WO1994020489A1 - Thienyloxybutenyl derivative - Google Patents

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WO1994020489A1
WO1994020489A1 PCT/JP1994/000366 JP9400366W WO9420489A1 WO 1994020489 A1 WO1994020489 A1 WO 1994020489A1 JP 9400366 W JP9400366 W JP 9400366W WO 9420489 A1 WO9420489 A1 WO 9420489A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
cyclobutene
dione
ylamino
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000366
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Kojima
Hiroshi Fukumi
Keiichi Tabata
Hitoshi Kurata
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a cheloxyl-butenyl derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent gastric acid secretion inhibitory action and a protective factor enhancing action and an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori.
  • peptic ulcer occurs when the balance between the aggressive and protective factors on the stomach or duodenal mucosa is disrupted.Suppressing the secretion of gastric acid, which is an aggressive factor, is useful for the prevention and treatment of ulcers. Useful.
  • anticholinergic Hitoshi lj histamine H 2 receptor ⁇ anti agents such as cimetidine have been widely used in clinical. Shikashina force S, et al., The long-term treatment with histamine H 2 receptor antagonist, has become ulcer relapse after use interruption is a big problem.
  • ulcer recurrence is thought to be due to a decrease in the protective factor of the gastric mucosa, it has recently been pointed out that it has a relevance to lislicobactsr pylori. Therefore, there is a need for the development of an excellent anti-ulcer agent which strongly suppresses gastric acid secretion, which is an aggressive factor, and has an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori.
  • the present inventors have developed an excellent anti-ulcer agent which strongly suppresses gastric acid secretion, which is an aggressive factor, and has an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori. Aiming at the synthesis of chenyloxy derivatives and their pharmacological activities for many years, we have obtained a unique structure. The inventors have found that the enyloxy derivative has a potent inhibitory action on defense factors as well as a strong inhibitory action on gastric acid secretion, and has an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori, thereby completing the present invention.
  • histamine H 2 receptor antagonist having a thiophene ring for example, a compound described in JP-A-57-193427 is known.
  • R 1 represents a 3- to 8-membered cyclic amino group or a di-C 4 alkylamino group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, -C 6 alkyl group; C, -C 6 alkyl group (the substituents are hydroxy, halogen, cyano, Ci-C 4 alkoxy, di-C, mono-C 4 alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -d.
  • the 3- to 8-membered cyclic amino group of R 1 may have an oxygen atom or a sulfur atom in the ring, and may have a hydroxy or d-C 4 alkyl substituent on the ring.
  • a morpholino group preferably pyrrolidino, piperidino, 4-hydroxypiperidino, 2-, 3- or 4-methylbiperidino, 3,5-dimethylbiperidino, hexahydroazepino, octamethyleneimino A morpholino group, more preferably a pyrrolidine, piperidino or hexahydroazepino group, even
  • the d-C 4 alkyl group contained in R 1 or the like may be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl group, preferably a methyl, ethyl or propyl group, and more preferably Is a methyl or ethyl group.
  • alkyl Le part of C 6 alkyl groups for example
  • the halogen atom contained in R 2 or the like may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, and is preferably a fluorine or chlorine atom.
  • the -C 4 alkoxy group contained in R 2 and the like is the same as that described below. More preferably, it is a methoxy or ethoxy group, particularly preferably a methoxy group.
  • R 2 is cyclo A propyl or cyclopentyl group, and those included in R 2 and the like are a cyclobutyl group or a cyclobutyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • the aryl group may be, for example, a phenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group. Further, on the ring may have have a substituent, they can be developed by conventional methods described in c, - c 4 alkyl groups, methoxy, ethoxy
  • the heteroaryl group may be condensed with a phenyl ring, for example, pyrrolyl , Indolyl, furyl, benzofuryl, chenyl, benzochenyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxoxazolyl, benzoisoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzozothiazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl Benzopyrazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl, virazinyl, pyridazinyl group, preferably furyl, benzofuryl, chenyl, benzophenyl, oxazolyl,
  • the ring may have a substituent, which is the same as the above aryl group, preferably a d-C 4 alkyl group, a d-C 4 alkoxy group or a halogen atom
  • a substituent which is the same as the above aryl group, preferably a d-C 4 alkyl group, a d-C 4 alkoxy group or a halogen atom
  • the one on the phenyl group is a methyl group, a methoxy group, a fluorine atom or a chlorine atom
  • the one on the heteroaryl is a methyl group.
  • the C 3 -C 6 alkenyl group such as R 2 may be, for example, an aryl, metharyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl group, preferably a C 3 -C 4 alkenyl group. And more preferably an aryl or metharyl group, particularly preferably an aryl group.
  • the C 3 -C 6 alkynyl group such as R 2 may be, for example, a propargyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl group, preferably a C 3 -C 4 alkynyl group, more preferably Is a propargyl or 2-butynyl group, particularly preferably a propargyl group.
  • substituted d-C 6 alkyl group such as R 2
  • R 2 Specific examples of the substituted d-C 6 alkyl group such as R 2 include, for example, 2-hydroxyxethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl Methyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl pill, 3-chlorolip pill, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 4 One-year-old robutyl, 2,2,3,3,4,4,4,1-butafluorobutyl, 5-fluoropentyl, 6-fluorohexyl, 2-cyanoethyl, 2-methoxyethyl, 3- Methoxypropyl, 2-ethoxyl, 3-ethoxy pill, 2-dimethylaminoethyl, dimethylaminoethyl
  • It is a 3- or 4-methoxybenzyl, 2-furylmethyl or 2- phenylmethyl group, and particularly preferably, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-chlorobutyryl or 2-chlorobutyl.
  • —It is a cyanoethyl group.
  • the butenylene moiety of compound (I) is preferably cis-butenylene.
  • the compound having the general formula (I) can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to the following formula.
  • Such salts preferably include hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulphates, Inorganic acid salts such as phosphates and carbonates; methanesulfonates, trifluoromes Lower alkyl sulfonates such as tansulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, arylsulfonates such as toluenesulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartaric acid Salts, organic acid salts such as oxalates and maleates, and acid addition salts of organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate, and more preferably hydrohalides. Or an organic acid salt, particularly preferably a hydrochloride.
  • Compound (I) may have an optical isomer based on an asymmetric carbon atom and a geometric isomer based on a double bond, but the present invention includes such a stereoisomer and a mixture thereof. It is.
  • R 1 is a pyrrolidino group, a piperidino group, a 2-, 3- or 4-methylpiperidine group, a 3,5-dimethylbiperidino group, a 4-hydroxypiperidino group, a hexahydroazepino group, a heptamethyleneimino
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a d-C 5 alkyl group, a substituted d-C 4 alkyl group (the substituent is hydroxy, halogen, cyano, Ci-C 2 alkoxy, di one d -. showing Cz alkylamino, C 3 -C 6 Shikuroa alkyl, C 6 Ariru, furyl, thienyl, a talent Kisazoriru or thiazolyl), C 3 - C 4 alkenyl group, C 3 -C 4 alkynyl group And C 3 -C 6 cycloalkyl groups or C 6 aryl groups.
  • R 1 is (1) and R 2 and R 3 are (2).
  • R 1 is a pyrrolidino group, a piperidino group, a 2-, 3- or 4-methylpyridino group, a hexahydroazepino group, a morpholino group, a dimethylamino group, a methylamino group or a dipyramino group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a substituted d-C 3 alkyl group (the substituent is hydroxy; halogen; cyan;
  • R 1 is a pyrrolidino group, a piperidino group, a dimethylamino group, a getylamino group or a diamino-amino group;
  • R 2 force hydrogen atom, C 3 -C 3 alkyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3-fluorobutyl pill group, 2, 2 2,3,3,3-pentafluroyl pill group, 3-chloropropyl group, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl group, 2-cyanoethyl group, 3-cyanopropyl Group, 2-methoxyethyl group, 3-methoxypropyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 3-dimethylaminobutyryl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, benzyl group, 2-, 3- or 4-methylbenzyl, 2-, 3- or 4-methoxybenzyl, 2-, 3- or 4-fluorobenzyl, 2-, 3- or 4-cyclobenzyl, piperonyl Group, 2- or 3-furylmethyl group, 2- or
  • R 1 is a pyrrolidino group, a piperidino group, a dimethylamino group or a acetylamino group
  • R 2 force hydrogen atom, d-C 4 alkyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3-fluoropyr group, 3-chloro port Propyl group, 2-cyanoethyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, benzyl group, 2-, 3- or 4-methoxybenzyl group, 2-furylmethyl group, 2- phenylmethyl group, aryl group, propargyl group, cyclo A compound in which R 3 is a hydrogen atom, which is a propyl group or a phenyl group;
  • R 1 is a pyrrolidino group, a piperidino group, a dimethylamino group or a acetylamino group
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, Compounds which are 3-chloropropyl group, 2-cyanoethyl group, aryl group, propargyl group or phenyl group and are R 3 hydrogen atoms can be mentioned.
  • R 1 is a piperidino group
  • R 2 force Examples of the compound include a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, a butyl group, a 2-fluoroethyl group or a 2-chloroethyl group, and a compound in which R 3 is a hydrogen atom.
  • H 2 H3 H0 2 H3 dTd-L
  • H dTdsW- HHH dTdsW-i 1 St- H Z H3 H0 Z H3 dTd 9 N-8 Vs H dTd 3 N- £
  • H Z H3 HD 3 H0 33 rigid ⁇
  • NPr 2 CH 2 CH 2 CN H NPr 2 CH 2 CH e Ne 2 H NPr 2 CH 2 Ph H NPr 2 CH 2 (4-MePh) H NPr 2 Pipero H
  • Compound No. 1 2, 3, 5, 6, 11, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 29, 32, 58, 61, 65, 69, 71, 73, 107, 110 , 111, 116, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 132, 139, 142, 143, 145, 154, 163, 190, 192, 198, 291, 293, 305, 307, 338, 340 and 475
  • Compounds can be given,
  • R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above, and R 4 and R 5 are the same or different and represent a d-C 6 alkyl group.
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (III), which is achieved by reacting an amine derivative having the general formula (III) with a compound having the general formula (III) in an inert solvent. Is done.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform.
  • Ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol, and butanol
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • they are alcohols.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 100 ° C (preferably from 0 ° C to 50 ° C), and the time required for the reaction depends on the reaction temperature and the like. It is 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the target compound of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after distilling off the solvent from the reaction mixture or, if necessary, distilling off the solvent from the reaction mixture, the reaction mixture is poured into water, extracted with a water-insoluble organic solvent, and the solvent is distilled off from the extract. You can gain power by doing. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the step A2 is a step of producing the compound (I), which is achieved by reacting the compound (IV) with a compound having the general formula (V) in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, t-butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide
  • Suitable amides or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide can be used, but alcohols are preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C. (preferably, 2 CTC to 50 ° C.), and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 2 minutes. 0 hours (preferably 1 hour to 15 hours).
  • the target compound of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, taking the crystals precipitated in the reaction mixture, removing the solvent from the reaction mixture or, if necessary, distilling off the solvent from the reaction mixture, and then pouring the reaction mixture into water to form a water-insoluble organic compound. It can be obtained by extracting with a solvent and distilling off the solvent from the extract. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the salt of the compound (I) may be used in an inert solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and methanol). , Ethanol, alcohols such as t-butanol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof), and compound (I).
  • the crystals react with acid at -10 ° C to 30 ° C (preferably 10 ° C to 20 ° C) for 10 minutes to 1 hour. By filtration.
  • the starting compound ( ⁇ ) is known in the art. Known methods [for example, Journal of American 'Chemical. Society, Vol. 88, pp. 1536 (1966): J. Am. Chem. Soc., 88. 1536 (1966), etc.] or a method analogous thereto, and the starting compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) is produced by the following Method III or Method C.
  • R 1 is the same meanings as described above, R 6 represents a d -C 4 alkyl le group, R 6 a is d - indicates C 4 alkyl radical, R 7 is carboxy It indicates the coercive Mamorumoto group, R 8 represents a protecting group of the Amino group, R 8 a is either Ho excluding formyl group, the same meaning as R 8,
  • X is a halogen atom (preferably, A chlorine, bromine or iodine atom, Y is a halogen atom (preferably a chlorine, bromine or iodine atom), a C.-C 4 alkanesulfonyloxy group (preferably a methanesulfonyloxy group) or C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group (preferably benzenesulfonyloxy or P-toluenesulfonyloxy group).
  • the protecting group for the carboxy group of R 7 is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for a carboxy group, but is preferably a d-C 4 alkyl group or a C 6 -d. And particularly preferably a methyl, t-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-bromobenzyl, benzhydryl, P-methylbenzhydryl, or a P-methoxybenzhydryl group. is there.
  • the protecting group for the amino group of R 8 is not particularly limited as long as it is used in the field of organic chemistry, and examples thereof include formyl, acetyl, triflurylacetyl, trichloroacetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, and valeryl.
  • Method B is a method for producing a compound ( ⁇ ).
  • Step B1 is a step of producing a compound having the general formula (VII), which is carried out by protecting the carboxy group of the compound having the general formula (VI).
  • the protecting group for the carboxy group is a d-C 4 alkyl group or C 6 — (: 10 arylmethyl group
  • the compound is preferably used in an inert solvent (preferably, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform).
  • Ethers such as tetrahydrofuran or amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide
  • an organic amine eg, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • Compound (VI) is converted to a halogenating agent (e.g., halogenated compounds such as thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, oxalyl halides such as oxalyl chloride or phosphorus pentachloride, thixyl chloride, and xyl bromide).
  • a halogenating agent e.g., halogenated compounds such as thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, oxalyl halides such as oxalyl chloride or phosphorus pentachloride, thixyl chloride, and xyl bromide
  • an inert solvent preferably, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran.
  • Such as ethers or amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide), preferably in the presence of an organic amine (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), C 4 -C 4 alcohol or C 6 —C
  • the reaction is carried out by reacting with 10 aryl methanol at 10 ° C to 80 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C) for 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours). .
  • Step B2 is a step for producing a compound having the general formula (VIII) in an inert solvent (preferably alcohols such as methanol and ethanol) in the presence of a base (for example, sodium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc., compounds ( VII) with d such as methanol, ethanol, butanol - C 4 alcohol and one 1 0 ° C to 1 0 0 ° C (preferably, 0 ° C to 5 0 ° C) for 3 0 minutes to 2 0 hours (M, 1 hour to 1 0 hours) It is performed by reacting.
  • a base for example, sodium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal al
  • Compound (VIII) is obtained by converting compound (VI) to an excess of C 4 alcohol such as methanol, ethanol or butanol in the presence of an acid (for example, a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid). It is also produced by reacting at 30 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours). Is done.
  • Step B3 is a step of producing a compound having the general formula (X) in the presence of a base (for example, an alkyllithium compound such as methyllithium or butyllithium; diisopropylethylamide, dicyclohexyllithiumamide).
  • a base for example, an alkyllithium compound such as methyllithium or butyllithium; diisopropylethylamide, dicyclohexyllithiumamide.
  • Dialkyllithium amide compounds such as cyclohexylisopropyllithium amide; alkaline metal hydrides such as lithium hydrogen and sodium hydrogen; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide Alkoxides; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; alkali metal carbonates such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate or sodium hydrite, potassium hydroxide and hydroxyl Like Lich Lithium Alkali metal hydroxide), in an inert solvent (e.g., hexane, benzene, charcoal such as toluene, ethers such as arsenic, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, Amides such as dimethylacetamide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide), compound (VIII) is combined with a compound having the general formula (
  • Step B4 is a step for producing a compound having the general formula (XI) in an inert solvent (for example, methanol, ethanol, propyl alcohol, t-butyl alcohol).
  • an inert solvent for example, methanol, ethanol, propyl alcohol, t-butyl alcohol.
  • compound (X) and hydrazine at 0 ° C to 10 ° C (preferably 20 ° C to 60 ° C) for 1 hour to 10 hours (preferably (2 hours to 5 hours).
  • Step B5 is a step for producing a compound having the general formula (XII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, methylene chloride, dichloroethane, and chloroform).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, methylene chloride, dichloroethane, and chloroform.
  • compound (XI) as a reducing agent for example, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, Hydride, sodium borohydride, potassium trimethoxyborohydride, sodium bis-1-methoxyethoxyaluminum hydride, etc. and 120 ° C to 70 ° C (preferably around room temperature) For 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • Step B6 is a step for producing a compound having the general formula (XIV) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform).
  • Compound (XII) in the presence or absence of a base (for example, an organic amine such as triethylamine or pyridine), or an ether such as ether, tetrahydrofuran, or dioxane; Or a compound having (XII ⁇ ) or an acid anhydride of formic acid and acetic acid at a temperature of 20 ° C to 50 ° C.
  • Step B7 is a step of producing a compound having the general formula (XV), and in an inert solvent (for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide), the compound (XIV) is converted to an acid IJ (for example, 10 to 10 hours (preferably 0 to 30 ° C) at 10 ° C to 50 ° C (preferably 30 minutes to 10 hours). 5 hours).
  • an inert solvent for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • Step B8 is a step of producing a compound having the general formula (XVII), which is carried out in an inert solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, methanol, ethanol,
  • the resulting compound is reduced with a reducing agent (eg, sodium hydride, sodium hydride, sodium hydride).
  • a reducing agent eg, sodium hydride, sodium hydride, sodium hydride.
  • Novohydride, etc. at 10 ° C to 70 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours) )
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • a base such as tertiary amine such as triethylamine and pyridine
  • compound (XIV) is converted to a sulfonyl halide (such as methanesulfonyl).
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, toluene, methylene chloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, dimethylformamide, dimethylacetate Amides such as amides), compound (XVI) at ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. (preferably at 100 ° C. to 50 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably Can be reacted for 1 hour to 5 hours) to give compound (XVII).
  • Step B9 is a step of producing a compound having the general formula (II), wherein the protecting group for the amino group is And removing the R 8.
  • R 8 which may be substituted with halogen; d—C 5 alkanoyl group or d-C 4 alkoxycarbonyl group excluding t-butoxycarbonyl group, when the corresponding lig compound is a base, protecting group of the force Rubokishi group C Act C 2 step d except t one-butyl group - by treating as if a C 4 alkyl group, the protecting group is removed.
  • R 8 t-butoxycarbonyl group in an inert solvent (for example, halogenated carbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane) ) Or the corresponding compound (XVII) is converted to an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.) or a trimethylsilyl iodide or triethylsilyl iodide.
  • an inert solvent for example, halogenated carbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • Method C is a method for separately producing lig compound (II).
  • Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which is carried out by reacting compound (VIII) with a compound having the general formula ( ⁇ ) in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B3. .
  • the C 2 step is a step for preparing a compound having the general formula (XX), is accomplished by removing the protecting group R 7 of the carboxy group.
  • Acids used include, for example, hydrochloric acids, bromohydric acids, halogen acids such as hydroiodic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • Such an organic acid can be used, preferably hydrochloric acid or acetic acid.
  • Inert solvents used include, for example, ethers such as anisol and diphenyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, methylene chloride, and chloroform. It may be a halogenated hydrocarbon, water or a mixed solvent thereof, preferably an ether, a halogenated carbon or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from 120 ° C to 50 ° C (preferably from 10 ° C to room temperature), and the time required for the reaction is from 30 minutes to 20 hours (preferably, Hours to 10 hours).
  • Carboxy-protecting group R 7 force
  • a benzyl group such as benzyl, P-methoxybenzyl or p-bromobenzyl
  • the corresponding compound is catalytically reduced to remove the protecting group.
  • This reaction is generally performed in an inert solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; and ethyl acetate Esters such as propyl acetate, amides such as formamide dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphorotramide, fatty acids such as formic acid and acetic acid, water, Or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, fatty acids, alcohols and ethers.
  • Ru mixed solvent a mixed solvent der of a mixed solvent, or fatty acids with water and alcohol and water and.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction.
  • Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium black, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium monomonium oxide, and platinum.
  • the pressure of hydrogen is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like, but is usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 to 70 ° 0, and the reaction time is 3 to 10 ° C. 0 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the protecting group R 7 for the carboxy group is a d-C 4 alkyl group excluding the t-butyl group
  • the corresponding compound is treated with a base in water and an inert solvent to obtain the protective group.
  • the group is removed.
  • Bases used are, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate
  • sodium hydroxide potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the solvent used may be, for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixed solvent of water and the above organic solvent. Hydrous alcohols.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the base used, and the like, and is not particularly limited.To suppress a side reaction, the reaction temperature is 0 to 150 ° C (preferably, 20 to 10 ° C). 0 ° C), and the reaction time is 30 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (XXI), using compound (XX) or a reactive derivative thereof and compound (XVI) in a conventional method for peptide synthesis, for example, an active ester method. It is carried out by an acid halide method, a mixed acid anhydride method or a condensation method.
  • the compound (XX) in the active ester method, is reacted with an active esterifying agent. And then reacting with compound (XVI) to produce an active ester.
  • Both reactions are preferably carried out in an inert solvent and the solvents used are preferably halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, especially methylene chloride or ethers, Ethers such as tetrahydrofuran (especially tetrahydrofuran), and the active esterifying agent used is, for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene 2,3
  • An N-hydroxy compound such as dicarboxyimide (preferably, 1-hydroxybenzotriazole) or a disulfide compound such as dipyridyl disulfide (preferably dipyridyl disulfide);
  • the active esterification reaction includes dicyclohexylcarposimide, Imidazole or preferably lines in the presence of a condensing agent such as Bok riff We sulfonyl phosphine cracking.
  • the reaction temperature is from 110 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.) in the active esterification reaction, and is from 0 ° C. to 50 ° C. in the reaction between the active ester compound and the compound (XVI).
  • the reaction time is between 10 ° C. and 50 ° C. (preferably around room temperature), and the time required for both reactions is between 30 minutes and 80 hours (preferably between 1 hour and 24 hours). is there. Also, the active ester can be isolated.
  • the acid halide method is carried out by producing an acid halide of the compound (XX) and reacting it with the compound (XVI). The same is done.
  • the mixed acid anhydride method is performed by producing a mixed acid anhydride of the compound (XX) and then reacting the mixed acid anhydride with the compound (XVI).
  • the reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out in an inert solvent (preferably, the above-mentioned halogenated hydrocarbons, amides or ethers), preferably, such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • an inert solvent preferably, the above-mentioned halogenated hydrocarbons, amides or ethers
  • triethylamine or N-methylmorpholine preferably, such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • a mixed acid anhydride agent for example, (C ⁇ -C 4 ) alkyl halides such as ethyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, lower alkanoylno such as pivaloyl chloride, ride or lower alkyl or diaryl cyanoline such as getyl cyanophosphoric acid, diphenyl cyanophosphoric acid Reacting the compound (XX) with an acid or the like at ⁇ 10 ° C. to 50 ° C. (preferably around room temperature) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours) It is performed by.
  • (C ⁇ -C 4 ) alkyl halides such as ethyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, lower alkanoylno such as pivaloyl chloride, ride or lower alkyl or diaryl cyanoline
  • getyl cyanophosphoric acid diphenyl cyanophosphoric acid Reacting the compound (XX) with
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (XVI) is preferably carried out in an inert solvent (for example, the above-mentioned halogenated hydrocarbons, amides or ethers), in the presence of the above-mentioned organic amine, at a reaction temperature of one hour.
  • the reaction is carried out at a temperature of 10 ° C to 80 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C) and a reaction time of 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
  • This reaction is also performed in the presence of compound (XX), compound (XVI) and a mixed acid anhydride-forming agent.
  • the compound (XX)) is directly reacted with the compound (XVI) in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidizole, or 1-methyl-2-chloro-pyridinidine.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidizole, or 1-methyl-2-chloro-pyridinidine.
  • This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester, and can also be carried out in the presence of an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • Step C4 is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ ), and is carried out by reacting compound (XXI) with a reducing agent in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B5.
  • Step C5 is a step of producing compound (II), and is carried out by removing the protecting group for the amino group in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B9.
  • Method D is a method for producing a compound (Villa) which is an R 7 s'd—C 4 alkyl group in compound (VIII) which is an intermediate of method B.
  • Step D1 is a step for producing a compound having the general formula (XXV), which is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, methylene chloride and halogenated compounds such as chloroform).
  • Aromatic hydrocarbons or ethers, tetrahydro In the presence or absence of a base (for example, an organic amine such as triethylamine or pyridine) or in the absence of a base, the compound having the general formula ( ⁇ ) is combined with the compound having the general formula (XXIV).
  • the reaction is carried out at a temperature of 10 ° C. to 80 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • Step D2 is a process for producing a compound (Villa) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, methylene chloride, and halogenated compounds such as chloroform).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, methylene chloride, and halogenated compounds such
  • the method E is a method for separately producing a compound (Villa) which is an R 4 -C 4 alkyl group in the compound (VIII) which is an intermediate of the method B.
  • Step E1 is a process for producing a compound (Villa), in which a compound (XXIII) is hydroxylated in an aqueous alcohol such as aqueous methanol by an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium potassium hydroxide.
  • a compound (XXIII) is hydroxylated in an aqueous alcohol such as aqueous methanol by an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium potassium hydroxide.
  • an active solvent for example, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • Method F is a method for separately producing a compound (Villa) in which R 4 is a C 1, -C 4 alkyl group in compound (VIII), which is an intermediate of Method B.
  • Step F1 is a step of producing a compound (Villa) in an inert solvent (for example, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, water or a mixture thereof).
  • a compound having the general formula (XXVI) in the presence or absence of an acid for example, an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid
  • an acid for example, an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid
  • Alkali metal halides such as lithium cyanide, sodium cyanide, aluminum cyanide such as lithium cyanide, and 70 ° C to 250 ° C (preferably 100 ° C). C. to 200.degree. C. for 1 hour to 20 hours (preferably 2 hours to 10 hours).
  • the target compound of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the insoluble matter is identified and appropriately neutralized to distill off the solvent from the reaction mixture or, if necessary, after distilling off the solvent from the reaction mixture. It can be obtained by pouring the reaction mixture into water, extracting with a water-insoluble organic solvent, drying the extract, and distilling off the solvent from the extract. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the starting compound (VI) is a known compound or a known compound (for example, Chemical Berichte, Vol. 106, p. 497 (1973), Vol. 89, p. 1897 (1956)): Chem. Ber. , 106, 497 (1973), ibd., 89, 1897 (1956)) or a method analogous thereto, and the starting compound (XXIII) or (XXVI) is a known or known method ( For example, it is produced according to Chemical proceedingse, Vol. 89, p. 1897 (1956): Chem. Ber., 89, 1897 (1956)) or a method analogous thereto.
  • the di-substituted thiophene derivative of the present invention has excellent histamine H 2 antagonistic action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective factor enhancing action and anti-ulcer action, and excellent antibacterial action against Helicobacter pylori. Or for the prevention, treatment, prevention of recurrence or surgery for ulcerative diseases such as chronic gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, hyperacidity, reflux esophagitis, gastroesophageal reflex disease, dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, etc. It is useful as a prophylactic agent for an antidepressant disease.
  • Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like, and parenteral administration by injections and the like. These preparations include excipients (eg, lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), binders (eg, cellulose derivatives, gum arabic, gelatin, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose cellulose, etc.) ), Lubricants (eg, talc, magnesium stearate, etc.), stabilizers, flavoring agents, solvents for injections (eg, water, ethanol, glycerin, etc.) and are manufactured by known methods. You. The dosage varies depending on the symptoms, age, etc. ⁇ 1 mg to 100 mg per day (appropriately, 10 to 300 mg) for adults, once or several times a day It can be administered separately.
  • excipients eg, lactose, mannito
  • 1,2-Methoxy-2- [4- (5-piperidinomethyl-3-chenyloxy) -12-cisbutene-11-ylamino] cyclobutene-13,4-dione 220mg is dissolved in methanol 1 Oml, 2,2,3,3 3-Pentafluoropropylamine 1251 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Cyclobutene 1,3,4-dione 148mg is dissolved in methanol 1 Oml, 2,2,3,3,4,4,4-heptaful l-butyllamine 270 ⁇ 1 is added, and at room temperature Stirred for 20 hours.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g of a crystalline target compound from an outlet of hexane containing 30-40% ethyl acetate. Melting point: 106-108 ° C.
  • reaction solution was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted three times with ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extracts were combined, washed with 5% aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.01 g of the target compound as a solid from a hexane outlet containing 18 to 21% ethyl acetate.
  • 4-Hydroxythiophene-2-carboxylic acid potassium salt (prepared from 4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid and potassium hydroxide) 1.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the right atrium of a guinea pig performing spontaneous beats was excised, suspended in 4 Om 1 of Krebs-Henselite solution, and lg tension was applied to the transducer. Constant ventilation was performed at 37 ° C. l ⁇ - 6 g / ml Hismin was administered, and the heart rate was recorded as a control. Adding a test compound to a concentration of 1 m 1, it was measured heart rate upon administration of 10- 6 g / ml histamine after 3 minutes. The inhibition rate (R%) with respect to the control group was calculated by the following equation.
  • Example Nos. 15, 18, 19 and 20 exhibited a strong inhibitory action of 35% or more.
  • the antibacterial activity was evaluated by determining the MIC (Minimum Inhibitory Concentration) value of the compound of the present invention against Helicobacter pylori using Helicobacter Pylori strain 9470.
  • Brain Infusion Agar manufactured by Difco
  • the blood blood manufactured by Nihon Biological Materials
  • Helicobacter pylori cultured under microaerobic conditions at 37 ° C for 4 days in saline The suspension was suspended so as to have a bacterial capacity of about 10 8 CFU / ml.
  • the suspension was diluted 100-fold, and about 10 / X1 was inoculated on the MIC measurement medium.
  • the same medium as that for the preculture was used for the MIC measurement medium.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Helicobacter pylori was cultured at 37 ° C for 3 days under microaerobic conditions in the same manner as in the preculture. After completion of the culture, the growth of the bacterium in the inoculated portion was visually observed.

Description

チェニルォキシブテニル誘導体
[技術分野]
本発明はすぐれた胃酸分泌抑制作用及び防御因子増強作用並びにへリコバクタ ― ピロリ（Helicobacter pylori) に対するすぐれた抗菌作用を有するを有する チェ；ルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
[技術の背景]
消化性潰瘍は、 胃または十二指腸粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバラン スが崩れることにより発生すると言われており、 攻撃因子である胃酸の分泌を抑 制することは、 潰瘍の予防、 治療に有用である。 これまで、 胃酸の分泌を抑制す るのに有効な薬剤として、 抗コリン斉 lj、 シメチジン等のヒスタミン H 2受容体拮 抗剤が広く臨床に用いられている。 しカしな力 Sら、 ヒスタミン H 2 受容体拮抗剤 による長期治療時には、 使用中断後の潰瘍再発が大きな問題となっている。 潰瘍 再発は、 胃粘膜の防御因子の低下に ると考えられているが、 最近、 へリコパク ター ピロリ（lislicobactsr pylori) との関連力指摘されている。 従って、 攻撃 因子である胃酸分泌を強力に抑制し、 へリコパクター ピロリ（Helicobacter i^li)に対するすぐれた抗菌作用を有する優れた抗潰瘍剤の開発力望まれてい る。
[発明の開示]
本発明者等は、 上記の問題を解決すべく、 攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑 制し、 へリコパクター ピロリ（Helicobacter pylori) に対するすぐれた抗菌作 用を有する優れた抗潰瘍剤の開発を目指して、 チェニルォキシ誘導体の合成とそ の薬理活性について長年に亘り鋭意研究を行なつた結果、 特異な構造を有するチ ェニルォキシ誘導体が、 強力な胃酸分泌抑制作用と共に、 防御因子増強作用を有 し、 ヘリコバクタ一 ピロリ (Helicobacter pylori) に対するすぐれた抗菌作用 を有することを見出し、 本発明を完成した。
なお、 チォフェン環を有するヒスタミン H2受容体拮抗剤としては、 例えば、 特開昭 57- 193427号に記載の化合物力 s知られている。
(発明の構成）
本発明のチェニルォキシブテニル誘導体は、
一般式
Figure imgf000004_0001
CH9CH = CHCH NH O
R2
N O
R、
(I) を有する。
上記式中、
R1 は、 3— 8員環状アミノ基又はジー d — C4 アルキルアミノ基を示し、 R2及び R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 C, -C6 アルキル基、 置 換された C, -C6 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 Ci 一 C4 アルコキシ、 ジ一 C, 一 C4 アルキルアミノ、 C3 - C6 シクロアル キル、 C6 — d。ァリール又は窒素原子、 酸素原干及び硫黄原子からなる原子群 から選択されるへテロ原子を有する 5乃至 6員環へテロァリールを示す。 ） 、 C3 -C6 アルケニル基、 C3 — C6 アルキニル基、 C3 — C6 シクロアルキル 基又は C6 - 。ァリール基を示す。
前記一般式 （ I ) において、 R 1 の 3— 8員環状アミノ基は、 環内に酸素原子又は硫黄原子を有してもよく 、 又環上にはヒドロキシ若しくは d - C 4 アルキル置換基を有してもよく、 例 えば、 アジリジン、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジン、 4ーヒドロキシピぺ リジン、 2—， 3—又は 4ーメチルビペリジノ、 3 , 5—ジメチルビペリジノ、 へキサヒドロアゼピノ、 ヘプタメチレンィミノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ基 であり得、 好適には、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 4ーヒドロキシピぺリジノ、 2—， 3—若しくは 4ーメチルビペリジノ、 3， 5—ジメチルビペリジノ、 へキ サヒドロアゼピノ、 ォクタメチレンィミノ、 モルホリノ基であり、 更に好適には 、 ピロリジン、 ピペリジノ又はへキサヒドロアゼピノ基であり、 更により好適に は、 ピロリジノ又はピペリジノ基であり、 特に好適には、 ピペリジノ基であ る。
R 1 等に含まれる d - C4 アルキル基は、 例えば、 メチル、 ェチル、 ブロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 s—ブチル基であり得、 好適には、 メチル、 ェチル 又はプロピル基であり、 更に好適には、 メチル又はェチル基である。
R 2 等の d - C 6 アルキル基又は置換された d — C 6 アルキル基のアルキ ル部分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル基であり得、 好適には、 C - C 5 アルキル基であり、 更に好適には、 d — C 4 アルキル基であり、 更 により好適には、 アルキルについては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル又はイソブチル基であり、 置換アルキルについては、 メチル、 ェチル 又はプロピル基であり、 特に好適には、 アルキルについては、 メチル、 ェチル、 イソプロピル又はブチル基であり、 置換アルキルについては、 メチル又はェチル 基である。
R 2 等に含まれるハロゲン原子は、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素原子であ り得、 好適には、 弗素又は塩素原子である。
R 2 等に含まれる - C 4 アルコキシ基は、 後述するものと同様のものであ り、 好適には、 メ卜キシ又はエトキシ基であり、 特に好適には、 メトキシ基であ る。
R 2 等に含まれる又は R 2 等の C 3 - C 6 シクロアルキル基は、 例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基であり得、 好適 には、 R 2 等のついては、 シクロプロピル又はシクロペンチル基であり、 R 2 等 に含まれるものについては、 シクロブ口ピル又はシクロブチル基であり、 特に好 適には、 シクロプロピル基である。
R 2 等に含まれる又は R 2 等の C 6 — d。ァリール基は、 例えば、 フヱニル、 ナフチル基であり得、 好適には、 フエニル基である。 また、 環上には置換基を有 していてもよく、 それらは、 前述の c , - c4 アルキル基、 メトキシ、 エトキシ
、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 s—ブトキジのような d - C 4 ァ ルコキシ基、 前述のハロゲン原子、 前述のジ一 d - C 4 アルキルアミノ基又は メチレンジォキシ基であり得、 好適には、 メチル基、 メトキシ基、 弗素原子、 塩 素原子、 ジメチルァミノ基又はメチレンジォキシ基であり、 更に好適には、 メチ ル基、 メトキシ基、 弗素原子、 塩素原子又はメチレンジォキシ基である。
R 2 等に含まれる窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる原子群から選択さ れるヘテロ原子を有する 5乃至 6員環； ^ヘテロァリール基は、 フヱニル環と縮環 してもよく、 例えば、 ピロリル、 インドリル、 フリル、 ベンゾフリル、 チェニル 、 ベンゾチェ二ル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ベ ンゾィソォキサゾリル、 チァゾリル、 ベンゾチァゾリル、 イソチアゾリル、 ベン ゾィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 ピラゾリル、 ベンゾピ ラゾリル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル、 ピリミジル、 ビラジニル、 ピリ ダジニル基であり得、 好適には、 フリル、 ベンゾフリル、 チェニル、 ベンゾチェ ニル、 才キサゾリル、 ベンゾ才キサゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンゾイソォキ サゾリル、 チアゾリル、 ベンゾチァゾリル、 イソチアゾリル又はベンゾィソチア ゾリル基であり得、 更に好適には、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソォキ サゾリル、 チアゾリル又はイソチアゾリル基であり、 更により好適には、 フリル 、 チェニル、 ォキサゾリル又はチアゾリル基であり、 特に好適には、 フリル又は チェニル基 （特に、 チェニル基） である。 環上には置換基を有していてもよく、 それらは、 前記のァリール基のものと同様のものであり、 好適には、 d — C 4 アルキル基、 d —C 4 アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 特に好適には、 フエニル璟上のものは、 メチル基、 メ卜キシ基、 弗素原子又は塩素原子であり、 ヘテロァリール上のものは、 メチル基である。
R 2 等の C 3 — C 6 アルケニル基は、 例えば、 ァリル、 メタァリル、 2—ブテ ニル、 2—ペンテニル、 2—へキセニル基であり得、 好適には、 C 3 — C 4 アル ケニル基であり、 更に好適には、 ァリル又はメタァリル基であり、 特に好適には 、 ァリル基である。
R 2 等の C 3 — C 6 アルキニル基は、 例えば、 プロパギル、 2—プチニル、 2 一ペンチニル、 2—へキシニル基であり得、 好適には、 C 3 — C 4 アルキニル基 であり、 更に好適には、 プロパギル又は 2—プチニル基であり、 特に好適には、 プロパギル基である。
R 2 等の置換された d - C 6 アルキル基の具体的な基は、 例えば、 2—ヒド 口キシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2， 3—ジヒドロキシプロピル、 フル ォロメチル、 ョ一ドメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—ク ロロェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 3—ク 口ロブ口ピル、 2， 2 , 3 , 3， 3—ペンタフル才ロプロピル、 4一フル才ロブ チル、 2 , 2， 3， 3， 4， 4 , 4一へブタフルォロブチル、 5—フルォロペン チル、 6—フルォ口へキシル、 2—シァノエチル、 2—メトキシェチル、 3—メ トキシブロピル、 2—エトキシェチル、 3—エトキシブ口ピル、 2—ジメチルァ ミノェチル、 ージェチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル、 3—ジ ェチルアミノブ口ピル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロべ ンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロペンチルェチル、 2—シクロ へキシルェチル、 ベンジル、 2—， 3—若しくは 4一メチルベンジル、 2—， 3 一若しくは 4ーメトキシベンジル、 2—， 3—若しくは 4一フル才ロベンジル、 2 - , 3—若しくは 4一クロ口ベンジル、 ピぺロニル、 フエネチル、 3—フエ二 ルブロピル、 4ーフヱニルブチル、 5—フエ二ルペンチル、 6—フエニルへキシ ル、 1一若しくは 2—ナフチルメチル、 2—若しくは 3—ピロリルメチル、 2— 若しくは 3—インドリルメチル、 2—若しくは 3—フリルメチル、 2— （2—若 しくは 3—フリル） ェチル、 3— （2—若しくは 3—フリル） プロピル、 4一 ( 2—若しくは 3—フリル） プチル、 5— （2—若しくは 3—フリル） ペンチル、 6 - ( 2—若しくは 3—フリル） へキシル、 2—若しくは 3—べンゾフリルメチ ル、 2—若しくは 3—チェニルメチル、 2— （2—若しくは 3—チェニル） ェチ ル、 3 - ( 2—若しくは 3—チェニル） プロピル、 4一 （2—若しくは 3—チェ ニル） プチル、 5— （2—若しくは 3—チェニル） ペンチル、 6— （2—若しく は 3—チェニル） へキシル、 2—若しくは 3—べンゾチェニルメチル、 2—若し くは 4一才キサゾリルメチル、 2—べンゾォキサゾリルメチル、 3—若しくは 4 一イソォキサゾリル、 3—べンゾイソォキサゾリルメチル、 2—若しくは 4ーチ ァゾリルメチル、 2—べンゾチアゾリルメチル、 3—若しくは 4一イソチアゾリ ルメチル、 3—ベンゾイソチアゾリルメチル、 2—若しくは 4一イミダゾリルメ チル、 2—べンゾイミダゾリルメチル、 3—若しくは 4一ビラゾリルメチル、 3 一ベンゾピラゾリルメチル、 2—， 3—若しくは 4—ピリジル、 2—若しくは 3 一キノリル、 1一若しくは 3—イソキノリル、 2—若しくは 4一ピリミジルメチ ル、 2—若レくは 3—ピラジニルメチル又は 3—若しくは 4一ピリダジニルメチ ル基であり得、 好適には、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2 一フル才ロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 3— フルォロプロピル、 3—クロ口プロピル、 2 , 2， 3 , 3， 3—ペンタフルォロ プロピル、 2， 2， 3， 3， 4 , 4， 4一ヘプタフルォロブチル、 2—シァノエ チル、 3—シアンプロピル、 2—メトキシェチル、 3—メトキシブロピル、 2— ジメチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 ベンジル 、 2 - , 3—若しくは 4一メチルベンジル、 2—， 3—若しくは 4ーメトキシべ ンジル、 2—， 3—若しくは 4一フルォロベンジル、 2—， 3—若しくは 4ーク ロロベンジル、 ピぺロニル、 フエネチル、 2—若しくは 3—フリルメチル、 2— 若しくは 3—チェニルメチル、 2—才キサゾリルメチル又は 2—チアゾリルメチ ル基であり、 更に好適には、 2—フル才ロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2，
2—トリフルォロェチル、 3—フル才ロプロピル、 2， 2， 3， 3， 3—ペン夕 フルォロプロピル、 3—クロロブ口ピル、 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4一ヘプ夕 フルォロブチル、 2—シァノエチル、 3—シァノブ口ピル、 2—メトキシェチル 、 3—メトキシプロピル、 2—ジメチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロ ピル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 ベンジル、 2—， 3—若し くは 4一メチルベンジル、 2—， 3—若しくは 4ーメ卜キシベンジル、 2—， 3 一若しくは 4 -フルォロベンジル、 2—， 3—若しくは 4 -クロ口ベンジル、 ピ ぺロニル、 2—若しくは 3—フリルメチル又は 2—若しくは 3—チェニルメチル 基であり、 更により好適には、 2—フル才ロェチル、 2—クロロェチル、 2 , 2
， 2—トリフル才ロェチル、 3—フルォロプロピル、 3—クロ口プロピル、 2— シァノエチル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 ベンジル、 2—，
3—若しくは 4ーメ卜キシベンジル、 2—フリルメチル又は 2—チェニルメチル 基であり、 特に好適には、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2， 2 —卜リフルォロェチル、 3—クロロブ口ピル又は 2—シァノエチル基である。 化合物 （I ) のブテニレン部分は、 好適には、 シス一ブテニレンである。 前記一般式 （I ) を有する化合物は、 に応じて薬理上許容し得る塩にする ことができる。 そのような塩としては、 好適には、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩 、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベ ンゼンスルホン酸塩、 -トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩 、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等 の有機酸塩及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有 機酸の酸付加塩をあげることができ、 更に好適には、 ハロゲン化水素酸塩又は有 機酸塩であり、 特に好適には、 塩酸塩である。
なお、 化合物 (I) において、 不斉炭素原子に基く光学異性体及び二重結合に 基く幾何異性体が存在する場合があるが、 本発明はかかる立体異性体及びその混 合物を包含するものである。
前記一般式 （ I ) において、 好適には、
( 1 ) R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4ーメチルピぺ リジン基、 3， 5—ジメチルビペリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 へキ サヒドロアゼピノ基、 ヘプタメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基又はジブ口ピルァミノ基である化合物、
(2) R2 及び R3 が、 同一又は異なって、 水素原子、 d — C5 アルキル基、 置換された d -C4 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ 、 Ci 一 C2 アルコキシ、 ジ一 d - Cz アルキルアミノ、 C3 -C6 シクロア ルキル、 C6 ァリール、 フリル、 チェニル、 才キサゾリル又はチアゾリルを示す 。 ） 、 C3 — C4 アルケニル基、 C3 -C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロア ルキル基又は C 6 ァリール基である化合物をあげることができる。
また、 R1 が (1 ) であり、 R2 及び R3 が (2) である化合物をあげること ができる。
さらに好適には、
(3) R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4—メチルピぺ リジノ基、 へキサヒドロアゼピノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基又はジブ口ピルァミノ基である化合物、 (4) R2 及び R3 が、 同一又は異なって、 水素原子、 一 C5 アルキル基、 置換された d — C3 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ；ハロゲン； シアン
； d 一 C2 アルコキシ；ジー d — C2 アルキルアミノ ； C3 -C6 シクロア ルキル； フエニル；メチル、 メ卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルアミ ノで置換されたフエニル；フリル；又はチェニルを示す。 ） 、 C3 -C4 ァルケ ニル基、 C3 -C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアルキル基、 フエ二ル基又 はメチル、 メ 卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置換されたフ ェニル基である化合物をあげることができる。
また、 R1 (3) であり、 R2 及び R3 (4) である化合物をあげること ができる。 、 さらにより好適には、
(5) R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基又はジブ口ピルアミノ基である化合物、
(6) R2 力 水素原子、 C -C3 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2— クロ口ェチル基、 2， 2, 2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ピル基 、 2， 2， 3， 3, 3—ペンタフル才ロブ口ピル基、 3—クロ口プロピル基、 2 ， 2, 3, 3, 4， 4， 4一ヘプ夕フル才ロブチル基、 2—シァノエチル基、 3 一シァノプロピル基、 2—メトキシェチル基、 3—メ卜キシプロピル基、 2—ジ メチルアミノエチル基、 3—ジメチルアミノブ口ピル基、 シクロプロピルメチル 基、 シクロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4一メチルベンジ ル基、 2—， 3—若しくは 4-メトキシベンジル基、 2—， 3—若しくは 4ーフ ルォ口べンジル基、 2—， 3—若しくは 4一クロ口べンジル基、 ピぺロニル基、 2—若しくは 3—フリルメチル基、 2—若しくは 3—チェニルメチル基、 ァリル 基、 メタァリル基、 プロパギル基、 2—ブチニル基、 シクロプロピル基、 シクロ ペンチル基又はフヱニル基であり、 R3 、 水素原子である化合物
をあげることができる。 また、 R1 が (5) であり、 R2 及び R3 が (6) である化合物をあげること ができる。
更にまたより好適には、
(7) R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルアミ ノ基である化合物、
(8) R2 力 水素原子、 d — C4 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2— クロ口ェチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 3—フルォロブ口ピル基 、 3—クロ口プロピル基、 2—シァノエチル基、 シクロプロピルメチル基、 シク ロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4ーメトキシベンジル基、 2—フリルメチル基、 2—チェニルメチル基、 ァリル基、 プロパギル基、 シクロ プロピル基又はフヱニル基であり、 R3 が、 水素原子である化合物
をあげることができる。
また、 R1 が (7) であり、 R2 及び R3 が (8) である化合物をあげること ができる。
特に好適には、
(9) R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルアミ ノ基である化合物、
(10) R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2 , 2—トリフル才ロェチル基、 3—クロ口プロピル基、 2—シァノエチル基、 ァ リル基、 ブロパギル基又はフエニル基であり、 R3 力 水素原子である化合物 をあげることができる。
また、 R1 が (9) であり、 R2 及び R3 が (10) である化合物をあげるこ とができる。
最も好適には、
(1 1 ) R1 がピペリジノ基である化合物、 (12) R 2 力 s水素原子、 メチル基、.イソプロピル基、 ブチル基、 2—フルォロ ェチル基又は 2—クロ口ェチル基であり、 R3 が、 水素原子である化合物 をあげることができる。
また、 R1 力 （1 1) であり、 R2 及び R3 力 s (12) である化合物をあげる ことができる。
本発明の代表的化合物としては、 例えば、 次の表 1に記載する化合物を例示す ることができる。 なお、 略号は、 以下の意味を示す。
Aze ： ァゼチジノ基
Azi ： アジリジノ基
Bu ：ブチル基
Buc ： シクロブチル基
Bu1 ：ィソブチル基
Bus ： s一ブチル基
Bu . t一ブチル基
Et：ェチル基
Fur ： フリル基
HHAz：へキサヒドロアゼピノ基
HMIm：へブタメチレンィミノ基
Hxc ： シクロへキシル基
MD0 ：メチレンジ才キシ基
Me：メチル基
or ：モルホリノ基
Oxa ：才キサゾリル基
Ph：フエニル基
Pip ： ピペリジノ基
Pipro ： ピぺロニル基 2
Pn：ペンチル基
Pnc ： シクロペンチル基
p p p p p p
Pr：プ i i i iI i p p p p p pロピル基
Prc ： シクロブ口ピル基
Pr; ：イソプロピル基
Ryr ： ピロリジン基
Tha ：チアゾリル基
Thi ：チェニル基
Thimor：チオモルホリノ基 c
R
Figure imgf000014_0001
1]
R1 R:
H H
Me H
Et H
Pr H Pri H
Bu H Me Me
Et Et ^s¾ ..2ss .5Bs3 · p p . p p p . p p . p . .-·-------
CH2CH20H H
(CH2) 30H H
Figure imgf000015_0001
CH2CH20 e H
(CH2) 30Me H
Figure imgf000015_0002
CHZCH2C1 H
CH2CH2CN H
CH2CH2NMe2 H
CH2CH2MEt2 H
(CH2) 3NMe2 H
CH2Pn c H
Figure imgf000015_0003
CH2Ph H
CH2 (4-MePh) H
CH2 (4-MeOPh) H
CH2 (4-FPh) H
CH2 (4-ClPh) H
Pipero H
CH2CH2Ph H
Figure imgf000015_0004
CH2CH=CHCH3 H
CH2C (Me) =CH2 H
CH2C≡CH H H H d 8S H ZH3=H33HD 3確 Z.9 H dTdHO-t- 95 H d確- S3 H dTdHO-t1 S H H H ZH3=H03H3
H
H dTd9NTP-S '£ 09 H dTdSMTP-S 'S 6
H H
H 2H3=H02H3 dTd - L
H
H dTdsW- H H H dTdsW-i1 St- H ZH3=H0ZH3 dTd9N-8 Vs H dTd3N-£
H dTdsiU-S 0
H dTd3^-£ 68 H H H SH0=H3ZH3
H dTdsN-2 98 H dzH3
H H H
68fOZ/f6 OAV
99£00/f6df/XDc[ 5
Pyr Me H
Pyr Et H
Pyr Pr H
Pyr Me Me
Pyr Et Et
Pyr CH2CH20H H
Figure imgf000017_0001
Pyr CH2CH20Me H
Pyr (CH2) 30Me H
Figure imgf000017_0002
Pyr CH2CH2CN H
Pyr CH2CH2N e2 H
Pyr (CH2) 3NMe2 H
Pyr CH2Pnc H
Figure imgf000017_0003
Pyr CH2Ph H
Pyr CHZ (4-MePh) H
Pyr Pipero H
Figure imgf000017_0004
Pyr CH2C≡CH H 腿 z H H
HHAz Me H
HHAz CH2Ph H
HHAz Pipero H
HHAz H H Im H H
H Im Me H
HMIm CH2Ph H
HMIm Pipero H
Figure imgf000018_0001
Azi H H
Azi Me H
Azi CH2Ph H
Azi Pipero H
Figure imgf000018_0002
Aze H H
Aze Me H
Aze CH2Ph H
Aze Pipero H
Figure imgf000018_0003
Mor H H or Me H
Mor CH2Ph H
Mor Pipero H
Figure imgf000018_0004
Thimor H H
Thimor Me H
NMe2 H H
N e2 Me H
NMe2 Et H
NMe2 Pr H 9N 9£ΐ
H Jd
H
H 9W εετ
Figure imgf000019_0001
H HD≡3ZH3 33丽 τετ
H ZH3=HD3H0 33剛 οετ
H UdBH33HD z，
H 剛
H LZI
H dZH0
H 隨
Figure imgf000019_0002
H 291ΪΝε (ZH0) Z3
H 3NzH33HD z， ζζι
Figure imgf000019_0003
H J HJ HJ 06ΐ
H IJ HJ HJ 611
H dsH0zH3 8ΐΐ
H 9ΙΪ02Η3ΖΗ3 剛 ill
H 3ZH3 9ΐΐ
H Η0ε (ZH3) SU
H H0ZHDZHD η\ επ
3哪 ζπ
H 33剛
L Τ
£00/f6«if/X3d[ 6SPQZ/P6 Ο 8
137 NEt2 Et Et
138 NEt2 CH2CH20H H
Figure imgf000020_0001
140 NEt2 CH2CH20Me H
141 NEt2 (CH2) 3O e H
Figure imgf000020_0002
145 CHpCHpNMe? H
146 NEtz (CH2) 3NMe2 H
147 NEt2 CH2Pnc H
Figure imgf000020_0003
1 4 "X9 Ft CH^Ph H
Figure imgf000020_0004
151 NEt2 Pipero H
152 NEt2 I < H ( |H一し H H
153 NEt2 CH2C≡CH H 54 NPr2 H H 55 NPr2 Me H 56 NPr2 Et H 57 NPr2 Pr H 58 NPrz Me Me 59 NPr2 CHzCH20H H
Figure imgf000020_0005
61 NPr2 CH2CH20 e H 62 NPr2 CH2 CH2F H
Figure imgf000021_0001
NPr2 CH2CH2CN H NPr2 CH2CHeN e2 H NPr2 CH2Ph H NPr2 CH2 (4-MePh) H NPr2 Pipero H
Figure imgf000021_0002
NPr2 CH2C=CH H HHAz Et H HHAz Pr H HHAz Bu H HHAz Me Me HHAz Et Et HHAz CH2CH20H H HHAz (CH2) 3OH H
Figure imgf000021_0003
HHAz CH2CH20 e H
Figure imgf000021_0004
HHAz CH2CHZCN H HHAz CH2CH2N e2 H HHAz CH2CH2 Et2 H HHAz (CH2) 3NMe2 H HHAz CH2Pnc H HHAz CH2Hxc H HHAz CH2 (4-MePh) H HHAz CH2CH2Ph H
Pip 2- FurCH2 H
Pip 3- FurCH2 H
Pip 2- ThiCH2 H
Pip 3- ThiCH2 H
Pip 2- OxaCH2 H
Pip 4- 0xaCH2 H
Pip 2-ThiaCH2 H
Pip 4-ThiaCH2 H
Pip Ph H
Pip 4-MePh H
Pip 4-MeOPh H
Pip 4-FPh H
Pip 4-ClPh H
Pip 3, 4-MDOPh H
2-MePip 2 -FurCH a H 2-MePip 2-ThiCH2 H 2-MePip Ph H 2-MePip 4-MePh H 2-MePip 4-MeOPh H 2-MePip 4-FPh H
2- MePip 4-ClPh H
3- MePip 2-FurCH2 H 3-MePip 2-ThiCH2 H 3-MePip Ph H 3-MePip 4-MePh H H
H
H ¾Π3- H dTdHO-^ LZZ H ¾103W - d HO - IZ H ¾3W - H
H zmm-z dTdHO-t' m H
H dTd8WTP-G'£
H dTdaNTP-9'8 οεζ H H
H ^d dTd3NTP- '£ III H zH3Tm-2
H
H dTd^-i' HZ H dTd3W - ZZZ H dTdaW-t' ZZZ H ^ an-f Ml H 022 H dT( - 612 H dTd3W- 8TZ H LIZ H H
T z
99e00/f6Jf/XDd HMIョ
HIMョ
HIョ
Figure imgf000024_0001
HMIョ
HWIョ
Figure imgf000024_0002
Azi 2-FurCH2 H
Azi 2-ThiCH2 H
Azi Ph H
Azi 4-MePh H
Azi 4-MeOPh H
Azi 4-FPh H
Azi 4-ClPh H
Aze 2-FurCH2 H
Aze 2-ThiCH2 H
Aze Ph H
Aze 4-MePh H
Aze 4-MeOPh H
Aze 4-FPh H
Aze 4-ClPh H or 2-FurCH2 H or 2-ThiCH2 H
Mor Ph H
Mor 4-MePh H
Mor 4-MeOPh H
Mor 4-FPh H
Mor 4-ClPh H
Thimor 2-FurCH2 H
Thimor 2-ThiCH2 H
Thimor Ph H
N e2 2- FurCH2 H
NMe2 3- FurCH2 H Me, 2- ThiCH2 H
NMe2 3- ThiCH2 H
NMe2 2-0xaCH2 H
NMe2 4- 0xaCH2 H
NMe2 2-ThiaCH2 H
NMe2 4-ThiaCH2 H
NMe2 Ph H
NMe2 4-MePh H
NMe2 4-MeOPh H
NMe2 4-FPh H
NMe2 4-ClPh H
NMe2 3, 4-MDOPh H
NEt2 2- FurCH2 H
NEt2 3- FurCH2 H
NEt2 2- ThiCH2 H
NEt2 3- ThiCH2 H
NEt2 2-0xaCH2 H
NEt2 4- 0xaCH2 H
NEt2 2-ThiaCH2 H
NEt2 4-ThiaCHz H
NEt2 Ph H
NEt2 4-MePh H
NEt2 4-MeOPh H
NEt2 4-FPh H
NEt2 4-ClPh H
NEt2 3, 4-MDOPh H NPr2 2- FurCH2 H
NPr2 3- FurCH2 H
ΝΡΓ2 2- ThiCH2 H
ΝΡΓ2 3- ThiCH2 H
ΝΡΓ2 2-0xaCH2 H
ΝΡΓ2 4- 0xaCH2 H
ΝΡΓ2 2-ThiaCHz H
ΝΡΓ2 4-ThiaCH2 H
ΝΡΓ2 Ph H
ΝΡΓ2 4-MePh H
ΝΡΓ2 4-MeOPh H
ΝΡΓ2 4-FPh H
ΝΡΓ2 4-ClPh H
ΝΡΓ2 3, 4-MDOPh H
Pip Bu1 H
Pip Bus H
Pip Bu* H
Pip Pn H
Pip (CH2) 3F H
Figure imgf000027_0001
Pip (CH2) 3C1 H
Figure imgf000027_0002
Pip (CH2) 3CN H ip CH2Prc H ip CH2Buc H ip CHs C= CCH3 H H OAS
H ^3 d丁 - 69S
H eHOO≡OsHO 89£
H ed32HD dTdaW - ε .9£
H T32H0SH3 998
H dzH03HO d - ε 59£
H in8 9S
H n9 S98
H ? Jd 298
H ·¾ 198
H ¾ 098
H εΗ33≡3ζΗ3 65C
H ZH3=HDSH3 89£
H εΗ33Η3 £58
H T0ZH3ZH3 9S£
H d2H3eH0
H 8
H n9
H ZSS
H ¾ TS8
H EH3HD=H3ZH3 098 H 2H3= (9W) 33H3 6 ε
H つ ¾ did 8
H =ud did
Figure imgf000028_0001
H 。·¾
9 Z
00/f6df/13d H •^d 968 H EHD0≡32H0 dTdHO-fr S6S H dTdH0- m H ΐ3ζΗαζΗ3 didHO- £68 H d3H32H3
H dTdHO-i' I6£ H dTdHO-f' 06£ H dTdHO-t' 68S H dTdHO-f' 888 H d HO- L Z H εΗ33≡：) ：) dTdaNTP-9 '£ 988 H ed3zH3 H T3ZH32H0 dTdaNTP-5 'ε HZ H d3HOzH3
H
H dTdswTP-9 'ε Τ8ε
H dTdaWTP-5 'ε 08£ H H dTdaNTP-9 'E H eH33≡3sH3 dTd3W LL2. H 3ZH3 d dsW-t' 9 ε
H T3ZH3ZH3 H JZH32H3 dTdaN-^ ε
H dTd3w- ε^ε
H dTdsw-t- ε
H
L Z
69Ρ0Ζ/Ρ6 OAV
99£00/f6df/X3d Pyr Bu H
Pyr Bu1 H
Pyr Bus H
Pyr Bu* H
Pyr Pn H
Pyr (CH2) 3F H
Figure imgf000030_0001
Pyr (CH2) 3C1 H
Figure imgf000030_0002
Pyr (CH2) 3CN H
Pyr CH2Prc H
Pyr CH2Buc H
Pyr CH2C≡CCH3 H
Pyr Prc H
Pyr Buc H
Pyr Pnc H
Pyr Hxc H
HMIm Et H
HMIm Pr H
Figure imgf000030_0003
HMIm Bu H
HMIm Bu; H
Figure imgf000030_0004
HMIm CH2C≡CCH3 H AZi Et H
AZi Pr H
AZi H
AZi Bu H
AZi H
Figure imgf000031_0001
AZe Et H
AZe Pr H
AZe Pr1 H
AZe Bu H
AZe Bu1 H
Figure imgf000031_0002
Mor Et H
Mor Pr H
Mor H
Mor Bu H
Mor H
Figure imgf000031_0003
Mor CH2 CF3 H Mor CH2C≡CCH3 H
Thimor H
Thimor Bu H
Thimor CH2CH2F H
Thimor CH2CH2CI H
Thimor CH2CF3 H
Thimor
Figure imgf000032_0001
H
Thimor CHzC= CH H
NMe2 Pr1 H
N e2 Bu ' H
N e2 Bus H
NMe2 Bt^ H
NMe2 Pn H
NMe2 (CH2) 3F H
Figure imgf000032_0002
NMe2 (CH2) 3C1 H
NMe2 CH2 (CF2) 3F H
NMe2 (CH2) 3CN H
NMe2 CH2Prc H
NMez CH2Buc H
NMe2 CH2C≡CCH3 H
NMe2 Prc H
NMe2 Buc H
NMe2 Pnc H
NMe2 Hxc H
NEt2 H NEt2 Bu H NEt2 Bu; H NEt2 Bus H NEt2 Bu* H NEt2 Pn H NEt2 (CH2) 3F H
Figure imgf000033_0001
NEt2 (CH2) 3C1 H
Figure imgf000033_0002
NEt2 (CH2) 3CN H NEt2 CH2Pr° H NEt2 CH2Buc H
Figure imgf000033_0003
NEt2 Prc H NEt2 Buc H NEt2 Pnc H NEt2 Hxc H NPr2 Pr i H NPr2 Bu H NPr2 Bui H NPr2 Bus H NPr2 H NPr2 Pn H NPr2 (CH2) 3F H
Figure imgf000033_0004
NPr2 (CH2) 3C1 H
Figure imgf000034_0001
NPr2 (CH2) 3CN H NPr2 CH2Prc H NPr2 CH2Buc H NPr2 CH2C≡CCH3 H NPr2 Prc H NPr2 Buc H NPr2 Pnc H NPr2 Hxc H 腿 z Pr ; H 腿 z Bu1 H HHAz Bus H
Figure imgf000034_0002
HHAz Pn H HHAz (CH2) 3F H
Figure imgf000034_0003
HHAz (CH2) 3C1 H
Figure imgf000034_0004
HHAz (CH2) 3CN H HHAz CH2Prc H HHAz CH2Buc H HHAz CH2C≡CH H HHAz Prc H HHAz Buc H HHAz Pnc H HHAz Hxc H 上記表において、 好適には、 化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 6、 11、 12 、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 27、 29 、 32、 33、 38、 47、 53、 58、 59、 60、 61、 65、 68、 69 、 70、 71、 72、 73、 75、 78、 79、 90、 107、 108、 109 、 110、 111、 116、 117、 118、 119、 120、 121、 122 、 123、 126、 132、 139、 142、 143、 144、 145、 154 、 155、 156、 157、 160、 163、 165、 190、 192、 198 、 200、 239、 241、 291、 293、 301、 305、 307、 319 、 321、 329、 336、 338、 340、 342、 345、 397、 410 、 461、 467、 470、 475、 488、 493、 514、 520及び 523の化合物をあげることができ、
更に好適には、 化合物番号 1、 2、 3、 5、 6、 11、 14、 15、 16、 17、 19、 20、 29、 32、 58、 61、 65、 69、 71、 73、 107 、 110、 111、 116、 119、 120、 121、 122、 123、 126 、 132、 139、 142、 143、 145、 154、 163、 190、 192 、 198、 291、 293、 305、 307、 338、 340及び 475の化合 物をあげることができ、
特に好.適には、
化合物番号 1 ： 1一アミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 化合物番号 2： 1一メチルアミノー 2— [4— (5—ピペリジノメチルー 3—チ ェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3, 4— ジ才ン、
化合物番号 5： 1—イソプロピルアミノー 2— [4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4ージオン、
化合物番号 6 : 1—ブチルアミノー 2— [4- (5—ピペリジノメチル— 3—チ ェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4一 ジ才ン、
化合物番号 1 1 : 1一 （2, 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 2— [4— (5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1ーィル ァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン、
化合物番号 14 : 1— (2—フルォロェチルァミノ） 一 2— [4— （5—ピペリ ジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シク ロブテン一 3， 4ージオン、
化合物番号 15 : 1— （ 2—クロロェチルァミノ） — 2— [ 4一 （ 5—ピベリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロ ブテン— 3， 4ージオン、
化合物番号 16 : 1— (2—シァノエチルァミノ） 一 2— [4— （5—ピベリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージオン、
化合物番号 32 ： 1一プロパルギルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル 一 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン、
化合物番号 58 ： 1—ァミノ— 2— [4- (5—ピロリジノメチル—3—チェ二 ルォキシ） —2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一3, 4—ジ才 ン、
化合物番号 65： 1— (2， 2， 2—卜リフルォロェチルァミノ） 一 2— [4一 (5—ピロリジノメチルー 3—チェニルォキシ） —2—シスーブテン一 1ーィル ァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン、 化合物番号 69 ： 1一 （2—クロロェチルァミノ） ー2— [4一 （5—ピロリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロ ブテン— 3, 4—ジオン、
化合物番号 1 1 1 ： 1一ブチルアミノー 2— [4一 （5—ジメチルァミノメチル 一 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン、
化合物番号 139 ： 1— （2， 2, 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 2— [4 一 （5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1 —ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン、
化合物番号 143 : 1— (2—クロロェチルァミノ） — 2— [4— (5—ジェチ ルアミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン、
化合物番号 163 : 1— (2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ジブ口 ピルアミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ ] シクロブテン一 3， 4ージオン及び
化合物番号 475 ： 1一ブチルアミノー 2— [4一 （5—ジェチルァミノメチル —3—チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン一 1一^ fルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン
の化合物をあげることができる。
本発明の化合物 （I) は、 以下の方法に従って容易に製造される。 A法
Figure imgf000038_0001
(III) 第 Al工程
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
上記式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は、 前述したものと同意義を示し、 R4 及び R 5 は、 同一又は異なって d - C 6 アルキル基を示す。
A法は化合物 (I) を製造する方法である。
第 A 1工程は、 一般式 (Π)有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中、 一 般式 （Π) を有するァミン誘導体を一般式 （III)を有する化合物と反応させるこ とによって達成される。
使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、 例えば 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド 、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 tーブタノールのようなアルコール類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類をあ げることができるが、 好適には、 アルコール類である。
反応温度は、 通常、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であ り、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なる力 s通常、 3 0分間乃至 1 0 時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取する ことができる。 例えば、 反応混合物から溶剤を留去すること又は必要に応じて反 応混合物から溶剤を留去した後、 反応混合物を水にあけ、 水不溶性有機溶剤で抽 出し、 抽出液から溶剤を留去することによって得ること力 きる。 さらに、 必要 に応じ、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
第 A 2工程は、 化合物 (I) を製造する工程で、 不活性溶剤中、 化合物 (IV)を一 般式 （V)を有する化合物と反応させることによって達成される。
使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、 例えば 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド 、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 t—ブタノールのようなアルコール類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜 アミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類をあ げることができるが、 好適には、 アルコール類である。
反応温度は、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 CTC乃至 5 0 °C) であり 、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なるが通常、 3 0分間乃至 2 0時 間 （好適には、 1時間乃至 1 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取する ことができる。 例えば、 反応混合物に析出した結晶を口取すること、 反応混合物 力^溶剤を留去すること又は必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した後、 反 応混合物を水にあけ、 水不溶性有機溶剤で抽出し、 抽出液から溶剤を留去するこ とによって得ることができる。 さらに、 必要に応じ、 常法、 例えば再結晶、 再沈 澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
又、 化合物（I) の塩は、 不活性溶剤中 （例えば、 メチレンクロリ ド、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロ フラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 t—ブ夕ノ —ルのようなアルコール類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミドのよ うなアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はそれらの混合 溶剤等） 、 化合物（I) を相当する酸とー 1 0 °C乃至 3 0 °C (好適には、 一 1 0 °C 乃至 2 0 °C) で、 1 0分間乃至 1時間反応させ、 溶剤を留去すること又は析出す る結晶を濾取するにより製造される。
原料化合物（ΙΠ) は、 公知である力 公知の方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ 'アメリカン 'ケミカル . ソサエティ， 第 8 8巻， 1 5 3 6頁 ( 1 9 6 6年） ： J. Am. Chem. Soc. , 88. 1536 (1966)等] もしくはそれらに類似した方法に従つ て製造され、 原料化合物（Π)は、 以下の Β法または C法により製造される。
B法 第 B2工程
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
(IX)
第 B4工程 >
第 B 5工程
Figure imgf000041_0003
(XI) HOCH
Figure imgf000042_0001
(XIV)
R8X 又は H?-0"fJCH3
o
o
第 B7工程.
第 B8工程:
Figure imgf000042_0002
(XV) (XVI)
第 B9工程
R丄 CH
ヽ
Figure imgf000042_0003
(XVII) 0CH2CH=CHCH2NH2
(ID C法
Figure imgf000043_0001
(XIX)
第 C2工程
Figure imgf000043_0002
(XX)
第 C3工程
Figure imgf000043_0003
(XVI) (XXI)
第 C4工程
Figure imgf000043_0004
(XXII) 第 C5工程 Bi
2 S
ヽ
0CH2CH=CHCH2NH2
(ID D法
Figure imgf000044_0001
第 D2工程
R60ク C
6ヽ ,s、
OH
(Villa)
E法
Figure imgf000044_0002
(Villa)
F法
R602C CO?R6 第 Fir程
,S、 / ^ a R60 C
2 Vsヽ
OH OH
(Villa)
(XXVI) 上記式中、 R1 は、 前述したものと同意義を示し、 R6 は、 d -C4 アルキ ル基を示し、 R6aは、 d — C4 アルキル基を示し、 R7 は、 カルボキシ基の保 護基を示し、 R8 は、 ァミノ基の保護基を示し、 R8 aは、 ホルミル基を除くほ か、 R8 と同意義を示し、 Xは、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素、 臭素又は沃素 原子） を示し、 Yは、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素、 臭素又は沃素原子） 、 C. -C4 アルカンスルホニルォキシ基 （好適には、 メタンスルホニル才キシ基 ) 又は C6 — C10ァリ一ルスルホニル才キシ基 （好適には、 ベンゼンスルホニル ォキシ又は P—トルエンスルホニルォキシ基） を示す。
R7 のカルボキシ基の保護基は、 通常カルボキシ基の保護基として使用するも のであれば限定はないが、 好適には、 d — C4 アルキル基又は C6 — d。ァリ ールメチル基であり、 特に好適には、 メチル、 t一プチル、 ベンジル、 p—メ卜 キシベンジル、 p—ブロモベンジル、 ベンツヒドリル、 P-メチルベンツヒドリル 又は P-メ 卜キシベンツヒドリル基である。
R8 のァミノ基の保護基は、 有機化学の分野で使用されるものなら特に限定さ れないが、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 トリフル才ロアセチル、 トリクロロア セチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリルのようなハロゲンで 置換されていてもよい d — C5 アルカノィル基、 メ卜キシカルボニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカ ルポニル、 t一ブトキシカルボニルのような d -C4 アルコキシカルボニル基 であり得、 好適には、 トリフルォロアセチル又は 1:—ブトキシカルボニル基であ る。
B法は、 ィヒ合物 (Π)を製造する方法である。
第 B 1工程は、 一般式 (VII) 有する化合物を製造する工程で、 一般式 （VI) を 有する化合物のカルボキシ基を保護することによって行われる。
カルボキシ基の保護基が d -C4 アルキル基である場合は、 不活性溶剤中 （ 例えば、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類等） 、 化合物 （VI) をジァゾメタン、 ジァゾェタン、 ジァゾブタンのようなジァゾ d -C4 アル力 ンとー 70°C乃至 50°C (好適には、 一 50°C乃至 30°C) で 5分間乃至 5時間
(好適には、 10分間乃至 1時間） 反応させることにより行われる。
カルボキシ基の保護基が d -C4 アルキル基または C 6 — (：10ァリールメチ ル基である場合は、 不活性溶剤中 （好適には、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム のようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなェ一テ ル類又はジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類） 、 好 適には、 有機ァミンの存在下 （例えば、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリ ン等） 、 化合物 (VI) をハロゲン化剤 （例えば、 チ才ニルクロリ ド、 チォニルブ ロミドのようなチォニルハライド、 ォキザリルクロリ ドのようなォキザリルハラ イド又は五塩化リン、 才キシ塩ィヒリン、 才キシ臭化リンのようなハロゲン化リン 等） と一 10°〇乃至50で （好適には、 室温付近） で 30分間乃至 20時間 （好 適には、 1時間乃至 10時間） 反応させ、 相当するカルボン酸ハライドを製造し た後、 これを、 不活性溶剤中 （好適には、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類 又はジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類） 、 好適に は、 有機ァミンの存在下 （例えば、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン等 ) , C -C4 アルコールまたは C6 — C10ァリールメタノールと一 10°C乃至 80°C (好適には、 0°C乃至 50°C) で 30分間乃至 24時間 （好適には、 1時 間乃至 10時間） 反応させることにより行われる。
第 B 2工程は、 一般式 (VIII)有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 好適には、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類） 、 塩基の存在下 （例 えば、 水酸化ナトリウム、 水酸ィヒカリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド 、 ナトリウムェ卜キシド、 カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ キシド等） 、 化合物 (VII) をメタノール、 エタノール、 ブタノ一ルのような d - C 4 アルコールと一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) で 3 0 分間乃至 2 0時間 （Mには、 1時間乃至 1 0時間） 反応させることによ.り行わ れる。 又、 化合物 (VIII)は、 化合物 (VI)を酸の存在下 （例えば、 硫酸、 塩酸のよ うな鉱酸等） 、 過剰のメタノール、 エタノール、 ブタノールのような 一 C 4 アルコールと一 1 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) で 3 0分間 乃至 2 0時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） 反応させることによつても製造 される。
第 B 3工程は、 一般式 (X) 有する化合物を製造する工程で、 塩基の存在下 （例 えば、 メチルリチウム、 ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物；ジィ ソプロピルリチウムアミド、 ジシクロへキシルリチウムアミド、 シクロへキシル ィソプロピルリチウムアミドのようなジアルキルリチウムアミド化合物； リチウ ム水素、 ナトリゥム水素のようなアル力リ金属水素化物；ナトリウムメトキシド 、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ キシド ；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭 酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩又は水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィヒリチウムのよう なアルカリ金属水酸化物） 、 不活性溶剤中 （例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トル ェンのような炭^ (ヒ水素類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなァ ミ ド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類） 、 化合物 (VIII) を —般式 （IX) を有する化合物と一 1 0 °C乃至 6 0 °C (好適には、 室温付近） で、 1 0分間乃至 1 0時間 には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより 行われる。 また、 好適には、 化合物 (VIII) を塩基と反応させ、 相当する塩を形 成させた後、 化合物 (IX) と反応させることにより行われる。
第 B 4工程は、 一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 t一ブチルアルコール のようなアルコール類等） 、 化合物 (X) をヒドラジンと 0 °C乃至 1 0 o °c (好適 には、 2 0 °C乃至 6 0 °C) で、 1時間乃至 1 0時間 （好適には、 2時間乃至 5時 間） 反応させることにより行われる。
第 B 5工程は、 一般式 (XII) 有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類等） 、 化合物 (XI)を還元剤 （例え ば、 リチウムアルミニウムヒドリ ド、 ジイソプチルアルミニウムヒドリ ド、 リチ ゥムボ口ヒドリ ド、 ナ卜リゥムボ口ヒドリ ド、 カリウム卜リメトキシボロヒドリ ド、 ナトリウムビス一 2—メトキシェトキシアルミニウムヒドリ ド等） と 一 2 0 °C乃至 7 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 2 0時間 （好適に は、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。
第 B 6工程は、 一般式 (XIV) 有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド、 ク ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ 才キサンのようなエーテル類等） 、 塩基の存在下 （例えば、 卜リエチルァミン、 ピリジンのような有機アミン等） 又は不存在下、 化合物 (XII) を一般式 (XIII)若 しくは (XII Γ ) を有する化合物又は蟻酸と酢酸の酸無水物と一 2 0 °C乃至 5 0 °C
(好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0 °C) で 1時間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃 至 5時間） 反応させることにより行われる。
第 B 7工程は、 一般式 (XV)有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例 えば、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等） 、 化合物 (XIV) を酸ィヒ 斉 IJ (例えば、 三酸化硫黄一ピリジン錯体等） と一 1 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C) で 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反 応させることにより行われる。
第 B 8工程は、 一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ卜 ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 プ 口ピルアルコール、 t一ブチルアルコールのようなアルコール類等） 、 化合物 (XV)を一般式 (XVI) を有する化合物と 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 7 0 °C) で 1時間乃至 2 0時間 （好適には、 2時間乃至 1 0時間） 反応させた後 、 生成した化合物を還元剤 （例えば、 ナトリゥムボ口ヒドリド、 力リゥムボ口ヒ ドリ ド、 ナトリウムシァノボロヒドリド等） と、 一 1 0 °C乃至 7 0 °C (好適には 、 0 °C乃至 5 0 °C) で 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 、 また、 不活性溶剤中 （例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類 、 メチレンクロリ ド、 ジクロロエタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水 素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類等） 、 塩基の存在下 （ 例えば、 卜リェチルァミン、 ピリジンのような第三級ァミン等） 、 化合物 (XIV) をスルホニルハライド （例えば、 メタンスルホニルクロリ ド、 ベンゼンスルホ二 ルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド等） と一 2 0 °C乃至 7 0 °C (好適 には、 — 1 0 °C乃至 5 0 °C) で 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させ、 得られたスルホニルォキシ体を、 不活性溶剤中 （例えば、 ベ ンゼン、 トルエンのような芳香族炭ィヒ水素類、 メチレンクロリ ド、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトァ ミドのようなアミド類等） 、 化合物 (XVI) と- 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 ひ °C乃至 5 0 °C) で 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応 させても化合物 (XVII)が得られる。
第 B 9工程は、 一般式 (Π)有する化合物を製造する工程で、 ァミノ基の保護基 R 8 を除去することにより行われる。
R 8 、 ハロゲンで置換されていてもよい d — C 5 アルカノィル基又は t一 ブトキシカルボ二ル基を除く d - C 4 アルコキシカルボニル基である場合は、 相当するィヒ合物を塩基と後述する C法第 C 2工程のの力ルボキシ基の保護基が t 一ブチル基を除く d - C 4 アルキル基である場合と同様に処理することにより 、 該保護基が、 除去される。
R 8 力 t一ブトキシカルボニル基の場合は、 不活性溶剤中 （例えば、 メチレ ンクロリ ド、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲンィヒ炭^ ίヒ水素類、 ェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等） 、 相当する化 合物 (XVII)を酸 （例えば、 塩酸、 硫酸のような鉱酸、 トリフルォロ酢酸等） 又は 卜リメチルシリルョーダイド、 卜リエチルシリルョーダイドのようなトリ d - C 4 アルキルシリルハライドと- 1 0 °C乃至 7 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C ) で 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることに より、 該保護基が除去される。
C法は、 ィヒ合物 (II)を別途に製造する方法である。
第 C 1工程は、 一般式 (XIX) 有する化合物を製造する工程で、 化合物 (VIII)を 一般式 (ΧΉΠ) 有する化合物と前記 B法第 B 3工程と同様に反応させることによ り行われる。
第 C 2工程は、 一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程で、 カルボキシ基の 保護基 R 7 を除去することにより達成される。
カルボキシ基の保護基 R 7 力 t一ブチル基又はベンツヒドリル、 P-メチルベ ンッヒドリル、 P-メ卜キシベンツヒドリルのようなベンツヒドリル類基である場 合は、 相当する化合物を、 不活性溶剤中、 酸と処理することにより、 該保護基が 、 除去される。
使用される酸は、 例えば、 塩酸、 臭ィヒ水素酸、 沃化水素酸のようなハロゲン酸 、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸の ような有機酸であり得、 好適には、 塩酸または酢酸である。
使用される不活 '性溶剤は、 例えば、 ァニソ一ル、 ジフヱニルエーテルのような エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチレ ンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 水又はこれらの混合 溶剤であり得、 好適には、 エーテル類、 ハロゲン化炭ィヒ水素類またはこれらの混 合溶剤である。
反応温度は、 一2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至室温） であり、 反 応に要する時間は、 3 0分間乃至 2 0時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） で ある。
カルボキシ基の保護基 R 7 力 ベンジル、 P—メ卜キシベンジル、 p—ブロモ ベンジルのようなベンジル類基である場合は、 相当する化合物を、 接触還元する ことにより、 該保護基が、 除去される。
本反応は、 通常、 不活性溶剤中で行われ、 使用される溶剤は、 本反応に関与し ないものであれば特に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノールのようなアルコール類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ ォキサンのようなエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭 化水素類、 へキサン、 シクロへキサンのような脂月方族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸ブロピルのようなエステル類、 ホルムアミド ジメチルホルムアミド、 ジメ チルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホロトリァ ミドのようなアミド類、 蟻酸、 酢酸のような脂肪酸類、 水、 又はこれらの混合溶 剤であり得、 好適には、 アルコール類、 脂肪酸類、 アルコール類とエーテル類と の混合溶媒、 アルコール類と水との混合溶媒又は脂肪酸類と水との混合溶媒であ る。
使用される触媒は、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定 はないが、 例えば、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 ラネーニッケル、 酸化白金 、 白金黒、 ロジウム一酸ィヒアルミニウム、 卜リフエニルホスフィン一塩化ロジゥ ム、 パラジウム一硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラジウム炭素又はパラジ ゥム黒である。
水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧である。
反応温度は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0 °C乃 至 1 0 0 °C (好適には、 2 0で乃至7 0 °0 であり、 反応時間は、 3 0分乃至 4 8時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間） である。
カルボキシ基の保護基 R 7 が、 t一ブチル基を除く d — C4 アルキル基であ る場合は、 相当する化合物を、 水および不活性溶剤中、 塩基と処理することによ り、 該保護基が、 除去される。
使用される塩基は、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドの ような金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩；水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム のようなアル力リ金属水酸化物又はアンモニア水、 濃アンモニア—メ夕ノ—ルの ようなアンモニア類であり得、 好適には、 アルカリ金属水酸化物である。
使用される溶剤は、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 プロパノールのよ うなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類又は水 と上記有機溶剤との混合溶剤であり得.、 好適には、 含水アルコール類である。 反応温度は、 出発物質、 溶媒及び使用される塩基等により異なり特に限定はな いが、 副反応を抑制するために、 0乃至 1 5 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 1 0 0 °C) であり、 反応時間は、 3 0分乃至 4 8時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間 ) である。
第 C 3工程は、 一般式 (XXI) 有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XX)又は その反応性誘導体及び化合物 (XVI) を用いて、 ペプチド合成法における常法、 例 えば、 活性エステル法、 酸ハライド法、 混合酸無水物法又は縮合法によって行わ れる。
上記方法において、 活性エステル法は、 化合物 (XX)を活性エステル化剤と反応 させ、 活性エステルを製造した後、 化合物 (XVI) と反応させることによって行わ れる。
両反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用される溶剤は、 好適には、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類 （特に、 メチレ ンクロリ ド） またはエーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類 （特に、 テトラヒドロフラン） であり、 使用される活性エステル化剤は、 例えば、 N—ヒ ドロキシサクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール、 N—ヒドロキシ 一 5—ノルボルネンー 2， 3—ジカルボキシイミドのような N—ヒドロキシ化合 物 （好適には、 1一ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ル） 又はジピリジルジスルフィ ドのようなジスルフィ ド化合物 （好適には、 ジピリジルジスルフィ ド） であり、 また、 活性エステル化反応は、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ ィミダゾールまたは卜リフヱニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に行 われる。
反応温度は、 活性エステル化反応では、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 活性エステル化合物と化合物 (XVI) との反応では、 一 1 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） であり、 反応に要する時間は両反応 ともに 3 0分乃至 8 0時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間） である。 また、 活 性エステルを単離することもできる。
酸ハライ ド法は、 化合物 (XX)の酸ハライドを製造した後、 化合物 (XVI) と反応 させることにより行われ、 本方法は、 前記 B法第 B 1工程の酸ハライドを経由す る方法と同様に行われる。
混合酸無水物法は、 化合物 (XX)の混合酸無水物を製造した後、 化合物 (XVI) と 反応させることにより行われる。
混合酸無水物を製造する反応は、 不活性溶剤 （好適には、 前記のハロゲン化炭 化水素類、 アミド類又はエーテル類） 中、 好適には、 卜リエチルァミン、 N—メ チルモルホリンのような有機ァミンの存在下、 混合酸無水物化剤、 例えば、 クロ ル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチルのような炭酸 （C ^ - C 4 ) アルキルハラ ィド、 ピバロイルクロリドのような低級アルカノィルノ、ライド又はジェチルシア ノリン酸、 ジフエ二ルシアノリン酸のような低級アルキル若しくはジァリールシ ァノリン酸等と化合物 (XX)を— 1 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で 3 0 分間乃至 2 0時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） で反応させることにより行 われる。
混合酸無水物と化合物 (XVI) の反応は、 好適には不活性溶剤 （例えば、 前記の ハロゲン化炭化水素類、 アミド類又はエーテル類） 中、 前記の有機ァミンの存在 下、 反応温度が一 1 0 °C乃至 8 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) で、 反応時間 が 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） で行われる。 、 また、 本反応は、 化合物 (XX)、 化合物 (XVI) 及び混合酸無水物化剤の存在下に も行われる。
縮合法は、 化合物 (XX) ) と化合物 (XVI) をジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジイミジゾール、 1ーメチルー 2—クロローピリジニゥムョ一ジドの ような縮合剤の存在下、 直接反応することによって行われる。 本反応は前記の活 性エステルを製造する反応と同様に行われ、 卜リエチルァミン、 N—メチルモル ホリンのような有機ァミンの存在下に行うこともできる。
第 C 4工程は、 一般式 (ΧΧΠ)有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XXI) を 還元剤と前記 B法第 B 5工程と同様に反応させることにより行われる。
第 C 5工程は、 化合物（Π)を製造する工程で、 ァミノ基の保護基を前記 B法第 B 9工程と同様に除去することにより行われる。
D法は、 B法の中間体である化合物 (VIII)において、 R 7 力 s'd — C 4 アルキ ル基である化合物 (Villa) を製造する方法である。
第 D 1工程は、 一般式 (XXV) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化芳香族炭化水素類またはエーテル、 テ卜ラヒド 口フランのようなエーテル類等） 、 塩基の存在下 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジンのような有機アミン等） 又は不存在下、 一般式 (ΧΧΙΠ) を有する化合物 を一般式 (XXIV)を有する化合物と一 1 0°C乃至 80°C (好適には、 0°C乃至 50 °C) で 30分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることに より行われる。
第 D 2工程は、 ィヒ合物 (Villa) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 ベ ンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム のようなハロゲン化芳香族炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフランのような エーテル類又はメタノール、 エタノールのようなアルコール等） 、 化合物 (XXV) をナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムプロポキシド、 ナ トリウムブ卜キシド、 カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属 d - A アルコキシドとー 1 0°C乃至 80°C (好適には、 0°C乃至 50°C) で 30分間乃 至 5時間 （好適には、 1時間乃至 3時間） 反応させることにより行われる。 また 、 本工程は、 第 D 1工程の生成物 (XXV) を単離しないで、 同一の反応系において も、 好適に行われる。
E法は、 B法の中間体である化合物 (VIII)において、 R4 力 -C4 アル^ ル基である化合物 (Villa) を別途に製造する方法である。
第 E 1工程は、 化合物 (Villa) を製造する工程で、 化合物 (XXIII) を、 含水メ タノ一ルのような含水アルコール中、 水酸ィヒナトリウム、 水酸ィヒカリウムのよう なアル力リ金属水酸化物又は炭酸ナ卜リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナ卜リゥ ム、 炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属炭酸塩と室温付近で 30分間乃至 1 時間反応させ製造したアルカリ金属塩を、 不活性溶剤中 （例えば、 ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類またはジメチルスルホキシド のようなスルホキシド類等） 、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化プロピル、 臭化ブチル、 ヨウ化ブチルのようなハロゲン化 d — C4 アルキルと一 1 0°C乃 至 80°C (好適には、 1 0°〇乃至50で） で 30分間乃至 20時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。
F法は、 B法の中間体である化合物 (VIII)において、 R 4 が C , - C 4 アルキ ル基である化合物 (Villa) をさらに別途に製造する方法である。
第 F 1工程は、 化合物 (Villa) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類、 ジメチルスルホ キシドのようなスルホキシド類、 水またはそれらの混合溶剤等） 、 酸の存在下 ( 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 修酸のような有機酸等） 又は不存在下 、 一般式 (XXVI)を有する化合物をリチウムクロリド、 ナトリウムクロリド、 カリ ゥムクロリ ドのようなアルカリ金属ハロゲン化物またはシアン化リチウム、 シァ ン化ナトリウム、 シアン化力リゥムのようなアル力リ金属シアン化物と 7 0 °C乃 至 2 5 0 °C (好適には、 1 0 0 °C乃至 2 0 0 °C) で 1時間乃至 2 0時間 （好適に は、 2時間乃至 1 0時間） 反応させることにより行われる。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取するこ とができる。 例えば、 反応混合物中不溶物がある場合には、 それを口別し、 適宜 中和して、 反応混合物から溶剤を留去すること又は、 必要に応じて反応混合物か ら溶剤を留去した後、 反応混合物を水にあけ、 水不溶性有機溶剤で抽出し、 抽出 液を乾燥した後、 抽出液から溶剤を留去することによって得ることができる。 さ らに、 必要に応じ、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によ つて更に精製できる。
原料化合物 (VI)は、 公知である力、 公知の方 （例えば、 ケミカル ·ベリヒテ ， 第 106巻， 497頁（1973年） 、 同， 第 89巻， 1897頁（1956年） ： Chem. Ber. , 106, 497 (1973) , ibd.， 89, 1897 (1956) 等） もしくはそれらに類似した方法に 従って製造され、 原料化合物 (XXIII) 又は (XXVI)は、 公知であるか、 公知の方法 (例えば、 ケミカル ·ベリヒテ， 第 89巻， 1897頁（1956年） ： Chem. Ber. , 89, 1897 (1956) 等） もしくはそれらに類似した方法に従って製造される。
(発明の効果） 本発明のジ置換チォフェン誘導体は、 すぐれたヒスタミン H 2拮抗作用、 胃酸 分泌抑制作用、 粘膜防御因子増強作用及び抗潰瘍作用並びにへリコバク.タ一 ピ ロリ一に対するすぐれた抗菌作用を有し、 急性又は慢性胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎、 胃酸過多症、 逆流性食道炎、 胃食道反射疾患、 消化不良、 ゾ一リンガー ' ェリソン症候群等の潰瘍性疾患の予防、 治療、 再発防止剤又は外科手術の際の消 化性疾患予防剤として有用である。
[産業上の利用可能性]
本発明の化合物（I) の投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤 、 散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤等による非経口投与をあ げることができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 マンニット、 トウ モロコシデンプン、 結晶セルロース等） 、 結合剤 （例えば、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン等） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム等） 、 滑沢剤 （例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定 剤、 矯味矯臭剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の 添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異な るカ^ 1日 l m g〜1 0 0 0 m g (奸適には、 1 0〜3 0 0 m g ) を成人に対し て、 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例、 参考例及び試験例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
(実施例 1 )
1一アミノー 2— [ 4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 ーシスープテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン (例示化合物 番号 1の化合物）
( a ) 1ーメトキシー 2— 「_4一 ( 5—ピぺリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン
4一 （4一アミノー 2—シス一ブテン一 1一ィルォキシ） 一2— （ピペリジノ メチル） チオフヱン 40 Omgのメタノール 5πύ溶液にジメチルキスカル酸 213 mgのメタノール 2 ml溶液を氷冷下加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2— 10%メタノール含 有塩化メチレン流出部より 485 mgの油状の目的化合物を得た。
IRスペクトル， vmax cm—1 (liquid)： 3250, 2940, 1798, 1695, 1175, 925。
N R スペクトル， δρρπι (D SO-de)： 3.32 (3H, s)， 3.52(2H, s)， 3.59 (2H, s) , 4.23(2H, d， J=6Hz)， 4.56(2H, m) , 5.64(1H, m)， 5.77(1H, m)， 6.43(1H, s) ， 6.64(1H, s) 。 ，
(b) 1一アミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3—チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテンー3， 4ージオン
1—メ 卜キシー 2— [4— （5—ピペリジノメチル一 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 485mgを メタノール 5 mlに溶かし、 アンモニヤガスを氷冷下 15分間通じた後、 室温で 1 5時間放置した。 析出した結晶を濾取して、 428mgの目的化合物を得た。 融点： 200°C以上。
IRスペクトル， vmax cm—1 (KBr)： 3295, 3133, 2934, 1806, 1640， 1527, 麗 スペクトル， δρρπι (DMSO-de)： 3.50(2H, s)， 4.24(2H, brs) , 4.62 (2H, d， J=5Hz) , 5.73(2H, m) , 6.42(1H, s)， 6.62(1H, s)。
(実施例 2 )
1一アミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 一シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン ' 1塩酸塩 ( 例示化合物番号 1の化合物）
1一アミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 一シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 322mgをメ タノール 18 mlおよびクロ口ホルム 60 mlの混合溶媒に溶解し、 氷冷下 4 N塩酸 224ul を加えた。 少量の不溶物を濾過した後、 濾液を濃縮し、 エーテルで希 釈し析出した結晶を濾取して、 365 mgの結晶性の目的化合物を得た。
融点： 146— 148°C。
IRスペクトル， vmax cm—1 (KBr)： 3297, 3130, 2943, 2658, 1803, 1644,
Figure imgf000059_0001
画 スペクトル， 0ppm (DMSO-de)： 4.25 (2H, brs) , 4.37(2Η, d， J=5Hz)， 4.66(2H, d, J=5Hz) , 5.73(2H, m)， 6.76 (1H, s) , 7.09(1H, s)， 8.04(1H, brt, J=5Hz)。
(実施例 3 )
1一メチルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン (例示 化合物番号 2の化合物）
1ーメ トキシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 80mgを 40%メチルァミノのメタノール lml溶液に溶解し、 室温で 15時間放置し、 析 出した結晶を濾取して、 52mgの目的ィヒ合物を得た。
融点： 1 95 - 197°C。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr)： 3171， 2934, 1800, 1656, 1397, 1173, 860。
醒 スペクトル， δρριη (DMSO-de)： 3.12 (3H, brs), 3.31(2H, s) , 4.24(2H, brs), 4.60(2H, d， J=6Hz) , 5.72(2H, m) , 6.41(1H, s)， 6.62(1H, s) 。
(実施例 4)
1ーァリルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) 一 2—シスーブテン— 1一ィルァミノ ]_シクロブテン一 3， 4ージオン （例示 化合物番号 29の化合物）
1—メ 卜キシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 50mgをメ タノ一ル lmlに溶解し、 ァリルアミン 12 Omgを加え、 室温で 1 5時間放置し、 析出した結晶を濾取して、 33 mgの目的化合物を得た。
融点： 148— 149°C。
IRスペクトル， vmax cm—1 (KBr)： 3166, 2935, 1798， 1651, 1568, 1175, 925 。
画 スペクトル， 0ppm (DMSO-de)： 3.51 (2H, s)， 4.13(2H, brs)， 4.26 (2H, drt) , 4.61 (2Η, d， J=6Hz) , 5.12-5.21 (2H, m) , 5.72(2H, m)， 5.92(1H， m)， 6.41 (1H, s)， 6.62(1H, s)。
(実施例 5 )
1—ピぺロニルァミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才 キシ） 一2—シスーブテン一 1一-^ fルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン ( 例示化合物番号 27の化合物）
1—メ 卜キシー 2— [4- (5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 73mgをメ タノ一ル 2mlに溶解し、 ピぺロニルァミン 18 Omgを加え、 室温で 15時間放置 した。 析出した結晶を瀘取して、 73 mgの目的化合物を得た。
融点： 1 95— 198°C。
IRスペクトル， max cnT1 (KBr) :3162, 2934, 1570, 1239, 1039 。
醒 スペクトル， δρρπι (DMSO-de)： 3.57 (2H, s)， 4.25(2H, brs) , 4.51-4.67 (4H, m), 5.7K2H, m)， 6.00(2H, s) , 6.41 (1H, s)， 6.62(1H, s)， 6.7-7.1(3H, m)。
(実施例 6)
1一ェチルアミノー 2— Γ4- (5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ ) 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン (例示 化合物番号 3の化合物）
1ーメ 卜キシー 2— [4— (5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテンー3， 4—ジオン 73mgに 2.8 Mェチルァミンのメタノール溶液 lmlを加え、 室温で 6時間反応させた後、 析出する結晶を濾取して、 35 mgの目的化合物を得た。
融点： 1 25- 128°C。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr)： 3167， 2934， 1800, 1651, 1567, 1278, 1110。
臓 スペクトル， 0ppm (D SO-de)： 1.15(3H, m) , 3.5(2Η, brs) , 4.25(2Η, brs), 4.06(2Η， d， J=6Hz) , 5.72(2Η, m) , 6.43(1Η， s)， 6.64(lH，s)。
(実施例 7)
1一メチルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) —2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン ' 1塩 酸塩 (例示化合物番号 2の化合物）
1一メチルアミノー 2— [4- (5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン 31mg を用い実施例 2と同様に処理して、 結晶として 29mgの目的化合物を得た。
融点： 147— 150°C。
IRスペクトル， vmax cm'1 (KBr)： 3168, 2943, 2538, 1803, 1658, 1400，
Figure imgf000061_0001
臓 スペクトル， δρρπι (DMSO-de)： 3.1K3H, brs), 4.25(2H, brt) , 4.38(2H ， d， J=6Hz) , 5.74 (2H, m) , 6.76(1H, s)， 7.08(1H, s)。
(実施例 8)
1一 （3—ジメチルアミノブ口ピルアミノ） 一 2— [4一 （5—ピペリジノメ チルー 3—チェニルォキシ）一一 2一」ンスープテン一— 1一ィルァミノ] シクロブテ ンー 3， 4一ジ才ン (例示化合物番号 1 9の化合物）
1ーメ 卜キシー 2— [4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォチシ） ― 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテンー3， 4—ジオン 148mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 3— (ジメチルァミノ） プロピルアミン 140 jul を加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール Z塩化メチレン = 1ノ 9 ) にて精製し、 1 15mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr) :3160, 2935, 1798, 1648, 1567, 1436,
Figure imgf000062_0001
NMR スペクトル， 5 pm (CDC13) :8.27(lH,br) , 6.75(1H, s)， 6.26(1H, s)， 5.80(2H, m), 4.63(2H, d， J=4.2Hz), 4.36(2H, br)， 3.70-3.75 (4H, m) , 2.98 (2H， br), 2.78 (4H, br) , 2.62(6H, br) , 2.02(2H, br)， 1.68(4H, m)， 1.48 (2H ， m)。
(実施例 9 )
1—ブロパルギルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） 一2—シス一ブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン (例示化合物番号 32の化合物）
1ーメトキシ一 2— [4— （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 166mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 プロパルギルアミン 85 l を加え、 室温にて 20 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ ラフィ一 （展開溶媒：メタノール Z塩ィヒメチレン = 1ノ9) にて精製し、 90.6mg のアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， ^max cm"1 (KBr) :3165, 2934, 1798， 1655, 1583, 1468, 1323, 1174, 1023。
麵 スペクトル， δρρπι (D SO-de) :7.76(1H, br)， 6.62(1H, s) , 6.42(1H, s) ,5.70(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.7Hz), 4.34(2H, br) , 4.26(2H, br) , 3.51(2H, br), 2.34 (4H, m)， 1.48 (4H, m)， 1.38(2H, m) 。
(実施例 10)
1— (2 , 2, 3, 3， 3—ペンタフルォロブ口ピルアミノ） 一2— [4— ( 5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シス—ブテン— 1一ィルァ ミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン (例示化合物番号 338の化合物）
1ーメトキシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 220mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2, 2, 3， 3, 3—ペンタフルォロプロピルアミ ン 125 1 を加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール Z塩化メチ レン = 1 9) にて精製し、 185mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cnT1 (KBr) :3178, 2938, 1805, 1658, 1584, 1478, 1424, 1396, 1203。
画 スペクトル， 0ppm (CD30D) :6.70(1H, s)， 6.38(1H， s) , 5.80(2H, m) , 4.66 (2H, d， J=5.5Hz) , 4.37-4.44 (4H， m) , 3.67(2H, s)， 2.52(4H, m) , 1.63 (4H，m)， 1.48(2H，m)。
(実施例 1 1 )
1 - (2， 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピベリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージオン (例示化合物番号 1 1の化合物）
1ーメトキシー 2— [4— (5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 190mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2， 2, 2—トリフルォロェチルァミン 85 1 を 加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノールノ塩化メチレン = 1ノ 9 ) にて精製し、 185mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cnf1 (KBr) :3177, 2943， 1805, 1658, 1584， 1474,
Figure imgf000064_0001
NMR スペクトル， δ ρπι (CD30D) :6.73(1H, s)， 6.40(1H, s) , 5.80(2H, m) , 4.66(2H, d， J=5.9Hz), 4.27-4.38 (4H, m) , 3.30(2H, s)， 2.57(4H, m)， 1.64 (4H, m)， 1.49 (2H,m) 。
(実施例 1 2 )
1.- (2—ジメチルアミノエチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピベリジノメチ ル— 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ】 シクロブテン — 3， 4—ジオン (例示化合物番号 1 7の化合物）
1—メトキシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 1 95mgを メタノール 1 0mlに溶解し、 2—ジメチルアミノエチルァミン 285 μΐ を加え 、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノールノ塩ィヒメチレン = 1ノ9) にて 精製し、 1 1 5mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， max cm—1 (CDCla) : 3169, 2935, 1797， 1646, 1562, 1467,
Figure imgf000064_0002
NMR スペクトル， 5ppm (CD30D) :8.11(1Η, br) , 6.93(1Η, s)， 6.36(1Η, s)， 5.77(2Η, m), 4.64 (2Η, d， J=4.4Hz) , 4.35 (2H, t， J=5.3Hz) , 3.88-3.91 (4H, m )， 2.93(2H, t， J=5.8Hz), 2.79 (4H, m) , 2.54-2.58 (8H, m) , 1.77(4H， m)， 1.55(2H, m) 。
(実施例 1 3 )
1 - (2， 2, 3， 3， 4， 4， 4一ヘプタフル才ロブチルァミノ） — 2— [ 4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一 ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン （例示化合物番号 340の化合物） 1ーメトキシー 2— [4— （5—ピペリジノメチル一 3—チェニルォキシ） ―
2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 148mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2, 2， 3， 3, 4, 4， 4一ヘプタフル才ロブチ ルァミン 270^1 を加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール Z塩 化メチレン = 1ノ 9) にて精製し、 12 lmgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル, vmax cm'1 (KBr) :3178, 2938， 1805, 1658, 1584, 1478, 1424, 1396, 1203， 1028。
NMR スペクトル， Sppm (CD30D) :6.70(1H, s)， 6.38(1H, s)， 5.80(2H, m) , 4.66(2H, d， J=5.5Hz), 4.33-4.48 (4H, m) , 3.67(2H, s)， 2.52 (4H, m)， 1.63 (4H,m) , 1.48(2H，m)。
(実施例 14 )
1— (3—メ卜キシブロピルァミノ） 一 2— [4— (5—ピペリジノメチルー
3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3 ， 4—ジ才ン (例示化合物番号 1 3の化合物）
1ーメ トキシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 155mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 3—メトキシプロピルァミン 220 ul を加え、 室 温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層 クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノールズ塩化メチレン = 1 9) にて精製 し、 1 05mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm—1 (CHCla) :3200, 2930, 1800, 1660, 1590， 1540, 1450, 1110, 1020。
NMR スペクトル， δρρπι (CDC13) :7.73(1H, br)， 6.72(1H, s)， 6.24(1H, s)， 5.78(2H, m), 4.61 (2H, d, J=4.5Hz) , 4.36 (2H, t， J=5.4Hz), 3.69-3.75 (4H, m )， 3.46(2H, t， J=6.1Hz) , 3.31 (3H, s)， 2.50-2.59 (5H, m)， 1.89(2H， br)， 1.68(4H, m), 1.50 (2H， m) 。
(実施例 15 )
1一イソプロピルアミノー 2— [4— （5—ピベリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） 一2—シスーブテン一 1一^ fルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン
(例示化合物番号 5の化合物）
1ーメ卜キシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3—チェニル才キシ） 一 2—シス—ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 165mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 イソプロピルアミン塩酸塩 208mg及び炭酸水素ナ トリウム 20 Omgを加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール 塩化 メチレン = 1ノ 9) にて精製し、 85mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr) :3165, 3068, 1797, 1652, 1596, 1479, 1386, 1322, 1174。
謹 スペクトル， δρριη (CDC13) :8.26(1H, br)， 8.13(1H, br) , 6.86(1H, s)， 6.29(1H, s)， 5.77 (2H, m)， 4.63(2H, d， J=4.6Hz) , 4.34(2H, t， J=5.6Hz) , 4.29(1H, m) , 3.86(2H, s)， 2.76(4H, m) , 1.76(4H, m) , 1.54(2H, m)， 1.29(6H ，d， J=6.5Hz)。
(実施例 16 )
1一 （2—メトキシェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3 一チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3， 4一ジ才ン (例示化合物番号 12の化合物）
1ーメ卜キシー 2— [4- (5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン 141mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2—メ卜キシェチルァミン 165 wl を加え、 室温 にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残澄をシリカゲル薄層ク ロマ卜グラフィ一 （展開溶媒：メタノール Z塩化メチレン = 1ノ 9) にて精製し 、 88.5mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， max cm—1 (CHC13) :3200, 2930， 1800, 1660, 1590, 1540, 1460, 1350, 1120, 1020。
職 スペクトル， 5 pm (CDCI3) :8.04(1H, br) , 6.90(1Η, s)， 6.30(1Η, s)， 5.75(2Η, m), 4.63 (2Η, d， J=4.4Hz)， 4.34 (2H， t， J=5.7Hz) , 3.88 (2H, s) , 3.78-3.82 (2H, m) , 3.55(2H, t， J=5.1Hz), 3.34(3H, s)， 2.77 (4H, m)， 2.34 (1H， br) , 1.77(4H， m) , 1.54 (2H, m)。
(実施例 1 7 )
1— (2—シァノエチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピベリジノメチルー 3— チェニルォキシ） —2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4 ージオン (例示化合物番号 1 6の化合物）
1ーメ卜キシ一 2— [4— （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 1 45mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2—シァノエチルァミン 250 を加え、 室温に て 20時間撹神した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロ マ卜グラフィ一 （展開溶媒：メタノール Ζ塩ィヒメチレン = 1ノ9) にて精製し、 97mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cnT1 (CHCla) :3200, 2930, 1800, 1660, 1590, 1540,
Figure imgf000067_0001
腿 スペクトル， δ ρπι (CDCla) :8.36(1H, br)， 8.21(1H, br)， 6.92(1H, s)， 6.32(1H, s), 5.80(2H, m) , 4.65(2H, d， J=4.1Hz) , 4.35(2H, t， J=5.4Hz) , 3.89-3.92 (4H, m) , 2.80(4H, m)， 2.75(2H, t， J=6.3Hz) , 1.79 (4H, m) , 1.56 (2H， m) 。
. (実施例 1 8)
1 - (2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3— チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ]—シクロブテン— 3, 4 —ジオン (例示化合物番号 1 5の化合物）
1ーメ 卜キシー 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン— 1—ィルァミノ] シクロブテン一3, 4—ジオン 150mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2—クロロェチルァミン 22 Omg及び炭酸水素ナ卜 リウム 200mgを加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノ一ルノ塩化メ チレン = 1ノ9) にて精製し、 87mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， max cnT1 (KBr) :3167, 2935, 1801, 1646, 1567, 1472,
Figure imgf000068_0001
醒 スペクトル， 5ppm (CDCla) :8.38(1H, br) , 8.31(1H, br) , 7.09(1H， s)， 6.39(1H, s)， 5.79 (2H, m) , 4.66(2H, d, J=5.1Hz) , 4.35(2H, t， J=5.2Hz), 4.06(2H， s)， 3.79 (2H, q, J=5.9Hz), 3.70 (2H, t， J=5.9Hz), 2.99 (4H， m)， 1.90(4H, m)， 1.63(2H, m)。
(実施例 19 )
1 - (2—フルォロェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピベリジノメチル一 3 一チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージオン (例示化合物番号 14の化合物）
1ーメ 卜キシ一 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 162mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 2—フル才ロェチルァミン塩酸塩 18 Omg及び炭酸 水素ナトリウム 20 Omgを加え、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール 塩化メチレン = 1ノ9) にて精製し、 98mgのアモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm— 1 (KBr) :3169, 2935, 1800, 1651, 1569, 1481， 1424, 1354， 1322, 1176。
腫 スペクトル， 5ppm (CDCla) :7.93(2H, br)， 6.75(1H, s)， 6.25(1H, s)， 5.79(2H, m)， 4.59-4.65 (3H, m)， 4.50 (1H, m) , 4.35(2H, t， J=5.3Hz), 3.93 (2H, dq, J= 5.0Hz, 27.0Hz) , 3.75(2H, s)， 2.65(4H, m) , 1.70(4H, m)， 1.51 (2H, m) 。
(実施例 20 )
1— (1ーブチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ピペリジノメチル— 3—チェ二 ルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージォ (例示化合物番号 6の化合物）
1·ーメ卜キシー 2— [4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） ― 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージオン 120mgを メタノール 1 Omlに溶解し、 プチルァミン 180 1 を加え、 室温にて 20時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ卜グラフ ィ一 （展開溶媒：メタノール Z塩ィヒメチレン = 1ノ 9) にて精製し、 107mgの アモルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， max cm—1 (KBr) :3168, 2933, 1799， 1646, 1573, 1431, 1320, 1174， 1026ο
腿 スペクトル， δρρπι (CD30D) :7.99(1H, br) , 7.87(1H, br) , 6.66(1H, s) , 6.20(1H, s)， 5.78 (2H, m) , 4.61(2H， d， J=4.3Hz) , 4.36(2H, t， J=5.5Hz) , 3.68(2H, s), 3.63 (2H, q, J=6.7Hz) , 2.55 (4H, m) , 1.54-1.66 (6H, m) , 1.35- 1.47(4H, m) , 0.91(3H， t， J=7.3Hz) 。
(実施例 2 1 )
1一フエニルアミノー 2— [4— （5—ピペリジノメチルー 3—チェ二ルォキ シ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン (例 示化合物番号 198の化合物）
1ーメ 卜キシ一 2— [4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 1 92mgを メタノール 10 mlに溶解し、 ァニリン 260 1 を加え、 室温にて 20時間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：メタノール Z塩化メチレン = 1ノ9) にて精製し、 1 35mgのァモ ルファスの目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr) :3254, 2932, 1794， 1688, 1608, 1572, 1467, 1395, 1298, 1175。
NMR スペクトル, 0ppm (D SO-de) :9.80(1H, s)， 7.88(1H, s)， 7.41-7.45 (2H , m)， 7.34-7.35 (2H, m) , 7.02-7.05 (1H, m) , 6.66(1H, br)， 6.47(1H, br) , 5.79 (2H, m)， 4.64 (2H, d， J=5.9Hz) , 4.63 (2H, t, J=5.9Hz)， 3.53 (2H, s)， 2.36(4H, m) , 1.50(4H, m)， 1.38(2H, m) 。
(実施例 22)
1 —アミノー 2— [4— [5- (N， N—ジメチルアミノメチル） 一3—チェ ニル才キシ] 一 2—シスーブテン一 1 fルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージ （例示化合 号 1 07の化合物）
4— [4一 （t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン— 1ーィル ォキシ] 一 2— (N, N—ジメチルアミノメチル） チ才フェンを用い、 参考例 1 2及び実施例 1と同様に反応を行って、 収率 43%で目的物を得た。
IRスペクトル， max cnT1 (KBr) :3292, 3127, 1806, 1640, 1567, 1526,
NMR スペクトル， 5ppm (DMSO- d6) :2.16 (6H， s)， 3.49 (2H, s)， 4.24(2H, s)， 4.62 (2H, d, J=5Hz) , 5.67-5.80 (2H, m)， 6.45(1H, s)， 6.64(1H, s) , 7.53(3H, br) 。
(実施例 23 )
1一アミノー 2— [4— [5— (N, N—ジェチルアミノメチル） 一 3—チェ ニル才キシ） 一 2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジ オン (例示化合物番号 1 32の化合物）
4一 [4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シス—ブテン— 1—ィル ォキシ] —2— (N, N—ジェチルアミノメチル） チォフェンを用い、 参考例
1 2及び実施例 1と同様に反応を行って、 収率 52%で目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr) :3297, 3128， 1806, 1643, 1567, 1528。 誰 スペクトル， δρρπι (DMSO-de) :0.98(6H, t, J=7Hz) , 3.65(2H, s)， 4.24
(2H, s)， 4.6K2H, d， J=5Hz) , 5.66-5.79 (2H, m) , 6.41(1H， s)， 6.65(1H, s) ,
7.53(3H, br) 。
(実施例 24)
1一アミノー 2— [4一 （5—ピロリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 —シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン (例示化合物 番号 58の化合物）
4一 [4— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2 _シスーブテン— 1—ィル ォキシ] 一 2- (ピロリジノメチル） チ才フェンを用い、 参考例 12及び実施例 1と同様に反応を行って、 収率 56%で目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm—1 (KBr) :3296, 3130, 1806, 1641, 1567, 1527， 1480。
薩 スペクトル， 5ppm (DMSO-de) :1.67-1.72 (4H, m) , 2.47(4H, s)， 3.67(2H ， s)， 4.24(2H， s)， 4.6K2H, d， J=5Hz) , 5.67-5.79 (2H, m) , 6.42(1H， s)， 6.64(1H, s)， 7.53(3H, br) 。
(実施例 25 )
1一アミノー 2— [4— [5— (N, N—ジメチルアミノメチル） 一 3—チェ ニル] 一 2—シス—ブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン ' 塩酸塩 (例示化合物番号 107の化合物）
1—アミノー 2— [4一 [5- (N, N—ジメチルアミノメチル） 一3—チェ ニルォキシ] —2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージ オンを用い、 実施例 2と同様に反応を行って、 収率 100%で目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (KBr) :3297, 3127, 2944, 2652, 1806, 1644，
Figure imgf000072_0001
醒 スペクトル， 0 pm (DMSO-de) :2.71(6H, s) , 4.25(2H, s)， 4.39(2H, s) , 4.67(2H, d, J=5Hz) , 5.68-5.80 (2H, m) , 6.77(1H， s)， 7.07 (1H, s)， 7.72(2H, br), 8.09(1H, t， J=6Hz) , 10.46(1H, br)。
(実施例 26)
1 一アミノー 2— [4- (5—ピロリジンメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 —シス—ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジ才ン ·塩酸塩 (例 示化合物番号 58の化合物）
1 —アミノー 2— [4— (5—ピロリジノメチル一3—チェニルォキシ） 一 2 一シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテンー3， 4ージオンを用い、 実施 例 2と同様に反応を行って、 収率 1 00%で目的物を得た。
IRスペクトル， vmax cnT1 (KBr) :3299, 3127， 2941， 1805， 1645, 1562, 腿 スペクトル， 5 pm (DMSO-de) :1.85-2.03 (4H, m)， 3.03-3.10 (2H, m)， 3.30-3.45 (2H, m) , 4.25(2H, s)， 4.46 (2H, d, J=5Hz) , 4.67 (2H, d, J=5Hz) , 5.68-5.79 (2H, m) , 6.73(1H, s)， 7.09(1H, s) , 7.70(2H, br)， 8.04(1H, t， J- 6Hz)， 10.65(1H, br) 。
(参考例 1 )
4—ヒドロキシ一 2—チォフェンカルボン酸メチルエステル
4一ァセ卜キシ一 2—チォフェンカルボン酸 1 0 gを過剰のジァゾメタンのェ —テル溶液で、 室温で 1 0分間処理し、 エーテルを留去して、 粗メチルエステル を得た。 このエステル 9.9 gをメタノール 1 00mlに溶解し、 無水炭酸カリウム 4.6 gを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出物を瀘去して 、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 結晶性の目的化合物 6.3 gを得た。
IRスペクトル， max cm"1 (KBr)： 3313, 2733, 1583, 1464， 1271。 NMR スペクトル， δρρπι (CDCls)： 3.88 (3H, s)， 6.62(1H, s)， 7.41 (1H, s)。
(参考例 2)
4一 [ (4一 N—フタルイミジル一 2—シスーブテン一 1一^ fル） ォキシ] 一 2—チオフヱンカルボン酸メチルエステル
4ーヒドロキシー 2—チオフヱンカルボン酸メチルエステル 8.8 gのジメチル ホルムアミド溶液 12 Omlに 55%油性水素ィヒナ卜リゥム 2.43 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に 4ーフタルイミドー 1一クロル一 2—シス—ブテン 13.8gを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出禆を 5%炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗滌した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一で精製し、 20%酢酸ェチル含有へキサン流出部より 18.25 gの結晶性目 的化合物を得た。
融点： 1 18°C。
画 スペクトル， δρρπι (CDCla)： 3.88(3H, s)， 4.38(2H, d) , 4.85 (2H, d) , 5.4-6.1 (2H, m)， 6·70(1Η， s)， 7.48(1H， s)， 7.6-8.1(4H, m)。
(参考例 3 )
4— (4一アミノー 2—シスーブテン一 1一ィルォキシ） 一2—チォフェン力 ルボン酸メチルエステル
4 - (4一 N—フタルイミジル一 2—シスーブテン一 1一ィルォキシ） —2— チォフェンカルボン酸メチルエステル 4.3 gのエタノール溶液 6 Omlにヒドラジ ンモノハイ ドレ一卜 1.2ml を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣に 塩化メチレンを加え、 冷却した 10%水酸ィヒナトリウム水で 3回洗滌した後、 少 量の飽和食塩水で洗滌し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した、 溶媒を留去し、 2.6 gの油状の目的化合物を得た。
IRスペクトル， vmax cm-1 (liquid)： 3360, 3100， 1705, 1550, 1442, 1073 腿 スペクトル， 0ppm (CDCla)： 3.41 (2H, d， J=13Hz) , 3.87(3H, s) , 4.56 (2H， d, J=llHz) , 5.73(2H, m)， 6.55(1H, s)， 7.41 (1H, s)。
(参考例 4)
4— (5—ヒドロキシメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1 一ィルァミン
水素化アルミニウムリチウム 85 Omgをテ卜ラヒドロフラン 20mlに懸濁し、 4一. （4—アミノー 2—シスーブテン一 1一ィルォキシ） 一 2—チ才フェンカル ボン酸メチルエステル 2.6 gのテ卜ラヒドロフラン溶液 60mlを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応終了後、 4%水酸化ナトリウム水 3.4ml を加え、 過剰の 試薬を分解し、 析出した白色沈澱を濾過した。 瀘液を濃縮し、 1.57gの油状の目 的化合物を得た。
IRスペクトル, vmax cm"1 (liquid)： 3350， 2860, 1625, 1560, 1390， 1170， 匪 スペクトル， δρρπι (CDC13)： 3.35(2H, s) , 4.52 (2H, s)， 4.68(2H, s)， 5.75(2H, m)， 6.20 (1H, s)， 6.78(1H, s) 。
(参考例 5 )
4一 （5—ヒドロキシメチル一 3—チェニル才キシ） 一 2—シス—ブテン— 1 ーィルトリフルォロアセトアミド
4 - (5—ヒドロキシメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1 ーィルアミン 1.62gのクロ口ホルム 3 Oml溶液に氷冷下トリエチルァミン 1.64ml を加え、 次いで無水トリフルォロ酢酸 1.2ml を徐々に加えた。 室温で、 3時間撹 拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム 水及び飽和食塩水で洗滌し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 30— 40%酢酸ェチル含 有へキサン流出部より 1.2 gの結晶性の目的化合物を得た。 融点： 106— 108°C。
IRスペクトル， max cm—1 (KBr)： 3293, 1699, 1570, 1351, 1187， .1011。 画 スペクトル， δρρπι (DMSO-de)： 3.90(2H, m) , 4.51(2H, d, J=6Hz) , 4.60
(2H, d, J=6Hz) , 5.4K2H, t， J=6Hz) , 5.68(1H, m)， 5.75(1H, m) , 6.44(1H， s
)， 6.63(1H， s)。
(参考例 6 )
4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1 一ィル卜リフルォロアセトアミド
4一 （5—ヒドロキシメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン— 1 —ィルートリフルォロアセ卜アミド 0.5 gのジメチルスルホキシド 4 Oml溶液に トリエチルァミン 15mlを加えた。 反応混合物に撹拌下、 3酸化硫黄'ピリジン 複合体 4.0 gのジメチルスルホキシド 2 Oml溶液を室温で滴下した。 室温で 1時 間撹拌したのち、 氷水中にあけ酢酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗滌し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣を エタノール 2 Omlに溶しピぺリジン 0.5ml を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応 液に過剰の水素ィヒホウ素ナトリウムを加え、 30分間室温で撹拌したのち、 水で 希釈し酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残澄をシリ力ゲル薄層クロマ卜グラフィ ― (2誦， 展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =2ノ3) で精製して、
395 mgの油状の目的化合物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (liquid)： 3300, 1705， 1558, 1343, 1170， 990。 画 スペクトル， δ ριη (CDCla)： 3.67(2H, s)， 4.08(2H， t， J=6Hz) , 4.59 (2H， d, J=6Hz) , 5.7K1H, m) , 5.94(1H, m) , 6.20(1H, s)， 6.70(1H, brs)。
(参考例 7 )
4一 （4一アミノー 2—シスーブテン一 1一ィルォキシ） 一 2— （ピペリジノ メチル） チォフェン 4— (5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1 一ィル卜リフル才ロアセトアミド 72 Omgのメタノール 25ml溶液に、 10 %炭 酸カリウム溶液 10mlを加え、 室温で 5時間撹拌した。 飽和食塩水で希釈し、 塩 化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗滌し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 495mgの油状の目的化合物を得た。
IRスペクトル， vmax cm"1 (liquid)： 3360, 1560, 1340, 1120, 858。
醒スペクトル， 5ppm (CDCla)： 3.41 (2H, d, J=6Hz) , 3.59 (2Η, s)， 4.52 (2H， d, J=5Hz) , 5.74(2H， m)， 6.13 (1H, s)， 6.61(lH，s)。
(参考例 8)
4一 [4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シス—ブテン— 1—ィル ォキシ] チォフェン一 2—力ルボン酸メチルエステル
4ーヒドロキシー 2—チ才フェンカルボン酸メチルエステル 2. 37 gのジメ チルホルムアミド 1 Om 1溶液を 55%水素化ナ卜リゥム 64 Omgのジメチル ホルムアミド 50 m 1サスペンジョンに氷冷下滴下し、 同温度で 30分撹袢した 。 このものに 4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン一 1一 ィルメタンスルホナー卜 〔メタンスルホニルクロリ ド 1. 70m lを 4一 ( t - ブトキシカルボニルァミノ） — 2—シスーブテン— 1一オール 3. 70 g及び卜 リェチルァミン 2. 3 gの塩化メチレン 100 m 1溶液に氷冷下加え、 1時間同 温度で撹拌した後、 反応液を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して合成した。 〕 のジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液を氷冷下滴下した 。 室温で 3時間撹拌した後、 反応液を希塩酸で中和し、 エーテルで 3回抽出した 。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチ ル へキサン =5ノ95から 30ノ 70) で精製し、 油状の目的物 3. 90 gを 得た。
IRスペクトル， vmax cm—1 (neat) ： 3381, 2978, 1713， 1446, 1254， 1172。 画 スペクトル， 0ppm (CDCla) :1-45(9H, s)， 3.83(2H, d， J=5Hz) , 3.87 (3H, s)， 4.61 (2H， d, J=4Hz)， 4.62 (1H， br)， 5.70 (1H， m)， 5.76 (1H， m) ' 6.59(1H, s)， 7.42(lH,s) 。
(参考例 9 )
4— 〔4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン一 1 Tル ォキシ〕 チォフェン— 2—カルボン酸
1 5%水酸ィヒカリウム水溶液 1 0 Om 1を 4— 〔4一 （t—ブトキシカルボ二 ルァミノ） 一 2—シスーブテン— 1一ィルォキシ〕 チ才フェン一 2—カルボン酸 メチルエステル 25. 8 gのメタノール 40 Om 1溶液に加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応終了後、 メタノールを減圧下留去し、 希塩酸で酸性とした後、 酢酸ェ チルで 3回抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 固体の目的物 24. 7 gを得た。
IRスペクトル， vmax cm'1 (KBr) : 3372， 2989， 1675, 1579, 1445, 1283, 11630
醒 スペクトル， 5ppm (CDCla) ： 1.45(9H, s)， 3.84(2H, s)， 4.63(2H, d, J=5Hz) , 4.66(1H, br)， 5.70(1H, m) , 5.77 (1H, m) , 6.68(1H, s)， 7.50 (1H, s)。
(参考例 1 0)
4一 [4一 （t_ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン一 1ーィル ォキシ〕 一 2— （ピペリジノカルボニル） チォフェン
1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジイミド塩酸塩 （W S C) 800mgを 4一 〔4— ( ΐ一ブトキシカルボニルァミノ） —2—シス— ブテン一 1 —ィルォキシ〕 チォフェン一 2—カルボン酸 1. O g及びピぺリジン 425mgの塩化メチレン 20 m 1溶液に加え、 室温で一晩撹拌した。 反応終了 後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を希塩酸及び飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ァセ卜ン Z塩化メチレン = 1 Z99カ ら 4Z96) で精製し、 固体の目的物 1. 05 g得た。
IRスペクトル, vmax cm'1 (KBr) ： 3325, 2935, 1708, 1605, 1555, 1454, 匪 スペクトル， δρρπι (CDCls) : 1.45(9H， s) , 1.59-1.73 (6H, m) , 3.63- 3.66(4H, m), 3.83(2H, s) , 4.59(2H, d, J=6Hz) , 4.66(1H, br) , 5.69(1H, m) , 5.77(1H, m), 6.41(1H, s)， 6.90(1H, s)。
(参考例 1 1 )
4一 〔4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） —2—シスーブテン一 1ーィル ォキシ] 一 2— （ピペリジノメチル） チォフェン
4 - [4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ） _2—シスーブテン一 1一^ レ 才キシ〕 一 2— （ピベリジノカルボニル） チォフェン 14. 7 gのテ卜ラヒドロ フラン溶液 1 0 Om lを、 氷冷下水素ィヒリチウムアルミニウム 3. O gのテ卜ラ ヒドロフラン 400m lサスペンジョンに滴下した。 反応液を室温で 6時間撹拌 した後、 4 %水酸化ナトリゥム水溶液を 1 5m l加え、 生じた沈澱を濾別した。 瀘液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 剤：アセトン Z塩ィヒメチレン =5ノ 95から 30ノ70) で精製し、 油状の目的 物 1 1. 5 gを得た。
IRスペクトル， vmax cnr1 (neat) ： 3350, 2935, 1710, 1563， 1454, 1365, 1172。
NMR スペクトル, 0ppm (CDCla) : 1.45(9H， s)， 1.56-1.76 (6H, m) , 2.43(4H ， s)， 3.59 (2H, s), 3.83 (2H, t， J=5Hz) , 4.55 (2H, d, J=6Hz) , 4.61 (1H, br) , 5.68(1H, m),5.78(lH, m) , 6.15(1H, s) , 6.60(1H， s)。
(参考例 1 2 )
4一 （4一アミノー 2—シスーブテン一 1一ィルォキシ] 一 2_ (ピペリジノ メチル） ^すフェン 4一 [4- (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン— 1 fル ォキシ] — 2— （ピペリジノメチル） チォフェン 1. 1 0 gの塩ィヒメチレン溶液 2 Om 1にョ一ド卜リメチルシラン 0. 8 Om 1の塩ィヒメチレン溶液 5m 1を室 温でゆつくり滴下した。 室温で 30分撹拌した後、 5%水酸ィヒナトリゥム水溶液 2 Om lにあけ、 塩化メチレンで 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 油状の目的物 800m gを得た。
IRスペクトル， max cnT1 (neat) ： 3360, 1560, 1340， 1120, 858 。
匪 スペクトル， 5ppm (CDCls) : 3·41(2Η， d， J=6Hz) , 3.59(2H, s)， 4.52 (2H, d, J=5Hz) , 5.74(2H, m)， 6.13 (1H， s)， 6.61(1H, s) 。
(参考例 1 3)
4一 [4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） — 2—シス一ブテン— 1ーィル ォキシ] 一 2— (N, N—ジメチルアミノメチル） チォフェン
4— [4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン— 1ーィル 才キシ〕 チォフェン— 2—力ルボン酸とジメチルァミンを用い、 参考例 1 0及び 1 1と同様の方法で反応を行って、 目的物を 85%の収率で得た。
IRスペクトル, vmax cm-' (film) ： 3350, 2976, 1709, 1564, 1365, 1173, 1023。
醒 スペクトル， 0ppm (CDC13) ： 1.45(9H, s) , 2.29(6Η, s) , 3.56(2Η, s)， 3.83(2Η, t， J=5Hz) , 4.56(2Η, d， J=6Hz) , 4.63(1Η, br) , 5.68(1Η, m) , 5.78 (1Η， m), 6.18(1Η, s)， 6.61(1Η, s) 。
(参考例 14 )
4一 〔4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シス—ブテン— 1ーィル ォキシ〕 一 2— (N, N—ジェチルアミノメチル） チォフェン
4一 [4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン一 1ーィル ォキシ〕 チォフェン一 2—力ルボン酸とジェチルァミンを用い、 参考例 1 0及び 1 1と同様の方法で反応を行って、 目的物を 5 1 %の収率で得た。 IRスペクトル， vmax cm'1 (film) ： 3351, 2972， 1702, 1563, 1513, 1251,
Figure imgf000080_0001
NMR スペクトル， δ ριη (CDC13) ： 1.07(6H, t， J=7Hz) , 1.45(9H， s)， 2.57 (4H， q, J=7Hz) , 3.73(2H, s) , 3.84 (2H, t， J=5Hz) , 4.55 (2H, d, J=6Hz) , 4.58(1H, br)， 5.68(1H， m)， 5.78(1H, m) , 6.15(1H, s)， 6.60(1H, s)。
(参考例 1 5)
4一 [4- (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン一 1ーィル ォキシ] 一 2— （ピロリジノメチル） チ才フェン
4- [4— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—シスーブテン— 1—ィル ォキシ〕 チ才フェン— 2—カルボン酸とピロリジンを用い、 参考例 10及び 1 1 と同様の方法で反応を行って、 目的物を 79%の収率で得た。
IRスペクトル， vmax cm—1 (film) ： 3350, 2972, 1710, 1564， 1514， 1365, 1171, 1018。
NMR スペクトル, 5 pm (CDCla) : 1·45(9Η, s)， 1.60-1.85 (4H, m) , 2.58(4H ， s)， 3.73 (2H, s), 3.83(2H, t， J=6Hz) , 4.55 (2H, d, J=6Hz) , 4.64(1H, br)， 5.68(1H, m)， 5.78 (1H, m)， 6.15(1H, s)， 6.63(1H, s)。
(参考例 1 6) .
4ーヒドロキシー 2—チォフェンカルボン酸メチルエステル
4ーヒドロキシ一 2—チ才フェンカルボン酸 1 9. 0 gと卜リエチルァミン 40. 0 gの塩ィヒメチレン溶液 40 Om 1に 0°Cでクロロギ酸ェチル 28. 6 g をゆつくり滴下し、 滴下終了後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にメタノール 4 O Om lを加え、 この混合液にナ卜リウムメチラ一卜 35. O gを 0°Cでゆっくり加えた。 反応液を 0°Cで 30分間撹拌した後、 メタ ノールを減圧濃縮し、 希塩酸で酸性としてから酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルバ へキサン = 10/90から 30ノ70) で精製し、 固体の目的化合物 17. 1 g を得た。
この化合物の IRスぺクトル及び N Rスぺクトルは、 参考例 1の化合物のものと 同一であった。
(参考例 17)
4ーヒドロキシチォフェン一 2—カルボン酸メチルエステル
3—ヒドロキシチォフェンー2， 5—ジカルボン酸ジメチルエステル 13. 6 gをジメチルスルホキシド 14 Om 1及び水 28m 1に溶解した。 リチウムクロ ライド 20 g及び酢酸 3. 6mlを加え、 還流した。 30分、 60分及び 90分 後にそれぞれ、 酢酸 1. 8mlを加えた。 140分後に、 氷水にあけ、 1 N—塩 酸を加え、 PH3にし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を合わせ、 5%炭酸 水素ナトリウム水、 及び飽和食塩水で洗滌し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ —にて精製し、 18〜 21%酢酸ェチル含有へキサン流出部より、 4. 01 gの 固体の目的物を得た。
融点： 87— 89°C。
また、 この化合物の IRスペクトル及び NMRスペクトルは、 参考例 1の化合物の ものと同一であった。
(参考例 18)
4ーヒドロキシチォフェン一 2—カルボン酸メチルエステル
4—ヒドロキシチォフェン一 2—カルボン酸力リウム塩 （4ーヒドロキシチォ フェン— 2—カルボン酸と水酸ィヒカリウムから調製） 1. OOgにジメチルホル ムアミド 50mlおよび沃ィヒメタン 5m lを加え、 室温で 1夜撹拌した。 反応終 了後、 水で稀釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗滌した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチルノへキサン = 10Z90力 ら 30 70) で精製し、 357m gの固体の目的化合物を得た。
この化合物の IRスぺクトルおよび NMR スぺクトルは参考例 1の化合物のものと 同じであった。
(試験例 1 )
モルモッ 卜の心房テス卜
自発性搏動を行なっているモルモッ卜の右心房を摘出し、 4 Om 1のクレプス 一ヘンセライト（Krebs-Henselite) 溶液中に懸垂し、 卜ランスジューサーとの間 に l gの張力を負荷した。 37°Cにて一定の通気を行なった。 l〇-6g/mlヒス夕 ミンを投与し、 コントロールとして心搏数を記録した。 被験化合物を 1 m 1の濃度になるように加え、 3分間後に 10— 6g/mlヒスタミンを投与した時の 心搏数を計測した。 対照群に対する抑制率 （R%) を次式で算出した。
R= ( 1 -B/A) X 100
A：対照群の心搏数
B ：被験薬物投与群の心搏数
その結果、 実施例番号 15、 18、 19及び 20の化合物は 35%以上の強力 な抑制作用を示した。
(試験例 2)
ヘリコパクター ピロリに対する抗菌作用
抗菌力評価は、 ヘリコバクタ一 ピロリ (Helicobacter Pylori) 9470株を用い 、 本発明化合物のへリコパクター ピロリに対する M I C (Minimum Inhibitory Concentration ： 最小発育 Pfllh濃度） 値を求めることによつた。
ヘリコバクタ一 ピロリを平板培地上で 4日間培養した。 ±咅地にはブレインハ —卜インヒュ一ジョン寒天 （D i f c o社製） を規定量の蒸留水に溶解し、 才ー トクレーブで滅菌した後、 ゥマ血液 （日本生物材料社製） を 7%となるように分 注して固化したものを用いた。
微好気条件下、 37°Cで 4日間培養したヘリコバクタ一 ピロリを生理食塩水 中で菌量力約 108 CFU/mlとなるように懸濁した。 懸濁液を 100倍希釈 し、 その約 10 /X 1を M I C測定用培地上に接種した。
MI C測定用培地には、 前培養用培地と糸誠が同じものを用いた。 本発明化合物 をジメチルスルホキシド （DMSO) に溶解し滅菌蒸留水で 2倍希釈系列にした 溶液と培地とを 1 ： 99の割合で混合し、 シャ一レ上で固化したものを M I C測 定用培地とした。
前培養と同様にしてへリコパクター ピロリを微好気条件下、 37°Cにおいて 3日間培養した。 培養終了後、 接種部分の菌の生育を肉眼で観察し、 菌の生育の みられなかった本発明化合物の最小濃度を M I Cとした。
その結果、 実施例番号 15、 18、 19及び 20の化合物は強力な抗菌作用を 示した。

Claims

請求の範囲
-般式
Figure imgf000084_0001
CHゥ CH = CHCH2NH 0
R2
N 0
R 3
(I)
[式中、
R1 は、 3— 8員璟状ァミノ基又はジ一 C, -C4 アルキルアミノ基を示し、 R2 及び R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 C, -Ce アルキル基、 置 換された d -C6 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 d 一 C4 アルコキシ、 ジー d - C 4 アルキルァミノ、 C3 — C6 シクロアル キル、 C6 — d。ァリール又は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる原子群 から選択されるへテロ原子を有する 5乃至 6員璟ヘテロァリールを示す。 ） 、
C3 -Ce アルケニル基、 Ca -Ce アルキニル基、 C3 "Ce シクロアルキル 基又は C6 — 。ァリール基を示す。 ] を有するチェニル才キシブテニル誘導体 及びその薬 s±許容される塩。
2. R1 がピロリジノ基、 ピベリジノ基、 2 -， 3—若しくは 4—メチルピぺ リジン基、 3, 5 -ジメチルビベリジノ基、 4-ヒドロキシピベリジノ基、 へキ サヒドロアゼピノ基、 ヘプタメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基又はジブ口ピルァミノ基である請求の範囲第 1項のチェ二 ルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
3. R1 がピロリジノ基、 ピベリジノ基、 2—， 3—若しくは 4ーメチルビべ リジノ基、 へキサヒドロアゼピノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基又はジプロピルァミノ基である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブ テ二ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
4. R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基又はジプロピルァミノ基である請求の範囲第 1項のチェ二ルォキシブテニル誘 導体及びその薬理上許容される塩。
5. R1 がピペリジノ基である請求の範囲第 1項のチェ二ルォキシブテニル誘 導体及びその薬理上許容される塩。
6. R2 及び R3 が同一又は異なって、 水素原子、 Ci 一 C5 アルキル基、 置 換された Ct -C4 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 C, -C2 アルコキシ、 ジ一 Ct -C2 アルキルアミノ、 C3 -C6 シクロアル キル、 C6 ァリール、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル又はチアゾリルを示す。
) 、 C3 - C 4 アルケニル基、 C3 -C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアル キル基又は C 6 ァリ一ル基である請求の範囲第 1項のチェ二ルォキシブテニル誘 導体及びその薬理上許容される塩。
7. R2 及び R3 力 s同一又は異なって、 水素原子、 d — C5 アルキル基、 置 換された C — C3 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ；ハロゲン； シァノ ； d -C2 アルコキシ；ジー d -C.2 アルキルアミノ ； C3 -C6 シクロアル キル； フエニル；メチル、 メトキシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノ で置換されたフエニル；フリル；又はチェニルを示す。 ） 、 C3 -C4 アルケニ ル基、 C3 — C4 アルキニル基、 C3 — C6 シクロアルキル基、 フエニル基又は メチル、 メ卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置換されたフエ ニル基である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上 許容される塩。
8. R 2 が水素原子、 d — C5 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2—ク ロロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 2 , 2, 3, 3， 3—ペンタフルォロブ口ピル基、 3—クロロブ口ピル基、 2， 2 , 3， 3， 4， 4 , 4—へブ夕フルォロブチル基、 2—シァノエチル基、 3— シァノプロピル基、 2—メ卜キシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 2—ジメ チルアミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 シクロプロピルメチル基 、 シクロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4一メチルベンジル 基、 2—， 3—若しくは 4ーメトキシベンジル基、 2 -， 3—若しくは 4 -フル ォロベンジル基、 2—, 3—若しくは 4一クロ口べンジル基、 ピぺロニル基、 2 一若しくは 3—フリルメチル基、 2—若しくは 3—チェニルメチル基、 ァリル基 、 メタァリル基、 プロパギル基、 2—ブチニル基、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基又はフュニル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
9 . R 2 が水素原子、 C i 一 C 4 アルキル基、 2—フル才ロェチル基、 2—ク ロロェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロロブ口ピル基、 2—シァノエチル基、 シクロブ口ピルメチル基、 シクロ ブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3 _若しくは 4ーメ卜キシベンジル基、 2 一フリルメチル基、 2—チェニルメチル基、 ァリル基、 プロパギル基、 シクロブ 口ピル基又はフヱニル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 0 . R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2， 2—トリフル才ロェチル基、 3—クロロブ口ピル基、 2—シァノエチル基、 ァリ ル基、 プロパギル基又はフヱニル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 1 . R 2 力水素原子、 メチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 2—フルォロェ チル基又は 2—クロ口ェチル基であり、
R3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
12. R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4—メチルピぺ リジノ基、 3, 5—ジメチルビペリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 へキ サヒドロアゼピノ基、 ヘプタメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基又はジブ口ピルアミノ基であり、
R2 及び R3カ垌一又は異なって、 水素原子、 d -C5 アルキル基、 置換さ れた d - C 4 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 d - C2 アルコキシ、 ジー d -C2 アルキルァミノ、 C3 - C6 シクロアルキル 、 Cs ァリール、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル又はチアゾリルを示す。 ） 、 C3 -C4 アルケニル基、 C3 -C4 アルキニル基、 C3 — C6 シクロアルキル 基又は C6 ァリール基である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体 及びその薬理上許容される塩。
13. R1 力 sピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2 -, 3—若しくは 4—メチルピぺ リジノ基、 へキサヒドロアゼピノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基又はジブ口ピルァミノ基であり、
R2 及び R3 が同一又は異なって、 水素原子、 d — C5 アルキル基、 置換さ れた d -C3 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ；ハロゲン； シァノ ； d -C2 アルコキシ；ジー d -C2 アルキルアミノ ； C3 — C6 シクロアルキル ； フエ二ル；メチル、 メ卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置 換されたフエニル；フリル；又はチェニルを示す。 ） 、 C3 -C4 アルケニル基
、 Ca ~ C4 アルキニル基、 Cs - Ce シクロアルキル基、 フエニル基又はメチ ル、 メ 卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置換されたフエニル 基である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容 される塩。
1 4 . R 1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基又はジブ口ピルァミノ基であり、
R 2 が水素原子、 d - C s アルキル基、 2—フル才ロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 2 , 2 , 3， 3， 3—ペン夕フルォロブ口ピル基、 3—クロロブ口ピル基、 2 , 2， 3 , 3， 4， 4， 4一へブタフルォロブチル基、 2—シァノエチル基、 3—シァ ノプロピル基、 2—メ卜キシェチル基、 3—メ卜キシプロピル基、 2—ジメチル アミノエチル基、 3 -ジメチルアミノブ口ピル基、 シクロプロピルメチル基、 シ クロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4—メチルベンジル基、 2—， 3—若しくは 4ーメ卜キシベンジル基、 2—， 3—若しくは 4一フルォロ ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4—クロ口べンジル基、 ピぺロニル基、 2—若 しくは 3—フリルメチル基、 2—若しくは 3—チェニルメチル基、 ァリル基、 メ 夕ァリル基、 プロパギル基、 2—ブチニル基、 シクロブ口ピル基、 シクロペンチ ル基又はフユニル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 5 . R 1 がピロリジノ基、 ピベリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルアミ ノ基であり、
R 2 が水素原子、 C i - C 4 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2， 2， 2—トリフル才ロェチル基、 3—フル才ロブ口ピル基、 3— クロ口プロピル基、 2—シァノエチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチ ルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3 -若しくは 4—メ卜キシベンジル基、 2—フ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 ァリル基、 ブロパギル基、 シクロプロピ ル基又はフヱニル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 6 . R 1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルアミ ノ基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基、 3—クロロブ口ピル基、 2—シァノエチル基、 ァリル基 、 プロパギル基又はフヱニル基であり、 '
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 7 . R 1 がピペリジノ基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 2—フル才ロェチル 基又は 2—クロロェチル基であり、
R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及び その薬理上許容される塩。
1 8 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1—アミノー 2— [ 4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 一シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオンである請求の 範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
1 9 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1，メチルアミノー 2— [ 4— ( 5—ピペリジノメチル— 3—チェニル才キシ ) — 2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオンである 請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩
2 0 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一イソプロピルアミノー 2— [ 4— ( 5—ピペリジノメチル一 3—チェニル ォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容さ れる塩。
2 1 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一ブチルアミノー 2— [ 4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニルォキシ ) 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4—ジオンである 請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩
2 2 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） ー2— [ 4一 （5—ピベリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージオンである請求の範囲第 1項のチェニル才キシブテニル誘導 体及びその薬理上許容される塩。
2 3 . 一般式 （I ) の化合物が、
1 - ( 2—フルォロェチルァミノ） 一 2— [ 4— ( 5—ピペリジノメチルー 3 一チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージオンである請求の範囲第 1項のチェ二ル才キシブテ二ル誘導体及びその薬 理上許容される塩。
2 4 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一 （2—クロロェチルァミノ） 一2— [ 4一 （5—ピペリジノメチル一 3— チェニル才キシ） —2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4 一ジオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理 上許容される塩。
2 5 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1— ( 2—シァノエチルァミノ） 一 2— [ 4— ( 5—ピベリジノメチルー 3— チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテンー3， 4 —ジオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理 上許容される塩。
2 6 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1ーブロパルギルアミノー 2'— [ 4— ( 5—ピペリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン である請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容さ れる塩。
2 7 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一アミノー 2— [ 4— ( 5—ピロリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 . —シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオンである請求の 範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
2 8 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1 - ( 2 , 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） _ 2— [ 4— （5—ピロリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロ ブテン— 3 , 4—ジオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導 体及びその薬理上許容される塩。
2 9 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一 （2—クロロェチルァミノ） 一 2— [ 4— ( 5—ピロリジノメチル一3— チェニルォキシ） —2—シスーブテン— 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4 ージオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理 上許容される塩。
3 0 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1—ブチルアミノー 2— [ 4一 （5—ジメチルアミノメチルー 3—チェニルォ キシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージオンで ある請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩。
3 1 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1一 ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルァミノ） —2— [ 4一 （5—ジェチル アミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シ クロブテン一 3 , 4—ジォンである請求の範囲第 1項のチェニル才キシブテニル 誘導体及びその薬理上許容される塩。
32. 一般式 ( I ) の化合物が、
1 - (2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4一 （5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテンー3 ， 4ージオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその 薬理上許容される塩。
33. 一般式 （ I ) の化合物が、
1— (2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4— (5—ジプロピルアミノメチル 一 3—チェニルォキシ） ー2—シスーブテン一 1一^ Tルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオンである請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びそ の薬理上許容される塩。
34. 一般式 （ I ) の化合物が、
1—ブチルァミノ— 2— [4一 （5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニルォ キシ） 一 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオンで ある請求の範囲第 1項のチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩。
35. 一般式
R
Figure imgf000092_0001
H = CHCH NH 0
R2
N 0
R3
(I)
ぼ中、 R1 は、 3— 8員環状アミノ基又はジ一 d — C4 アルキルアミノ基を示し、 R2 及び R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 d — Cs アルキル基、 置 換された d -C6 アルキル基. （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 C i -C4 アルコキシ、 ジ一 d -C4 アルキルァミノ、 C3 -C6 シクロアル キル、 C6 — d。ァリール又は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる原子群 から選択されるへテロ原子を有する 5乃至 6員璟ヘテロァリールを示す。 ） 、 C3 -C6 アルケニル基、 C3 — C6 アルキニル基、 C3 —C6 シクロアルキル 基又は C6 —d。ァリール基を示す。 ]
を有するチェニル才キシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成分 とする抗潰瘍剤。
36. 有効成分が、
R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4—メチルビベリジ ノ基、 3， 5—ジメチルビペリジノ基、 4-ヒド.口キシピペリジノ基、 へキサヒ ドロアゼピノ基、 ヘプタメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基又はジプロピルァミノ基であり、
R2 及び R3 力同一又は異なって、 水素原子、 d — C5 アルキル基、 置換 れた d — C4 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 d - C2 アルコキシ、 ジ一 d -C2 アルキルァミノ、 C3 -C6 シクロアルキル 、 C6 ァリール、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル又はチアゾリルを示す。 ） 、 C3 - アルケニル基、 C3 - C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアルキル 基又は C6 ァリール基であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容 される塩
である請求の範囲第 35項の抗潰瘍剤。
37. 有効成分が、
R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4—メチルビベリジ ノ基、 へキサヒドロアゼピノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基又はジブ口ピルァミノ基であり、
R2 及び R3 が同一又は異なって、 水素原子、 d — Cs アルキル基、 置換さ れた d -C3 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ；ハロゲン；シァノ ； d 一 C2 アルコキシ；ジ一 d — C2 アルキルアミノ ； C3 — C6 シクロアルキル
； フエ二ル；メチル、 メ卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置 換されたフエニル；フリル；又はチェニルを示す。 ） 、 C3 — C4 アルケニル基 、 C3 -C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアルキル基、 フエニル基又はメチ ル、 メトキシ、 フル才ロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置換されたフエニル 基であるチェニル才キシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩
である請求の範囲第 35項の抗潰瘍剤。
38. 有効成分が、
R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基又 はジブ口ピルアミノ基であり、
R 2 が水素原子、 -C5 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2, 2， 2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 2, 2， 3， 3， 3—ペン夕フルォロブ口ピル基、 3—クロ口プロピル基、 2, 2， 3， 3, 4， 4， 4—ヘプタフルォロブチル基、 2—シァノエチル基、 3—シァ ノプロピル基、 2—メ卜キシェチル基、 3—メ卜キシプロピル基、 2—ジメチル アミノエチル基、 3—ジメチルアミノブ口ピル基、 シクロプロピルメチル基、 シ クロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4—メチルベンジル基、 2 -, 3—若しくは 4ーメトキシベンジル基、 2—， 3—若しくは 4—フルォロ ベンジル基、 2—, 3—若しくは 4一クロ口べンジル基、 ピぺロニル基、 2—若 しくは 3—フリルメチル基、 2—若しくは 3—チェニルメチル基、 ァリル基、 メ 夕ァリル基、 プロパギル基、 2—ブチニル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチ ル基又はフユニル基であり、
R3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 3 5項の抗潰瘍剤。
3 9 . 有効成分が、
R 1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基 であり、
R 2 が水素原子、 d - C 4 アルキル基、 2—フル才ロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロブ口ピル基、 3— クロロブ口ピル基、 2—シァノエチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチ ルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3 -若しくは 4ーメトキシベンジル基、 2—フ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 ァリル基、 プロパギル基、 シクロブロピ ル基又はフエニル基であり、
R 3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 3 5項の抗潰瘍剤。
4 0 . 有効成分が、
R 1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基 であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2， 2— トリフルォロェチル基、 3—クロロブ口ピル基、 2 -シァノエチル基、 ァリル基 、 プロパギル基又はフユニル基であり、 -
R 3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 3 5項の抗潰瘍剤。
4 1 . 有効成分が、
R 1 がピペリジノ基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 2—フルォロェチル 基又は 2 -クロロェチル基であり、
R3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 35項の抗潰瘍剤。
42. 有効成分が、
1—アミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3—チェニルォキシ） 一2. 一シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジ才ン及びその薬理 上許容される塩、
1—メチルアミノー 2— [4— （5—ピベリジノメチルー 3—チェニル才キシ ) 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及びそ の薬理上許容される塩、
1一イソプロピルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3—チェニル ォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4一ジ才ン 及びその薬理上許容される塩、
1一ブチルアミノー 2— [4一 （5—ピペリジノメチル— 3—チェニル才キシ ) 一 2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及びそ の薬理上許容される塩、
1一 (2, 2, 2—トリフル才ロェチルァミノ） 一 2— [4— (5—ピベリジ ノメチル一 3—チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1—ィルァミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージオン及びその薬理上許容される塩、
1— (2—フル才ロェチルァミノ） 一 2— [4— （5—ピペリジノメチル一 3 一チェニルォキシ） —2—シス—ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4 -ジォン及びその薬 S_h許容される塩、
1一 （2—クロロェチルァミノ） ー2— [4一 （5—ピペリジノメチル一 3— チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4 -ジオン及びその薬理上許容される塩、
1— ( 2—シァノエチルァミノ） 一2— [ 4— ( 5—ピペリジノメチルー 3— チェニルォキシ） 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4 ージォン及びその薬理上許容される塩、
1一プロパルギルアミノー 2— [ 4一 （5—ピペリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） _ 2—シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン 及びその薬理上許容される塩、
1一アミノー 2— [ 4一 （5—ピロリジノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2 —シス—ブテン— 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4—ジ才ン及びその薬理 上許容される塩、
1一 ( 2 , 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 2— [ 4一 （5—ピロリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージォン及びその薬理上許容される塩、
1一 （2—クロロェチルァミノ） 一2— [ 4— ( 5—ピロリジノメチル一3— チェニルォキシ） —2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4 一ジォン及びその薬理上許容される塩、
1一ブチルアミノー 2— [ 4一 （5—ジメチルアミノメチルー 3—チェニル才 キシ） 一 2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテンー3， 4ージオン及 びその薬理上許容される塩、
1一 （2， 2 , 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 2— [ 4— （5—ジェチル アミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シ クロブテン一 3， 4—ジォン及びその薬理上許容される塩、
1— ( 2—クロロェチルァミノ） 一2— [ 4一 （5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3 ， 4ージ才ン及びその薬理上許容される塩、
1— ( 2—クロロェチルァミノ） 一2— [ 4一 （5—ジブ口ピルアミノメチル —3—チェニル才キシ） —2—シスーブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及びその薬理上許容される塩並びに
1一プチルァミノ— 2— [4— (5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニル才 キシ） —2—シスーブテン一 1一^ レアミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及 びその薬理上許容される塩からなる群から選ばれる化合物
である請求の範囲第 35項の抗潰瘍剤。
43. —般式
Figure imgf000098_0001
(ID
(式中、 R1 は、 3— 8員環：!犬アミノ基又はジ一C, — C4 アルキルアミノ基を 示す。 ） を有する化合物を
一般式 ·
Figure imgf000098_0002
(III)
(式中、 R4 及び R5 は、 同一又は異なって、 C, — C6 アルキル基を示す。 ） を有する化合物と反応させ、
一般式
Figure imgf000099_0001
(式中、 R1 及び R5 は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する化合物を製 造し、 更にこの化合物を
一般式
R2 R3 NH (V)
[式中、 R2及び R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 d — C6 アルキル 基、 置換された C, -C6 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シ ァノ、 d -C4 アルコキシ、 ジー d — C4 アルキルァミノ、 C3 — C6 シク 口アルキル、 C6 — C10ァリール又は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる 原子群から選択されるへテロ原子を有する 5乃至 6員環へテロァリールを示す。 ) 、 C3 -C6 アルケニル基、 C3 -C6 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアル キル基又は C6 — C10ァリール基を示す。 ] を有すると反応させることを特徴と する、
—般式
Figure imgf000099_0002
(式中、 R1 、 R2及び R3 は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有するチェ ニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩の製法。
44. —般式 （ I ) の化合物が、
R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4ーメチルビベリジ ノ基、 3, 5—ジメチルビペリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 へキサヒ ドロアゼピノ基、 ヘプタメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基又はジプロピルァミノ基であり、
R2 及び R3 カ垌一又は異なって、 水素原子、 —C5 アルキル基、 置換さ れた d -C4 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 シァノ、 d — C2 アルコキシ、 ジー d - Cz アルキルァミノ、 C3 — C6 シクロアルキル 、 C6 ァリール、 フリル、 チェニル、 才キサゾリル又はチアゾリルを示す。 ） 、 C3 -C4 アルケニル基、 C3 — C4 アルキニル基、 C3 -C6 シクロアルキル 基又は C6 ァリール基であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容 される塩
である請求の範囲第 43項の製法。
45. 一般式 （ I ) の化合物が、
R1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2—， 3—若しくは 4ーメチルビベリジ ノ基、 へキサヒドロアゼピノ基、 モルホリノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基又はジプロピルァミノ基であり、
R2 及び R3 カ垌一又は異なって、 水素原子、 一 Cs アルキル基、 置換さ れた d — C3 アルキル基 （該置換基は、 ヒドロキシ；ハロゲン；シァノ ； - C2 アルコキシ；ジ一 d - Cz アルキルアミノ ； C3 -C6 シクロアルキル ； フエ二ル；メチル、 メ卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置 換されたフエニル； フリル；又はチェニルを示す。 ） 、 C3 — C4 アルケニル基 C3 — C4 アルキニル基、 C3 — Cs シクロアルキル基、 フエニル基、 又はメ チル、 メ 卜キシ、 フルォロ、 クロ口若しくはジメチルァミノで置換されたフエ二 ル基であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩 である請求の範囲第 4 3項の製法。
4 6 . 一般式 （ I ) の化合物が、
R 1 がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基又 はジプロピルアミノ基であり、
R 2 が水素原子、 d — C 5 アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 3—フル才ロブ口ピル基、 2， 2， 3 , 3， 3—ペン夕フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 2， 2 , 3 , 3， 4， 4， 4一ヘプ夕フルォロブチル基、 2—シァノエチル基、 3—シァ ノブ口ピル基、 2—メ卜キシェチル基、 3—メ卜キシプロピル基、 2—ジメチル アミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 シクロブ口ピルメチル基、 シ クロブチルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4一メチルベンジル基、 2—, 3—若しくは 4—メ卜キシベンジル基、 2—， 3—若しくは 4一フル才ロ ベンジル基、 2—, 3—若しくは 4一クロ口べンジル基、 ピぺロニル基、 2—若 しくは 3—フリルメチル基、 2—若しくは 3—チェニルメチル基、 ァリル基、 メ タァリル基、 プロパギル基、 2—プチ二ル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチ ル基又はフニニル基であり、
R 3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 4 3項の製法。
4 7 . —般式 （ I ) の化合物が、
R ] がピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基 であり、
R 2 が水素原子、 d —C 4 アルキル基、 2—フル才ロェチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 3—フル才ロブ口ピル基、 3— クロ口プロピル基、 2—シァノエチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチ ルメチル基、 ベンジル基、 2—， 3—若しくは 4—メ卜キシベンジル基、 2—つ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 ァリル基、 ブロパギル基、 シクロプロピ ル基又はフユニル基であり、
R 3 が水素原子であるチェニル才キシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 4 3項の製法。
4 8 . 一般式 （ I ) の化合物が、
R 1 がピペリジノ基、 ピペリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基 であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブロピル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2， 2— トリフル才ロェチル基、 3—クロ口プロピル基、 2—シァノエチル基、 ァリル基 、 プロパギル基又はフヱニル基であり、
R 3 が水素原子であるチェ二ル才キシブテ二ル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 4 3項の製法。
4 9 . 一般式 （ I ) の化合物が、
R 1 がピペリジノ基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 2—フルォロェチル 基又は 2—クロ口ェチル基であり、
R 3 が水素原子であるチェニルォキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され る塩
である請求の範囲第 4 3項の製法。
5 0 . 一般式 （ I ) の化合物が、
1ーァミノ一 2— [ 4— （5—ピペリジノメチル一 3—チェニルォキシ） 一2 一シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージオン及びその薬理 上許容される塩、 1ーメチルァミノ一 2— [ 4— （5—ピペリジノメチル— 3—チェニルォキシ ) 一 2—シス一ブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及びそ の薬理上許容される塩、
1一イソプロピルアミノー 2— [ 4一 （5—ピベリジノメチルー 3—チェニル ォキシ） — 2—シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4—ジオン 及びその薬理上許容される塩、
1ーブチルァミノ— 2— [ 4— （5—ピペリジノメチル _ 3—チェニルォキシ ) —2—シス—ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4ージオン及びそ の薬理上許容される塩、
1一 （2 , 2 , 2—トリフル才ロェチルァミノ） 一 2— [ 4— ( 5—ピベリジ ノメチルー 3—チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン一 1 レアミノ] シクロ ブテン一 3， 4ージオン及びその薬理上許容される塩、
1— ( 2—フル才ロェチルァミノ） 一 2— [ 4— ( 5—ピペリジノメチル一 3 一チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一^ ルァミノ] シクロブテン— 3 , 4―ジォン及びその薬理上許容される塩、
1一 （2—クロロェチルァミノ） 一2— [ 4— （5—ピベリジノメチルー 3— チェニルォキシ） 一 2—シス—ブテン一 1—ィルァミノ] シグロブテン一 3， 4 一ジ才ン及びその薬理上許容される塩、
1— ( 2—シァノエチルァミノ） 一2— [ 4— （5—ピベリジノメチルー 3— チェニルォキシ） ー2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテンー3， 4 ージォン及びその薬理上許容される塩、
1ーブロパルギルァミノ一 2— [ 4一 （5—ピペリジノメチル一 3—チェニル 才キシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジオン 及びその薬理上許容される塩、
1ーァミノ一 2— [ 4— ( 5—ピロリジノメチル一3—チェニル才キシ） 一 2 一シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3， 4—ジ才ン及びその薬理 上許容される塩、
1一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルァミノ） 一2— [4— (5—ピロリジ ノメチルー 3—チェニルォキシ） 一2—シスーブテン一 1—ィルァミノ] シクロ ブテン— 3, 4—ジオン及びその薬 il_b許容される塩、
1一 （2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4— (5—ピロリジノメチル一3— チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4 一ジ才ン及びその薬理上許容される塩、
1—ブチルアミノー 2— [4- (5—ジメチルアミノメチルー 3—チェニル才 キシ） — 2—シス—ブテン— 1一ィルァミノ] シクロブテン一 3, 4—ジオン及 びその薬理上許容される塩、
1— (2， 2， 2—トリフル才ロェチルァミノ） —2— [4— (5—ジェチル アミノメチル一 3—チェニルォキシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シ クロブテン— 3， 4ージオン及びその薬理上許容される塩、
1— (2—クロロェチルァミノ） 一2— [4— （5—ジェチルアミノメチル一 3—チェニル才キシ） 一 2—シス一ブテン一 1—ィルァミノ] シクロブテン一 3 , 4ージオン及びその薬理上許容される塩、
1— (2—クロロェチルァミノ） 一 2— [4— （5—ジプロピルアミノメチル 一 3—チェニル才キシ） 一 2—シスーブテン一 1一ィルァミノ] シクロブテン— 3， 4ージ才ン及びその薬理上許容される塩並びに
1ーブチルァミノ— 2— [4— (5—ジェチルアミノメチルー 3—チェニルォ キシ） 一 2—シスーブテン一 1 Oレアミノ] シクロブテン— 3, 4—ジ才ン及 びその薬理上許容される塩からなる群から選ばれる化合物
である請求の範囲第 43項の製法。
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Title
JAPAN PHARMACOLOGY JOURNAL, Vol. 95, No. 5, 1990, p. 247-256. *

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