SK117195A3 - Heart failure remedy - Google Patents

Heart failure remedy Download PDF

Info

Publication number
SK117195A3
SK117195A3 SK1171-95A SK117195A SK117195A3 SK 117195 A3 SK117195 A3 SK 117195A3 SK 117195 A SK117195 A SK 117195A SK 117195 A3 SK117195 A3 SK 117195A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
substituents
unsubstituted
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1171-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyotomo Seto
Hiroo Matsumoto
Yoshimasa Kamikawaji
Kazuhiko Ohrai
Toru Yamashita
Yukinori Masuda
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of SK117195A3 publication Critical patent/SK117195A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

LIEK PRE SRDCOVÚ NEDOSTATOČNOSŤ
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia farmaceutický aktívnych benzopyránových derivátov, ako liekov na srdcovú nedostatočnosť cicavcov vrátane ľudí.
Doterajší stav techniky
Japonské patentové prihlášky č. Hei 2-4791, č. Hei 2-49788, č. Hei 2-152974 a č. Hei 5-43432, patent USA č. 4,900,752, európsky patent č. 327,127 a EP-A-492,391 zverejňujú možnosť použitia benzopyránových derivátov ako liekov na liečenie porúch kardiovaskulárnych systémov, akými sú hypertenzia, angína pectoris, arytmia atď. a tiež ako prostriedky stimulujúce rast vlasov pri liečení plešatosti. Nevzťahujú sa však na možnosť použitia týchto derivátov, ako liekov na liečenie ochorení spojených so srdcovou nedostatočnosťou.
Podstata vynálezu
Autori tohto vynálezu sa intenzívne zaoberali rozmanitými benzopyránovými derivátmi, aby získali tie, ktoré majú účinok na otváranie pomalého draslíkového kanála, pričom nepotláčajú srdcovú činnosť, ale posilňujú kontrakcie srdca a zistili, že zlúčeniny nasledovného vzorca (I) majú silné kardiotonické účinky. Na báze tohto objavu je vytvorený predkladaný vynález.
Podstata vynálezu spočíva v tom, že liek pre srdcovú nedostatočnosť obsahuje ako aktívnu zložku minimálne jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (I) , ich optické izoméry, stereoizoméry a ich farmaceutický prípustné soli, ak môžu soli vytvárať:
(I) kde X1 a X2 neexistujú alebo predstavujú atóm kyslíka; X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka (tento atóm dusíka nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C1-C4), C(0), C(S) alebo C(N-CN);
A predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)r5 (kde predstavuje alkylovú skupinu C1-C4), alebo môže spolu s B vytvárať jednoduchú väzbu;
B predstavuje atóm vodíka alebo môže spolu s A vytvárať jednoduchú väzbu;
Ί 0
R a R sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu C1-C4, alebo R1 a R2 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná alkylovou
skupinou (skupinami) C^-C^;
R3 a R4 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, Cj-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci~c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci_c4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C^-C^ alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm
halogénu, hydroxylová skupina a ci-c4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť. atóm halogénu, karboxylová skupina, C2“C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C4)» fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina) alebo C(=Y)ZR6 [kde Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR7 (kde R7 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu C-]_-C4, C1-C4 alkoxyskupinu alebo CO2R8 (R8 predstavuje alkylovú skupinu C^-C^)); Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR9 (kde R9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, ^2”'“δ alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-j^-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina) ,
formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci~C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-^-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^J , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina,
formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ciC4 alkoxyskupina)); a R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cq {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-]_-C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-L~C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu
C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1C4 alkoxyskupina, CH(0R)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina)]; alebo
R3 a R4 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
1,5-pentylénovú skupinu {táto 1,4-butylénová skupina a 1,5-pentylénová skupina nie sú substituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina C1-C4, fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina), atóm halogénu, OR10 (kde R10 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu cl_c4' COR11 (R11 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, nitroskupinu, SO3H alebo PO-jI^))}; alebo
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)mX4(CH2)!
[kde m i 1 predstavujú celé čísla alebo 5; X4 predstavuje
1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, atóm kyslíka, atóm síry alebo
NR12 {kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu
Ci-c4 alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byt atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina)}]; alebo
R3 a
R4 môžu spolu vytvárať (CH2)nZC(=Y) (kde n predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4; a
Z a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie).
Predkladaný vynález sa týka liekov na srdcovú nedostatočnosť, ktorých aktívnymi zložkami sú uvedené zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu posilňujú kontrakcie srdcových svalov a podporujú kardiálne funkcie, preto sú vhodné ako lieky na liečenie srdcovej nedostatočnosti. Nielenže majú kardiotonické účinky, ale majú i silný vplyv na zníženie tepovej frekvencie srdca.
V ďalšom budú podrobnejšie vysvetlené substituenty v zlúčeninách vzorca (I).
V tejto špecifikácii n- znamená normálny; i- znamená izo; sec- znamená sekundárny; t- znamená terciárny; c- znamená cyklo-; Me znamená metyl; Et znamená etyl; Pr znamená propyl; Bu znamená butyl; Pen znamená pentyl; Hex znamená hexyl a Ph znamená fenyl.
R1 a R2 môžu napríklad byť atóm vodíka, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu a t-Bu. R1 a R2 môžu spolu vytvárať (CH2)4 alebo (CH2)5, čím vzniknú spirokruhy.
A môže napríklad byť OH, OC(O)Me, OC(O)Et, OC(O)-n-Pr, OC(O)-i-Pr, OC(O)-n-Bu, OC(O)-i-Bu, OC(O)-sec-Bu,
OC(O)-t-Bu atď.
A a B môžu spolu vytvárať jednoduchú väzbu.
X môže napríklad byť atóm kyslíka, atóm síry, C(O),
C(S), NH, NMe, NEt, N-n-Pr, N-i-Pr, N-c-Pr, N-n-Bu, N-i-Bu, N-sec-Bu, N-t-Bu atď.
R3 a R4 môžu napríklad byť atóm vodíka, Me, Et, n-Pr, i-Pr, c-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, t-Bu, n-Pen, c-Pen, n-Hex, c-Hex, Ph, benzyl, para-chlórofenylmetyl, para-fluórofenylmetyl, para-brómofenylmetyl, fenyletyl, para-chlórofenyletyl, para-fluórofenyletyl, para-brómofenyletyl, CH2C02H, CH2CO2Me, CH2CO2Et, (CH2)2CO2Me, (CH2)2CO2Et, (CH2)2CH(OMe)2, (CH2)2CH(OEt)2, (CH2)3OH, (CH2)3OMe, (CH2)3OEt, (CH2)3C1, (CH2)3Br, (CH2)3F, (CH2)3CH(Me)2, C(O)O-i-Pr,
C(0)O-sec-Bu,
C(0)0-n-Hex, (ch2)3co2h, (CH2)3CH(Et)2,
C(O)O-c-Pr,
C(0)0-t-Bu,
C(0)0-c-Hex, (CH2)3CO2Me,
C(0)0Me,„ C (O) OEt,
C(O)0-n-Bu,
C(0)0-n-Pen,
C(O)O(CH2)2C1, (CH2)3CO2Et,
C(0)0-n-Pr,
C(0)0-i-Bu,
C(O)O-c-Pen,
C(O)O(CH2)2Br,
C(O)O(CH2) 3C1,
C(O)O(CH2) 3Br,
C(O)OPh, C(O)OCH2Ph,
C(O)NHMe, C(O)NHEt, C(0)NH-n-Pr, C(O)NH-í-Pr, C(O)NH-c-Pr,
C(0)NH-n-Bu, C(0)NH-i-Bu, C(0)NH-sec-Bu, C(O)NH-t-Bu, C(0)NH-n-Pen, C(0)NH-c-Pen, C(0)NH-n-Hex, C(0)NH-c-Hex, C(O)NH(CH2)2C1, C(O)NH(CH2)2Br, C(0)NH(CH2)3C1, C(0)NH(CH2)3Br, C(O)NHPh, C(0)NHCH2Ph, C(0)NHC(O)CC13, C(S)NHMe, C(S)NHEt, C(S)NH-n-Pr, C(S)NH-Í-Pr, C(S)NH-c-Pr, C(S)NH-n-Bu, C(S)NH-i-Bu, C(S)NH-sec-Bu, C(S)NH-t-Bu, C(S)NH-n-Pen, C(S)NH-c-Pen, C(S)NH-n-Hex, C(S)NH-c-Hex,
C(S)NH(CH2)2C1, C(S)NH(CH2)2Br, C(S)NH(CH2)3C1,
C(S)NH(CH2) 3Br, C(S)NHPh, C(S)NHCH2 Ph, C(N-CN)NHMe,
C(N-CN)NHEt, C(N-CN)NH-n-Pr, C(N-CN)NH-i-Pr,
C(N-CN)NH-c-Pr, C(N-CN)NH-n-Bu, C(N-CN)NH-i-Bu,
C(N-CN)NH-sec-Bu, C(N-CN)NH-t-Bu, C(N-CN)NH-n-Pen,
C(N-CN)NH-c-Pen, C(N-CN)NH-n-Hex, C(N-CN)NH-c-Hex,
C(N-CN)NH(CH2)2ci, C(N-CN)NH(CH2)2Br, C(N-CN)NH(CH2)3C1,
C(N-CN)NH(CH2)3Br, C(N-CN)NHPh, C(N-CN)NHCH2Ph alebo skupiny
podľa nasledovných schém Q1 až Q36, na ktorých k atómom
dusíka naviazané R3 a R4 vytvárajú spoločnú väzbu.
Q 1 \ΛόΗ 1 °H 0 1 / V.Me S'mc 1 Ä 0 1
Qi Q2 Q3 Q4 Q5
1 n'”' (Č 1 0 1 CjT^OH cy N 1
Q6 Q7 Q8 Q9 Q10
OH Ó 1 Q-Me | Me Me Sr 1 Me^.Me 0 1 Q. I
QH Q12 Q13 Q14 1 Q15
a* N | Ó 00 c? 1 1 1 ô N 1 Q20
1 QI6 Q17 Q18 Dk 1 Q19
H C) N 1 MC ό hT 1 ťn N 1 O 1 /—NH <>< 1
Q21 Q22 Q23 Q24 Q25
Spomedzi liekov pre srdcovú nedostatočnosť je v predkladanom vynáleze preferovaný liek pre srdcovú nedostatočnosť obsahujúci ako aktívnu zložku najmenej jednu zo zlúčenín vzorca (II), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať:
(ID kde X6 neexistuje alebo predstavuje atóm kyslíka;
X5 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka (tento atóm dusíka nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C1-C4); A^· predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)R17 (kde R17 predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^);
B1 predstavuje atóm vodíka,·
R13 a R14 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu Ci-C4;
R15 a R16 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a £^1'^4 alkoxyskupina) , formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci_c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina) alebo C(=Y1)Z1R18 [kde Y1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR19 (kde R19 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu Ci-C4 alebo alkoxyskupinu) ; Z3· predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR20 (kde R20 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Cj-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci~c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu bytí atóm halogénu, hydroxylová skupina a Q]__C4 alkoxyskupina) , formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu Cg-Cg {táto cykloalkylovú skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-l-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci”C4 alkoxyskupina)); a R18 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C1-C8 {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu <-l“C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu Cg-Cg {táto cykloalkylovú skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byt: atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
Ci-C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cj-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituentmi, ktorými substituovaná jedným alebo viacerými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina)]; alebo a môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
1,5-pentylénovú skupinu {tento butylén a pentylén nie sú substituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina Cj-C4, fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-^-C^ alkoxyskupina, atóm halogénu a OR21 (kde R21 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C1-C4, COR22 (kde R22 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, nitroskupinu, SO^H alebo PO3H2))}; alebo
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2)QX7(CH2)p [kde o i p sú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5; X7 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR23 (kde R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Ci-C4 alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina)}]; alebo
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2) qZ-’-C (=71) (kde q q
Q predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4; a Zx a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie).
V ďalšom sú uprednostňované tie vyššie uvedené lieky pre srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde RX3 vo vzorci (II) predstavuje atóm vodíka a R16 predstavuje C(=Y2)NHR24 (kde Y2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN a R24 predstavuje fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu C1-CQ, ktorá môže byť rozvetvená).
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde R15 a R1^ vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2) j^NHC (=Y3) (kde k je celé číslo 2, 3 alebo 4 a Y3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN).
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II) , kde R15 i R16 vo vzorci (II) predstavujú alkylové skupiny C^-Cg.
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde r!5 a spolu vytvárajú (CH2)4 alebo (CH2)g.
V ďalšom sú uvedené príklady zlúčenín podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu, v ktorých označuje neprítomnosť X1 resp. X2. Qn má vyššie definovaný význam. (Qn (R3-)(R4-)N-)
Tabuľka 1
No. X x* x2 A B R1 R2 R· R4
1 0 - 0 OH H Me Me Bt Bt
2 0 - 0 OH H Me Me (R.-XR.-)N- · Q8
3 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q8
4 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- « Q1
5 0 - - OH H Me Me H Me
6 0 - - OH H Me Me H CH2Ph(p-F)
7 0 - - OH H Me Me H CHĺPh
8 0 - - OH H Me Me Me CH2Ph
9 0 - - OH H Me Me H n-Hex
10 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q22
11 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q21
12 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q23
13 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- · Q17
14 0 - - OH H Me Me (R,-XR<-)N- = Q19
15 0 - - OH H Me Me (Ri-XR.-)N- = Q20
. 16 0 - - OH H Me Me H (CH.XOMe
17 0 - - OH H Me Me H (CH2)>CO2Bt
18 0 - - OH H Me Me H CH2CO2Bt
19 0 - - OH H Me Me H (CHO.Cl
20 0 - - OH H Me Me H (CH2)2OH
21 0 - - OH H Me Me H H
22 0 - - OH H Me Me H C(O)NHMe
23 0 - - OH H Me Me H C(S)NHMe
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X X1 X2 A B R1 R2 R’ R4
24 0 - - OH H Me Me H CCO)NHPh
25 0 - - OH H Me Me H C(O)NHC(O)CCh
26 0 - - OH H Me Me H C(O)NH(CHS),C1
27 0 - - OH H Me Me H C(O)NH(CH2)2C1
28 0 - - OH H Me Me H C(O)NH-i-Pr
29 0 - - OH H Me Me H C<O)OBt
30 0 - - OH H Me Me H C(O)O(CH2)2C1
31 0 - - OH H Me Me (Ri-)(R<-)N- = Q26
82 0 - - OH H Me Me (R,-)(R.-)N- = Q25
33 0 - - OH H Me Me H C(0)NH-c-Hex
34 0 - - OH H Me Me H C(O)NH-t-Bu
35 0 - - OH H Me Me H C(O)OMe
36 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-t-Bu
87 0 - - OH H Me Me (R.-XR.-)N- = Q81
38 0 - - OH H Me Me H C<0>0<CHí)»C1
39 0 - - OH H Me Me (R.-)(R«-)N- = Q82
40 0 - 0 OC(O)Me H Me Me Bt Bt
41 0 - - OH H Me Me Bt Bt
42 0 - - OC(O)Me H Me Me Bt Bt
43 0 - - OC(0)Me H Me Me (R.-)(R(-)N- = Q8
44 0 - - OH H Me Me H (CH2)8CH(OBt)2
45 0 - - OH H Me Me (R«-)(R»-)N- = Q2
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. x x1 X2 A B R* R2 R’ R4
46 0 - - OH H Me Me H (CH:),CO2H
47 0 - OC(O)Me H Me Me H H
48 0 - OH H Et Et (R>-)(R«-)N- = Q8
49 0 - OH H Et Et H H
50 0 - OH H Et Bt H C(O)NHMe
51 0 - OC(O)Me H Et Bt H H
52 0 - OH H Me Me H C(N-CN)NH-t-Bu
53 NH - OH H’ Me Me (R«-)(R<-)N- = «8
54 NH - OH H Me Me (R.-)(R«-)N- · Q1
55 NH - OH H Me Me Et Et
56 S - OH H Me Me (R.-)(R.-)N- = Q8
57 S - OH H Me Me (Ri-)(R<-)N- = Q1
58 S - OH H Me Me Bt Bt
59 0 - OH H Me Me (R,-)(R4-)N- = Q3
60 0 - OH H Me Me (R.-)(R4-)N- = Q4
61 0 - OH H Me Me (R,-)(R<-)N- = Q5
62 0 - OH H Me Me (R.-)(R«-)N- = Q6
68 0 - OH H Me Me (Rt-)(R«-)N- = Q7
64 0 - OH H Me Me (R,-)(R»-)N- = Q9
65 0 - OH H Me Me (R.-)(R«-)N- = Q10
66 0 - - OH H Me Me (R«-)(R«-)N- = Qll
67 0 - - OH H Me Me (Ri-)(R<-)N- = Q12
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X X* x2 A B R1 R2 R’ R4
68 0 - - OH H Me Me (R,-)(R.-)N- = Q13
69 0 - - OH H Me Me (R,-)(R<-)N- = Q14
70 0 - - OH H Me Me (R.-)(R<-)N- = Q15
71 0 - - OH H Me Me (R,-)(R.-)N- = Q16
72 0 - - OH H Me Me (R,-)(R,-)N- = Q18
73 0 - - OH H Me Me (R.-)(R.-)N- = Q24
74 0 - - OH H Me Me (Ri-)(R<-)N- = Q27
75 0 - - OH H Me Me (R,-)(R<-)N- = Q28
76 0 - - OH H Me Me (R.-)(R«-)N- = Q29
77 0 - - OH H Me Me (R,-)(Rt-)N- = Q30
78 0 - - OH H Me Me (R.-)(R<-)N- = Q33
79 0 - - OH H Me Me (R>-)(Rí-)N- = Q34
80 0 - - OH H Me Me (R,-)(R<-)N- = Q35
81 0 - - OH H Me Me (R.-XRHN- = Q36
82 0 - - OH H Me Me Me Me
83 0 - - OH H Me Me n-Pr n-Pr
84 0 - - OH H Me Me i-Pr i-Pr
85 0 - - OH H Me Me c-Pr c-Pr
86 0 — OH H Me Me n-Bu n-Bu
87 0 - - OH H Me Me i-Bu i-Bu
88 0 - - OH H Me Me sec-Bu sec-l Bu
89 0 - - OH H Me Me t-Bu t-Bu
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X x* x2 A B R1 R2 R3 R4
90 0 - - OH H Me Me n-Pen n-Pen
91 0 - - OH H Me Me n-Hex n-Hex
92 0 - - OH H Me Me c-Pen c-Pen
93 0 - - OH H Me Me c-Hex c-Hex
94 0 - - OH H Me Me Ph Ph
95 0 - - OH H Me Me CHaPh CHaPh
96 0 - - OH H Me Me H C(S)NHEt
97 0 - - OH H Me Me H (ľ(S)NH-n-Pr
98 0 - - OH H Me Me H C (S) NH-i-Pr
99 0 - - OH H Me Me H C(S)NH—c—Pr
100 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-n-Bu
101 0 - - OH H Me Me H C(S)NH—i—Bu
102 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-sec-Bu
103 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-n-Pen
104 0 - - OH H Me Me H C (S)NH-c-Pen
105 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-n-Hex
106 0 - - OH H Me Me H C(S)NH-c-Hex
107 0 - - OH H Me Me H C(S)NHPh
108 0 - - OH H Me Me H C (S)NHCHaPh
109 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NHMe
110 0 - - OH H Me Me H C(N-CN) NHBt
111 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NHBt
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X x* xa A B R* R2 R3 R4
112 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Pr
113 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-i-Pr
114 0 - - OH H Me Me H C (N-CN)NH-c—Pr
115 0 - - OH H Me Me H C (N-CN)NH-n-Bu
116 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-i-Bu
117 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-sec—Bu
118 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n—Pen
119 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-c-Pen
120 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-n-Hex
121 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-c-Hex
122 0 - - OH H Me Me H C(N-CN)NH-Ph
123 0 - - OH H Me Me H C (N-CN)NH-CHaPh
124 0 - - OH H Me Me Me n-Pr
125 0 - - OH H Me Me Bt n-Pr
126 Q - - OH H Me Me n-Pr n-Bu
127 0 - - OH H Me Me n-Pr n-Pen
128 0 - - OH H Me Me n-Pr c-Pen
129 0 - - OH H Me Me Bt n-Hex
130 0 - - OH H Me Me Bt Ph
131 0 - - OH H Me Me n-Pr CHaPh
Zlúčeniny podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu majú na pozíciách 3- a 4- v pyránovom kruhu asymetrické atómy uhlíka a preto zahŕňajú opticky aktívne izoméry založené na asymetrických atómoch uhlíka. Takéto opticky aktívne izoméry môžu byť podobne ako racemické modifikácie použité aj v predkladanom vynáleze. Navyše je možné použiť i stereoizoméry založené na pozíciách 3- a 4- v pyránovom kruhu. Ak môžu tieto zlúčeniny vytvárať soli, ich farmakologicky prípustné soli možno tiež v súlade s predkladaným vynálezom použiť ako účinné zložky.
V ďalšom budú popísané spôsoby výroby zlúčenín podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) sa zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka a R i R súčasne nevytvárajú C(=Y)ZR , získajú, ako zobrazuje nasledovná reakčná schéma, reakciou zlúčeniny vzorca (3) so zlúčeninou vzorca (4) v inertnom rozpúšťadle. Vzorec (5) zobrazuje zlúčeniny, v ktorých A predstavuje OH. Vzorec (6) zobrazuje zlúčeniny, v ktorých A vytvára spolu s B jednoduchú väzbu.
-η2ο (dehydration)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny (3) a zlúčeniny (4) môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol a izopropanol.
Najvhodnejšie z nich sú alkoholové rozpúšťadlá.
Teplota pri reakcii zlúčenín (3) a (4) sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najlepšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (4) / zlúčenina (3) (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, prednostne od 1,0 do 1,1.
Reakciou vznikne buď zlúčenina podľa vzorca (5) alebo zlúčenina podľa vzorca (6). Závisí to od podmienok reakcie a ďalšieho spracovania po prebehnutí reakcie, čo bude podrobne popísané nižšie. Konkrétne zlúčenina daná vzorcom (6) sa získa reakciou zlúčeniny danej vzorcom (3) a zlúčeniny danej vzorcom (4) v tetrahydrofuráne za prítomnosti hydridu sodného. Tou istou reakciou sa však získa i zlúčenina daná vzorcom (5), a to v závislosti od podmienok reakcie (napr. reakčného času, reakčnej teploty, atď.).
Často sa môže stať, že zlúčenina daná vzorcom (5) získaná reakciou je dehydratovaná. Závisí to od rozdielneho poreakčného spracovania zlúčeniny vzniknutej reakciou. Napríklad ak reakčný roztok obsahuje kyselinu alebo zásadu a ak sa priamo zahrieva a koncentruje bez odstránenia kyseliny alebo zásady vyplachovaním, zlúčenina vytvorená v reakčnom roztoku bude s veľkou pravdepodobnosťou dehydratovaná.
Na dehydratáciu však môže vplývať aj druh vzniknutej zlúčeniny, podmienky reakcie i podmienky ďalšieho spracovania.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu sa zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka a buď R3 alebo R4 predstavuje C(=Y)ZR6, získajú podľa reakčnej schémy uvedenej nižšie, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (3) reaguje so zlúčeninou danou vzorcom (7) v inertnom rozpúšťadle. Vznikne tak zlúčenina podľa vzorca (8) a zlúčenina daná vzorcom (8) reaguje s R6NCY (R6NCO, R^NCS) alebo C1CO2R6, čím vznikne zlúčenina daná vzorcom (9) alebo (10) .
V týchto reakčných schémach Z predstavuje N(R9), atóm kyslíka alebo atóm síry; W predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nižší alkylsulfonát, benzénsulfonát alebo toluénsulfonát.
Podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy sa zlúčenina, v ktorej R3 a R4 spolu vytvoria kruh, získa cyklizáciou zlúčeniny danej vzorcom (11).
Východiskové zlúčeniny nasledovného vzorca (3):
(3) kde R1 a R2 sú definované tak isto ako vo vzorci (I), možno vytvoriť podľa nasledujúcej reakčnej schémy, ktorá zobrazuje celý postup ich získania.
Konkrétne zlúčenina daná vzorcom (13):
kde R1 a R2 sú definované tak isto ako vo vzorci (I) , je upravená chlórnanom sodným (NaOCl), čím sa získa zlúčenina daná vzorcom (3), v ktorom X1 nie je prítomné a X2 je atóm kyslíka (zlúčenina 3 (X1 = -, X2 = O)). Výsledná zlúčenina potom reaguje s redukčným činidlom majúcim schopnosť odstrániť kyslík typu N-oxid, akým typicky je azid sodný (NaN3) alebo trietylfosfit (P(OEt)3), čím vznikne zlúčenina daná vzorcom (3), v ktorom nie sú prítomné ani ani X2 (zlúčenina 3 (X1 = X2 = -)). Keď sa zlúčenina 3 (X1 = X2 = -) spracuje s množstvom asi jedného ekvivalentu vhodnej peroxykyseliny (napr. kyseliny m-chloroperoxybenzoovej, peroxidu vodíka, kyseliny peroxyoctovej - táto sa použije v ďalšom postupe), vznikne zlúčenina podľa vzorca (3), v ktorom X·*· je atóm kyslíka a X2 nie je prítomné (zlúčenina 3 (X1 = O, X2 = -)). Ak sa v reakcii použije viac ako jeden ekvivalent peroxykyseliny, vznikne zlúčenina podľa vzorca (3), v ktorom X1 aj X2 sú atómy kyslíka (zlúčenina 3 (X1 = X2 = O)). Zlúčeninu danú vzorcom (13) možno vyrobiť známymi metódami (napríklad podľa J.Med. Chem., 27, 1127(1987)).
Zlúčeninu (3) (X1 = O, X2 = -) možno získať i úpravou zlúčeniny danej vzorcom (14) :
kde R1
n a R sú definované pomocou chlórnanu sodného. Zlúčeninu danú vzorcom (14) možno získať známymi literatúry). Pri alebo CIC(0)OR6 metódami (napríklad podľa vyššie uvedenej (8) a zlúčeniny Y=C=N-R® reakcii zlúčeniny sa môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá halogénových zlúčenín ako metylénchlorid a chloroform.
Z nich sa preferujú rozpúšťadlá z halogénových zlúčenín.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu po refluxnú teplotu použitého reakčného rozpúšťadla, optimálna je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
pomer
Pokiaľ ide o mólový pomer zlúčenina (8) / Y=C=N-R® východiskových zlúčenín,
CIC(O)OR® (mólový alebo pomer) sa pohybuje v rozsahu od
0,5 do
2,0, optimálne od
1,0 do
1,1.
Zo zlúčenín obsiahnutých vo vzorci (I) predkladaného vynálezu môžu byť zlúčeniny, ktorých X je atóm síry alebo atóm dusíka (ktorý nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C-L-Cg) syntetizované pomocou zlúčeniny danej vzorcom (15) v troch alebo štyroch krokoch. Konverziu zlúčeniny podľa vzorca (15) na zlúčeninu podľa vzorca (17) možno dosiahnuť známymi metódami popísanými napríklad v japonskej patentovej prihláške č. Sho 56-57785 a č. Sho 56-122380. Zlúčenina daná vzorcom (17) sa potom vystaví konvenčnej diazotácii, napríklad jej spracovaním pomocou dusitanu sodného vo vodnom e
roztoku za prítomnosti anorganickej kyseliny, akou je r kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organickej kyseliny ako kyselina octová, a následnou cyklizáciou pri teplote 5 až 100°C, optimálne pri 50 až 100°C, vznikne zlúčenina podľa vzorca (18), kde X je atóm dusíka.
Na vznik zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorej A a B spolu vytvárajú jednoduchú väzbu, často postačuje iba zahriatie zlúčeniny danej vzorcom (18). Preto ju spravidla možno získať v priebehu syntézy zlúčeniny podľa vzorca (18) alebo počas jej poreakčného spracovania. Podľa potreby sa • môže pripraviť aj dehydratáciou zlúčeniny danej vzorcom (18) pomocou anhydridu kyseliny ako je anhydrid kyseliny benzoovej alebo acetanhydrid, alebo zásady ako uhličitan draselný.
Zlúčeninu v súlade so vzorcom (I), v ktorom X je alkylaminoskupina, možno pripraviť reakciou zlúčeniny podľa vzorca (18) alebo jej dehydrátu s diazometánom alebo s alkylhalogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného.
Zlúčenina podľa vzorca (17) môže reagovať s tionylanilínom v inertnom rozpúšťadle ako je benzén, toluén, xylén alebo dichlórbenzén, čím vznikne zlúčenina definovaná vzorcom (20) , v ktorom X je atóm síry.
Teplota reakcií sa môže pohybovať od 5 do 120°C, optimálna reakčná teplota je 50 až 100°C.
Zlúčeninu v súlade so vzorcom (I) , v ktorom A a B spolu vytvárajú jednoduchú väzbu, možno spravidla dostať iba jednoduchým zahriatím zlúčeniny danej vzorcom (20). Preto sa dá získať v priebehu syntézy zlúčeniny danej vzorcom (20) alebo počas jej ďalšieho spracovania. Podľa potreby ju možno pripraviť aj dehydratáciou zlúčeniny danej vzorcom (20) pomocou anhydridu kyseliny ako je anhydrid kyseliny benzoovej alebo acetanhydrid, alebo zásady ako uhličitan draselný.
NťR3)®4)
V týchto reakčných schémach Z predstavuje N(R9), atóm kyslíka alebo atóm síry a W predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nižší alkylsulfonát, benzénsulfonát alebo toluénsulfonát.
Spomedzi zlúčenín vzorca (15) sa zlúčenina daná vzorcom (24), v ktorom obe zložky R3 a R4 zároveň nepredstavujú C(=Y)ZR® (teda iba R3 alebo iba R4 môže predstavovať C(=Y)ZR®), získa reakciou zlúčeniny podľa vzorca (23) a zlúčeniny podľa vzorca (4) v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny danej vzorcom (23) a zlúčeniny danej vzorcom (4) môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo izopropanol. Alkoholové rozpúšťadlá sú z nich najvhodnejšie.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najvhodnejšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (4) / zlúčenina (23) (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Spomedzi zlúčenín vzorca (15) sa zlúčeniny podľa vzorcov (26) a (27), v ktorých R3 aj R4 zároveň predstavujú C(=Y)ZR®, získajú na základe vyššie uvedenej reakčnej schémy, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (23) reaguje so zlúčeninou danou vzorcom (7) v inertnom rozpúšťadle a vzniká zlúčenina daná vzorcom (25). Výsledná zlúčenina reaguje s R6NCY (R6NCO, R6NCS) alebo s C1CO2R6 a vznikne zlúčenina daná vzorcom (26) alebo (27).
Zlúčeninu vyjadrenú vzorcom (29), v ktorom R3 a R4 tvoria spolu kruh, možno dostať cyklizáciou zlúčeniny danej vzorcom (28), podľa nižšie uvedenej reakčnej schémy.
W«-AY
CH3C(O)NH
1 JT L-r1
o2n
(28)
(29)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny danej vzorcom (25) a zlúčeniny Y=C=N-R6 alebo CIC(Y)OR6 môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín ako metylénchlorid alebo chloroform. Z nich sa preferujú rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po vysokú refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najlepšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (25) / Y=C=N-R6 alebo CIC(Y)OR6 (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu sa tie zlúčeniny, v ktorých A je acylová skupina, získajú reakciou zlúčeniny podľa vzorca (30) s acylačným činidlom v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej zásady, na základe nižšie uvedenej reakčnej schémy.
(31)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín ako dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretán. Reakcia môže prebehnúť za neprítomnosti rozpúšťadla. Zásadami, ktoré možno pri reakcii použiť, sú napríklad trietylamín, pyridín, diizopropyletylamín a DBU (diazabicykloundecén). Acylačnými činidlami môžu byť halogenidy kyselín, ako sú chloridy kyselín, bromidy kyselín a anhydridy kyselín. Reakčná teplota zlúčenín sa pohybuje od teploty topenia ľadu po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčeniny (30) k acylačnému činidlu sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu možno zlúčeniny, v ktorých R4 je NC(N-CN)NHR^ získať podľa nižšie uvedenej reakčnej schémy, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (32) reaguje s karbodiimidom v inertnom rozpúšťadle, potom sa z nej odstráni sírovodík a následne reaguje s kyánamidom, čím vznikne zlúčenina definovaná vzorcom (33). Ten istý reakčný postup môže viesť ku vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (35) zo zlúčeniny danej vzorcom (34), v ktorom R3 a R4 spolu vytvárajú cyklickú tiomočovinu.
NHR9
(32)
(35) (34)
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu možno opticky aktívne izoméry vyrobiť napríklad metódami optického rozkladu racemických modifikácií (pozri japonskú patentovú prihlášku č. 3-141286, patent USA č. 5,097,037, európsky patent č. 409,165) a metódami asymetrickej syntézy (pozri japonskú patentovú prihlášku č. 5-301878, európsky patent č. 535,377).
Ako už bolo uvedené, autori tohto vynálezu zistili, že zlúčeniny vzorca (I) majú významný vplyv na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a tiež na zníženie tepovej frekvencie. Keďže zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nevyvolávajú retardáciu srdcových funkcií, ale posilňujú kontrakcie srdcových svalov, môžu znižovať tepovú frekvenciu, aj keď sa podávajú v takom istom množstve, aké je potrebné na prejavenie sa ich kardiotonického účinku. Vďaka svojim vlastnostiam sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu považujú za schopné znižovať množstvo kyslíka spotrebovávaného srdcovými svalmi, čím redukujú výkonové zaťaženie srdcových svalov a pôsobia antistenokardiálne. Naviac sa usudzuje, že ovplyvňujú predĺženie efektívneho obdobia odolnosti, čo svedčí o ich antiarytmických účinkoch. Preto sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vhodné na liečbu kardiovaskulárnych porúch z hľadiska spotreby kyslíka, energetickej spotreby alebo metabolizmu, ktoré sú spojené s pohybovou aktivitou srdca a tiež na liečenie ďalších srdcových porúch najmä z hľadiska vplyvu zlúčenín na redukciu tepovej frekvencie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako lieky na srdcovú nedostatočnosť cicavcov vrátane ľudí a tiež ako lieky na liečenie kardiovaskulárnych porúch spôsobujúcich srdcovú nedostatočnosť. Môžu sa použiť napríklad ako lieky na liečenie ischemickej kardiopatie, lieky na liečenie hypertenzie, lieky na liečenie retencie kardiálnych tekutín, lieky na liečenie pľúcnej hypertenzie, lieky na liečenie valvulitídy, lieky na liečenie vrodených srdcových porúch, lieky na liečenie kardiomuskulárnych porúch, lieky na liečenie pľúcnych edémov, lieky na liečenie námahovej angíny, lieky na liečenie infarktu myokardu, lieky na liečenie arytmie a lieky na liečenie fibrilácie predsiení.
Predkladaný vynález ponúka farmaceutické zmesi obsahujúce účinné množstvá zlúčenín vzorca (I) na liečenie týchto ochorení.
Čo sa týka spôsobu podávania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, tieto môžu byť aplikované parenterálne inj ekciami (podkožné, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneálne), vo forme mastí, čípkov alebo aerosolov, alebo orálne vo forme piluliek, tabletiek, kapsulí, granulí, sirupov, tekutín, emulzií alebo suspenzií.
Uvedené farmakologické alebo veterinárne zmesi podľa predkladaného vynálezu obsahujú vyššie uvedené zlúčeniny tohto vynálezu v množstve asi od 0,01 do 99,5% hmotnosti, optimálne asi od 0,1 do 30% hmotnosti z celkovej hmotnosti zmesi.
K zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu alebo k zmesiam obsahujúcim uvedené zlúčeniny možno pridať ďalšie farmakologicky alebo veterinárne aktívne zlúčeniny. Navyše zmesi môžu v súlade s predkladaným vynálezom obsahovať viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Klinická dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa mení v závislosti od veku, telesnej hmotnosti, citlivosti, symptómov a pod. konkrétneho pacienta. Vo všeobecnosti je účinná denná dávka pre dospelých zvyčajne od cca 0,003 do 1/5 g, optimálne od cca 0,01 do 0,6 g. Ak je to potrebné, môže sa aplikovať aj dávka mimo uvedeného intervalu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť v rôznych vhodných zloženiach v závislosti od spôsobu podávania, v súlade s konvenčnými metódami bežne používanými pri výrobe farmaceutických prípravkov.
Konkrétne pilulky, kapsule, granule alebo tabletky na orálne podávanie môžu byť pripravené s použitím vehikúl ako sú biely cukor, laktóza, glukóza, škrob alebo mannitol; spojív ako hydroxypropylcelulóza, sirupy, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant, metylcelulóza alebo polyvinylpyrolidon; dezintegrátorov ako škrob, karboxymetylcelulóza alebo jej vápenatá soľ, kryštálový celulózový prášok alebo polyetylénglykol; mastív ako steatit, stearan horečnatý alebo vápenatý, oxid kremičitý, a emulgátorov ako lauran sodný, glycerol atd'.
Injekcie, roztoky (tekutiny), emulzie, suspenzie, sirupy alebo aerosóly možno pripraviť s použitím rozpúšťadla aktívnej zložky ako je voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol alebo polyetylénglykol; povrchovo aktívnych činidiel ako estery mastných kyselín a sorbitolu, polyoxyetylované estery mastných kyselín a sorbitolu, estery polyoxyetylénu a mastných kyselín, polyoxyetylénéter stuženého ricínového oleja, lecitín;
suspendujúce prostriedky ako celulózové deriváty, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, celulózové deriváty ako metylcelulóza alebo prírodná guma, ako tragant alebo arabská guma, alebo konzervačných prostriedkov ako kyselina para-hydroxybenzoová, benzalkóniumchlorid, soli kyseliny sorbovej a pod.
Masti, ktoré sú endermickými preparátmi možno vyrobiť s použitím napr. bielej vazelíny, tekutého parafínu, vyšších alkoholov, masti Macrogol, hydrofilného masťového základu alebo hydrogelového základu atď.
Čipky možno pripraviť s použitím napr. kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triglyceridov mastných kyselín, kokosového oleja, polysorbátu atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V ďalšom je predkladaný vynález vysvetľovaný na príkladoch, no nemá byť limitovaný týmito príkladmi.
Príklady syntézy
Nasledujú príklady prípravy zlúčenín, ktoré uvádza predkladaný vynález a ktoré sú vhodné ako lieky, metódou syntézy.
Referenčný príklad 1:
Syntéza opticky aktívneho 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Do 300 ml roztoku metylénchloridu obsahujúceho 40 g (198 mmol) 6,6-dimetyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa pridalo 2,44 g (3,7 mmol) (R,R)-[1,2-bis[3,5-di-t-butyl-salicylidamino)cyklohexán]-mangán(III) acetátu. (Výroba acetátu je popísaná v japonskej patentovej prihláške č. Hei 5-507645 a európskom patente č. 521 099.) Zmes sa pridala do 1,2 litra vodného roztoku chlórnanu sodného (obsah aktívneho chlóru: 5%). Aby sa pomocou pH-statu nastavilo pH reakčného systému na 11,3, pridal sa ešte vodný roztok 0,5 N hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa pri izbovej teplote miešal 10 hodín. Po skončení miešania sa roztok nechal cez noc pri izbovej teplote odstáť. Reakčný roztok sa extrahoval s chloroformom (300 ml x 1; 200 ml x 1; 50 ml x 1), vysušil nad bezvodým síranom sodným a pod zníženým tlakom sa oddestilovalo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (benzén : etylacetát = 5:1) a opäť prečistil pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (benzén -> benzén - etylacetát = 5:1), a vzniknuté kryštály sa rekryštalizovali z etanolu (60 ml), čím sa získalo 15,7 g želanej zlúčeniny, (výťažnosť: 36%) Optická čistota > 99% s výhradou chyby
Stĺpec: Chiralcell OJ (z Daisel Chemical Industries, Ltd.) Mobilná fáza: hexán : izopropanol = 4:1
Detekcia: UV 254 nm
- 45 Prietok: 1 ml/min
Teplota stĺpca: 40°C
Doba zadržania: 9,2 min.
Referenčný príklad 2:
Syntéza enantiomera zlúčeniny z referenčného príkladu 1
Enantiomer zlúčeniny z referenčného príkladu 1 sa s použitím (S,S)-[1,2-bis(3,5-di-t-butylsalicylidamino) cyklohexán]-mangán(III) acetátu syntetizoval takým istým spôsobom ako v referenčnom príklade 1. Výťažnosť produktu bola 20,8 g (48%).
Optická čistota > 99% s výhradou chyby [doba zadržania: 12,5 min].
Príklad syntézy 1:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu:
465 mg (1,50 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4dietylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu, 102 mg (2,56 mmol) hydroxidu sodného, 32 ml etanolu, 6 ml vody a 0,1 ml polyetylénglykolu sa pri 40°C zmiešalo, do výsledného roztoku sa pridalo 2,59 g (2,10 mmol) 6%-ného vodného roztoku NaOCl a táto zmes sa 15 minút miešala. Reakčná tekutina sa vliala do vody a trikrát extrahovala s etylacetátom. Vrstvy etylacetátu sa po zozbieraní premyli • vodou a potom nasýteným soľným roztokom a vysušili sa nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa oddestiloval a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - hexán = 1:2 (v/v)), čím vzniklo 189 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 41%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole a pridal sa roztok HCl-EtOH a čistý éter. Týmto sa získal hydrochlorid zlúčeniny vo forme žltých kryštálov. Soľ mala nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 160 až 164°C (dekompozícia)
NMR (CDC13) cT(ppm) : 1,15(6H), 1,26(3H), 1,52(3H), • 2,64-3,14(5H), 3,56(1H), 3,85(1H),
6,57(1H), 7,3O(1H)
Príklad syntézy 2:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl) -6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu:
924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu, 0,7 ml 50% hydroxidu draselného, 4 ml dichlórmetánu a 10 mg Bu4N+Br- sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 4,97 g (4,03mmol) 6%-ného vodného roztoku NaOCl a táto zmes sa za miešania pri izbovej teplote nechala 9 hodín reagovať. Oddelila sa organická vrstva a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Vrstvy metylénchloridu sa spojili, premyli vodou, vysušili nad bezvodým síranom sodným a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát
- hexán = 1:3 (v/v)), čím sa získalo 297 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja (výťažnosť: 43%).
Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole a pridal sa
HCl-EtOH a suchý éter, čím vznikol hydrochlorid želanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.
teplota topenia: 210 - 213°C
Príklad syntézy 3:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl) -6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(1-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu získaného syntézou v príklade 2, 6 ml etylénglykolu a 60 mg (0,93 mmol) NaN3 sa zahrialo na 140°C a nechalo sa 1,2 hodiny reagovať. Po vychladnutí sa reakčná tekutina vliala do vody a trikrát extrahovala s chloroformom. Vrstvy chloroformu sa spojili, vysušili nad bezvodým síranom sodným a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa vystavil stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - hexán = 1:3 (v/v)), čím vzniklo 84 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 30%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole/etyléteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov, teplota topenia: 202 až 205°C.
Príklad syntézy 4;
Syntéza 7, 8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
N ,OH
Me Me
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 63v4lL (0,756 mmol) pyrrolidinu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 31 hodín refluxovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa rozdelil pomocou chromátografie na tenkej vrstve (eluent: etylacetát - hexán = 1:1 (v/v)), čím sa získalo 120 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 60%). Časť takto vzniknutej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov.
teplota topenia: 208 až 209°C.
Príklad syntézy 5:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-metylamino6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
300 mg (1,37 mmol)
7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 0,53 g 40%-ného vodného roztoku metylamínu a 15 ml etanolu sa v tlakovej rúrke 3 dni miešalo pri
60°C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa vystavil rozdeľovačej chromatografii na tenkej vrstve (eluent: etylacetát metanol = 10:1), čím sa získalo 263 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 77%).
Časť takto vzniknutej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím sa získal hydrochlorid zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 244,5 až 260°C.
Príklad syntézy 6:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fluorobenzyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 86/tl (0,756 mmol)
4-fluorobenzylamínu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 20 hodín refluxovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil rozdeľovacej chromatografii na tenkej vrstve (eluent: etylacetát - hexán = 1:2), čím sa získalo 204 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja (výťažnosť; 86%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 207 až 210°C.
Príklad syntézy 7:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-benzylamino-6H-pyrano [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím benzylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6.
NMR(60MHz, CDC13 , Jppm) : 7,77(1H), 7,37-6,92 (5H) , 6,81(1H),
3,9-3,8(4H), 2,73(2H), 1,51(3H),
1,25(3H)
Príklad syntézy 8:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7Thydroxy-8-(N-benzylN-metyl)amino-6H-pyrano [2,3 -f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Hydrochlorid želanej zlúčeniny mal teplotu topenia 148 až
150°C.
Príklad syntézy 9:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-cyklohexylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím cyklohexylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6. Hydrochlorid želanej zlúčeniny mal teplotu topenia 208 až 210°C.
Príklad syntézy 10:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-metyl-lpiperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím N-metylpiperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 75%). teplota topenia: 225 až 226°C
MS: 70(100%), 246(56%), 318(M+, 13%)
Príklad syntézy 11:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
H
Želaná zlúčenina sa s použitím piperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 72%).
teplota topenia: 245 až 246°C
MS: 56(67%), 232(100%), 304(M+, 8%)
Príklad syntézy 12:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-lpiperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ph
Želaná zlúčenina sa s použitím N-fenylpiperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 75%).
MS: 132(100%), 308(36%), 380(M+, 32%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 198 až 201°C.
Príklad syntézy 13:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-lpiperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 4-fenylpiperidínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 87%).
MS: 186(21%), 307(100%), 379(M+, 4%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol yo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 195 až 197°C.
Príklad syntézy 14:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1,2,3,4tetrahydroizochinolín-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 80%)
MS: 262(32%), 279(100%), 351(M+, 4%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 188,5 až 190°C.
Príklad syntézy 15:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4morfolinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím morfolínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 11%). teplota topenia: 185 až 186,5°C.
Príklad syntézy 16:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3metoxypropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-metoxypropylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 60%).
MS: 177(100%), 235(100%), 289(M+-18, 1%) teplota topenia: 175,5 až 178°C.
Príklad syntézy 17:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3etoxykarbonylpropylamino)-6H-pyrano[2,3 - fJbenzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím etyl 4-aminobutyrátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 38%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 189 až 191°C.
Príklad syntézy 18:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8etoxykarbonylmetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
H CH2CO2Et N
Želaná zlúčenina sa s použitím glycínetylesteru získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 5%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme oleja oranžovej farby.
Príklad syntézy 19:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(3-chloropropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-chlórpropylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 20%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 216 až 220°C.
Príklad syntézy 20:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-861 (2-hydroxyetylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
H X(CH2)2OH N
.Me Me
OH
Želaná zlúčenina sa s použitím etanolamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 89%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 200 až 204°C.
Príklad syntézy 21:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-amino-6Hpyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
OH
Me Me
0,82 g (3,8 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa rozpustilo v 25 ml 16,7% NH3-EtOH a nechalo sa v sklenej tlakovej rúrke pri teplote 60°C počas 48 hodín reagovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol = 5:1), čím sa získalo 0,77 g želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky hnedej farby (výťažnosť: 87%). Časť produktu sa rekryštalizovala z etanolu a vznikli číre bezfarebné kryštály želanej zlúčeniny.
teplota topenia: 223 až 225°C
NMR(CDC13 + DMSO-d6) (T (ppm) : 1,26(3H), 1,49(3H),
2,80-3,30(5H), 3,33(1H), 3,78(1H), 6,82(1H), 7,98(1H), MS: 133(50%), 163(100%), 235(M+, 3%)
Príklad syntézy 22:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8metylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
O
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 55 1 (0,935 mmol) metylizokyanátu a táto zmes sa 23 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 227 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 92%).
teplota topenia: 213 až 215°C
MS: 44, 202(30%), 274(M+-H2O, 6%).
Príklad syntézy 23:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8metyltioureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa mg (0,935 mmol) metylizokyanátu a táto zmes sa 23 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 122 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 47%).
vo forme bezfarebných kryštálov teplota topenia: 213 až 215°C
MS: 91(62%), 202 (67%), 290, 308 (M+, 27%)
Príklad syntézy 24:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8fenylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 102^ul (0,935 mmol) fenylizokyanátu a táto zmes sa 4 hodiny miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 203 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 67%).
teplota topenia: 215 až 217°C
MS: 93, 163(56%), 321(20%), 354(M+, 10%).
Príklad syntézy 25:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8trichloroacetylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 100^1 (0,935 mmol) trichlóracetylizokyanátu a táto zmes sa 5 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 90 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 25%).
teplota topenia: 248 až 250°C MS: 44, 163(43%), 422(M+, 2%).
Príklad syntézy 26:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(3-chloropropylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
,ΟΗ .Me Me
Ο
H.n^CNH(CH2)3C1
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino~6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zamiešalo, pridalo sa 192^1 (1,87 mmol) 3-chlórpropylizokyanátu a táto zmes sa hodín miešala. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a vzniklo 250 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 41%). teplota topenia: 83 až 85°C
MS: 41(53%), 163, 318(93%), 354(M+, 5%).
Príklad syntézy 27:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(2-chloroetylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
O
H. xCNH(CH2)2CI .OH • Me Me
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 200^1 (1,87 mmol) 2-chlóretylizokyanátu a táto zmes sa 6 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 480 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 83%).
teplota topenia: 178 až 180°C
MS: 87(57%), 163, 304(78%), 340(M+, 8%).
Príklad syntézy 28:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8izopropylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 92^tizl (0,935 mmol) izopropylizokyanátu a táto zmes sa 6 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 120 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 44%).
teplota topenia: 201 až 203°C
MS: 43(40%), 202, 302(20%), 320(M+, 12%).
Príklad syntézy 29:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8etoxykarbonylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 166 1 (1,19 mmol) trietylamínu a 20 mg dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 114^1 (1,19 mmol) etylchlórformátu a táto zmes sa 21 hodín miešala. Reakčná tekutina sa trikrát premyla vodou a potom vysušila nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa oddestiloval a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol 20:1 (v/v)), čím sa získalo 227 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť:
87%) .
MS: 133(48%), 235, 307(M+, 25%).
Príklad syntézy 30:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(2-chloroetoxykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
O
H.tXCO(CH2)2C1
OH .Me Me
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano [2,3-f ] benzo-2,1,3-oxad.iazolu, 260 (1,87 mmol) trietylamínu a 40 mg dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 193 1 (1,87 mmol)
2-chlóretylchlórformátu a táto zmes sa 21 hodín miešala. Reakčná tekutina sa trikrát premyla vodou a potom vysušila nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa rekryštalizoval z chloroformu, čím vzniklo 507 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 87%).
teplota topenia: 164 až 166°C
MS: 133(48%), 235, 307(M+, 25%).
ΊΟ
Príklad syntézy 31:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3oxazolín-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
400 mg (1,17 mmol) zlúčeniny získanej postupom popísaným v príklade syntézy 30, 3,24 mg (23,4 mmol) uhličitanu draselného, 388 mg (2,34 mmol) jodidu draselného a 50 ml čistého acetónu sa pod refluxom pri izbovej teplote 26 hodín zahrievalo. Po vychladnutí zmesi na izbovú teplotu sa nerozpustné zložky odfiltrovali, do výsledného filtrátu sa pridal etylacetát a potom sa roztok trikrát premyl vodou. Takto prepraný roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol = 10:1 (v/v)), čím sa získalo 339 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 94%). Časť produktu sa rekryštalizovala z etylacetátu a vznikli žlté kryštály s nasledovnými fyzikálnymi parametrami: teplota topenia: 177,5 až 180°C
MS: 43(25%), 272, 287(65%), 305(M+, 8%).
Príklad syntézy 32:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3imidazolin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podľa postupu popísaného v príklade syntézy 27 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná „zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 34%).
teplota topenia: 251 až 252,5°C.
Príklad syntézy 33:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8cyklohexylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
N.
N
Želaná zlúčenina sa s použitím cyklohexylizokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 28%). teplota topenia: 203 až 206°C.
Príklad syntézy 34:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(tbutylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzp-2,1,3-oxadiazolu:
O H CNH-t-Bu
N. o:
OH • Me Me
Želaná zlúčenina sa s použitím t-butylizokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 52%). teplota topenia: 203 až 205°C.
Príklad syntézy 35:
Syntéza 7,8-dihydro-6, 6-dimetyl-7-hydroxy-8metoxykarbonylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
O
Želaná zlúčenina sa s použitím metylchlórformátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 29, a to vo forme oleja žltej farby (výťažnosť19%) .
Príklad syntézy 36:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(tbutyltioureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím t-butylizotiokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 23 (výťažnosť: 57%) .
Príklad syntézy 37:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2oxohexahydropyrimidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 26 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 39%).
teplota topenia: 233 až 234°C.
Príklad syntézy 38:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3chloropropoxykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1, 3-oxadiazolu:
Ο
Η T,CO(CH2)3C1
Ο ,ΟΗ
Me Me
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-chlórpropylchlórformátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 30, a to vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 100%).
Príklad syntézy 39:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2oxotetrahydroxazin-3-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
N^O
JL ^OH .Me Me
- 76 Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 38 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 34%).
teplota topenia: 220 až 234°C.
Príklad syntézy 40:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3oxidu:
Ku 103 mg (0,34 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 1 sa pridal 1 ml pyridínu a 130 mg (1,27 mmol) acetanhydridu a miešalo sa pri 80 až 90°C po dobu 2 hodín. Po vychladnutí sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf=0,3), čím vzniklo 90,4 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby (výťažnosť: 77%).
Príklad syntézy 41:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
310 mg (1,01 mmol) zlúčeniny získanej v príklade syntézy 1 sa rozpustilo v 3 g benzénu, pridalo sa 0,20 g (1,2 mmol) trietylfosfitu a zahrievalo sa pri 60°C po dobu 1 hodiny. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa takto vzniknutá zlúčenina ešte v priebehu jednej noci miešala. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pod zníženým tlakom a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf= 0,3), čím sa získalo
267 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby (výťažnosť: 91%).
Príklad syntézy 42:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ku 220 mg (0,75 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 41 sa pridali 2 ml pyridínu a 0,29 g (2,8 mmol) acetanhydridu a zmes sa 2 hodiny zahrievala pri teplote 80 až 90°C. Po vychladnutí sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf = 0,3), čím vzniklo 209,1 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky bledožltej farby (výťažnosť: 83%).
»
Príklad syntézy 43:
*
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ä^OCOMe
L-Me O^Mc
- 79 Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 3 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 42, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 100%).
teplota topenia: 158 až 160°C.
Príklad syntézy 44:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4dietoxybutylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 4-aminobutylaldehyddietylacetálu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 93%) .
Príklad syntézy 45:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2hydroxypyrolidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3 - fjbenzo-2,1,3oxadiazolu:
Ku 316 mg (0,832 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 44 sa pridal 1 ml 2,5 N kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml 1,4-dioxánu a zmes sa nechala pri izbovej teplote 3 hodiny reagovať. Pridal sa vodný roztok uhličitanu sodného, čím sa produkt hydrátoval a výsledný hydrát sa potom extrahoval s dietyléterom. Roztok éteru sa vysušil bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát
- n-hexán = 1:1 (v/v); Rf =0,5) a vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 40%).
Príklad syntézy 46:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3karboxypropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
• K 80,6 mg (0,209 mmol) hydrochloridu získaného podľa príkladu syntézy 17 sa pridal roztok 18,4 mg (0,460 mmol) hydroxidu sodného, 1 ml vody a 4 ml etanolu a zmes sa pri izbovej teplote nechala 3 hodiny reagovať. Potom sa reakčná zmes okyselila pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa s dietyléterom. Vysušila sa nad bezvodým síranom sodným a pod redukovaným tlakom sa oddestilovalo rozpúšťadlo, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
t • Príklad syntézy 47:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
240 mg (1,10 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2, 3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa rozpustilo v 5 ml dichlórmetánu a pridalo sa 5 ml acetonitrilu a 0,5 ml komplexu BF3-dietyléteru. Po 30-minútovej reakcii prebiehajúcej pri izbovej teplote sa pridal saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakčná tekutina sa extrahovala s chloroformom. Po vysušení extraktu nad bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:1 (v/v); Rf = 0,3), čím sa získalo 152 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 50%).
MS: 163(53%), 188(100%), 277(M+, 4%).
Príklad syntézy 48:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
87,7 mg (0,36 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 61 mg (0,72 mmol) piperidínu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 20 hodín refluxovať. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:1 (v/v); Rf = 0,3), čím sa získalo 30 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 25%) .
Príklad syntézy 49:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 7,8-dihydro-6,6-dietyl7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 21, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 44%).
teplota topenia: 122 až 124°C.
Príklad syntézy 50:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-metylureido6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podl'a príkladu syntézy 49 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 89%).
Príklad syntézy 51:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-acetoxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 7,8-dihydro-6,6-dietyl7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 47, a to vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 62%).
teplota topenia: 92 až 95°C.
Príklad syntézy 52:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-kyano-3t-butyl-l-guanidíno)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Roztok pozostávajúci zo 100 mg (0,29 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 36, 97 mg (0,37 mmol) trifenylfosfinu, 40 >1 chloridu uhličitého, 40 kl (0,29 mmol) trietylamínu a 1 ml dichlórmetánu sa pod refluxom 4 hodiny zahrieval. Rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou pri redukovanom tlaku a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:2 (v/v); Rf = 0,1), čím sa získalo 77 mg bledožltých kryštálov.
Roztok pozostávajúci zo 122 mg (0,39 mmol) takto získanej zlúčeniny, 21 mg (0,50 mmol) kyánamidu, 2 ml tetrahydrofuránu a 20 mg diizopropyletylamínu sa pri izbovej teplote 14 hodín miešal. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a získalo sa 112 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 80%).
teplota topenia: 146 až 148°C.
Príklad syntézy 53:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-triazolu:
0,14 g (0,44 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 23,7 g etanolu a za prítomnosti 0,10 g 5%-ného
paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa 3 hodiny za
miešania pri izbovej teplote privádzal pod atmosférickým
tlakom plynný vodík. Reakčná tekutina sa za odsávania
prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor,
a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 0,12 g (výťažnosť: 95%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(1piperidinyl)-6-,7-diamino-2H-benzo[b]pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby. Keďže tento olej bol nestabilný, priamo sa použil v ďalšej diazotácii.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,13 g kyseliny octovej a 0,23 g vody, a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 35 mg (0,51 mmol) dusitanu sodného v 0,15 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa takto získaná zlúčenina 1 minútu zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Do reakčnej zmesi sa pridalo 20 ml vody, 0,13 g hydroxidu sodného a 4,0 g chloridu sodného.
zakaždým so 40 ml
Zmes sa potom trikrát extrahovala, etylacetátu. Vrstvy etylacetátu sa spojili, vysušili nad bezvodým síranom sodným a prefiltrovali. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a vzniklo
0,10 g žltkastočerveného prášku. 90 mg prášku sa rafinovalo silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát - etanol = 5:1), čím sa získalo 80 mg želanej zlúčeniny vo forme prášku nevýraznej žltkastohnedej farby. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 72%.
MS: 284(M+-H2O, 18%), 230(M+-72, 100%), 84(5%)
Príklad syntézy 54:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-1,2,3-triazolu:
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-pyrrolidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 34,9 g etanolu a za prítomnosti 0,15g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa za miešania pri izbovej teplote 3 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík. Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 170 mg (výťažnosť: 94%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(lpyrrolidinyl)-6,7-diamino-2H-benzo[b]pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,19 g kyseliny octovej a 0,34 g vody a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa výsledná zmes 3 minúty zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Potom sa zlúčenina upravila tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 53 a vzniklo 160 mg želanej zlúčeniny vo forme žltkastohnedého prášku. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 85%.
MS: 288(M+, 3%), 270(M+-H2O, 3%), 216(M+-72, 88%),
188(Μ+-100, 100%), 70 (22%)
Príklad syntézy 55:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-1,2,3-triazolu:
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4dietylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 34,9 g etanolu a za prítomnosti 0,15g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa za miešania pri izbovej teplote 2,5 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík.
Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 0,15 g (výťažnosť: 83%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-dietylamino-6,7-diamino-2H-benzo[b]-pyránu vo forme oleja tmavohnedej farby.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádza júcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,19 g kyseliny octovej a 0,34 g vody a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa výsledná zmes 3 minúty zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Potom sa zlúčenina upravila tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 53 a vzniklo 70 mg želanej zlúčeniny vo forme bledohnedého prášku. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 37%.
MS(FAB): 291 [(M+H)+]
Príklad syntézy 56:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-tiadiazolu:
0,28 g (0,87 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 44,8 g etanolu a za prítomnosti 0,20 g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa počas miešania pri izbovej teplote 3 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík. Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou. Takto vzniklo 0,24 g (výťažnosť: 95%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(lpiperidinyl)-6,7-diamino-2H-benzo[b] pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby. Do neho sa pridalo 0,12 g (0,86 mmol) tionylanilínu a 4 g benzénu a táto zmes sa 2,5 hodiny pod refluxom zahrievala. Rozpúšťadlo sa pod zníženým tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (etylacetát - etanol = 1:3), čím vzniklo 60 mg (výťažnosť: 23%) želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby.
MS: 84(85%), 247(100%), 319(M+, 2%)
Príklad syntézy 57:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3 -tiadiazolu:
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(1-pyrolidinyl)-6amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyrán sa spracoval tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 56, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bledohnedých kryštálov (výťažnosť: 25%).
Príklad syntézy 58:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-tiadiazolu:
.OH
Me Me
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-dietylamino-6amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyrán sa spracoval tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 56, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 17%).
Príklad syntézy 59:
Syntéza (-)-7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktívneho (-) izoméru zlúčeniny z príkladu syntézy 4):
kOH
.Me Me
Do 60 ml roztoku etanolu obsahujúceho 15,0 g (68,7 mmol) zlúčeniny z referenčného príkladu 1 sa pridalo 14,7 g (206,2 mmol) pyrolidínu a táto zmes sa 2 hodiny pod refluxom zahrievala. Rozpúšťadlo sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo, do zvyšku sa pridalo 100 ml vody a tento roztok sa potom extrahoval s chloroformom (100 ml x 1, 30 ml x 2). Po vysušení roztoku chloroformu nad bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (benzén - etylacetát =5:1 -> 4:1) a získané kryštály sa rekryštalizovali z benzén : hexánu (1:2), čím vzniklo 13,8 g želanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 69%) .
Do 240 ml roztoku metanolu obsahujúceho 13 g (44,9 mmol) želanej zlúčeniny sa pridalo 240 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej a metanolu (10%) a táto zmes sa pri izbovej teplote 3 hodiny miešala. Potom sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rekryštalizoval v 250 ml 2-propanolu, čím vzniklo 11,5 g hydrochloridu želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 78%). teplota topenia > 200°C (dekompozícia).
Príklad syntézy 60:
Syntéza (+)-7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktívneho (+) izoméru zlúčeniny z príkladu syntézy 4):
Tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 59 sa získalo 15,0 g (výťažnosť: 58%) želanej zlúčeniny vo forme kryštálov žltej farby. Tým istým spôsobom sa získalo aj 12,9 g (výťažnosť: 82%) hydrochloridu želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia > 200°C (dekompozícia).
Príklady zloženia:
Príklad zloženia 1:
Zloženie tabletiek:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 10 g
Laktóza 260 g
Kryštálový celulózový prášok 600 g
Obilný škrob 350 g
Hydroxypropylcelulóza 100 g
CMC-Ca 150 g
Stearan horečnatý 30 g
Spolu 1500 g
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a zlisovali. Takto sa vyrobilo 10 000 cukrom potiahnutých tabliet, z ktorých každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 2:
Zloženie kapsulí:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4)
Laktóza
440
Kryštálový celulózový prášok
1000
Stearan horečnatý
Spolu
1500
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a potom sa zmes vložila do želatínových kapsulí.
Takto sa vyrobilo 10 000 kapsulí, z ktorých každá obsahovala mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 3:
Zloženie mäkkých kapsulí:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 10g
PEG400 479g
Triglycerid nasýtenej mastnej kyseliny 1500g
Mentolový olej 1g
Polysorbát 80 10g
Spolu 2000g
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a vložili do mäkkých želatínových kapsulí č. 3. Takto sa vyrobilo 10 000 mäkkých kapsulí, z ktorých každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 4:
Zloženie masti:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1,0 g
Tekutý parafín 10,0 g
Cetanol 20,0 g
Biela vazelína 68,4 g
Etylparaben 0,1 g
L-metol 0,5 g
Spolu 100,0 g
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a vyrobila sa 1%-ná masť.
Príklad zloženia 5:
Zloženie čípkov:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1g
Witepsol H15* 478g
Witepsol W35* 520g
Polysorbát 80 1g
Spolu 1000g (*Obchodný názov zlúčeniny triglyceridu)
Uvedené zlúčeniny sa zvyčajným spôsobom roztopili, zmiešali, naliali do čipkových foriem a nechali sa ochladením stuhnúť. Takto sa vyrobilo 1 000 čípkov, z ktorých každý vážil 1 g a obsahoval 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 6:
Zloženie injekcie:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1 mg
Destilovaná voda do injekcie 5 ml
Injekcia sa podľa potreby pripraví rozpustením zlúčeniny v destilovanej vode.
Príklady farmaceutických testov:
Vplyv na kontrakčnú silu srdcových svalov:
Testovacia metóda:
Zo samca
Hartleyho morčaťa sa vybralo srdce a v Krebs
Henseleitovej tekutine nasýtenej plynnou zmesou
95%-02/5%-C02 sa od neho oddelila ľavá srdcová predsieň. Skúšobná vzorka sa v organickom kúpeli plnenom výživnou tekutinou, ktorej teplota sa udržiavala na 31°C, natiahla silou 0,5 g. Aby sa mohla stanoviť sila srdcových svalov ľavej srdcovej predsiene, do vzorky sa prostredníctvom bipolárnych platinových elektród transmurálne zavádzala elektrická stimulácia a zaznamenávalo sa napätie generované kontrakčnou silou srdcových svalov vzorky. Parametre elektrickej stimulácie boli nasledovné:
Napätie:
dvojnásobok prahového potenciálu potrebného na vyvolanie kontrakcie (V) (ms)
Frekvencia: 1 (Hz)
Po stabilizácii vzorky sa za neustálej výmeny výživnej tekutiny na vzorku kumulatívne aplikoval izoproterenol s cieľom dosiahnuť, maximálnu úroveň kontrakčnej reakcie vzorky. Po vymytí pridaného izoproterenolu sa vzorka opäť za neustálej výmeny výživnej tekutiny 60 minút stabilizovala. Potom sa na vzorku aplikovali nižšie uvedené zlúčeniny, pričom sa pozorovala jej odozva.
zo zlúčenín je vyjadrená ako miera zmeny (%) vo vzťahu k maximálnej kontrakcii (100%) dosiahnutej v predošlom kroku pri aplikácii izoproterenolu.
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu významne pôsobia na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a že toto pôsobenie závisí od koncentrácie použitej zlúčeniny.
Výsledky testu 1 - vplyv na kontrakčnú silu srdcových svalov
Testovaná zlúčenina Miera zmeny (%) kontrakčnej sily
Príklad syntézy č. srdcových svalov
100 300
1 24,7 52,7
« 2 44,2 84,0
3 55,7 135,0
36 67,5
Vplyv na tepovú frekvenciu srdca:
Zo samca
Henseleitovej
95%-0,/5%-CO
Hartleyho morčata sa vybralo srdce tekutine nasýtenej plynnou sa od neho oddelila pravá srdcová
Testovacia metóda:
a v Krebs zmesou predsieň.
Skúšobná vzorka sa v organickom kúpeli plnenom výživnou tekutinou, ktorej teplota sa udržiavala na 31°C, natiahla silou 1 g.
Po stabilizácii vzorky sa za neustálej výmeny výživnej tekutiny na vzorku kumulatívne aplikoval izoproterenol s cieľom dosiahnuť maximálnu úroveň reakcie vzorky. Po vymytí použitého izoproterenolu sa vzorka opäť za neustálej výmeny výživnej tekutiny 60 minút stabilizovala. Potom sa na vzorku aplikovali nižšie uvedené testované zlúčeniny, pričom sa pozorovala jej odozva.
100
Získala sa relatívna zmena (%) tepovej frekvencie vzorky vyvolaná pridaním testovanej zlúčeniny (v dávkach 100 tM a 300 u-M) , pričom základom bola maximálna reakcia (100%) získaná v predošlom kroku pri aplikácii izoproterenolu.
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu pôsobia na zníženie tepovej frekvencie srdca a že toto pôsobenie závisí od koncentrácie použitej zlúčeniny.
Výsledky testu 2 - vplyv na tepovú frekvenciu srdca
Testovaná zlúčenina Zmena (%) tepovej frekvencie Príklad syntézy č. ----------------------------------
100 uM 300
θ' V
-17,7 -73,3
-12,8 -25,0
-15,6 -53,8
101
Vplyv na srdcovú funkciu psov v narkóze:
Testovacia metóda:
Samci a samice psov zmiešanej rasy sa prostredníctvom pentobarbitalu sodného uviedli do narkózy a napojili sa na umelé dýchanie. Do brušnej aorty sa cez pravú stehennú tepnu zaviedla kanyla a prostredníctvom tlakového snímača s príslušným zosilňovačom tlakových napätí sa meral krvný tlak zvieraťa. Tepová frekvencia zvieraťa sa merala na základe okamžitej tepovej vlny, pričom sa ako spúšťací impulz použil náraz vlny krvného tlaku. Do ľavej srdcovej komory sa z ľavej karotídy zaviedol katéter s tlakovým snímačom a prostredníctvom zosilňovača tlakových napätí sa meral vnútorný tlak v ľavej srdcovej komore. Vnútorný tlak v ľavej srdcovej komore bol diferencovaný derivačnou jednotkou, čím sa získala prvá derivovaná hodnota vnútorného tlaku v ľavej srdcovej komore (hodnota zodpovedá miere vzostupu systolického tlaku v ľavej srdcovej komore, LV dp/dlmax). Nižšie uvedené zlúčeniny sa pre účely testu rozpustili v rozpúšťadle, ktoré tvorila zmes polyetylénglykolu-400, etanolu a vody (2:3:5) a cez kanylu vsunutú do ľavej cefalickej žily zvieraťa sa zaviedli vo forme jednorazovej dávky (bolus). Pred testom sa zistilo, že samotná zmes rozpúšťadiel nemá žiadny vplyv na srdcové funkcie a krvný tlak zvieraťa.
102
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu významne pôsobia na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a významne pôsobia na zníženie tepovej frekvencie srdca, pričom neovplyvňujú krvný tlak.
Výsledky 3. testu:
(Vplyv zlúčeniny z príkladu syntézy 59 [(-)-izomér zlúčeniny z príkladu výroby 4)] intravenózne podávanej psom v narkóze - relatívna zmena (%) (ako priemer troch testov) voči hodnote získanej pred pridaním zlúčeniny)
103 ο OJ in
CM H
CO m
O rd f*)
σ»
H O in c
•r4 e cti >o o
co in m
O
'(U > .________________________________
c: xj σι
nj to Λ!
Ό >N
0 O σ>
au E
>1 >N O rd O Q, a cti > o JJ ω o H cn co rd m cm cm m m
O CM cm sr m o
I rd
r* vo in o
I rd rd m rd m
O CM rd O
O CM
O <D rd CM
<ú <U
u M
O 0
c E
Ό O
0 J«ť
x 5 •m
Mfl (U
C <8 >
aj rH 0
> XJ u
0 Ό
> O kl
•r| .C 10
M «υ
0> c •m
Ό h <U
o >
XJ <8
> '3 rH
C
Q. > >
<ti •H

Claims (6)

1.
Liek pre srdcovú nedostatočnosť, vyznačuj úci sa t ý m , ze obsahuje ako aktívnu zložku minimálne jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (I), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať, (I) kde X1 a X2 neexistujú, alebo predstavujú atóm kyslíka, X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, ktorý nie je substituovaný, alebo je substituovaný atómom vodíka, alebo alkylovou skupinou C1-C4, C(O), C(S) alebo C(N-CN), ďalej
A predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)R5, pričom R5 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, alebo môže spolu s B vytvárať jednoduchú väzbu, ďalej
B predstavuje atóm vodíka, alebo môže spolu s A vytvárať jednoduchú väzbu, pričom
R i R sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu Ci-C4, alebo R1 i R2 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná alkylovou skupinou C^-C^, pričom tiež
R3 i R4 sú rovnaké, alebo navzájom rôzne a predstavujú
105 atóm vodíka, alkylovú skupinu Cj-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, (?χ-04 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde
R predstavuje alkylovú fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci_c 4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, pričom R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4» fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Cx-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Cx-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci-c 4
106 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C\-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C3-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci-c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci~c4 alkoxyskupina, alebo C(=Y)ZR , kde Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, alebo NR7, kde R7 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu (^-04, cic4
Q Q alkoxyskupinu alebo CO2R , pričom R° predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR9, kde R9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu ci_cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, cl“c4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4' fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu,
107 hydroxylová skupina a C-^-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu cic4' fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci_C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, ^2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C-l^ alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a skupina, kyanoskupina skupinu C3-Cg, ktorá substituovaná jedným,
C1-C4 alkoxyskupina, formylová a nitroskupina, cykloalkylovú nie je substituovaná, alebo je alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, clc4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-]_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo
108 viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a skupina, kyanoskupina skupinu, ktorá nie substituovaná jedným,
C^-C4 alkoxyskúpina, formylová a nitroskupina, alebo fenylovú je substituovaná, alebo je alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, a tiež predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cj-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg/ ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo
109 viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskúpina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^ι_(^4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C-j-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2“c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C1~C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová . skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, prípadne R3 a R4 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú, alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktoré nie sú substituované, alebo sú substituované jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina
110 a cic4 alkoxyskupina, atóm halogénu, OR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-L-C4, COR11, a kde R11 predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^, nitroskupinu, SO-jH alebo PO3H2, prípadne tiež
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)mX4(CH2)^, kde m i 1 predstavujú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5, X4 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu ci_c4 alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, alebo tiež
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)nZC(=Y), kde n predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4, a Z a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie.
2. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (II), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať,
Rl< ,R>« N i B1 i J L-R14 (H)
kde X6 neexistuje, alebo predstavuje atóm kyslíka,
X3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, ktorý nie je substituovaný, alebo je
111 substituovaný atómom vodíka, alebo alkylovou skupinou clc4' daleÍ
A1 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alebo OCKO)R17, kde R17 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, ďalej
B3· predstavuje atóm vodíka, pričom
R13 a R14 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu C1-C4, pričom tiež * R13 a R1^ sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-|_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a • alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c-5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1~C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina
112 a nitroskupina, fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu bytí atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^i-(“4 alkoxyskupina, alebo C(=Y1)Z1R18, kde Y1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR·'·9 a kde R·'·9 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu C1-C4 alebo Cl-C4 alkoxyskupinu, Z1 predstavuje atóm kyslíka, atóm 9 Ω 9 Ω síry alebo NR, kde R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Cj-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina
113 a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina, a kde R18 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1_C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-|_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^ι_^4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2“C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C-|_-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C^-C^ alkoxyskupina, prípadne r!5 a môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
114
1,5-pentylénovú skupinu, ktoré nie sú substituované, alebo sú substituované jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina Cf-C^ fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina, atóm halogénu a OR21, kde R21 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Ci-C4» COR22 a kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^, nitroskupinu, SO3H alebo PO3H2, prípadne
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2)OX7(CH2)p, kde o i p sú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5, X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR23, kde R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu cl_c4' alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cf-C^ alkoxyskupina, prípadne tiež R15 a R18 môžu spolu vytvárať (CH2)qZ1C(=Y1), kde Q predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4, a Z1 i Y1 majú tie isté významy, ako boli definované vyššie. 3
3. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R18 vo vzorci (II) predstavuje atóm vodíka a R18 predstavuje C(=Y2)NHR24, kde Y2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN, a R predstavuje fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu Cj-Cg, ktorá môže byť rozvetvená.
115
4. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R15 i a R16 vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2)kNHC(=Y3), kde k je celé číslo 2, 3 alebo 4, a Y3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN.
*
5. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, k vyznačujúci satým, že R1^ i R1^ vo vzorci (II) predstavujú alkylové skupiny C^-Cg.
6. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R15 i R16 vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2)4 alebo (CH2)5.
SK1171-95A 1993-04-02 1994-04-01 Heart failure remedy SK117195A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7686093 1993-04-02
JP3730394 1994-03-08
PCT/JP1994/000544 WO1994022442A1 (en) 1993-04-02 1994-04-01 Heart failure remedy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK117195A3 true SK117195A3 (en) 1997-04-09

Family

ID=26376437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1171-95A SK117195A3 (en) 1993-04-02 1994-04-01 Heart failure remedy

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5919806A (sk)
EP (1) EP0693283A4 (sk)
KR (1) KR960700713A (sk)
CN (1) CN1120313A (sk)
AU (1) AU677643B2 (sk)
CA (1) CA2158931A1 (sk)
CZ (1) CZ254095A3 (sk)
HU (1) HUT73971A (sk)
NO (1) NO307284B1 (sk)
NZ (1) NZ262960A (sk)
RU (1) RU2128043C1 (sk)
SK (1) SK117195A3 (sk)
TW (1) TW384291B (sk)
UA (1) UA27973C2 (sk)
WO (1) WO1994022442A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91189C2 (en) * 2004-03-23 2010-07-12 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
ES2562027T3 (es) * 2009-04-30 2016-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Formas cristalinas novedosas de un compuesto de benzopirano tricíclico y procesos de producción del mismo

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0033612B1 (en) * 1980-02-02 1984-04-11 Beecham Group Plc Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
JPH0699439B2 (ja) * 1988-02-03 1994-12-07 日産化学工業株式会社 ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
JP2658198B2 (ja) * 1988-06-23 1997-09-30 日産化学工業株式会社 ピラノベンゾトリアゾール誘導体
JPH02152974A (ja) * 1988-12-02 1990-06-12 Nissan Chem Ind Ltd 新規クロマノール硝酸エステル類
US5097037A (en) * 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
JP2876712B2 (ja) * 1989-07-17 1999-03-31 日産化学工業株式会社 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
ATE161538T1 (de) * 1990-03-21 1998-01-15 Res Corp Technologies Inc Chirale katalysatoren und dadurch katalysierte epoxydierungsreaktionen
DE4010097A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Basf Ag Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung
US5164509A (en) * 1990-11-26 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzodiazolo analogs
EP0492391A3 (en) * 1990-12-26 1993-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Hair growth stimulator
JPH05301878A (ja) * 1991-08-30 1993-11-16 Nissan Chem Ind Ltd 不斉エポキシ化反応
US5352814A (en) * 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction

Also Published As

Publication number Publication date
NO307284B1 (no) 2000-03-13
CZ254095A3 (en) 1996-01-17
CA2158931A1 (en) 1994-10-13
EP0693283A4 (en) 1997-07-23
NZ262960A (en) 1997-06-24
HUT73971A (en) 1996-10-28
EP0693283A1 (en) 1996-01-24
WO1994022442A1 (en) 1994-10-13
HU9502875D0 (en) 1995-11-28
NO953860L (no) 1995-11-28
RU2128043C1 (ru) 1999-03-27
UA27973C2 (uk) 2000-10-16
NO953860D0 (no) 1995-09-29
US5919806A (en) 1999-07-06
TW384291B (en) 2000-03-11
AU677643B2 (en) 1997-05-01
AU6292794A (en) 1994-10-24
CN1120313A (zh) 1996-04-10
KR960700713A (ko) 1996-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9920034B2 (en) Crystalline forms of a factor XIa inhibitor
RO113242B1 (ro) Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament
EP3342768A1 (en) [4-(1, 3, 3-trimethyl-2-oxo-3, 4-dihydro-1h-quinoxalin-7-yl) phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof
CN114437062B (zh) 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
SK117195A3 (en) Heart failure remedy
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
CN107176956B (zh) 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途
WO2019103662A2 (ru) Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
RU2676329C2 (ru) Трет-бутил-n-[2-{ 4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2н)-ил]-3,5-дифторфенил} этил]-l-аланинат или его соль, гидрат или сольват
EP4126866A1 (en) 8-substituted diaryl xanthines as dual a2a-a2b antagonists
KR100453981B1 (ko) 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
JPS61215389A (ja) キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
JP2773181B2 (ja) ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体
JPH07300414A (ja) 心不全治療薬
CN111138357B (zh) 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2141481C1 (ru) Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция
JP2762512B2 (ja) ヒドラジノピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
JPH024791A (ja) ピラノベンゾトリアゾール誘導体
CN113185492A (zh) 一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途