Hex、 C(S) H(CH2)2CK C(S)NH(CH2)2Br、 C(S)NH(CH2)3C1、
C(S)NH(CH2)8Br. C(S)NHPh、 C(S) HCH2Ph、 C(N-CN)醒 e、 C(N-CN)NHEt、 C(N-CN)NH-n-Pr、 C(N-CN)NH-i-Pr、 C(N-CN)NH_c-Pr、 C(N_CN)NH-n-Bu、 C(N-CN)NH-i-Bu, C(N-CN)NH_sec-Bu、 C(N_CN)NH-t-Bu、 C(N_CN)NH-n-Pen、 C(N-CN)NH-c-Pen、 C(N-CN)NH-n-Hex、 C(N_CN)NH- c-Hex、 C(N-CN) H(CH2)2CU C(N-CN)NH(CH2)2Br、 C(N-CN)NH(CH2)sCU C(N-CN)NH(CH2)8Br、
C(N-CN)NHPh, C(N-CN)NHCH2Phが挙げられるか、 又は R3と R4とそれらが結合して レゝる N原子が一緒になつた下記の Ql〜Q36が举げられる。
Si Me
Figure imgf000010_0001
Qi 02 Q3 04 Q5
Figure imgf000010_0002
Q6 Q7 Q8 Q Q10
Figure imgf000010_0003
Qll Q12 Q13 Q14 Q1S
Figure imgf000010_0004
Q16 Q17 Q18 Q19 Q20
。
Figure imgf000010_0005
Q21 Q22 Q23 Q24 Q2S
Figure imgf000011_0001
Q26 Q27 Q28 Q2 Q30
Figure imgf000011_0002
Q31 ^2 Q33 Q34 Q35
〔丄
Q36
上記本発明に心不全治療薬のうち、 好ましいものは、
Figure imgf000011_0003
〔式中、 X6は存在しないか又は酸素原子を意味し；
X6は酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子 （該窒素原子は、 水素原子又は d-C4ァ ルキルで置換されていてもよい） を意味し；
A1は水素原子、 ヒドロキシ基又は 0C(0)R1 7(R1 7は C!- C4アルキルを意味する。 ） を意味し；
B1は水素原子を意味し；
R1 3 及び R1 4 は互いに同一又は相異なって、 水素原子又は d-C アルキルを意 味し； '
R1 6 及び Ri e は互いに同一もしくは相異なって、 7j素原子、 Ci-Ceアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2- アルコキシカルボ二 ル基、 ヒドロキシ基、 C C4アルコキシ基、 CH(0R)2( は d- アルキル基を意 味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C アルコキシ基 により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基 により任意に置換されていてもよい。 } 、 C8-Ceシクロアルキル基 {該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d - アルコキシ基、 CH(0R)2(R は - C4アルキル基を意味する 。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- C4アルコキシ基により 任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により 任意に置換されていてもよい。 } 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又 は d -C4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 又は C(=Yり Z1!?1 8 (Y1 は酸素原子、 硫黄原子もしくは NR 1 8 (R 1 8は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - アルキルもしくはに -C4アルコキシを意味する。 ） を意味し、 Z1は酸素原 子、 硫黄原子もしくは NR2 e(R2 ()は、 水素原子、 d-Ceアルキル基 {該アルキル基 は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキ シ基、 d-C4アルコキシ基、 CH(0R)2(R は d- アルキル基を意味する。 ） 、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置 換されていてもよい。 } 、 03- シクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ノヽ ロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 d-Caアルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは C!- C4アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル 基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C4アルコキシ基により任意に置換され ていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換され ていてもよい。 } 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C C4アルコ キシ基により任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意味し、 R1 8 は水 素原子、 d-C8アルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d- アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d- アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ 基又は d-Caアルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもょレ、。 } 、 C8-Ceシク 口アルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハ αゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5 アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-Caアルコキシ基、 CH(0R)2(R は d -C4アルキル基を意味する。 ） 、 フユニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は - C4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ 基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 }、 フ Xニル基 （ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基又はに- C4アルコキシ基により任意に置換されていても よい） を意味する。 ） を意味するか、 R1 5 と Ri e が一緒になつて 1， 4-ブチレン又 は 1, 5-ペンチレン {該ブチレン及びペンチレンは、 それぞれ d- アルキル、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C C4アルキルコキシ基により任意 に置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 OR2 R21は水素原子、 d-C4アルキ ル、 C0R2 2(R2 2 は d-C アルキルを意味する。 ） 、 ニトロ基、 S08Hもしくは P08H2 を意味する。 ） によって任意に置換されていてもよい } を意味するか、 R1 6 と Rl eが一緒になつて (CH2)。X7(CH2)P (0と P はそれぞれ 1、 2又は 3 を意味するが、 その合計は 3、 4又は 5となる。 X7は酸素原子、 硫黄原子もしく は NR23(R23は水素原子、 d- アルキル又はフヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基又は Ci -C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意味する。 ） を意味するか、 もしくは!?15 と R16 が一緒になつて（CH^c^C^yiXQは 2、 3、 もしくは 4を 意味し、 Z Y1は前述と同様の意味である。 ） を意味する。 〕 により表わされる 化合物及びその光学異性体、 立体異性体、 また塩の形成可能な化合物である tき はその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する心不全治療薬である。 式 （II) において R15が水素原子、 R18が C(=Y2)NHR24(Y2は酸素原子、 硫黄 子もしくは N— CNを意味し、 R24はフヱニル基、 ベンジル基もしくは d-Ce の 枝分れしていてもよいアルキルを意味する。 ） である上述の心不全治療薬は更に 好ましい。
式 (II) において R15、 R16 がー緖になって (CH2)KNHC(=Y8)(Kは 2、 3もし くは 4を意味し、 Y3は酸素原子、 硫黄原子もしくは N - CNを意味する。 ） であ る上述の心不全洽療薬は更に好ましいものの別の一"^つである。
式 （II) において R15、 R16 がともに d-Ce アルキルである上述の心不全洽療 薬は更に好ましいものの別の一つである。
式 (II) において R15、 R18 がー緖になって (CH2)4又は (CH2)5である上述の心 不全治療薬も更に好ましいものの別の一つである。 第 1表に、 式 Iの化合物の例を示す。 表中、 X1及び X2の 「-」 は存在しないこ とを示す。 又、 Qnは上述の定義の通りである（Qn=(R8_)(R4-)N- と定義する。 ） 第 1 表
Figure imgf000014_0001
第 1 表 (続)
X X1 X2 A B R1 R2 R3 R4
0 - 0 OH . H Me Me Et Et
0 - 0 OH ' H Me Me (R8- -) (R4-)N- = Q8
0 - OH H Me Me (R8.
0 - OH H Me Me (R8-
0 - OH H Me Me H Me
0 - OH H Me Me H CH2Ph(p-F)
0 - OH H Me Me H CH2Ph
0 - OH H Me Me Me CH2Ph
0 - OH H Me Me H S CC n-Hex
1 1
II
CO
Figure imgf000015_0001
0 - OH H Me Me H (CH2)80Me
0 - 一 OH H Me Me H (CH2)8C02Et
0 - 一 OH H Me Me H CH2C02Et
0 - 一 OH H Me Me H (CH2)8C1
0 - OH H Me Me H (CH2)20H
0 - OH H Me Me H H
0 - OH H Me Me H C(0)匪 e
0 - OH H Me Me H C(S)匪 e 第 1 (続）
Y Y 1 V2 A D D4
INO. Λ Λ Λ A D pi D2 D3
ri K K
24 0 - - OH .H Me Me H C(0)NHPh
Π
25 0 - - OH Me IT
Me H し（O)NHC(O)し Clz
Figure imgf000016_0001
n nu M
ΔΙ U Un Π 6 Me Π u Ρ Πヽ!tLI ITl2ヽ PI
IAU リ 2し丄
Figure imgf000016_0002
H し（0員 - 1 - Pr
29 0 - - OH H Me Me H C(0)OEt
30 0 - - OH H Me Me H C(0)0(CH2)2C1
Figure imgf000016_0003
34 0 - - OH H Me Me H C(0)NH-t-Bu
35 0 - - OH H Me Me H C(0)OMe O C f
36 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-t-Bu
Figure imgf000016_0004
IT
38 0 - - OH H M 1e Me H C(0)0(CH2)3C1
39 0 - - OH H Me Me (R8- -) (R4-)N- = Q32
40 0 - 0 OC(0)Me H Me Me Et Et
41 0 - - OH H Me Me Et Et
Figure imgf000016_0005
43 0 - - 0C(0)Me H Me Me (R8- -) (R4-)N- = Q8
44 0 - - OH H Me Me H (CH2)3CH(OEt)2
45 0 - - OH H Me Me (Rs- -) (R4-)N- = Q2
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
第 1 (続）
V V 1 V2 n ni Π3 Π4
No, A Λ A A D tl a K K
Figure imgf000019_0001
¾i U UH n e we n- Hex n"Hex
92 0 - - OH H Me Me c-ren c-Pen
93 u - - UH ti Me Me c - Hex C - ΗβΧ
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Π
108 0 - - Un Π Me Me Π (Ai> HUi2ド h
109 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)匪 e
110 0 - - OH H Me Me H C(N- CN)NHEt
111 0 - - OH H Me Me H C(N-CN雇 t 1 (続）
Figure imgf000020_0001
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IK 一 ― Un Π u Me Me n rr n- Pen
1 OQ π
丄^ U 一 一 Un u
Π Me Ate n rr c r en
129 0 - - OH H Me Me Bt n-Hex
130 0 - - OH H Me Me Et Ph
131 0 - - OH H Me Me n-Pr CH2Ph 本発明に供される化合物は、 ピラン環の 3位と 4位に不斉炭素原子を有してお り、 該不斉炭素に基づく光学活性体が存在するが、 ラセミ体と同様に本発明の用 途に用いることができる。 又、 ピラン環の 3位と 4位に基づく立体異性体も用い ることができる。 又、 塩の形成可能な化合物であるときはその薬学上許容しうる 塩も有効成分として用いることができる。 次に本発明に供される化合物の製法を説明する。
一般式 ( I ) により表される化合物のうち Xが酸素原子で R3と R4が共に C(=Y)Z Reでないものは、 下記の反応式によって示されるように、 一般式 （3 ) により表 される化合物と一般式 ( 4 ) によって表される化合物を不活性溶媒中反応させる と得られる。 Aが O Hである場合を一般式 ( 5 ) により示し、 Aが Bと共に単結 合を意味する場合の化合物を一般式 ( 6 ) により表した。
s、
Figure imgf000021_0001
(3) (5)
化合物 （3 ) と化合物 （4 ) の反応に用いる溶媒として下記のものが挙げられ る。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド又はジメチルァセタミ ドによって代表されるアミ ド系溶媒、 ェチルエー テル、 ジメ トキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系 溶媒、 及びメタノール、 エタノール又はイソプロパノールによって代表されるァ ルコール系溶媒が挙げられる。 中でもアルコール溶媒が好ましい。
反応温度は通常氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、 好まし くは使用する溶媒の還流温度である。 場合によっては加圧下で行なわれる。
反応原料のモル比は、 化合物 （4 ) 化合物 （3 ) (モル比） は 0. 5〜2. 0の範囲であり、 好ましくは 1 . 0〜1 . 1の範囲である。
一般式 （5 ) 又は一般式 （6 ) で表される化合物の何方が得られるかは、 後述 のように、 反応条件あるいは反応終了後の後処理条件によって異なる。 一般式 ( 6 ) で表される化合物は一般式 （3 ) で表される化合物と一般式 ( 4 ) で表さ れる化合物をテトラヒド口フラン中で水素化ナトリゥム存在下で反応させること により得られる。 しかし、 反応条件 （反応時間、 反応温度など） の違いにより一 般式 （5 ) で表される化合物が得られる場合もある。
また後処理法の違いによっても脱水が起こる。 例えば反応溶液に酸やアル力リ などが存在する場合、 後処理でこれらの酸やアル力リを水洗処理により除かない で、 直接反応液を加熱濃縮すると脱水する場合がある。
しかし、 この脱水条件は化合物の種類、 反応条件、 後処理条件によって左右さ れる傾向がある。
本発明に供される化合物のうち Xが酸素原子で R3又は R4のいずれかが C(=Y)ZRe のものは下記の反応式によって示される様に、 一般式 （3 ) により表される化合 物と一般式 （7 ) によって表される化合物を不活性溶媒中反応させると得られる 化合物 ( 8 ) に R6NCY(R6NC0， R6NCS)もしくは C1C02R6を反応させて一般式 （9 ) もしくは （1 0 ) によって表される化合物が得られる。 o
(01)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
(11) (12)
〔反応式中、 Zは N(R8)もしくは酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、 Wは塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素素原子、 低級アルキルスルホネート、 ベンゼンスルホネ ート又はトルエンスルホネートを意味する。 〕
R8と R4がー緒になって環を形成する化合物は、 上記手順に従って一般式
(1 1) で表される化合物を環化することによって得られる。
本発明に係る化合物の中間原料である一般式 （3)
Figure imgf000024_0002
〔式中、 R1及び R2は一般式 (I) の説明と同意味である。 〕 により表される化合 物は下記の方法によって得られる。 その全体の工程の関係を以下のフローに示し
Figure imgf000025_0001
(13) (14)
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R1及び R2は一般式 ( I) の説明と同意味である。 〕 により表される化合 物を、 次亜塩素酸ソーダ (NaOCl) で処理することによって一般式 (3) により表 される化合物であって、 X1が存在しなくて X2が酸素原子である化合物 （化合物 3
(Xl = -， X2 = 0) ) にし、 この化合物にチッ化ナトリウム (NaN8)又は亜燐酸ト リエチル (p(0Bt)8) 等によって代表される N -ォキシド型の酸素を除く能力のあ る還元剤を作用させることによって、 一般式 (3) で表される化合物であって、 X1及び X2が共に存在しない化合物 （化合物 3 (X1, X2 = - ) ) が得られる。 また 化合物 3 (X1, X2 = -) を約 1当量の適当な過酸 （例えば、 ra-クロ口過安息香酸、 過酸化水素、 過酔酸によって示される。 以下、 同様である。 ） で処理すると一般 式 （3) で表される化合物であって X1が酸素原子であり X2が存在しない化合物
(化合物 3 (X^O, X2 =—） ) が得られる。 この場合 1当量以上の過酸を用い ると一般式 （3) で表される化合物であって X1及び X2が共に酸素原子である化合 物 （化合物 3 (X1, X2 = 0) ) が得られる。 一般式 （1 3) で表される化合物は 既知の方法 （例えば J. Me d. Ch em. , 2J_, 1 1 27 (1 987) を参 照） により得られる。 化合物 3 (X^O, X2=-) は一般式 （1 4)
Figure imgf000026_0002
〔式中、 R1及び R2は一般式 ( I) の説明と同意味である。 〕 により表される化合 物を次亜塩素酸ソーダで処理することによつても得られる。 一般式 （1 ) で表 される化合物は既知の方法 （上記文献） によって得られる。
化合物 （8) と一般式 Y=C=N-Reもしくは C1C(0)0R6 の反応に用いる溶媒として 下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド又はジメチルァセタミ ドによって代表されるアミ ド系溶媒、 ェチルエー テル、 ジメ トキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系 溶媒、 及び塩化メチレン、 クロ口ホルムによって代表されるハロゲン系溶媒が举 げられる。 中でもハロゲン系溶媒が好ましい。
反応温度は通常氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、 好まし くは使用する溶媒の還流温度である。 場合によっては加圧下で行なわれる。
反応原料のモル比は、 化合物 （8) ZY=C=N-Re又は ClC(0)0Re 化合物 （モル比） は 0. 5〜2. 0の範囲であり、 好ましくは 1. 0〜1. 1の範囲である。
一般式 ( I) により表される本発明に係る化合物のうち、 Xが硫黄原子又は窒 素原子 （水素原子もしくは 〜 Csアルキルで置換されていてもよい） のものは、 一般式 （1 5) より表される化合物より 3又は 4工程を経て合成される。 一般式 (1 5) の化合物から一般式 （1 7) の化合物への変換は既知であり、 例えば特 開昭 56 - 57785号及び特開昭 56— 1 22380号に記載された方法に準 じて達成できる。 一般式 （1 7) の化合物は塩酸、 硫酸などの無機酸又は醉酸な どの有機酸の存在下水溶液中、 亜硝酸ナトリゥムを作用させる方法に代表される 通常のジァゾ化反応を行なつた後、 5〜 1 00 eC好ましくは 50〜 1 00てで加 熱閉環させることによって、 Xが窒素原子である一般式 （1 8) を合成できる。
Aが Bと共に単結合を意味する場合の化合物は時には、 一般式 （1 8) の化合 物を加熱するだけで生成するため一般式 （1 8) の合成反応あるいは合成後の後 処理時に得られることがある。 また、 無水安息香酸、 無水齚酸等の酸無水物又は 炭酸カリウムなどの塩基を作用させて脱水させることによつても合成できる。 一般式 （ I) の Xがアルキルァミノの場合は化合物 （1 8) 又はその脱水物に 対してジァゾメタンを反応させるか、 炭酸力リゥム存在下ァルキルハライドを反 させることによって得られる。
一般式 （1 7 ) の化合物は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロべンゼ ンなどの不活性溶媒中、 チォニルァニリンを作用させる事により Xが硫黄原子で ある一般式 （2 0 ) の化合物を合成できる。
反応温度は、 5〜 1 2 0で好ましくは 5 0〜 1 0 0でで反応を行なうことがで きる。
Aが Bと共に単結合を意味する場合の化合物は時には、 一般式 （2 0 ) の化合 物を加熱するだけで生成するため一般式 （2 0 ) の合成反応あるいは合成後の後 処理時に得られることがある。 また、 無水安息香酸、 無水酢酸等の酸無水物又は 炭酸カリウムなどの塩基を作用させて脱水させることによつても合成できる。
Ha/tt媒
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
〔反応式中、 Zは N(R9) もしくは酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、 Wは塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 低級アルキルスルホネート、 ベンゼンスルホネー ト又はトルエンスルホネートを意味する。 〕
一般式 (15)で表される化合物のうちで、 R3と R4が共に C(=Y)ZR6でない一般 式 (24)で表される化合物 （この場合の R3と R4は共に C(=Y)ZReを含まない） は 一般式 （23) により表される化合物と一般式 （4)によって表される化合物を 不活性溶媒中反応させると得られる。
化合物 （23) と化合物 （4)の反応に用いる溶媒として下記のものが举げら れる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド又はジメチルァセタミ ドによって代表されるアミ ド系溶媒、 ェチルエー テル、 ジメ トキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系 溶媒、 及びメタノール、 エタノール又はイソプロパノールによって代表されるァ ルコール系溶媒が挙げられる。 中でもアルコール溶媒が好ましい。
反応温度は通常氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、 好まし くは使用する溶媒の還流温度である。 場合によっては加圧下で行なわれる。
反応原料のモル比は、 化合物 （4) 化合物 （23) (モル比） は 0. 5〜 2. 0の範囲であり、 好ましくは 1. 0〜1. 1の範囲である。
一般式 （15)で表される化合物のうちで R3又は R4のいずれかが C(=Y)ZReであ る一般式 （26)及び一般式 （27)で表される化合物は、 それぞれ上記の反応 式によって示される様に、 一般式 （23) により表される化合物と一般式 （7) によって表される化合物を不活性溶媒中反応させると得られる化合物 （25) に R6NCY(ReNC0, ReNCS) もしくは C1C02R6 を反応させて一般式 （ 26 ) もしくは (27) によって表される化合物を得ることができる。
Rsと R4がー緒になって環を形成する化合物は、 上記手順に従って一般式 （28) で表される化合物を環化することによって得られる。
Figure imgf000032_0001
(28) (29)
化合物 （2 5 ) と一般式 Y=C=N-R6もしくは ClC(Y)0Re の反応に用いる溶媒とし て下記のものが举げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド又はジメチルァセタミ ドによって代表されるアミ ド系溶媒、 ェチルエー テル、 ジメ トキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系 溶媒、 及び塩化メチレン、 クロ口ホルムによって代表されるハロゲン系溶媒が举 げられる。 中でもハロゲン系溶媒が好ましい。
反応温度は通常氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、 好まし くは使用する溶媒の還流温度である。 場合によっては加圧下で行なわれる。 反応原料のモル比は、 化合物 ( 2 5 ) ZY=C=N-Re又は ClC(Y)0Re 化合物 （モル 比） は 0. 5〜2. 0の範囲であり、 好ましくは 1 . 0〜1 . 1の範囲である。
一般式 ( I ) により表される本発明に係る化合物のうち、 Aがァシルであるも のは、 下記の反応式によって示される様に、 一般式 （3 0 ) で表される化合物を 不活性溶媒中、 適当な塩基の存在化ァシル化剤を反応させることによって得られ る。
Figure imgf000033_0001
(30) (31)
反応に用いる溶媒としては、 下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド又はジメチルァセトアミ ドによって代表されるアミ ド系溶媒、 ェチルェ 一テル、 ジメ トキシェタン又は、 テトラヒドロフランによって代表されるエーテ ル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンによって代表される ハロゲン系溶媒、 又、 無溶媒の条件で反応を行なうこともできる。 反応に用いる 塩キとしては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 D B U (ジァザビシクロウンデセン） などが挙げられる。 ァシル化剤としては、 酸 クロライド、 酸プロマイドなどの酸ハライドゃ、 酸無水物などが挙げられる。 反 応温度は通常、 氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
反応原料のモル比は化合物 3 0に対してァシル化剤 0 . 5〜2. 0の範囲であ り、 好ましくは 1 . 0〜1 . 1の範囲である。
一般式 （I ) により表される本発明に係る化合物のうち、 R 4 が NC(N-CN)NHR8 であるものは、 下記の反応式によって表される様に一般式 （3 2 ) で表される化 合物を不活性溶媒中、 カルポジイミ ドを反応させ
Figure imgf000034_0001
(32) (33)
Figure imgf000034_0002
(34) (35)
脱硫化水素を行った後、 シァナミ ドを反応させる事によって一般式 （3 3 ) で 表される化合物を得ることができる。 R3と R4が一緒になつて環状チォゥレアを形 成した一般式 （3 4 ) で表される化合物も、 同様の条件を用いることにより、一 般式 （3 5 ) で表される化合物へ導くことができる。
一般式 （ I ) により表される本発明に供される化合物のうち光学活性体の合成 は、 ラセミ体を光学分割する方法 （特開平 3— 1 4 1 2 8 6号公報、 米国特許 5 0 9 7 0 3 7号公報、 欧州特許 4 0 9 1 6 5号公開公報） や不斉合成による方法 (特開平 5— 3 0 1 8 7 8号公報、 欧州特許 5 3 5 3 7 7号公開公報） を利用す ることにより達成される。
前述したように、 本発明者らは一般式 （ I ) で表わされる化合物には強い心筋 収縮力増加作用及び心拍数減少作用を有していることを見い出した。 心抑制作用 がなく、 むしろ心臓収縮力を増強できる本発明に係る化合物は、 強心作用の発現 と同等の用量で強い心拍数減少作用を有し、 この作用に基づく心筋酸素消費の減 少が心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、 さらに有効不応期の延長によ り抗不整脈作用をもっと考えられる。 そのため、 本発明に係る化合物は、 心臓運 動にかかわる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考慮した上での心 臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を主に考えた治療にも有用であることが期 待される。 例えば、 ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、 あるいは心不全を 誘発する心臓血管疾患の治療剤、 例えば虚血性心疾患治療剤、 高血圧症治療剤、 抗体液貯留剤、 肺高血圧症治療剤、 弁膜症治療剤、 先天性心疾患治療剤、 心筋疾 患治療剤、 肺水腫治療剤、 労作性狭心症治療剤、 心筋梗塞治療剤、 抗不整脈剤、 抗心房細動剤として有用である。
本発明はこれらの治療に一般式 （ I ) で表わされる化合物の有効な量を含む医 薬組成物を提供する。
本発明に係る化合物の投与形態としては、 注射剤 （皮下、 静脈内、 筋肉内、 腹 腔内注射） 、 軟膏剤、 坐剤、 エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、 カブセ ル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口投与をあ げることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、 全組成物 の重量に対して、 本発明に係る化合物を約0. 01〜99. 5%、 好ましくは約 0. 1〜30 %を含有する。
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、 他の薬学的に 又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。 また、 これらの組成物は 本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
本発明に供される化合物の臨床的投与量は年令、 体重、 患者の感受性、 症状の 程度等により異なるが、 通常効果的な投与量は、 成人一日 0. 003〜1. 5 g、 好まし くは 0. 01〜0. 6 g程度である。 しかし必要により上記の範囲外の量を用いること もできる。 本発明に供される化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。 即ち、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は賦形剤、 例えば白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 マンニッ ト ；結合剤、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロース、 シロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビッ ト、 トラガント、 メチ ルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン；崩壊剤、 例えばでんぷん、 カルボキシメ チルセルロース又はそのカルシウム塩、 微結晶セルロース、 ポリエチレングリコ ール；滑沢剤、 例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、 シリ 力；潤滑剤、 例えばラウリル酸ナトリウム、 グリセロール等を使用して調製され 。
注射剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 シロップ剤及びエアゾール剤は、 活性成分の溶 剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、 プロピレングリコ
—ル、 1, 3—ブチレングリコール、 ポリエチレングリコール；界面活性剤、 例え ばソルビタン脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油のポリォキシェチレンェ 一テル、 レシチン；懸濁剤、 例えばカルボキシメチルナトリウム塩、 メチルセル ロース等のセルロース誘導体、 トラガント、 アラビアゴム等の天然ゴム類；保存 剤、 例えばパラォキシ安息香酸のエステル、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸 塩等を使用して調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、 例えば白色ワセリン、 流動パラフィン、 高級 アルコール、 マクロゴール軟膏、 親水軟膏、 水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は例えばカカオ脂、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 脂肪酸トリグリ セライド、 ココナット油、 ポリソルベート等を使用して調製される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例にて詳述するが、 本発明はこれらの実施例に何ら限定さ れるものではない。
〔合成例〕 以下、 本発明の医薬用途に用いることができる化合物の合成例を示す。
参考例 1
光学活性 7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ— 6H—ピ ラノ 〔2， 3— f〕 ベンゾー 2, 1, 3—才キサジァゾ一ル
6， 6—ジメチルー 6H—ピラノ 〔2, 3— f〕 ベンゾー 2， 1， 3—ォキサ ジァゾール 40 g ( 198mmo 1 e) の塩化メチレン 30 Oml溶液に （R, R) — 〔1, 2—ビス （3, 5—ジ—1;一プチルサリチリ ドアミノ） シクロへキ サン〕 一マンガン （III)ァセテ一ト （製造法は、 特開平 5— 507645号公報、 欧州特許 521099号公開公報に記載されている。 ） 2. 44 g (3. 7mm o 1 e) を加えた。 これに次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （活性塩素 5%) 1. 2 1を加え、 ρΗスタツトで pHが 1 1. 3になるように調節しながら 0. 5N水 酸化ナトリウム水溶液を加えた。 室温で 10時間撹拌後、 撹拌を止め一晩放置し た。 反応溶液をクロ口ホルムで抽出後 （300m 1 X 1、 200ml xl、 50 m 1 x 1 ) 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し （ベンゼン：酢酸ェチル =5 ： 1)、 更 に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （ベンゼン—ベンゼン：酢酸 ェチル =5 ： 1)、 得られた結晶をエタノール （60ml) より再結晶すること により表題化合物 15. 7g (収率 36%) を得た。
光学純度 > 99 % e e
〔カラム：キラルセル 0 J (ダイセル化学製） 、 移動相：へキサン：イソプロパ ノール =4 ： 1、 検出： UV254 nm, 流速： 1 m 1 分、 カラム温度： 40 X、保持時間 9. 2分〕 参考例 2
参考例 1の化合物の鏡像体
(S， S) — 〔1, 2—ビス （3, 5—ジ一 t—プチルサリチリ ドアミノ） シ クロへキサン〕 一マンガン （III)アセテートを用い、 参考例 1と同様の操作を行 い、 参考例 1の化合物の鏡像体を合成した。
20. 8 g (収率 4 8%) 、 光学純度 > 99%e e 〔保持時間 1 2. 5分〕 合成例 1
7, 8—ジヒドロー 6, 6ージメチル一 7—ヒドロキシー 8—ジェチルァミノ 一 6H—ピラノ 〔2, 3 - f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ルー 3—才 キシド
Figure imgf000038_0001
3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ一 4—ジェチルァミノ — 6—ァミノ— 7—ニトロ一 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 465 mg (1.50豳 ole)、 水 酸化ナトリウム 102rag(2.56raraole)、 エタノール 32ral、 水 6ml、 ボリエチレングリ コール 0.1mlを 40eCで攬捽し、 この溶液中に 6 %NaOCl水溶液 2.59g(2. lOmmole)を 加え、 15分間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 齚酸ェチルで 3回抽出した。 醉酸 ェチル層を集め水次いで飽和食塩水で洗浄したのち、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 (v/v) ) に処し、 表題化合物 （189mg, 収率： 41¾ ) を得た。 この一部をエタノールに溶解し、 HCl-EtOH溶液を加えて無水エー テルを加えると表題化合物の塩酸塩が黄色結晶として得られた。
rap 160-164°C (分解）
NMR (CDC18) 5(ppm):l.15(6H), 1.26(3H), 1.52(3H), 2.64-3.14(5H), 3.56( 1H), 3.85 1H), 6.57(1H), 7.30(1H) 合成例 2
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1ーピベリジ 二ル） — 6H—ピラノ 〔2, 3—； f 〕 ベンゾ— 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ルー 3—ォキシド
Figure imgf000039_0001
3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチル一 3—ヒドロキシー 4一 （ 1—ピベリジ ニル） 一 6—ァミノ— 7—二トロー 2 H—ベンゾ 〔b〕 ピラン 924mg(2.88 譲 ole)、 50¾水酸化カリウム 0.7ml 、 ジクロロメタン 4ml、 Bu4N+Br" 10mgを 室温で攪拌しながら 6 %NaOCl水溶液 4.97g(4.03讓 ole)を加えて 9時間反応させ た。 有機層を分離後、 水層をメチレンクロライドで 2回抽出した。 メチレンクロ ライド層を合せ、 水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 (v/v) ) に処して表現化合物 （297mg、 収率： 4 3%) 油状物として得た c この一部をエタノールに溶解し HCl-BtOHを加えて乾燥エーテルを加えると表題化 合物の塩酸塩が黄色結晶として得られた。
mp 210-213°C 合成例 3
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1ーピベリジ ニル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000040_0001
合成例 2で得られた 7, 8—ジヒドロ— 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— （ 1ーピベリジ二ル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2， 1， 3— ォキサジァゾ一ルー 3一ォキシド 297rag(0.93mmole)、 エチレングリコール 6ml、 NaN8 60mg(0.93mmole)を 140てに加温し、 1.2時間反応させた。 冷後反応液を水 中に注ぎクロ口ホルムで 3回抽出した。 クロ口ホルム層は合せ無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 (v/v) ) に処して表題化合物 （84mg、 収率： 3096) を油状物として得た。 この一部をエタノール一ェチルエーテルに溶解し 、 HCl-EtOHを加えると表題化合物の塩酸塩が微黄色結晶として得られた。
mp 202-205eC 合成例 4
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1一ピロリジ ニル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000040_0002
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ— 6 H—ピラノ 〔2, , 3— f 〕 ベンゾー 2， 1， 3—才キサジァゾ一ル 150rag(0.687mmole) 、 ピ ώリ ジン 63 l(0.756mmole) 、 エタノール 2mlを攪拌しながら 31時間還流させた。 溶 媒を留去したのち残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル ：へキサン = 1 ： 1 (V/V)) に処して表題化合物 （120rag、 収率 60% ) を得た。 この一部を乾燥エーテルに溶解し HCl-EtOHを加えると表題化合物の塩酸塩を淡黄 色結晶として得た。
mp 208-209°C 合成例 5
1, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—メチルアミノー 6H—ピラノ 〔2, 3— ; f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000041_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ— 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 300mg(1.37咖 ole)、 40 メチル アミン水溶液 0.53g、 エタノール 15mlを 60でで 3日間攪拌した （耐圧チューブ使 用） 。 反応後溶媒を留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （溶出溶媒、 齚酸ェチル：メタノール = 10:1) に処して表題化合物 （263mg:収率 77% ) を得た c この一部を乾燥エーテルに溶解し、 HC1- EtOHを加えると表題化合物の塩酸塩を無 色結晶として得た。 mp 244.5-260で 合成例 6
7， 8—ジヒド α— 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （4一フルォロ ベンジル） アミノー 6Η—ピラノ 〔2, 3— ; f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—才キサジ ァゾール
Figure imgf000042_0001
7, 8—ジヒド π— 6， 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ一 6Η—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 150rag(0.687咖 ole)、 4—フル ォロベルジルァミン 86〃 1(0.756黼 ole)、 エタノール 2 mlを攪拌しながら 20時間 還流させた。 溶媒を留去したのち残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （溶出溶 媒、 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) に処して表題化合物 (204mg、 収率： 86%)を 油状物として得た。 この一部を乾燥エーテルに溶解し HCl-EtOHを加えると表題化 合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 207-210°C 合成例 7
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチル一 7—ヒドロキシ一 8—ベンジルァミノ 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2, 1， 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000043_0001
ベンジルァミンを用いて合成例 6と同様な操作を行ない表題化合物を得た。 賺 （60MHz, CDCU, dppm): 7.77(1H), 7.37-6.92(5H), 6.8K1H), 3.9-3.8(4 H)， 2.73(2H), 1.51 (3H), 1.25(3H) 合成例 8
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— (N—べンジル 一 N—メチル） アミノー 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキ サジァゾール
Figure imgf000043_0002
N-メチルベンジルァミンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 を得た。
表題化合物の塩酸塩 rap 148-150eC 合成例 9
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—シクロへキシル アミノー 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—才キサジアブール
Figure imgf000044_0001
シクロへキシルァミンを用いて合成例 6と同様の操作を行って表題化合物を得
1 o
表題化合物の塩酸塩 rap 208-210 °C 合成例 1 0
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （4—メチル一 1ーピペラジニル） — 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサ ジァゾ一ル
Figure imgf000044_0002
N—メチルピペラジンを用レ、て合成例 6と同様の操作を行レ、表題化合物を黄色 結晶 （収率： 7 5%) として得た。
mp 225-226°C
MS: 70(蘭)， 246(56¾), 318( +, 13¾) 合成例 1 1
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— （ 1ーピペラジ ニル） 一 6 H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2， 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000045_0001
ピぺラジンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物を淡黄色結晶 （収 率： 72%) として得た。
mp 245-246°C
MS: 56(67¾), 232(100 )， 304(M+, 8¾) 合成例 1 2
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— （4一フエニル 一 1ーピペラジニル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3—： Π ベンゾ一 2, 1, 3—ォキ サジァゾール
Figure imgf000046_0001
N—フエ二ルビペラジンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収 率： 75P を得た。
MS: 132(100%), 308(36%)， 3麵 +， 32¾)
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
rap 198-201eC 合成例 1 3
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキン一 8— （4一フエニル — 1ーピベリジニル） 一 6H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキ サジァゾール
Figure imgf000046_0002
4ーフ 二ルビペリジンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収 率： 8 7%) を得た。
MS: 186(21 )， 307(100¾), 379(M+, 4¾)
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
m 195- 197て 合成例 1 4
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— ( 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） 一 6H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベン ゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000047_0001
1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンを用いて合成例 6と同様の操作を 行い表題化合物 （収率： 80%) を得た。
MS: 262(32%), 279(100%)， 351 (M+, 4¾)
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 188.5-190°C 合成例 1 5
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— (4—モルホリ ニル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000048_0001
モルホリンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収率： 1 1 %) を得た。 rap 185-186.5°C 合成例 1 6
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチル一 7—ヒドロキシー 8— （ 3—メ トキシ プロピルァミノ） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—才キサジ ァゾール
Figure imgf000048_0002
3 -メ トキシプロピルアミンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 (収率： 6 0%) を得た。
MS: 177(100%)， 235(100 )， 289(M+- 18, 1¾)
rap 175.5-178°C 合成例 1 7
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 3—エトキン カルボニルプロピルアミノ） 一 6 H—ピラノ 〔2, 3—： Π ベンゾー 2, 1， 3 ーォキサジァゾール
H、 a¾)30¾Et
4 -アミノ酪酸ェチルを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収率 : 3 8%) を得た。
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
m 189-191°C 合成例 1 8
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—エトキシカルボ ニルメチルアミノー 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジ ァゾール
Figure imgf000049_0001
グリシンェチルエステルを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収 率： 5%) を得た。
表題化合物の塩酸塩を橙色油状物質として得た。 合成例 1 9
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ— 8— （ 3—クロロプ 口ピルアミノ〉 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2， 1, 3—ォキサジァ ゾール
Figure imgf000050_0001
3 -クロロブ口ピルァミンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 (収率： 20%) を得た。
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
rap 216-220°C 合成例 20
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチル一 7—ヒド口キシー 8— （2—ヒドロキ シェチルァミノ） 一 6 H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジ ァブール
Figure imgf000050_0002
エタノールアミンを用いて合成例 6と同様の操作を行い表題化合物 （収率： 8 9%) を得た。
表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
rap 200-204eC 合成例 2 1
7, 8—ジヒドロ一 6; 6—ジメチルー 7—ヒド αキシ一 8—ァミノ一 6H' - ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000051_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ一 6Η—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 0.82g(3.8mmole) を 16.7¾ H8- EtOH 25ml に溶解させ、 耐圧ガラスチューブ中で 60でで 48時間反応させた。 反応 溶液を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチ ル： メタノール =5 ： 1) に処し表題化合物 (0.77g、 収率： 87%)を茶色固体とし て得た。 この一部をエタノールから再結晶して純粋な表題化合物を無色結晶とし て得た。
rap 223-225eC
NMR (CDC13 + D S0-de) d (ppm):l.26(3H), 1.49(3H), 2.80-3.30(5H), 3.33 (1H), 3.78(1H), 6.82(1H)， 7.98 1H)
MS :133(50%), 163(100 )， 235(M+, 3¾) 合成例 22 7, 8—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチルー 7—ヒ ドロキシ一 8—メチルウレイ ド 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2, 1， 3—才キサジァゾ一ル
Figure imgf000052_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—アミノー 6H— ピラノ 〔2, 3—： f 〕 ベンゾ— 2， 1， 3—ォキサジァゾ一ル 200iDg(0.850mmole ) 、 ジクロロメタン 20mlを室温で攙拌し、 この溶液中にメチルイソシアナート 55 KO.935ramole) を加え、 23時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 無色結晶の 表題化合物 （227呢、 収率： 92%) を得た。
IDP 213-215°C
MS: 44, 202 (30¾), 274(M+_H20， 6¾) 合成例 23
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—メチルチオウレ イド— 6H—ピラノ 〔2, 3— ; f〕 ベンゾー 2， 1, 3—才キサジァゾ一ル
Figure imgf000052_0002
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒド πキシー 8—アミノー 6 H— ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2， 1, 3—ォキサジァゾール 200mg(0.850隱 ole ) . ジクロ πメタン 20ralを室温で攪拌し、 この溶液中にメチルイソチオシァ+— ト 68rag(0.935mraole)を加え、 23時間攪拌した。 析出した結晶を滤過し、 無色結晶 の表題化合物 （122mg、 収率： 47%) を得た。
rap 213-215で
MS: 91(62¾), 202(67¾), 290， 308(M+, 27¾) 合成例 24
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—フエニルゥレイ ドー 6H—ピラノ 〔2, 3—： f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000053_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—アミノー 6H— ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2， 1， 3—ォキサジァゾール 200mg(0.850iBiBole ) 、 ジクロロメタン 20mlを室温で攪拌し、 この溶液中にフヱニルイソシアナート 102^1(0.935mraole) を加え、 4時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 無色結晶 の表題化合物 （20 3mg、 収率： 67%) を得た。
mp 215-217eC
MS: 93， 163(56¾), 321(20%)， 354(M+, 10¾) 合成例 25 7， 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—トリクロロアセ チルウレイド一 6 H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ ール
Figure imgf000054_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—ァミノ一 6 H— ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ル 200iDg(0.850fflmole ) 、 ジクロロメタン 20mlを室温で攪拌し、 この溶液中にトリクロロアセチルイソ シアナート 100^1(0.935讓 ole) を加え、 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾過 し、 無色結晶の表題化合物 （90 rag、 収率： 25%) を得た。
mp 248-250eC
MS: 44, 163(43 ), 422( +, 2¾) 合成例 26
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチル一 ーヒドロキシー 8 - (3—クロロブ 口ピルウレイド） 一 6H—ピラノ 〔2, 3 f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジ ァゾ一ル
Figure imgf000055_0001
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—ァミノ一 6H— ピラノ 〔2， 3— f〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾール 400rag(1.70raDole ) > ジクロロメタン 40mlを室温で攪拌し、 この溶液中に 3—クロ口プロピルイソ シアナート 192 1(1, 87咖 o )を加え、 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 淡黄結晶の表題化合物 （25 Orag、 収率： 4 1 %) を得た。
(Dp 83-85°C
MS: 41(5330, 163, 318(93 )， 354(M+, 5¾) 合成例 27
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8 - (2 -ク cjci工 チルウレイド） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3ーォキサジァ ゾール
Figure imgf000055_0002
8 -ジヒドロー 6， 6一ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—アミノー 6H— ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾール 400rag(1.70nmole；)、 ジクロロメタン 40mlを室温で攙拌し、 この溶液中に 2—クロロェチルイソシアナ ート 200 l(1.87nmole)を加え、 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 色 結晶の表題化合物 （4 80rag、 収率： 83%) を得た。
m 178-180°C
MS: 87(57¾), 163, 304(78 )， 340( +, 8¾) 合成例 28
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—イソプロピルゥ レイド一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000056_0001
7, 8 -ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—アミノー 6Η— ビラノ 〔2, 3—； Π ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 200mg(0.850mmole ) . ジクロロメタン 20mlを室温で攒拌し、 この溶液にイソプロピルイソシアナ一 ト 92 / 1(0.935 raraole)を加え、 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 無色 結晶の表題化合物 （ 1 2 Orag、 収率： 44 を得た。
mp 201-203°C
MS: 43(40¾), 202， 302(201), 320(M+， 12¾) 合成例 29
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—エトキシカルボ ニルァミノ— 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンブー 2, 1, 3—ォキサジァ;ブー ル
Figure imgf000057_0001
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—アミノー 6H— ピラノ 〔2， 3—： f 〕 ベンゾ— 2, 1， 3—ォキサジァゾール 200rag(0.850 ramole)、 トリェチルァミン 166 〃1(1.19mmole)、 ジクロロメタン 20ragを室温で攪 拌し、 この溶液にェチルクロ口ホルメート 114〃ia.l9mraole)を加え、 21時間攪 拌した。 反応液を水で 3回洗浄したのち無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を 留去した残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒酢酸ェチル： メ タノール =20 ： 1 (vZv) ) に処し、 黄色の油状物の表題化合物 （227rag、 収率： 87%) を得た。
MS: 133(48%), 235， 307(M+， 2550 合成例 30
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （2 - ク口 πェ トキシカルボニルァミノ） 一 6 H—ピラノ 〔2， 3—； f 〕 ベンゾー 2, 1, 3 - ォキサジァゾール
Figure imgf000058_0001
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—アミノー 6 H— ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 400mg(1.70raraole)、 トリェチルァミン 260 〃1(1.87讓 ole)、 ジクロロメタン 40ragを室温で攪拌し、 この溶液に 2—クロ口ェチルクロ口ホルメート 193 1(1.87咖 ole)を加え、 21時 間攪拌した。 反応液を水で 3回洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した残查をクロ口ホルムで再結晶し、 淡黄結晶の表題化合物 (507 rag, 収率： 87%) を得た。
ID 164-166で
MS: 133(48 )， 235， 307(M+, 25¾) 合成例 3 1
7, 8—ジヒドロ一 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （2—ォキソ一 3—ォキサゾリン一 1一ィル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3 -ォキサジァゾール
Figure imgf000059_0001
合成例 30で得られた化合物を 400rag(l.17raoiole)、 炭酸力リゥム 3.24g
(23.4raraole) 、 ョゥ化カリゥム 388iug(2.34劃 le)、 無水ァセトン 5( をチッ素雰 囲気下、 室温で 26時間、 加熱還流した。 室温にもどした後、 不溶物を濾過し、 濾 液に酢酸ェチルを加え、 水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を留去した残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチ ル： メタノール = 1 0 ： 1 (vZv) ) に処し、 茶色油状物の表題化合物 (339 nig 収率： 9450を得た。 この一部を酢酸ェチルより再結晶し、 黄色の結晶を得た。 卹 177.5-180eC
MS: 43(25 )， 272, 287(65¾), 305(M+, 8¾) 合成例 32
7, 8—ジヒドロ一 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （2—ォキソ一 3—イミダブリン— 1—ィル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3—； f 〕 ベンゾー 2, 1, 3ーォキサジァゾール
厂 NH
N 。 合成例 27で得られた化合物を合成例 3 1と同様の操作を行い、 表題化合物を 無色結晶 （収率： 34 %) として得た。
mp 251-252.5°C 合成例 3 3 '
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチル一 7—ヒドロキシー 8—シクロへキシル ウレイド一 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2， 1, 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000060_0001
シクロへキシルイソシァネートを用いて、 合成例 22と同様の操作を行い、 表 題化合物を無色結晶 （収率： 2 8%) として得た。
rap 203-206°C 合成例 34
7, 8—ジヒドロ— 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ— 8— ( t—プチルゥ レイド） 一 6H—ピラノ 〔2, 3—： f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000061_0001
t一プチルイソシァネートを用いて、 合成例 22と同様の操作を行い、 表題化 合物を無色結晶 （収率： 52%) として得た。
rap 203-205°C 合成例 3 5
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—メ トキシカルボ ニルアミノー 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンブー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一 ル
Figure imgf000061_0002
メチルクロ口ホルメートを用いて、 合成例 29と同様の操作を行い、 表題化合 物を黄色油状物 （収率： 1 9%) として得た。 合成例 3 6
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （t一プチルチ ォゥレイド） 一 6 H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾ一 2, 1, 3—ォキサジァゾ ール
Figure imgf000062_0001
t一プチルイソチオシァネートを用いて、 合成例 23と同様の操作を行い、 表 題化合物 （収率： 5 7%) を得た。 合成例 3 7
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （2—ォキソへ キサヒドロピリミジン一 1ーィル） 一 6 H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3 -ォキサジァゾール
Figure imgf000062_0002
合成例 26で得られた化合物を合成例 3 1と同様の操作を行い、 表題化合物を 無色結晶 （収率： 3 9 %) として得た。
卹 233-234°C 合成例 3 8
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— （3—クロロブ ロボキシカルボニルァミノ） 一 6H—ピラノ 〔2, 3—： Π ベンゾ— 2, 1； 3 ーォキサジァブール
Figure imgf000063_0001
3—クロロブ口ピルクロ口ホルメートを用いて、 合成例 3 0と同様の操作を行 レ、、 表題化合物を黄色油状物 （収率： 1 0 0%) として得た。 合成例 3 9
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキン一 8— （2—才キソテ トラヒドロォキサジン一 3—ィル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3 - f ) ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000063_0002
合成例 3 8でえられた化合物を合成例 3 1と同様の操作を行い、 表題化合物を 無色結晶 （収率： 34 として得た。 rap 220-223°C 合成例 4 0
7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチル— 7—ァセトキシ— 8—ジェチルァミノ — 6H—ピラノ 〔2, 3 - f 〕 ベンゾー 2, 1， 3—ォキサジァゾ一ルー 3—才 キシド '
Figure imgf000064_0001
合成例 1で得られた化合物 103mg(0,34讓 ol) にピリジン lml 、 無水酢酸 130mg (1·27ΜΙΟ1)を加え、 80-90てで 2時間攪拌した。 冷却後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢酸ェチル： η 一へキサン = 1 ： 3 (v/v) Rf =0.3) 、 表題化合物 90.4rag (収率： 77%) を 黄色固体として得た。 合成例 4 1
7, 8—ジヒド α— 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8—ジェチルァミノ 一 6Η—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2， 1, 3—ォキサジァゾ一ル Et、N-El
合成例 1で得られた化合物 310ing(1.01謹 ol) をベンゼン 3gに溶解し、 トリェチ ルホスファイト 0.20g(1.2ramol)を加え、 60。Cで 1時間加熱後、 室温に戻し 1晚攪 拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し （溶出溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3 (V/Y) Rf =0.3) 、 表題 化合物 267rag (収率： 9 196) を黄色固体として得た。 合成例 42
7, 8—ジヒドロ， 6, 6—ジメチルー 7—ァセトキシー 8—ジェチルァミノ 一 6H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000065_0001
合成例 4 1で得られた化合物 220iDg(0.75raraol) にピリジン 2ml、 無水酢酸 0.29 g(2.8隨 ol)を加え、 80-90 で 2時間加熱した。 冷却後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢酸ェチル： n 一へキサン = 1 ： 3 (v/v) Rf =0.3) 、 表題化合物 209. lmg (収率： 8396) を 淡黄色固体として得た。 合成例 3
7, 8—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチル一 7—ァセトキシー 8— ( 1—ピベリジ 二ル） — 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2, 1， 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000066_0001
合成例 3で得られた化合物を用い、 合成例 4 2と同様の操作を行い、 表題化合 物を黄色結晶 （収率： 1 0 0 として得た。
rap 158-160°C 合成例 4 4
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ— 8 _ (4—ジェトキ シブチルァミノ） — 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—才キサジ ァゾール
Figure imgf000066_0002
4ーァミノブチルアルデヒドジェチルァセタールを用い、 合成例 6と同様の操 作を行い、 表題化合物をかつ色油状物 （収率： 9 3%) として得た。 合成例 4 5
7， 8—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒ ドロキシ一 8— (2—ヒ ドロキ シピロリジン一 1一ィル） 一 6 H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ一 2, 1, 3 - ォキサジァゾール
Figure imgf000067_0001
合成例 44で得られた化合物 316rag(0.832ramol)に 2.5N塩酸 1 mlと 1, 4-ジォキサ ン 2 mlを加え室温で 3時間反応させた。 炭酸ナトリウム水溶液を加え、 7j和し、 ジェチルエーテルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢酸 ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 (v/v) Rf =0.5) 、 表題化合物を黄色油状物 (収率： 4 0%) として得た。 合成例 4 6
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （3—カルボキ シプロピルアミノ） 一 6H—ピラノ 〔2, 3— ί〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサ ジァブール ΟΟζΗ
Figure imgf000068_0001
合成例 17で得られた化合物の塩酸塩 80.6mg(0.209raraol) に水酸化ナトリウム 18.4mg(0.460mraol)、 水 lml、 エタノール 4 mlよりなる溶液を加え室温で 3時間 反応させた。 1N塩酸を加え酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物を無色油状物として 得た。 合成例 47
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ァセトキシー 8—アミノー 6 H— ピラノ 〔2, 3— f〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000068_0002
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7, 8—エポキシ一 6H—ピラノ 〔2, 3— f〕 ベンゾ— 2， 1， 3—ォキサジァゾ一ル 240mg(1.10酗 ol) をジクロロメ タン 5ralに溶解し、 ァセトニトリル 5ml、 BF3-ジェチルェ一テルコンプレックス 0.5ml を加える。 室温にて 30分反応させた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢 酸ェチル： n -へキサン = 1 ： 1 (v/v) Rf =0.3) 、 表題化合物 152rag (収率： 50 %) を黄色油状物質として得た。
MS: 163(53%)， 188(100%)， 277(M+, 4¾) 合成例 4 8
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジェチルー 7—ヒドロキシ— 8— ( 1—ピベリジ ニル） 一 6H—ピラノ 〔2， 3—： f 〕 ベンゾ— 2， 1, 3—ォキサジァゾ一ル
Figure imgf000069_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジェチルー 7, 8—エポキシ一 6 H—ピラノ 〔2， 3— : f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾ一ル 87.7g(0.36咖 ol) 、 ピぺリジン 61rag(0.72mmol)、 エタノール 2 mlを攪拌しながら 20時間還流させた。 溶媒を留去 したのち、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢酸 ェチル： n -へキサン = 1 ： 1 (v/v) Rf =0.3) 、 表題化合物 30rag (収率： 2 5%) を黄色油状物として得た。 合成例 49
7， 8—ジヒドロー 6, 6—ジェチルー 7—ヒドロキシ一 8—ァミノ— 6H— ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 7， 8—ジヒドロ一 6， 6—ジェチル— 7, 8—エポキシ一 6Η—ピラノ 〔2, 3 - : f 〕 ベンゾー 2, 1, 3 -ォキサジァゾールを用い、 合成例 2 1と同様の操 作を行い、 表題化合物を無色結晶 （収率： 44%) として得た。
rap 122-124て 合成例 5 0
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジェチルー 7—ヒドロキシ一 8—メチルウレイド — 6H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾ— 2, 1, 3—ォキサジァゾール
Figure imgf000070_0001
合成例 4 9で得られた化合物を用い、 合成例 22と同様の操作を行い、 表題化 合物を茶色油状物 （収率： 8 9 として得た。 合成例 5 1
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジェチルー 7—ァセトキシー 8—アミノー 6Η— ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾ— 2, 1, 3—才キサジァゾ一ル
Figure imgf000071_0001
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジェチルー 7, 8—エポキシ一 6H—ピラノ 〔2 ， 3 -； Π ベンゾー 2, 1, 3 -ォキサジァブールを用い、 合成例 47と同様の 操作を行い、 表題化合物を淡黄色結晶 （収率： 62%) として得た。
mp 92-95°C 合成例 52
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （2—シァノー 3一 t一プチルー 1ーグアジニノ） — 6 H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3 -ォキサジァゾール
Figure imgf000071_0002
合成例 36で得られた化合物 100mg(0.29画 ol) 、 トリフヱニルホスフィン 97rag (0.37隱 ol)、 四塩化炭素 40 /1 、 トリェチルァミン 40 zl (0.29mmol)、 ジクロロ メタン lralからなる溶液を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （溶出溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 2 (vZv) Rf=0.1) 、 淡黄色結晶 77ragを得た。
この化合物 122mg(0.39mmol) 、 シァナミ ド 21rag(0.50ramol)、 テトラヒドロフラ ン 2ml、 ジイソプロピルェチルアミン 20mgからなる溶液を室温で 14時間攪拌した c 析出した結晶をろ取し、 表題化合物 112rag (収率： 80%) を淡黄色結晶として得 た。 rap 146-148で 合成例 53
7, 8—ジヒドロ一 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8— （ 1—ピベリジ 二ル） — 6H-ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 1, 2， 3—トリアゾール
Figure imgf000072_0001
3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ一 4一 （ 1ーピベリジ ニル） 一 6—アミノー 7—二トロー 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.14g(0.44raraol) をエタノール 23.7g に溶解し、 5%パラジウム—炭素 0.10g を触媒として攪拌下、 室温、 1気圧で 3時間水素添加を行なった。 反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、 溶媒留去すると 3, 4—ジヒドロ— 2, 2—ジメチル— 3—ヒドロキシー 4一 (1—ピベリジニル） 一 6, 7—ジァミノ一 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.12g (収率： 95%) を暗赤色油状物として得た。 このものは不安定であるためすぐ 次のジァゾ化に使用した。
上記ジァミノ体全量を酢酸 0.13g、 水 0.23g の混合液中に溶解し、 亜硝酸ナト リウム 35rag(0.51mmol)を水 0.15g に溶解したものを室温で一括投入した。 発熱を 確認した後に 80eCの水浴上で 1分間加熱した。 この反応混合物に水 20ml、 7jc酸化 ナトリウム 0.13g、 塩化ナトリウム 4. Ogを加えた後に酢酸ェチル 40mlで 3回抽出 した。 酢酸ェチル層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過溶媒留去する と黄赤色の粉末 0.10g を得た。 この中から 90mgをシリカゲルカラムクロマ グラ フィ一 （酢酸ェチル—エタノール = 5 ： 1 ) で精製したところ、 表題化合物 80mg (2工程通算の収率 72%) が淡黄かつ色粉末として得られた。
MS :284 (M+-H20， 18%)， 230 (M+-72, 100%)， 84 (5¾) 合成例 54
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1一ピロリジ 二ル） — 6 H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 1, 2， 3—トリァゾ一ル
Figure imgf000073_0001
3， 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 4一 （ 1一ピロリジ ニル） 一 6—アミノー 7—二トロ一 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.20g(0.65mmol) をエタノール 34.9g に溶解し、 5%パラジウム一炭素 0.15g を触媒として攪拌下、 室温、 1気圧で 3時間水素添加を行なった。 反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、 溶媒留去すると 3, 4—ジヒドロ— 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ— 4—
(1一ピロリジニル） — 6， 7—ジァミノ— 2 H—べンゾ 〔b〕 ピラン 170rag
(収率： 94%) を暗赤色油状物として得た。
このジァミノ体全量を酢酸 0.19g、 水 0.34g の混合液中に溶解し、 亜硝酸ナト リウム 52mg(0.75mraol)を水 0.22g に溶解したものを室温で一括投入した。 発熱を 確認した後に 80eCの水浴上で 3分間加熱した。 以下合成例 5 3と同様の後処理に より表題化合物 160mg (2工程通算の収率 8 5%) を黄かつ色の粉末として得た
MS: 288(Μ + , 3¾), 270 (M +-H20， 3%), 216(M+ -72， 8850， 188(M +- 100, 100%)， 70(22%) 合成例 5 5
7， 8—ジヒドロー 6, ' 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—ジェチルァミノ 一 6 H—ピラノ 〔2, 3— : f 〕 ベンゾ一 1， 2， 3 -トリァゾ一ル
Figure imgf000074_0001
3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 4ージェチルァミノ 一 6—アミノー 7—二トロー 2 H—ベンゾ 〔b〕 ピラン 0.20g(0.65議 ol) をエタ ノール 34.9g に溶解し、 5%パラジウム—炭素 0.15g を触媒として攪拌下、 室温 、 1気圧で 2.5 時間水素添加を行なった。 反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、 溶媒留去すると 3， 4ージヒドロ— 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ— 4 -ジ ェチルアミノー 6, 7—ジァミノ— 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.15g (収率: 83 ) を黒かつ色油状残渣として得た。
このジァミノ体全量を醉酸 0.19g、 水 0.34g の混合液中に溶解し、 亜硝酸ナト リウム 52mg(0.75mmol)を水 0.22g に溶解したものを室温で一括投入した。 発熱を 確認した後に 80での水浴上で 3分間加熱した。 以下合成例 5 3と同様の後処理に より表題化合物 70rag (2工程通算の収率 31%) を淡かつ色の粉末として得た。
S(FAB) ： 291 C(M+H)+ 〕 合成例 56
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— ( 1—ピベリジ 二ル） — 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—チアジアゾール'
Figure imgf000075_0001
3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 4一 （ 1—ピベリジ ニル） 一 6—アミノー 7—二トロー 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.28g(0.87nmol) をエタノール 44.8g に溶解し、 5%パラジウム—炭素 0.20g を触媒として攪拌下、 室温、 1気圧で 3時間水素添加を行なった。 反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、 溶媒留去すると 3, 4—ジヒドロ— 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 4一
(1ーピベリジニル） 一 6, 7—ジアミノー 2H—べンゾ 〔b〕 ピラン 0.24g (収 率 95%) を喑赤色油状物として得た。 このものにチォニルァニリン 0.12g(0.86 讓 ol) 、 ベンゼン 4 gを加え、 2.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去したの ち、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーエタノール = 1
： 3) に付し、 表題化合物 60mg (収率: 23 ) を黄色固体として得た。
S:84(85¾), 247(100 )， 3贿+， 2¾) 合成例 57
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1一ピロリジ ニル） 一 6H—ピラノ 〔2， 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—チアジアゾール
Figure imgf000076_0001
3, 4ージヒドロー 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ一 4一 （ 1一ピロリジ ニル） 一 6—アミノー 7—二トロー 2 H—べンゾ 〔b〕 ピランを用い、 合成例 5 6と同様の操作を行い、 表題化合物を淡かつ色結晶 （収率: 25 ) として得た。 合成例 5 8
7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシ一 8—ジェチルァミノ — 6H—ピラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—チアジアゾール
Figure imgf000076_0002
3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 4ージェチルァミノ 一 6—アミノー 7—二トロー 2 H—べンゾ 〔b〕 ピランを用い、 合成例 5 6と同 様の操作を行い、 表題化合物をかつ色油状物 （収率: 17¾) として得た。 合成例 5 9
(一） ー 7, 8—ジヒドロー 6， 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— ( 1— ピロリジニル） 一 6H—ピラノ 〔2, 3—： Π ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァ ブール 〔合成例 4の化合物の光学活性 （-） 体〕
Figure imgf000077_0001
参考例 1の化合物 1 5. 0 g (68. 7mm 01 e) のエタノール （6 Om l) 溶液にピロリジン 1 4. 7 g (206. 2mmo 1 e) を加え 2時間加熱還流し た。 減圧下溶媒を留去し、 水 1 00m lを加え、 クロ口ホルムで抽出した （1 0 0 m l X K 30m l x 2) 。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （ベンゼン：酢酸ェチ ル =5 ： 1→4 ： 1) 、 得られた結晶をベンゼン一へキサン （1 : 2) より再結 晶することにより表題化合物 1 3. 8 g (収率 6 9%) を黄色結晶として得た。 表題化合物 1 3 g (44. 9 mm o l e) のエタノール （24 0m l ) 溶液に 塩酸一メタノール （1 0%) 24 0m lを加え、 室温で 3時間撹拌した後、 減圧 下溶媒を留去した。 2 -プロパノール 250m 1より結晶化を行い、 表題化合物 の塩酸塩 1 1. 5 g (収率： 78%) を無色結晶として得た。
rap >200eC(decomp.) 合成例 60
(+ ) - 7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチルー 7—ヒドロキシー 8— （ 1— ピロリジニル） 一 6H—ピラノ 〔2， 3—： f 〕 ベンゾー 2， 1， 3—ォキサジァ ブール 〔合成例 4の化合物の光学活性 （+ ) 体〕
Figure imgf000078_0001
合成例 59と同様の操作により、 表題化合物 1 5. 0 g (収率： 58%) を黄 色結晶として得た。 又、 同様に表題化合物の塩酸塩 1 2. 9 g (収率： 82%) を無色結晶として得た。
rap >200eC(decorap.)
〔製剤例〕
製剤例 1
錠剤
合成例化合物 4 1 0 g
乳 糖 26 0 g
微結晶セルロース 6 00 g
コーンスターチ 350 g
ヒドロキシプロピルセルロース 1 00 g
C C-C a 1 50 g
ステアリン酸マグネシウム 30 g
全 量 1, 500 g
上記成分を常法により混合したのち 1錠中に 1 m gの活性成分を含有する糖衣 錠 1 0, 000錠を製造する。 製剤例 2 カプセル剤
合成例化合物 4 1 0 g
乳 糖 44 0 g
微結晶セルロース 1， 000 g
ステアリン酸マグネシウム 50 g
全 量 ' 1, 50 0 g
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカブセルに充塡し、 1カプセル中 に lmgの活性成分を含有するカプセル剤 1 0, 000カプセルを製造する。 製剤例 3
軟カプセル剤
合成例化合物 4 1 0 g
PEG 4 00 4 79 g
飽和脂肪酸トリグリセライド 1, 500 g
ハツ力油 1
ポリソルベート（Polysorbate)80 ― 1 0 z
全 量 2, 000 g
上記成分を混合したのち常法により 3号軟ゼラチンカプセルに充填し、 1カブ セル中に lmgの活性成分を含有する軟カプセル剤 1 0, 000カプセルを製造 する。 製剤例 4
軟青
合成例化合物 4 1. 0 g
流動パラフィン 1 0. 0 g
セタノール 20. 0 g
白色ヮセリン 68. 4 g ェチルパラベン 0. 1
1一メントール 0. _5 g
全 量 、 1 00. 0 g
上記成分を常法により混合し、 1 %軟膏とする < 製剤例 5
坐剤
合成例化合物 4 1 g
ウイッテツブゾール H 1 5 * 4 78 g
ウイッテツブゾール W 35 * 520 g
ボリソルベート（Polysorbate)80 1 g
全 量 1 , 00 0 g
Γ* トリグリセライド系化合物の商標名
ウイヅテツブゾール="¥ i t e p s 01 J
上記成分を常法により溶融混合し、 坐剤コンテナ一に注ぎ冷却固化して 1 m g の活性成分を含有する 1 g坐剤 1, 00 0個を製造する。 製剤例 6
注射剤
化合物 4 1 m g
注射用蒸留水 5 mL
用時、 溶解して用いる <
〔薬理試験例〕
心筋収縮力に及ぼす効果
試験方法
ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、 95¾)2/5 C02 を通気した Krebs Henselei t 液中において左心房を分離した。 標本は 31°Cに維持した栄養液 を満たしたオルガンバス中に 0. 5gの張力をかけて懸垂した。 心筋収縮力は、 左心 房を双極白金電極を介して経壁的に電気刺激 〔刺激条件：電圧；収縮が得られる 閾値電位の 2倍 （V) 、 刺激時間； 3 (m秒） 、 刺激間隔； 1 (H z ) 〕 を加え て発生する収縮張力を記録した。 - 栄養液を交換しながらの平衡化の後、 標本にイソプロテレノールを累積的に適 用して最大収縮反応を求めた。 薬物洗浄後、 栄養液を交換しながら 6 0分間の平 衡化を行った後、 各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、 各化合物 1 0 及び 3 0 0 ju M適用時における作用を、 あらかじ め得たイソプロテレノールの最大反応を 1 0 0 %として変化率％で表した。
結果
本発明に係る化合物は、 濃度依存的で強力な心筋収縮力増加作用を示した。
微桔果 1 心筋籠力に及〖r 効果 心筋収綰カ変化率 (％)
化合物 （合成例番号〉
100 UM 300 μΜ
1 24.7 52.7
2 44.2 84.0
4 55.7 135.0 36 67.5
心拍数に及ぼす効果
試験方法
ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、 95%02/5 C02 を通気した Krebs Henselei t液中において右心房を分離した。 標本は 31てに維持した栄養液 を満たしたオルガンバス中に lgの張力をかけて懸垂した。 栄養液を交換しながらの平衡化の後、 標本にイソプロテレノールを累積的に適 用して最大反応を求めた。 薬物洗浄後、 栄養液を交換しながら 6 0分間の平衡化 を行った後、 各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、 各化合物 1 0 O zM及び 3 0 0 適用時における作用を、 あらかじ め得たイソプロテレノールの最大反応を 1 0 0%として変化率％で表した。
結果
本発明に係る化合物は、 濃度依存的な心拍数減少作用を示した。
果 2 心拍数に及ぼす効果 心拍数変化率 (％〉
化合物 （合成例番号〉
100 μΜ 300 μΜ
1 -17.7 -73.3 2 -12.8 -25.0 4- -15.6 一 53.8
麻酔ィヌにおける心機能に及ぼす効果
試験方法
雌雄雑犬をべントバルビタールナトリウムにより麻酔し、 人工呼吸下においた C 血圧は、 右大腿動脈より腹部大動脈に力ニューレを挿入し、 圧トランスジュ一サ 一を介して歪圧力アンプにより測定した。 心拍数は、 血圧波形をトリガーとして、 瞬時心拍形により測定した。 左心室内圧は、 左頸動脈より左心室内にカテーテル 圧トランスジューサーを挿入し、 歪圧力アンプを介して測定した。 左心室内圧一 時微分値 （左心室収縮期圧の立ち上がり速度， LV dp/d lm.x)は、 左心 室内圧を微分ュニッ トを介して微分することにより求めた。 薬物は、 ポリエチレ ングリコール 40 0、 エタノール、 水 （混合比、 2 : 3 : 5) に溶解し、 左橈側 皮静脈に挿入した力ニューレよりボーラスに投与した。 なお、 溶媒単独では、 心 機能及び血圧に影響がないことを確認した。
結果
本発明に係る化合物は、 血圧に影響を及ぼすことなく、 強力な心収縮力増加作 用及び心拍数減少作用を示した。
接果 3 麻酔ィヌにおける化合物 59 (合成例番号》 （化合物 4の 一体） 赚內投与の効果
投与前値に対する各変化率 (％)、 3例の平均値 用量 時間 (分）
測定項目 (mgkg) 0 1 3 5 10 20 左心室内圧 1 0 14.3 8.0 3.1 -0.8 -2.4
—次微分傻
3 0 18.9 13.5 9.1 4.3 1.4
1 0 -5.7 -5.8 -5.2 -4.0 4.1 心拍数
3 0 -10.6 -11.0 - -10.4 7.0 5.0
1 0 1.0 0.1 -0.1 -0.4 -2.3 平均血圧
3 0 2.6 2.0 2.5 2.3 3.2

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式 （ I )
Figure imgf000084_0001
〔式中、 X1及び X2は存在しないか又は酸素原子を意味し；
Xは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 （該窒素原子は、 7]素原子又は d-C4アル キルで置換されていてもよい） 、 C ( 0 ) 、 C ( S ) 又は C (N - G N) を意味 し；
Aは水素原子、 ヒドロキシ基又は OC(0)R5(R6はに- C4アルキルを意味する。 ） を意味するか、 Bと一緒になつて単結合を意味し；
Bは水素原子を意味するか、 Aと一緒になつて単結合を意味し；
R1及び R2は互いに同一又は相異なり、 7j素原子もしくは - アルキルを意味 するか、 又は R1と R2が一緒になつて、 d-C アルキルによって置換されていても よい 1， 4-ブチレンもしくは 1, 5-ペンチレンを意味し；
R8及び R4は互いに同一もしくは相異なり、 水素原子、 d-Ceアルキル基 {該ァ ルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d - アルコキシ基、 CH(OR)2 (Rは d-C アルキル基を意味する 。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C! -C4 アルコキシ基により 任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により 任意に置換されていてもよい。 } 、 C2 - C«アルケニル基 {該アルケニル基は、 ノヽ ロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 d-C アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d-C アルキル基を意味する。 ） 、 フエニル 基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d -C アルコキシ基により任意に置換され ていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換され ていてもよい。 } 、 C2-Ceアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 C2_C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 C广 C4アルコキ シ基、 CH(0R) 2(R は d- アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル基 (ハロゲン原 子、 ヒド口キシ基又は d-C アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 C3-Ceシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル 基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 -04アルコキシ基、
CH(0R) 2(R は C C4アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 d-C4 のアルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホル ミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） 、 又は C(=Y)ZRe ( Yは酸素原子、 硫黄原子もしくは NR7 (R7 は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 d-C アルキル、 d-Caアルコキシもし くは C02R8 (R8 は Ci- アルキルを意味する。 ） を意味する。 ） を意味し、 Zは 酸素原子、 硫黄原子もしくは NR8(R9は、 7jc素原子、 d-Ceアルキル基 {該アルキ ル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルポニル基、 ヒド ロキシ基、 d-C4アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d- アルキル基を意味する。 ) 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は Ct- アルコキシ基により任意に 置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしぐはニトロ基により任意に 置換されていてもよい。 } 、 C2-C6アルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン 原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 - ァ ルコキシ基、 CH(0R) 2 (Rは d -C4アルキル基を意味する。 ） 、 フユニル基（任意 にハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C广 アルコキシ基により任意に置換されて いてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されて いてもよい。 } 、 C2-Ceアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 カル ボキシル基、 c2-c5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 -(；4アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは C C4アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル基 (ハロゲン原子、 'ヒ ドロキシ基又は d-C アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホル ミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 C8 -Ceシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハ αゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C6アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキン基、 -()4アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは C アルキル基を意味する。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ 基又は d- アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよレ、。 } 、 フヱニル基 (ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又はに- アルコキシ基により任意に置換されて いてもよい） を意味する。 ） を意味し、 Reは水素原子、 d-Csアルキル基 {該ァ ルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-C4アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d- アルキル基を意味する 。 ） 、 フ Xニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d - アルコキシ基により 任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により 任意に置換されていてもよい。 } 、 C2-C6アルケニル基 {該アルケニル基は、 ノヽ ロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-C4アルコキシ基、 CH(0R)2(R (±Ci- C4アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル 基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は CrC^アルコキシ基により任意に置換され ていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換され ていてもよい。 } 、 C2-C6アルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 C2-C5アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 d-C4アルコキ シ基、 CH(0R)2(R は C C4 のアルキル基を意味する。 ） 、 フ ニル基 （ハロゲン 原子、 ヒドロキシ基又は d- C4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい ) 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい
0 } 、 C8-Ceシクロアルキル基 {該シク口アルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボ キシル基、 c2-c6アルコキシカルボニル基、 ヒドロキン基、 d- C4アルコキシ基、 CH(0R)2(R は C C4アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基又は d-C4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホル ミル基、 シァノ基もしくはニ トロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C C4アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） を意味する。 ） を意味するか、 R3と R4がー緒になって 1， 4- ブチレン又は 1，5 -ペンチレン {該ブチレン及びペンチレンは、 それぞれ - アルキル、 フ Xニル基 （任意にハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-Caアルキル コキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 0R1 D(R1 Dは水素 原子、 d-C4アルキル、 COR' K 1 1 はに- C4アルキルを意味する。 ) 、 ニトロ基、 S08Hもしくは P0SH2 を意味する。 ） によって任意に置換されていてもよい } を意 味するか、
R3と R4が一緒になつて（CH^J^ CH^ raと 1 はそれぞれ 1、 2又は 3を意 味するがその合計は 3、 4又は 5となる。 X4は酸素原子、 硫黄原子もしくは NR12 (R1 2は水素原子、 d- アルキル又はフヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基 又は d- C4 アルコキシ基で任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意 味する。 ） を意味するか、
又は R3と R4がー緖になって (CH2)nZC(=Y)(nは 2、 3、 もしくは 4を意味し、 Z、 Yは前述と同様の意味である。 ） を意味する。 〕 により表わされる化合物及 びその光学異性体、 立体異性体、 また塩の形成可能な化合物であるときはその薬 学上許容しうる塩を有効成分として含有する心不全治療薬。
2. 式 （II)
Figure imgf000088_0001
〔式中、 χβは存在しないか又は酸素原子を意味し；
X5は酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子 （該窒素原子は、 τΚ素原子又は d-C ァ ルキルで置換されていてもよい） を意味し；
A1は水素原子、 ヒドロキシ基又は 0C(0)R17 (R17は d-C4アルキルを意味する。 ） を意味し；
B1は水素原子を意味し；
R1 3 及び!?1 4 は互いに同一又は相異なって、 水素原子又はに- C4アルキルを意 味し；
R1 5 及び R" は互いに同一もしくは相異なって、 水素原子、 d-Ceアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボ二 ル基、 ヒド σキシ基、 d- アルコキシ基、 C廳）2(R は d-C アルキル基を意 味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C4アルコキシ基 により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基 により任意に置換されていてもよい。 } 、 C3-Ceシクロアルキル基 {該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2- アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 d-C アルコキシ基、 CH(0R) 2 (R は - C4アルキル基を意味する 。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- C4アルコキシ基により 任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により 任意に置換されていてもよい。 } 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又 は d- アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 又は C^Y Z1!?1 8 (Y1 は酸素原子、 硫黄原子もしくは NR1 8 (R 1 9は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 d-C4アルキルもしくは d- アルコキシを意味する。 ） を意味し、 Z1は酸素原 子、 硫黄原子もしくは NR2D(R2 eは、 水素原子、 C Ceアルキル基 {該アルキル基 は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキ シ基、 d-C4アルコキシ基、 CH(0R)2(R は d- アルキル基を意味する。 ） 、 フ ェニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置 換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置 換されていてもよい。 } 、 C3-Ceシク πアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ノヽ ロゲン原子、 カルボキシル基、 C2-C5アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 d-C アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは C「C4アルキル基を意味する。 ) 、 フエニル 基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は d- アルコキシ基により任意に置換され ていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換され ていてもよい。 } 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は C アルコ キシ基により任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意味し、 R1 8 は水 素原子、 d- アルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 C2-C6アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 C C4アルコキシ基、 CH(0R)2 (Rは d-C アルキル基を意味する。 ） 、 フエニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ 基又は d-C アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 C3-C6シク 口アルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 c2-c6 アルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 C C4アルコキシ基、 CH(0R)2(R は -C4アルキル基を意味する。 ） 、 フヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は - アルコキシ基により任意に置換されていてもよい） 、 ホルミル基、 シァノ 基もしくはニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 フエニル基 （ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基又は d-C アルコキシ基により任意に置換されていても よい） を意味する。 ） を意味するか、 R1 5 と!?1 6 が一緒になつて 1， 4-ブチレン又 は 1， 5-ペンチレン {該ブチレン及びペンチレンは、 それぞれ C!-C4アルキル、 フ ュニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシ基又は アルキルコキシ基により任意 に置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 OR2 21は水素原子、 d- C4アルキ ル、 C0R22(R22 は d- アルキルを意味する。 ） 、 ニトロ基、 S0SHもしくは ' P08H2 を意味する。 ） によって任意に置換されていてもよい } を意味するか、
15 と R16が一緒になつて (CH2)。X7(CH2)P (0と P はそれぞれ 1、 2又は 3 を意味するが、 その合計は 3、 4又は 5となる。 X7は酸素原子、 硫黄原子もしく は NR23(R28は水素原子、 Cr アルキル又はフヱニル基 （ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基又は C「C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよい） を意味する。 ） を意味する。 ） を意味するか、
もしくは R15 と R16 がー緒になって
Figure imgf000090_0001
2、 3、 もしくは 4を 意味し、 V、 Y1は前述と同様の意味である。 ） を意味する。 〕 により表わされる 化合物及びその光学異性体、 立体異性体、 また塩の形成可能な化合物であるとき はその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する心不全洽療薬。
3. 式 （II) において R15が水素原子、 Rieが C(=Y2) HR24(Y2は酸素原子、 硫黄原子もしくは N— CNを意味し、 R24はフヱニル基、 ベンジル基もしくはに -C« の枝分れしていてもよいアルキルを意味する。 ） である請求項 2記載の心不 全治療薬。
4. 式 (II) において R15、 R16 が一緒になつて (CH2) κ HC(=Y3)(Kは 2、
3もしくは 4を意味し、 Y3は酸素原子、 硫黄原子もしくは N— CNを意味する。 ） である請求項 2記載の心不全治療薬。
5. 式 （II) において R15、 R1 がともに d-Ce アルキルである請求項 2記 載の心不全治療薬。
6. 式 (II) において R15、 R" が一緒になつて (CH2)4又は (CH2)5である請 求項 2記載の心不全治療薬。
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