JPH06316571A - チエニルオキシブテニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）を有するチエニルオキシブテニル
誘導体及びその薬理上許容される塩、および当該化合物
またはその薬理上許容される塩を含む抗潰瘍剤。 ［式中、Ｒ¹ ：３−８員環状アミノ、ジーＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルアミノ；Ｒ² ，Ｒ₃ ：Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、
置換されたＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケニ
ル、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキ
ル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール］。 【効果】該化合物はすぐれた胃酸分泌抑制作用及び防御
因子増強作用並びにヘリコバクター ピロリ(Helicobac
ter pylori) に対するすぐれた抗菌作用を有し、抗潰瘍
剤有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明はすぐれた胃酸分泌抑制作
用及び防御因子増強作用並びにヘリコバクター ピロリ
(Helicobacter pylori) に対するすぐれた抗菌作用を有
するを有するチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬
理上許容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】消化性潰瘍は、胃または十二指腸粘膜に
対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩れることに
より発生すると言われており、攻撃因子である胃酸の分
泌を抑制することは、潰瘍の予防、治療に有用である。
これまで、胃酸の分泌を抑制するのに有効な薬剤とし
て、抗コリン剤、シメチジン等のヒスタミンＨ₂ 受容体
拮抗剤が広く臨床に用いられている。しかしながら、ヒ
スタミンＨ₂ 受容体拮抗剤による長期治療時には、使用
中断後の潰瘍再発が大きな問題となっている。潰瘍再発
は、胃粘膜の防御因子の低下によると考えられている
が、最近、ヘリコバクター ピロリ(Helicobacter pylo
ri) との関連が指摘されている。従って、攻撃因子であ
る胃酸分泌を強力に抑制し、ヘリコバクター ピロリ(H
elicobacterpylori)に対するすぐれた抗菌作用を有する
優れた抗潰瘍剤の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記の
問題を解決すべく、攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑
制し、ヘリコバクター ピロリ(Helicobacter pylori)
に対するすぐれた抗菌作用を有する優れた抗潰瘍剤の開
発を目指して、チエニルオキシ誘導体の合成とその薬理
活性について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、特異
な構造を有するチエニルオキシ誘導体が、強力な胃酸分
泌抑制作用と共に、防御因子増強作用を有し、ヘリコバ
クター ピロリ(Helicobacter pylori) に対するすぐれ
た抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成した。
なお、チオフェン環を有するヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗
剤としては、例えば、特開昭５７−１９３４２７号に記
載の化合物が知られている。

【０００５】

【発明の構成】本発明のチエニルオキシブテニル誘導体
は、一般式

【０００６】

【化２】

【０００７】を有する。

【０００８】上記式中、Ｒ¹ は、３−８員環状アミノ基
又はジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ基を示し、Ｒ² 及び
Ｒ₃ は、同一または異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基（該置換基
は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコ
キシ、ジーＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₆ シク
ロアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール又は窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子からなる原子群から選択されるヘテロ原
子を有する５乃至６員環ヘテロアリールを示す。）、Ｃ
₃ −Ｃ₆ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルキニル基、Ｃ₃
−Ｃ₆ シクロアルキル基又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示
す。

【０００９】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ の３−８
員環状アミノ基は、環内に酸素原子又は硫黄原子を有し
てもよく、又環上にはヒドロキシ若しくはＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル置換基を有してもよく、例えば、アジリジノ、ア
ゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシピ
ペリジノ、２−，３−又は４−メチルピペリジノ、３，
５−ジメチルピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、ヘプ
タメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ基であ
り得、好適には、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロ
キシピペリジノ、２−，３−若しくは４−メチルピペリ
ジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、ヘキサヒドロアゼ
ピノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ基であり、更
に好適には、ピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロ
アゼピノ基であり、更により好適には、ピロリジノ又は
ピペリジノ基であり、特に好適には、ピペリジノ基であ
る。

【００１０】Ｒ¹ 等に含まれるＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル基であり得、好適には、メチ
ル、エチル又はプロピル基であり、更に好適には、メチ
ル又はエチル基である。

【００１１】Ｒ² 等のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基又は置換さ
れたＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基のアルキル部分は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基であ
り、更に好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基であり、更に
より好適には、アルキルについては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基であ
り、置換アルキルについては、メチル、エチル又はプロ
ピル基であり、特に好適には、アルキルについては、メ
チル、エチル、イソプロピル又はブチル基であり、置換
アルキルについては、メチル又はエチル基である。

【００１２】Ｒ² 等に含まれるハロゲン原子は、例え
ば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、
弗素又は塩素原子である。

【００１３】Ｒ² 等に含まれるＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基
は、後述するものと同様のものであり、好適には、メト
キシ又はエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ基
である。

【００１４】Ｒ² 等に含まれる又はＲ² 等のＣ₃ −Ｃ₆
シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基であり得、
好適には、Ｒ² 等のついては、シクロプロピル又はシク
ロペンチル基であり、Ｒ² 等に含まれるものについて
は、シクロプロピル又はシクロブチル基であり、特に好
適には、シクロプロピル基である。

【００１５】Ｒ² 等に含まれる又はＲ² 等のＣ₆ −Ｃ₁₀
アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル基であり
得、好適には、フェニル基である。また、環上には置換
基を有していてもよく、それらは、前述のＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシのようなＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシ基、前述のハロゲン原子、前述のジーＣ₁ −Ｃ
₄ アルキルアミノ基又はメチレンジオキシ基であり得、
好適には、メチル基、メトキシ基、弗素原子、塩素原
子、ジメチルアミノ基又はメチレンジオキシ基であり、
更に好適には、メチル基、メトキシ基、弗素原子、塩素
原子又はメチレンジオキシ基である。

【００１６】Ｒ² 等に含まれる窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子からなる原子群から選択されるヘテロ原子を有
する５乃至６員環状ヘテロアリール基は、フェニル環と
縮環してもよく、例えば、ピロリル、インドリル、フリ
ル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル基であり得、好適には、フリ
ル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
イソチアゾリル又はベンゾイソチアゾリル基であり得、
更に好適には、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリル基であ
り、更により好適には、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル又はチアゾリル基であり、特に好適には、フリル又は
チエニル基（特に、チエニル基）である。環上には置換
基を有していてもよく、それらは、前記のアリール基の
ものと同様のものであり、好適には、Ｃ₁ −Ｃ_４アルキ
ル基、Ｃ_１ −Ｃ₄ アルコキシ基又はハロゲン原子であ
り、特に好適には、フェニル環上のものは、メチル基、
メトキシ基、弗素原子又は塩素原子であり、ヘテロアリ
ール環上のものは、メチル基である。

【００１７】Ｒ² 等のＣ₃ −Ｃ₆ アルケニル基は、例え
ば、アリル、メタアリル、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル基であり得、好適には、Ｃ₃ −Ｃ₄
アルケニル基であり、更に好適には、アリル又はメタア
リル基であり、特に好適には、アリル基である。

【００１８】Ｒ² 等のＣ₃ −Ｃ₆ アルキニル基は、例え
ば、プロパギル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−
ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニ
ル基であり、更に好適には、プロパギル又は２−ブチニ
ル基であり、特に好適には、プロパギル基である。

【００１９】Ｒ² 等の置換されたＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基
の具体的な基は、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
フルオロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、
２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２ー
トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロ
ロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロ
ピル、４−フルオロブチル、２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオロブチル、５−フルオロペンチル、６
−フルオロヘキシル、２−シアノエチル、２−メトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、
３−エトキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル、２
−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、３−ジエチルアミノプロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、２−シ
クロヘキシルエチル、ベンジル、２−，３−若しくは４
−メチルベンジル、２−，３−若しくは４−メトキシベ
ンジル、２−，３−若しくは４−フルオロベンジル、２
−，３−若しくは４−クロロベンジル、ピペロニル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１
−若しくは２−ナフチルメチル、２−若しくは３−ピロ
リルメチル、２−若しくは３−インドリルメチル、２−
若しくは３−フリルメチル、２−（２−若しくは３−フ
リル）エチル、３−（２−若しくは３−フリル）プロピ
ル、４−（２−若しくは３−フリル）ブチル、５−（２
−若しくは３−フリル）ペンチル、６−（２−若しくは
３−フリル）ヘキシル、２−若しくは３−ベンゾフリル
メチル、２−若しくは３−チエニルメチル、２−（２−
若しくは３−チエニル）エチル、３−（２−若しくは３
−チエニル）プロピル、４−（２−若しくは３−チエニ
ル）ブチル、５−（２−若しくは３−チエニル）ペンチ
ル、６−（２−若しくは３−チエニル）ヘキシル、２−
若しくは３−ベンゾチエニルメチル、２−若しくは４−
オキサゾリルメチル、２−ベンゾオキサゾリルメチル、
３−若しくは４−イソオキサゾリル、３−ベンゾイソオ
キサゾリルメチル、２−若しくは４−チアゾリルメチ
ル、２−ベンゾチアゾリルメチル、３−若しくは４−イ
ソチアゾリルメチル、３−ベンゾイソチアゾリルメチ
ル、２−若しくは４−イミダゾリルメチル、２−ベンゾ
イミダゾリルメチル、３−若しくは４−ピラゾリルメチ
ル、３−ベンゾピラゾリルメチル、２−，３−若しくは
４−ピリジル、２−若しくは３−キノリル、１−若しく
は３−イソキノリル、２−若しくは４−ピリミジルメチ
ル、２−若しくは３−ピラジニルメチル又は３−若しく
は４−ピリダジニルメチル基であり得、好適には、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フル
オロエチル、２−クロロエチル、２，２，２ートリフル
オロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピ
ル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル、
２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−メトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、２−ジメチルアミノエ
チル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジル、２−，３−若しくは４
−メチルベンジル、２−，３−若しくは４−メトキシベ
ンジル、２−，３−若しくは４−フルオロベンジル、２
−，３−若しくは４−クロロベンジル、ピペロニル、フ
ェネチル、２−若しくは３−フリルメチル、２−若しく
は３−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル又は２
−チアゾリルメチル基であり、更に好適には、２−フル
オロエチル、２−クロロエチル、２，２，２ートリフル
オロエチル、３−フルオロプロピル、２，２，３，３，
３−ペンタフルオロプロピル、３−クロロプロピル、
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル、
２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−メトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、２−ジメチルアミノエ
チル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、ベンジル、２−，３−若し
くは４−メチルベンジル、２−，３−若しくは４−メト
キシベンジル、２−，３−若しくは４−フルオロベンジ
ル、２−，３−若しくは４−クロロベンジル、ピペロニ
ル、２−若しくは３−フリルメチル又は２−若しくは３
−チエニルメチル基であり、更により好適には、２−フ
ルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２ートリフ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロ
ピル、２−シアノエチル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、ベンジル、２−，３−若しくは４−メ
トキシベンジル、２−フリルメチル又は２−チエニルメ
チル基であり、特に好適には、２−フルオロエチル、２
−クロロエチル、２，２，２ートリフルオロエチル、３
−クロロプロピル又は２−シアノエチル基である。

【００２０】化合物（Ｉ）のブテニレン部分は、好適に
は、シス−ブテニレンである。

【００２１】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要
に応じて薬理上許容し得る塩にすることができる。その
ような塩としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸
塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸の酸付
加塩をあげることができ、更に好適には、ハロゲン化水
素酸塩又は有機酸塩であり、特に好適には、塩酸塩であ
る。なお、化合物（Ｉ）において、不斉炭素原子に基く
光学異性体及び二重結合に基く幾何異性体が存在する場
合があるが、本発明はかかる立体異性体及びその混合物
を包含するものである。

【００２２】前記一般式（Ｉ）において、好適には、
（１）Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２−，３−
若しくは４−メチルピペリジノ基、３，５−ジメチルピ
ペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサヒド
ロアゼピノ基、ヘプタメチレンイミノ基、モルホリノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピ
ルアミノ基である化合物、（２）Ｒ² 及びＲ³ が、同一
又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、置換
されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基（該置換基は、ヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₂ アルコキシ、ジーＣ
₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル、
Ｃ₆ アリール、フリル、チエニル、オキサゾリル又はチ
アゾリルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケニル基、Ｃ₃ −
Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル基又はＣ
₆ アリール基である化合物をあげることができる。ま
た、Ｒ¹ が（１）であり、Ｒ² 及びＲ³ が（２）である
化合物をあげることができる。

【００２３】さらに好適には、（３）Ｒ¹ がピロリジノ
基、ピペリジノ基、２−，３−若しくは４−メチルピペ
リジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミ
ノ基である化合物、（４）Ｒ² 及びＲ³ が、同一又は異
なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、置換された
Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキル基（該置換基は、ヒドロキシ；ハロ
ゲン；シアノ；Ｃ₁ −Ｃ₂ アルコキシ；ジーＣ₁ −Ｃ₂
アルキルアミノ；Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル；フエニ
ル；メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはジメ
チルアミノで置換されたフエニル；フリル；又はチエニ
ルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ ア
ルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル基、フエニル基
又はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはジメ
チルアミノで置換されたフエニル基である化合物をあげ
ることができる。また、Ｒ¹ が（３）であり、Ｒ² 及び
Ｒ³ が（４）である化合物をあげることができる。

【００２４】さらにより好適には、（５）Ｒ¹ がピロリ
ジノ基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基又はジプロピルアミノ基である化合物、（６）Ｒ
² が、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、２−フルオロ
エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
オロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロピル基、３−クロロプロピ
ル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
チル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、
２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−
ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル
基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
ベンジル基、２−，３−若しくは４−メチルベンジル
基、２−，３−若しくは４−メトキシベンジル基、２
−，３−若しくは４−フルオロベンジル基、２−，３−
若しくは４−クロロベンジル基、ピペロニル基、２−若
しくは３−フリルメチル基、２−若しくは３−チエニル
メチル基、アリル基、メタアリル基、プロパギル基、２
−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又
はフェニル基であり、Ｒ³ が、水素原子である化合物を
あげることができる。また、Ｒ¹ が（５）であり、Ｒ²
及びＲ³ が（６）である化合物をあげることができる。

【００２５】更にまたより好適には、（７）Ｒ¹ がピロ
リジノ基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基又はジエチ
ルアミノ基である化合物、（８）Ｒ² が、水素原子、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル基、２−フルオロエチル基、２−クロ
ロエチル基、２，２，２ートリフルオロエチル基、３−
フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、２−シア
ノエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、ベンジル基、２−，３−若しくは４−メトキシ
ベンジル基、２−フリルメチル基、２−チエニルメチル
基、アリル基、プロパギル基、シクロプロピル基又はフ
ェニル基であり、Ｒ³ が、水素原子である化合物をあげ
ることができる。また、Ｒ¹ が（７）であり、Ｒ² 及び
Ｒ³ が（８）である化合物をあげることができる。

【００２６】特に好適には、（９）Ｒ¹ がピロリジノ
基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミ
ノ基である化合物、（１０）Ｒ² が水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロ
エチル基、２，２，２ートリフルオロエチル基、３−ク
ロロプロピル基、２−シアノエチル基、アリル基、プロ
パギル基又はフェニル基であり、Ｒ³ が、水素原子であ
る化合物をあげることができる。また、Ｒ¹ が（９）で
あり、Ｒ² 及びＲ³ が（１０）である化合物をあげるこ
とができる。

【００２７】最も好適には、（１１）Ｒ¹ がピペリジノ
基である化合物、（１２）Ｒ² が水素原子、メチル基、
イソプロピル基、ブチル基、２−フルオロエチル基又は
２−クロロエチル基であり、Ｒ³ が、水素原子である化
合物をあげることができる。また、Ｒ¹ が（１１）であ
り、Ｒ² 及びＲ³ が（１２）である化合物をあげること
ができる。

【００２８】本発明の代表的化合物としては、例えば、
次の表１に記載する化合物を例示することができる。な
お、略号は、以下の意味を示す。

【００２９】Aze ：アゼチジノ基 Azi ：アジリジノ基 Bu ：ブチル基 Bu^c ：シクロブチル基 Buⁱ ：イソブチル基 Bu^s ：ｓ−ブチル基 Bu^t ：ｔ−ブチル基 Et：エチル基 Fur ：フリル基 HHAz：ヘキサヒドロアゼピノ基 HMIm：ヘプタメチレンイミノ基 Hx^c ：シクロヘキシル基 MDO ：メチレンジオキシ基 Me：メチル基 Mor ：モルホリノ基 Oxa ：オキサゾリル基 Ph：フェニル基 Pip ：ピペリジノ基 Pipro ：ピペロニル基 Pn：ペンチル基 Pn^c ：シクロペンチル基 Pr：プロピル基 Pr^c ：シクロプロピル基 Prⁱ ：イソプロピル基 Pyr ：ピロリジノ基 Tha ：チアゾリル基 Thi ：チエニル基 Thimor：チオモルホリノ基

【００３０】

【化３】

【００３１】

【表１】 ──────────────────────────────────── No. Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ──────────────────────────────────── 1 Pip H H 2 Pip Me H 3 Pip Et H 4 Pip Pr H 5 Pip Prⁱ H 6 Pip Bu H 7 Pip Me Me 8 Pip Et Et 9 Pip CH₂CH₂OH H 10 Pip (CH₂)₃OH H 11 Pip CH₂CF₃ H 12 Pip CH₂CH₂OMe H 13 Pip (CH₂)₃OMe H 14 Pip CH₂CH₂F H 15 Pip CH₂CH₂Cl H 16 Pip CH₂CH₂CN H 17 Pip CH₂CH₂NMe₂ H 18 Pip CH₂CH₂MEt₂ H 19 Pip (CH₂)₃NMe₂ H 20 Pip CH₂Pn^c H 21 Pip CH₂Hx_c H 22 Pip CH₂Ph H 23 Pip CH₂(4-MePh) H 24 Pip CH₂(4-MeOPh) H 25 Pip CH₂(4-FPh) H 26 Pip CH₂(4-ClPh) H 27 Pip Pipero H 28 Pip CH₂CH₂Ph H 29 Pip CH₂CH=CH₂ H 30 Pip CH₂CH=CHCH₃ H 31 Pip CH₂C(Me)=CH₂ H 32 Pip CH₂C≡CH H 33 2-MePip H H 34 2-MePip Me H 35 2-MePip CH₂Ph H 36 2-MePip Pipero H 37 2-MePip CH₂CH=CH₂ H 38 3-MePip H H 39 3-MePip Me H 40 3-MePip CH₂Ph H 41 3-MePip Pipero H 42 3-MePip CH₂CH=CH₂ H 43 4-MePip H H 44 4-MePip Me H 45 4-MePip CH₂Ph H 46 4-MePip Pipero H 47 4-MePip CH₂CH=CH₂ H 48 3,5-diMePip H H 49 3,5-diMePip Me H 50 3,5-diMePip CH₂Ph H 51 3,5-diMePip Pipero H 52 3,5-diMePip CH₂CH=CH₂ H 53 4-OHPip H H 54 4-OHPip Me H 55 4-OHPip CH₂Ph H 56 4-OHPip Pipero H 57 4-OHPip CH₂CH=CH₂ H 58 Pyr H H 59 Pyr Me H 60 Pyr Et H 61 Pyr Pr H 62 Pyr Me Me 63 Pyr Et Et 64 Pyr CH₂CH₂OH H 65 Pyr CH₂CF₃ H 66 Pyr CH₂CH₂OMe H 67 Pyr (CH₂)₃OMe H 68 Pyr CH₂CH₂F H 69 Pyr CH₂CH₂Cl H 70 Pyr CH₂CH₂CN H 71 Pyr CH₂CH₂NMe₂ H 72 Pyr (CH₂)₃NMe₂ H 73 Pyr CH₂Pn^c H 74 Pyr CH₂Hx_c H 75 Pyr CH₂Ph H 76 Pyr CH₂(4-MePh) H 77 Pyr Pipero H 78 Pyr CH₂CH=CH₂ H 79 Pyr CH₂C≡CH H 80 HHAz H H 81 HHAz Me H 82 HHAz CH₂Ph H 83 HHAz Pipero H 84 HHAz CH₂CH=CH₂ H 85 HMIm H H 86 HMIm Me H 87 HMIm CH₂Ph H 88 HMIm Pipero H 89 HMIm CH₂CH=CH₂ H 90 Azi H H 91 Azi Me H 92 Azi CH₂Ph H 93 Azi Pipero H 94 Azi CH₂CH=CH₂ H 95 Aze H H 96 Aze Me H 97 Aze CH₂Ph H 98 Aze Pipero H 99 Aze CH₂CH=CH₂ H 100 Mor H H 101 Mor Me H 102 Mor CH₂Ph H 103 Mor Pipero H 104 Mor CH₂CH=CH₂ H 105 Thimor H H 106 Thimor Me H 107 NMe₂ H H 108 NMe₂ Me H 109 NMe₂ Et H 110 NMe₂ Pr H 111 NMe₂ Bu H 112 NMe₂ Me Me 113 NMe₂ Et Et 114 NMe₂ CH₂CH₂OH H 115 NMe₂ (CH₂)₃OH H 116 NMe₂ CH₂CF₃ H 117 NMe₂ CH₂CH₂OMe H 118 NMe₂ CH₂CH₂F H 119 NMe₂ CH₂CH₂Cl H 120 NMe₂ CH₂CH₂CN H 121 NMe₂ CH₂CH₂NMe₂ H 122 NMe₂ CH₂CH₂MEt₂ H 123 NMe₂ (CH₂)₃NMe₂ H 124 NMe₂ CH₂Pn^c H 125 NMe₂ CH₂Hx_c H 126 NMe₂ CH₂Ph H 127 NMe₂ CH₂(4-MePh) H 128 NMe₂ Pipero H 129 NMe₂ CH₂CH₂Ph H 130 NMe₂ CH₂CH=CH₂ H 131 NMe₂ CH₂C≡CH H 132 NEt₂ H H 133 NEt₂ Me H 134 NEt₂ Et H 135 NEt₂ Pr H 136 NEt₂ Me Me 137 NEt₂ Et Et 138 NEt₂ CH₂CH₂OH H 139 NEt₂ CH₂CF₃ H 140 NEt₂ CH₂CH₂OMe H 141 NEt₂ (CH₂)₃OMe H 142 NEt₂ CH₂CH₂F H 143 NEt₂ CH₂CH₂Cl H 144 NEt₂ CH₂CH₂CN H 145 NEt₂ CH₂CH₂NMe₂ H 146 NEt₂ (CH₂)₃NMe₂ H 147 NEt₂ CH₂Pn^c H 148 NEt₂ CH₂Hx_c H 149 NEt₂ CH₂Ph H 150 NEt₂ CH₂(4-MePh) H 151 NEt₂ Pipero H 152 NEt₂ CH₂CH=CH₂ H 153 NEt₂ CH₂C≡CH H 154 NPr₂ H H 155 NPr₂ Me H 156 NPr₂ Et H 157 NPr₂ Pr H 158 NPr₂ Me Me 159 NPr₂ CH₂CH₂OH H 160 NPr₂ CH₂CF₃ H 161 NPr₂ CH₂CH₂OMe H 162 NPr₂ CH₂CH₂F H 163 NPr₂ CH₂CH₂Cl H 164 NPr₂ CH₂CH₂CN H 165 NPr₂ CH₂CH₂NMe₂ H 166 NPr₂ CH₂Ph H 167 NPr₂ CH₂(4-MePh) H 168 NPr₂ Pipero H 169 NPr₂ CH₂CH=CH₂ H 170 NPr₂ CH₂C≡CH H 171 HHAz Et H 172 HHAz Pr H 173 HHAz Bu H 174 HHAz Me Me 175 HHAz Et Et 176 HHAz CH₂CH₂OH H 177 HHAz (CH₂)₃OH H 178 HHAz CH₂CF₃ H 179 HHAz CH₂CH₂OMe H 180 HHAz CH₂CH₂F H 181 HHAz CH₂CH₂Cl H 182 HHAz CH₂CH₂CN H 183 HHAz CH₂CH₂NMe₂ H 184 HHAz CH₂CH₂MEt₂ H 185 HHAz (CH₂)₃NMe₂ H 186 HHAz CH₂Pn^c H 187 HHAz CH₂Hx_c H 188 HHAz CH₂(4-MePh) H 189 HHAz CH₂CH₂Ph H 190 Pip 2-FurCH₂ H 191 Pip 3-FurCH₂ H 192 Pip 2-ThiCH₂ H 193 Pip 3-ThiCH₂ H 194 Pip 2-OxaCH₂ H 195 Pip 4-OxaCH₂ H 196 Pip 2-ThiaCH₂ H 197 Pip 4-ThiaCH₂ H 198 Pip Ph H 199 Pip 4-MePh H 200 Pip 4-MeOPh H 201 Pip 4-FPh H 202 Pip 4-ClPh H 203 Pip 3,4-MDOPh H 204 2-MePip 2-FurCH₂ H 205 2-MePip 2-ThiCH₂ H 206 2-MePip Ph H 207 2-MePip 4-MePh H 208 2-MePip 4-MeOPh H 209 2-MePip 4-FPh H 210 2-MePip 4-ClPh H 211 3-MePip 2-FurCH₂ H 212 3-MePip 2-ThiCH₂ H 213 3-MePip Ph H 214 3-MePip 4-MePh H 215 3-MePip 4-MeOPh H 216 3-MePip 4-FPh H 218 4-MePip 2-FurCH₂ H 219 4-MePip 2-ThiCH₂ H 220 4-MePip Ph H 221 4-MePip 4-MePh H 222 4-MePip 4-MeOPh H 223 4-MePip 4-FPh H 224 4-MePip 4-ClPh H 225 3,5-diMePip 2-FurCH₂ H 226 3,5-diMePip 2-ThiCH₂ H 227 3,5-diMePip Ph H 228 3,5-diMePip 4-MePh H 229 3,5-diMePip 4-MeOPh H 230 3,5-diMePip 4-FPh H 231 3,5-diMePip 4-ClPh H 232 4-OHPip 2-FurCH₂ H 233 4-OHPip 2-ThiCH₂ H 234 4-OHPip Ph H 235 4-OHPip 4-MePh H 236 4-OHPip 4-MeOPh H 237 4-OHPip 4-FPh H 238 4-OHPip 4-ClPh H 239 Pyr 2-FurCH₂ H 240 Pyr 3-FurCH₂ H 241 Pyr 2-ThiCH₂ H 242 Pyr 3-ThiCH₂ H 243 Pyr 2-OxaCH₂ H 244 Pyr 4-OxaCH₂ H 245 Pyr 2-ThiaCH₂ H 246 Pyr 4-ThiaCH₂ H 247 Pyr Ph H 248 Pyr 4-MePh H 249 Pyr 4-MeOPh H 250 Pyr 4-FPh H 251 Pyr 4-ClPh H 252 Pyr 3,4-MDOPh H 253 HHAz 2-FurCH₂ H 254 HHAz 2-ThiCH₂ H 255 HHAz Ph H 256 HHAz 4-MePh H 257 HHAz 4-MeOPh H 258 HHAz 4-FPh H 259 HHAz 4-ClPh H 260 HMIm 2-FurCH₂ H 261 HMIm 2-ThiCH₂ H 262 HMIm Ph H 263 HMIm 4-MePh H 264 HMIm 4-MeOPh H 265 HMIm 4-FPh H 266 HMIm 4-ClPh H 267 Azi 2-FurCH₂ H 268 Azi 2-ThiCH₂ H 269 Azi Ph H 270 Azi 4-MePh H 271 Azi 4-MeOPh H 272 Azi 4-FPh H 273 Azi 4-ClPh H 274 Aze 2-FurCH₂ H 275 Aze 2-ThiCH₂ H 276 Aze Ph H 277 Aze 4-MePh H 278 Aze 4-MeOPh H 279 Aze 4-FPh H 280 Aze 4-ClPh H 281 Mor 2-FurCH₂ H 282 Mor 2-ThiCH₂ H 283 Mor Ph H 284 Mor 4-MePh H 285 Mor 4-MeOPh H 286 Mor 4-FPh H 287 Mor 4-ClPh H 288 Thimor 2-FurCH₂ H 289 Thimor 2-ThiCH₂ H 290 Thimor Ph H 291 NMe₂ 2-FurCH₂ H 292 NMe₂ 3-FurCH₂ H 293 NMe₂ 2-ThiCH₂ H 294 NMe₂ 3-ThiCH₂ H 295 NMe₂ 2-OxaCH₂ H 296 NMe₂ 4-OxaCH₂ H 297 NMe₂ 2-ThiaCH₂ H 298 NMe₂ 4-ThiaCH₂ H 299 NMe₂ Ph H 300 NMe₂ 4-MePh H 301 NMe₂ 4-MeOPh H 302 NMe₂ 4-FPh H 303 NMe₂ 4-ClPh H 304 NMe₂ 3,4-MDOPh H 305 NEt₂ 2-FurCH₂ H 306 NEt₂ 3-FurCH₂ H 307 NEt₂ 2-ThiCH₂ H 308 NEt₂ 3-ThiCH₂ H 309 NEt₂ 2-OxaCH₂ H 310 NEt₂ 4-OxaCH₂ H 311 NEt₂ 2-ThiaCH₂ H 312 NEt₂ 4-ThiaCH₂ H 313 NEt₂ Ph H 314 NEt₂ 4-MePh H 315 NEt₂ 4-MeOPh H 316 NEt₂ 4-FPh H 317 NEt₂ 4-ClPh H 318 NEt₂ 3,4-MDOPh H 319 NPr₂ 2-FurCH₂ H 320 NPr₂ 3-FurCH₂ H 321 NPr₂ 2-ThiCH₂ H 322 NPr₂ 3-ThiCH₂ H 323 NPr₂ 2-OxaCH₂ H 324 NPr₂ 4-OxaCH₂ H 325 NPr₂ 2-ThiaCH₂ H 326 NPr₂ 4-ThiaCH₂ H 327 NPr₂ Ph H 328 NPr₂ 4-MePh H 329 NPr₂ 4-MeOPh H 330 NPr₂ 4-FPh H 331 NPr₂ 4-ClPh H 332 NPr₂ 3,4-MDOPh H 333 Pip Buⁱ H 334 Pip Bu^s H 335 Pip Bu^t H 336 Pip Pn H 337 Pip (CH₂)₃F H 338 Pip CH₂C₂F₅ H 339 Pip (CH₂)₃Cl H 340 Pip CH₂(CF₂)₃F H 341 Pip (CH₂)₃CN H 342 Pip CH₂Pr^c H 343 Pip CH₂Bu^c H 344 Pip CH₂C≡CCH₃ H 345 Pip Pr^c H 346 Pip Bu^c H 347 Pip Pn^c H 348 Pip Hx^{c .} H 349 Pyr CH₂C(Me)=CH₂ H 350 Pyr CH₂CH=CHCH₃ H 351 2-MePip Et H 352 2-MePip Prⁱ H 353 2-MePip Bu H 354 2-MePip Buⁱ H 355 2-MePip CH₂CH₂F H 356 2-MePip CH₂CH₂Cl H 357 2-MePip CH₂CF₃ H 358 2-MePip CH₂CH=CH₂ H 359 2-MePip CH₂C≡CCH₃ H 360 3-MePip Et H 361 3-MePip Pr H 363 3-MePip Bu H 364 3-MePip Buⁱ H 365 3-MePip CH₂CH₂F H 366 3-MePip CH₂CH₂Cl H 367 3-MePip CH₂CF₃ H 368 3-MePip CH₂C≡CCH₃ H 369 4-MePip Et H 370 4-MePip Pr H 371 4-MePip Prⁱ H 372 4-MePip Bu H 373 4-MePip Buⁱ H 374 4-MePip CH₂CH₂F H 375 4-MePip CH₂CH₂Cl H 376 4-MePip CH₂CF₃ H 377 4-MePip CH₂C≡CCH₃ H 378 3,5-diMePip Et H 379 3,5-diMePip Pr H 380 3,5-diMePip Prⁱ H 381 3,5-diMePip Bu H 382 3,5-diMePip Buⁱ H 383 3,5-diMePip CH₂CH₂F H 384 3,5-diMePip CH₂CH₂Cl H 385 3,5-diMePip CH₂CF₃ H 386 3,5-diMePip CH₂C≡CCH₃ H 387 4-OHPip Et H 388 4-OHPip Pr H 389 4-OHPip Prⁱ H 390 4-OHPip Bu H 391 4-OHPip Buⁱ H 392 4-OHPip CH₂CH₂F H 393 4-OHPip CH₂CH₂Cl H 394 4-OHPip CH₂CF₃ H 395 4-OHPip CH₂C≡CCH₃ H 396 Pyr Prⁱ H 397 Pyr Bu H 398 Pyr Buⁱ H 399 Pyr Bu^s H 400 Pyr Bu^t H 401 Pyr Pn H 402 Pyr (CH₂)₃F H 403 Pyr CH₂C₂F₅ H 404 Pyr (CH₂)₃Cl H 405 Pyr CH₂(CF₂)₃F H 406 Pyr (CH₂)₃CN H 407 Pyr CH₂Pr^c H 408 Pyr CH₂Bu^c H 409 Pyr CH₂C≡CCH₃ H 410 Pyr Pr^c H 411 Pyr Bu^c H 412 Pyr Pn^c H 413 Pyr Hx^{c .} H 414 HMIm Et H 415 HMIm Pr H 416 HMIm Prⁱ H 417 HMIm Bu H 418 HMIm Buⁱ H 419 HMIm CH₂CH₂F H 420 HMIm CH₂CH₂Cl H 421 HMIm CH₂CF₃ H 422 HMIm CH₂C≡CCH₃ H 423 AZi Et H 424 AZi Pr H 425 AZi Prⁱ H 426 AZi Bu H 427 AZi Buⁱ H 428 AZi CH₂CH₂F H 429 AZi CH₂CH₂Cl H 430 AZi CH₂CF₃ H 431 AZi CH₂C≡CCH₃ H 432 AZe Et H 433 AZe Pr H 434 AZe Prⁱ H 435 AZe Bu H 436 AZe Buⁱ H 437 AZe CH₂CH₂F H 438 AZe CH₂CH₂Cl H 439 AZe CH₂CF₃ H 440 AZe CH₂C≡CCH₃ H 441 Mor Et H 442 Mor Pr H 443 Mor Prⁱ H 444 Mor Bu H 445 Mor Buⁱ H 446 Mor CH₂CH₂F H 447 Mor CH₂CH₂Cl H 448 Mor CH₂CF₃ H 449 Mor CH₂C≡CCH₃ H 450 Thimor Prⁱ H 451 Thimor Bu H 452 Thimor CH₂CH₂F H 453 Thimor CH₂CH₂Cl H 454 Thimor CH₂CF₃ H 455 Thimor CH₂CH=CH₂ H 456 Thimor CH₂C≡CH H 457 NMe₂ Prⁱ H 458 NMe₂ Buⁱ H 459 NMe₂ Bu^s H 460 NMe₂ Bu^t H 461 NMe₂ Pn H 462 NMe₂ (CH₂)₃F H 463 NMe₂ CH₂C₂F₅ H 464 NMe₂ (CH₂)₃Cl H 465 NMe₂ CH₂(CF₂)₃F H 466 NMe₂ (CH₂)₃CN H 467 NMe₂ CH₂Pr^c H 468 NMe₂ CH₂Bu^c H 469 NMe₂ CH₂C≡CCH₃ H 470 NMe₂ Pr^c H 471 NMe₂ Bu^c H 472 NMe₂ Pn^c H 473 NMe₂ Hx^{c .} H 474 NEt₂ Prⁱ H 475 NEt₂ Bu H 476 NEt₂ Buⁱ H 477 NEt₂ Bu^s H 478 NEt₂ Bu^t H 479 NEt₂ Pn H 480 NEt₂ (CH₂)₃F H 481 NEt₂ CH₂C₂F₅ H 482 NEt₂ (CH₂)₃Cl H 483 NEt₂ CH₂(CF₂)₃F H 484 NEt₂ (CH₂)₃CN H 485 NEt₂ CH₂Pr^c H 486 NEt₂ CH₂Bu^c H 487 NEt₂ CH₂C≡CCH₃ H 488 NEt₂ Pr^c H 489 NEt₂ Bu^c H 490 NEt₂ Pn^c H 491 NEt₂ Hx^{c .} H 492 NPr₂ Prⁱ H 493 NPr₂ Bu H 494 NPr₂ Buⁱ H 495 NPr₂ Bu^s H 496 NPr₂ Bu^t H 497 NPr₂ Pn H 498 NPr₂ (CH₂)₃F H 499 NPr₂ CH₂C₂F₅ H 500 NPr₂ (CH₂)₃Cl H 501 NPr₂ CH₂(CF₂)₃F H 502 NPr₂ (CH₂)₃CN H 503 NPr₂ CH₂Pr^c H 504 NPr₂ CH₂Bu^c H 505 NPr₂ CH₂C≡CCH₃ H 506 NPr₂ Pr^c H 507 NPr₂ Bu^c H 508 NPr₂ Pn^c H 509 NPr₂ Hx^{c .} H 510 HHAz Prⁱ H 511 HHAz Buⁱ H 512 HHAz Bu^s H 513 HHAz Bu^t H 514 HHAz Pn H 515 HHAz (CH₂)₃F H 516 HHAz CH₂C₂F₅ H 517 HHAz (CH₂)₃Cl H 518 HHAz CH₂(CF₂)₃F H 519 HHAz (CH₂)₃CN H 520 HHAz CH₂Pr^c H 521 HHAz CH₂Bu^c H 522 HHAz CH₂C≡CH H 523 HHAz Pr^c H 524 HHAz Bu^c H 525 HHAz Pn^c H 526 HHAz Hx^{c .} H ──────────────────────────────────。

【００３２】上記表において、好適には、化合物番号
１、２、３、４、５、６、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２
７、２９、３２、３３、３８、４７、５３、５８、５
９、６０、６１、６５、６８、６９、７０、７１、７
２、７３、７５、７８、７９、９０、１０７、１０８、
１０９、１１０、１１１、１１６、１１７、１１８、１
１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１３
２、１３９、１４２、１４３、１４４、１４５、１５
４、１５５、１５６、１５７、１６０、１６３、１６
５、１９０、１９２、１９８、２００、２３９、２４
１、２９１、２９３、３０１、３０５、３０７、３１
９、３２１、３２９、３３６、３３８、３４０、３４
２、３４５、３９７、４１０、４７０、４６１、４６
７、４７５、４８８、４９３、５１４、５２０及び５２
３の化合物をあげることができ、更に好適には、化合物
番号１、２、３、５、６、１１、１４、１５、１６、１
７、１９、２０、２９、３２、５８、６１、６５、６
９、７１、７３、１０７、１１０、１１１、１１６、１
１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１３
２、１３９、１４２、１４３、１４５、１５４、１６
３、１９０、１９２、１９８、２９１、２９３、３０
５、３０７、３３８、３４０及び４７５の化合物をあげ
ることができ、特に好適には、 化合物番号１：１−アミノ−２−［４−（５−ピペリジ
ノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−
１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン、 化合物番号２：１−メチルアミノ−２−［４−（５−ピ
ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
ン、 化合物番号５：１−イソプロピルアミノ−２−［４−
（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−
シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４
−ジオン、 化合物番号６：１−ブチルアミノ−２−［４−（５−ピ
ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
ン、 化合物番号１１：１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ルアミノ）−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン、 化合物番号１４：１−（２−フルオロエチルアミノ）−
２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキ
シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
ン−３，４−ジオン、 化合物番号１５：１−（２−クロロエチルアミノ）−２
−［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキ
シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
ン−３，４−ジオン、 化合物番号１６：１−（２−シアノエチルアミノ）−２
−［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキ
シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
ン−３，４−ジオン、 化合物番号３２：１−プロパルギルアミノ−２−［４−
（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−
シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４
−ジオン、 化合物番号５８：１−アミノ−２−［４−（５−ピロリ
ジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン
−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン、 化合物番号６５：１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ルアミノ）−２−［４−（５−ピロリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン、 化合物番号６９：１−（２−クロロエチルアミノ）−２
−［４−（５−ピロリジノメチル−３−チエニルオキ
シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
ン−３，４−ジオン、 化合物番号１１１：１−ブチルアミノ−２−［４−（５
−ジメチルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−
シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４
−ジオン、 化合物番号１３９：１−（２，２，２−トリフルオロエ
チルアミノ）−２−［４−（５−ジエチルアミノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン、 化合物番号１４３：１−（２−クロロエチルアミノ）−
２−［４−（５−ジエチルアミノメチル−３−チエニル
オキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 化合物番号１６３：１−（２−クロロエチルアミノ）−
２−［４−（５−ジプロピルアミノメチル−３−チエニ
ルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シク
ロブテン−３，４−ジオン及び 化合物番号４７５：１−ブチルアミノ−２−［４−（５
−ジエチルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−
シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４
−ジオンの化合物をあげることができる。本発明の化合
物（Ｉ）は、以下の方法に従って容易に製造される。

【００３３】

【化４】

【００３４】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、前述し
たものと同意義を示し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、同一又は異な
ってＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基を示す。

【００３５】Ａ法は化合物(I) を製造する方法である。
第Ａ１工程は、一般式(IV)有する化合物を製造する工程
で、不活性溶剤中、一般式 (II) を有するアミン誘導体
を一般式（III)を有する化合物と反応させることによっ
て達成される。

【００３６】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロ
リド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｔ
−ブタノールのようなアルコール類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類又はジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類をあげること
ができるが、好適には、アルコール類である。反応温度
は、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至
５０℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが通常、３０分間乃至１０時間（好適には、
１時間乃至５時間）である。

【００３７】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、反応混合物から溶剤を留去すること又は必要に応じ
て反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水に
あけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留
去することによって得ることができる。さらに、必要に
応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

【００３８】第Ａ２工程は、化合物(I) を製造する工程
で、不活性溶剤中、化合物(IV)を一般式（V)を有する化
合物と反応させることによって達成される。使用される
不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されない
が、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、メチレンクロリド、ジクロロエタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのような
アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類をあげることができるが、好適に
は、アルコール類である。

【００３９】反応温度は、通常、０℃乃至１００℃（好
適には、２０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが通常、３０分間乃至２
０時間（好適には、１時間乃至１５時間）である。反応
終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って反応混合
物から採取することができる。例えば、反応混合物に析
出した結晶をロ取すること、反応混合物から溶剤を留去
すること又は必要に応じて反応混合物から溶剤を留去し
た後、反応混合物を水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出
し、抽出液から溶剤を留去することによって得ることが
できる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再
沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。

【００４０】又、化合物(I) の塩は、不活性溶剤中（例
えば、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類又はそれらの混合溶剤等）、化合物(I) を相当す
る酸と−１０℃乃至３０℃（好適には、−１０℃乃至２
０℃）で、１０分間乃至１時間反応させ、溶剤を留去す
ること又は析出する結晶を濾取することにより製造され
る。

【００４１】原料化合物(III) は、公知であるか、公知
の方法［例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ, 第８８巻, １５３６頁 (１９６６
年) ：J. Am. Chem. Soc., 88, 1536 (1966)等］もしく
はそれらに類似した方法に従って製造され、原料化合物
(II)は、以下のＢ法またはＣ法により製造される。

【００４２】

【化５】

【００４３】

【化６】

【００４４】

【化７】

【００４５】

【化８】

【００４６】上記式中、Ｒ¹ は、前述したものと同意義
を示し、Ｒ⁶ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示し、Ｒ⁶a
は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示し、Ｒ⁷ は、カルボキシ
基の保護基を示し、Ｒ⁸ は、アミノ基の保護基を示し、
Ｒ⁸ a は、ホルミル基を除くほか、Ｒ⁸ と同意義を示
し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素又は沃
素原子）を示し、Ｙは、ハロゲン原子（好適には、塩
素、臭素又は沃素原子）、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニ
ルオキシ基（好適には、メタンスルホニルオキシ基）又
はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ基（好適には、
ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニル
オキシ基）を示す。

【００４７】Ｒ⁷ のカルボキシ基の保護基は、通常カル
ボキシ基の保護基として使用するものであれば限定はな
いが、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基又はＣ₆ −Ｃ₁₀
アリールメチル基であり、特に好適には、メチル、ｔ−
ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、ベンツヒドリル、p-メチルベンツヒドリル又
はp-メトキシベンツヒドリル基である。

【００４８】Ｒ⁸ のアミノ基の保護基は、有機化学の分
野で使用されるものなら特に限定されないが、例えば、
ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロ
ロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリルのようなハロゲンで置換されていてもよいＣ₁
−Ｃ₅ アルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルのようなＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基であり
得、好適には、トリフルオロアセチル又はｔ−ブトキシ
カルボニル基である。

【００４９】Ｂ法は、化合物(II)を製造する方法であ
る。 第Ｂ１工程は、一般式(VII) 有する化合物を製造
する工程で、一般式 (VI) を有する化合物のカルボキシ
基を保護することによって行われる。

【００５０】カルボキシ基の保護基がＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基である場合は、不活性溶剤中（例えば、エーテル、
テトラヒドロフランのようなエーテル類等）、化合物
(VI)をジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾブタンのよ
うなジアゾＣ₁ −Ｃ₄ アルカンと−７０℃乃至５０℃
（好適には、−５０℃乃至３０℃）で５分間乃至５時間
（好適には、１０分間乃至１時間）反応させることによ
り行われる。

【００５１】カルボキシ基の保護基がＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基またはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールメチル基である場合は、
不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類又はジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）、好適
には、有機アミンの存在下（例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等）、化合物 (VI) をハロゲ
ン化剤（例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド
のようなチオニルハライド、オキザリルクロリドのよう
なオキザリルハライド又は五塩化リン、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リンのようなハロゲン化リン等）と−１
０℃乃至５０℃（好適には、室温付近）で３０分間乃至
２０時間（好適には、１時間乃至１０時間）反応させ、
相当するカルボン酸ハライドを製造した後、これを、不
活性溶剤中（好適には、メチレンクロリド、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類又はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）、好適に
は、有機アミンの存在下（例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコールまた
はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールメタノールと−１０℃乃至８０℃
（好適には、０℃乃至５０℃）で３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１０時間）反応させることによ
り行われる。

【００５２】第Ｂ２工程は、一般式(VIII)有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）、塩基の存在下
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシド等）、化合物(VII) をメタ
ノール、エタノール、ブタノールのようなＣ₁−Ｃ₄ ア
ルコールと−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至
５０℃）で３０分間乃至２０時間（好適には、１時間乃
至１０時間）反応させることにより行われる。又、化合
物(VIII)は、化合物(VI)を酸の存在下（例えば、硫酸、
塩酸のような鉱酸等）、過剰のメタノール、エタノー
ル、ブタノールのようなＣ₁ −Ｃ₄アルコールと−１０
℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至１００℃）で３０
分間乃至２０時間（好適には、１時間乃至１０時間）反
応させることによっても製造される。

【００５３】第Ｂ３工程は、一般式(X) 有する化合物を
製造する工程で、塩基の存在下（例えば、メチルリチウ
ム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物；
ジイソプロピルリチウムアミド、ジシクロヘキシルリチ
ウムアミド、シクロヘキシルイソプロピルリチウムアミ
ドのようなジアルキルリチウムアミド化合物；リチウム
水素、ナトリウム水素のようなアルカリ金属水素化物；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物）、不活性溶剤中（例
えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類）、化合物 (VIII) を一般
式 (IX) を有する化合物と−１０℃乃至６０℃（好適に
は、室温付近）で、１０分間乃至１０時間（好適には、
３０分間乃至５時間）反応させることにより行われる。
また、好適には、化合物 (VIII) を塩基と反応させ、相
当する塩を形成させた後、化合物 (IX) と反応させるこ
とにより行われる。

【００５４】第Ｂ４工程は、一般式(XI)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ｔ−ブチルアル
コールのようなアルコール類等）、化合物(X) をヒドラ
ジンと０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至６０
℃）で、１時間乃至１０時間（好適には、２時間乃至５
時間）反応させることにより行われる。

【００５５】第Ｂ５工程は、一般式(XII) 有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類等）、化合物(XI)を還元剤（例え
ば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアル
ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウム
ボロヒドリド、カリウムトリメトキシボロヒドリド、ナ
トリウムビス−２−メトキシエトキシアルミニウムヒド
リド等）と−２０℃乃至７０℃（好適には、室温付近）
で、３０分間乃至２０時間（好適には、１時間乃至５時
間）反応させることにより行われる。

【００５６】第Ｂ６工程は、一般式(XIV) 有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類等）、塩基の存在下（例えば、トリエチルアミン、
ピリジンのような有機アミン等）又は不存在下、化合物
(XII) を一般式(XIII)若しくは(XIII') を有する化合物
又は蟻酸と酢酸の酸無水物と−２０℃乃至５０℃（好適
には、−１０℃乃至３０℃）で１時間乃至１０時間（好
適には、１時間乃至５時間）反応させることにより行わ
れる。

【００５７】第Ｂ７工程は、一般式(XV)有する化合物を
製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類等）、化合物(XIV) を
酸化剤（例えば、三酸化硫黄ーピリジン錯体等）と−１
０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）で１０分
間乃至１０時間（好適には、３０分間乃至５時間）反応
させることにより行われる。

【００５８】第Ｂ８工程は、一般式(XVII)を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロ
リド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールのようなアル
コール類等）、化合物(XV)を一般式(XVI) を有する化合
物と０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）
で１時間乃至２０時間（好適には、２時間乃至１０時
間）反応させた後、生成した化合物を還元剤（例えば、
ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、ナト
リウムシアノボロヒドリド等）と、−１０℃乃至７０℃
（好適には、０℃乃至５０℃）で１０分間乃至１０時間
（好適には、３０分間乃至５時間）反応させることによ
り行われる。

【００５９】また、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類等）、塩基の存在下
（例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような第三級
アミン等）、化合物(XIV)をスルホニルハライド（例え
ば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等）と−２０
℃乃至７０℃（好適には、−１０℃乃至５０℃）で１０
分間乃至１０時間（好適には、３０分間乃至５時間）反
応させ、得られたスルホニルオキシ体を、不活性溶剤中
（例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類
等）、化合物(XVI) と−１０℃乃至１００℃（好適に
は、０℃乃至５０℃）で３０分間乃至１０時間（好適に
は、１時間乃至５時間）反応させても化合物(XVII)が得
られる。

【００６０】第Ｂ９工程は、一般式(II)有する化合物を
製造する工程で、アミノ基の保護基Ｒ⁸ を除去すること
により行われる。

【００６１】Ｒ⁸ が、ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイル基又はｔ−ブトキシカルボニル
基を除くＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル基である場合
は、相当する化合物を塩基と後述するＣ法第Ｃ２工程の
のカルボキシ基の保護基がｔ−ブチル基を除くＣ₁ −Ｃ
₄ アルキル基である場合と同様に処理することにより、
該保護基が、除去される。Ｒ⁸ が、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基の場合は、不活性溶剤中（例えば、メチレンクロ
リド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類等）、相当する化合物(XVII)を
酸（例えば、塩酸、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢
酸等）又はトリメチルシリルヨーダイド、トリエチルシ
リルヨーダイドのようなトリＣ₁ −Ｃ₄ アルキルシリル
ハライドと−１０℃乃至７０℃（好適には、０℃乃至５
０℃）で１０分間乃至１０時間（好適には、３０分間乃
至５時間）反応させることにより、該保護基が除去され
る。Ｃ法は、化合物(II)を別途に製造する方法である。
第Ｃ１工程は、一般式(XIX) 有する化合物を製造する工
程で、化合物(VIII)を一般式(XVIII) 有する化合物と前
記Ｂ法第Ｂ３工程と同様に反応させることにより行われ
る。

【００６２】第Ｃ２工程は、一般式(XX)を有する化合物
を製造する工程で、カルボキシ基の保護基Ｒ⁷ を除去す
ることにより達成される。

【００６３】カルボキシ基の保護基Ｒ⁷ が、ｔ−ブチル
基又はベンツヒドリル、p-メチルベンツヒドリル、p-メ
トキシベンツヒドリルのようなベンツヒドリル類基であ
る場合は、相当する化合物を、不活性溶剤中、酸と処理
することにより、該保護基が、除去される。使用される
酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のような
ハロゲン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸であ
り得、好適には、塩酸または酢酸である。

【００６４】使用される不活性溶剤は、例えば、アニソ
ール、ジフェニルエーテルのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類、水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、
エーテル類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合
溶剤である。

【００６５】反応温度は、ー２０℃乃至５０℃（好適に
は、ー１０℃乃至室温）であり、反応に要する時間は、
３０分間乃至２０時間（好適には、１時間乃至１０時
間）である。

【００６６】カルボキシ基の保護基Ｒ⁷ が、ベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジルのようなベ
ンジル類基である場合は、相当する化合物を、接触還元
することにより、該保護基が、除去される。本反応は、
通常、不活性溶剤中で行われ、使用される溶剤は、本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、例え
ば、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのよう
なアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シ
クロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、
酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又
はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコ−ル
類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶
媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又は脂肪酸類と水と
の混合溶媒である。使用される触媒は、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例
えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム炭素又は
パラジウム黒である。水素の圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧である。反応温度は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃
乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）であり、
反応時間は、３０分乃至４８時間（好適には、１時間乃
至２４時間）である。

【００６７】カルボキシ基の保護基Ｒ⁷ が、ｔ−ブチル
基を除くＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基である場合は、相当する
化合物を、水および不活性溶剤中、塩基と処理すること
により、該保護基が、除去される。使用される塩基は、
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
のような金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモ
ニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり得、好適
には、アルカリ金属水酸化物である。使用される溶剤
は、例えば、水；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ルのようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエ−テル類又は水と上記有機溶剤との混合
溶剤であり得、好適には、含水アルコ−ル類である。反
応温度は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により
異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、０
乃至１５０℃（好適には、２０℃乃至１００℃）であ
り、反応時間は、３０分乃至４８時間（好適には、１時
間乃至２４時間）である。

【００６８】第Ｃ３工程は、一般式(XXI) 有する化合物
を製造する工程で、化合物(XX)又はその反応性誘導体及
び化合物(XVI) を用いて、ペプチド合成法における常
法、例えば、活性エステル法、酸ハライド法、混合酸無
水物法又は縮合法によって行われる。

【００６９】上記方法において、活性エステル法は、化
合物(XX)を活性エステル化剤と反応させ、活性エステル
を製造した後、化合物(XVI) と反応させることによって
行われる。両反応は、好適には、不活性溶剤中で行わ
れ、使用される溶剤は、好適には、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類（特に、メ
チレンクロリド）またはエーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類（特に、テトラヒドロフラン）であ
り、使用される活性エステル化剤は、例えば、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物（好適
には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はジピリ
ジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物（好適に
は、ジピリジルジスルフィド）であり、また、活性エス
テル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィンの
ような縮合剤の存在下に好適に行われる。反応温度は、
活性エステル化反応では、−１０℃乃至１００℃（好適
には、０℃乃至５０℃）であり、活性エステル化合物と
化合物(XVI) との反応では、−１０℃乃至５０℃（好適
には、室温付近）であり、反応に要する時間は両反応と
もに３０分乃至８０時間（好適には、１時間乃至２４時
間）である。また、活性エステルを単離することもでき
る。

【００７０】酸ハライド法は、化合物(XX)の酸ハライド
を製造した後、化合物(XVI) と反応させることにより行
われ、本方法は、前記Ｂ法第Ｂ１工程の酸ハライドを経
由する方法と同様に行われる。

【００７１】混合酸無水物法は、化合物(XX)の混合酸無
水物を製造した後、化合物(XVI) と反応させることによ
り行われる。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶
剤（好適には、前記のハロゲン化炭化水素類、アミド類
又はエーテル類）中、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下、混合
酸無水物化剤、例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
イソブチルのような炭酸（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルハライ
ド、ピバロイルクロリドのような低級アルカノイルハラ
イド又はジエチルシアノリン酸、ジフェニルシアノリン
酸のような低級アルキル若しくはジアリールシアノリン
酸等と化合物(XX)を−１０℃乃至５０℃（好適には、室
温付近）で３０分間乃至２０時間（好適には、１時間乃
至１０時間）で反応させることにより行われる。混合酸
無水物と化合物(XVI) の反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のハロゲン化炭化水素類、アミド類又は
エーテル類）中、前記の有機アミンの存在下、反応温度
が−１０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）
で、反応時間が３０分間乃至２４時間（好適には、１時
間乃至１０時間）で行われる。また、本反応は、化合物
(XX)、化合物(XVI) 及び混合酸無水物化剤の存在下にも
行われる。

【００７２】縮合法は、化合物(XX)) と化合物(XVI) を
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミジ
ゾール、１−メチル−２−クロロ−ピリジニウムヨージ
ドのような縮合剤の存在下、直接反応することによって
行われる。本反応は前記の活性エステルを製造する反応
と同様に行われ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リンのような有機アミンの存在下に行うこともできる。

【００７３】第Ｃ４工程は、一般式(XXII)有する化合物
を製造する工程で、化合物(XXI) を還元剤と前記Ｂ法第
Ｂ５工程と同様に反応させることにより行われる。

【００７４】第Ｃ５工程は、化合物(II)を製造する工程
で、アミノ基の保護基を前記Ｂ法第Ｂ９工程と同様に除
去することにより行われる。

【００７５】Ｄ法は、Ｂ法の中間体である化合物(VIII)
において、Ｒ⁷ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基である化合物(V
IIIa) を製造する方法である。

【００７６】第Ｄ１工程は、一般式(XXV) を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中（例えば、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化芳香族炭化水素
類またはエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類等）、塩基の存在下（例えば、トリエチルアミン、
ピリジンのような有機アミン等）又は不存在下、一般式
(XXIII) を有する化合物を一般式(XXIV)を有する化合物
と−１０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）で
３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）
反応させることにより行われる。

【００７７】第Ｄ２工程は、化合物(VIIIa) を製造する
工程で、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、トルエンの
ような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化芳香族炭化水素類、エーテル、
テトラヒドロフランのようなエーテル類又はメタノー
ル、エタノールのようなアルコール等）、化合物(XXV)
をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属Ｃ₁ −Ｃ₄アルコ
キシドと−１０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至５０
℃）で３０分間乃至５時間（好適には、１時間乃至３時
間）反応させることにより行われる。また、本工程は、
第Ｄ１工程の生成物(XXV) を単離しないで、同一の反応
系においても、好適に行われる。

【００７８】Ｅ法は、Ｂ法の中間体である化合物(VIII)
において、Ｒ⁴ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基である化合物(V
IIIa) を別途に製造する方法である。第Ｅ１工程は、化
合物(VIIIa) を製造する工程で、化合物(XXIII) を、含
水メタノールのような含水アルコール中、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩と室
温付近で３０分間乃至１時間反応させ製造したアルカリ
金属塩を、不活性溶剤中（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類またはジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類等）、ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化ブチル、
ヨウ化ブチルのようなハロゲン化Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルと
−１０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で
３０分間乃至２０時間（好適には、１時間乃至５時間）
反応させることにより行われる。

【００７９】Ｆ法は、Ｂ法の中間体である化合物(VIII)
において、Ｒ⁴ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基である化合物(V
IIIa) をさらに別途に製造する方法である。第Ｆ１工程
は、化合物(VIIIa) を製造する工程で、不活性溶剤中
（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類、水またはそれらの混合溶剤等）、酸の存
在下（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、修酸の
ような有機酸等）又は不存在下、一般式(XXVI)を有する
化合物をリチウムクロリド、ナトリウムクロリド、カリ
ウムクロリドのようなアルカリ金属ハロゲン化物または
シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリ
ウムのようなアルカリ金属シアン化物と７０℃乃至２５
０℃（好適には、１００℃乃至２００℃）で１時間乃至
２０時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させる
ことにより行われる。

【００８０】反応終了後、各反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取することができる。例え
ば、反応混合物中不溶物がある場合には、それをロ別
し、適宜中和して、反応混合物から溶剤を留去すること
又は、必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した後、
反応混合物を水にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽
出液を乾燥した後、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。

【００８１】原料化合物(VI)は、公知であるか、公知の
方法 (例えば、ケミカル・ベリヒテ，第106 巻,497頁(1
973 年) 、同, 第89巻,1897 頁(1956 年) : Chem. Be
r.,106, 497(1973), ibd., 89, 1897(1956) 等) もしく
はそれらに類似した方法に従って製造され、原料化合物
(XXIII) 又は(XXVI)は、公知であるか、公知の方法(例
えば、ケミカル・ベリヒテ，第89巻,1897 頁(1956 年)
: Chem. Ber., 89,1897(1956) 等) もしくはそれらに
類似した方法に従って製造される。

【００８２】

【発明の効果】本発明のジ置換チオフェン誘導体は、す
ぐれたヒスタミンＨ₂ 拮抗作用、胃酸分泌抑制作用、粘
膜防御因子増強作用及び抗潰瘍作用並びにヘリコバクタ
ー ピロリーに対するすぐれた抗菌作用を有し、急性又
は慢性胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆流
性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、ゾーリンガー・
エリソン症候群等の潰瘍性疾患の予防、治療、再発防止
剤又は外科手術の際の消化性疾患予防剤として有用であ
る。

【００８３】本発明の化合物(I) の投与形態としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤等による非経口投与
をあげることができる。これらの製剤は、賦形剤（例え
ば、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セ
ルロース等）、結合剤（例えば、セルロース誘導体、ア
ラビアゴム、ゼラチン等）、崩壊剤（例えば、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（例えば、
タルク、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、矯味
矯臭剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリ
セリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造され
る。その使用量は症状、年齢等により異なるが、１日１
ｍｇ〜１０００ｍｇ（好適には、１０〜３００ｍｇ）を
成人に対して、１日１回又は数回に分けて投与すること
ができる。以下に、実施例、参考例及び試験例をあげて
本発明を更に具体的に説明する。

【００８４】

【実施例】

実施例１１−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番号１
の化合物） （ａ）１−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イ
ルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン ４−（４−アミノ−２−シス−ブテン−１−イルオキ
シ）−２−（ピペリジノメチル）チオフェン４００mgの
メタノール５ml溶液にジメチルキスカル酸２１３mgのメ
タノール２ml溶液を氷冷下加え、室温で３時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、２−１０％メタノール含有塩化メチ
レン流出部より４８５mgの油状の目的化合物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (liquid): 3250, 2940, 179
8, 1695, 1175, 925。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.32(3H, s), 3.52
(2H, s), 3.59(2H, s), 4.23(2H, d, J=6Hz), 4.56(2H,
m), 5.64(1H, m), 5.77(1H, m), 6.43(1H, s), 6.64(1
H, s) 。 （ｂ）１−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン４８５mgをメタノー
ル５mlに溶かし、アンモニヤガスを氷冷下１５分間通じ
た後、室温で１５時間放置した。析出した結晶を濾取し
て、４２８mgの目的化合物を得た。 融点：２００℃以上。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3295, 3133, 2934,
1806, 1640, 1527,1174。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.50(2H, s), 4.24
(2H, brs), 4.62(2H,d, J=5Hz), 5.73(2H, m), 6.42(1
H, s), 6.62(1H, s)。

【００８５】実施例２１−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン・１塩酸塩 （例示化
合物番号１の化合物） １−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン３２２mgをメタノー
ル１８mlおよびクロロホルム６０mlの混合溶媒に溶解
し、氷冷下４Ｎ塩酸２２４μl を加えた。少量の不溶物
を濾過した後、濾液を濃縮し、エーテルで希釈し析出し
た結晶を濾取して、３６５mgの結晶性の目的化合物を得
た。 融点：１４６−１４８℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3297, 3130, 2943,
2658, 1803, 1644,1321, 1030。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 4.25(2H, brs), 4.
37(2H, d, J=5Hz),4.66(2H, d, J=5Hz), 5.73(2H, m),
6.76(1H, s), 7.09(1H, s), 8.04(1H, brt,J=5Hz)。

【００８６】実施例３１−メチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番
号２の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン８０mgを４０％メチ
ルアミノのメタノール１ml溶液に溶解し、室温で１５時
間放置し、析出した結晶を濾取して、５２mgの目的化合
物を得た。 融点：１９５−１９７℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3171, 2934, 1800,
1656, 1397, 1173,860 。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.12(3H, brs), 3.
31(2H, s), 4.24(2H,brs), 4.60(2H, d, J=6Hz), 5.72
(2H, m), 6.41(1H, s), 6.62(1H, s) 。

【００８７】実施例４１−アリルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン
−３，４−ジオン （例示化合物番号２９の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン５０mgをメタノール
１mlに溶解し、アリルアミン１２０mgを加え、室温で１
５時間放置し、析出した結晶を濾取して、３３mgの目的
化合物を得た。 融点：１４８−１４９℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3166, 2935, 1798,
1651, 1568, 1175,925 。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.51(2H, s), 4.13
(2H, brs), 4.26(2H,drt), 4.61(2H, d, J=6Hz), 5.12-
5.21(2H, m), 5.72(2H, m), 5.92(1H, m),6.41(1H, s),
6.62(1H, s)。

【００８８】実施例５１−ピペロニルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−
イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合
物番号２７の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン７３mgをメタノール
２mlに溶解し、ピペロニルアミン１８０mgを加え、室温
で１５時間放置した。析出した結晶を濾取して、７３mg
の目的化合物を得た。 融点：１９５−１９８℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3162, 2934, 1570, 1
239, 1039 。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.57(2H, s), 4.25
(2H, brs), 4.51-4.67(4H, m), 5.71(2H, m), 6.00(2H,
s), 6.41(1H, s), 6.62(1H, s), 6.7-7.1(3H,m)。

【００８９】実施例６１−エチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番
号３の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン７３mgに2.8 Ｍエチ
ルアミンのメタノール溶液１mlを加え、室温で６時間反
応させた後、析出する結晶を濾取して、３５mgの目的化
合物を得た。 融点：１２５−１２８℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3167, 2934, 1800,
1651, 1567, 1278,1110。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 1.15(3H, m), 3.5
(2H, brs), 4.25(2H,brs), 4.06(2H, d, J=6Hz), 5.72
(2H, m), 6.43(1H, s), 6.64(1H,s)。

【００９０】実施例７１−メチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン・１塩酸塩 （例
示化合物番号２の化合物） １−メチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン３１mgを用い実
施例２と同様に処理して、結晶として２９mgの目的化合
物を得た。 融点：１４７−１５０℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3168, 2943, 2538,
1803, 1658, 1400,1079, 1033。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.11(3H, brs), 4.
25(2H, brt), 4.38(2H, d, J=6Hz), 5.74(2H, m), 6.76
(1H, s), 7.08(1H, s)。

【００９１】実施例８１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−［４
−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２
−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，
４−ジオン （例示化合物番号１９の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１４８mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、３−（ジメチルアミノ）プロピルア
ミン１４０μlを加え、室温にて２０時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン
＝１／９）にて精製し、１１５mgのアモルファスの目的
物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3160, 2935, 1798, 1
648, 1567, 1436,1316, 1177, 1076。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):8.27(1H,br), 6.75(1
H, s), 6.26(1H, s),5.80(2H, m), 4.63(2H, d, J=4.2H
z), 4.36(2H, br), 3.70-3.75(4H, m), 2.98(2H, br),
2.78(4H, br), 2.62(6H, br), 2.02(2H, br), 1.68(4H,
m), 1.48(2H, m)。

【００９２】実施例９１−プロパルギルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化
合物番号３２の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１６６mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、プロパルギルアミン８５μl を加
え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９）にて精製
し、90.6mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3165, 2934, 1798, 1
655, 1583, 1468,1323, 1174, 1023。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):7.76(1H, br), 6.62
(1H, s), 6.42(1H, s),5.70(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.
7Hz), 4.34(2H, br), 4.26(2H, br), 3.51(2H,br), 2.3
4(4H, m), 1.48(4H, m), 1.38(2H, m) 。

【００９３】実施例１０１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルア
ミノ）−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエ
ニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シ
クロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番号３３８の
化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン２２０mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ロプロピルアミン１２５μl を加え、室温にて２０時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／
塩化メチレン＝１／９）にて精製し、１８５mgのアモル
ファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3178, 2938, 1805, 1
658, 1584, 1478,1424, 1396, 1203。 NMR スペクトル，δppm (CD₃OD):6.70(1H, s), 6.38(1
H, s), 5.80(2H, m),4.66 (2H, d, J=5.5Hz), 4.37-4.4
4(4H, m), 3.67(2H, s), 2.52(4H, m), 1.63(4H,m), 1.
48(2H,m)。

【００９４】実施例１１１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）
−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−
３，４−ジオン （例示化合物番号１１の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１９０mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルア
ミン８５μl を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝
１／９）にて精製し、１８５mgのアモルファスの目的物
を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3177, 2943, 1805, 1
658, 1584, 1474,1420, 1263, 1171。 NMR スペクトル，δppm (CD₃OD):6.73(1H, s), 6.40(1
H, s), 5.80(2H, m),4.66(2H, d, J=5.9Hz), 4.27-4.38
(4H, m), 3.30(2H, s), 2.57(4H, m), 1.64(4H, m), 1.
49(2H,m) 。

【００９５】実施例１２１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−［４−
（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−
シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４
−ジオン （例示化合物番号１７の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１９５mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２−ジメチルアミノエチルアミン２
８５μl を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／
９）にて精製し、１１５mgのアモルファスの目的物を得
た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (CDCl₃):3169, 2935, 1797,
1646, 1562, 1467,1395, 1360, 1277。 NMR スペクトル，δppm (CD₃OD):8.11(1H, br), 6.93(1
H, s), 6.36(1H, s),5.77(2H, m), 4.64(2H, d, J=4.4H
z), 4.35(2H, t, J=5.3Hz), 3.88-3.91(4H, m), 2.93(2
H, t, J=5.8Hz), 2.79(4H, m), 2.54-2.58(8H, m), 1.7
7(4H, m),1.55(2H, m) 。

【００９６】実施例１３１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
チルアミノ）−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番号３
４０の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１４８mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２，２，３，３，４，４，４−ヘプ
タフルオロブチルアミン２７０μl を加え、室温にて２
０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メタノ
ール／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、１２１mgの
アモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3178, 2938, 1805, 1
658, 1584, 1478,1424, 1396, 1203, 1028。 NMR スペクトル，δppm (CD₃OD):6.70(1H, s), 6.38(1
H, s), 5.80(2H, m),4.66(2H, d, J=5.5Hz), 4.33-4.48
(4H, m), 3.67(2H, s), 2.52(4H, m), 1.63(4H,m), 1.4
8(2H,m)。

【００９７】実施例１４１−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−［４−（５
−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス
−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジ
オン （例示化合物番号１３の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１５５mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、３−メトキシプロピルアミン２２０
μl を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９）
にて精製し、１０５mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (CHCl₃):3200, 2930, 1800,
1660, 1590, 1540,1450, 1110, 1020。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):7.73(1H, br), 6.72(1
H, s), 6.24(1H, s),5.78(2H, m), 4.61(2H, d, J=4.5H
z), 4.36(2H, t, J=5.4Hz), 3.69-3.75(4H, m), 3.46(2
H, t, J=6.1Hz), 3.31(3H, s), 2.50-2.59(5H, m), 1.8
9(2H, br),1.68(4H, m), 1.50 (2H, m) 。

【００９８】実施例１５１−イソプロピルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化
合物番号５の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１６５mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、イソプロピルアミン塩酸塩２０８mg
及び炭酸水素ナトリウム２００mgを加え、室温にて２０
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メタノー
ル／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、８５mgのアモ
ルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3165, 3068, 1797, 1
652, 1596, 1479,1386, 1322, 1174。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):8.26(1H, br), 8.13(1
H, br), 6.86(1H, s),6.29(1H, s), 5.77(2H, m), 4.63
(2H, d, J=4.6Hz), 4.34(2H, t, J=5.6Hz),4.29(1H,
m), 3.86(2H, s), 2.76(4H, m), 1.76(4H, m), 1.54(2
H, m), 1.29(6H,d, J=6.5Hz)。

【００９９】実施例１６１−（２−メトキシエチルアミノ）−２−［４−（５−
ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−
ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
ン （例示化合物番号１２の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１４１mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２−メトキシエチルアミン１６５μ
l を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９）に
て精製し、88.5mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (CHCl₃):3200, 2930, 1800,
1660, 1590, 1540,1460, 1350, 1120, 1020。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):8.04(1H, br), 6.90(1
H, s), 6.30(1H, s),5.75(2H, m), 4.63(2H, d, J=4.4H
z), 4.34(2H, t, J=5.7Hz), 3.88(2H, s),3.78-3.82(2
H, m), 3.55(2H, t, J=5.1Hz), 3.34(3H, s), 2.77(4H,
m), 2.34(1H, br), 1.77(4H, m), 1.54(2H, m)。

【０１００】実施例１７１−（２−シアノエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
（例示化合物番号１６の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１４５mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２−シアノエチルアミン２５０μl
を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９）にて
精製し、９７mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (CHCl₃):3200, 2930, 1800,
1660, 1590, 1540,1470, 1440, 1360。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):8.36(1H, br), 8.21(1
H, br), 6.92(1H, s),6.32(1H, s), 5.80(2H, m), 4.65
(2H, d, J=4.1Hz), 4.35(2H, t, J=5.4Hz),3.89-3.92(4
H, m), 2.80(4H, m), 2.75(2H, t, J=6.3Hz), 1.79(4H,
m), 1.56(2H, m) 。

【０１０１】実施例１８１−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
（例示化合物番号１５の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１５０mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２−クロロエチルアミン２２０mg及
び炭酸水素ナトリウム２００mgを加え、室温にて２０時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール
／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、８７mgのアモル
ファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3167, 2935, 1801, 1
646, 1567, 1472,1436, 1308, 1178。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):8.38(1H, br), 8.31(1
H, br), 7.09(1H, s),6.39(1H, s), 5.79(2H, m), 4.66
(2H, d, J=5.1Hz), 4.35(2H, t, J=5.2Hz),4.06(2H,
s), 3.79(2H, q, J=5.9Hz), 3.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.
99(4H, m),1.90(4H, m), 1.63(2H, m)。

【０１０２】実施例１９１−（２−フルオロエチルアミノ）−２−［４−（５−
ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−
ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
ン （例示化合物番号１４の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１６２mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、２−フルオロエチルアミン塩酸塩１
８０mg及び炭酸水素ナトリウム２００mgを加え、室温に
て２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メ
タノール／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、９８mg
のアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3169, 2935, 1800, 1
651, 1569, 1481,1424, 1354, 1322, 1176。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃):7.93(2H, br), 6.75(1
H, s), 6.25(1H, s),5.79(2H, m), 4.59-4.65(3H, m),
4.50(1H, m), 4.35(2H, t, J=5.3Hz), 3.93(2H, dq, J=
5.0Hz, 27.0Hz), 3.75(2H, s), 2.65(4H, m), 1.70(4H,
m), 1.51(2H, m) 。

【０１０３】実施例２０１−（１−ブチルアミノ）−２−［４−（５−ピペリジ
ノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−
１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示
化合物番号６の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１２０mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、ブチルアミン１８０μl を加え、室
温にて２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、
１０７mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3168, 2933, 1799, 1
646, 1573, 1431,1320, 1174, 1026。 NMR スペクトル，δppm (CD₃OD):7.99(1H, br), 7.87(1
H, br), 6.66(1H, s),6.20(1H, s), 5.78(2H, m), 4.61
(2H, d, J=4.3Hz), 4.36(2H, t, J=5.5Hz),3.68(2H,
s), 3.63(2H, q, J=6.7Hz), 2.55(4H, m), 1.54-1.66(6
H, m), 1.35-1.47(4H, m), 0.91(3H, t, J=7.3Hz) 。

【０１０４】実施例２１１−フェニルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イ
ルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物
番号１９８の化合物） １−メトキシ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３
−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン１９２mgをメタノー
ル１０mlに溶解し、アニリン２６０μl を加え、室温に
て２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メ
タノール／塩化メチレン＝１／９）にて精製し、１３５
mgのアモルファスの目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3254, 2932, 1794, 1
688, 1608, 1572,1467, 1395, 1298, 1175。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):9.80(1H, s), 7.88
(1H, s), 7.41-7.45(2H, m), 7.34-7.35(2H, m), 7.02-
7.05(1H, m), 6.66(1H, br), 6.47(1H, br),5.79(2H,
m), 4.64(2H, d, J=5.9Hz), 4.63(2H, t, J=5.9Hz), 3.
53(2H, s),2.36(4H, m), 1.50(4H, m), 1.38(2H, m) 。

【０１０５】実施例２２１−アミノ−２−［４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−３−チエニルオキシ］−２−シス−ブテン
−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例
示化合物番号１０７の化合物） ４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）チオフェンを用い、参考例１２及び実
施例１と同様に反応を行って、収率４３％で目的物を得
た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3292, 3127, 1806, 1
640, 1567, 1526,1480。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):2.16(6H, s), 3.49
(2H, s), 4.24(2H, s),4.62(2H, d, J=5Hz), 5.67-5.80
(2H, m), 6.45(1H, s), 6.64(1H, s), 7.53(3H,br) 。

【０１０６】実施例２３１−アミノ−２−［４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル）−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン
−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例
示化合物番号１３２の化合物） ４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノメチル）チオフェンを用い、参考例１２及び実
施例１と同様に反応を行って、収率５２％で目的物を得
た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3297, 3128, 1806, 1
643, 1567, 1528 。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):0.98(6H, t, J=7H
z), 3.65(2H, s), 4.24(2H, s), 4.61(2H, d, J=5Hz),
5.66-5.79(2H, m), 6.41(1H, s), 6.65(1H, s),7.53(3
H, br) 。

【０１０７】実施例２４１−アミノ−２−［４−（５−ピロリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン （例示化合物番号５
８の化合物） ４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ］−２−（ピロリジノメチ
ル）チオフェンを用い、参考例１２及び実施例１と同様
に反応を行って、収率５６％で目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3296, 3130, 1806, 1
641, 1567, 1527,1480。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):1.67-1.72(4H, m),
2.47(4H, s), 3.67(2H, s), 4.24(2H, s), 4.61(2H, d,
J=5Hz), 5.67-5.79(2H, m), 6.42(1H, s),6.64(1H,
s), 7.53(3H, br) 。

【０１０８】実施例２５１−アミノ−２−［４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−３−チエニル］−２−シス−ブテン−１−
イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン・塩酸塩
（例示化合物番号１０７の化合物） １−アミノ−２−［４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−３−チエニルオキシ］−２−シス−ブテン
−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオンを用
い、実施例２と同様に反応を行って、収率１００％で目
的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3297, 3127, 2944, 2
652, 1806, 1644,1560, 1528。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):2.71(6H, s), 4.25
(2H, s), 4.39(2H, s),4.67(2H, d, J=5Hz), 5.68-5.80
(2H, m), 6.77(1H, s), 7.07(1H, s), 7.72(2H,br), 8.
09(1H, t, J=6Hz), 10.46(1H, br)。

【０１０９】実施例２６１−アミノ−２−［４−（５−ピロリジンメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオン・塩酸塩 （例示化合
物番号５８の化合物） １−アミノ−２−［４−（５−ピロリジノメチル−３−
チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
ノ］シクロブテン−３，４−ジオンを用い、実施例２と
同様に反応を行って、収率１００％で目的物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr):3299, 3127, 2941, 1
805, 1645, 1562,1528。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆):1.85-2.03(4H, m),
3.03-3.10(2H, m),3.30-3.45(2H, m), 4.25(2H, s), 4.
46(2H, d, J=5Hz), 4.67(2H, d, J=5Hz),5.68-5.79(2H,
m), 6.73(1H, s), 7.09(1H, s), 7.70(2H, br), 8.04
(1H, t, J=6Hz), 10.65(1H, br) 。

【０１１０】参考例１４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル ４−アセトキシ−２−チオフェンカルボン酸１０ｇを過
剰のジアゾメタンのエーテル溶液で、室温で１０分間処
理し、エーテルを留去して、粗メチルエステルを得た。
このエステル9.9 ｇをメタノール１００mlに溶解し、無
水炭酸カリウム4.6 ｇを加え、室温にて４時間撹拌し
た。反応液に水を加え、析出物を濾去して、濾液を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、結
晶性の目的化合物6.3 ｇを得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3313, 2733, 1583,
1464, 1271。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.88(3H, s), 6.62(1
H, s), 7.41(1H,s)。

【０１１１】参考例２４−［（４−Ｎ−フタルイミジル−２−シス−ブテン−
１−イル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
エステル ４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル8.8 ｇのジメチルホルムアミド溶液１２０mlに５５
％油性水素化ナトリウム2.43ｇを加え、室温で２時間撹
拌した。反応液に４−フタルイミド−１−クロル−２−
シス−ブテン13.8ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗滌した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０％
酢酸エチル含有ヘキサン流出部より18.25 ｇの結晶性目
的化合物を得た。 融点：１１８℃。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.88(3H, s), 4.38(2
H, d), 4.85(2H, d),5.4-6.1(2H, m), 6.70(1H, s), 7.
48(1H, s), 7.6-8.1(4H, m)。

【０１１２】参考例３４−（４−アミノ−２−シス−ブテン−１−イルオキ
シ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル ４−（４−Ｎ−フタルイミジル−２−シス−ブテン−１
−イルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル4.3 ｇのエタノール溶液６０mlにヒドラジンモノハ
イドレート1.2ml を加え、３時間加熱還流した。溶媒を
留去し、残渣に塩化メチレンを加え、冷却した１０％水
酸化ナトリウム水で３回洗滌した後、少量の飽和食塩水
で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、溶媒を留去
し、2.6ｇの油状の目的化合物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (liquid): 3360, 3100, 170
5, 1550, 1442, 1073。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.41(2H, d, J=13H
z), 3.87(3H, s), 4.56(2H, d, J=11Hz), 5.73(2H, m),
6.55(1H, s), 7.41(1H, s)。

【０１１３】参考例４４−（５−ヒドロキシメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルアミン 水素化アルミニウムリチウム８５０mgをテトラヒドロフ
ラン２０mlに懸濁し、４−（４−アミノ−２−シス−ブ
テン−１−イルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メ
チルエステル2.6 ｇのテトラヒドロフラン溶液６０mlを
加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、４％水酸
化ナトリウム水3.4ml を加え、過剰の試薬を分解し、析
出した白色沈澱を濾過した。濾液を濃縮し、1.57ｇの油
状の目的化合物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (liquid): 3350, 2860, 162
5, 1560, 1390, 1170,1080。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.35(2H, s), 4.52(2
H, s), 4.68(2H, s),5.75(2H, m), 6.20(1H, s), 6.78
(1H, s) 。

【０１１４】参考例５４−（５−ヒドロキシメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルトリフルオロアセトアミド ４−（５−ヒドロキシメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルアミン1.62ｇのクロロホル
ム３０ml溶液に氷冷下トリエチルアミン1.64mlを加え、
次いで無水トリフルオロ酢酸1.2ml を徐々に加えた。室
温で、３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出
した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩
水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、３０−４０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
1.2 ｇの結晶性の目的化合物を得た。 融点：１０６−１０８℃。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (KBr): 3293, 1699, 1570,
1351, 1187, 1011。 NMR スペクトル，δppm (DMSO-d₆): 3.90(2H, m), 4.51
(2H, d, J=6Hz), 4.60(2H, d, J=6Hz), 5.41(2H, t, J=
6Hz), 5.68(1H, m), 5.75(1H, m), 6.44(1H, s), 6.63
(1H, s)。

【０１１５】参考例６４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルトリフルオロアセトアミド ４−（５−ヒドロキシメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルートリフルオロアセトアミ
ド0.5 ｇのジメチルスルホキシド４０ml溶液にトリエチ
ルアミン１５mlを加えた。反応混合物に撹拌下、３酸化
硫黄・ピリジン複合体4.0 ｇのジメチルスルホキシド２
０ml溶液を室温で滴下した。室温で１時間撹拌したの
ち、氷水中にあけ酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエタノール２０ml
に溶しピペリジン0.5ml を加え、室温で４時間撹拌し
た。反応液に過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、３
０分間室温で撹拌したのち、水で希釈し酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（２mm，展開溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、３９５mgの油状
の目的化合物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (liquid): 3300, 1705, 155
8, 1343, 1170, 990。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.67(2H, s), 4.08(2
H, t, J=6Hz), 4.59(2H, d, J=6Hz), 5.71(1H, m), 5.9
4(1H, m), 6.20(1H, s), 6.70(1H, brs)。

【０１１６】参考例７４−（４−アミノ−２−シス−ブテン−１−イルオキ
シ）−２−（ピペリジノメチル）チオフェン ４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−
２−シス−ブテン−１−イルトリフルオロアセトアミド
７２０mgのメタノール２５ml溶液に、１０％炭酸カリウ
ム溶液１０mlを加え、室温で５時間撹拌した。飽和食塩
水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、４９５mgの油状の目的化合物を得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (liquid): 3360, 1560, 134
0, 1120, 858。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃): 3.41(2H, d, J=6Hz),
3.59(2H, s), 4.52(2H, d, J=5Hz), 5.74(2H, m), 6.1
3(1H, s), 6.61(1H,s)。

【０１１７】参考例８４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル２．３７ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を
５５％水素化ナトリウム６４０ｍｇのジメチルホルムア
ミド５０ｍｌサスペンジョンに氷冷下滴下し、同温度で
３０分撹拌した。このものに４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−シス−ブテン−１−イルメタンスル
ホナート〔メタンスルホニルクロリド１．７０ｍｌを４
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シス−ブテ
ン−１−オール３．７０ｇ及びトリエチルアミン２．３
ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に氷冷下加え、１時間
同温度で撹拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して合成した。〕のジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を氷冷下滴下した。室
温で３時間撹拌した後、反応液を希塩酸で中和し、エー
テルで３回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５から３０／７
０）で精製し、油状の目的物３．９０ｇを得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (neat) ：3381, 2978, 171
3, 1446, 1254, 1172。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) :1.45(9H, s), 3.83(2
H, d, J=5Hz), 3.87(3H, s), 4.61(2H, d, J=4Hz), 4.6
2(1H, br), 5.70(1H, m), 5.76(1H, m),6.59(1H, s),
7.42(1H,s) 。

【０１１８】参考例９４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸 １５％水酸化カリウム水溶液１００ｍｌを４−〔４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シス−ブテン
−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボン酸メチル
エステル２５．８ｇのメタノール４００ｍｌ溶液に加
え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、メタノールを減
圧下留去し、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、固体の
目的物２４．７ｇを得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1（KBr)：3372, 2989, 1675,
1579, 1445, 1283,1163。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.45(9H, s), 3.84
(2H, s), 4.63(2H, d,J=5Hz), 4.66(1H, br), 5.70(1H,
m), 5.77(1H, m), 6.68(1H, s), 7.50(1H,s)。

【０１１９】参考例１０４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（ピペリジノカル
ボニル）チオフェン １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）８００ｍｇを４−〔４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シス−ブテン
−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボン酸１．０
ｇ及びピペリジン４２５ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶
液に加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を
水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を希塩酸
及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトン／塩化メチレ
ン＝１／９９から４／９６）で精製し、固体の目的物
１．０５ｇ得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1（KBr)：3325, 2935, 1708,
1605, 1555, 1454,1169。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.45(9H, s), 1.59-
1.73(6H, m), 3.63-3.66(4H, m), 3.83(2H, s), 4.59(2
H, d, J=6Hz), 4.66(1H, br), 5.69(1H, m),5.77(1H,
m), 6.41(1H, s), 6.90(1H, s)。

【０１２０】参考例１１４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（ピペリジノメチ
ル）チオフェン ４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（ピペリジノカル
ボニル）チオフェン１４．７ｇのテトラヒドロフラン溶
液１００ｍｌを、氷冷下水素化リチウムアルミニウム
３．０ｇのテトラヒドロフラン４００ｍｌサスペンジョ
ンに滴下した。反応液を室温で６時間撹拌した後、４％
水酸化ナトリウム水溶液を１５ｍｌ加え、生じた沈澱を
濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：アセトン／塩化
メチレン＝５／９５から３０／７０）で精製し、油状の
目的物１１．５ｇを得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (neat) ：3350, 2935, 171
0, 1563, 1454, 1365,1172。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.45(9H, s), 1.56-
1.76(6H, m), 2.43(4H, s), 3.59(2H, s), 3.83(2H, t,
J=5Hz), 4.55(2H, d, J=6Hz), 4.61(1H, br),5.68(1H,
m),5.78(1H, m), 6.15(1H, s), 6.60(1H, s)。

【０１２１】参考例１２４−（４−アミノ−２−シス−ブテン−１−イルオキ
シ〕−２−（ピペリジノメチル）チオフェン ４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（ピペリジノメチ
ル）チオフェン１．１０ｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌ
にヨードトリメチルシラン０．８０ｍｌの塩化メチレン
溶液５ｍｌを室温でゆっくり滴下した。室温で３０分撹
拌した後、５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌにあ
け、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、油状の目
的物８００ｍｇを得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (neat) ：3360, 1560, 134
0, 1120, 858 。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：3.41(2H, d, J=6H
z), 3.59(2H, s), 4.52(2H, d, J=5Hz), 5.74(2H, m),
6.13(1H, s), 6.61(1H, s) 。

【０１２２】参考例１３４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）チオフェン ４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸とジメチルアミンを用い、参考例１０及び１１と同
様の方法で反応を行って、目的物を８５％の収率で得
た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (film) ：3350, 2976, 170
9, 1564, 1365, 1173,1023。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.45(9H, s), 2.29
(6H, s), 3.56(2H, s),3.83(2H, t, J=5Hz), 4.56(2H,
d, J=6Hz), 4.63(1H, br), 5.68(1H, m), 5.78(1H, m),
6.18(1H, s), 6.61(1H, s) 。

【０１２３】参考例１４４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノメチル）チオフェン ４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸とジエチルアミンを用い、参考例１０及び１１と同
様の方法で反応を行って、目的物を５１％の収率で得
た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (film) ：3351, 2972, 170
2, 1563, 1513, 1251,1172, 1018。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.07(6H, t, J=7H
z), 1.45(9H, s), 2.57(4H, q, J=7Hz), 3.73(2H, s),
3.84(2H, t, J=5Hz), 4.55(2H, d, J=6Hz),4.58(1H, b
r), 5.68(1H, m), 5.78(1H, m), 6.15(1H, s), 6.60(1
H, s)。

【０１２４】参考例１５４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕−２−（ピロリジノメチ
ル）チオフェン ４−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シ
ス−ブテン−１−イルオキシ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸とピロリジンを用い、参考例１０及び１１と同様の
方法で反応を行って、目的物を７９％の収率で得た。 IRスペクトル，ν_max cm^-1 (film) ：3350, 2972, 171
0, 1564, 1514, 1365,1171, 1018。 NMR スペクトル，δppm (CDCl₃) ：1.45(9H, s), 1.60-
1.85(4H, m), 2.58(4H, s), 3.73(2H, s), 3.83(2H, t,
J=6Hz), 4.55(2H, d, J=6Hz), 4.64(1H, br),5.68(1H,
m), 5.78(1H, m), 6.15(1H, s), 6.63(1H, s)。

【０１２５】参考例１６４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル ４−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸１９．０ｇ
とトリエチルアミン４０．０ｇの塩化メチレン溶液４０
０ｍｌに０℃でクロロギ酸エチル２８．６ｇをゆっくり
滴下し、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣にメタノール４００ｍｌを加え、この
混合液にナトリウムメチラート３５．０ｇを０℃でゆっ
くり加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、メタ
ノールを減圧濃縮し、希塩酸で酸性としてから酢酸エチ
ルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０から３０／７
０）で精製し、固体の目的化合物１７．１ｇを得た。こ
の化合物のIRスペクトル及びNMR スペクトルは、参考例
１の化合物のものと同一であった。

【０１２６】参考例１７４−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル ３−ヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメ
チルエステル１３．６ｇをジメチルスルホキシド１４０
ｍｌ及び水２８ｍｌに溶解した。リチウムクロライド２
０ｇ及び酢酸３．６ｍｌを加え、還流した。３０分、６
０分及び９０分後にそれぞれ、酢酸１．８ｍｌを加え
た。１４０分後に、氷水にあけ、１Ｎ−塩酸を加え、ｐ
Ｈ３にし、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わ
せ、５％炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、１８〜２１％酢酸エチル含有ヘキ
サン流出部より、４．０１ｇの固体の目的物を得た。 融点：８７−８９℃。 また、この化合物のIRスペクトル及びNMR スペクトル
は、参考例１の化合物のものと同一であった。

【０１２７】参考例１８４−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル ４−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸カリウム塩
（４−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸と水酸化
カリウムから調製）１．００ｇにジメチルホルムアミド
５０ｍｌおよび沃化メタン５ｍｌを加え、室温で１夜撹
拌した。反応終了後、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗滌した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸
エチル／ヘキサン＝１０／９０から３０／７０）で精製
し、３５７ｍｇの固体の目的化合物を得た。この化合物
のIRスペクトルおよびNMR スペクトルは参考例１の化合
物のものと同じであった。

【０１２８】試験例１モルモットの心房テスト 自発性搏動を行なっているモルモットの右心房を摘出
し、４０ｍｌのクレブス−ヘンセライト(Krebs-Henseli
te) 溶液中に懸垂し、トランスジューサーとの間に１ｇ
の張力を負荷した。３７℃にて一定の通気を行なった。
１０^-6g/mlヒスタミンを投与し、コントロールとして心
搏数を記録した。被験化合物を１μｇ／ｍｌの濃度にな
るように加え、３分間後に１０^-6g/mlヒスタミンを投与
した時の心搏数を計測した。対照群に対する抑制率（Ｒ
％）を次式で算出した。 Ｒ＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の心搏数 Ｂ：被験薬物投与群の心搏数 その結果、実施例番号１５、１８、１９及び２０の化合
物は３５％以上の強力な抑制作用を示した。

【０１２９】試験例２ヘリコバクター ピロリに対する抗菌作用 抗菌力評価は、ヘリコバクター ピロリ(Helicobacter
Pylori) 9470株を用い、本発明化合物のヘリコバクター
ピロリに対するＭＩＣ(Minimum InhibitoryConcentra
tion : 最小発育阻止濃度）値を求めることによった。
ヘリコバクター ピロリを平板培地上で４日間培養し
た。培地にはブレインハートインヒュージョン寒天（Ｄ
ｉｆｃｏ社製）を規定量の蒸留水に溶解し、オートクレ
ーブで滅菌した後、ウマ血液（日本生物材料社製）を７
％となるように分注して固化したものを用いた。微好気
条件下、３７℃で４日間培養したヘリコバクター ピロ
リを生理食塩水中で菌量が約１０⁸ ＣＦＵ／ｍｌとなる
ように懸濁した。懸濁液を１００倍希釈し、その約１０
μｌをＭＩＣ測定用培地上に接種した。ＭＩＣ測定用培
地には、前培養用培地と組成が同じものを用いた。本発
明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し
滅菌蒸留水で２倍希釈系列にした溶液と培地とを１：９
９の割合で混合し、シャーレ上で固化したものをＭＩＣ
測定用培地とした。前培養と同様にしてヘリコバクター
ピロリを微好気条件下、３７℃において３日間培養
した。培養終了後、接種部分の菌の生育を肉眼で観察
し、菌の生育のみられなかった本発明化合物の最小濃度
をＭＩＣとした。その結果、実施例番号１５、１８、１
９及び２０の化合物は強力な抗菌作用を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＬ 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２１１ 7602−4Ｃ 409/12 ３０７ 7602−4Ｃ 413/12 ３３３ 7602−4Ｃ 417/12 ３３３ 9051−4Ｃ (72)発明者 蔵田 等司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (42)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は、３−８員環状アミノ基又はジーＣ₁ −Ｃ₄ アル
   キルアミノ基を示し、 Ｒ² 及びＲ₃ は、同一または異なって、水素原子、Ｃ₁
   −Ｃ₆ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基
   （該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルコキシ、ジーＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、Ｃ₃
   −Ｃ₆ シクロアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール又は窒素原
   子、酸素原子及び硫黄原子からなる原子群から選択され
   るヘテロ原子を有する５乃至６員環ヘテロアリールを示
   す。）、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルキニ
   ル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル基又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリ
   ール基を示す。］を有するチエニルオキシブテニル誘導
   体及びその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２
   −，３−若しくは４−メチルピペリジノ基、３，５−ジ
   メチルピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、ヘ
   キサヒドロアゼピノ基、ヘプタメチレンイミノ基、モル
   ホリノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジ
   プロピルアミノ基である請求項１のチエニルオキシブテ
   ニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２
   −，３−若しくは４−メチルピペリジノ基、ヘキサヒド
   ロアゼピノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基、ジエ
   チルアミノ基又はジプロピルアミノ基である請求項１の
   チエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容され
   る塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジメ
   チルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ
   基である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及び
   その薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹ がピペリジノ基である請求項１のチエ
   ニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される
   塩。
6. 【請求項６】Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原
   子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アル
   キル基（該置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、
   Ｃ₁−Ｃ₂ アルコキシ、ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミ
   ノ、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル、Ｃ₆ アリール、フリ
   ル、チエニル、オキサゾリル又はチアゾリルを示
   す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニ
   ル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル基又はＣ₆ アリール基
   である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びそ
   の薬理上許容される塩。
7. 【請求項７】Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原
   子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₃ アル
   キル基（該置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；
   Ｃ₁−Ｃ₂ アルコキシ；ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミ
   ノ；Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル；フエニル；メチル、メ
   トキシ、フルオロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置
   換されたフエニル；フリル；又はチエニルを示す。）、
   Ｃ₃ −Ｃ₄ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ
   ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル基、フエニル基又はメチル、メ
   トキシ、フルオロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置
   換されたフエニル基である請求項１のチエニルオキシブ
   テニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
8. 【請求項８】Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、
   ２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，
   ２ートリフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、
   ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、３−
   クロロプロピル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプ
   タフルオロブチル基、２−シアノエチル基、３−シアノ
   プロピル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロ
   ピル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルア
   ミノプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチ
   ルメチル基、ベンジル基、２−，３−若しくは４−メチ
   ルベンジル基、２−，３−若しくは４−メトキシベンジ
   ル基、２−，３−若しくは４−フルオロベンジル基、２
   −，３−若しくは４−クロロベンジル基、ピペロニル
   基、２−若しくは３−フリルメチル基、２−若しくは３
   −チエニルメチル基、アリル基、メタアリル基、プロパ
   ギル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペ
   ンチル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
   ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
9. 【請求項９】Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、
   ２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，
   ２ートリフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、
   ３−クロロプロピル基、２−シアノエチル基、シクロプ
   ロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、
   ２−，３−若しくは４−メトキシベンジル基、２−フリ
   ルメチル基、２−チエニルメチル基、アリル基、プロパ
   ギル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
   ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
10. 【請求項１０】Ｒ² が水素原子、メチル基、エチル基、
    プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
    基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，
    ２，２ートリフルオロエチル基、３−クロロプロピル
    基、２−シアノエチル基、アリル基、プロパギル基又は
    フェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
11. 【請求項１１】Ｒ² が水素原子、メチル基、イソプロピ
    ル基、ブチル基、２−フルオロエチル基又は２−クロロ
    エチル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
12. 【請求項１２】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２
    −，３−若しくは４−メチルピペリジノ基、３，５−ジ
    メチルピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、ヘ
    キサヒドロアゼピノ基、ヘプタメチレンイミノ基、モル
    ホリノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジ
    プロピルアミノ基であり、 Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ
    ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基（該置
    換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₂ ア
    ルコキシ、ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₆
    シクロアルキル、Ｃ₆ アリール、フリル、チエニル、オ
    キサゾリル又はチアゾリルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アル
    ケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
    アルキル基又はＣ₆ アリール基である請求項１のチエニ
    ルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
13. 【請求項１３】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２
    −，３−若しくは４−メチルピペリジノ基、ヘキサヒド
    ロアゼピノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基、ジエ
    チルアミノ基又はジプロピルアミノ基であり、 Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ
    ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₃ アルキル基（該置
    換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ₁−Ｃ₂ ア
    ルコキシ；ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ；Ｃ₃ −Ｃ₆
    シクロアルキル；フエニル；メチル、メトキシ、フルオ
    ロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置換されたフエニ
    ル；フリル；又はチエニルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アル
    ケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
    アルキル基、フエニル基又はメチル、メトキシ、フルオ
    ロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置換されたフエニ
    ル基である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩。
14. 【請求項１４】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジ
    メチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミ
    ノ基であり、 Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，３，
    ３，３−ペンタフルオロプロピル基、３−クロロプロピ
    ル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
    チル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、
    ２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−
    ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル
    基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
    ベンジル基、２−，３−若しくは４−メチルベンジル
    基、２−，３−若しくは４−メトキシベンジル基、２
    −，３−若しくは４−フルオロベンジル基、２−，３−
    若しくは４−クロロベンジル基、ピペロニル基、２−若
    しくは３−フリルメチル基、２−若しくは３−チエニル
    メチル基、アリル基、メタアリル基、プロパギル基、２
    −ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又
    はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
15. 【請求項１５】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジ
    メチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、 Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプ
    ロピル基、２−シアノエチル基、シクロプロピルメチル
    基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、２−，３−若
    しくは４−メトキシベンジル基、２−フリルメチル基、
    ２−チエニルメチル基、アリル基、プロパギル基、シク
    ロプロピル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
16. 【請求項１６】Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジ
    メチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、 Ｒ² が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
    ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−クロロプロピル基、２−シアノエチ
    ル基、アリル基、プロパギル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
17. 【請求項１７】Ｒ¹ がピペリジノ基であり、 Ｒ² が水素原子、メチル基、イソプロピル基、ブチル
    基、２−フルオロエチル基又は２−クロロエチル基であ
    り、 Ｒ³ が水素原子である請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
18. 【請求項１８】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
    チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
    ノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求項１のチ
    エニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される
    塩。
19. 【請求項１９】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−メチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
    −３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
    アミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求項１
    のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容さ
    れる塩。
20. 【請求項２０】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−イソプロピルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
    −イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請
    求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上
    許容される塩。
21. 【請求項２１】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−ブチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
    −３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
    アミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求項１
    のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容さ
    れる塩。
22. 【請求項２２】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）
    −２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−
    ３，４−ジオンである請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
23. 【請求項２３】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−フルオロエチルアミノ）−２−［４−（５−
    ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−
    ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
    ンである請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及び
    その薬理上許容される塩。
24. 【請求項２４】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びそ
    の薬理上許容される塩。
25. 【請求項２５】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−シアノエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びそ
    の薬理上許容される塩。
26. 【請求項２６】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−プロパルギルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
    −イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請
    求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上
    許容される塩。
27. 【請求項２７】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−アミノ−２−［４−（５−ピロリジノメチル−３−
    チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
    ノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求項１のチ
    エニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許容される
    塩。
28. 【請求項２８】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ピロリジノメチル−３−チエニルオキシ）
    −２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−
    ３，４−ジオンである請求項１のチエニルオキシブテニ
    ル誘導体及びその薬理上許容される塩。
29. 【請求項２９】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ロリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    である請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びそ
    の薬理上許容される塩。
30. 【請求項３０】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−ブチルアミノ−２−［４−（５−ジメチルアミノメ
    チル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−
    イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求
    項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許
    容される塩。
31. 【請求項３１】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ジエチルアミノメチル−３−チエニルオキ
    シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
    ン−３，４−ジオンである請求項１のチエニルオキシブ
    テニル誘導体及びその薬理上許容される塩。
32. 【請求項３２】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ジ
    エチルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス
    −ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジ
    オンである請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩。
33. 【請求項３３】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ジ
    プロピルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シ
    ス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−
    ジオンである請求項１のチエニルオキシブテニル誘導体
    及びその薬理上許容される塩。
34. 【請求項３４】一般式（Ｉ）の化合物が、 １−ブチルアミノ−２−［４−（５−ジエチルアミノメ
    チル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−
    イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオンである請求
    項１のチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理上許
    容される塩。
35. 【請求項３５】請求項１のチエニルオキシブテニル誘導
    体及びその薬理上許容される塩を有効成分とする抗潰瘍
    剤。
36. 【請求項３６】有効成分が、 Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２−，３−若しく
    は４−メチルピペリジノ基、３，５−ジメチルピペリジ
    ノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼ
    ピノ基、ヘプタメチレンイミノ基、モルホリノ基、ジメ
    チルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ
    基であり、 Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ
    ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基（該置
    換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₂ ア
    ルコキシ、ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ、Ｃ₃ −Ｃ₆
    シクロアルキル、Ｃ₆ アリール、フリル、チエニル、オ
    キサゾリル又はチアゾリルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アル
    ケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
    アルキル基又はＣ₆ アリール基であるチエニルオキシブ
    テニル誘導体及びその薬理上許容される塩である請求項
    ３５の抗潰瘍剤。
37. 【請求項３７】有効成分が、 Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、２−，３−若しく
    は４−メチルピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、
    モルホリノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又
    はジプロピルアミノ基であり、 Ｒ² 及びＲ³ が同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ
    ₅ アルキル基、置換されたＣ₁ −Ｃ₃ アルキル基（該置
    換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ₁−Ｃ₂ ア
    ルコキシ；ジーＣ₁ −Ｃ₂ アルキルアミノ；Ｃ₃ −Ｃ₆
    シクロアルキル；フエニル；メチル、メトキシ、フルオ
    ロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置換されたフエニ
    ル；フリル；又はチエニルを示す。）、Ｃ₃ −Ｃ₄ アル
    ケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₄ アルキニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
    アルキル基、フエニル基又はメチル、メトキシ、フルオ
    ロ、クロロ若しくはジメチルアミノで置換されたフエニ
    ル基であるチエニルオキシブテニル誘導体及びその薬理
    上許容される塩である請求項３５の抗潰瘍剤。
38. 【請求項３８】有効成分が、 Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ
    基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ基であり、 Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，３，
    ３，３−ペンタフルオロプロピル基、３−クロロプロピ
    ル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
    チル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、
    ２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−
    ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル
    基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
    ベンジル基、２−，３−若しくは４−メチルベンジル
    基、２−，３−若しくは４−メトキシベンジル基、２
    −，３−若しくは４−フルオロベンジル基、２−，３−
    若しくは４−クロロベンジル基、ピペロニル基、２−若
    しくは３−フリルメチル基、２−若しくは３−チエニル
    メチル基、アリル基、メタアリル基、プロパギル基、２
    −ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又
    はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子であるチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩である請求項３５の抗潰瘍
    剤。
39. 【請求項３９】有効成分が、 Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基
    又はジエチルアミノ基であり、 Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプ
    ロピル基、２−シアノエチル基、シクロプロピルメチル
    基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、２−，３−若
    しくは４−メトキシベンジル基、２−フリルメチル基、
    ２−チエニルメチル基、アリル基、プロパギル基、シク
    ロプロピル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子であるチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩である請求項３５の抗潰瘍
    剤。
40. 【請求項４０】有効成分が、 Ｒ¹ がピロリジノ基、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基
    又はジエチルアミノ基であり、 Ｒ² が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
    ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−フルオロ
    エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２ートリフル
    オロエチル基、３−クロロプロピル基、２−シアノエチ
    ル基、アリル基、プロパギル基又はフェニル基であり、 Ｒ³ が水素原子であるチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩である請求項３５の抗潰瘍
    剤。
41. 【請求項４１】有効成分が、 Ｒ¹ がピペリジノ基であり、 Ｒ² が水素原子、メチル基、イソプロピル基、ブチル
    基、２−フルオロエチル基又は２−クロロエチル基であ
    り、 Ｒ³ が水素原子であるチエニルオキシブテニル誘導体及
    びその薬理上許容される塩である請求項３５の抗潰瘍
    剤。
42. 【請求項４２】有効成分が、 １−アミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル−３−
    チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
    ノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬理上許容
    される塩、 １−メチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
    −３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
    アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬理上
    許容される塩、 １−イソプロピルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
    −イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその
    薬理上許容される塩、 １−ブチルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノメチル
    −３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イル
    アミノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬理上
    許容される塩、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）
    −２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−
    ３，４−ジオン及びその薬理上許容される塩、 １−（２−フルオロエチルアミノ）−２−［４−（５−
    ピペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−
    ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオ
    ン及びその薬理上許容される塩、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    及びその薬理上許容される塩、 １−（２−シアノエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ペリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    及びその薬理上許容される塩、 １−プロパルギルアミノ−２−［４−（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１
    −イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその
    薬理上許容される塩、 １−アミノ−２−［４−（５−ピロリジノメチル−３−
    チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミ
    ノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬理上許容
    される塩、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ピロリジノメチル−３−チエニルオキシ）
    −２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−
    ３，４−ジオン及びその薬理上許容される塩、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ピ
    ロリジノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブ
    テン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン
    及びその薬理上許容される塩、 １−ブチルアミノ−２−［４−（５−ジメチルアミノメ
    チル−３−チエニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−
    イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬
    理上許容される塩、 １−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−
    ［４−（５−ジエチルアミノメチル−３−チエニルオキ
    シ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテ
    ン−３，４−ジオン及びその薬理上許容される塩、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ジ
    エチルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シス
    −ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−ジ
    オン及びその薬理上許容される塩、 １−（２−クロロエチルアミノ）−２−［４−（５−ジ
    プロピルアミノメチル−３−チエニルオキシ）−２−シ
    ス−ブテン−１−イルアミノ］シクロブテン−３，４−
    ジオン及びその薬理上許容される塩並びに１−ブチルア
    ミノ−２−［４−（５−ジエチルアミノメチル−３−チ
    エニルオキシ）−２−シス−ブテン−１−イルアミノ］
    シクロブテン−３，４−ジオン及びその薬理上許容され
    る塩からなる群から選ばれる化合物である請求項３５の
    抗潰瘍剤。