CZ254095A3 - Medicaments for heart insuffiency - Google Patents

Medicaments for heart insuffiency Download PDF

Info

Publication number
CZ254095A3
CZ254095A3 CZ952540A CZ254095A CZ254095A3 CZ 254095 A3 CZ254095 A3 CZ 254095A3 CZ 952540 A CZ952540 A CZ 952540A CZ 254095 A CZ254095 A CZ 254095A CZ 254095 A3 CZ254095 A3 CZ 254095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkoxy
hydroxyl
Prior art date
Application number
CZ952540A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyotomo Seto
Hiroo Matsumoto
Yoshimasa Kamikawaji
Kazuhiko Ohrai
Toru Yamashita
Yukinori Masada
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of CZ254095A3 publication Critical patent/CZ254095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Léčiva pro srdeční nedostatečnost
Oblast techniky
Vynález se týká použití farmaceuticky aktivních benzopyranových derivátů jako léčiva pro srdeční nedostatečnost savců včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
Japonské vyložené přihlášky vynálezu číslo Hei 2-4791, č. Hei 2-49788, č. Hei 2-152974 a č. Hei 5-43432, US patent číslo 4 900 752, evropský patent číslo 327 127 a č. 492 391 zveřejňují možnost, že benzopyranové deriváty jsou použitelné jako léčivo pro léčení poruch kardiovaskulárních systémů, jako je hypertenze, angína pectoris, arytmie atd. a také jako stimulantů růstu vlasů pro léčení plešatosti. Avšak se nezmiňují o možnosti, že tyto deriváty by mohly být použitelné jako léčivo pro léčení nemocí spojených se srdeční nedostateč ností.
Podstata vynálezu
Vynálezci intenzívně studovali a zkoumali různé benzopyranové deriváty tak, že získaly ty, které mají nízkootvírací účinnost draselného kanálku, přičemž nemají kardiosupresívní účinek, ale spíše mají účinek zvýšit sevření srdce a ja ko výsledek bylo zjištěno, že tyto sloučeniny následujícího vzorce I mají silný kardiotonický účinek. Na základě těchto zjištění byl vytvořen tento vynález.
Specificky je předložený vynález směrován na sloučeniny následujícího vzorce I, jejich optické izomery, jejich stereo izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když je mohou tvořit.
kde
X a X neexistují nebo představuji atom kyslíku,
X představuje atom kyslíku, atom síry, atom dusíku (uvedený atom dusíku je nesubstituován nebo substituován atomem vodíku nebo C^-C4 alkylovou skupinou), C(0), C(S), nebo C(N-CN),
A představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo
5
OC(O)R (kde R představuje C^-C4 alkylovou skupinu), nebo může tvořit jednoduchou vazbu společně s B,
B představuje atom vodíku nebo může tvořit jednoduchou vazbu spolu s A, x
R a R jsou stejné nebo odlišné od sebe a představují atom 1 2 vodíku nebo C^-C4 alkylovou skupinu, nebo R a R mohou spolu tvořit 1,4-butylenovou nebo 1,5-pentylenovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná . C^-C4 alkylovou skupinou nebo skupinami,
4 . ~ ~
R a R jsou stejne nebo od sebe odlišné a představuji atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cg alkylovou skupinu /přičemž tato aikylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C(.alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C4alkoxyskupinu
CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2-Cgalkenylovou skupinu /přičemž tato alkenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnujícíatom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~C5alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C4alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2-C6alkinylovou skupinu /přičemž alkinylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C-^-C^alkylovou skupinu),fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, CgCgcykloalkylovou skupinu /přičemž tato cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním subsituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C,-alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^al4 kýlovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C,-C.alkoxyskupinu),nebo C(=Y)ZR8 /kde Y představu1 4 , 7 -7 je atom kyslíku, atom siry nebo NR (ve ktere R plředstavuje atom vodíku, kyanovou skupinu, nitroskupinu, C^-C^alkylovou skupinu, C^-C4alkoxyskupinu, nebo CO2R8 (R8 představuje C^-C^alkylovou skupinu)),
Q
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR (kde 9 ,
R představuje atom vodíku, nerozvetvenou nebo rozvětvenou C^-Cgalkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C^alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C4alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/ nerozvetvenou nebo rozvětvenou C2~Cgalkenylovou skupinu /uvedená alkenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována lespoň jedním substituentem vybraným ze skkupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~CSa^kox^5<arl3on^^ovou sku?inu' hydroxylovou skupinu, ClC4alk°xyskupinU, CH(OR)2skupinu (ve které R před5 stavuje C^-c^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu, (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C4alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu C2-Cg /uvedená alkinylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~C5alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Cj-C4alkoxy skupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C-^-C^alkylovou skupinu, fenylovou skupinu (která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C4alkoxyskupinu, nebo je nesubstituovaná), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, C^Cgcykloalkylovou skupinu /uvedená cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C^C^-alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C4alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu, (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C4alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/, nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu)), a R představuje atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cg alkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2“Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, skupinu CHÍOR^ (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu,(která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu)) formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2-Cgalkenylovou skupinu /tato alkenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2“Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1~C4alkoxyskupinu, skupinu CHÍOR^ (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2Cgalkinylovou skupinu /uvedená alkinylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu) fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/, Cg-Cgcykloalkylovou skupinu /cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~C5alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu)J , nebo
4
R a R mohou spolecne tvořit 1,4-butylen nebo 1,5-pentylenovou skupinu /uvedená 1,4-butylenová skupina a 1,5-pentylenová skupina jsou nesubstituované nebo substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze C^-C^ alkylové skupiny, fenylové skupiny (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C,-C.alkoxyskupinu, io io 4 atom halogenu, OR (kde R představuje atom vodíku, C^C^alkylovou skupinu, COR^^ (R^^ představuje C^C^alkylovou skupinu, nitroskupinu, SO^H nebo PO^I^))// nebo
4 „ „ 4
R a R mohou spolecne tvořit (CH~) X (CHn). /ve které m 2 m 2 ± a 1 každý představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž „ 4 jejich součet je 3,4 nebo 5, X představuje atom 12 12 kyslíku,atom síry nebo NR /ve které R představuje atom vodíku, C^-c^alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a
C^-C^alkoxyskupinu)J , nebo
RJ a R* mohou společně tvořit skupinu (CH2)nZC(=Y) (ve které n představuje číslo 2, 3 nebo 4 a Z a Y mají stejný význam jaký byl uveden dříve).
Předložený vynález se týká léčiv pro srdeční nedostatečnost, obsahujících tyto sloučeniny jako aktivní složky.
Sloučeniny tohoto vynálezu zesilují sevření srdečních svalů a jsou vhodné pro zvýšení srdečních funkcí. Jsou také tudíž vhodné jako léčivo pro léčení srdeční nedostatečnosti. Mají nejen kardiotonický účinek, ale mají také silný účinek na snížení frekvence srdečních tepů.
Substituenty v těchto sloučeninách vzorce I budou detailněji vysvětleny dále.
V tomto popisu n- znamená normální, i- znamená iso, sek- znamená sekundární, t- znamená terciární, c- znamená cyklo, Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, Hex znamená hexyl a Ph znamená fenyl.
12..
Příklady R a R zahrnují atom vodíku, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 12 - „ n-Bu, i-Bu, sek-Bu a t-Bu. R a R mohou spolecne tvořit (C^)^ nebo (0112)5» čímž se získají spirokruhy.
Příklady A zahrnují OH, OCO(O)Me, OC(O)Et, OC(O)-n-Pr, OC(O)-i-Pr, OC(O)-n-Bu, OC(O)-i-Bu, 0C(0)-sek-Bu, OC(O)-t-Bu, atd.
atom vodíku, C^-C^alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a
C^-C^alkoxyskupinu)J , nebo
4
R a R mohou společně tvořit skupinu (CH-) ZC(=Y) (ve ktez n ré n představuje číslo 2, 3 nebo 4 a Z a Y mají stejný význam jaký byl uveden dříve).
Předložený vynález se týká léčiv pro srdeční nedostatečnost, obsahujících tyto sloučeniny jako aktivní složky.
Sloučeniny tohoto vynálezu zesilují sevření srdečních svalů a jsou vhodné pro zvýšení srdečních funkcí. Jsou také tudíž vhodné jako léčivo pro léčení srdeční nedostatečnosti. Mají nejen kardiotonický účinek, ale mají také silný účinek na snížení frekvence srdečních tepů.
Substituenty v těchto sloučeninách vzorce I budou detailněji vysvětleny dále.
V tomto popisu n- znamená normální, i- znamená iso, sek- znamená sekundární, t- znamená terciární, ”c-” znamená cyklo, Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pen znamená pentyl, Hex znamená hexyl a Ph znamená fenyl.
Příklady R a R zahrnují atom vodíku, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 12 n-Bu, ι-Bu, sek-Bu a t-Bu. R a R mohou společně tvořit {CH^)^ nebo (Cí^Jcj, čímž se získají spirokruhy.
Příklady A zahrnují OH, OCO(O)Me, OC(O)Et, OC(O)-n-Pr, OC(O)-i-Pr, OC(O)-n-Bu, OC(O)-i-Bu, OC(O)-sek-Bu, OC(O)-t-Bu, atd.
A a B mohou společně tvořit jednoduchou vazbu.
Příklady X zahrnují atom kyslíku, atom síry, C(0), C(S),
NH, NMe, NEt, N-n-Pr, N-i-Pr, N-c-Pr, N-n-Bu, N-i-Bu, N-sek-Bu, N-t-Bu, atd.
Příklady a Rq zahrnují atom vodíku, Me, Et, n-Pr, i-Pr, c-Pr, η-Bu, i-Bu, sek-Bu, t-Bu, n-Pen, c-Pen, n-Hex, c-Hex,
Ph, benzyl, para-chlorfenylmethyl, para-fluorfenylmethyl, para-bromfenylmethyl, fenylethyl, para-chlorfenylethyl, paraf luorf enylethyl, para-bromf enylethyl, C^CC^H, C^COgMe, CH2CO2Et, (CH2)2CO2Me, (CH2)2CO2Et, (CH2 )2CH(OMe)2 , (CH2)2CH(OEt)2, (CH2)30H, (CH2)3OMe, (CH2)3OEt, (CH2)3C1, (CH2)3Br, (CH2)3F, (CH2)3CO2H, (CH2)3CO2Me, (CH2 ) 3 C02 Et, (CH2 )3CH(Me)2 , (CH2 )3 CH(Et )2 , C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)O-n-Pr, C(O)O-i-Pr, C(O)O-c-Pr, C(O)O-n-Bu, C(O)O-i-Bu, C(O)O-sec-Bu, C(O)O-t-Bu, C(O)O-n-Pen, C(O)O-c-Pen, C(O)O-n-Hex, C(O)O-C-Hex, C(0)0(CH2)2C1, C(0)0(CH2)2Br,
C(0)0(CH2)3C1, C(O)O(CH2)3Br, C(O)OPh, C(O)OCH2Ph, C(O)NHMe,
C(O)NHEt,
C(O)NH-i-Bu,
C(O)NH-c-Pen,
C(O)NH(CH2 )2 Br,
C(O)NHCH2 Ph,
C(S)NH-i-Pr,
C (S ) NH-sek-Bu,
C(S)NH-n-Hex,
C(S)NH(CH2 ),C1,
C(N-CN)NHMe,
C(N-CN)NH-c-Pr,
C(N-CN)NH-sek-Bu,
C(N-CN)NH-c-Pen,
C(N-CN)NH(CH2 )2 Cl,
C(N-CN)NH(CH2 )3 Br,
C(O)NH-n-Pr, C(O)NH-i-Pr,
C(O)NH-sek -Bu,
C(O)NH-n-Hex,
C(O)NH(CH2),Cl,
C(O)NHC(O)CC13,
C(S)NH-c-Pr,
C(S)NH-t-Bu,
C(S)NH-c-Hex,
C(S)NH(CH2 )3 Br,
C(N-CN)NHEt,
C(O)NH-c-Pr,
C(O)NH-t-Bu,
C(O)NH-c-Hex,
C(O)NH(CH2 )3 Br,
C(S)NHMe, C(S)NHEt,
C(S)NH-n-Bu,
C(S)NH-n-Pen,
C(S)NH(CH2 )2C1,
Br, C(S)NHPh,
C(N-CN)NH-n-Pr,
C(N-CN)NH-n-Bu,
C(N-CN)NH-t-Bu,
C(N-CN)NH-n-Hex,
C(O)NH-n-Bu,
C(O)NH-n-Pen,
C(O)NH(CH2 )2C1,
C(O)NHPh,
C(S)NH-n-Pr,
C(S)NH-i-Bu,
C(S)NH-c-Pen,
C(S)NH(CH2 )2Br,
C(S)NHCH2 Ph,
C(N-CN)NH-i-Pr,
C(N-CN)NH-i-Bu,
C(N-CN)NH-n-Pen,
C(N-CN)NH-c-Hex,
C(N-CN)NH(CH2 )2 Br,
C(N-CN)NH(CH2 )3 Cl,
C(N-CN)NHPh, C(N-CN)NHCH2Ph, nebo následující Ql až Q36, ve kterých atomy dusíku, ke _ 3 4 kterým R a R a tyto substituenty jsou společně vázány.
Q I 1 σ 1 / VM« Me 1 Q 1
Qi Q2 Q3 Q4 Q5
I r-<Ph 0 1 0 1 ^N^OH 1 cr N 1
Q6 Q7 Q8 Q9 Q10
OH ύ | Q“ | Mc Me j^J^Me l Me^.Me 0 1 a, 1
Qll Q12 Q13 Q14 Q15
Ph Ph jO n
α N 1 Ó ( I | σ | Q l
1 Q16 I Q17 Q18 Q19 Q20
H Me 1 Ph 1
ň N 1 ň N 1 ů N 1 O 1 r-NH r 1
Q21 Q22 Q23 Q24 Q25
NH
N NCN
Q36
Příklady dále, přičemž uvedený dříve sloučenin vzorce I tohoto vynálezu jsou uvedeny 1 2 znamená absenci X a/nebo X . Qn má význam (Qn = (R3-)(R4-)N-)
Tabulka 1
č. X X1 X2 A B R1 R2 R8 R4
1 0 - 0 OH H Me Me Et Bt
2 0 - 0 OH H Me Me = Q8
3 0 - - OH H Me Me (R.-)(R.-)N- = Q8
4 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- · Q1
5 0 - - OH H Me Me H Me
6 0 - - OH H Me Me H CH2Ph(p-F)
7 0 - - OH H Me Me H CH2Ph
8 0 - - OH H Me Me Me CH2Ph
9 0 - - OH H Me Me H n-Hex
10 0 - - OH H Me Me (R.-)(Rt-)N- = Q22
11 0 - - OH H Me Me (R.-)(R,-)N- = Q21
12 0 - - OH H Me Me (R,-)(R,-)N- = Q23
13 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q17
14 0 - - OH H Me Me (R,-)(R«-)N- = Q19
15 0 - - OH H Me Me (R.-)(R<-)N- « Q20
16 0 - - OH H Me Me H (CH2)8OMe
17 0 - - OH H Me Me H (CH2)8CO2Bt
18 0 - - OH H Me Me H CH2CO2Bt
19 0 - - OH H Me Me H (CH2)8C1
20 0 - - OH H Me Me H (CH2)2OH
21 0 - - OH H Me Me Η H
22 0 - - OH H Me Me H C(O)NHMe
23 0 - - OH H Me Me H C(S)NHMe
Tabulka 1 (pokračování)
č . X X* X2 A B R1 R2 R8 R4
24 0 - - OH H Me Me H C(O)NHPh
25 0 - - OH H Me Me H C(O)NHC(O)CC12
26 0 - - OH H Me Me H C(O)NH(CH2)8C1
27 0 - - OH H Me Me , H C(O)NH(CH2)2C1
28 0 - - OH H Me Me H C(O)NH-i-Pr
29 0 - - OH H Me Me H C(O)OBt
30 0 - - OH H Me Me H C(O)O(CH2)2C1
31 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q26
32 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q25
33 0 - - OH H Me Me H C(0)NH-c-Hex
34 0 - - OH H Me Me H C(O)NH-t-Bu
35 0 - - OH H Me Me H C(O)OMe
36 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-t-Bu
37 0 - - OH H Me Me (R«-)(R4-)N- = Q31
38 0 - - OH H Me Me H C(0)0(CH2),Cl
39 0 - - OH H Me Me (Rs-)(R4-)N- = Q32
40 0 - 0 OC(O)Me H Me Me Bt Et
41 0 - - OH H Me Me Bt Bt
42 0 - - OC(O)Me H Me Me Bt Bt
43 0 - - OC(O)Me H Me Me (R,-)(R4-)N- = Q8
44 0 - - OH H Me Me H (CH2)8CH(OEt)2
45 0 - - OH H Me Me (Rí-)(R4-)N- = Q2
Tabulka 1 (pokračování)
č. X X* X2 A B Rl R2 R8 R4
46 0 - - OH H Me Me H <CH2)8CO2H
47 0 - - 0C(0)Me H Me Me Η H
48 0 - - OH H Bt Et (R.-XR.-)N- = 98
49 0 - - OH H Bt Bt Η H
50 0 - - OH H Bt Bt H C(O)NHMe
51 0 - - 0C(0)Me H Bt Bt Η H
52 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-t-Bu
53 NH - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = 98
54 NH - - OH H Me Me (Rs-XR<-)N- = Q1
55 NH - - OH H Me Me Et Bt
56 s - - OH H Me Me (Ri-XR.-)N- = 98
57 S - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = 91
58 S - - OH H Me Me Bt Bt
59 0 - - OH H Me Me (R,-XR<-)N- = 93
60 0 - - OH H Me Me (R,-)(R,-)N- = 94
61 0 - - OH H Me Me (R,-XR«-)N- « 95
62 0 - - OH H Me Me (R.-XR<-)N- = 96
63 0 - - OH H Me Me (R,-)(R«-)N- · 97
64 0 - - OH H Me Me (R.-XRí-)N- = 99
65 o - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = 910
66 o - - OH H Me Me (Ri-XR.-)N- = 911
67 0 - - OH H Me Me (R,-XR<-)N- = 912
Tabulka 1 (pokračování)
v c · X X1 X2 A B R1 R2 R8 R4
68 0 - - OH H Me Me (R.-)(R.-)N- = Q13
69 0 - - OH H Me Me (R.-)(R,-)N- « Q14
70 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q15
71 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q16
72 0 - - OH H Me Me = Q18
73 0 - - OH H Me Me (R.-)(R.-)N- = Q24
74 0 - - OH H Me Me (Ri-)(R.-)N- = Q27
75 0 - - OH H Me Me (R,-)(R.-)N- = Q28
76 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q29
77 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q30
78 0 - OH H Me Me (Rj-)(R«-)N- = Q33
79 0 - - OH H Me Me (R,-)(R4-)N- = Q34
80 0 - - OH H Me Me (Ri-)(R4-)N- « Q35
81 0 - - OH H Me Me (R8-)(R4-)N- = Q36
82 0 - - OH H Me Me Me Me
83 0 - - OH H Me Me n-Pr n-Pr
84 0 - - OH H Me Me i-Pr i-Pr
85 0 - - OH H Me Me c-Pr c-Pr
86 0 - - OH H Me Me n-Bu n-Bu
87 0 - - OH H Me Me i-Bu i-Bu
88 0 - - OH H Me Me sec-Bu sek-Bu
89 0 - - OH H Me Me t-Bu t-Bu
Tabulka 1 (pokračování)
X X1 X2 A 8 R* R2 R3 R4
90 0 - - OH H Me Me n-Pen n-Pen
91 0 - - OH H Me Me n-Hex n-Hex
92 0 - - OH H Me Me c-Pen c-Pen
93 0 - - OH H Me Me c-Hex c-Hex
94 0 - - OH H Me Me Ph Ph
95 0 - - OH H Me Me CH2Ph CHaPh
96 0 - - OH H Me Me H CCS) NHEt
97 0 - - OH H Me Me H CCS) NH-n-Pr
98 0 - - OH H Me Me H C(S) NH-i-Pr
99 0 - - OH H Me Me H CCS) NH-c-Pr
100 0 - - OH H Me Me H CCS) NH-n-Bu
101 0 - - OH H Me Me H CCS) NH-i-Bu
102 0 - - OH H ' Me Me H C (S) NH-sec-Bu
103 0 - - OH H Me Me H C (S)NH-n-Pen
104 0 - - OH H Me Me H CCS) NH-c-Pen
105 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-n-Hex
106 0 - - OH H Me Me H C(S) NH-c-Hex
107 0 - - OH H Me Me H CCS) NHPh
108 0 - - OH H Me Me H C(S>NHCHaPh
109 0 - - OH H Me· Me H C(N-CN) NHMe
110 0 - - OH H Me Me H C(N-CN) NHBt
111 0 - - OH H Me Me H C(N-CN) NHBt
Tabulka 1 (pokračování)
X X1 X2 A B R‘ R2 R3 R4
112 0 — OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Pr
113 0 - - OH H Me Me H C (N—CN)NH-i-Pr
114 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-c-Pr
115 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Bu
116 0 - - OH H ' Me Me H C(N-CN)NH-i-Bu
117 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-sec-Bu
118 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Pen
119 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-c-Pen
120 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Hex
121 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-c-Hex
122 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-Ph
123 0 - - OH H Me Me H C (N-CN)NH-CHzPh
124 0 - - OH H Me Me Me n-Pr
125 0 - - OH H Me Me Et n-Pr
126 0 - - OH H Me Me n-Pr n-Bu
127 0 - - OH H Me Me n-Pr n-Pen
128 0 - - OH H Me Me n-Pr c-Pen
129 0 - - OH H Me Me Et n-Hex
130 0 - - OH H Me Me Et Ph
131 0 - - OH H Me Me n-Pr CH2Ph
Sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu mají asymetrické atomy vodíku v poloze 3a 4 pyranového kruhu a tudíž zahrnují opticky aktivní látky založné na asymetrických atomech uhlíku. Takovéto opticky aktivní látky mohou být také použity v tomto vynálezu podobně jako racemické modifikace. Navíc ste reoisomery založené na polohách 3 a 4 v pyranovém kruhu mohou být také použity. Jestliže sloučeniny mohou tvořit soli, mohou být také použity jejich farmakologicky akceptovatelné soli jako aktivní složky tohoto vynálezu.
Způsoby pro výrobu sloučenin vzorce I tohoto vynálezu bu dou uvedeny dále.
Ze sloučenin vzorce I se získají sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku a a R^ současně netvoří C(=Y)ZR^, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu, reakci slouče niny vzorce 3 se sloučeninou vzorce 4 v inertním rozpouštědle. Sloučeniny, ve kterých A představuje skupinu OH jsou znázorněny ve vzorci 5. Sloučeniny, ve kterých A tvoří jednoduchou vazbu spolu s B jsou znázorněny vzorcem 6.
(6)
Rozpouštědlo vhodné pro reakci sloučeniny 3 a sloučeniny 4 zahrnuje apříklad sulfoxidová rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, amidová rozpouštědla jako je dimethylformamid a dimethylacetamid, etherová rozpouštědla jako je ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofurn a alkoholická rozpouštědla jako je methanol, ehtanol a isopropanol. Z těchto jsou preferována alkoholická rozpouštědla.
Reakční teplota reagujících dvou sloučenin 3 a 4 může být od ledem chlazené teploty do refluxní teploty pro použitá reakční rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě pro použitá rozpouštědla. Je-li třeba, reakce může být prováděna pod tlakem.
Pokud se týká molárního poměru výchozích sloučenin, tento poměr sloučeniny 4/sloučeniny 3 (molární poměr) je v rozmezí od 0,5 do 2,0, výhodně od 1,0 do 1,1.
Buá sloučenina vzorce 5 nebo sloučenina,vzorce 6 se získá touto reakcí, v závislosti na reakčních podmínkách nebo podmínkách pro další zpracování po reakci, které bude zmíněno detailněji dále. Konkrétně, sloučenina vzorce 6 se získá reakcí sloučeniny vzorce 3 a sloučeniny vzorce 4 v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného. Avšak sloučenina vzorce 5 může být také získána stejnou reakcí, v závislosti na reakčních podmínkách (například reakční době, reakční teplotě atd.).
Může nastat případ, že sloučenina vzorce 5 získaná touto reakcí je často dehydratovaná, v závislosti na rozdílu následného zpracování sloučeniny vytvořené reakcí. Například když reakční roztok obsahuje kyselinu nebo zásadu a když se přímo zahřívá a koncentruje bez odstranění kyseliny nebo zásady vymytím, sloučenina vytvořená v reakčním roztoku bude často dehydratovaná.
Avšak dehydratační podmínky jsou náchylné být ovlivněny druhem vytvořené sloučeniny, reakčními podmínkami a podmínkami pro následné zpracování.
Ze sloučenin vzorce I tohoto vynálezu se získají slou3 4 čeniny, ve kterých X je atom kyslíku a bud R nebo R předg x stavuje C(=Y)ZR podle reakčního schématu uvedeného dále, ve kterém sloučenina vzorce 3 se nechá reagovat se sloučeni nou vzorce 7 v inertním rozpouštědle, čímž se získá sloučenina vzorce 8 a sloučenina vzorce 8 se nechá reagovat s R^NCY (R8NCO, R^NCS) nebo CICC^R8, čímž se získá sloučenina vzorce 9 nebo 10.
, 9
V reakčních schématech Z představuje N(R ) nebo atom kyslíku nebo atom síry, W představuje atom chloru, atom bromu, atom jodu, nižší alkylsulfonat, benzensulfonat nebo toluensulf onat .
Podle reakčního schémat, které je uvedeno výše, se sloučenina, ve které RJ a R^ spolu tvoří kruh, získá cyklizací sloučeniny představené vzorcem 11.
Výchozí sloučeniny následujícího vzorce 3
(3) kde R1 a R2 mají stejné významy jako ve vzorci I mohou být získány podle reakčního schématu uvedeného dále. Celkový koloběh pro jejich získání je uveden dále.
Konkrétně sloučenina vzorce 13
, kde R a R mají stejné významy jako ve vzorci I, se zpracuje s chlornanem sodným (NaOCl), čímž se získá sloučenina, která 1 2 je představena vzorcem 3 a ve které X absentuje a X je atom kyslíku (sloučenina 3 (X = -, X =0)), výsledná sloučenina se pak nechá reagovat s redukčním prostředkem majícím schopnost odejmout N-oxidový kyslík, jako je zejména azid sodný (NaN^) nebo triethylfosfit (P(OEt)-), čímž se získá sloučenina, která J -12 je představena vzorcem 3 a ve které X a X oba absentuji (sloučenina 3 (X^=X^= -)).
... Když se sloučenina 3 (X =X = -)zpracuje s asi jednoekvivalentním množstvím vhodné perkyseliny (například m-chlorperbenzoové kyseliny, peroxidu vodíku, kyseliny peroctové - tatáž bude aplikována dále), pak se získá sloučenina, která 1 - 2 je představena vzorcem 3 a ve které X je atom kyslíku a X 1 2 absentuje (sloučenina 3 (X =0, X = -)).
Když se použije v reakci výše než 1 ekvivalent perkyse1 2 .
liny, pak se získá sloučenina vzorce 3, ve které X a X jsou 1 2 oba atomy kyslíku (sloučenina 3 (X =X ==0))Sloučenina vzorce 13 může být získána známými metodami (například viz J. Med. Chem., 27, 1127 (1987)).
2
Sloučenina 3 (X =0, X = -) může být také získána zpracováním sloučeniny vzorce 14
2 kde R a R mají stejné vyznamy jako ve vzorci I, s chlornanem sodným. Sloučenina vzorce 14 může být získána známými postupy, například viz výše uvedenou literaturu).
Rozpouštědlo vhodné pro reakci sloučeniny 8 a sloučeniny 6 6
Y=C=N-R nebo C1C(O)OR zahrnuje například sulfoxidová rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, amidová rozpouštědla jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, etherová rozpouštědla jako je ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, a halogenová rozpouštědla jako je methylenchlorid a chloroform. Z těchto jsou preferována rozpouštědla z halogeno vých sloučenin.
Reakční teplota může být od ledem chlazené teploty do refluxní teploty pro použité reakční rozpouštědlo, výhodně při refluxní teplotě pro použité rozpouštědlo. Je-li třeba, reakce může být prováděna pod tlakem.
Pokud jde o molární poměr výchozích sloučenin, pak poměr sloučeniny 8/y=C=N-R® nebo C1C(O)OR^ (molární poměr) je v rozmezí od 0,5 do 2,0, výhodně od 1,0 do 1,1.
Ze sloučenin vzorce I tohoto vynálezu mohou být sloučeniny, ve kterých X je atom síry nebo atom dusíku,(který je nesubstituován nebo substituován atomem vodíku nebo C^-Cgalkylovou skupinou) syntetizovány se sloučeninou vzorce 15 pomocí 3 nebo 4 kroků.
Konverze sloučeniny vzorce 15 na sloučeninu vzorce 17 se dosáhne například známými postupy popsanými v japonské přihlášce vynálezu, která byla vyložena, číslo Sho 56-57785 a č. Sho 56-122380. Sloučenina vzorce 17 se pak podrobí konvenční diazotaci například zpracováním s dusitanem sodným ve vodném roztoku v přítomnosti anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo organické kyseliny jako je kyselina octová a pak se cyklizuje při zahřívání při 5 až 50 °C, výhodně při 50 až 100 °C, čímž se získá sloučenina 18, kde X je atom dusíku.
Sloučenina vzorce I, ve které A a B spolu tvoří jednoduchou vazbu, může být často vytvořena pouze zahříváním sloučeniny vzorce 18.Tudíž tato prvně uvedená sloučenina může být často získána během syntézní reakce sloučeniny vzorce 18 nebo během následného zpracování této sloučeniny. Když je třeba, může být také syntetizována dehydratací sloučeniny vzorce 18 s anhydridem kyseliny jako je anhydrid kyseliny benzoové nebo anhydrid kyseliny octové nebo se zásadou jako je uhličitan draselný.
Sloučenina vzorce I, ve které X je alkylaminoskupina, může být získána reakcí sloučeniny vzorce 18 nebo jejího de hydrátu s diazomethanem nebo s alkylhalogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného.
Sloučenina vzorce 17 se může nechat reagovat s thionylanilinem v inertním rozpouštědle jako je benzen, toluen,xylen nebo dichlorbenzen, čímž se získá sloučenina vzorce . 20, ve které X je atom síry.
Reakční teplota pro tyto reakce může být v rozmezí 5 oC až 120 °C, výhodné 50 až 100 °C.
Sloučenina vzorce I, ve které A a B spolu tvoří jednoduchou vazbu, může být často vytvořena pouhým zahříváním sloučeniny vzorce 20. Tato sloučenina vzorce I může být často získána během syntézní reakce sloučeniny vzorce 20 nebo během následného jejího zpracování. Když je třeba, může být také syntetizována dehydratací sloučeniny vzorce 20 s anhydridem kyseliny jako anhydrid kyseliny benzoové nebo acetanhydrid nebo se zásadou jako je uhličitan draselný.
r£
O
O f*7 »-Η o
O o
o
s
Q
V těchto reakčních schématech Z představuje N(R ) nebo atom kyslíku nebo síry, W představuje atom chloru, atom bromu, atom jodu, nižší alkylsulfonat, benzensulfonat nebo toluensulf onat .
Ze sloučenin vzorce 15 může být sloučenina vzorce 24, kde R2 a R^ oba nepředstavují C(=Y)ZR^ (R2 a v tomto přípádě nezahrnují současně C(=Y)ZR ) získána reakcí sloučeniny vzorce 23 a sloučeniny vzorce 4 v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo, které se má použít pro reakci sloučeniny 23 a sloučeniny vzorce 4 zahrnuje například sulfoxidová rozpouštědla jako dimethylsulfoxid, amidová rozpouštědla jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, etherová rozpouštědla jako je ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran a alkoholová rozpouštědla jako je methanol, ethanol nebo isopropanol. Z těchto rozpouštědel jsou preferována alkoholová rozpouštědla.
Reakční teplota může být od ledem chlazené teploty do refluxní teploty použitého reakčního rozpouštědla, přičemž reakční teplota je výhodně u refluxní teploty pro použité rozpouštědlo. Když je třeba, reakce může být prováděna pod tlakem.
Pokud jde o molární poměr výchozích sloučenin, poměr sloučeniny 4/sloučenina 23 (molární poměr) je v rozmezí od 0,5 do 2,0, výhodně od 1,0 do 1,1.
Ze sloučenin vzorce 15 mohou být získány sloučeniny
4 6 vzorců 26 a 27, ve kterých každý R a R představuje C(=Y)ZR získány podle výše uvedeného reakčního schématu, ve kterém sloučenina vzorce 23 se nechá reagova se sloučeninou vzorce 7 v inertním rozpouštědle, čímž se získá sloučenina 25 a výsledná sloučenina se nechá zreagovat s R6NCY (R6NCO,
6
R NCS) nebo s CICC^R / čímž se získá sloučenina vzorce 26 nebo 27.
4
Sloučenina vzorce 29, ve které R a R spolu tvoří kruh, může být získána cyklizací sloučeniny vzorce 28 podle dále zmíněného reakčního schématu.
o2n r
CH3C(O)NH
(28) (29) i
Rozpouštědlo, jež má být použito pro reakci sloučeniny vzorce 25 a sloučeniny Y=C=NR6 nebo C1C(Y)OR^, zahrnuje například sulfoxidová rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, amidová rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran a rozpouštědla z halogenovaných sloučenin jako je methylenchlorid nebo chloroform. Z těchto rozpouštědel jsou preferována rozpouštědla z halogenovaných sloučenin.
Reakční teplot může být od leden chlazené teploty do zahřívané refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě pro použité rozpouštědlo. Když je třeba, reakce může být prováděna pod tlakem.
Pokud jde o molární poměr výchozích sloučenin, pak 6 6 poměr sloučeniny 25/Y=C=N-R nebo C1C(Y)OR (molární poměr) je v rozmezí od 0,5 do 2,0, výhodně od 1,0 do 1,1.
Ze sloučenin vzorce I tohoto vynálezu ty, jejichž A je acylová skupina, mohou být získány reakcí sloučeniny vzorce 30 s acylačním prostředkem v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady podle dále uvedeného reakčního schématu.
Rozpouštědlo, které se má použít pro reakci zahrnuje například sulfoxidová rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, amidová rozpouštědla jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, etherová rozpouštědla jako je ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran a rozpouštědla z halogenovaných sloučenin jako je dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla.
Zásada, která se má použít pro reakci zahrnuje příkladně triethylamin, pyridin, diisopropylethylamin a D3U (diazabicykloundecen).
Acylační prostředek zahrnuje halogenidy kyselin jako jsou chloridy kyselin a bromidy kyselin a anhydridy kyselin.
Reakční teplota sloučenin může být od ledem chlazené teploty do refluxní teploty pro použitá reakční rozpouštědla
Pokud jde o molární poměr výchozích sloučenin, poměr sloučeniny 30 k acylačnímu prostředku je v rozmezí od 0,5 do 2,0, výhodně od 1,0 do 1,1.
Ze sloučenin vzorce I tohoto vynálezu mohou být slou- .4 9 ceniny, ve kterých R je NC(N-CN)NHR získána podle dále uvedeného reakčního schématu, ve kterém sloučenina vzorce 32 se nechá reagovat s karbodiimidem v inertním rozpouštědle, pak se podrobí odstranění hydrogensulfidu a pak se nechá reagovat s kyanamidem, čímž se získá sloučenina vzorce 33.
4
Sloučenina vzorce 34, ve které RJ a R4 spolu tvoří cyklickou thiomočovinu, může být také převedena na sloučeninu vzor ce 35 stejným reakčním postupem.
Ze sloučenin vzorce I tohoto vynálezu mohou být vytvořeny opticky aktivní isomery, například postupy optického štěpení racemických modifikací '(viz japonskou vyloženou přihlášku vynálezu číslo 3-141286, US patent číslo 5 097 037, evropský patent číslo 409 165) a postupy asymetrické syntézy (viz japonskou vyloženou přihlášku vynálezu číslo 5-301 878 a evropský patent číslo 535 377).
zjistili, že sloučeniny sevření srdečních sní rychlosti srdečních
Jak bylo výše uvedeno, vynálezci vzorce I mají silný účinek na zesílení svalů a také mají silný účinek na sniž tepů.
Protože sloučeniny tohoto vynálezu nemají žádný účinek na zpožáování srdečních funkcí, ale spíš mají účinek na zvýšení smrštění srdečních svalů, mohou vykázat účinek snížení frekvence srdečních tepů dokonce když jsou podávány ve stejném množství jaké je nutné pro vyjádření kardiotonického účinku.
Vzhledem k jejich účinkům se má zato, že sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu mohou snížit množství kyslíku, který má být spotřebován srdečními svaly, čímž se sníží hybnostní zatížení srdečních svalů a vyvolá se antistenokardiační účinek. Navíc se má zato, že mají účinek prodloužit účinnou odolnostní periodu, čímž se vyvolá antiarytmický účinek .
Tudíž se očekává, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních poruch pokud jde o spot řebu kyslíku, spotřebu energie nebo metabolismu, které jsou vyvolány srdeční hybností a také pro léčení srdečních poruch v podstatě se zřetelem k účinku sloučenin snížit frekvenci. srdečních tepů.
Například sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodnými léčivy pro srdeční nedostatečnost savců včetně člověka a také jako léčiva pro léčení kardiovaskulárních poruch vyvolávajících srdeční nedostatečnost z těchto poruch jako například jako léčiva pro léčení ischemické kardiopatie, léčiva pro léčení hypertenze, léčiva pro léčení retence srdeční kapaliny, léčiva pro léčení pulmonární hypertenze, léčiva pro léčení valvulitidy, léčiva pro léčení kongenitálních srdečních poruch, léčiva pro léčení kardiomuskulárních poruch, léčiva pro léčení pulmonárního edemu, léčiva pro léčení angíny při námaze, léčiva pro léčení infarktu myokardu, léčiva pro léčení arytmie a léčiva pro léčení atriální fibrilace.
Předložený vynález zajišřuje farmaceutické směsi, obsahující účinné množství sloučenin vzorce I pro léčení těchto nemocí.
Jako způsob podání sloučenin tohoto vynálezu může být zmíněno parenterální podání injekcemi (subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální injekce), masti, čípky nebo aerosoly, nebo orální podání ve formě tablet tobolek, granulí, pilulek, sirupů, kapalin, emulzí nebo suspenzí.
Výše uvedené farmakologické nebo veterinární směsi tohoto vynálezu obsahují výše zmínění sloučeniny tohoto vynálezu v množství od asi 0,01 do 99,5 % hmotnostních, výhodně od asi 0,1 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost směsi.
Do sloučenin tohoto vynálezu nebo do směsí obsahujících uvedené sloučeniny, mohou být začleněny jiné farmakologicky nebo veterinárně aktivní sloučeniny. Dále směsi tohoto vynálezu mohou obsahovat více sloučenin tohoto vynálezu.
Klinická dávka sloučenin tohoto vynálezu kolísá v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, citlivosti nebo symptomu pacienta. Obecně je však účinná denní dávka obvykle od asi 0,003 do 1,5 g, výhodně od asi 0,01 do 0,6 g pro dospělého. Jestliže je však nutné, může být použito množství mimo výše uvedený rozsah.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny do různých vhodných formulací v závislosti na způsobu podání, v souhlasu s konvenčními postupy běžně využívanými pro přípravu farmaceutických formulací.
Totiž tabletky, tobolky, granule nebo pilulky pro orální podání mohou být připraveny za použití základů jako je bílý cukr, laktosa, glukosa, škrob nebo mannitol, pojiv, jako je hydroxypropylcelulosa, sirupy, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakantová pryskyřice, methylcelulosa nebo polyvinylpyrrolidon, desintegrantů jako je škrob, karboxymethylcelulosa nebo její vápenatá sůl, prášek krystalické celulosy nebo polyethylenglykol, lubrikantů jako je talek, stearan hořečnatý nebo vápenatý, silika, a zjemňovacích prostředků jako je lauran sodný, glycerol atd.
Injekce, roztoky (kapaliny), emulze, suspenze, sirupy nebo aerosoly mohou být připraveny pomocí rozpouštědla pro aktivní složku jako je voda, ethylalkohol, isoproylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol nebo polyethylenglykol, povrchově aktivních látek jako jsou sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové estery mastných kyselin, polyoxylenether hydrogenovaného ricinového oleje, lecitin, suspendačních prostředků jako jsou deriváty celulosy, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, derivátů celulosy jako je methylcelulosa, nebo přírodních pryskyřic jako je tragakantová nebo arabská pryskyřice, nebo konzervačních prostředků jako je para-benzoová kyselina, benzalkoniumchlorid, solikyseliny sorbové, atd.
Masti, které jsou intrakutánním přípravkem, mohou být připraveny pomocí například bílé vaseliny, kapalného parafinu, vyšších alkoholů, makrogolové masti, hydrofilního mastového základu nebo hydrogelového základu atd.
Čípky mohou být připraveny za použití například kakaového másla, polyethylenglykolu, lanolinu, triglyceridů mastných kyselin, kokosového oleje, polysorbatu atd.
Příklady provedení vynálezu
Nejlepší způsob provádění vynálezu
Nyní bude předložený vynález vysvětlen s odkazem na příklady provedení, ale není těmito příklady omezen.
Syntézní příklady
Příklady syntézy přípravy sloučenin, které jsou použitelné jako léčiva tohoto vynálezu jsou uvedeny dále.
Referenční příklad 1
Syntéza opticky aktivního 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Do 300 ml methylenchloridového roztoku obsahujícího 40 g (198 mmol) 6,S-dimethyl-SH-pyrano/l·,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu bylo přidáno 2,44 g (3,7 mmol) (R,R)-/l,2-bis(3,5-dit-butylsalicylij.ami.no) cyklohexan/manganium( III) acetatu. (Produkce acetatu je popsána v japonské vyložené přihlášce vynálezu číslo Hei 5-507645 a v evropském patentu č. 521 099) Do směsi bylo přidáno 1,2 1 vodného roztoku chlornanu sodného (Obsah aktivního chloru 5 %.) Zatímco se nastavovalo pH reakčního systému na 11,3 pomocí pHstatu, byl přidán do směsi vod ný roztok 0,5N hydroxidu sodného. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po skončení míchání byl roztok ponechán stát při teplotě místnosti přes noc.
Reakční roztok byl extrahován chloroformem (300 ml x 1, 200 ml x 1, 50 ml x 1) a vysušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií (benzen:ethylacetát = 5:1) a znovu silikagelové sloupcové chromatografií (benzen -► benzen - ethylacetát = 5:1) a získané krystaly byly rekrystalizovány z ethanolu (60 ml), čímž se získalo 15,7 g určené sloučeniny. (Výtěžek 36 %.)
Optická čistota: větší než 99 % ee.
Sloupec: Chiralcell OJ (Daisel Chemical Industries, Ltd.), mobilní fáze: hexan:isopropanol = 4:1, detekce: UV 254 nm, průtok: 1 ml/min, teplota sloupce: 40 °C, retenční doba: 9,2 min.
Referenční příklad 2
Syntéza enantiomeru sloučeniny z referenčního příkladu 1
Enantiomer sloučeniny z referenčního příkladu 1 byl syntetizován stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 za použití (S,S)-/l,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidamino)cyklohexan/manganiumíIII)acetatu. Výtěžek produktu byl 20,8 g (48 %.)
Optická čistota: větší než 99 % ee, retenční doba: 12,5 min.
Syntézní příklad 1
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-diethylamino6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu
Et Et
O
465 mg (0,50 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-diethylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu, 102 mg (2,56 mmol) hydroxidu sodného, 32 ml ethanolu, 6 ml vody a 0,1 ml polyethylenglykolu bylo mícháno při 40 °C a do výsledného roztoku bylo přidáno 2,59 g (2,10 mmol) vodného 6%ního roztoku NaOCl a mícháno po dobu 15 minut. Reakční kapalina byla nalita do vody a extrahována 3 x s ethylacetátem. Ethylacetatové vrstvy byly jímány a pak promyty vodou, pak nasyceným solným roztokem a vysušeny nad bezvodým síranem sodným.
Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl zpracováůn silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-hexan = 1:2 (objýobj)), čímž se získalo 189 mg určené sloučeniny . (Výtěžek 41 %.)
Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v ethanolu a roztok HCI - EtOH a absolutní ether byly přidány do rozhtoku aby pak byl získán hydrochlorid sloučeniny ve formě žlutých krystalů. Získaná sůl měla následující vlastnosti:
teplota tání: 160 - 164 °C (rozklad)
NMR (CDC13) S' (ppm): 1,15 (6H), 1,26 (3H), 1,52 (3H),
2,64-3,14 (5H), 3,56 (1H), 3,85 (1H), 6,57 (1H), 7,30 (1H).
Syntézní příklad 2
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-3-(1-piperidinyl)6H-pyrano/2,3-fýbenzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu
924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo/h/pyranu, 0,7 ml 50%ního hydroxidu draselného, 4 ml dichlormethanu a 10 mg Bu^N+Br bylo mícháno při teplotě místnosti a pak bylo přidáno 4,97 g (4,03 mmol) vodného 6%ního roztoku NaOCl a ponecháno reagovat po dobu 9 hodin za míchání při teplotě místnosti. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 2 x methylenchloridem. Methylenchloridové vrstvy byly jímány, promyty vodou a vysušeny nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno.
Zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-hexan = 1:3 (ob j-/ob j.)) , čímž se získalo 297 mg určené sloučeniny jako olej. (Výtěžek 43%.) Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v ethanolu a byl přidán HCl-EtOH a suchý ether, aby se získal hydraochlorid určené sloučeniny jako žluté krystaly.
Teplota tání: 210 - 213 °C.
Syntézní příklad 3
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl)6H-pyrano/2,3-fýbenzo-2,1,3-oxadiazolu
297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy8-(1-piperidinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazol-3oxidu získaného v syntézním příkladu 2, 6 ml ethylenglykolu a 60 mg (0,93 mmol) NaN^ bylo zahříváno při 140 °C a ponecháno reagovat po dobu 1,2 hodiny. Po ochlazení byla reakční kapalina nalita do vody a extrahována 3 x chloroformem. Chloroformové vrstvy byly sloučeny a vysušeny nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo pak oddestilováno.
Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát - hexan = 1:3 (obj-/obj.)), čímž se získalo 84 mg určené sloučeniny (výtěžek 30%).
Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v ethanol/ethyl etheru a byl přidán HCl-EtOH, načež byl získán hydrochlorid této sloučeniny ve formě bleděžlutých krystalů.
Teplota tání: 202 až 205 °C.
Syntézní příklad 4
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl) -6H-pyrano/'2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy6H-pyrano/2,3-f7benzo-2,1,3-oxadiazolu, 63 mikrolitrů (0,756 mmol) pyrrolidinu a 2 ml ethanolu bylo refluxováno po dobu 31 hodin za míchání. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl zpracován rozdělovači tenkovrstvou chromatografií (eluent: ethylacetát - hexan = 1:1 (obj./obj.)}, čímž se získá 120 mg požadované sloučeniny. (Výtěžek 60 %.) Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v suchém etheru a byl přidán HCl-EtOH, čímž byl získán hydrochlorid sloučeniny ve formě bleděžlutých krystalů.
Teplota tání: 208 - 209 °C.
Syntézní příklad 5
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylamino6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
H .Me \ /
300 mg (1,37 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu, 0,53 g vodného 40%ního roztoku methylaminu a 15 ml ethanolu bylo mícháno při teplotě 60 °C po dobu 3 dnů, za použití tlakové trubice. Po reakci bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek byl zpracován rozdělovači tenkovrstvou chromatografií (eluent: ethyl acetat - methanol = 10:1), čímž se získalo 263 mg určené sloučeniny. (Výtěžek 77 %.)
Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v suchém etheru a pak byl přidán HCl-EtOH, čímž se získal hydrochlorid sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 244,5 °C až 260 °C.
Syntézní příklad β
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-3-(4-fluorbenzyl)amino-6íí-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu, 86 mikrolitrů (0,756 mmol) 4-fluorbenzylaminu a 2 ml ethanolu bylo refluxováno po dobu 20 hodin za míchání. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl zpracován rozdělovači tenkovrstvou chromatografií (eluent: ethylacetát - hexan = 1:2), čímž se získalo 204 mg určené sloučeniny ve formě oleje. (Výtěžek 86 %.)
Část takto získané sloučeniny byla rozpuštěna v suchém etheru a HCl-EtOH byl přidán, čímž se získal hydrochlorid této sloučeniny jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 207 °C až 210 °C.
Μ
Syntézní příklad 7
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-benzylamino6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Pomocí benzylaminu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6.
NMR (60MHz, CDC13, ppm): 7,77 (IH), 7,36-6,92 (5H), 6,81 (IH), 3,9-3,8 (4H), 2,73 (2H), 1,51 (3H), 1,25 (3H).
Syntézní příklad 8
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(N-benzyl-Nmethyl)amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
X
Pomocí N-methylbenzylaminu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. Hydrochlorid této sloučeniny měl teplotu tání 148 °C až 150 °C.
Syntézní příklad 9
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-cyklohexylamino-6H-pyrano-/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Pomocí cyklohexylaminu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. Hydrochlorid určené sloučeniny měl teplota tání 208 °C az 210 ,cC.
Syntézní příklad 10
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-3-(4-methyl-lpiperazinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Me
Pomocí N-methylpiperazinu byla získána určená sloučeni na jako žluté krystaly stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 75 %.)
Teplota tání: 225 °C až 226 °C
HS: 70(100%), 246(56%), 318(M+, 13%)
Syntézní příklad 11
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimeťnyl-7-hydroxy-3- (1-piprazinyl) 6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
H
Pomocí piperazinu byla získána určená sloučenina jako bleděžluté krystaly stejným způsoabem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 72 %.)
Teplota tání: 245 °C až 246 °C
HS: 56 (67 %), 232 (100%), 304 (M+, 8%)
Syntézní příklad 12
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-1-pipe razinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Ph / N
Pomocí N-fenylpiperazinu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 75 %.) tfS: 132 (100%), 308 (36 %), 380 (M+, 32 %)
Hydrochlorid této sloučeniny byl získán ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 198 °C až 201 °C.
Syntézní příklad 13
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-1piperidinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Za použití 4-fenylpiperidinu byla určená sloučenina získána stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6.
(Výtěžek 87* % . )
MS: 186 (21 %), 308 (100%), 379 (M+, 4%)
Hydrochlorid této sloučeniny byl získán ve formě bezbavých krystalů.
Teplota tání: 195 °C a ž 197 °C.
Syntézní příklad 14
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) -6H-pyrano/2,3-f/'benzo-2,1,3-oxa diazolu
OH
Me
Me
Za použití 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu byla získána určsná sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6 (Výtěžek 80 %.)
HS: 262 (32%), 279 (100%), 351 (Il+, 4%)
Hydrochlorid sloučeniny byl získán ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 188,5 °C - 190 °C.
Syntézní příklad 15
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-3-(4-morfolinyl)6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Za použití morfolinu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 11%.) Teplota tání: 185 °C až 186,5 °C.
Syntézní příklad 16
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-methoxypropylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Pomocí 3-methoxypropylaminu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 60 %.)
HS: 177 (100%), 235 (100 %), 239 (M+-18, 1%)
Teplota tání: 175,5 °C až 178 °C.
Syntézní příklad 17
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-ethoxykarbonylpropylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
Me
Za použití ethyl-4-aminobutyratu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6.
(Výtěžek 38 %.)
Hydrochlorid sloučeniny byl získán ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 189 °C až 191 °C.
Syntézní příklad 18
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-ethoxykarbonylmethylamino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1-3-oxadiazolu
Za použití ethylesteru glycinu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 5%.)
Hydrochlorid sloučeniny byl získán ve formě oranžového oleje.
Syntézní příklad 19
Syntéza 7, 8-dihydro-5,5-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-chlorpropylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Za použití 3-chlorpropylaminu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 5. (Výtěžek 20%. )
Hydrochlorid sloučeniny byl získán jako bezbarvé krystaly Teplota tání: 216 °C až 220 °C.
Syntézní příklad 20
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-hydroxyethylamino)-5H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
- 57 (ch2)2oh
Ν /
Ο \
Ν
ΟΗ
Pomocí ethanolaminu byla určená sloučenina získána stjným způsobem jako v syntézním příkladu 6. (Výtěžek 89 %.)
Hydrochlorid sloučeniny byl získán jako bezbarvé krystaly. Teplota tání: 200 °C až 204 °C.
Syntézní příklad 21
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu ‘N
N
O
Me
Me
0,82 g (3,3 mmol) 7,8-dihydro-6,5-dimethyl-7,3-epoxy
6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu bylo rozpuštěno ve 25 ml 16,7%ního NH^-EtOH a ponecháno reagovat při 60 °C po dobu 48 hodin v tlakové skleněné trubici. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií. (Eluent: ethylacetát - methanol = = 5:1), čímž se získalo 0,77 g určené sloučeniny jako hnědá tuhá látka. (Výtěžek 87 %.) Část produktu byla rekrystalizována z ethanolu, čímž se získaly čisté bezbarvé krystaly určené sloučeniny.
Teplota tání: 223 °c až 225 °C
NMR(CDC13 + DMSO-d6) £ (ppm): 1,26 (3H), 1,49 (3H),
2,80 - 3,30 (5H), 3,33 (1H) ,
3,78 (1H), 6,82 (1H), 7,98 (1H),
HS: 133 (50 %), 163 (100 %), 235 (M+, 3%)
Syntézní příklad 22
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methvlureido6H-pyrano/'2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethy1-7-hydroxy 8-amino-6H-pyrano/2,3-fýbenzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 55 mikrolitrů (0,935 mmol) methylisokyanatu a mícháno po dobu 23 hodin. Sražené krystaly byly zfiltrovány, čímž se získalo 227 mg určené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. (Výtěžek 92 %.)
Teplota tání: 213 °C až 215 °C
HS: 44, 202 (30 %), 274 (M+-H2O, 6 %)
Syntézní příklad 23
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylthioureido-6H-pyrano/2,3-f7benzo-2,1,3-oxadiazolu
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxv 8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 53 mg (0,935 mmol) methylisothiokyanatu a mícháno po dobu 23 hodin. Sražené krystaly byly ocfiltrovánv, čímž se získalo 122 mg určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 47 £.)
Teplota tání: 213 °C až 215 °C,
HS: 91 (62 %), 202 (67 5), 290, 308 (M+, 27 %)
Syntázní příklad 24
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-3-fenylureido6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
II /
O \
200 mg (0,350 mmol) 7,8-dihydro-5,6-dimethyl-7-hydroxy-3amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 102 mikrolitrů (0,935 mmol) fenylisokyanatu a mícháno po dobu 4 hodin. Sražené krystaly byly odfiltrovány,, čímž se získalo 203 mg určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly (Výtěžek 575.)
Teplota tání: 215 °C až 217 °C HS: 93, 163 (56 %), 321 (20 %), 354 (M+,
%)
Syntézní příklad 25
Syntéza 7,8-dihydro-6-dimethyl-7-hydroxy-8-trichloracetyl ureido-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O O
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H~pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 100 mikrolitrů (0,935 mmol) trichloracetyl isokyanatu a mícháno po dobu 5 hodin. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a bylo získáno 90 mg určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 25 %.)
Teplota tání: 248 °C až 250 °C.
HS: 44, 163 (43 %), 422 (M+, 2%)
Syntézní příklad 26
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-chlorpropylureido)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 192 mikrolitrů (1,87 mmol) 3-chlorpropylisokyanatu a mícháno po dobu 5 hodin. Vysrážené krystaly byly odebrány filtrací, čímž se získalo 250 mg určené sloučeniny jako bleděžluté krystaly.. (Výtěžek 41 %.)
C až 85 °C.
Teplota tání: 83 °
HS: 41 (53 %), 163, 318 (93 %), 354 (M+, 5 %)
Syntézní příklad 27
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlorethylureido)-6H-pyrano/2,3-//benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
II ^CNH(CH2) 2C1
N
N
H
N
OH
Me
Me
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano/2,3,l/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 200 mikrolitrů (1,87 mmol) 2-chlorethylisokyanatu a mícháno po dobu 6 hodin. Sražené krystaly byly odfiltrovány, čímž se získalo 480 mg určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 83 %.)
Teplota tání: 178 °C až 180 °C
HS: 87 (57 %), 163, 304 (78 %), 340 (M+, 8%)
Syntézní příklad 28
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isopropylureido-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 92 mikrolitrů (0,935 mmol) isokyanatu a mícháno po dobu 6 hodin. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čímž se získalo 120 mg určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly (Výtěžek 44 %. )
Teplota tání: 201 °c až 203 °C
HS: 43 (40 %), 202, 302 (20 %), 320 (M+, 12 %)
Syntézní příklad 29
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-ethoxykarbonylamino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O li
H COEt
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu, 166 mikrolitrů (1,19 mmol) triethylaminu a 20 mg dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 114 mikrolitru (1,19 mmol) ethylchlorformatu a mícháno po dobu 21 hodin. Reakční směs byla 3 x promyta vodou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti lováno a zbytek byl zpracování silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát - methanol = 20:1 (obj./obj .) ) , čímž se získalo 227 mg určené sloučeniny ve formě žlutého oleje (Výtěžek 87 %.)
HS: 133 (48 %), 235, 307 (M+, 25 %)
Syntézní příklad 30
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlorethoxy karbonylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu, 260 mikrolitrů (1,80 mmol) triethylaminu a 40 mg dichlormethanu bylo mícháno při teplotě místnosti a k tomu bylo přidáno 193 mikrolitrů 1,87 mmol 2-chlorethylchlorformatu a mícháno po dobu 21 hodiny. Reakční kapalina byla promyta 3 x vodou a pak vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl rekrystalizován z chloroformu, čímž se získalo 507 mg určené sloučeniny jako bleděžluté krystaly. (Výtěžek 87 %.)
Tepota tání: 164 °C až 166 °C
HS: 133 (48 %), 235, 307 (M+, 25 %)
Syntézní příklad 31
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3-oxalin
1-yl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
400 mg (1,17 mmol) sloučeniny získané v syntézním příkladu 30, 3,24 g (23,4 mmol) uhličitanu draselného, 388 mg (2,34 mmol) jodidu draselného a 50 ml absolutního acetonu bylo zahříváno za refluxu při teplotě místnosti po dobu 26 hodin. Pak byla směs ochlazena na teplotu místnosti a nerozpustné látky byly odfiltrovány, k výslednému filtrátu byl přidán ethylacetát a následovalo trojnásobné promytí vodou.
Takto získaná sloučenina byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpoouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát - methanol = 10:1 (obj./obj.)), čímž se získalo 339 mg určené sloučeniny jako hnědý olej.
(Výtěžek 94 %.) Část tohoto produktu byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž se získaly žluté krystaly mající následující fyzikální vlastnosti.
Teplota tání: 177,5 °C až 180 °C
HS: 43 (25 %), 272, 287 (65 %), 305 (M+, 8%)
Syntézní příklad 32
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3-imida zolin-l-yl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Sloučenina získaná v syntézním příkladu 27 byla zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 31 čímž se získala určená sloučenina jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 34 %.)
Teplota tání: 251 °C až 252,5 °C.
Syntézní příklad 33
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-cyklohexylurei do-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Za použití cyklohexylisokyanatu byla určená sloučenina získána jako bezbarvé krystaly stejným způsobem jako v syntézním příkladu 22. (Výtěžek 28 %.)
Teplota tání 203 °C až 206 °C.
Syntézní příklad 34
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(t-butylureido)-6H-pyrano/2,3-f7benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
Za použití terč.butylisokyanatu byla získána určená sloučenina jako bezbarvé krystaly stejným způsobem jako v syntézním příkladu 22. (Výtěžek 52 %.)
Teplota tání: 203 °C až 205 °C.
Syntézní příklad 35
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methoxykarbonylamino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
O
II
Za použití methylchlorformatu byla získána určená slouče nina ve formě žlutého oleje stejným způsobem jako v syntézním příkladu 29. (Výtěžek 19 %.)
Syntézní příklad 36
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8- (t-butylthioureido)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Použitím terč.butylsiothiokyanatu byla získána určená sloučenina stejným způsobem jako v syntézním příkladu 23 (výtěžek 57 %).
Syntézní příklad 37
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxohexahydropyrimidin-l-yl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Sloučenina získaná v syntézním příkladu 26 byla zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 31, čímž se získala určená sloučenina jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 39 %.)
Teplota tání 233 °C až 234 °C.
Syntézní příklad 38
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-chlorpropoxykarbonylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxdiazolu
Za použití 3-chlorpropylchlorformatu byla získána určená sloučenina jako žlutý olej stejným způsobem jako v syntézním příkladu 30. (Výtěžek 100 %.)
Syntézní příklad 39
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxotetrahydroxazin-3-yl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Sloučenina získaná v syntézním příkladu 38 byla zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 31, čímž se získala určená sloučenina jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 34 % . )
Teplota tání: 220 °C a ž 234 °C.
Syntézní příklad 40
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-acetoxy -8-diethylamino6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
ml pyridinu a 130 mg (1,27 mmol) acetanhydridu bylo přidáno do 103 mg (0,34 mmol) sloučeniny získané v syntézním příkladu 1 a mícháno při teplotě 80 až 90 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-n-hexan = 1:3 (obj./obj.), Rf = 0,3), čímž se získalo 90,4 mg určené slou čeniny jako žlutá tuhá látka. (Výtěžek 77 %.)
Syntézní příklad 41
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-diethylamino6H-pyrano/2,3-fýbenzo-2,1,3-oxadiazolu
310mg (1,1 mmol) sloučeniny získané v syntézním příkladu 1 bylo rozpuštěno ve 3 g benzenu a 0,20 g (1,02 mmol) triethylfosfitu bylo přidáno a zahříváno při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná sloučenina míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent:ethylacetat-n-he xan = 1:3 (obj./obj.) Rf = 0,3), čímž se získalo 267 mg určené sloučeniny ve formě žluté tuhé látky. (Výtěžek 91%.)
Syntézní příklad 42
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-acetoxy-8-diethylamino6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
OCOMe
Me
Me ml 2,5N chlorovodíkové kyseliny a 2 ml 1,4-dioxanu bylo přidáno k 316 mg (0,832 mmol) sloučeniny získané v syntézním příkladu 44 a ponecháno reagovat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. K tomu byl přidán vodný roztok uhličitanu sodného, až se produkt hydratoval a výsledný hydrát byl pak extrahován diethyletherem. Etherový roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku.
Zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-n-hexan = 1:1 (obj./obj.),
Rf = 0,5), čímž se získala požadovaná sloučenina jako žlutý olej. (Výtěžek 40 %.)
Syntézní příklad 46
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-karboxypropylamino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Roztok 18,4 mg (0,460 mmol) hydroxidu sodného, 1 ml vody a 4 ml ethanolu byl přidán k 80,6 mg (0,209 mmol) hydrochloridu získaného v syntézním příkladu 17 a ponechán reagovat po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs byla okyselena přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové a pak extrahován diethyletheremů. Pak byla vysušena diethyletherová vrstva bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž se získala požadovaná sloučenina jako bezbarvý olej.
Syntézní příklad 47
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-acetoxy-8-amino-6H-pyra no/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
OCOMe
240 mg (1,10 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu bylo rozpuštěno v 5 ml dichlormethanu a k tomu bylo přidáno 5 ml acetonitrilu a 0,5 ml BF^-diethyletherového komplexu. Po zreagování při teplotě místnosti po dobu 30 minut byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a paka byla reakční kapalina extrahována chloroformem. Pak byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku.
Zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatograf ií (eluent: ethylacetat-n-hexan = 1:1 (obj./obj.),
Rf = 0,3), čímž se získalo 152 mg požadované sloučeniny jako žlutý olej. (Výtěžek 50 %.)
HS: 163 (53 %), 188 (100 %), 277 (M+, 4%).
Syntézní příkld 48
Syntéza 7,8-dihydro-6,6- diethyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
87,7 mg (0,36 mmol) 7,8-dihydro-6,6-diethyl-7,8-epoxy6H-pyrano/2,3-£/benzo-2,1,3-oxadiazolu, 61 ml (0,72 mmol) piperidinu a 2 ml ethanolu bylo refluxováno po dobu 20 hodin za míchání. Po oddestilování rozpouštědla byl zbytek zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-n-hexan = 1:1 (obj./obj.), Rf = 0,3), čímž se získalo 30 mg požadované sloučeniny jako žlutý olej. (Výtěžek 25 %.)
Syntézní příklad 49
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-diethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu /
o \
Použitím 7,8-dihydro-6,6-diethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu byla požadovaná sloučenina získána jako bezbarvé krystaly stejným způsobem jako v syntézním příkladu 21. (Výtěžek 44 %.)
Teplota tání: 122 °C až 124 °C.
Syntézní příklad 50
Syntéza 7,8-di’nydro-6,6-diethyl-7-hydroxy-8-methylureido-6H pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Sloučenina získaná v syntézním příkladu 49 byla zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 22, čímž se získala požadovaná sloučenina ve formě hnědé=ho oleje (Výtěžek 89 %.)
Syntézní příklad 51
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-diethyl-7-acetoxy-8-amino-6H-pyrano/2,3-f7benzo-2,1,3-oxadiazolu
Za použití 7,8-dihydro-6,6-diethyl-7,8-epoxy-6Hpyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu byla požadovaná sloučenina získána jako bleděžluté krystaly stejným způsobem jako v syntézním příkladu 47. (Výtěžek 62 %.)
Teplota tání: 92 °C až 95 °C.
Syntézní příklad 52
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-kyan-3p-butyl-l-guanidino)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu
Roztok obsahoval 100 mg (0,29 mmol) sloučeniny získané) v syntézním příkladu 36, 97 mg (0,37 mmol) trifenylfosfinu, mikrolitrů tetrachloridu uhlíku, 40 mikrolitrů (0,29 mmol) triethylaminu a 1 mmol dichlormethanu a byl zahříván za refluxu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetat-n-hexan = 1:2 (obj./obj.), Rf = 0,1), čímž se získalo 77 mg bleděžlutých krystalů.
Roztok obsahoval 122 mg (0,39 mmol) takto získané sloučeniny, 21 mg (0,50 mmol) kyanamidu, 2 ml tetrahydrofuranu a 20 mg diisopropylethylaminu a tento roztok byl míchán po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly byly vyzvednuty filtrací, čímž se získalo 112 mg požadované sloučeniny jako bleděžluté krystaly.
(Výtěžek 80 %.)
Teplota tání: 146 °C až 148 °C.
Syntézní příklad 53
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8- (1-piperidinyl) 6H-pyrano/2,3-f/benzo-l,2,3-triazolu
0,14 g (0,44 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo rozpuštěno ve 23,7 g ethanolu a plynný vodík byl vháněn v přítomnosti 0,1 g 5%ního palladia na uhlíku jako katalyzátoru, po dobu 3 hodin při teplotě místnosti za atmosféric kého tlaku za míchání. Reakční kapalina byla zfiltrována za odsávání, čímž se z ní odstranil katalyzátor a rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž se získalo 0,12 g (výtěžek 95 %) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(1-piperidinyl)6,7-diamino-2H-benzo/b/pyranu jako temně rudý olej. Proto že je nestabilní, byl tento olej přímo použit při další diazotaci.
Celé množství diaminosloučeniny, získané v předešlém kroku, bylo rozpuštěno ve směsi 0,13 g kyseliny octové a 0,23 g vody a roztok byl připraven rozpuštěním 35 mg (0,51 mmol) dusitanu sodného v 0,15 g vody a tento roztok byl přidán k předešlému roztoku celý najednou při teplotě místnosti. Po zjištěné vzniku tepla byla takto získaná sloučenina zahřáta na vodní lázni při 80 °C po dobu 1 minuty.
K reakční směsi bylo přidáno 20 ml vody, 0,13 g hydroxidu sodného a 4,0 g chloridu sodného a tato směs byla pak extrahována 3 x pokaždé 40 ml ethylacetátu.
Ethylacetatová vrstva byla jímána, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována.
Rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž se získalo 0,10 g žlutě červeného prášku. 90 mg tohoto prášku bylo vyčištěno silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát - ethanol = 5:1), čímž se získalo 80 mg požadované sloučeniny jako bledý žlutohnědý prášek. Celkový výtěžek po těchto dvou krocích byl 72 %.
HS: 284 (M+ - H2<3, 18 %), 230 (M+ - 72, 100 %), 84 (5 %).
Syntézní příklad 54
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl)-6H-pyrano/2,3-f7benzo-l,2,3-triazolu
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-(1-pyrrolidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo rozpuštěno v 34,9 g ethanolu a plynný vodík byl vháněn.·, v přítomnosti 0,15 g 5%ního palladia na uhlíku jako katalyzátoru, při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za atmosférického tlaku za míchání. Reakční kapalina byla zfiltrována za odsávání, čímž se z ní odstranil katalyzátor a rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž se získalo 170 mg (výtěžek 94 %)
3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(1-pyrrolidinyl)-6,7diamino-2H-benzo/b/pyranu jako tmavě červený olej.
Celkové množství diaminosloučeniny získané v předešlém kroku bylo rozpuštěno ve směsi 0,19 g kyseliny octové a 0,34 g vody a roztok připravený rozpuštěním 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 vody byl přidán k předešlému, při teplotě místnosti. Po zjištění tvorby tepla byla výsledná směs zahřívána na vodní lázni při 80 °C po dobu 3 minut. Sloučenina pak byla následně zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 53, čímž se získalo 160 mg požado_ váné sloučeniny jako žlutavě hnědý prášek.
Celkový výtěžek po 2 těchto krocích byl 85 %.
HS: 288 (M+, 3 %), 270 (M+-H2O, 3 %), 216 (M+ -72, 88 %),
188 (M+ -100, 100 %), 70 (22 %).
Syntézní příklad 55
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-diethylamino 6H-pyrano/2,3-f/benzo-l,2,3-triazolu
Et Et
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-diethylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo rozpuštěno v 34,9 g ethanolu a plynný vodík byl vháněn v přítomnosti 0,15 g 5%ního palladia na uhlíku jako katalyzátoru při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin za atmosférického tlaku za míchání. Reakční kapalina byla odfiltrována za sání, čímž se odstranil z ní katalyzátor a rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž se získalo 0,15 g (výtěžek 83 %)
3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-diethylamino-6,7-diami no-2H-benzo/b/pyranu jako temně hnědý olej.
Celkové množství diaminosloučeniny, která byla získána v předešlém kroku, bylo rozpuštěno ve směsi 0,19 g kyseliny octové a 0,34 g vody a k tomu byl najednou přidán roztok připravený rozpuštěním 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 g vody při teplotě místnosti.
Po zjištění tvorby tepla byla výsledná směs zahřáta na vodní lázni na teplotu 80 °C po dobu 3 minut. Směs pak byla následně zpracována stejným způsobem jako v syntézním příkladu 53, čímž se získalo 70 g požadované sloučeniny jako bleděhnědý prášek. Celkový výtěžek po dvou krocích byl 37 %. HS: (FAB): 291 /(M+H)+/
Syntézní příklad 56
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl) 6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-thiadiazolu
0,28 g (0,87 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo roz puštěno v 44,8 g ethanolu a plynný vodík byl vháněn v přítomnosti 0,20 g 5%ního palladia na uhlíku jako katalyzátoru při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za atmosférického tlaku za míchání. Reakční kapalina byla zfiltrována za odsávání, čímž se z ní odstranil katalyzátor a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací, čímž se získalo 0,24 g (výtěžek
%) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(1-piperidinyl)6,7-diamino-2H-benzo/b/pyranu jako tmavočervený olej.
0,12 g (0,86 mmol) thionylanilinu a 4 g benzenu sbylo přidá no k předešlému a zahříváno za refluxu po dobu 2,5 hodin.
Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát - ethanol = 1:3), čímž se získalo 60 mg (výtěžek 23 %) požadované sloučeniny jako žlutá tuhá látka. HS: 84 (85 %), 247 (100 %), 319 (M+, 2 %).
Syntézní příklad 57
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-pirrolidinyl)-6H-pyrano/2,3-f/benzo-2,1,3-thiadiazolu
3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(1-pyrrolidinyl)6-amino-7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo zpracováno stejným způsobem jako v syntézním příkladu 56, čímž se získala požadovaná sloučenina jako bleděhnědé krystaly. (Výtěžek 25 %.)
Syntézní příklad 58
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-diethylamino6H-pyrano/*2,3-f/benzo-2,1,3-thiadiazolu
3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-diethylamino-6-amino7-nitro-2H-benzo/b/pyranu bylo zpracováno stejným způsobem jako v syntézním příkladu 56, čímž se získala požadovaná sloučenina jako hnědý olej. (Výtěžek 17 %.)
Syntézní příklad 59
Syntéza (-)-7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl) -6H-pyrano/*2,3-f/benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktivní (-)isomer sloučeniny ze syntézního příkladu 4)
14,7 g (206,2 mmol) pyrrolidinu bylo přidáno do 60 ml ethanolového roztoku obsahujícího 15,0 g (68,7 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 1 a zahříváno za refluxu po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, ke zbylému produktu bylo přidáno 100 ml vody a pak byla provedena extrakce chloroformem (100 ml x 1, ml x 2). Potom byl chloroformový roztok vysušen nad bez vodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku.
Zbytek byl zpracován silikagelovou sloupcovou chromato grafií (benzen - ethylacetát = 5:1 -τ 4:1) a získané krys tály byly rekrystalizovány ze směsi benzen:hexanu (1:2), čímž se získalo 13,8 g požadované sloučeniny jako žluté krystaly. (Výtěžek 69 %.)
240 ml chlorovodíkové kyseliny v methanolu (10%ní) bylo přidáno do 240 ml methanolového roztoku obsahujícího g (44,9 mmol) požadované sloučeniny a mícháno po dobu hodin při teplotě místnosti. Pak bylo rozpouštědlo oddes tilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl vykrystalizován ve 250 ml 2-propanolu, čímž se získalo 11,5 g hydrochloridu určené sloučeniny jako bezbarvé krystaly. (Výtěžek 78 %.) Teplota tání: větší než 200 °C (rozklad).
Syntézní příklad 60
Syntéza (+)-7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl)-6H-pyrano/2,3-f7benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktivní (+)isomer sloučeniny ze syntézního příkladu 4
Stejným způsobem jako v syntézním příkladu 59 bylo získáno 15,0 g (výtěžek 58 %) požadované sloučeniny jako žluté krystaly. Také stejným způsobem bylo získáno 12,9 g (výtěžek 82 %) hydrochloridu požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: větší než 200 °C (rozklad).
Formulační příklady
Formulační příklad 1
Složení tablet
Sloučenina (připravená v syntézním příkl.4) 10 g * laktosa 260 g prášková krystalická celulosa 600 g * kukuřičný škrob 350 g hydroxypropylcelulosa 100 g
CMC - Ca 150 g stearan hořečnatý 30 g celkem 1 500 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým způsobem a pak tabletovány, čímž se vytvořilo 10 000 tablet poovlečených cukrem, z nichž každá obsahovala 1 mg aktivní složky.
Formulační příklad 2
Složení tobolek
Sloučenina (připravená v syntézním příkl.4) 10 g laktosa 440 g prášková krystalická celulosa 1 000 g stearan hořečnatý 50 g celkem 1 500 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým způsobem a pak naplněny do želatinových tobolek, čímž se získalo 10 000 tobolek, z nichž každá obsahovala 1 mg aktivní látky.
Formulační příklad 3
Složení měkkých tobolek
Sloučenina (připravená v syntézním příkl.4) 10 g PEG400 479 g triglycerid nasycených mastných kyselin 1 500 g mátový olej 1 9 polysorbat 80 10 g celkem 2 000 g
Výše uvedené složky byly smíchány a naplněny do měkkých želatinových tobolek č. 3 obvyklým způsobem, čímž se získalo 10 000 měkkých tobolek, z nichž každá obsahovala 1 mg aktivní látky.
Formulační příklad 4
Složení masti
Sloučenina (připravená v syntézním příkl.4) 1,0 g kapalný parafin 10,0 g cetanol 20,0 g bílá vazelína 68,4 g ethylparaben 0,1 g L-menthol 0,5 g celkem 100,0 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým způsobem, čímž se získala l%ní mast.
Formulační příklad 5
Složení čípků
Sloučenina (připravená v syntézním příkl.4) 1 g Witepsol Η15χ/ 478 g Witepsol W35X// 520 g polysorbat 80 1 g celkem 1 000 g x/ ( ochranná známka pro triglyceridovou sloučeninu)
Výše zmíněné složky byly v roztaveném stavu smíchány obvyklým způsobem a nality do čípkových forem, načež následovalo ochlazení k ztuhnutí, čímž se získalo 1 000 čípků po 1 g, z nichž každý obsahoval 1 mg aktivní látky.
Formulační příklad 6
Složení injekce
Sloučenina (připravená v syntézním příkladu 4) 1 mg destilovaná voda pro injekci 5 ml
Tato formulace se připraví rozpuštěním sloučeniny v destilované vodě kdykoli je to třeba.
Farmaceutické testovací příklady
Testovací příklad 1
Test 1 pro účinek na stahovou sílu srdečních svalů
Zkušební metoda
Srdce bylo vyňato ze samců Hartley morčat a levá srdeč ní předsíň byla separována od něho v Krebs-Henseleitově kapalině provzdušňované směsí 95 % Oj a 5 % CC^. Vzorek se vznášel pod mpóKm 0,5 g v ústrojné lázni naplněné výživnou kapalinou, která byla udržována při teplotě 31 C.
K určení síly srdečních svalů levé srdeční předsíně byla elektrická stimulace transmulárně včleněna do vzorku pomocí platinových bipolárních elektro a vyvolané napětí kontrakcí síly srdečních svalů tohoto vzorku bylo zaznamenáno. Podmínky pro elektrickou stimulaci byly následující:
napětí:
doba:
frekvence:
x prahový potenciál k dosažení kontrakce (V) (ms) (Hz)
Po vyvážení vzorku, při němž byla vyměňována výživná kapalina, byl na vzorek akumulativně aplikován isoproterenol, čímž se získala maximální kontrakční reakce vzorku.
Pak byl přidaný isoproterenol vymyt, vzorek byl znmovu uveden do rovnováhy během 60 minut, zatímco se vyměňovala výživná kapalina. Pak se zkušební sloučeniny uvedené dále aplikovaly na vzorek, přičemž bylo zkoumáno jejich působení
Působení vyvolané aplikací 100 mikroM a 300 mikroM každé sloučeniny je vyjádřeno mírou změny (%) na základě maximální kontrakce (100 %) předtím získané, když byl aplikován isoproterenol.
Výsledky
Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce, která ověřuje, že sloučeniny tohoto vynálezu mají silný účinek na zvýšení kontrakce srdečních svalů a že tento účinek je závislý na koncentraci aplikované sloučeniny.
Výsledky testu 1 - vliv na kontrakční sílu srdečních svalů testovaná sloučenina míra změny (%) ve stahové síle srdečních svalů syntézní příklad
č.
100 mikroM
300 mikroM
1 24,7 52,7
z 44,2 84,0
3 55,7 135,0
36 67,5
Testovací příklad 2
Test 2 pro vliv na frekvenci srdečních tepů
Zkušební metoda
Srdce bylo vyňato ze samců Hartley morčat a pravá srdeční předsíň z něj byla separována v Krebs-Henseleitově kapalině aerované směsí 95 % O2 a 5 % CO2.
Vzorek byl vznášen pod napětím 1 g v ústrojné lázni naplněné výživnou kapalinou, která byla udržována při teplotě 31 °C.
Po uvedení vzorku do rovnováhy, zatímco se vyměňovala výživná kapalina, byl akumulativně aplikován isoproterenol u vzorku, aby se získala maximální reakce vzorku. Po vymytí aplikovaného isoproterenolu byl vzorek znovu uveaden do rovnováhy během 60 minut, přičemž se vyměňovala výživná kapalina. Načež byly aplikovány dále zmíněné sloučeniny na vzorek, přičemž byla zkoumána jeho reakce.
Relativní změna (%) v rychlosti srdečních tepů vzorku vlivem přídavku testované sloučeniny (100 mikroM nebo 300 mikroM) byla získána ve vztahu k maximální reakci (100 %) předtím získané, když byl aplikován isoproterenol.
Výsledky
Výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce, která ověřuje, že sloučeniny tohoto vynálezu mají účinek spočívající ve snížení rychlosti srdečních tepů a že tento účinek je závislý na koncentraci aplikované sloučeniny.
Výsledky testu 2 - účinek na rychlost srdečních tepů testovaná změna (%) v rychlosti srdečních tepů sloučenina syntézní 100 mikroM 300 mikroM příklad č.
- 17,7
-12,8
-15,6
-73,3
-25,0
-53,8
Testovací příklad 3
Test 3 pro účinek na srdeční funkci anestetizovaných psů
Zkušební metoda
Samice a samci mongrel psů byli anestetizováni pentabarbitalem sodným a udržováni pod umělým dýcháním. Kanyla byla zasunuta do břišní aorty skrz pravou bércovou tepnu a tlak krve zvířete byl měřen deformačním zesilovačem tlaku pomocí snímače tlaku. Rychlost srdečních tepů zvířete byla měřena na základě momentální tepové vlny srdce pomocí tlakové vlny krve jako spouštěče. Katetrový snímač tlaku byl zaveden do levé komory z levé krční tepny a vnitřní tlak v levé komoře byl měřen zesilovačem tlakového napětí. Vnitřní tlak v levé komoře byl diferenciován pomocí diferenciační jednotky, čímž se získala primární diferenciovaná hodnota vnitřního tlaku v levé komoře (tato hodnota odpovídá řídicí míře systolického tlaku levé komory, LV dp/dlroax).
Testované sloučeniny zmíněné dále, byly rozpuštěny ve směsném rozpouštědle polyethylenglykol-400, ethanol a voda (2:3:5) a zavedeny bolus dávkovačem skrz kanylu zavedenou do levé cefální žíly zvířete. Před testem bylo vyzkoušeno, že samotné směsné rozpouštědlo neovlivňuje srdeční funkci a tlak krve zvířete.
Výsledky
Výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce, která ověřuje, že sloučeniny tohoto vynálezu mají silný účinek na zvýšení kontrakce srdečních svalů a silný účinek na snížení rychlosti srdečních tepů bez jakéhokoli ovlivnění tlaku krve.
Výsledky testu 3 (Účinek sloučeniny ze syntézního příkladu 59 /(-)-isomer sloučeniny z produkčního příkladu 4)/ intravenózně podané anestetizovaným psům - změna (%) (jako průměr 3 testů) ve vztahu k hodnotě získané před přídavkem této sloučeniny.)
{ Testované položky / Podané množství t (mg/kg) Čas min)
0 1 3 5 10 20
primární 1 0 14,3 8,0 3,1 -0,8 -2,4
diferencovaná
hodnota ynitřního tlaku v levé komoře 3 0 18,9 13,5 9,1 4,3 1,4
rytmus 1 0 -5,7 -5,8 -5,2 -4,0 4,1
srdečních
LtePů , ... 3 0 -10,6 -11,0 -10,4 7,0 . 5,0
střední tlak 1 0 1,0 0,1 -0,1 -0,4 -2,3
krve 3 0 2,6 2,0 2,5 2,3 3,2

Claims (3)

1. Léčivo pro srdeční nedostatečnost vyznačené tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jednu ze sloučenin následujícího vzorce I, jejich optických isomerů, jejich stereoisomerů a jejich farmakologicky akceptovatelných solí, když je mohou tvořit, kde
X a X neexistují nebo představují atom kyslíku,
X představuje atom kyslíku, atom síry, atom dusíku (uvedený atom dusíku je nesubstituován nebo substituován atomem vodíku nebo C^-C^ alkylovou skupinou), C(0), C(S), nebo C(N-CN),
A představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo
5 5
OC(O)R (kde R představuje C1~C4 alkylovou skupinu), nebo může tvořit jednoduchou vazbu společně s B,
B představuje atom vodíku nebo může tvořit jednoduchou vazbu spolu s A,
100
R a R jsou stejné nebo odlišné od sebe a představuji atom 1 2 vodíku nebo C^-C^ alkylovou skupinu, nebo R a R mohou spolu tvořit 1,4-butylenovou nebo 1,5-pentylenoVou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Ci-C4 alkylovou skupinou nebo skupinami, .
3 4.
R a R jsou stejné nebo od sebe odlišné a představují atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cg alkylovou skupinu /přičemž tato alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C(-alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu,
CHÍOR^ (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu,kya.noskupinu a nitroskupínu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2~Cgalkenylovou skupinu /přičemž tato alkenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnu jícfatom halogenu, karboxylovou skupinu, C2“Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu,hydr•oxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupínu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2~Cgalkinylovou skupinu /přičemž alkinylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu,
101
C^C^alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1~C4alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu' (která jenesub bstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, Cgv Cgcykloalkylovou skupinu /přičemž tato cykloalkylové skupgna je nesubstituované nebo substituována ales/ poň jedním subsituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C-^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, fenylovou skupinu (která je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C, -Chalkoxyskupinu),nebo C(=Y)ZR6 /kde Y představux 4 7 7 je atom kyslíku, atom síry nebo NR (ve které R plředstavuje atom vodíku, kyanovou skupinu, nitroskupinu, C^-C^alkylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, nebo CO2R8 (R představuje C^-C^alkylovou skupinu)), * Q
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR (kde t R představuje atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cgalkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybra102 ným ze skupiny zahrnující atom halogenu,,hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyánovou skupinu a nitroskupinu/ nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2-Cgalkenylovou skupinu /uvedená alkenylová skupina je nesubstituované nebo substituována lespoň jedním substituentem vybraným ze skkupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu,
C2“Cjalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Cl~C4alkoxyskupinUř CH(OR)2skupinu (ve které R představuje C^-C4'alkylovou skupinu), fenylovou skupinu, (která je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyánovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu C2~C5 /uvedená alkinylová skupina je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C^alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Cj-C^alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu (která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C1-C4alkoxyskupinu, nebo je nesubstituované), formylovou skupinu, kyánovou skupinu a nitroskupinu/, C^CgCykloalkylovou skupinu /uvedená cykloalkylová skupina je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C^C^alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C4alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu, (která je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny
103 zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/, nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu)), g
a R představuje atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cg alkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-C5alkoxyka rbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu,(která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2~Cgalkenylovou skupinu /tato alkenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, skupinu CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu/, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C2~ Cgalkinylovou skupinu /uvedená alkinylová skupina je ne substituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu,
105 kýlovou skupinu, nitroskupinu, SO^H nebo PO^E^))// nebo a mohou společně tvořit (CH2)mX^(CH2)^ které m a 1 každý představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž 4 jejich součet je 3,4 nebo 5, X představuje atom kyslíku,atom síry nebo NRX ^ve které R představuje atorn^ vodíku,·C^-C^alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu r nebo r3 a R^ mohou společně tvořit skupinu (CH2)nZC(=Y) (ve které n představuje číslo 2, 3 nebo 4 a Z a Y mají stejný význam jaký byl uveden dříve).
2. Léčivo pro srdeční nedostatečnost vyznačené tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu ze sloučenin následujícího vzorce II, jejich optických isomerů, jejich stereoisomerů, jejich farmakologický akceptovatelných solí, když je mohou tvořit,
R15 R16
N
106 kde g
X neexistuje nebo představuje atom kyslíku,
X8 představuje atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku (uvedený atom dusíku je nesubstituovaný nebo substituován atomem vodíku nebo C^-C^alkylovou skupinou, A A představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo
17 17
OC(O)R (kde R představuje C^-C^alkylovou skupinu),
B1 představuje atom vodíku,
13 14
R a R jsou stejne nebo od sebe odlišné a představují atom vodíku nebo C.-C.alkylovou skupinu,
15 16 X 4:
R a R jsou stejné nebo od sebe odlišné a představují atom vodíku, nerozvetvenou nebo rozvětvenou C^-Cgalkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C^-Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu ? a nitroskupinu/, C^-CgCykloalkylovou skupinu /tato cykloalkylová skupina je nesubstituovaná ’ nebo substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom halogenu, karbaoxylovou skupinu, C2~Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupínu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-c^alkylovou skupinu),
107 fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C-^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupin a nitroskupinu/, fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C.-C4alkoxyskupinu, nebo C(=Y^)Z^R^^ fve které Y1 představuje atom kyslíku, atom síry 19 19 neabo NR (ve které R představuje atom vodíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, C^-C^alkylovou skupinu nebo C.-C.alkoxyskupinu), Z^ představuje atom
-* 4 20 20 kyslíku, atom síry nebo NR (kde R představuje atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C^-Cgalkylovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituována nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^C^alkylovou skupinu, fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/, C^-Cgcykloalkylovou skupinu /uvedená cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2~Cgalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (ve které R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo
108 substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, C-^-C^alkoxyskupinu) , formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/ nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a c£C4ai]<OXyS]CUpj_nu) ) a R18 představuje atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou C.-Coalkýlovou skupinu /uvedená alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, Cn-CKalkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C-^-C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (kde R představuje C-^-C^alkylovou skupinu, fenylovou skupinu (která je nesubstituo váná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu/ C^-CgCykloalkylovou skupinu /uvedená cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, C2-Cgalkoxykarbonylovou skupinu, C^C^alkoxyskupinu, CH(OR)2 (kde R představuje C^-C^alkylovou skupinu), fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná ůnebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu), formylovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinuý nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze
109 .15
R15 a .16 skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu)J nebo mohou spolu tvořit 1,4-butylenovou nebo 1,5-pentylenovou skupinu /uvedený butylen a pentylen jsou nesubstituované nebo substituovány alespoň jedním substituentem vybraným z C^-C^alkylové skupiny, fenylové skupiny (která je nesubstituované nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C.-C.alkoxyskupinu), atomu halo21 2T ’ genu a OR (kde R představuje atom vodíku,
22 z 22
C^-C^alkylovou skupinu, COR (ve které R představuje C^-C4alkylovou skupinu, nitroskupinu,
SO^H nebo PO^t^))./, nebo *7 ** mohou spolu tvořit skupinu (Cí^lp Vve které o a p je každý celé číslo 1, 2 nebo 3, v 7 přičemž jejich součet je 3, 4 nebo 5, X predsta23 o vuje atom kyslíku, atom síry nebo NR /ve které 23
R představuje atom vodíku, C^-C^alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu (která je nesubstituovaná nebo substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a C^-C^alkoxyskupinu^/J, nebo mohou spolu tvořit skupinu (CH9) Z^C(=Y^) (kde
-. z 11 q představuje celé číslo 2, 3 nebo 4 a Z a Y mají stejné významy jak byly uvedeny výše.
3. Léčivo pro srdeční nedostatečnost podle nároku 2 vyznačené tím, že R^ ve vzorci II představuje atom vodíku a Rx představuje C(=Y )NHR (kde Y představuje atom kyslíku, atom síry nebo N-CN, a R24 představuje fenylovou skupinu, nebo C^-Cgalkylovou skupinu, která může být rozvětvena.
CZ952540A 1993-04-02 1994-04-01 Medicaments for heart insuffiency CZ254095A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7686093 1993-04-02
JP3730394 1994-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ254095A3 true CZ254095A3 (en) 1996-01-17

Family

ID=26376437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952540A CZ254095A3 (en) 1993-04-02 1994-04-01 Medicaments for heart insuffiency

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5919806A (cs)
EP (1) EP0693283A4 (cs)
KR (1) KR960700713A (cs)
CN (1) CN1120313A (cs)
AU (1) AU677643B2 (cs)
CA (1) CA2158931A1 (cs)
CZ (1) CZ254095A3 (cs)
HU (1) HUT73971A (cs)
NO (1) NO307284B1 (cs)
NZ (1) NZ262960A (cs)
RU (1) RU2128043C1 (cs)
SK (1) SK117195A3 (cs)
TW (1) TW384291B (cs)
UA (1) UA27973C2 (cs)
WO (1) WO1994022442A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101085979B1 (ko) * 2004-03-23 2011-11-22 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 항부정맥제로 사용되는 삼환계 벤조피란 화합물
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
ES2562027T3 (es) * 2009-04-30 2016-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Formas cristalinas novedosas de un compuesto de benzopirano tricíclico y procesos de producción del mismo

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3163018D1 (en) * 1980-02-02 1984-05-17 Beecham Group Plc Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
JPH0699439B2 (ja) * 1988-02-03 1994-12-07 日産化学工業株式会社 ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
JP2658198B2 (ja) * 1988-06-23 1997-09-30 日産化学工業株式会社 ピラノベンゾトリアゾール誘導体
JPH02152974A (ja) * 1988-12-02 1990-06-12 Nissan Chem Ind Ltd 新規クロマノール硝酸エステル類
JP2876712B2 (ja) * 1989-07-17 1999-03-31 日産化学工業株式会社 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
US5097037A (en) * 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
CA2077541C (en) * 1990-03-21 1998-08-18 Eric N. Jacobsen Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby
DE4010097A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Basf Ag Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung
US5164509A (en) * 1990-11-26 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzodiazolo analogs
EP0492391A3 (en) * 1990-12-26 1993-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Hair growth stimulator
US5352814A (en) * 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
JPH05301878A (ja) * 1991-08-30 1993-11-16 Nissan Chem Ind Ltd 不斉エポキシ化反応

Also Published As

Publication number Publication date
EP0693283A1 (en) 1996-01-24
HU9502875D0 (en) 1995-11-28
US5919806A (en) 1999-07-06
NZ262960A (en) 1997-06-24
CA2158931A1 (en) 1994-10-13
SK117195A3 (en) 1997-04-09
AU677643B2 (en) 1997-05-01
HUT73971A (en) 1996-10-28
NO953860D0 (no) 1995-09-29
EP0693283A4 (en) 1997-07-23
NO953860L (no) 1995-11-28
TW384291B (en) 2000-03-11
RU2128043C1 (ru) 1999-03-27
UA27973C2 (uk) 2000-10-16
WO1994022442A1 (en) 1994-10-13
KR960700713A (ko) 1996-02-24
CN1120313A (zh) 1996-04-10
NO307284B1 (no) 2000-03-13
AU6292794A (en) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0389861B1 (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2237221C (en) Protein kinase c inhibitor
EP2864318B1 (en) 2-aminopyrazine derivatives as csf-1r kinase inhibitors
KR100818061B1 (ko) 아미드 화합물 및 그의 용도
PT98011B (pt) Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos
IE920346A1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
JP6951406B2 (ja) フラバグリン誘導体
CA2862698A1 (en) Azaheterocyclic compounds
AU2017201415C1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
US5889003A (en) Flavone compounds
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
CS185291A3 (en) Benzopyrane derivatives and their heterocyclic analogs as anti-ischemic agents
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
US6077841A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
EP1610790B1 (en) Anticancer compounds
US4962200A (en) Nitrogen-containing compound
EA007595B1 (ru) Производные имидазохинолина в качестве лигандов аденозиновых арецепторов
JPH0249788A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
CZ254095A3 (en) Medicaments for heart insuffiency
US4883872A (en) 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
JPH07300414A (ja) 心不全治療薬
NO177749B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner
JP2001031652A (ja) 六員環複素環類
JPS6226282A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic