SK117195A3 - Heart failure remedy - Google Patents
Heart failure remedy Download PDFInfo
- Publication number
- SK117195A3 SK117195A3 SK1171-95A SK117195A SK117195A3 SK 117195 A3 SK117195 A3 SK 117195A3 SK 117195 A SK117195 A SK 117195A SK 117195 A3 SK117195 A3 SK 117195A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- substituents
- unsubstituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 254
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- -1 1,4-butylene, 1,5-pentylene Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 91
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 81
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 43
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 180
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 180
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FZYAFWGKQZUGMW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 FZYAFWGKQZUGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEQKKMDUWQAZHN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6h-pyrano [2,3-f] benzo-2,1,3-oxadiazole Chemical compound CC1(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C2C1O2 PEQKKMDUWQAZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- IIVQRVOPTNREBN-UHFFFAOYSA-N 13,13-diethyl-5,11,14-trioxa-4,6-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3,6,8-tetraene Chemical compound CCC1(CC)OC2=CC3=NON=C3C=C2C2C1O2 IIVQRVOPTNREBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRHRXVQPZDGRL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCC1 CWRHRXVQPZDGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZYRWTCQALJQGI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-4-piperidin-1-yl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C1N1CCCCC1 VZYRWTCQALJQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INXKVYLFEQRPFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(diethylamino)-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N)C=C2C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 INXKVYLFEQRPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- FIOJWGRGPONADF-UHFFFAOYSA-N (sulfinylamino)benzene Chemical compound O=S=NC1=CC=CC=C1 FIOJWGRGPONADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNGMDZJNZGKUCN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCCC1 RNGMDZJNZGKUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SURWTGNTJPZCDF-UHFFFAOYSA-N 6,7-diamino-2,2-dimethyl-4-piperidin-1-yl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC(N)=C(N)C=C2C1N1CCCCC1 SURWTGNTJPZCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCQTYXMZAPVOQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-4-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C1N1CCCC1 ZLCQTYXMZAPVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGDJTZNOYBPJX-UHFFFAOYSA-N (6,6-dimethyl-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-yl) acetate Chemical compound C12=CC3=NON=C3C=C2OC(C)(C)C(OC(=O)C)C1N1CCCCC1 XAGDJTZNOYBPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWOBNOQKAHSQD-UHFFFAOYSA-N (8-amino-6,6-diethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-yl) acetate Chemical compound C1=C2C(N)C(OC(C)=O)C(CC)(CC)OC2=CC2=NON=C21 SPWOBNOQKAHSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASYPLFZFSIYDH-UHFFFAOYSA-N (8-amino-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-yl) acetate Chemical compound C1=C2OC(C)(C)C(OC(=O)C)C(N)C2=CC2=NON=C21 IASYPLFZFSIYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPPRKNVFWYZXQB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)urea Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NCCCl)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 DPPRKNVFWYZXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVABZBYXZOMLD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)urea Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NCCCCl)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 DYVABZBYXZOMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJGADPSVXQJPY-UHFFFAOYSA-N 1-(6,6-diethyl-7-hydroxy-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-methylurea Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NC)C(O)C(CC)(CC)OC2=CC2=NON=C21 NBJGADPSVXQJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDAIFPNHZFXET-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-methylthiourea Chemical compound C1=C2C(NC(=S)NC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 CHDAIFPNHZFXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOMKEDMHNDWOV-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-methylurea Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 SYOMKEDMHNDWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFNCRKSJIIEEL-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-phenylurea Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 AQFNCRKSJIIEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDIXZRQHZSGKB-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-propan-2-ylurea Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NC(C)C)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 OSDIXZRQHZSGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZWQDYIERXHDZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)urea Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1NC(=O)NC1CCCCC1 RXZWQDYIERXHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JRBOCXFUOVQQLW-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)thiourea Chemical compound C1=C2C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 JRBOCXFUOVQQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXRPXYTDNCFMF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)carbamoyl]acetamide Chemical compound C1=C2C(NC(=O)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 YEXRPXYTDNCFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRQDNSNANCWVNE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-4h-imidazol-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CC=NC1=O QRQDNSNANCWVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl carbonochloridate Chemical compound ClCCCOC(Cl)=O MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDFFTJQSJJLBD-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl n-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)carbamate Chemical compound C1=C2C(NC(=O)OCCCCl)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 HIDFFTJQSJJLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSUXGBKWCWHZLN-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)amino]butanoic acid Chemical compound C1=C2C(NCCCC(O)=O)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 LSUXGBKWCWHZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTNEQHZHAOFKU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-[(4-fluorophenyl)methyl]-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound CC1(C(C(C=2C(=C(C=3C(=NON=3)C=2)N)O1)CC1=CC=C(C=C1)F)O)C ICTNEQHZHAOFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIVRALHLQREAT-UHFFFAOYSA-N 6,6-diethyl-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(CC)(CC)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCCC1 FDIVRALHLQREAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSBWJHYWVSHAH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-oxido-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-3-ium-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=[N+]([O-])ON=C3C=C2C1N1CCCCC1 TWSBWJHYWVSHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVPYLJPWQDILE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC3=NON=C3C=C2OC(C)(C)C1O BWVPYLJPWQDILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RISLOYXJBAPGGL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-phenylpiperazin-1-yl)-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RISLOYXJBAPGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICWGLMAXUCWFF-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-phenylpiperidin-1-yl)-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 ZICWGLMAXUCWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFLJAUVWFWXNQ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(methylamino)-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(NC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 CDFLJAUVWFWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNCLSWAIHPWFX-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-morpholin-4-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCOCC1 DWNCLSWAIHPWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFUOURSFYLAEP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-piperazin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCNCC1 VPFUOURSFYLAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWRFVAKQRFGFH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydro-4h-pyrano[2,3-f]benzotriazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC(CC2=NN=NC2=C2)=C2C1N1CCCCC1 WFWRFVAKQRFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWFQLLMCFKUOF-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzothiadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NSN=C3C=C2C1N1CCCCC1 ULWFQLLMCFKUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKRMTPTBFIWAO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-7,8-dihydro-4h-pyrano[2,3-f]benzotriazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC(CC2=NN=NC2=C2)=C2C1N1CCCC1 JCKRMTPTBFIWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMCETXUFPLKQS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzothiadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NSN=C3C=C2C1N1CCCC1 XRMCETXUFPLKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHUUNRCGBRFPH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylpyrano[3,2-f][2,1,3]benzoxadiazole Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 QYHUUNRCGBRFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEYXPRGOUZDTR-UHFFFAOYSA-N 6,7-diamino-2,2-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC(N)=C(N)C=C2C1N1CCCC1 FTEYXPRGOUZDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZYJTNFHCRVEP-UHFFFAOYSA-N 6,7-diamino-4-(diethylamino)-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 LNZYJTNFHCRVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOMLEDUDPOBIC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(NCCCCl)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 UWOMLEDUDPOBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOWMXXFDDLUAV-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methoxypropylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(NCCCOC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 WBOWMXXFDDLUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEWWVRYBJCEMD-UHFFFAOYSA-N 8-(benzylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1NCC1=CC=CC=C1 QXEWWVRYBJCEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJRIADOEOAISI-UHFFFAOYSA-N 8-(cyclohexylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1NC1CCCCC1 ZCJRIADOEOAISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZGGMHBFLIDBE-UHFFFAOYSA-N 8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-3-oxido-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-3-ium-7-ol Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=[N+]([O-])ON=C21 FPZGGMHBFLIDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYDGKUAQHRNKJ-UHFFFAOYSA-N 8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydro-4h-pyrano[2,3-f]benzotriazol-7-ol Chemical compound C1=C2N=NN=C2CC2=C1C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)O2 OPYDGKUAQHRNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFAHGBWYYSJGP-UHFFFAOYSA-N 8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzothiadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NSN=C21 KQFAHGBWYYSJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIUVIAKIXBSLF-UHFFFAOYSA-N 8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 KRIUVIAKIXBSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFSQPGSSYVDFD-UHFFFAOYSA-N 8-amino-6,6-diethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(CC)(CC)OC2=CC2=NON=C21 FHFSQPGSSYVDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHBYOYDDWSSDP-UHFFFAOYSA-N O1CC=CC2=CC3=NON=C3C(N)=C21 Chemical compound O1CC=CC2=CC3=NON=C3C(N)=C21 ITHBYOYDDWSSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMBFMNQYRGRFC-UHFFFAOYSA-N [8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-3-oxido-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-3-ium-7-yl] acetate Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=CC2=[N+]([O-])ON=C21 UIMBFMNQYRGRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONLDMHNWAZBNQB-UHFFFAOYSA-N [8-(diethylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-yl] acetate Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 ONLDMHNWAZBNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- HARJMGVCQBVAOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)amino]acetate Chemical compound C1=C2C(NCC(=O)OCC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 HARJMGVCQBVAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NHNNFIBMJGNLON-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)carbamate Chemical compound C1=C2C(NC(=O)OCC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 NHNNFIBMJGNLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940124563 hair growth stimulant Drugs 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLCBVMNYZISCA-UHFFFAOYSA-N methyl n-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)carbamate Chemical compound C1=C2C(NC(=O)OC)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 JSLCBVMNYZISCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
LIEK PRE SRDCOVÚ NEDOSTATOČNOSŤ
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia farmaceutický aktívnych benzopyránových derivátov, ako liekov na srdcovú nedostatočnosť cicavcov vrátane ľudí.
Doterajší stav techniky
Japonské patentové prihlášky č. Hei 2-4791, č. Hei 2-49788, č. Hei 2-152974 a č. Hei 5-43432, patent USA č. 4,900,752, európsky patent č. 327,127 a EP-A-492,391 zverejňujú možnosť použitia benzopyránových derivátov ako liekov na liečenie porúch kardiovaskulárnych systémov, akými sú hypertenzia, angína pectoris, arytmia atď. a tiež ako prostriedky stimulujúce rast vlasov pri liečení plešatosti. Nevzťahujú sa však na možnosť použitia týchto derivátov, ako liekov na liečenie ochorení spojených so srdcovou nedostatočnosťou.
Podstata vynálezu
Autori tohto vynálezu sa intenzívne zaoberali rozmanitými benzopyránovými derivátmi, aby získali tie, ktoré majú účinok na otváranie pomalého draslíkového kanála, pričom nepotláčajú srdcovú činnosť, ale posilňujú kontrakcie srdca a zistili, že zlúčeniny nasledovného vzorca (I) majú silné kardiotonické účinky. Na báze tohto objavu je vytvorený predkladaný vynález.
Podstata vynálezu spočíva v tom, že liek pre srdcovú nedostatočnosť obsahuje ako aktívnu zložku minimálne jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (I) , ich optické izoméry, stereoizoméry a ich farmaceutický prípustné soli, ak môžu soli vytvárať:
(I) kde X1 a X2 neexistujú alebo predstavujú atóm kyslíka; X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka (tento atóm dusíka nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C1-C4), C(0), C(S) alebo C(N-CN);
A predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)r5 (kde predstavuje alkylovú skupinu C1-C4), alebo môže spolu s B vytvárať jednoduchú väzbu;
B predstavuje atóm vodíka alebo môže spolu s A vytvárať jednoduchú väzbu;
Ί 0
R a R sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu C1-C4, alebo R1 a R2 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná alkylovou
skupinou (skupinami) C^-C^;
R3 a R4 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, Cj-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci~c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci_c4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C^-C^ alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm
halogénu, hydroxylová skupina a ci-c4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť. atóm halogénu, karboxylová skupina, C2“C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C4)» fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina) alebo C(=Y)ZR6 [kde Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR7 (kde R7 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu C-]_-C4, C1-C4 alkoxyskupinu alebo CO2R8 (R8 predstavuje alkylovú skupinu C^-C^)); Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR9 (kde R9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, ^2”'“δ alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-j^-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina) ,
formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci~C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-^-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^J , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina,
formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ciC4 alkoxyskupina)); a R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cq {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci-c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkenylovú skupinu C2-Cg {táto alkenylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-]_-C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-L~C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, alkinylovú skupinu C2-Cg {táto alkinylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu
C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1C4 alkoxyskupina, CH(0R)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina)]; alebo
R3 a R4 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
1,5-pentylénovú skupinu {táto 1,4-butylénová skupina a 1,5-pentylénová skupina nie sú substituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina C1-C4, fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina), atóm halogénu, OR10 (kde R10 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu cl_c4' COR11 (R11 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, nitroskupinu, SO3H alebo PO-jI^))}; alebo
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)mX4(CH2)!
[kde m i 1 predstavujú celé čísla alebo 5; X4 predstavuje
1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, atóm kyslíka, atóm síry alebo
NR12 {kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu
Ci-c4 alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byt atóm halogénu, hydroxylová skupina a C4 alkoxyskupina)}]; alebo
R3 a
R4 môžu spolu vytvárať (CH2)nZC(=Y) (kde n predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4; a
Z a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie).
Predkladaný vynález sa týka liekov na srdcovú nedostatočnosť, ktorých aktívnymi zložkami sú uvedené zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu posilňujú kontrakcie srdcových svalov a podporujú kardiálne funkcie, preto sú vhodné ako lieky na liečenie srdcovej nedostatočnosti. Nielenže majú kardiotonické účinky, ale majú i silný vplyv na zníženie tepovej frekvencie srdca.
V ďalšom budú podrobnejšie vysvetlené substituenty v zlúčeninách vzorca (I).
V tejto špecifikácii n- znamená normálny; i- znamená izo; sec- znamená sekundárny; t- znamená terciárny; c- znamená cyklo-; Me znamená metyl; Et znamená etyl; Pr znamená propyl; Bu znamená butyl; Pen znamená pentyl; Hex znamená hexyl a Ph znamená fenyl.
R1 a R2 môžu napríklad byť atóm vodíka, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu a t-Bu. R1 a R2 môžu spolu vytvárať (CH2)4 alebo (CH2)5, čím vzniknú spirokruhy.
A môže napríklad byť OH, OC(O)Me, OC(O)Et, OC(O)-n-Pr, OC(O)-i-Pr, OC(O)-n-Bu, OC(O)-i-Bu, OC(O)-sec-Bu,
OC(O)-t-Bu atď.
A a B môžu spolu vytvárať jednoduchú väzbu.
X môže napríklad byť atóm kyslíka, atóm síry, C(O),
C(S), NH, NMe, NEt, N-n-Pr, N-i-Pr, N-c-Pr, N-n-Bu, N-i-Bu, N-sec-Bu, N-t-Bu atď.
R3 a R4 môžu napríklad byť atóm vodíka, Me, Et, n-Pr, i-Pr, c-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, t-Bu, n-Pen, c-Pen, n-Hex, c-Hex, Ph, benzyl, para-chlórofenylmetyl, para-fluórofenylmetyl, para-brómofenylmetyl, fenyletyl, para-chlórofenyletyl, para-fluórofenyletyl, para-brómofenyletyl, CH2C02H, CH2CO2Me, CH2CO2Et, (CH2)2CO2Me, (CH2)2CO2Et, (CH2)2CH(OMe)2, (CH2)2CH(OEt)2, (CH2)3OH, (CH2)3OMe, (CH2)3OEt, (CH2)3C1, (CH2)3Br, (CH2)3F, (CH2)3CH(Me)2, C(O)O-i-Pr,
C(0)O-sec-Bu,
C(0)0-n-Hex, (ch2)3co2h, (CH2)3CH(Et)2,
C(O)O-c-Pr,
C(0)0-t-Bu,
C(0)0-c-Hex, (CH2)3CO2Me,
C(0)0Me,„ C (O) OEt,
C(O)0-n-Bu,
C(0)0-n-Pen,
C(O)O(CH2)2C1, (CH2)3CO2Et,
C(0)0-n-Pr,
C(0)0-i-Bu,
C(O)O-c-Pen,
C(O)O(CH2)2Br,
C(O)O(CH2) 3C1,
C(O)O(CH2) 3Br,
C(O)OPh, C(O)OCH2Ph,
C(O)NHMe, C(O)NHEt, C(0)NH-n-Pr, C(O)NH-í-Pr, C(O)NH-c-Pr,
C(0)NH-n-Bu, C(0)NH-i-Bu, C(0)NH-sec-Bu, C(O)NH-t-Bu, C(0)NH-n-Pen, C(0)NH-c-Pen, C(0)NH-n-Hex, C(0)NH-c-Hex, C(O)NH(CH2)2C1, C(O)NH(CH2)2Br, C(0)NH(CH2)3C1, C(0)NH(CH2)3Br, C(O)NHPh, C(0)NHCH2Ph, C(0)NHC(O)CC13, C(S)NHMe, C(S)NHEt, C(S)NH-n-Pr, C(S)NH-Í-Pr, C(S)NH-c-Pr, C(S)NH-n-Bu, C(S)NH-i-Bu, C(S)NH-sec-Bu, C(S)NH-t-Bu, C(S)NH-n-Pen, C(S)NH-c-Pen, C(S)NH-n-Hex, C(S)NH-c-Hex,
C(S)NH(CH2)2C1, | C(S)NH(CH2)2Br, | C(S)NH(CH2)3C1, |
C(S)NH(CH2) 3Br, | C(S)NHPh, C(S)NHCH2 | Ph, C(N-CN)NHMe, |
C(N-CN)NHEt, | C(N-CN)NH-n-Pr, | C(N-CN)NH-i-Pr, |
C(N-CN)NH-c-Pr, | C(N-CN)NH-n-Bu, | C(N-CN)NH-i-Bu, |
C(N-CN)NH-sec-Bu, | C(N-CN)NH-t-Bu, | C(N-CN)NH-n-Pen, |
C(N-CN)NH-c-Pen, | C(N-CN)NH-n-Hex, | C(N-CN)NH-c-Hex, |
C(N-CN)NH(CH2)2ci, | C(N-CN)NH(CH2)2Br, | C(N-CN)NH(CH2)3C1, |
C(N-CN)NH(CH2)3Br, | C(N-CN)NHPh, C(N-CN)NHCH2Ph alebo skupiny | |
podľa nasledovných | schém Q1 až Q36, na | ktorých k atómom |
dusíka naviazané R3 | a R4 vytvárajú spoločnú väzbu. |
Q 1 | \ΛόΗ 1 | °H 0 1 | / V.Me S'mc 1 | Ä 0 1 |
Qi | Q2 | Q3 | Q4 | Q5 |
1 | n'”' (Č 1 | 0 1 | CjT^OH | cy N 1 |
Q6 | Q7 | Q8 | Q9 | Q10 |
OH Ó 1 | Q-Me | Me | Me Sr 1 | Me^.Me 0 1 | Q. I |
QH | Q12 | Q13 | Q14 | 1 Q15 |
a* N | | Ó 00 c? 1 1 1 | ô N 1 Q20 | ||
1 QI6 | Q17 | Q18 Dk | 1 Q19 | |
H C) N 1 | MC ό hT 1 | ťn N 1 | O 1 | /—NH <>< 1 |
Q21 | Q22 | Q23 | Q24 | Q25 |
Spomedzi liekov pre srdcovú nedostatočnosť je v predkladanom vynáleze preferovaný liek pre srdcovú nedostatočnosť obsahujúci ako aktívnu zložku najmenej jednu zo zlúčenín vzorca (II), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať:
(ID kde X6 neexistuje alebo predstavuje atóm kyslíka;
X5 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka (tento atóm dusíka nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C1-C4); A^· predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)R17 (kde R17 predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^);
B1 predstavuje atóm vodíka,·
R13 a R14 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu Ci-C4;
R15 a R16 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a £^1'^4 alkoxyskupina) , formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu C3-Cg {táto cykloalkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci_c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina) alebo C(=Y1)Z1R18 [kde Y1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR19 (kde R19 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu Ci-C4 alebo alkoxyskupinu) ; Z3· predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR20 (kde R20 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Cj-Cg {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, ci~c4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^), fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu bytí atóm halogénu, hydroxylová skupina a Q]__C4 alkoxyskupina) , formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu Cg-Cg {táto cykloalkylovú skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-Cg alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu C-l-C^) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci”C4 alkoxyskupina)); a R18 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C1-C8 {táto alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu <-l“C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina}, cykloalkylovú skupinu Cg-Cg {táto cykloalkylovú skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byt: atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2 (kde R predstavuje alkylovú skupinu
Ci-C4) , fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cj-C4 alkoxyskupina), formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina} alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituentmi, ktorými substituovaná jedným alebo viacerými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina)]; alebo a môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
1,5-pentylénovú skupinu {tento butylén a pentylén nie sú substituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina Cj-C4, fenylová skupina (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C-^-C^ alkoxyskupina, atóm halogénu a OR21 (kde R21 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C1-C4, COR22 (kde R22 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, nitroskupinu, SO^H alebo PO3H2))}; alebo
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2)QX7(CH2)p [kde o i p sú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5; X7 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR23 (kde R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Ci-C4 alebo fenylovú skupinu (ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina)}]; alebo
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2) qZ-’-C (=71) (kde q q
Q predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4; a Zx a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie).
V ďalšom sú uprednostňované tie vyššie uvedené lieky pre srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde RX3 vo vzorci (II) predstavuje atóm vodíka a R16 predstavuje C(=Y2)NHR24 (kde Y2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN a R24 predstavuje fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu C1-CQ, ktorá môže byť rozvetvená).
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde R15 a R1^ vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2) j^NHC (=Y3) (kde k je celé číslo 2, 3 alebo 4 a Y3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN).
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II) , kde R15 i R16 vo vzorci (II) predstavujú alkylové skupiny C^-Cg.
Ďalšími z preferovaných liekov sú tie lieky na srdcovú nedostatočnosť, ktorých zloženie vyjadruje vzorec (II), kde r!5 a spolu vytvárajú (CH2)4 alebo (CH2)g.
V ďalšom sú uvedené príklady zlúčenín podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu, v ktorých označuje neprítomnosť X1 resp. X2. Qn má vyššie definovaný význam. (Qn (R3-)(R4-)N-)
Tabuľka 1
No. X | x* | x2 | A | B | R1 | R2 | R· R4 | |
1 | 0 | - | 0 | OH | H | Me | Me | Bt Bt |
2 | 0 | - | 0 | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- · Q8 |
3 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- = Q8 |
4 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- « Q1 |
5 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H Me |
6 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H CH2Ph(p-F) |
7 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H CHĺPh |
8 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Me CH2Ph |
9 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H n-Hex |
10 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- = Q22 |
11 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- = Q21 |
12 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- = Q23 |
13 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- · Q17 |
14 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-XR<-)N- = Q19 |
15 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (Ri-XR.-)N- = Q20 |
. 16 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H (CH.XOMe |
17 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H (CH2)>CO2Bt |
18 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H CH2CO2Bt |
19 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H (CHO.Cl |
20 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H (CH2)2OH |
21 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H H |
22 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NHMe |
23 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(S)NHMe |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X X1 | X2 | A | B | R1 | R2 | R’ R4 | ||
24 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H CCO)NHPh |
25 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NHC(O)CCh |
26 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NH(CHS),C1 |
27 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NH(CH2)2C1 |
28 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NH-i-Pr |
29 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C<O)OBt |
30 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)O(CH2)2C1 |
31 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (Ri-)(R<-)N- = Q26 |
82 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R.-)N- = Q25 |
33 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(0)NH-c-Hex |
34 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)NH-t-Bu |
35 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(O)OMe |
36 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C(S)NH-t-Bu |
87 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XR.-)N- = Q81 |
38 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H C<0>0<CHí)»C1 |
39 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R«-)N- = Q82 |
40 | 0 | - | 0 | OC(O)Me | H | Me | Me | Bt Bt |
41 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Bt Bt |
42 | 0 | - | - | OC(O)Me | H | Me | Me | Bt Bt |
43 | 0 | - | - | OC(0)Me | H | Me | Me | (R.-)(R(-)N- = Q8 |
44 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H (CH2)8CH(OBt)2 |
45 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R«-)(R»-)N- = Q2 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. | x x1 | X2 | A | B | R* | R2 | R’ R4 |
46 | 0 - | - | OH | H | Me | Me | H (CH:),CO2H |
47 | 0 - | OC(O)Me | H | Me | Me | H H | |
48 | 0 - | OH | H | Et | Et | (R>-)(R«-)N- = Q8 | |
49 | 0 - | OH | H | Et | Et | H H | |
50 | 0 - | OH | H | Et | Bt | H C(O)NHMe | |
51 | 0 - | OC(O)Me | H | Et | Bt | H H | |
52 | 0 - | OH | H | Me | Me | H C(N-CN)NH-t-Bu | |
53 | NH - | OH | H’ | Me | Me | (R«-)(R<-)N- = «8 | |
54 | NH - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R«-)N- · Q1 | |
55 | NH - | OH | H | Me | Me | Et Et | |
56 | S - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R.-)N- = Q8 | |
57 | S - | OH | H | Me | Me | (Ri-)(R<-)N- = Q1 | |
58 | S - | OH | H | Me | Me | Bt Bt | |
59 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R4-)N- = Q3 | |
60 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R4-)N- = Q4 | |
61 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R<-)N- = Q5 | |
62 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R«-)N- = Q6 | |
68 | 0 - | OH | H | Me | Me | (Rt-)(R«-)N- = Q7 | |
64 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R»-)N- = Q9 | |
65 | 0 - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R«-)N- = Q10 | |
66 | 0 - | - | OH | H | Me | Me | (R«-)(R«-)N- = Qll |
67 | 0 - | - | OH | H | Me | Me | (Ri-)(R<-)N- = Q12 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. | X | X* | x2 | A | B | R1 | R2 | R’ R4 | |
68 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R.-)N- = | Q13 |
69 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R<-)N- = | Q14 |
70 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R<-)N- = | Q15 |
71 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R.-)N- = | Q16 |
72 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R,-)N- = | Q18 |
73 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R.-)N- = | Q24 |
74 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (Ri-)(R<-)N- = | Q27 |
75 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R<-)N- = | Q28 |
76 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R«-)N- = | Q29 |
77 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(Rt-)N- = | Q30 |
78 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-)(R<-)N- = | Q33 |
79 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R>-)(Rí-)N- = | Q34 |
80 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R,-)(R<-)N- = | Q35 |
81 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | (R.-XRHN- = | Q36 |
82 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Me Me | |
83 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pr n-Pr | |
84 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | i-Pr i-Pr | |
85 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | c-Pr c-Pr | |
86 | 0 | — | OH | H | Me | Me | n-Bu n-Bu | ||
87 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | i-Bu i-Bu | |
88 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | sec-Bu sec-l | Bu |
89 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | t-Bu t-Bu |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. X | x* | x2 | A | B | R1 | R2 | R3 | R4 | |
90 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pen | n-Pen |
91 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Hex | n-Hex |
92 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | c-Pen | c-Pen |
93 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | c-Hex | c-Hex |
94 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Ph | Ph |
95 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | CHaPh | CHaPh |
96 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NHEt |
97 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | (ľ(S)NH-n-Pr |
98 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (S) NH-i-Pr |
99 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH—c—Pr |
100 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH-n-Bu |
101 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH—i—Bu |
102 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH-sec-Bu |
103 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH-n-Pen |
104 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (S)NH-c-Pen |
105 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH-n-Hex |
106 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NH-c-Hex |
107 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(S)NHPh |
108 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (S)NHCHaPh |
109 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NHMe |
110 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN) NHBt |
111 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NHBt |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
No. | X | x* | xa | A | B | R* | R2 | R3 | R4 |
112 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-n-Pr |
113 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-i-Pr |
114 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (N-CN)NH-c—Pr |
115 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (N-CN)NH-n-Bu |
116 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-i-Bu |
117 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-sec—Bu |
118 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-n—Pen |
119 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-c-Pen |
120 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-n-Hex |
121 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-c-Hex |
122 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C(N-CN)NH-Ph |
123 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | H | C (N-CN)NH-CHaPh |
124 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Me | n-Pr |
125 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Bt | n-Pr |
126 | Q | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pr | n-Bu |
127 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pr | n-Pen |
128 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pr | c-Pen |
129 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Bt | n-Hex |
130 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | Bt | Ph |
131 | 0 | - | - | OH | H | Me | Me | n-Pr | CHaPh |
Zlúčeniny podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu majú na pozíciách 3- a 4- v pyránovom kruhu asymetrické atómy uhlíka a preto zahŕňajú opticky aktívne izoméry založené na asymetrických atómoch uhlíka. Takéto opticky aktívne izoméry môžu byť podobne ako racemické modifikácie použité aj v predkladanom vynáleze. Navyše je možné použiť i stereoizoméry založené na pozíciách 3- a 4- v pyránovom kruhu. Ak môžu tieto zlúčeniny vytvárať soli, ich farmakologicky prípustné soli možno tiež v súlade s predkladaným vynálezom použiť ako účinné zložky.
V ďalšom budú popísané spôsoby výroby zlúčenín podľa vzorca (I) predkladaného vynálezu.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) sa zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka a R i R súčasne nevytvárajú C(=Y)ZR , získajú, ako zobrazuje nasledovná reakčná schéma, reakciou zlúčeniny vzorca (3) so zlúčeninou vzorca (4) v inertnom rozpúšťadle. Vzorec (5) zobrazuje zlúčeniny, v ktorých A predstavuje OH. Vzorec (6) zobrazuje zlúčeniny, v ktorých A vytvára spolu s B jednoduchú väzbu.
-η2ο (dehydration)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny (3) a zlúčeniny (4) môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol a izopropanol.
Najvhodnejšie z nich sú alkoholové rozpúšťadlá.
Teplota pri reakcii zlúčenín (3) a (4) sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najlepšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (4) / zlúčenina (3) (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, prednostne od 1,0 do 1,1.
Reakciou vznikne buď zlúčenina podľa vzorca (5) alebo zlúčenina podľa vzorca (6). Závisí to od podmienok reakcie a ďalšieho spracovania po prebehnutí reakcie, čo bude podrobne popísané nižšie. Konkrétne zlúčenina daná vzorcom (6) sa získa reakciou zlúčeniny danej vzorcom (3) a zlúčeniny danej vzorcom (4) v tetrahydrofuráne za prítomnosti hydridu sodného. Tou istou reakciou sa však získa i zlúčenina daná vzorcom (5), a to v závislosti od podmienok reakcie (napr. reakčného času, reakčnej teploty, atď.).
Často sa môže stať, že zlúčenina daná vzorcom (5) získaná reakciou je dehydratovaná. Závisí to od rozdielneho poreakčného spracovania zlúčeniny vzniknutej reakciou. Napríklad ak reakčný roztok obsahuje kyselinu alebo zásadu a ak sa priamo zahrieva a koncentruje bez odstránenia kyseliny alebo zásady vyplachovaním, zlúčenina vytvorená v reakčnom roztoku bude s veľkou pravdepodobnosťou dehydratovaná.
Na dehydratáciu však môže vplývať aj druh vzniknutej zlúčeniny, podmienky reakcie i podmienky ďalšieho spracovania.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu sa zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka a buď R3 alebo R4 predstavuje C(=Y)ZR6, získajú podľa reakčnej schémy uvedenej nižšie, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (3) reaguje so zlúčeninou danou vzorcom (7) v inertnom rozpúšťadle. Vznikne tak zlúčenina podľa vzorca (8) a zlúčenina daná vzorcom (8) reaguje s R6NCY (R6NCO, R^NCS) alebo C1CO2R6, čím vznikne zlúčenina daná vzorcom (9) alebo (10) .
V týchto reakčných schémach Z predstavuje N(R9), atóm kyslíka alebo atóm síry; W predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nižší alkylsulfonát, benzénsulfonát alebo toluénsulfonát.
Podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy sa zlúčenina, v ktorej R3 a R4 spolu vytvoria kruh, získa cyklizáciou zlúčeniny danej vzorcom (11).
Východiskové zlúčeniny nasledovného vzorca (3):
(3) kde R1 a R2 sú definované tak isto ako vo vzorci (I), možno vytvoriť podľa nasledujúcej reakčnej schémy, ktorá zobrazuje celý postup ich získania.
Konkrétne zlúčenina daná vzorcom (13):
kde R1 a R2 sú definované tak isto ako vo vzorci (I) , je upravená chlórnanom sodným (NaOCl), čím sa získa zlúčenina daná vzorcom (3), v ktorom X1 nie je prítomné a X2 je atóm kyslíka (zlúčenina 3 (X1 = -, X2 = O)). Výsledná zlúčenina potom reaguje s redukčným činidlom majúcim schopnosť odstrániť kyslík typu N-oxid, akým typicky je azid sodný (NaN3) alebo trietylfosfit (P(OEt)3), čím vznikne zlúčenina daná vzorcom (3), v ktorom nie sú prítomné ani ani X2 (zlúčenina 3 (X1 = X2 = -)). Keď sa zlúčenina 3 (X1 = X2 = -) spracuje s množstvom asi jedného ekvivalentu vhodnej peroxykyseliny (napr. kyseliny m-chloroperoxybenzoovej, peroxidu vodíka, kyseliny peroxyoctovej - táto sa použije v ďalšom postupe), vznikne zlúčenina podľa vzorca (3), v ktorom X·*· je atóm kyslíka a X2 nie je prítomné (zlúčenina 3 (X1 = O, X2 = -)). Ak sa v reakcii použije viac ako jeden ekvivalent peroxykyseliny, vznikne zlúčenina podľa vzorca (3), v ktorom X1 aj X2 sú atómy kyslíka (zlúčenina 3 (X1 = X2 = O)). Zlúčeninu danú vzorcom (13) možno vyrobiť známymi metódami (napríklad podľa J.Med. Chem., 27, 1127(1987)).
Zlúčeninu (3) (X1 = O, X2 = -) možno získať i úpravou zlúčeniny danej vzorcom (14) :
kde R1
n a R sú definované pomocou chlórnanu sodného. Zlúčeninu danú vzorcom (14) možno získať známymi literatúry). Pri alebo CIC(0)OR6 metódami (napríklad podľa vyššie uvedenej (8) a zlúčeniny Y=C=N-R® reakcii zlúčeniny sa môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá halogénových zlúčenín ako metylénchlorid a chloroform.
Z nich sa preferujú rozpúšťadlá z halogénových zlúčenín.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu po refluxnú teplotu použitého reakčného rozpúšťadla, optimálna je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
pomer
Pokiaľ ide o mólový pomer zlúčenina (8) / Y=C=N-R® východiskových zlúčenín,
CIC(O)OR® (mólový alebo pomer) sa pohybuje v rozsahu od
0,5 do
2,0, optimálne od
1,0 do
1,1.
Zo zlúčenín obsiahnutých vo vzorci (I) predkladaného vynálezu môžu byť zlúčeniny, ktorých X je atóm síry alebo atóm dusíka (ktorý nie je substituovaný alebo je substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou C-L-Cg) syntetizované pomocou zlúčeniny danej vzorcom (15) v troch alebo štyroch krokoch. Konverziu zlúčeniny podľa vzorca (15) na zlúčeninu podľa vzorca (17) možno dosiahnuť známymi metódami popísanými napríklad v japonskej patentovej prihláške č. Sho 56-57785 a č. Sho 56-122380. Zlúčenina daná vzorcom (17) sa potom vystaví konvenčnej diazotácii, napríklad jej spracovaním pomocou dusitanu sodného vo vodnom e
roztoku za prítomnosti anorganickej kyseliny, akou je r kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organickej kyseliny ako kyselina octová, a následnou cyklizáciou pri teplote 5 až 100°C, optimálne pri 50 až 100°C, vznikne zlúčenina podľa vzorca (18), kde X je atóm dusíka.
Na vznik zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorej A a B spolu vytvárajú jednoduchú väzbu, často postačuje iba zahriatie zlúčeniny danej vzorcom (18). Preto ju spravidla možno získať v priebehu syntézy zlúčeniny podľa vzorca (18) alebo počas jej poreakčného spracovania. Podľa potreby sa • môže pripraviť aj dehydratáciou zlúčeniny danej vzorcom (18) pomocou anhydridu kyseliny ako je anhydrid kyseliny benzoovej alebo acetanhydrid, alebo zásady ako uhličitan draselný.
Zlúčeninu v súlade so vzorcom (I), v ktorom X je alkylaminoskupina, možno pripraviť reakciou zlúčeniny podľa vzorca (18) alebo jej dehydrátu s diazometánom alebo s alkylhalogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného.
Zlúčenina podľa vzorca (17) môže reagovať s tionylanilínom v inertnom rozpúšťadle ako je benzén, toluén, xylén alebo dichlórbenzén, čím vznikne zlúčenina definovaná vzorcom (20) , v ktorom X je atóm síry.
Teplota reakcií sa môže pohybovať od 5 do 120°C, optimálna reakčná teplota je 50 až 100°C.
Zlúčeninu v súlade so vzorcom (I) , v ktorom A a B spolu vytvárajú jednoduchú väzbu, možno spravidla dostať iba jednoduchým zahriatím zlúčeniny danej vzorcom (20). Preto sa dá získať v priebehu syntézy zlúčeniny danej vzorcom (20) alebo počas jej ďalšieho spracovania. Podľa potreby ju možno pripraviť aj dehydratáciou zlúčeniny danej vzorcom (20) pomocou anhydridu kyseliny ako je anhydrid kyseliny benzoovej alebo acetanhydrid, alebo zásady ako uhličitan draselný.
NťR3)®4)
V týchto reakčných schémach Z predstavuje N(R9), atóm kyslíka alebo atóm síry a W predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nižší alkylsulfonát, benzénsulfonát alebo toluénsulfonát.
Spomedzi zlúčenín vzorca (15) sa zlúčenina daná vzorcom (24), v ktorom obe zložky R3 a R4 zároveň nepredstavujú C(=Y)ZR® (teda iba R3 alebo iba R4 môže predstavovať C(=Y)ZR®), získa reakciou zlúčeniny podľa vzorca (23) a zlúčeniny podľa vzorca (4) v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny danej vzorcom (23) a zlúčeniny danej vzorcom (4) môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo izopropanol. Alkoholové rozpúšťadlá sú z nich najvhodnejšie.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najvhodnejšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (4) / zlúčenina (23) (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Spomedzi zlúčenín vzorca (15) sa zlúčeniny podľa vzorcov (26) a (27), v ktorých R3 aj R4 zároveň predstavujú C(=Y)ZR®, získajú na základe vyššie uvedenej reakčnej schémy, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (23) reaguje so zlúčeninou danou vzorcom (7) v inertnom rozpúšťadle a vzniká zlúčenina daná vzorcom (25). Výsledná zlúčenina reaguje s R6NCY (R6NCO, R6NCS) alebo s C1CO2R6 a vznikne zlúčenina daná vzorcom (26) alebo (27).
Zlúčeninu vyjadrenú vzorcom (29), v ktorom R3 a R4 tvoria spolu kruh, možno dostať cyklizáciou zlúčeniny danej vzorcom (28), podľa nižšie uvedenej reakčnej schémy.
W«-AY | |
CH3C(O)NH | |
1 JT L-r1 | |
o2n |
(28)
(29)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii zlúčeniny danej vzorcom (25) a zlúčeniny Y=C=N-R6 alebo CIC(Y)OR6 môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín ako metylénchlorid alebo chloroform. Z nich sa preferujú rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín.
Teplota reakcie sa môže pohybovať od teploty topenia ľadu až po vysokú refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii, pričom najlepšia je refluxná teplota použitého rozpúšťadla. Reakcia môže prebehnúť pod tlakom.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčenina (25) / Y=C=N-R6 alebo CIC(Y)OR6 (mólový pomer) sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu sa tie zlúčeniny, v ktorých A je acylová skupina, získajú reakciou zlúčeniny podľa vzorca (30) s acylačným činidlom v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej zásady, na základe nižšie uvedenej reakčnej schémy.
(31)
Ako rozpúšťadlá sa pri reakcii môžu použiť napríklad sulfoxidové rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán a rozpúšťadlá z halogénovaných zlúčenín ako dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretán. Reakcia môže prebehnúť za neprítomnosti rozpúšťadla. Zásadami, ktoré možno pri reakcii použiť, sú napríklad trietylamín, pyridín, diizopropyletylamín a DBU (diazabicykloundecén). Acylačnými činidlami môžu byť halogenidy kyselín, ako sú chloridy kyselín, bromidy kyselín a anhydridy kyselín. Reakčná teplota zlúčenín sa pohybuje od teploty topenia ľadu po refluxnú teplotu rozpúšťadla použitého pri reakcii.
Pokiaľ sa jedná o mólový pomer východiskových zlúčenín, pomer zlúčeniny (30) k acylačnému činidlu sa pohybuje v rozsahu od 0,5 do 2,0, optimálne od 1,0 do 1,1.
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu možno zlúčeniny, v ktorých R4 je NC(N-CN)NHR^ získať podľa nižšie uvedenej reakčnej schémy, v ktorej zlúčenina daná vzorcom (32) reaguje s karbodiimidom v inertnom rozpúšťadle, potom sa z nej odstráni sírovodík a následne reaguje s kyánamidom, čím vznikne zlúčenina definovaná vzorcom (33). Ten istý reakčný postup môže viesť ku vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (35) zo zlúčeniny danej vzorcom (34), v ktorom R3 a R4 spolu vytvárajú cyklickú tiomočovinu.
NHR9
(32)
(35) (34)
Zo zlúčenín vzorca (I) predkladaného vynálezu možno opticky aktívne izoméry vyrobiť napríklad metódami optického rozkladu racemických modifikácií (pozri japonskú patentovú prihlášku č. 3-141286, patent USA č. 5,097,037, európsky patent č. 409,165) a metódami asymetrickej syntézy (pozri japonskú patentovú prihlášku č. 5-301878, európsky patent č. 535,377).
Ako už bolo uvedené, autori tohto vynálezu zistili, že zlúčeniny vzorca (I) majú významný vplyv na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a tiež na zníženie tepovej frekvencie. Keďže zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nevyvolávajú retardáciu srdcových funkcií, ale posilňujú kontrakcie srdcových svalov, môžu znižovať tepovú frekvenciu, aj keď sa podávajú v takom istom množstve, aké je potrebné na prejavenie sa ich kardiotonického účinku. Vďaka svojim vlastnostiam sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu považujú za schopné znižovať množstvo kyslíka spotrebovávaného srdcovými svalmi, čím redukujú výkonové zaťaženie srdcových svalov a pôsobia antistenokardiálne. Naviac sa usudzuje, že ovplyvňujú predĺženie efektívneho obdobia odolnosti, čo svedčí o ich antiarytmických účinkoch. Preto sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vhodné na liečbu kardiovaskulárnych porúch z hľadiska spotreby kyslíka, energetickej spotreby alebo metabolizmu, ktoré sú spojené s pohybovou aktivitou srdca a tiež na liečenie ďalších srdcových porúch najmä z hľadiska vplyvu zlúčenín na redukciu tepovej frekvencie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako lieky na srdcovú nedostatočnosť cicavcov vrátane ľudí a tiež ako lieky na liečenie kardiovaskulárnych porúch spôsobujúcich srdcovú nedostatočnosť. Môžu sa použiť napríklad ako lieky na liečenie ischemickej kardiopatie, lieky na liečenie hypertenzie, lieky na liečenie retencie kardiálnych tekutín, lieky na liečenie pľúcnej hypertenzie, lieky na liečenie valvulitídy, lieky na liečenie vrodených srdcových porúch, lieky na liečenie kardiomuskulárnych porúch, lieky na liečenie pľúcnych edémov, lieky na liečenie námahovej angíny, lieky na liečenie infarktu myokardu, lieky na liečenie arytmie a lieky na liečenie fibrilácie predsiení.
Predkladaný vynález ponúka farmaceutické zmesi obsahujúce účinné množstvá zlúčenín vzorca (I) na liečenie týchto ochorení.
Čo sa týka spôsobu podávania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, tieto môžu byť aplikované parenterálne inj ekciami (podkožné, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneálne), vo forme mastí, čípkov alebo aerosolov, alebo orálne vo forme piluliek, tabletiek, kapsulí, granulí, sirupov, tekutín, emulzií alebo suspenzií.
Uvedené farmakologické alebo veterinárne zmesi podľa predkladaného vynálezu obsahujú vyššie uvedené zlúčeniny tohto vynálezu v množstve asi od 0,01 do 99,5% hmotnosti, optimálne asi od 0,1 do 30% hmotnosti z celkovej hmotnosti zmesi.
K zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu alebo k zmesiam obsahujúcim uvedené zlúčeniny možno pridať ďalšie farmakologicky alebo veterinárne aktívne zlúčeniny. Navyše zmesi môžu v súlade s predkladaným vynálezom obsahovať viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Klinická dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa mení v závislosti od veku, telesnej hmotnosti, citlivosti, symptómov a pod. konkrétneho pacienta. Vo všeobecnosti je účinná denná dávka pre dospelých zvyčajne od cca 0,003 do 1/5 g, optimálne od cca 0,01 do 0,6 g. Ak je to potrebné, môže sa aplikovať aj dávka mimo uvedeného intervalu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť v rôznych vhodných zloženiach v závislosti od spôsobu podávania, v súlade s konvenčnými metódami bežne používanými pri výrobe farmaceutických prípravkov.
Konkrétne pilulky, kapsule, granule alebo tabletky na orálne podávanie môžu byť pripravené s použitím vehikúl ako sú biely cukor, laktóza, glukóza, škrob alebo mannitol; spojív ako hydroxypropylcelulóza, sirupy, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant, metylcelulóza alebo polyvinylpyrolidon; dezintegrátorov ako škrob, karboxymetylcelulóza alebo jej vápenatá soľ, kryštálový celulózový prášok alebo polyetylénglykol; mastív ako steatit, stearan horečnatý alebo vápenatý, oxid kremičitý, a emulgátorov ako lauran sodný, glycerol atd'.
Injekcie, roztoky (tekutiny), emulzie, suspenzie, sirupy alebo aerosóly možno pripraviť s použitím rozpúšťadla aktívnej zložky ako je voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol alebo polyetylénglykol; povrchovo aktívnych činidiel ako estery mastných kyselín a sorbitolu, polyoxyetylované estery mastných kyselín a sorbitolu, estery polyoxyetylénu a mastných kyselín, polyoxyetylénéter stuženého ricínového oleja, lecitín;
suspendujúce prostriedky ako celulózové deriváty, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, celulózové deriváty ako metylcelulóza alebo prírodná guma, ako tragant alebo arabská guma, alebo konzervačných prostriedkov ako kyselina para-hydroxybenzoová, benzalkóniumchlorid, soli kyseliny sorbovej a pod.
Masti, ktoré sú endermickými preparátmi možno vyrobiť s použitím napr. bielej vazelíny, tekutého parafínu, vyšších alkoholov, masti Macrogol, hydrofilného masťového základu alebo hydrogelového základu atď.
Čipky možno pripraviť s použitím napr. kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triglyceridov mastných kyselín, kokosového oleja, polysorbátu atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V ďalšom je predkladaný vynález vysvetľovaný na príkladoch, no nemá byť limitovaný týmito príkladmi.
Príklady syntézy
Nasledujú príklady prípravy zlúčenín, ktoré uvádza predkladaný vynález a ktoré sú vhodné ako lieky, metódou syntézy.
Referenčný príklad 1:
Syntéza opticky aktívneho 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Do 300 ml roztoku metylénchloridu obsahujúceho 40 g (198 mmol) 6,6-dimetyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa pridalo 2,44 g (3,7 mmol) (R,R)-[1,2-bis[3,5-di-t-butyl-salicylidamino)cyklohexán]-mangán(III) acetátu. (Výroba acetátu je popísaná v japonskej patentovej prihláške č. Hei 5-507645 a európskom patente č. 521 099.) Zmes sa pridala do 1,2 litra vodného roztoku chlórnanu sodného (obsah aktívneho chlóru: 5%). Aby sa pomocou pH-statu nastavilo pH reakčného systému na 11,3, pridal sa ešte vodný roztok 0,5 N hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa pri izbovej teplote miešal 10 hodín. Po skončení miešania sa roztok nechal cez noc pri izbovej teplote odstáť. Reakčný roztok sa extrahoval s chloroformom (300 ml x 1; 200 ml x 1; 50 ml x 1), vysušil nad bezvodým síranom sodným a pod zníženým tlakom sa oddestilovalo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (benzén : etylacetát = 5:1) a opäť prečistil pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (benzén -> benzén - etylacetát = 5:1), a vzniknuté kryštály sa rekryštalizovali z etanolu (60 ml), čím sa získalo 15,7 g želanej zlúčeniny, (výťažnosť: 36%) Optická čistota > 99% s výhradou chyby
Stĺpec: Chiralcell OJ (z Daisel Chemical Industries, Ltd.) Mobilná fáza: hexán : izopropanol = 4:1
Detekcia: UV 254 nm
- 45 Prietok: 1 ml/min
Teplota stĺpca: 40°C
Doba zadržania: 9,2 min.
Referenčný príklad 2:
Syntéza enantiomera zlúčeniny z referenčného príkladu 1
Enantiomer zlúčeniny z referenčného príkladu 1 sa s použitím (S,S)-[1,2-bis(3,5-di-t-butylsalicylidamino) cyklohexán]-mangán(III) acetátu syntetizoval takým istým spôsobom ako v referenčnom príklade 1. Výťažnosť produktu bola 20,8 g (48%).
Optická čistota > 99% s výhradou chyby [doba zadržania: 12,5 min].
Príklad syntézy 1:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu:
465 mg (1,50 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4dietylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu, 102 mg (2,56 mmol) hydroxidu sodného, 32 ml etanolu, 6 ml vody a 0,1 ml polyetylénglykolu sa pri 40°C zmiešalo, do výsledného roztoku sa pridalo 2,59 g (2,10 mmol) 6%-ného vodného roztoku NaOCl a táto zmes sa 15 minút miešala. Reakčná tekutina sa vliala do vody a trikrát extrahovala s etylacetátom. Vrstvy etylacetátu sa po zozbieraní premyli • vodou a potom nasýteným soľným roztokom a vysušili sa nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa oddestiloval a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - hexán = 1:2 (v/v)), čím vzniklo 189 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 41%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole a pridal sa roztok HCl-EtOH a čistý éter. Týmto sa získal hydrochlorid zlúčeniny vo forme žltých kryštálov. Soľ mala nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 160 až 164°C (dekompozícia)
NMR (CDC13) cT(ppm) : 1,15(6H), 1,26(3H), 1,52(3H), • 2,64-3,14(5H), 3,56(1H), 3,85(1H),
6,57(1H), 7,3O(1H)
Príklad syntézy 2:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl) -6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu:
924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu, 0,7 ml 50% hydroxidu draselného, 4 ml dichlórmetánu a 10 mg Bu4N+Br- sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 4,97 g (4,03mmol) 6%-ného vodného roztoku NaOCl a táto zmes sa za miešania pri izbovej teplote nechala 9 hodín reagovať. Oddelila sa organická vrstva a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Vrstvy metylénchloridu sa spojili, premyli vodou, vysušili nad bezvodým síranom sodným a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát
- hexán = 1:3 (v/v)), čím sa získalo 297 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja (výťažnosť: 43%).
Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole a pridal sa
HCl-EtOH a suchý éter, čím vznikol hydrochlorid želanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.
teplota topenia: 210 - 213°C
Príklad syntézy 3:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperidinyl) -6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(1-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxidu získaného syntézou v príklade 2, 6 ml etylénglykolu a 60 mg (0,93 mmol) NaN3 sa zahrialo na 140°C a nechalo sa 1,2 hodiny reagovať. Po vychladnutí sa reakčná tekutina vliala do vody a trikrát extrahovala s chloroformom. Vrstvy chloroformu sa spojili, vysušili nad bezvodým síranom sodným a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa vystavil stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - hexán = 1:3 (v/v)), čím vzniklo 84 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 30%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v etanole/etyléteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov, teplota topenia: 202 až 205°C.
Príklad syntézy 4;
Syntéza 7, 8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
N ,OH
Me Me
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 63v4lL (0,756 mmol) pyrrolidinu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 31 hodín refluxovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa rozdelil pomocou chromátografie na tenkej vrstve (eluent: etylacetát - hexán = 1:1 (v/v)), čím sa získalo 120 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 60%). Časť takto vzniknutej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov.
teplota topenia: 208 až 209°C.
Príklad syntézy 5:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-metylamino6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
300 mg (1,37 mmol)
7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 0,53 g 40%-ného vodného roztoku metylamínu a 15 ml etanolu sa v tlakovej rúrke 3 dni miešalo pri
60°C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa vystavil rozdeľovačej chromatografii na tenkej vrstve (eluent: etylacetát metanol = 10:1), čím sa získalo 263 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 77%).
Časť takto vzniknutej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím sa získal hydrochlorid zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 244,5 až 260°C.
Príklad syntézy 6:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fluorobenzyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 86/tl (0,756 mmol)
4-fluorobenzylamínu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 20 hodín refluxovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil rozdeľovacej chromatografii na tenkej vrstve (eluent: etylacetát - hexán = 1:2), čím sa získalo 204 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja (výťažnosť; 86%). Časť takto získanej zlúčeniny sa rozpustila v suchom éteri a pridal sa HCl-EtOH, čím vznikol hydrochlorid zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 207 až 210°C.
Príklad syntézy 7:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-benzylamino-6H-pyrano [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím benzylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6.
NMR(60MHz, CDC13 , Jppm) : 7,77(1H), 7,37-6,92 (5H) , 6,81(1H),
3,9-3,8(4H), 2,73(2H), 1,51(3H),
1,25(3H)
Príklad syntézy 8:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7Thydroxy-8-(N-benzylN-metyl)amino-6H-pyrano [2,3 -f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Hydrochlorid želanej zlúčeniny mal teplotu topenia 148 až
150°C.
Príklad syntézy 9:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-cyklohexylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím cyklohexylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6. Hydrochlorid želanej zlúčeniny mal teplotu topenia 208 až 210°C.
Príklad syntézy 10:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-metyl-lpiperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím N-metylpiperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 75%). teplota topenia: 225 až 226°C
MS: 70(100%), 246(56%), 318(M+, 13%)
Príklad syntézy 11:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1-piperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
H
Želaná zlúčenina sa s použitím piperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 72%).
teplota topenia: 245 až 246°C
MS: 56(67%), 232(100%), 304(M+, 8%)
Príklad syntézy 12:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-lpiperazinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ph
Želaná zlúčenina sa s použitím N-fenylpiperazínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 75%).
MS: 132(100%), 308(36%), 380(M+, 32%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 198 až 201°C.
Príklad syntézy 13:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4-fenyl-lpiperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 4-fenylpiperidínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 87%).
MS: 186(21%), 307(100%), 379(M+, 4%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol yo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 195 až 197°C.
Príklad syntézy 14:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1,2,3,4tetrahydroizochinolín-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 80%)
MS: 262(32%), 279(100%), 351(M+, 4%)
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 188,5 až 190°C.
Príklad syntézy 15:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4morfolinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím morfolínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 11%). teplota topenia: 185 až 186,5°C.
Príklad syntézy 16:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3metoxypropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-metoxypropylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 60%).
MS: 177(100%), 235(100%), 289(M+-18, 1%) teplota topenia: 175,5 až 178°C.
Príklad syntézy 17:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3etoxykarbonylpropylamino)-6H-pyrano[2,3 - fJbenzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím etyl 4-aminobutyrátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 38%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 189 až 191°C.
Príklad syntézy 18:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8etoxykarbonylmetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
H CH2CO2Et N
Želaná zlúčenina sa s použitím glycínetylesteru získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 5%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme oleja oranžovej farby.
Príklad syntézy 19:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(3-chloropropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-chlórpropylamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 20%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 216 až 220°C.
Príklad syntézy 20:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-861 (2-hydroxyetylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
H X(CH2)2OH N
.Me Me
OH
Želaná zlúčenina sa s použitím etanolamínu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6 (výťažnosť: 89%).
Hydrochlorid zlúčeniny vznikol vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia: 200 až 204°C.
Príklad syntézy 21:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-amino-6Hpyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
OH
Me Me
0,82 g (3,8 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa rozpustilo v 25 ml 16,7% NH3-EtOH a nechalo sa v sklenej tlakovej rúrke pri teplote 60°C počas 48 hodín reagovať. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol = 5:1), čím sa získalo 0,77 g želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky hnedej farby (výťažnosť: 87%). Časť produktu sa rekryštalizovala z etanolu a vznikli číre bezfarebné kryštály želanej zlúčeniny.
teplota topenia: 223 až 225°C
NMR(CDC13 + DMSO-d6) (T (ppm) : 1,26(3H), 1,49(3H),
2,80-3,30(5H), 3,33(1H), 3,78(1H), 6,82(1H), 7,98(1H), MS: 133(50%), 163(100%), 235(M+, 3%)
Príklad syntézy 22:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8metylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
O
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 55 1 (0,935 mmol) metylizokyanátu a táto zmes sa 23 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 227 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 92%).
teplota topenia: 213 až 215°C
MS: 44, 202(30%), 274(M+-H2O, 6%).
Príklad syntézy 23:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8metyltioureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa mg (0,935 mmol) metylizokyanátu a táto zmes sa 23 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 122 mg želanej zlúčeniny (výťažnosť: 47%).
vo forme bezfarebných kryštálov teplota topenia: 213 až 215°C
MS: 91(62%), 202 (67%), 290, 308 (M+, 27%)
Príklad syntézy 24:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8fenylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 102^ul (0,935 mmol) fenylizokyanátu a táto zmes sa 4 hodiny miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 203 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 67%).
teplota topenia: 215 až 217°C
MS: 93, 163(56%), 321(20%), 354(M+, 10%).
Príklad syntézy 25:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8trichloroacetylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 100^1 (0,935 mmol) trichlóracetylizokyanátu a táto zmes sa 5 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 90 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 25%).
teplota topenia: 248 až 250°C MS: 44, 163(43%), 422(M+, 2%).
Príklad syntézy 26:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(3-chloropropylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
,ΟΗ .Me Me
Ο
H.n^CNH(CH2)3C1
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino~6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zamiešalo, pridalo sa 192^1 (1,87 mmol) 3-chlórpropylizokyanátu a táto zmes sa hodín miešala. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a vzniklo 250 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 41%). teplota topenia: 83 až 85°C
MS: 41(53%), 163, 318(93%), 354(M+, 5%).
Príklad syntézy 27:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(2-chloroetylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
O
H. xCNH(CH2)2CI .OH • Me Me
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 40 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 200^1 (1,87 mmol) 2-chlóretylizokyanátu a táto zmes sa 6 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 480 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 83%).
teplota topenia: 178 až 180°C
MS: 87(57%), 163, 304(78%), 340(M+, 8%).
Príklad syntézy 28:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8izopropylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu a 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 92^tizl (0,935 mmol) izopropylizokyanátu a táto zmes sa 6 hodín miešala. Vylúčené kryštály sa odfiltrovali a vzniklo 120 mg želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 44%).
teplota topenia: 201 až 203°C
MS: 43(40%), 202, 302(20%), 320(M+, 12%).
Príklad syntézy 29:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8etoxykarbonylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 166 1 (1,19 mmol) trietylamínu a 20 mg dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 114^1 (1,19 mmol) etylchlórformátu a táto zmes sa 21 hodín miešala. Reakčná tekutina sa trikrát premyla vodou a potom vysušila nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa oddestiloval a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol 20:1 (v/v)), čím sa získalo 227 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť:
87%) .
MS: 133(48%), 235, 307(M+, 25%).
Príklad syntézy 30:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8(2-chloroetoxykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
O
H.tXCO(CH2)2C1
OH .Me Me
400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8amino-6H-pyrano [2,3-f ] benzo-2,1,3-oxad.iazolu, 260 (1,87 mmol) trietylamínu a 40 mg dichlórmetánu sa pri izbovej teplote zmiešalo, pridalo sa 193 1 (1,87 mmol)
2-chlóretylchlórformátu a táto zmes sa 21 hodín miešala. Reakčná tekutina sa trikrát premyla vodou a potom vysušila nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa rekryštalizoval z chloroformu, čím vzniklo 507 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 87%).
teplota topenia: 164 až 166°C
MS: 133(48%), 235, 307(M+, 25%).
ΊΟ
Príklad syntézy 31:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3oxazolín-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
400 mg (1,17 mmol) zlúčeniny získanej postupom popísaným v príklade syntézy 30, 3,24 mg (23,4 mmol) uhličitanu draselného, 388 mg (2,34 mmol) jodidu draselného a 50 ml čistého acetónu sa pod refluxom pri izbovej teplote 26 hodín zahrievalo. Po vychladnutí zmesi na izbovú teplotu sa nerozpustné zložky odfiltrovali, do výsledného filtrátu sa pridal etylacetát a potom sa roztok trikrát premyl vodou. Takto prepraný roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - metanol = 10:1 (v/v)), čím sa získalo 339 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 94%). Časť produktu sa rekryštalizovala z etylacetátu a vznikli žlté kryštály s nasledovnými fyzikálnymi parametrami: teplota topenia: 177,5 až 180°C
MS: 43(25%), 272, 287(65%), 305(M+, 8%).
Príklad syntézy 32:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3imidazolin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podľa postupu popísaného v príklade syntézy 27 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná „zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 34%).
teplota topenia: 251 až 252,5°C.
Príklad syntézy 33:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8cyklohexylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
N.
N
Želaná zlúčenina sa s použitím cyklohexylizokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 28%). teplota topenia: 203 až 206°C.
Príklad syntézy 34:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(tbutylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzp-2,1,3-oxadiazolu:
O H CNH-t-Bu
N. o:
OH • Me Me
Želaná zlúčenina sa s použitím t-butylizokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 52%). teplota topenia: 203 až 205°C.
Príklad syntézy 35:
Syntéza 7,8-dihydro-6, 6-dimetyl-7-hydroxy-8metoxykarbonylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
O
Želaná zlúčenina sa s použitím metylchlórformátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 29, a to vo forme oleja žltej farby (výťažnosť19%) .
Príklad syntézy 36:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(tbutyltioureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím t-butylizotiokyanátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 23 (výťažnosť: 57%) .
Príklad syntézy 37:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2oxohexahydropyrimidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 26 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 39%).
teplota topenia: 233 až 234°C.
Príklad syntézy 38:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3chloropropoxykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1, 3-oxadiazolu:
Ο
Η T,CO(CH2)3C1
Ο ,ΟΗ
Me Me
Želaná zlúčenina sa s použitím 3-chlórpropylchlórformátu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 30, a to vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 100%).
Príklad syntézy 39:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2oxotetrahydroxazin-3-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,
3-oxadiazolu:
N^O
JL ^OH .Me Me
- 76 Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 38 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 31, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 34%).
teplota topenia: 220 až 234°C.
Príklad syntézy 40:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3oxidu:
Ku 103 mg (0,34 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 1 sa pridal 1 ml pyridínu a 130 mg (1,27 mmol) acetanhydridu a miešalo sa pri 80 až 90°C po dobu 2 hodín. Po vychladnutí sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf=0,3), čím vzniklo 90,4 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby (výťažnosť: 77%).
Príklad syntézy 41:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
310 mg (1,01 mmol) zlúčeniny získanej v príklade syntézy 1 sa rozpustilo v 3 g benzénu, pridalo sa 0,20 g (1,2 mmol) trietylfosfitu a zahrievalo sa pri 60°C po dobu 1 hodiny. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa takto vzniknutá zlúčenina ešte v priebehu jednej noci miešala. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pod zníženým tlakom a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf= 0,3), čím sa získalo
267 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby (výťažnosť: 91%).
Príklad syntézy 42:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ku 220 mg (0,75 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 41 sa pridali 2 ml pyridínu a 0,29 g (2,8 mmol) acetanhydridu a zmes sa 2 hodiny zahrievala pri teplote 80 až 90°C. Po vychladnutí sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:3 (v/v); Rf = 0,3), čím vzniklo 209,1 mg želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky bledožltej farby (výťažnosť: 83%).
»
Príklad syntézy 43:
*
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Ä^OCOMe
L-Me O^Mc
- 79 Zlúčenina získaná podľa príkladu syntézy 3 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 42, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 100%).
teplota topenia: 158 až 160°C.
Príklad syntézy 44:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(4dietoxybutylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 4-aminobutylaldehyddietylacetálu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 6, a to vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 93%) .
Príklad syntézy 45:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2hydroxypyrolidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3 - fjbenzo-2,1,3oxadiazolu:
Ku 316 mg (0,832 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 44 sa pridal 1 ml 2,5 N kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml 1,4-dioxánu a zmes sa nechala pri izbovej teplote 3 hodiny reagovať. Pridal sa vodný roztok uhličitanu sodného, čím sa produkt hydrátoval a výsledný hydrát sa potom extrahoval s dietyléterom. Roztok éteru sa vysušil bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát
- n-hexán = 1:1 (v/v); Rf =0,5) a vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 40%).
Príklad syntézy 46:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(3karboxypropylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
• K 80,6 mg (0,209 mmol) hydrochloridu získaného podľa príkladu syntézy 17 sa pridal roztok 18,4 mg (0,460 mmol) hydroxidu sodného, 1 ml vody a 4 ml etanolu a zmes sa pri izbovej teplote nechala 3 hodiny reagovať. Potom sa reakčná zmes okyselila pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa s dietyléterom. Vysušila sa nad bezvodým síranom sodným a pod redukovaným tlakom sa oddestilovalo rozpúšťadlo, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
t • Príklad syntézy 47:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
240 mg (1,10 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2, 3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu sa rozpustilo v 5 ml dichlórmetánu a pridalo sa 5 ml acetonitrilu a 0,5 ml komplexu BF3-dietyléteru. Po 30-minútovej reakcii prebiehajúcej pri izbovej teplote sa pridal saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakčná tekutina sa extrahovala s chloroformom. Po vysušení extraktu nad bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:1 (v/v); Rf = 0,3), čím sa získalo 152 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 50%).
MS: 163(53%), 188(100%), 277(M+, 4%).
Príklad syntézy 48:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
87,7 mg (0,36 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7,8-epoxy6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu, 61 mg (0,72 mmol) piperidínu a 2 ml etanolu sa za miešania nechalo 20 hodín refluxovať. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:1 (v/v); Rf = 0,3), čím sa získalo 30 mg želanej zlúčeniny vo forme oleja žltej farby (výťažnosť: 25%) .
Príklad syntézy 49:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 7,8-dihydro-6,6-dietyl7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 21, a to vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 44%).
teplota topenia: 122 až 124°C.
Príklad syntézy 50:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-hydroxy-8-metylureido6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Zlúčenina získaná podl'a príkladu syntézy 49 sa spracovala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 22, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 89%).
Príklad syntézy 51:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dietyl-7-acetoxy-8-amino-6Hpyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu:
Želaná zlúčenina sa s použitím 7,8-dihydro-6,6-dietyl7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu získala tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 47, a to vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 62%).
teplota topenia: 92 až 95°C.
Príklad syntézy 52:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-kyano-3t-butyl-l-guanidíno)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3oxadiazolu:
Roztok pozostávajúci zo 100 mg (0,29 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu syntézy 36, 97 mg (0,37 mmol) trifenylfosfinu, 40 >1 chloridu uhličitého, 40 kl (0,29 mmol) trietylamínu a 1 ml dichlórmetánu sa pod refluxom 4 hodiny zahrieval. Rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou pri redukovanom tlaku a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (eluent: etylacetát - n-hexán = 1:2 (v/v); Rf = 0,1), čím sa získalo 77 mg bledožltých kryštálov.
Roztok pozostávajúci zo 122 mg (0,39 mmol) takto získanej zlúčeniny, 21 mg (0,50 mmol) kyánamidu, 2 ml tetrahydrofuránu a 20 mg diizopropyletylamínu sa pri izbovej teplote 14 hodín miešal. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a získalo sa 112 mg želanej zlúčeniny vo forme bledožltých kryštálov (výťažnosť: 80%).
teplota topenia: 146 až 148°C.
Príklad syntézy 53:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-triazolu:
0,14 g (0,44 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 23,7 g etanolu a za prítomnosti 0,10 g 5%-ného
paládiumkarbónu | vo funkcii katalyzátora | sa | 3 hodiny za | ||
miešania pri | izbovej | teplote | privádzal | pod | atmosférickým |
tlakom plynný | vodík. | Reakčná | tekutina | sa | za odsávania |
prefiltrovala, | čím | sa z | nej odstránil | katalyzátor, |
a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 0,12 g (výťažnosť: 95%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(1piperidinyl)-6-,7-diamino-2H-benzo[b]pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby. Keďže tento olej bol nestabilný, priamo sa použil v ďalšej diazotácii.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,13 g kyseliny octovej a 0,23 g vody, a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 35 mg (0,51 mmol) dusitanu sodného v 0,15 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa takto získaná zlúčenina 1 minútu zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Do reakčnej zmesi sa pridalo 20 ml vody, 0,13 g hydroxidu sodného a 4,0 g chloridu sodného.
zakaždým so 40 ml
Zmes sa potom trikrát extrahovala, etylacetátu. Vrstvy etylacetátu sa spojili, vysušili nad bezvodým síranom sodným a prefiltrovali. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a vzniklo
0,10 g žltkastočerveného prášku. 90 mg prášku sa rafinovalo silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát - etanol = 5:1), čím sa získalo 80 mg želanej zlúčeniny vo forme prášku nevýraznej žltkastohnedej farby. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 72%.
MS: 284(M+-H2O, 18%), 230(M+-72, 100%), 84(5%)
Príklad syntézy 54:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-1,2,3-triazolu:
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-pyrrolidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 34,9 g etanolu a za prítomnosti 0,15g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa za miešania pri izbovej teplote 3 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík. Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 170 mg (výťažnosť: 94%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(lpyrrolidinyl)-6,7-diamino-2H-benzo[b]pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,19 g kyseliny octovej a 0,34 g vody a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa výsledná zmes 3 minúty zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Potom sa zlúčenina upravila tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 53 a vzniklo 160 mg želanej zlúčeniny vo forme žltkastohnedého prášku. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 85%.
MS: 288(M+, 3%), 270(M+-H2O, 3%), 216(M+-72, 88%),
188(Μ+-100, 100%), 70 (22%)
Príklad syntézy 55:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-1,2,3-triazolu:
0,20 g (0,65 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4dietylamino-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 34,9 g etanolu a za prítomnosti 0,15g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa za miešania pri izbovej teplote 2,5 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík.
Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Takto vzniklo 0,15 g (výťažnosť: 83%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-dietylamino-6,7-diamino-2H-benzo[b]-pyránu vo forme oleja tmavohnedej farby.
Celé množstvo diaminozlúčeniny získanej v predchádza júcom kroku sa rozpustilo v zmesi 0,19 g kyseliny octovej a 0,34 g vody a pri izbovej teplote sa naraz pridal roztok pripravený rozpustením 52 mg (0,75 mmol) dusitanu sodného v 0,22 g vody. Po tom, čo bolo zaznamenané uvoľnenie tepla, sa výsledná zmes 3 minúty zahrievala na vodnom kúpeli pri 80°C. Potom sa zlúčenina upravila tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 53 a vzniklo 70 mg želanej zlúčeniny vo forme bledohnedého prášku. Celková výťažnosť v týchto dvoch krokoch bola 37%.
MS(FAB): 291 [(M+H)+]
Príklad syntézy 56:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-tiadiazolu:
0,28 g (0,87 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyránu sa rozpustilo v 44,8 g etanolu a za prítomnosti 0,20 g 5%-ného paládiumkarbónu vo funkcii katalyzátora sa počas miešania pri izbovej teplote 3 hodiny privádzal pod atmosférickým tlakom plynný vodík. Reakčná tekutina sa za odsávania prefiltrovala, čím sa z nej odstránil katalyzátor, a rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou. Takto vzniklo 0,24 g (výťažnosť: 95%) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(lpiperidinyl)-6,7-diamino-2H-benzo[b] pyránu vo forme oleja tmavočervenej farby. Do neho sa pridalo 0,12 g (0,86 mmol) tionylanilínu a 4 g benzénu a táto zmes sa 2,5 hodiny pod refluxom zahrievala. Rozpúšťadlo sa pod zníženým tlakom oddestilovalo a zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (etylacetát - etanol = 1:3), čím vzniklo 60 mg (výťažnosť: 23%) želanej zlúčeniny vo forme tuhej látky žltej farby.
MS: 84(85%), 247(100%), 319(M+, 2%)
Príklad syntézy 57:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3 -tiadiazolu:
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(1-pyrolidinyl)-6amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyrán sa spracoval tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 56, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme bledohnedých kryštálov (výťažnosť: 25%).
Príklad syntézy 58:
Syntéza 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8dietylamino-6H-pyrano[2,3 - f]benzo-2,1,3-tiadiazolu:
.OH
Me Me
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-dietylamino-6amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyrán sa spracoval tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 56, čím vznikla želaná zlúčenina vo forme oleja hnedej farby (výťažnosť: 17%).
Príklad syntézy 59:
Syntéza (-)-7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktívneho (-) izoméru zlúčeniny z príkladu syntézy 4):
kOH
.Me Me
Do 60 ml roztoku etanolu obsahujúceho 15,0 g (68,7 mmol) zlúčeniny z referenčného príkladu 1 sa pridalo 14,7 g (206,2 mmol) pyrolidínu a táto zmes sa 2 hodiny pod refluxom zahrievala. Rozpúšťadlo sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo, do zvyšku sa pridalo 100 ml vody a tento roztok sa potom extrahoval s chloroformom (100 ml x 1, 30 ml x 2). Po vysušení roztoku chloroformu nad bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo pod redukovaným tlakom oddestilovalo. Zvyšok sa vystavil silikagélovej stĺpcovej chromatografii (benzén - etylacetát =5:1 -> 4:1) a získané kryštály sa rekryštalizovali z benzén : hexánu (1:2), čím vzniklo 13,8 g želanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov (výťažnosť: 69%) .
Do 240 ml roztoku metanolu obsahujúceho 13 g (44,9 mmol) želanej zlúčeniny sa pridalo 240 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej a metanolu (10%) a táto zmes sa pri izbovej teplote 3 hodiny miešala. Potom sa pod redukovaným tlakom oddestilovalo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rekryštalizoval v 250 ml 2-propanolu, čím vzniklo 11,5 g hydrochloridu želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažnosť: 78%). teplota topenia > 200°C (dekompozícia).
Príklad syntézy 60:
Syntéza (+)-7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(1pyrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazolu (opticky aktívneho (+) izoméru zlúčeniny z príkladu syntézy 4):
Tým istým spôsobom ako v príklade syntézy 59 sa získalo 15,0 g (výťažnosť: 58%) želanej zlúčeniny vo forme kryštálov žltej farby. Tým istým spôsobom sa získalo aj 12,9 g (výťažnosť: 82%) hydrochloridu želanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
teplota topenia > 200°C (dekompozícia).
Príklady zloženia:
Príklad zloženia 1:
Zloženie tabletiek:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 10 g
Laktóza | 260 g |
Kryštálový celulózový prášok | 600 g |
Obilný škrob | 350 g |
Hydroxypropylcelulóza | 100 g |
CMC-Ca | 150 g |
Stearan horečnatý | 30 g |
Spolu | 1500 g |
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a zlisovali. Takto sa vyrobilo 10 000 cukrom potiahnutých tabliet, z ktorých každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 2:
Zloženie kapsulí:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4)
Laktóza
440
Kryštálový celulózový prášok
1000
Stearan horečnatý
Spolu
1500
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a potom sa zmes vložila do želatínových kapsulí.
Takto sa vyrobilo 10 000 kapsulí, z ktorých každá obsahovala mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 3:
Zloženie mäkkých kapsulí:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 10g
PEG400 479g
Triglycerid nasýtenej mastnej kyseliny 1500g
Mentolový olej 1g
Polysorbát 80 10g
Spolu 2000g
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a vložili do mäkkých želatínových kapsulí č. 3. Takto sa vyrobilo 10 000 mäkkých kapsulí, z ktorých každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 4:
Zloženie masti:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1,0 g
Tekutý parafín | 10,0 g |
Cetanol | 20,0 g |
Biela vazelína | 68,4 g |
Etylparaben | 0,1 g |
L-metol | 0,5 g |
Spolu | 100,0 g |
Uvedené komponenty sa zvyčajným spôsobom zmiešali a vyrobila sa 1%-ná masť.
Príklad zloženia 5:
Zloženie čípkov:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1g
Witepsol H15* 478g
Witepsol W35* 520g
Polysorbát 80 1g
Spolu 1000g (*Obchodný názov zlúčeniny triglyceridu)
Uvedené zlúčeniny sa zvyčajným spôsobom roztopili, zmiešali, naliali do čipkových foriem a nechali sa ochladením stuhnúť. Takto sa vyrobilo 1 000 čípkov, z ktorých každý vážil 1 g a obsahoval 1 mg aktívnej zložky.
Príklad zloženia 6:
Zloženie injekcie:
Zlúčenina (pripravená podľa príkladu syntézy 4) 1 mg
Destilovaná voda do injekcie 5 ml
Injekcia sa podľa potreby pripraví rozpustením zlúčeniny v destilovanej vode.
Príklady farmaceutických testov:
Vplyv na kontrakčnú silu srdcových svalov:
Testovacia metóda:
Zo samca
Hartleyho morčaťa sa vybralo srdce a v Krebs
Henseleitovej tekutine nasýtenej plynnou zmesou
95%-02/5%-C02 sa od neho oddelila ľavá srdcová predsieň. Skúšobná vzorka sa v organickom kúpeli plnenom výživnou tekutinou, ktorej teplota sa udržiavala na 31°C, natiahla silou 0,5 g. Aby sa mohla stanoviť sila srdcových svalov ľavej srdcovej predsiene, do vzorky sa prostredníctvom bipolárnych platinových elektród transmurálne zavádzala elektrická stimulácia a zaznamenávalo sa napätie generované kontrakčnou silou srdcových svalov vzorky. Parametre elektrickej stimulácie boli nasledovné:
Napätie:
dvojnásobok prahového potenciálu potrebného na vyvolanie kontrakcie (V) (ms)
Frekvencia: 1 (Hz)
Po stabilizácii vzorky sa za neustálej výmeny výživnej tekutiny na vzorku kumulatívne aplikoval izoproterenol s cieľom dosiahnuť, maximálnu úroveň kontrakčnej reakcie vzorky. Po vymytí pridaného izoproterenolu sa vzorka opäť za neustálej výmeny výživnej tekutiny 60 minút stabilizovala. Potom sa na vzorku aplikovali nižšie uvedené zlúčeniny, pričom sa pozorovala jej odozva.
zo zlúčenín je vyjadrená ako miera zmeny (%) vo vzťahu k maximálnej kontrakcii (100%) dosiahnutej v predošlom kroku pri aplikácii izoproterenolu.
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu významne pôsobia na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a že toto pôsobenie závisí od koncentrácie použitej zlúčeniny.
Výsledky testu 1 - vplyv na kontrakčnú silu srdcových svalov
Testovaná zlúčenina Miera zmeny (%) kontrakčnej sily
Príklad syntézy č. srdcových svalov
100 300
1 | 24,7 | 52,7 | |
« | 2 | 44,2 | 84,0 |
3 | 55,7 | 135,0 | |
36 | 67,5 |
Vplyv na tepovú frekvenciu srdca:
Zo samca
Henseleitovej
95%-0,/5%-CO
Hartleyho morčata sa vybralo srdce tekutine nasýtenej plynnou sa od neho oddelila pravá srdcová
Testovacia metóda:
a v Krebs zmesou predsieň.
Skúšobná vzorka sa v organickom kúpeli plnenom výživnou tekutinou, ktorej teplota sa udržiavala na 31°C, natiahla silou 1 g.
Po stabilizácii vzorky sa za neustálej výmeny výživnej tekutiny na vzorku kumulatívne aplikoval izoproterenol s cieľom dosiahnuť maximálnu úroveň reakcie vzorky. Po vymytí použitého izoproterenolu sa vzorka opäť za neustálej výmeny výživnej tekutiny 60 minút stabilizovala. Potom sa na vzorku aplikovali nižšie uvedené testované zlúčeniny, pričom sa pozorovala jej odozva.
100
Získala sa relatívna zmena (%) tepovej frekvencie vzorky vyvolaná pridaním testovanej zlúčeniny (v dávkach 100 tM a 300 u-M) , pričom základom bola maximálna reakcia (100%) získaná v predošlom kroku pri aplikácii izoproterenolu.
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu pôsobia na zníženie tepovej frekvencie srdca a že toto pôsobenie závisí od koncentrácie použitej zlúčeniny.
Výsledky testu 2 - vplyv na tepovú frekvenciu srdca
Testovaná zlúčenina Zmena (%) tepovej frekvencie Príklad syntézy č. ----------------------------------
100 uM | 300 |
θ' | V |
-17,7 | -73,3 |
-12,8 | -25,0 |
-15,6 | -53,8 |
101
Vplyv na srdcovú funkciu psov v narkóze:
Testovacia metóda:
Samci a samice psov zmiešanej rasy sa prostredníctvom pentobarbitalu sodného uviedli do narkózy a napojili sa na umelé dýchanie. Do brušnej aorty sa cez pravú stehennú tepnu zaviedla kanyla a prostredníctvom tlakového snímača s príslušným zosilňovačom tlakových napätí sa meral krvný tlak zvieraťa. Tepová frekvencia zvieraťa sa merala na základe okamžitej tepovej vlny, pričom sa ako spúšťací impulz použil náraz vlny krvného tlaku. Do ľavej srdcovej komory sa z ľavej karotídy zaviedol katéter s tlakovým snímačom a prostredníctvom zosilňovača tlakových napätí sa meral vnútorný tlak v ľavej srdcovej komore. Vnútorný tlak v ľavej srdcovej komore bol diferencovaný derivačnou jednotkou, čím sa získala prvá derivovaná hodnota vnútorného tlaku v ľavej srdcovej komore (hodnota zodpovedá miere vzostupu systolického tlaku v ľavej srdcovej komore, LV dp/dlmax). Nižšie uvedené zlúčeniny sa pre účely testu rozpustili v rozpúšťadle, ktoré tvorila zmes polyetylénglykolu-400, etanolu a vody (2:3:5) a cez kanylu vsunutú do ľavej cefalickej žily zvieraťa sa zaviedli vo forme jednorazovej dávky (bolus). Pred testom sa zistilo, že samotná zmes rozpúšťadiel nemá žiadny vplyv na srdcové funkcie a krvný tlak zvieraťa.
102
Výsledky:
Výsledky testu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke a potvrdzujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu významne pôsobia na posilnenie kontrakcií srdcových svalov a významne pôsobia na zníženie tepovej frekvencie srdca, pričom neovplyvňujú krvný tlak.
Výsledky 3. testu:
(Vplyv zlúčeniny z príkladu syntézy 59 [(-)-izomér zlúčeniny z príkladu výroby 4)] intravenózne podávanej psom v narkóze - relatívna zmena (%) (ako priemer troch testov) voči hodnote získanej pred pridaním zlúčeniny)
103 ο OJ in
CM H
CO m
O rd f*)
σ»
H O in c
•r4 e cti >o o
co in m
O
'(U | > | .________________________________ |
c: | xj | σι |
nj | to | Λ! |
Ό | >N | |
0 | O | σ> |
au | E |
>1 >N O rd O Q, a cti > o JJ ω o H cn co rd m cm cm m m
O CM cm sr m o
I rd
r* vo in o
I rd rd m rd m
O CM rd O
O CM
O <D rd CM
<ú | <U | |
u | M | |
O | 0 | |
c | E | |
Ό | O | |
0 | J«ť | |
x | 5 | •m |
Mfl | (U | |
C | <8 | > |
aj | rH | 0 |
> | XJ | u |
0 | Ό | |
> | O | kl |
•r| | .C | 10 |
M | «υ | |
0> | c | •m |
Ό | h | <U |
o | > | |
XJ | <8 | |
> | '3 | rH |
C | ||
Q. | > | > |
<ti •H
Claims (6)
1.
Liek pre srdcovú nedostatočnosť, vyznačuj úci sa t ý m , ze obsahuje ako aktívnu zložku minimálne jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (I), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať, (I) kde X1 a X2 neexistujú, alebo predstavujú atóm kyslíka, X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, ktorý nie je substituovaný, alebo je substituovaný atómom vodíka, alebo alkylovou skupinou C1-C4, C(O), C(S) alebo C(N-CN), ďalej
A predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo OC(O)R5, pričom R5 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, alebo môže spolu s B vytvárať jednoduchú väzbu, ďalej
B predstavuje atóm vodíka, alebo môže spolu s A vytvárať jednoduchú väzbu, pričom
R i R sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu Ci-C4, alebo R1 i R2 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná alkylovou skupinou C^-C^, pričom tiež
R3 i R4 sú rovnaké, alebo navzájom rôzne a predstavujú
105 atóm vodíka, alkylovú skupinu Cj-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, (?χ-04 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde
R predstavuje alkylovú fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci_c 4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, pričom R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4» fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Cx-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Cx-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci-c 4
106 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C\-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C3-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci-c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci~c4 alkoxyskupina, alebo C(=Y)ZR , kde Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, alebo NR7, kde R7 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu (^-04, cic4
Q Q alkoxyskupinu alebo CO2R , pričom R° predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR9, kde R9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu ci_cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, cl“c4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Ci-C4' fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu,
107 hydroxylová skupina a C-^-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu cic4' fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci_C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, ^2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C-l^ alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a skupina, kyanoskupina skupinu C3-Cg, ktorá substituovaná jedným,
C1-C4 alkoxyskupina, formylová a nitroskupina, cykloalkylovú nie je substituovaná, alebo je alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, clc4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-]_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo
108 viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a skupina, kyanoskupina skupinu, ktorá nie substituovaná jedným,
C^-C4 alkoxyskúpina, formylová a nitroskupina, alebo fenylovú je substituovaná, alebo je alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, a tiež predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkenylovú skupinu C2-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cj-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alkinylovú skupinu C2-Cg/ ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo
109 viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2~C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskúpina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^ι_(^4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C-j-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2“c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C1~C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová . skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, prípadne R3 a R4 môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú, alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktoré nie sú substituované, alebo sú substituované jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina
110 a cic4 alkoxyskupina, atóm halogénu, OR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C-L-C4, COR11, a kde R11 predstavuje alkylovú skupinu C-^-C^, nitroskupinu, SO-jH alebo PO3H2, prípadne tiež
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)mX4(CH2)^, kde m i 1 predstavujú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5, X4 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR12, kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu ci_c4 alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C1-C4 alkoxyskupina, alebo tiež
R3 a R4 môžu spolu vytvárať (CH2)nZC(=Y), kde n predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4, a Z a Y majú tie isté významy, ako boli definované vyššie.
2. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zo zlúčenín nasledovného vzorca (II), ich optické izoméry, stereoizoméry a farmakologicky prípustné soli, ak môžu soli vytvárať,
kde X6 neexistuje, alebo predstavuje atóm kyslíka,
X3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, ktorý nie je substituovaný, alebo je
111 substituovaný atómom vodíka, alebo alkylovou skupinou clc4' daleÍ
A1 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alebo OCKO)R17, kde R17 predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, ďalej
B3· predstavuje atóm vodíka, pričom
R13 a R14 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu C1-C4, pričom tiež * R13 a R1^ sú rovnaké alebo navzájom rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu C-^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-|_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a • alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c-5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1~C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina
112 a nitroskupina, fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu bytí atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^i-(“4 alkoxyskupina, alebo C(=Y1)Z1R18, kde Y1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR·'·9 a kde R·'·9 predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu C1-C4 alebo Cl-C4 alkoxyskupinu, Z1 predstavuje atóm kyslíka, atóm 9 Ω 9 Ω síry alebo NR, kde R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2-C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu Cj-C^, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a cic4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C3-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, Cj-C^ alkoxyskupina, CH(OR)2/ kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina
113 a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a alkoxyskupina, a kde R18 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, c2_c5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C1_C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C-|_-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ^ι_^4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, cykloalkylovú skupinu C^-Cg, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, karboxylová skupina, C2“C5 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, C-|_-C4 alkoxyskupina, CH(OR)2, kde R predstavuje alkylovú skupinu C1-C4, fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a ci“c4 alkoxyskupina, formylová skupina, kyanoskupina a nitroskupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a C^-C^ alkoxyskupina, prípadne r!5 a môžu spolu vytvárať 1,4-butylénovú alebo
114
1,5-pentylénovú skupinu, ktoré nie sú substituované, alebo sú substituované jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkylová skupina Cf-C^ fenylová skupina, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Ci-C4 alkoxyskupina, atóm halogénu a OR21, kde R21 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu Ci-C4» COR22 a kde R predstavuje alkylovú skupinu C^-C^, nitroskupinu, SO3H alebo PO3H2, prípadne
R15 a R16 môžu spolu vytvárať (CH2)OX7(CH2)p, kde o i p sú celé čísla 1, 2 alebo 3 a ich súčet je 3, 4 alebo 5, X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR23, kde R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu cl_c4' alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná jedným, alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť atóm halogénu, hydroxylová skupina a Cf-C^ alkoxyskupina, prípadne tiež R15 a R18 môžu spolu vytvárať (CH2)qZ1C(=Y1), kde Q predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4, a Z1 i Y1 majú tie isté významy, ako boli definované vyššie. 3
3. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R18 vo vzorci (II) predstavuje atóm vodíka a R18 predstavuje C(=Y2)NHR24, kde Y2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN, a R predstavuje fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu Cj-Cg, ktorá môže byť rozvetvená.
115
4. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R15 i a R16 vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2)kNHC(=Y3), kde k je celé číslo 2, 3 alebo 4, a Y3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-CN.
*
5. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, k vyznačujúci satým, že R1^ i R1^ vo vzorci (II) predstavujú alkylové skupiny C^-Cg.
6. Liek pre srdcovú nedostatočnosť podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R15 i R16 vo vzorci (II) spolu vytvárajú (CH2)4 alebo (CH2)5.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7686093 | 1993-04-02 | ||
JP3730394 | 1994-03-08 | ||
PCT/JP1994/000544 WO1994022442A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-04-01 | Heart failure remedy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK117195A3 true SK117195A3 (en) | 1997-04-09 |
Family
ID=26376437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1171-95A SK117195A3 (en) | 1993-04-02 | 1994-04-01 | Heart failure remedy |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5919806A (sk) |
EP (1) | EP0693283A4 (sk) |
KR (1) | KR960700713A (sk) |
CN (1) | CN1120313A (sk) |
AU (1) | AU677643B2 (sk) |
CA (1) | CA2158931A1 (sk) |
CZ (1) | CZ254095A3 (sk) |
HU (1) | HUT73971A (sk) |
NO (1) | NO307284B1 (sk) |
NZ (1) | NZ262960A (sk) |
RU (1) | RU2128043C1 (sk) |
SK (1) | SK117195A3 (sk) |
TW (1) | TW384291B (sk) |
UA (1) | UA27973C2 (sk) |
WO (1) | WO1994022442A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA91189C2 (en) * | 2004-03-23 | 2010-07-12 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents |
GB0615670D0 (en) * | 2006-08-07 | 2006-09-13 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
ES2562027T3 (es) * | 2009-04-30 | 2016-03-02 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Formas cristalinas novedosas de un compuesto de benzopirano tricíclico y procesos de producción del mismo |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0033612B1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
JPH0699439B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1994-12-07 | 日産化学工業株式会社 | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
JP2658198B2 (ja) * | 1988-06-23 | 1997-09-30 | 日産化学工業株式会社 | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 |
JPH02152974A (ja) * | 1988-12-02 | 1990-06-12 | Nissan Chem Ind Ltd | 新規クロマノール硝酸エステル類 |
US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
JP2876712B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
ATE161538T1 (de) * | 1990-03-21 | 1998-01-15 | Res Corp Technologies Inc | Chirale katalysatoren und dadurch katalysierte epoxydierungsreaktionen |
DE4010097A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Basf Ag | Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung |
US5164509A (en) * | 1990-11-26 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzodiazolo analogs |
EP0492391A3 (en) * | 1990-12-26 | 1993-01-20 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Hair growth stimulator |
JPH05301878A (ja) * | 1991-08-30 | 1993-11-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 不斉エポキシ化反応 |
US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
-
1994
- 1994-04-01 CA CA002158931A patent/CA2158931A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-01 TW TW083102877A patent/TW384291B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-04-01 CZ CZ952540A patent/CZ254095A3/cs unknown
- 1994-04-01 HU HU9502875A patent/HUT73971A/hu unknown
- 1994-04-01 CN CN94191620A patent/CN1120313A/zh active Pending
- 1994-04-01 AU AU62927/94A patent/AU677643B2/en not_active Ceased
- 1994-04-01 US US08/530,252 patent/US5919806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-01 NZ NZ262960A patent/NZ262960A/en unknown
- 1994-04-01 EP EP94910589A patent/EP0693283A4/en not_active Ceased
- 1994-04-01 RU RU95119384A patent/RU2128043C1/ru active
- 1994-04-01 WO PCT/JP1994/000544 patent/WO1994022442A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-04-01 KR KR1019950704031A patent/KR960700713A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-01 SK SK1171-95A patent/SK117195A3/sk unknown
- 1994-04-01 UA UA95094340A patent/UA27973C2/uk unknown
-
1995
- 1995-09-29 NO NO953860A patent/NO307284B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO307284B1 (no) | 2000-03-13 |
CZ254095A3 (en) | 1996-01-17 |
CA2158931A1 (en) | 1994-10-13 |
EP0693283A4 (en) | 1997-07-23 |
NZ262960A (en) | 1997-06-24 |
HUT73971A (en) | 1996-10-28 |
EP0693283A1 (en) | 1996-01-24 |
WO1994022442A1 (en) | 1994-10-13 |
HU9502875D0 (en) | 1995-11-28 |
NO953860L (no) | 1995-11-28 |
RU2128043C1 (ru) | 1999-03-27 |
UA27973C2 (uk) | 2000-10-16 |
NO953860D0 (no) | 1995-09-29 |
US5919806A (en) | 1999-07-06 |
TW384291B (en) | 2000-03-11 |
AU677643B2 (en) | 1997-05-01 |
AU6292794A (en) | 1994-10-24 |
CN1120313A (zh) | 1996-04-10 |
KR960700713A (ko) | 1996-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9920034B2 (en) | Crystalline forms of a factor XIa inhibitor | |
RO113242B1 (ro) | Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
EP3342768A1 (en) | [4-(1, 3, 3-trimethyl-2-oxo-3, 4-dihydro-1h-quinoxalin-7-yl) phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof | |
CN114437062B (zh) | 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 | |
JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JP2005232179A (ja) | 3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
SK117195A3 (en) | Heart failure remedy | |
KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
EP2917204B1 (fr) | Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
CN107176956B (zh) | 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途 | |
WO2019103662A2 (ru) | Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения | |
DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
RU2676329C2 (ru) | Трет-бутил-n-[2-{ 4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2н)-ил]-3,5-дифторфенил} этил]-l-аланинат или его соль, гидрат или сольват | |
EP4126866A1 (en) | 8-substituted diaryl xanthines as dual a2a-a2b antagonists | |
KR100453981B1 (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
JP2773181B2 (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体 | |
JPH07300414A (ja) | 心不全治療薬 | |
CN111138357B (zh) | 2-氧代-1,2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
RU2141481C1 (ru) | Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция | |
JP2762512B2 (ja) | ヒドラジノピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
JPH024791A (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 | |
CN113185492A (zh) | 一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途 |