WO1994019334A1 - Derive du pf 1022 utilise comme depsipeptide cyclqiue - Google Patents

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WO1994019334A1
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Makoto Ohyama
Maki Ohishi
Yumiko Okada
Masao Koyama
Shinjiro Sumi
Yasushi Murai
Masauki Takagi
Tadaaki Okada
Osamu Sakanaka
Toshio Yoneta
Katsuharu Iinuma
Seiji Shibahara
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel derivative having a cyclic tetrapsidepeptide basic structure common to a cyclic depsipeptide PF1022 substance exhibiting anthelmintic activity and exhibiting excellent anthelmintic activity, and an anthelmintic agent containing the derivative.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel PF1022 derivative according to the present invention shows excellent anthelmintic activity capable of controlling parasitic parasites in animals, and is useful as an anthelmintic agent.
  • the PF1022 substance is a cyclic debpeptide compound found as a result of a search for an anthelmintic compound against Trichoderma cerevisiae (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-35796, European Patent Application No. 0382173A2). No., J. Antibiotics, ⁇ ⁇ ,
  • the PF 1022 substance is a filamentous fungus PF 1022 strain belonging to Agonorayce tales (deposit number FERM BP-2671 under the terms of the Budapest Treaty; It is a fermentation product produced by cultivation (deposited with the Biotechnology Institute of Technology), and is a cyclic debpeptide represented by the following formula (A).
  • A Agonorayce tales
  • This PF 1022 substance is composed of L-N-methylylisine [(CH 3 ) 2 -CH CH 2 -CH (NH-CH 3 ) C00H] and D-? L acid! : CH 3 -CH (0H) C00H] and D-phenyl lactic acid [C 6 H 5 -CH 2 -CH (0H) C00H] via ester bond and amide bond
  • equation (A) L-N-methylylisine [(CH 3 ) 2 -CH CH 2 -CH (NH-CH 3 ) C00H] and D-? L acid! : CH 3 -CH (0H) C00H] and D-phenyl lactic acid [C 6 H 5 -CH 2 -CH (0H) C00H] via ester bond and amide bond
  • Lac represents the N-methyl ⁇ isine residue represented by
  • the substance PF1022 E is an unpublished new compound.
  • Each of the PF 1022 substances and the PF 1022 B to E substances having anthelmintic activity described above has a macrocyclic tetradepsipeptide structure as a basic skeleton.
  • a major structural feature is that it has carbon in the molecule.
  • the basic structure of cyclodepsipeptide of these PF 1022 substance groups is a 24-membered group connected via four ester bonds and four amide bonds. It forms a ring, and can be presumed to have an important role in the development of biological activity.
  • a disease called parasite disease can cause significant damage to human and animal health and agriculture.
  • New and useful anthelmintic active substances and advantageous methods of producing anthelmintic active substances Finding is always a challenge.
  • the present inventors have paid attention to the above points, and conducted research with a view to producing and providing a new analogous substance of the PF1022 substance.
  • Oyama et al. Previously proposed a method consisting of the steps shown in the following reaction scheme (A) as a production method by total synthesis of the PF1022 substance. Hei 4-131139 (filed on May 22, 1392); see JP-A-5-320148 (published December 3, 1993). Reaction path diagram (A)
  • the present inventors conducted various studies with the aim of providing novel cyclic depsipeptides having a basic cyclic tetradepsipeptide structure common to the PF1022 substance, but exhibiting anthelmintic activity superior to that of the PF1022 substance.
  • one or more of the benzyl groups in the benzyl groups of the PF1022, PF1022B, or PF1022E substances are converted to cyclone under mild reaction conditions in the presence of an oral dime catalyst. It has been found that a series of novel derivatives or analogs of the PF1022 substance can be synthesized by hydrogenation to a xyl group or chemical modification by substitution on the phenyl group.
  • a series of novel derivatives or analogs of the PF1022 substance can be synthesized by hydrogenation to a xyl group or chemical modification by substitution on the phenyl group.
  • L-MeLeu LN-methylloisine
  • L-lysine and various hydroxyhydroxycarboxylic acids especially D- or i-lactic acid derivatives which may have a substituent on the carbon at position i3
  • the condensed group is condensed by an amide bond, and the condensed product is further appropriately condensed to form a chain of tetradepsipeptide, and when the latter is cyclized, a series of PF It was found that a new derivative of 1022 could be synthesized by total synthesis. This time, a series of novel PF1D22 derivatives synthesized by the present inventors as described above are generally described below.
  • R 2 and R 4 are each a cyclohexylmethyl group or a benzyl group, and R 1 and R 3 are each a methyl group or a cyclohexylmethyl group or X, Y, ⁇ and Q are each a methyl group, provided that at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is cyclo.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each a straight or branched alkyl group having 1 to 11 carbon atoms which may be the same or different; Where X, Y, ⁇ and Q are each Or (iii) each of R 1 and R 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, which may be the same or different; 2 and R 4 are each an unsubstituted benzyl group, and X, ⁇ , ⁇ , and Q are each a methyl group, provided that when R 1 is a methyl group, R 3 is a methyl group Or (iv) R 1 , R 2 and R 3 are each a straight or branched alkyl group having 1 to 11 carbon atoms which may be the same or different, and R 4 is A benzyl group with or without substituents on the nucleus, wherein X, ⁇ , Z and Q are each a methyl group or (v
  • the novel PF 1022 derivative of the above general formula (I) is a hydrogenated derivative of a PF 1022 substance of the following general formula (I_i-a), a hydrogenated derivative of a PF1022B substance of the general formula (Iib), ii) the cyclic depsipeptide of the general formula (i-), the cyclic depsipeptide of the general formula (I-iv), Preferred embodiments include cyclic depsipeptides of general formula (I-v), cyclic depsipeptides of general formula (I-vi-a) and cyclic depsipeptides of general formula (I-vi-b) (1)
  • R 2a and R 4a are cyclohexylmethyl groups or benzyl groups, provided that at least one of R 2a and R 4a is a cyclohexylmethyl group.
  • R lb , R 2b , R 3b and R 4b are cyclohexylmethyl or benzyl, provided that at least one of R lb , R 2b , R 3b and R 4b is One of them is a hexylmethyl group.
  • R lc , R 2C , R 3C and R 4C may be the same or different from each other, and each may have 1 to 11 straight-chain or branched alkyl groups, particularly alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1d and R 3d each may be the same or different and may be a linear or branched alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, particularly an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, provided that R ld And R 3d are not a methyl group at the same time.].
  • R le , R 2e and R 3e each may be the same or different and may be a linear or branched alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, particularly an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • L and M are each independently hydrogen or a substituent, especially a halo group, a hydroxy group, an alkoxy group, a lower alkoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an alkylcarboxy group, a tetrahydro group; Represents a vinyloxy group or a trityloxy group].
  • X e, Y a, and the Z a and Q also one least for the the Chi sales of a but rather to preferred or all Ri and others hydrogen der Ri methylation groups Dare X a and Z a menu or chill group and Y a and Q a is hydrogen
  • cyclic Depushipepuchi de also is rather to which the X a and Z a are represented by a Y a and Q a blame ethyl group] with hydrogen
  • G ′, L ′, and M ′ each independently represent a substituent, particularly a noro group, a hydroxy group, an alkoxy group: a lower alkoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an alkylcarboxy group. Or a tetrahydroxylyloxy- or trityloxyloxy group).
  • G ′, L ′ and M ′ each independently represent a substituent, particularly a noro group, a hydroxy group, an alkoxy group, a lower alkoxy group, a phenyl lower alkyl group, an alkyl carboxy group. Or a tetrahydroxylanyloxy group or a trityloxy group].
  • Table 1 below shows examples of the compound of the PF1022 derivative of the general formula (I) according to the first present invention.
  • the example numbers in Table 1 are the example numbers for the production examples of each compound described below.
  • Me is a methyl group
  • Bn is a benzyl group
  • ChxyMe is a cyclohexylmethyl group
  • i-Pr is an isopropynole group
  • n-Bui and n-butynol groups and sec-Bu Secondary butynole group and i-Bu are abbreviations for isobutyl group.
  • Example 1 The substance of Example 1 shown in Table 1 (substance code: PF1022 -AHH, -ADH, -BTH) is an example of a derivative of the general formula (I-i-a) or the general formula (I-i-b).
  • the substances of Examples 13 and 15 are examples of derivatives of the general formula (I-ii).
  • the substances of Examples 9, 10, 11 and 12 are examples of derivatives of the general formula (I-iii),
  • the substance of Example 14 (substance code: PF 1022-216) is an example of the derivative of the general formula (I-iv), and the substances of Examples 16 and 17 (substance code: PF 1022-218 and PF 1022-216) And -219) are examples of derivatives of the general formula (I-V), and the substances of Examples 7 and 8 (substance codes: PF1022-201 and -202) are of the general formula (I-vi-a)
  • the substances of Examples 5, 6 and 18 to 34 (substance codes: PF 1022 -005, PF 1022 E, PF 1022-215, -006, -011, -012, -013 , -016, -018,
  • the hydrogenated or hydroderivatives of the general formula (I-ia) or the general formula (I-ib) are used as starting materials.
  • Manufactured by the yeast method Synthesize using PF 1022 substance or PF 1022 B substance.
  • chemical modification of the benzene ring such as a phenyl group.
  • hydrogenation is more difficult than other reactions, such as the electrophilic substitution reactions, nitration and acylation.
  • phenyl groups are reduced to cyclohexyl groups by hydrogenation under low temperature and high pressure.
  • the PF1022 substance has a complex chemical structure of natural origin, and it is presumed that conventional hydrogenation under high temperature and high pressure will cause a hydrogenolysis reaction.
  • a technique under milder reaction conditions that is, hydrogenation at normal temperature and normal pressure is desirable.
  • the present inventors have repeated studies on the utility of various reduction catalysts, and the purpose of hydrogenating the phenyl group of the benzyl group in the side chain of the PF102 substance to the cyclohexyl group is rhodium. System catalyst was found to be optimal.
  • the reduction catalyst used in the method for producing the derivative of the formula (I-ia) or the general formula (I-ib) includes rhodium, rhodium, carbon, rhodium and the like.
  • a one-carrier catalyst and a cationic rhodium complex such as tris (triphenylphosphine) rhodium can be used, but in practice, a rhodium-carbon catalyst is preferred.
  • the pressurization and heating of hydrogen during the catalytic reduction can be minimized, but in order to shorten the reaction time and suppress the generation of by-products, the pressure is increased within a certain range. Pressure, Heating is possible.
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, etc.
  • Isolation of the desired product (I-i-a) or (I-i-b) after the reaction can be performed by a well-known method, for example, the following method can be used. It can be carried out by a fractional crystallization method using a solvent.
  • the derivative of the general formula (I) according to the present invention comprises the following compound
  • compound (2), compound (3), compound (4), compound (5), and compound (6) are prepared as starting materials, and these are sequentially combined in an appropriate combination by ester bonding. Alternatively, it can be produced by a total synthetic method by condensation through an amide bond.
  • the starting materials used are as follows.
  • a D- or L- ⁇ -hydroxycarboxylic acid preferably D- or i-lactic acid, or a desired substituent at its j3-position carbon. Lactic acid derivatives.
  • X C0- represents.
  • X C0- represents.
  • X C0- represents.
  • R 4 —CH is represented as A 4 .
  • the meanings of RR 2 , R 3 and R 4 in the above formula are the same as those of R 1 R 2 , R 3 and R 4 shown in the general formula (I).
  • the carboxyl group of compound (1) or compound (2) is reacted with the ⁇ -hydroxyl group of compound (3), (4), (5) or (6). Then, the following four types of compounds (7) to (10) having an amino group at one end and a lipoxyl group at the other end as a primary condensate by an ester bond are produced.
  • the compounds (7) to (10) are appropriately combined and condensed by amide bonds, and the reaction scheme B or C described later is used.
  • the following compound (11), compound (12), compound (13), and compound (14) were synthesized in the order schematically shown, or were schematically illustrated in Reaction Scheme D described below.
  • the following compound (15) is synthesized in order.
  • a cyclic PF1022 derivative of the general formula (I) is obtained. Can be manufactured.
  • Reaction path diagram B (1) or (2) compound ⁇ 3) compound (5) (1) or (2) compound (4) compound ⁇ 1) or (2) compound ⁇ ; (5) compound ⁇ j (l) Or (2) compound ⁇ ) (6) compound (7) compound 8) compound (9) compound ⁇ 10)
  • RR 2 , R 3 or R 4 in the general formula (I) is a methyl group.
  • RR 2 , R 3 or R 4 in the general formula (I) is a methyl group.
  • 2-hydroxyisovaleric acid is used as the compound (3), (4), (5) or (6), R 1 , R 2 , R 3 or R 4 in the general formula (I) is obtained.
  • 2-hydroxy-hexanoic acid is used as the compound (3), (4), (5) or (6), R 1 , R 2 , This gives a derivative wherein R 3 or R 4 is an n-butyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 or R 4 has the general formula ( I) gives a derivative which is a secondary butyl group.
  • R 1 R in general formula (I) A derivative is obtained in which 2 , R 3 or R 4 is an isobutyl group.
  • 2-hydroxyoctanoic acid is used as the compound (4), a derivative in which R 2 is nC 6 H 13 in the general formula (I) is obtained.
  • R 2 or R 4 in the general formula (I) is a benzyl group or p -Gives a derivative that is a hydroxybenzyl group.
  • the compound (4) to compound (6) which is a hydroxy-carboxylic acid, reacts the amino group of the corresponding amino acid with sodium nitrite by reaction with sodium nitrite.
  • a diazo group (-N 2 ) followed by acid treatment to convert the diazo group to a hydride. It can be prepared by converting to a hydroxyl group.
  • the intermediates (7) and (8) are produced by the metal bond, and the chain compound (15) is produced via the compound (11).
  • Reaction pathway diagram D (1) or (2) compound ⁇ ) (3) compound (1) or (2> compound ⁇ 4) compound ⁇ 1) or (2) compound ⁇ 3) compound ⁇ ) (1) or ( 2) Chemical ⁇ 1 (4)
  • RR 2 , R 3 , and R 4 are each a C 1: l alkyl group.
  • alkyl groups are, specifically, methyl, ethyl, propyl (ie, r-propyl, isopropyl).
  • butyl ie, n-methyl, iso-butyl, sec-butynole, tert-butynole
  • pentinole ie, n-pentinole, iso-pentinole, sec-pentinole, 1,2-dimethylinopropyl
  • Neo-pentinole 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl
  • hexyl heptyl
  • octyl nonyl, decyl and the like. It is preferably a lower (C 1 -C 6) alkyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the compound of the general formula (I) or the compounds (3) to (6) are a phenyl group or a benzyl group which may be substituted, a specific description thereof is given. Specific examples include phenyl, o, m or P-hydroxy, phenol, 0, m or P- (Ci-Ci.) Alkylphenol, o, m or P- (Ci-Ci. ) Alkoxy phenyl, o, m or p. Nologeno (F, Cl, Br, I) phenyl, etc. Also, benzinole, 0, m or P-hydroxybenzinole, 0, m or
  • P- (Ci-C: o) alkylbenzyl, o, ra or p- (C-C10) alkoxybenzyl, 0, m or p-nodrogeno (F, CI, Br, I) benzyl, etc. be able to.
  • the number of substituents on the benzyl nucleus of the benzyl group can be 1 to 4.
  • a condensation method using an ester bond it is desirable to carry out a condensation reaction in the presence of a condensing agent using compounds (3) to (6) in which the ⁇ -hydroxyl group is in a free form.
  • the condensing agent may be DCC and an additive ( ⁇ -hydrogen).
  • a method in which condensation is performed in the presence of an ordinary peptide-forming reaction such as a reagent that does not involve racemization
  • an ordinary peptide-forming reaction such as a reagent that does not involve racemization
  • imidyl oxalate or ⁇ -hydroxybenzotriazole is used.
  • the compound (3), (4), (5) or (6) in which the carboxy group is protected is an L-form
  • the ⁇ of compound (3), (4), (5) or (6) -A method is used in which condensation is performed while reversing the conformation of the hydroxyl group.
  • the condensation method using the Mitsunobu reaction is preferable because it does not involve racemization.
  • the compound (3), (4), (5) or (6), in which the carboxyl group is protected is used as the reactive derivative in the hydroxy group, and the amino group is protected. It can also be condensed with the leucine compound (1) or (2) via an ester bond.
  • the hydroxyl group is substituted with chlorodibromo. Desirably, it is made reactive by substitution with a group or the like.
  • the hydroxy group is desirably in the form of a sulfonate ester such as tosyl methacrylate sulfonate.
  • an ester compound (7), (8), (9) or (10) in which both a carboxyl group and an amino group are protected is produced.
  • the protecting group introduced into the starting compound (1) or (2) and the starting compounds (3) to (6) used in the production of these compounds one in which one of the protecting groups can be selectively removed It is necessary that
  • Such carboxyl protecting groups include those that are removed by acid hydrolysis or reducing conditions, such as t-butyl, benzyl, P-methoxybenzyl, benzhydryl, and trityl groups.
  • a carboxyl-protecting group that can be removed under neutral conditions such as a carboxyl-protecting group such as a carboxyl-protecting group that can be removed can be used.
  • Examples of the protecting group for the amino group include acid hydrolysis or benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, P-methoxybenzyloxycarbonyl group, and formyl group.
  • Amino protecting groups that can be removed under reducing conditions Or, an amino protecting group commonly used in peptide chemistry, such as an amino protecting group that can be removed under neutral conditions, such as an aryloxycarbonyl group, can be used.
  • the carboxyl protecting group and the amino protecting group As a method for removing the carboxyl protecting group and the amino protecting group, when these protecting groups can be removed under acid hydrolysis conditions, trifluoroacetic acid, methansulfonic acid, and trisulfonic acid are used. A method of treating with fluoromethane sulfonic acid or the like is used. Preferably, treatment with trifluoroacetic acid is optimal. If the compound can be desorbed under reducing conditions, treatment by catalytic reduction using a palladium catalyst is desirable. When the protecting group can be removed under neutral conditions, such as an aryl group, a aryloxy carboxy group, etc., the removal method is to use 2-ethylhexanoic acid using a zero-valent palladium catalyst.
  • reaction scheme B There is a method to react with calcium.
  • the compound (7) from which the protecting group was removed and the compound (8) from which the protecting group was removed were condensed by an amide bond.
  • the amino group of compound (7) and the carboxyl group of compound (8) or the amino group of compound (8) are condensed. It is possible to form an amide bond between the amino group and the carboxyl group of the compound (7).
  • the compound (11) obtained by condensation of the compound (7) and the compound (8) is further condensed with the compound (9).
  • an amide bond is formed between the amino group of compound (11) and the carboxyl group of compound (9), or between the amino group of compound (9) and the carboxyl group of compound (11). It can be formed. Further, the compound (12) obtained by condensation of the compound (11) and the compound (9) is condensed with the compound (10). In this condensation step, between the amino group of compound (12) and the carboxyl group of compound (10), or between the amino group of compound (10) and the carboxyl group of compound (12). Can form an amide bond. This produces compound (13).
  • compound (9) and compound (10) can be condensed.
  • the amino group of compound (9) and the compound ( 10) Carbo It is possible to form an amide bond between the xyl groups or between the amino group of the compound (10) and the hydroxyl group of the compound (9).
  • compound (11) obtained by condensation of compound (7) and compound (8) is condensed to compound (14) obtained by condensation of compound (9) and compound (10).
  • compound (11) and the carboxyl group of compound (14), or between the amino group of compound (14) and the carboxyl group of compound (11). Can form an amide bond.
  • Reaction Path Diagram D two molecules of compound (11) can be amide-bonded to each other to produce compound (15).
  • the ring closure method may be dicyclohexyl carpoimide (DCC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carpoimide (EDCI) and an additive (N- Treat compound (13) or compound (15) with a combination of hydroxysuccinic acid imide (H0SU) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • DCC dicyclohexyl carpoimide
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carpoimide
  • H0SU hydroxysuccinic acid imide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, and N, N-dimethylformamide (DMF)
  • Nonprotonic solvents such as cetonitrile and chloro- ⁇ -form can be used, preferably telohydrofuran and ⁇ , ⁇ -dimethyi. It is a mixed solvent of ruformamide.
  • the ring-closure reaction can be carried out at 0 to 50 ° C, and preferably at 20 to 30 ° C.
  • the above-mentioned total synthetic production method is a method for preparing the derivative of the general formula (I) of the present invention. Among them, derivatives of the general formula ( ⁇ - ⁇ ), derivatives of the general formula (I-iii), derivatives of the general formula (I-iv) and general formulas
  • the derivatives of the general formula (I-vi-a) or the general formula (I-vi-b) are used for the benzene ring (benzyl) in the benzyl group which is a side chain of the PF1022 substance.
  • Phenyl group) or P-hydroxy phenol which is a side chain of PF 1022E substance see Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-279094 (unpublished) and a synthesis example of Example 6 described later).
  • the benzene ring of the benzyl group of the PF 1022 substance that is, phenyl
  • phenyl can also be produced by introducing various substituents into the phenolic hydroxyl group of the tyl group (ie, benzyl group) by a known chemical method.
  • a substituent that is substituted with benzene ring hydrogen is Examples of the substituent include substituents that can be substituted by /, a halogen, and an ordinary electrophilic substitution reaction of an aromatic ring hydrogen.
  • the above reaction for introducing a substituent is carried out by reacting diazomethane diphenyl-l-diazomethane in an inert solvent, isobutene dihydroxypyrranane in the presence of an acid catalyst. Reaction with alkyl hydride, alkenyl nolide, alkenyl nolide, benzyl halide, substituted benzyl halide, triphenylmethyl chloride (ie chloride) in the presence of sodium hydride. Etherification by a method of reacting trityl), etc., and the reaction of acyl halides and alkyl carbonates in the presence of organic bases such as triethylamine or inorganic bases such as carbon dioxide lime.
  • organic bases such as triethylamine or inorganic bases such as carbon dioxide lime.
  • the derivatives (I-v), (I-vi-a) and (I-vi-b) have useful anthelmintic activity and low acute toxicity to mammals.
  • the novel PF1022 derivative of the present invention may be a pharmaceutically acceptable inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. It can form acid addition salts by reacting with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, propionic acid, citric acid, methansulphonic acid.
  • the present PF1022 derivative or a salt thereof can be mixed with a pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier to prepare an anthelmintic composition.
  • an anthelmintic composition comprising the novel cyclic debapeptide represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. Is provided.
  • the novel derivative of the general formula (I) of the present invention or a composition containing the same can be administered to animals orally or parenterally, for example, rectally.
  • the dose can be determined by appropriate preliminary tests depending on the type of parasite to be controlled, the type of infested host animal to be treated, and other factors.
  • the compound of general formula (I) should be at least 0.05 mg / kg, preferably 0.2 rag to 3 rag / kg. When administered orally at a dose, it has a parasiticidal effect.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be used in the same manner as described in JP-A-3-35796 or EP-A-0 382 173 A2, like the PF 1022 substance, as well as the anthelmintic composition and Can be mixed.
  • the animals to which the PF1022 derivative of the general formula (I) according to the present invention can be applied as an anthelmintic include pigs, cows, horses, rabbits, sheep, goats, chickens, turkeys, and 20-day mice. Mi, Daikoku Rat, Mo There are livestock, poultry, laboratory animals, pets, etc., such as lumots, monkeys, dogs, cats and small crows.
  • Parasites of these animals include, for example, cattle, sheep torsion stomach, hostel stomach, caterpillar, Cooper's nematode, intestinal tuberculosis, fluke fluke, Benedin tapeworm , Lungworm, fluke, etc., pig roundworm, whipworm, intestinal tuberculosis, etc., dog roundworm, hookworm, whipworm, filamentous worm, etc., cat roundworm, manson striatum, chicken, etc. Roundworm, caterpillar, cecum, etc.
  • the compound of the present invention is useful for controlling roundworm, pinworm, hookworm (two hookworms, Cylonian hookworm, American hookworm), oriental hairy nematode, fecal nematode and whipworm of humans. ⁇ .
  • the novel PF1022 derivative of the present invention can be used for treatment and prevention of parasitic infections.
  • the method of administration for treatment is oral or parenteral.
  • liquid formulations are forcibly administered using a gastric catheter or other device, mixed with normal feed or drinking water, or suitable for normal oral administration
  • Dosage forms There are methods of administration, for example, as tablets, capsules, pellets, boluses, powders, or soft capsules.
  • parenteral administration subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection of a water-insoluble formulation such as peanut oil or soybean oil, or a water-soluble formulation such as glycerol or polyethylene glycol. Intra- or intraperitoneally.
  • the dose of the PF1022 derivative of the present invention varies depending on the target animal and the kind of parasite or the method of administration. For example, for the treatment of roundworm in chickens, if the liquid preparation is orally administered using a gastric power table, the dose should be 0.05 mg / kg or more.
  • the dose for prevention should be 1 ppm or more in feed, preferably 5 to 10 ppm, and should be administered continuously.
  • a solution prepared by dissolving or suspending the PF1022 derivative of the present invention in a liquid carrier can be administered by injection into animals subcutaneously or intramuscularly.
  • a non-aqueous composition using a vegetable oil such as peanut oil or soybean oil is used, and a water-soluble carrier such as glycerol or polyethylene glycol is used.
  • the aqueous parenteral formulation used is also used. These formulations can generally contain 0.1 to 10% by weight of the compound of the present invention. Even when the PF1022 derivative of the present invention was orally administered to mice at 300 mg / kg, normal weight gain was observed, and no other abnormalities were observed, indicating that this substance has low toxicity.
  • Tests of birds artificially infected with a roundworm which were confirmed to be infected with roundworms by fecal examination (3 birds per group) Used as animal.
  • a test substance at a dose (mg) accurately calculated from the body weight (kg) of 20% is suspended in water mixed with carboxymethyl cellulose, and the gastric tube is used.
  • the number of roundworms excreted in the nitrile was counted every day after administration, and 7 days later, the-round was dissected and the number of roundworms remaining in the intestinal tract was counted.
  • the insect extermination rate was calculated by the formula.
  • test results are shown in Table 2 below.
  • the test substance is represented by the substance code name shown in the above table.
  • Table 2 Test substance code name
  • Dose mgZkg
  • Exterminate rate %
  • T Trichostrongylus colubriformis
  • H Haemonchus contortus
  • the extent of the anthelmintic effect was determined by quantitatively counting the number of parasite eggs excreted with the sheep feces before and after the administration, and expressed as numerical values 0, 1, 2, and 3. 0 indicates no anthelmintic activity Absence, 2 means that egg excretion was observed, and 3 means that egg excretion was stopped, that is, the parasites were completely eliminated.
  • Table 3 shows the results of the anthelmintic activity tests for the above two sheep parasites.
  • the anthelmintic effect of the PF1022 derivative on rat gut nematodes was tested by the following method.
  • PF1022, PF1022E, PF1022 -002, PF1022 -003, PF1022 -209, PF1022-218, and PF1022 -219 were administered as test substances by oral gavage at a dose of 10 mg / "kg. Dissolve 8 mg of the substance in 0.2 ml of dimethyl sulfoxide, dilute it with distilled water to make 2 ml, and use it for administration. Adults are counted.
  • Anthelmintic effect of each derivative on N.brasillensis-infected rats Test substance dose Amount of remaining worms Effective rate (code name) mg kg) (Average value ⁇ SD) (%)
  • NMM N-methylmorpholine DEAD acetyldicarboxylic acid getyl ester
  • Examples 1-2 illustrate the production process using hydrogenation.
  • Examples 3-4 and 6-17 below illustrate the preparation of derivatives of general formulas (I-ii) to (I-v) by total synthetic methods.
  • Boc-L-MeLeu-D-Lac-OBn (1.065 g, 2.68 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 ml). The solution was cooled to 5 ° C. At the same temperature, TFA (2 ml) was added and reacted at room temperature for 30 minutes (de-Boc conversion). The reaction solution was shrunk, dissolved in ethyl acetate (50ral), and the solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent from the solution gave the title compound (822 mg, 100%). Used in the next reaction without purification.
  • Boc-(-L-MeLeu-D-Lac-) 2 -0Bn was reduced by contact in the same manner as in Example 3 a) for debenzylation.
  • the title compound (505 mg, 100%) was obtained. Used in the next reaction without purification.
  • Boc-(-L-MeLeu-D-Lac-) 2 -0Bn (634 mg, 1.04 milliliter) was de-Boc-treated in the same manner as in Example 3, b). The title compound (526 mg, 100%) was obtained. Used in the next reaction without purification.
  • Example 4 b) HL-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn (1.15 g, 1.97 mmol) synthesized in Example 4 b) in the same manner as in Example 4 a)
  • the title compound (1.30 g, 75%) was obtained by amide condensation from the Boc-L-MeLeu-D-Lac-OH (720 rag, 1.97 mi monole) synthesized in a) of Example 3. Next reaction was used without further purification.
  • Example 4 The crude product HL-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn synthesized in the above d) of Example 4 in the same manner as in a) of Example 4 (l.28 g, 1 ⁇ 47 mi !; monole) and Boc-L-MeLeu-D-LEUA-OH ⁇ gOmg 1.64 mimol synthesized in the same manner as in b) of Example 3. More title compound (1.2 g, 73%) was obtained. The next reaction was used without further purification.
  • PF 1022E substance (99.2 rag) which can be also described as cyclo-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA) , 0.103 mmol) was dissolved in THF (3 ml) and cooled on ice. Under a nitrogen stream, methyl iodide (0.02ral, 0.32 millimol) and sodium hydride (9 rag: 60% in oil, 0.23 millimol) were added and reacted for 40 minutes (0-methyl). Conversion).
  • PF1022E which can also be described as PF1022E substance, that is, Mouth- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac)
  • reaction solution was separated by adding 200 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed twice with 50 ml of 30% saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and crushed under reduced pressure to obtain 1.33 g (24.3%) of the title compound.
  • reaction mixture was shrunk, the residue was dissolved in ethyl acetate, acidified with hydrochloric acid, washed sequentially with water and 30% brine, dried over anhydrous sodium sulfate and shrunk to give the title compound. I got The product was used for the next reaction without purification.
  • the precipitate was removed by filtration, and the residue was dissolved in ethyl acetate.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with 5 ° / 0 calcium hydrogen sulfate, 7% aqueous sodium bicarbonate, and 20% saline, and then sulfuric anhydride. It was dried with magnesium and decompressed.
  • Boc-(L-MeLeu-D-Lac-L-Me ⁇ Leu-D-TYRA (OBn)) 2 ⁇ 0-All 95 Omg was dissolved in 4.75ral of methylene chloride. Add 18 mg of triphenylphosphine to the solution, and add nitrogen atmosphere Then, 4 mg of tetrax (triphenylphosphine) palladium was added. After complete dissolution, 0.36 ml of 2N 2-ethylhexyl acid rim was added and stirred for 5 minutes.
  • the reaction solution was acidified by adding 2N-hydrochloric acid, washed sequentially with water and 30% brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a solution of 196 mg of diphenyl diazomethane in ethyl acetate was added.
  • Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA (OBn)) 2-0-BH 9 OOmg was dissolved in 5.4ml of methylene chloride, and 2.7ml of TFA was added dropwise under ice cooling. Then, the mixture was reacted at the same temperature for 1.5 hours. The reaction solution was decompressed, and toluene was further added to azeotropically remove TFA to obtain 1.12 g of the title compound. The product was used as it was in the next reaction.
  • Boc-L- eLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.1 g (1.74 mmol) was dissolved in 2 ml of dichloromethane, and 2 ml of TFA was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. A small amount of toluene was added thereto to shrink the residue, 5 Oml of ethyl dicarbonate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The spin solution was shrunken, and the shrunken product containing the title compound was directly used in the next reaction.
  • Triffee Dissolve 5.25 g of rufosfin and 5.97 g (20 mraol) of HL-isoLEUA-OBH in 30 ml of THF, and add 5.89 g of Boc-L-MeLeu-OH and 3.78 ml of DEAD. A THF (10 ml) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was removed by filtration, and 300 ml of ethyl acetate was added. Washed sequentially with water.
  • Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn Dissolve 2.93 g of Boc-L-eLeu-D-isoLEUA-OH, 2.14 g of H-shi-MeLeu-D-Ph Lac-OBn and 904 mg of HOBt in 30 ml of THF, add 1.38 g of DCC under ice-cooling, and add at room temperature. ⁇ ⁇ Stirred (condensation reaction).
  • Boc-(L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OBn Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH 668rag, HL-MeLeu-D 732 mg of -isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn and 194 mg of HOBt were dissolved in 10 ml of THF, 297 rag of DCC was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for one hour (condensation reaction).
  • ⁇ 0.83 -0.98 (m, 15H, ⁇ -Me (MeLeu), ⁇ -Me (norLEUA), 1.44 (d, t-Bu), 2.80 (ra, 6H, NMe),
  • ZSZ0QIP6dillDd P ££ 6l / P6 OAV 920 mg (0.74 ramol) was dissolved in 2 ml of dichloromethane, and 1 ml of TFA was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. A small amount of toluene was added, and the mixture was shaken, and ethyl acetate 3 Oral was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The residue was used for the next reaction as it was.
  • H-(L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) Dissolve 850 mg of 2-OBn in a mixture of 10 ml of methanol and 1 ml of water, and add 10% Pd- under a nitrogen atmosphere. After adding 50 mg of C, the mixture was subjected to catalytic hydrogen reduction at room temperature and normal pressure for 2 hours. The catalyst was removed using a high-flow parcel, and the concentrated solution was concentrated. The residue was used as is for the next reaction.
  • Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH 1.02 g, H-L-MeLeu-D-norLEUA- L-MeLeu-D-PhLac-OBn 0.98 g to 2 methylene chloride Oral After dissolving, 0.74 ml of diisopropyrethylamine and 0.52 g of B0P-C1 were added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 16 hours (condensation reaction).
  • HL-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor Dissolve 1.32 g of LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn in 26 ml of methanol and place in a nitrogen atmosphere. After adding 0.13 g of 10% palladium-carbon and 1 drop of acetic acid, the mixture was subjected to catalytic hydrogen reduction at normal pressure and room temperature for 1 hour.
  • ⁇ 0.70- 1.05 (ra, 27H, ⁇ -Me (MeLeu), ⁇ -Me (norLEUA)), 1.15-1.85 (m, 21H, ⁇ -Me (Lac), ⁇ -CH 2 (MeLeu), y -H (MeLeu), j3-CH 2 , y -CH 2 , ⁇ -CH 2 (norLEUA)), 2.40-3.15 (ra, 16H, N-Me, ⁇ -CH 2 (PhLac) ), 5.05-5.70 (m, 8H, a -H (MeLeu), a -H
  • ⁇ 0.80 - 1.05 (ra, 27 ⁇ , ⁇ -Me (MeLeu), ⁇ -Me (norLEUA)), 1.23-1.76 (m, 21H, ⁇ -Me (Lac), ⁇ -CH 2 (MeLeu), ⁇ -H (MeLeu), ⁇ -CH 2 , ⁇ -CH 2 ,
  • ⁇ 0.87- 1.02 (m, 18 ⁇ , ⁇ -Me (Me-Leu) : ⁇ -Me (VALA)), 1.45 (ra, 9 ⁇ , t-Bu), 1.51 (d, 3H, ⁇ -Me (Lac )), 1.41-1.74 (ra, 7H, ⁇ -CH 2 ,
  • : 5 0.90-0.98 (m, 18H, ⁇ -Me (MeLeu) ⁇ -Me (VALA), 1.45 (s, 9H, t-Bu), 1.58 (d, 3H, ⁇ -Me (Lac)), 2.81 (s, 3H, NMe), 3.06 (d, 3H, NMe), 4.91 -5.30 (m, 4H, a -H (MeLeu), HI-H (VALA), a -H (Lac))
  • Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OH 1.12 g
  • L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.20 g
  • Trie 0.35 ral of ethylamine was dissolved in 28 ral of THF, 0.55 g of DCC was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 5 ° C for 2 days.
  • the obtained residue was dissolved in 65 ml of ethyl acetate, washed with 65 ml of 7% aqueous sodium bicarbonate and 35 ml of 30% saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, lysed, and lysed to quench the title compound to give the title compound as white Obtained as prism crystals.
  • the product was used for the next reaction without purification.
  • Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 984rag (1.45mmol) (however, OctA indicates the above-mentioned 2-hydroxyoctanoic acid residue)
  • the mixture was dissolved in a mixture of lOral and 1 ml of water, and 98 mg of 10% Pd-C was added under a nitrogen atmosphere, followed by catalytic hydrogen reduction at room temperature and normal pressure for 3 hours.
  • the catalyst was removed by filtration using a hydrosuper cell, and the rust solution was shredded. The residue was used for the next reaction as it was.
  • Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH 845mg, HL-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn 844mg and HOBt 235mg are dissolved in THF 20ml and ice Under cooling, 359 mg of DCC was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D- PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.13 g (0.984ramol) of dichloromethane 2ral And 2 ml of TFA was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After adding a small amount of toluene and concentrating, 30 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and subsequently with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The residue was used for the next reaction.
  • HL-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac Dissolve 1.140 g of -L-eLeu-D-Lac-OBn in a mixture of 10 ml of methanol and 1 ml of water, and add 10% Pd-ClHrag under a nitrogen atmosphere. The catalytic hydrogen reduction was performed for an hour. The catalyst was removed by filtration using a high-flow super cell, and the solution was washed away. The residue was used for the next reaction as it was.
  • ⁇ -NMRiCDC 0.80 -1.05 (m, 27 ⁇ , Me (OctA), ⁇ -Me (MeLeu)), 1.29-1.37 (m, 8H, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, y- CH 2 (OctA)), 1.1 (d, 6H, ⁇ -Me (Lac)), 1.68-1.85 (m, 14H, i3-CH 2 , ⁇ -H (MeLeu), ⁇ -CH 2 (OctA) ), 2.74- 3.17 (in, 12H, NMe), 4.46 -4.52, 5.07-5.71 (m, 8H, a -H (MeLeu, OctA, Lac)), 7.27 (bs, 5H, Ph)
  • ⁇ 0.88 (t, 3H, Me (OctA)), 0.95 (t, 6 ⁇ , ⁇ -Me (MeLeu)) , 1.28 (m, 8H, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - CH 2 (0ctA)), 1. 5 (d, 9H, t-Bu), 2.81 (s , 3H, NMe), 4.80 (dd X 2, 1H, a -H (MeLeu)), 5.01 (t, 1H, -H (OctA))
  • ⁇ 0.87-1.01 ( ⁇ , 15H, Me (OctA), 5 -Me (MeLeu), 1.28 (ra, 8H, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -CH 2 (OctA ), 1.45 (d, 9H, t-Bu), 1.51 (d, 3H, ⁇ -Me (Lac)), 1.64-1.79 (ra, 8H, ⁇ -CH 2, y -H (MeLeu), ⁇
  • ⁇ 0.85-1.01 ( m, 30 ⁇ , Me (OctA), ⁇ -Me (MeLeu)), 1.28 (bs, 16H, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -CH 2 (OctA) ), 1.45 (d, 9H, t-Bu), 1.52 (d, 6H, ⁇ -Me (Lac)), 1.72-1.77 (ra, 16H, ⁇ -CH 2, y -H (MeLeu), ⁇ ⁇ CH 2 (OctA), 2.83-3.10 (m, 12H, N-Me), 5.14-5.30
  • H- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-OH, 0.77 g of HOBt and 0.51 ml of NNM were dissolved in THF Oml.
  • Add this solution to a mixture of 0.49 g of lithium chloride, 0.67 g of sodium chloride, 0.85 g of potassium chloride, 1.93 g of cesium chloride, 2.20 g of EDCI-HC1, 900 ml of THF and 260 ml of DMF. Stirred at room temperature for 23 hours.
  • the reaction solution was swirled, the residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed sequentially with 100 ml of 7% sodium bicarbonate, 100 ral of 5% potassium hydrogen sulfate, and 100 ml of 30% saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried. Shrunk.
  • HL-Lac-OBH 5.13g (20mmol) and tri-free phenol 10.5 g of fin was dissolved in THF 3 Oral.
  • the reaction solution was concentrated, and the precipitate was removed by filtration and further concentrated. 300 ml of ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, saturated saline, and water.
  • Boc-L-Leu-D- Lac-OH 5.0g3 ⁇ 4rDMSO 35ral, bromide base Njiru 1.52ml added at 35 e C, after raising the temperature to 40 ° C, the carbonate mosquitoes Li um 2.94g addition, the same temperature For 5 hours. 200 ml of ethyl acetate was added, washed with water and then with a 10% saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was purified, and the residue was separated and purified by silica gel chromatography. 4.19 g (100%) of the title compound was obtained as a colorless oil. d. Boc-L-Leu-D-Lac-OH
  • H-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) Dissolve 3.06 g of 2-OBn in a mixture of 30 ral methanol and 3 ml of water, and add 10% Pd-C 306rag under a nitrogen atmosphere. After the addition, hydrogen reduction was carried out at room temperature and normal pressure for 3 hours. The catalyst was removed by filtration using a high-pressure super cell, and the solution was washed away. This was used for the next reaction as it was.
  • Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn Dissolve 2.20 g of Boc_MeLeu-D-shi ac-OH, 2.21 g of H-Leu-LD-PhLac-OBn and 948 mg of HOBt in 30 ral THF, add 1.73 g of DCC under ice-cooling, and stir at room temperature for 3 hours. did. After the precipitate was filtered off, the filtrate was filtered and the residue was added with 100 ml of ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OH 1.25 g, L 1.29 g of MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn and 373 mg of HOBt were dissolved in 20 ml of THF, 569 rag of DCC was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Examples 18 to 34 below illustrate a production method by introducing a substituent.
  • ⁇ 0.80-1.05 (m, 24 ⁇ , ⁇ -Me (MeLeu)), 1.32 (d, 9H, t-Bu), 1.40 (d, 6H,; 3-Me (Lac)), 1.10-1.80 (ra , 12H, ⁇ -CH 2 , r -H (MeLeu)), 2.70-3.20 (m, 16H, NMe, ⁇ -CH 2 (PhLac)), 5.30-5.80 (m, 8H, -H (MeLeu), a -H (PhLac), a -H (Lac)), 7.00 (dd, 4H, t-BuOC 6 H 4 ), 7.26 (d, 5H, Ph)
  • PF-1022E substance 202mg, stearic acid 105mg, HOBt 59.2 mg and 0.05 ml were dissolved in 1.8 ml of THF, 82.3 mg of EDCI.HCl was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 4 ° C for 24 hours. After adding and diluting 40 ml of ethyl acetate and 20 ml of hexane, the mixture is washed sequentially with 40 ml of water, 40 ral of saturated sodium bicarbonate solution and 40 ml of saturated saline, and filtered using a small amount of silica gel for chromatography.
  • PF-1022E substance 153 mg was dissolved in 4 ml of THF, and 0.02 ml of thiol iodide and 15 mg of 60% sodium hydride were added thereto under ice cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes. Dilute with 30 ml of ethyl acetate After dilution, the plate was washed with a mixture of 20% saline and 1% sodium thiosulfate (1 Oml), filtered using a small amount of chromatographic gel, and filtered. Further, the resultant was dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ⁇ 0.78-1.11 (m, 30H, 5 -Me (MeLeu), jS -Me (Lac), 0CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.30-1.89 (m, 14H, jS -CH 2 , y -H (MeLeu), 0CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.38, 1.39 (dX2,
  • ⁇ 0.77-1.05 (m, 30H, ⁇ -Me (MeLeu), i3-Me (Lac), Me (butyl)), 1.28-1.90 (m, 16H,; 3-CH 2 , r -H (MeLeu), OCHgCHaCHgCHa), 1.38, 1.39 (dx2, 3H, ⁇ -Me (Lac)), 2.82-3.00 (ra, 12H, NMe), 2.92-3.20 (m, 4H, ⁇ -CH 2 (PhLac, TYRA)), 3.94 (m, 1H, 0CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 4.75-5.81 (m, 8H, shed - H), 6.85 - 7.33 ( m, 9H, aromatic)
  • the PF 1022 derivative represented by the above-mentioned general formula (I) provided this time by the present invention has an antiparasitic activity against various kinds of parasites that infest humans, domestic animals, and pet animals. Useful as an anthelmintic in the prevention or treatment of diseases.

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Description

明 細 書
環状デプシペプチ ド P F 1 0 2 2誘導体
技術分野
本発明は駆虫作用を示す環状デプシペプチ ド PF 1022 物質と共通する環状テ ト ラデプシペプチ ド基本構造を 有し且つすぐれた駆虫活性を示す新規な誘導体と該誘 導体を含む駆虫剤と に関する。 本発明によ る新規な PF 1022誘導体は、 動物の寄生する寄生虫を駆除でき るす ぐれた駆虫活性を示してお り 、 駆虫剤と して有用であ る。
背景技術
PF1022物質は、 -ヮ ト リ 回虫に対する駆虫性化合物 を探索する研究の結果と して見出された環状デブシぺ プチ ド物質である（特開平 3 -35796号明細書、 欧州特願 公開第 0382173A2号明細書、 J. Antibiotics, ϋ卷，
692頁、 1992年参照）。 また PF 1022物質はァ ゴノ マイセ タ レス （Agonorayce tales)に属する糸状菌 PF 1022株 （ブ ダペス ト条約の規約下に寄託番号 FERM BP- 2671と して、 つ く ば市所在の工業技術院生命工学工業技術研究所に 寄託）の培養で生産される発酵生産物であ り 、 次式（A) で示される環状デブシぺプチ ドである。 (A)
Figure imgf000004_0001
こ の PF 1022物質は L -N-メ チルロ イ シン〔（CH3)2-CH CH2-CH(NH-CH3)C00H〕 と D -?L酸！: CH3-CH (0H)C00H〕 と D-フ エニル乳酸〔C6H5-CH2-CH(0H)C00H〕 とからエステ ル結合およびア ミ ド結合を介して構成されるデブシぺ プチ ドであ り 、 次式（A ：
シ ク ロ - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu
-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac) ( A ' )
(伹し、 MeLeuは式
Figure imgf000004_0002
で示される N-メ チル σ イ シン残基を表わ し、 Lacは式
O—
CH3-CH<
CO—
で示される乳酸残基を表わ し、 PhLacは式
Figure imgf000005_0001
で示されるフヱニル乳酸残基を表わす〕 でも表記できる。
上記の糸状菌 PF 1022株は、 これを培養する と上記の PF 1022物質の他に、 下記の式（ B )の PF 1022B物質、 式 ( C )の PF 1022C物質、 式（ D )の PF 1022D物質および式 ( E )の PF1022E物質も生産し、 これらは駆虫作用を有 する物質であってこれらは本発明者らによ って単離さ れた （特願平 3- 163085号 ； 特開平 5- 170749号および PF 1022 E については特願平 4- 279094号 （1992年 10月 19日 出
Figure imgf000005_0002
P F 1022 B物質
Figure imgf000006_0001
PF 1022C物質
Figure imgf000006_0002
P F 1022D物質
25
Figure imgf000007_0001
PF 1022Ε物質
なお、 PF1022 E物質は未発表の新規な化合物である， 上述の駆虫活性を有する PF 1022物質および PF 1022 B 〜 E物質は各々が大環状のテ ト ラデプシペプチ ド構造 を基本骨格と して有し、 側鎖と して 4個の N-メ チル基 及び 4個のイ ソブチル基の他、 0 〜 3個のメ チル基及 び 1 〜 4個のベンジル基を有する点および 8個の不斉 炭素を分子中に有する点に構造上の大きな特徴がある これら PF 1022物質群のシク ロ デプシペプチ ド基本構造 は、 4個のエステル結合及び 4個のア ミ ド結合を介し て結合された 24員環を形成するも ので、 生物活性の発 現の上で重要な役割を有している と推定できる。
寄生虫病と呼ばれる病気は、 人間および動物の健康 な らびに農業に多大の被害を及ぼす。 新規に して有用 な駆虫活性物質および駆虫活性物質の有利な製造法を 見だすこ と は常に求め られる課題である。 本発明者 ら は以上のよ う な点に着目 し、 PF 1022物質の新規な類緣 物質を製造し提供する こ と を 目 的 と して研究を行った 上記の PF1022物質は上記の糸状菌の発酵生産物であ る けれども、 PF 1022物質の全合成によ る製造法と して 先に、 大山真らは下記の反応経路図（ A )の工程からな る方法を提案 した 〔特願平 4- 131139号（1392年 5月 22 曰 出願） ； 特開平 5 -320148号明細書（ 1993年 12月 3日 公開） 参照〕。 反応経路図（A)
D-又は L-フエニル乳酸 L-N-メチルロイシン D-又は L-乳酸 〔H-(D又は L)-PhLac-0H〕 （H-レ MeLeu-OH) 〔H-(D又は U-Lac-0H〕
(エステル結合） (エステル結合）
H-L-MeLeu-D-PhLac-OH H-L-MeLeu-D- c-OH
(アミド結合)
H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH H-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH
(2量化） (2量化）
Η - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- H-(L-MeLeu-D-Ph c- D-PhLac) 2-OH L-MeLeu-D-Lac)2-0H
(環 化） (環 化）
、' Y
PF 1022物質 PF 1022物質 なお、 従来知 られたシク αデプシペプチ ドの全合成 製造法の一つ と して、 ェニァチン Cの全合成について、 例えば 「Agric， Biol, Chem. J 43. ( 5) , 1079〜 1083頁 ( 1979年）に報告された手法が挙げられる。
発明の開示
今回、 本発明者らは、 PF 1022物質 と共通な環状テ ト ラデプシペプチ ド基本構造を有するが PF 1022物質よ り すぐれた駆虫活性を示す新規な環状デプシペプチ ド類 を提供する 目的で種々研究を行った。 その結果、 PF10 22物質、 PF 1022B物質、 または PF1022E物質の複数個の ベンジル基中の 1 個またはそれ以上のフ エ二ル基を口 ジゥム触媒の存在下に温和な反応条件下でシク ロへキ シル基にする水素添加によ り 、 またはフエニル基上で の置換反応によ り 化学的修飾する と、 一連の PF 1022物 質の新規な誘導体または類縁体を合成できる こ とが知 見された。 また、 L-N-メ チルロ イシ ン（L-MeLeu) また は L-ロ イシンと、 種々の ひ -ヒ ドロ キシカルボン酸、 特に i3位炭素上に置換基をも ってよい D-またはい.乳酸 誘導体と を適当に組合せて用いて、 ロ イシン化合物の 力ルポキシル基を乳酸化合物の α -ヒ ドロ キシル基と エステル結合で縮合させ、 また生成したエステル生成 物のカルボキシル基にロ イシン化合物のア ミ ノ基をァ ミ ド結合で縮合させ更に縮合生成物を用い適当に縮合 を続ける こ と によ り鎖状のテ ト ラデプシペプチ ドを合 成し、 さ らに後者を環化する と、 一連の PF 1022物質の 新規誘導体を全合成の手法によ り合成でき る こ とが知 見された。 今回、 上記のよ う に して本発明者らによ り合成され た一連の新規な PF1D22誘導体は、 総括的には、 後記の
—般式（ I )によ り表わされ得る も のであ り 、 またこれ ら合成された新規誘導体が有用な駆虫活性を有する こ と が動物試験によ り 認め られた。
従って 第 1 の本発明によ る と、 次の一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 （ i ) R 2および R 4は各々がシク ロへキシル メ チル基またはべンジル基であ り 、 R1および R3は各 々がメ チル基またはシク ロへキシルメ チル基またはべ ンジル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qは各々がメ チ ル基であるが、 但し R 1, R2、 R3および R4の う ちの 少な く と も 1 っはシク ロへキシノレメ チル基であるか、 も し く は （ ii ) R1, R2、 R3および R4は各々が同じ または異つても よい炭素数 1 〜11の直鎖状または分岐 状のアルキル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qは各々 がメ チル甚であるか、 も し く は （ iii ) R 1および R 3は 各々が同じまたは異つても よい炭素数 1 〜： 11の直鎖状 または分岐状のアルキル基であ り 且つ R2および R4は 各々が非置換べンジル基であって、 X、 Υ、 Ζおよび Qは各々がメ チル基であるが、 但し R 1 がメ チル基で ある場合には R 3はメ チル基でないか、 も し く は （ iv ) R 1, R 2 および R3は各々が同じまたは異つても よい 炭素数 1 ~11の直鎖状または分岐状のアルキル基であ り 且つ R4 はフ エ -ル核上に置換基をもつまたはもた ないベンジル基であって、 X、 Υ , Zおよび Qは各々 がメチル基であるか、 も し く は（ v ) R1および R3の两 者がメ チル基であ り且つ R2および R4の両者がベンジ ル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qの う ちの少な く と も 1つが水素であ り 且つその他はすべてメ チル基であ るか、 も し く は（vO R1, R3、 X、 Y、 Ζおよび Qが すべてメ チル基であって、 R2 がフヱニル核上に置換 基をもつまたはもたないベンジル基で且つ R 4 がフエ ニル核上に置換基をもつベンジル基である〕 で示され る環状デプシぺプチ ド、 PF 1022誘導体が提供される。 発明を実施するための最良の形態
上記の一般式 （ I ) の新規な PF 1022誘導体は、 下記 の一般式（ I _i-a)の PF 1022物質水素添加誘導体、 一般 式（I-i-b)の PF1022B物質水素添加誘導体、 一般式（ I - ii )の環状デプシペプチ ド、 一般式（ i - )の環状デブ シペプチ ド、 一般式（ I -iv)の環状デプシペプチ ド、 一般式（ I - v )の環状デプシペプチ ド、 一般式（ I -vi - a)の環状デプシペプチ ドおよび一般式（ I - vi -b) の環 状デプシペプチ ドを好ま しい実施態様と して包含する ( 1 ) 次の一般式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R 2aおよび R 4aはシク ロへキシルメ チル基ま たはべンジル基であるが、 但し R 2aおよび R 4aの う ち の少な く と も 1 つがシク ロへキシルメチル基である〕 で示される PF 1022物質水素添加誘導体。
( 2 ) 次の一般式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R lb、 R 2b、 R 3bおよび R 4bはシク ロへキシ ルメ チル基またはべンジル基であるが、 但し R lb、 R 2b、 R 3bおよび R 4bの う ちの少な く と も 1 つがシク 口へキシルメ チル基である〕 で示される PF 1022 B物質 水素添加誘導体。
( 3 ) 次の一般式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Rlc、 R2C、 R 3Cおよび R 4Cは各々が互いに 同じまたは異つても よい炭素数 1 〜： 11の直鎖状または 分岐状のアルキル基、 特に炭素数 1 〜 6 のアルキル基 である〕 で示される環状デプシペプチ ド。
( 4 ) 次の一般式
Figure imgf000015_0001
〔式中、 R 1 dおよび R 3dは各々が同じまたは異つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状または分岐状のアルキル基 特に炭素数 1 〜 6 のアルキル基であ る が但し R l dと R 3dが同時にメ チル基である こ と はない〕 で示される 環状デプシペプチ ド。
( 5 ) 次の一般式
Figure imgf000016_0001
〔式中、 Rle、 R 2eおよび R 3eは各々が同じまたは異 つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状または分岐状のアル キル基、 特に炭素数が 1 〜 6 のアルキル基であ り 、 G
Lおよび Mは各々が独立して水素、 あるいは置換基、 特にハロ基、 ヒ ドロ キシル基、 アルコキシ基、 低級ァ ルケ -ルォキシ基、 フエニル低級アルコキシ基、 アル キルカルボ-ルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示される環 状デプシペプチ ド。 ( 6 ) 次の一般式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Xe、 Ya、 Zaおよび Qaの う ちの少な く と も 1 つが水素であ り且つその他はすべてメ チル基であ り また好ま し く は Xaと Zaとがメ チル基で Yaと Qaとが 水素であるか、 も し く は Xaと Zaと が水素で Yaと Qa とがメ チル基である〕 で示される環状デプシペプチ ド
( 7 ) 次の一般式
Figure imgf000018_0001
[式中、 G ' 、 L ' および M ' は各々が独立して置換 基、 特にノヽロ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシ基： 低 級ァルケ -ルォキシ基、 フ エニル低級アルコキシ基、 アルキルカルボ -ルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ -ル ォキシ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示され る環状デプシペプチ ド。
( 8 ) 次の一般式
Figure imgf000019_0001
〔式中、 G ' 、 L ' および M' は各々が独立して置換 基、 特にノヽロ基、 ヒ ドロ キシル基、 アルコキシ基、 低 級ァルケ -ルォキシ基、 フ ヱニル低級アルキル基、 ァ ルキルカルボ -ルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォ キシ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示される 環状デプシペプチ ド。
次に、 第 1 の本発明によ る一般式 （ I ) の PF1022誘 導体の化合物例を下記の表 1 に示す。 表 1 における実 施例番号は各化合物の製造例を後記に示す実施例 No.である。
表 1 において、 Meはメ チル基、 Bnはべンジル基、 ChxyMeはシク ロへキシルメ チル基、 i-Prはイ ソプロ ピ ノレ基、 n-Buiま n-ブチノレ基、 sec-Bu【ま第 2級ブチノレ基、 i-Buはイ ソブチル基を表わす略号である。
Figure imgf000020_0001
実施例 物質コード R 1 R2 R3 R4 X Y Z Q
1および 2 PF1022-AHH Me ChxyMe Me Bn Me Me Me Me
1 PF1022-ADH Me ChxyMe Me ChxyMe Me Me Me Me
1 PF1022-BTH ChxyMe ChxyMe ChxyMe ChxyMe Me Me Me Me
表 1 (続き一 11
p 2 p 3 p 4
夹她 w m. ^ 卜 入 v r
I L W
o Π 0 Π Π9 e Μβ Me β M6 ΜΘ Me Me
110 hr ιυζώ一 zuy M6 1 ΓΤ Me 1 ΓΓ Μβ Μβ Me Me
Figure imgf000021_0001
Me n -し 6Hi 3 Μβ β M6 Me
9 PF1022-203 i-Pr Bn i-Pr Bn Me Me Me Me
10 PF1022-205 sec-Bu Bn sec-Bu Bn Me Me Me Me
11 PF1022-207 n-Bu Bn n-Bu Bn Me Me Me Me
12 PF1022-225 Me Bn n-Bu Bn Me Me Me Me
14 PF1022-216 Me n-C6Hi3 Me Bn Me Me Me Me
16 PF1022-218 Me Bn Me Bn Me H Me H
17 PF1022-219 Me Bn Me Bn H Me H Me
4 PF1022-003 Me ■ Bn Me i-Bu Me Me Me Me
1 1 き一 2 )— 実施例 物質コード R R2 X Y Z Q
6 PF1022E Me Bn Me p-ヒドロキシ Me Me Me Me ベンジル
5 PF1022-005 Me Bn Me P-メ トキシベンジノレ Me Me Me Me 7 PF1022-201 Me p -べンジル Me p-ベンジノレオキシ Me Me Me Me ォキシベンジノレ ベンジノレ
8 PF1022-202 Me p-ヒドロキシ Me P-ヒドロキシ Me Me Me Me ベンジル ベンジノレ
18 PF1022-215 Me Bn Me p-t-ブトキシ Me Me Me Me ベンジノレ
19 PF1022-006 Me Bn Me P-ステアロイノレ Me Me Me Me ォキシベンジル
20 PF1022-011 Me Bn Me 3, 5-ジョード+ Me Me Me Me ヒドロキシベンジノレ
21 PF1022-012 Me Bn Me 3, 5-ジョード- 4- Me Me Me Me メ トキシベンジル
表 1 (続き一 3 ) 実施例 物質コード R 1 R X Y Z Q 22 PF1022-013 Me Bn Me p-イソブトキシカル Me Me Me Me ボニルォキシベンジノレ
23 PF1022-016 Me Bn Me p -エトキシベンジル Me Me Me Me
24 PF1022-018 Me Bn Me p-n-プロポキシ Me Me Me Me ベンジル
25 PF1022-019 Me Bn Me P-イソプロポキシ Me Me Me Me ベンジル
26 PF1022-020 Me Bn Me P-ァリルォキシ Me Me Me Me ベンジノレ
27 PF1022-021 Me Bn Me p-n-ブトキシベンジル Me Me Me Me
28 PF10Z2-022 Me Bn Me p -べンジノレォキシ Me Me Me Me ベンジノレ
29 PF1022-023 Me Bn Me 3， 5-ジクロロ- 4- Me Me Me Me ヒドロキシベンジル
表 1 【続き一 4 _ 実施例 物質コード R 1 _Rj R : R4 X Y Z Q 30 PF1022-025 Me Bn Me 3， 5-ジブロモ -4- Me Me Me Me ヒドロキシベンジノレ
31 PF1022-026 Me Bn Me 3， 5-ジブロモ -4- Me Me Me Me メトキシベンジノレ
32 PF1022-029 Me Bn Me p-n-ォクチルォキシ Me Me Me Me ベンジル
33 PF1022-224 Me Bn Me P-テトラヒドロビラ Me Me Me Me ニノレオキシベンジノレ
34 PF1022-223 Me Bn Me P-トリチルォキシ Me Me Me Me ベンジル
表 1 に示した実施例 1 の物質 （物質コー ド ： PF1022 -AHH, -ADH, -BTH) は一般式（ I -i- a ) または一般式 ( I -i- b ) の誘導体の例であ り 、 実施例 13および 15の 物質 （物質コー ド ： PF 1022-209および- 217) は一般式 ( I - ii ) の誘導体の例である。 実施例 9 , 10， 11およ び 12の物質 （物質コー ド ： PF 1022 -203 , -205 , -207お よび- 225) は一般式（ I - iii ) の誘導体の例であ り 、 実 施例 14の物質 （物質コ ー ド ： PF 1022-216) は一般式 ( I -iv ) の誘導体の例であ り 、 実施例 16および 17の物 質 （物質コー ド ： PF 1022 - 218お よび- 219) は一般式 ( I - V ) の誘導体の例であ り 、 実施例 7 および 8 の物 質 （物質コー ド ： PF1022-201および- 202) は一般式 ( I - vi - a ) の誘導体の例であ り 、 また実施例 5， 6 , 18〜34の物質 （物質コー ド ： PF 1022 -005 , PF 1022 E, PF 1022-215， -006, -011, -012, -013, -016, -018,
- 019， - 020， - 021， -022 , -023 , -025 , - 026， -029 , -224および- 223 ) は一般式 （ I -vi- b ) の誘導体の例 である。
次に、 本発明によ る一般式 （ I ) の PF 1022誘導体の 製造方法を説明する。
(a) PF 1022物質または PF 1022 B物質の水素添加による 製造
本発明の一般式 （ I ) の誘導体の う ち、 一般式 （ I -i- a ) または一般式 （ I -i- b ) の水素添加またはヒ ド ロ誘導体は、 出発物質と して、 醱酵法で製造された PF 1022物質または PF 1022 B物質を用いて合成し う る。 一般に、 フ エニル基の如きベンゼン環の化学的修飾. 特に水素添加は、 他の反応例えば求電子置換反応であ るニ ト ロ化、 ァシル化な どよ り も 困難と される。 通常 はフエニル基をシク ロへキシル基へ還元するのは髙温. 髙圧下の水素添加が汎用されている。 PF 1022物質は天 然由来の複雑な化学構造を有し、 慣用の高温、 高圧下 によ る水素添加では加水素分解反応を併発する と推察 される。 PF 1022物質上のフ エニル基の還元にはよ り緩 和な反応条件下の手法すなわち常温、 常圧下の水素添 加が望ま しいも のである。 この見地から、 本発明者ら は各種の還元触媒の利用性について研究を重ね、 PF10 22物質の側鎖べンジル基のフヱニル基をシク ロへキシ ル基に水素添加する 目的にはロ ジウ ム系触媒が最適で ある こ と を見い出 した。
水素添加に よ る PF 1022物質か ら本発明の一般式
( I -i- a ) または一般式 （ I -i- b ) の誘導体の製造 法に用い られる還元触媒と しては、 ロ ジウム、 ロ ジゥ ムー炭素、 ロ ジウム一アル ミ ナな どのロ ジウム一担体 系触媒、 ならびに ト リ ス （ ト リ フ エ -ルホスフ ィ ン） ロ ジウムな どのカチオン性ロ ジウ ム錯体が使用でき る 実用上はロ ジウ ム一炭素触媒が好ま しい。 この水素添 加法では、 接触還元時の水素加圧及び加温は最小限に 止める こ とができ る が、 反応時間を短縮させ且つ副生 物の生成を抑えるために、 或る範囲内において加圧、 加温が可能である。 また、 反応の良好な進行には、 出 発物質を不活性溶媒例えば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 酢酸ェチルな どに溶解し、 その溶液を攪拌下に反応さ せるのがよい。
反応後の目的生成物 （ I -i- a ) または （ I -i- b ) の単離は良 く知られた方法、 例えば、 據過、 カ ラム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー、 不活性溶媒を用いる分別結晶法に よ り実施でき る。
(b) 全合成的方法によ る製造
本発明による一般式（ I )の誘導体は、 下記の化合物
(1)、 化合物（2)、 化合物（3)、 化合物（4)、 化合物（5) および化合物（6) を出発物質と して用意し、 これらを 適当な組合わせで順次にエステル結合によ り 、 またァ ミ ド結合によ り縮合させて全合成的方法で製造でき る , 用いる出発物質は次の通 り である。
化合物（ 1 ) ： N-メ チル -いロ イシン（構造式 ： （CH3)2
-CH-CH2-CH(NH-CH3)C00H,
略号 H-い MeLeu-OH)
化合物（ 2 ) : いロ イシン （構造式 ： （CH3)2-CH-CH2- CH(NH2)C00H, 略号 H-L-Leu-OH)
化合物（ 3 ) ： 式
D-または い I^-ClHOiOCOOH
の D-または L- α -ヒ ドロ キシカルボン 酸、 好ま し く は D-またはい乳酸または その j3位炭素に所望の置換基を導入し た乳酸誘導体。
ノ 0 - なお、 以下では基 R -CHぐ を A1と
XC0- 表す。
化合物（ 4 ) ： 式
D-または L-R2-CH(0H)C00H の D-または L- ct -ヒ ドロ キシカノレボン 酸。 なお、 以下では基 R2-CHく を A2と
XC0- 表す。
化合物（ 5 ) ： 式
D-またはい R CH(OH)COOH
の D-または L- ct -ヒ ドロ キシカルボン 酸。 ノ 0- なお、 以下では基 R3-CHく を A3と
XC0- 表す。
化合物（ 6 ) ： 式
D-または L-R4-CH(0H)C00H
の D-または L-ひ -ヒ ドロ キシカルボン 酸。
/0- なお、 以下では基 R4-CH を A4と 表す。 また、 上記の式中における R R 2、 R 3、 R4の意 味は一般式（ I )に示した R 1 R 2、 R3、 R4のそれと 同じである。
この全合成的方法の第 1 工程では、 化合物（1) また は化合物（2) のカルボキシル基を化合物（3)、 （4)、 (5) または（6)の α -ヒ ドロ キシル基と反応させ、 エステル 結合によ り一次縮生成物と して一端にァ ミ ノ基を且つ 他端に力ルポキシル基を有する下記の 4種の化合物（7) 〜化合物（10)を製造する。
化合物（ 7 ) ： Η -い MeLeu (または Leu)-D - Α^ΟΗ
化合物（ 8 ) ： Η-い MeLeu (または Leu) -D-A2-0H
化合物（ 9 ) ： H-い MeLeu (または Leu) -D-A3-0H
化合物（10) ： H -い MeLeu (または Leu) -D-A4-0H
この全合成的方法の第 2工程およびその後の工程で は、 化合物（7)〜化合物（10) を適当に組合せてア ミ ド 結合によ り縮合させ、 後記の反応経路図 B または. Cに 概略的に図示された順序で下記の化合物（ 11 )、 化合物 (12)、 化合物（13)、 化合物（14)を合成するか、 あるい は後記の反応経路図 Dに概略的に図示された順序で下 記の化合物（15)を合成する。 一端にア ミ ノ基を且つ他 端にカルボキシル基を有する鎖状の化合物（13)または 化合物（15)をァ ミ ド結合によ り 環化する と、 一般式 ( I ) の環状の PF1022誘導体を製造でき る。
化合物（11) ： H-L-MeLeu( ¾た iiLeu) -D-A1 -L-MeLeu
(または Leu) - D - A2 - OH 化合物（12) ： H-L-MeLeu( ¾たは Leu) - D-A1 -い Me Leu
(または Leu)-D-A2-い MeLeu (または Leu) -D-A3-0H
化合物（13) ： H-L-MeLeu (または Leu) -D- A 1 -L-MeLeu
(または Leu)_D - A2_い MeLeu (または Leu) -D-A3-L-MeLeu( ¾たは Leu) - D-A4 - OH ί匕合物（14) ： H-L— MeLeu (また fiLeu) -D-A3-L-MeLeu
(または Leu) - D - A4 - 0H
化合物（15) ： H- (L-MeLeu (または Leu). -D-A1 -L-MeLeu
(または Leu) - D - A2)-0H
反応経路図 B 化 (1)又は (2) 化^ 3) 化^ 5(1)又は (2) 化 (4) 化^ 1)又は (2) 化^ ;(5) 化^ j(l)又は (2) 化^) (6) 化合物（7) 化 8) 化 （9) 化^ 10)
化合 J物 (11) 化 12) 化 13)
V
PF1022誘導体 (I)
反応経路 図 C
Figure imgf000032_0001
なお、 例えば、 化合物（3)， （4)， （5)または（6) と して 乳酸を用い る と 、 一般式（ I )で R R 2、 R 3ま た は R 4がメ チル基である誘導体を与える。 化合物（3)， (4 )， （5)または（6) と して 2 -ヒ ドロ キシイ ソ吉草酸を用 いる と、 一般式（ I )で R 1、 R 2、 R 3または R 4がイ ソ プロ ピル基であ る誘導体を与え る 。 化合物（3)， （4)， (5) ま たは（6) と して 2 -ヒ ド ロ キ シ -へキサ ン酸を用 いる と、 一般式（ I )で R 1、 R 2、 R 3または R 4が n-ブ チル基であ る誘導体を与え る 。 化合物（3)， （4)， （5) または（6) と して 2 -ヒ ドロ キシ -3 -メ チルペンタ ン酸を 用いる と、 R 1, R2、 R3または R4が一般式（ I )で第 2級ブチル基である誘導体を与える。 化合物（3)，（4)， (5)または（6) と して と して 2-ヒ ドロ キシ -4-メ チル -n -吉草酸を用いる と、 一般式（ I )で R 1 R 2、 R3また は R4がイ ソブチル基である誘導体を与える。 例えば、 化合物（4) と して 2 -ヒ ドロ キシオ ク タン酸を用いる と —般式（ I )で R 2が n-C6H13である誘導体を与える。 化 合物（4)または（6) と してフエニル乳酸または P-ヒ ドロ キシフ エ ニル乳酸を用い る と 、 一般式（ I )で R 2ま たは R 4がベン ジル基ま たは p - ヒ ド ロ キ シベンジル 基である誘導体を与える。
なお、 一般的には、 化合物（4 )〜化合物（ 6 )である ひ - ヒ ドロ キシカルボン酸は、 対応する ひ -ァ ミ ノ酸のァ ミ ノ 基を亜硝酸ナ ト リ ゥ ム と の反応に よ り ジァ ゾ基 (-N2) に転化させ、 次いで酸処理によ り ジァゾ基を ヒ ド ロ キシ基に転化する こ と によ り 調製でき る。
更に、 一般式（ I )の PF 1022誘導体の基 R 1 と R3 とが 同じで R 2と R4とが同じである場合、 従って原料化合 物（3)の R 1 と化合物（5)の R3とが同じで且つ原料化合 物（4)の R2と化合物（6)の R4と が同じである場合には 上記のよ う な PF 1022誘導体を全合成的方法で製造する には、 原料 ひ -ヒ ドロ キシカルボン酸と しては化合物 (3) と 化合物（4)を用意すれば済む。 ロ イ シン化合物 (1)または（2)を化合物（3)又は化合物（4) と組合せてェ ステル化によ り 縮合させ、 さ らに後記の反応経路図 D に示さ れた順序でア ミ ド結合に よ り 各中間体（7)お よ び（8) を生成 し、 さ ら に化合物（11) を経て鎖状の 化合物（15)を生成する。 化合物（15)を環化する と、 目 的の PF 1022誘導体（ I ) (但し R ^ R3, R2=R4) を製 造でき る。
反応経路図 D 化 (1)又は (2) 化^) (3) 化 (1)又は (2〉 化^ 4) 化^ 1)又は (2) 化^ 3) 化^) (1)又は (2) 化^ 1(4)
化合物（7) 化續 J 8) 化 J 9) 化^ T J (10)
化^ 1(11) 化^ 11) 化^ ( ）
V
PF 1022誘導体 (I)
一般式（ I )の PF 1022誘導体において、 また原料ひ - ヒ ド ロ キシカルボン酸化合物（3)〜（6)において、 R R 2, R 3, R 4が 〜C1 :lのアルキル基である こ とが でき るが、 そのよ う なアルキル基は具体的にあげる と、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル（すなわち r -プロ ピル、 iso
-プロ ピル）、 ブチル（すなわち n-メ チル、 iso-ブチル、 sec-ブチノレ 、 tert-ブチノレ） 、 ペンチノレ （すなわち n-ぺ ンチノレ 、 iso -ペンチノレ 、 sec -ペンチノレ 、 1, 2-ジメ チノレ プロ ピル、 neo-ペンチノレ 、 1-ェチルプロ ピル、 1， 1-ジ メ チルプロ ピル）、 へキシル、 ヘプチル、 ォ クチル、 ノ ニル、 デシルなどである。 低級（C 1 〜 C 6)のアルキル 基であるのが好ま しい。
一般式（ I )の化合物、 または化合物（3)〜（6)におけ る R1, R 2, R3， R4が置換されても よいフエニル基 またはべンジル基である場合、 それらの具体的にあげ る とフ エニル、 o， mまたは P-ヒ ドロ キ、 フ エ -ル、 0， mまたは P- (Ci〜Ci。）アルキルフエ -ル、 o， mまたは P- (Ci〜Ci。）アルコキシフエ -ル、 o， mまたは p.ノヽロゲ ノ （F， Cl， Br, I)フ エニル、 な どである。 また、 ベン ジノレ 、 0， mまたは P-ヒ ドロ キシベンジノレ 、 0， mまたは
P- (Ci ~C:o) アルキルベンジル、 o， raまたは p-(C 〜 C 10 )アルコキシベンジル、 0， mまたは p -ノヽロ ゲノ （F， CI , Br, I ) ベンジルな どである こ と ができ る。 なお、 ベンジル基のフ ヱニル核上の置換基の個数は 1 〜 4個 である こ とができ る。 本発明の一般式（ I )で表される PF 1022誘導体の全合 成的方法によ る製造法を、 上記の反応経路図（ B )又は ( C )について説明する。 先ず、 第 1 工程では、 要約す る と、 化合物（1)又は（2) と化合物（3)を、 化合物（1)又 は（2) と 化合物（4) を、 化合物（1)又は（2) と 化合物 (5)を、 また化合物（1)又は（2) と化合物（6)をエステル 結合で縮合して、 それぞれ化合物（7)、 化合物（8)、 化 合物（9)及び化合物（10)を生成する。
この際、 ア ミ ノ基を保護されたロ イシン化合物（1) 又は（2) と 、 ひ -力ルポキ シル基を保護さ れた ひ - ヒ ドロ キシカルボン酸各化合物（3)、 （4)、 （5)および（6) と を用いる。 エステル結合による縮合方法と しては、 α -ヒ ド ロ キシル基が遊離の形の化合物（3) 〜（6)を 使用 して、 縮合剤の存在下に縮合反応を行 う のが望ま しい。 この縮合剤と しては、 カルボキシル基を保護さ れた化合物（3)、 （4)、 （5)又は（6)が D体の場合は、 DCCな ら びに添加物 （ Ν-ヒ ド ロ キ シ コノヽ ク酸イ ミ ド 又は Ν-ヒ ドロ キシベンゾ ト リ ァゾ一ル等の如き通常の ペプチ ド形成反応でラセ ミ 化を伴わない試薬） の存在 下で縮合させる方法が用いられる。 また、 カルボキシ ル基を保護された化合物（3)、 （4)、 （5)又は（6)が L体 の場合は、 化合物（3)、 （4)、 （5)又は（6)の α - ヒ ドロ キシル基の立体配座を反転させなが ら縮合する方法が 用いられる。 光延反応によ る縮合方法がラセ ミ 化を伴 わないから望ま しい。 更に、 カルボキ シル基を保護さ れた化合物（3)、 （4)、 (5)又は（6)の ひ - ヒ ド ロ キ シル基における反応性誘導 体を、 ァ ミ ノ基が保護されたロ イ シン化合物（1) 又は (2) と エス テル結合で縮合する こ と も でき る。 こ の方 法では、 ひ -力ルポキシル基を保護された化合物（3)、 (4)、 （5)又は（6)が D体の場合には、 ヒ ドロ キ シル 基がク ロルゃブロ ム基等で置換されて反応性にされて あるのが望ま しい。 L体の場合はひ - ヒ ド ロ キシル基 が ト シル酸ゃメ タンスルホン酸エステル等のスルホン 酸エス テルの形にされてあるのが望ま しい。
上記の縮合方法によ る と、 カルボキシル基とア ミ ノ 基の両方が保護されたエステル型化合物（7)、 （8)、 (9) 又は（10)が生成される。 これら化合物を製造する際に 用いる原料化合物（1)又は（2) と原料化合物（3)〜（6)に 導入された保護基と しては、 一方の保護基が選択的除 去でき る ものである こ とが必要である。
そのよ う なカルボキシル基の保護基と しては、 t-ブ チル、 ベンジル、 P-メ ト キ シベンジル、 ベンツ ヒ ド リ ル、 ト リ チル基等の如き、 酸水解又は還元的条件で除 去でき る カルボキシル保護基ゃァ リ ル基等の如き中性 条件で除去でき るカルボキシル保護基が使用でき る。
ァ ミ ノ基の保護基と しては、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 t-ブチルォキシカルボニル基、 P-メ ト キシべ ンジルォキシカルボニル基、 ホル ミ ル基等の如き、 酸 水解又は還元的条件で除去でき る ア ミ ノ保護基、 ある いはァ リ ールォキシカルボニル基等の如き、 中性条件 で除去でき るァ ミ ノ保護基等であるべプチ ド化学で慣 用のア ミ ノ保護基が使用でき る。
生成されたエステル型化合物（7 )、 （8 )、 ( 9 ) および ( 1 0 )の保護体からはカルボキシル保護基と ア ミ ノ保護 基を別々に選択的に除去する こ と が必要である。 カル ボキシル保護基が還元的条件で除去される も のである 場合は、 ァ ミ ノ保護基と しては酸水解条件で除去でき るァ ミ ノ保護基を選択すればよい。 またその逆のケー ス も可能である。 また、 ァ ミ ノ保護基がァ リ ールォキ シカルボニル基等の如き、 中性条件で除去でき るア ミ ノ保護基の場合は、 カルボキ シル保護基と しては酸水 解条件で除去でき るカルボキシル保護基を選択すれば よ く、 またその逆のケースも可能である。
カルボキシル保護基およびア ミ ノ保護基の除去方法 と しては、 これら保護基が酸水解条件で脱離でき る も のであ る場合は、 ト リ フルォ 口酢酸、 メ タ ンスルホ ン 酸、 ト リ フルォロ メ タ ンスルホン酸等で処理する方法 が用いられる。 好ま し く は ト リ フルォロ酢酸によ る処 理が最適である。 還元的条件下で脱離でき る も のであ る場合は、 パラジウム触媒を用いた接触還元によ る処 理が望ま しい。 保護基がァ リ ール基ゃァ リ ールォキシ カルボ -ル基等の如き、 中性条件で除去でき る場合に は除去方法は、 ゼロ価のパラジウ ム触媒を用い、 2 -ェ チルへキサン酸カ リ ウ ム と反応させる方法がある。 次の工程では、 反応経路図 B に示 した と お り 、 保護 基を脱離された化合物（7) と保護基を脱離された化合 物（8) と をア ミ ド結合によ り 縮合させて化合物（11) を 生成する。 このよ う に化合物（7) と化合物（8)の縮合に おいては化合物（7)のア ミ ノ基と化合物（8)のカルポキ シル基と の間で、 あるいは化合物（ 8 ) のァ ミ ノ基と化 合物（7) のカルボキシル基の間でア ミ ド結合を形成す る こ と が可能である。 化合物（7) と化合物（8)の縮合に よ り得られた化合物（11)をさ らに化合物（9) と縮合さ せる。 この際、 化合物（11)のァ ミ ノ基と化合物（9) の カルボキシル基の間で、 あるいは化合物（9) のァ ミ ノ 基と化合物（11)のカルボキシル基の間でア ミ ド結合を 形成する こ とが可能である。 更に化合物（11) と化合物 (9)の縮合によ り得られた化合物（12)を化合物（10) と 縮合させる。 この縮合工程においては、 化合物（12)の ァ ミ ノ基と化合物（10)のカルボキシル基の間で、 ある いは化合物（10)のァ ミ ノ基と化合物（12)のカルボキシ ル基の間でア ミ ド結合を形成する こ とが可能である。 これによ つて化合物（13)が生成される。
なお、 上記の縮合の諸工程では、 所望のア ミ ド結合 が得られる よ う に保護基の脱離と新しい導入は適宜に 行われる。
さ らに、 反応経路図 Cに示したよ う に、 化合物（9 ) と化合物（10)を縮合させる こ とができ、 この場合にお いても、 化合物（9)のァ ミ ノ基と化合物（10) のカルボ キ シル基の間で、 あるいは化合物（10)のァ ミ ノ基 と化 合物（ 9 ) の力ルポキシル基の間でア ミ ド結合を形成す る こ と が可能である。 更に化合物（7) と化合物（8)の縮 合によ り 得られた化合物（11)を、 化合物（9) と化合物 (10)の縮合によ り得られた化合物（14)に縮合させる こ と ができ、 この場合においても化合物（11)のァ ミ ノ基 と化合物（14)のカルボキシル基の間で、 あるいは化合 物（14)のァ ミ ノ基と化合物（11)のカルボキシル基の間 でア ミ ド結合を形成する こ と が可能である。 また、 反 応経路図 Dに示したよ う に、 化合物（11)の 2分子を互 いにア ミ ド結合させて化合物（15)を生成する こ と もで さ る。
この様に して得られた化合物（ 13 )、 あるいは化合物 (15)を分子内閉璟する と、 一般式 （ I ) の誘導体を製 造でき る。 この閉環方法と しては、 ジシ ク ロへキシル カルポジイ ミ ド （ DCC ) も し く は 1 - ( 3 -ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） -3-ェチルカルポジイ ミ ド （EDCI) と添加物 (N-ヒ ドロ キシコハク酸イ ミ ド （H0SU)、 1-ヒ ドロ キシ ベンゾ ト リ アゾール （ HOBt ) 等） と の組み合わせで化 合物（13)または化合物（15)を処理する。
上記の閉環反応では、 溶媒と してはエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （THF)、 1， 4-ジォキサン等のエーテル 系溶媒及び N，N-ジメ チルホルムア ミ ド （DMF)、 ァセ ト 二 ト リ ル、 ク ロ α ホルム等の非プロ ト ン性溶媒が使用 でき、 好ま し く はテロ ラ ヒ ドロ フ ラ ン と、 Ν，Ν-ジメ チ ルホルムア ミ ドの混合溶媒である。 閉環反応は 0 〜 50 °Cで行 う こ と ができ、 好ま し く は 20〜 30 °Cで行われる， 上記の全合成的な製造方法は、 本発明の一般式（ I ) の誘導体の う ち、 一般式（ Ι - ϋ )の誘導体、 一般式（ I -iii)の誘導体、 一般式（ I -iv ) の誘導体および一般式
( I - v )の誘導体を製造するのに適する。
(c) PF1022または PF1022E物質への置換基導入によ る 製造
一般式（ I )の新規誘導体の う ち、 一般式（ I -vi -a) または一般式（ I -vi-b) の誘導体は、 PF 1022物質の側 鎖であるベンジル基中のベンゼン環（フヱニル基）の水 素に、 あるいは PF 1022E物質（特頋平 4-279094号明細書 (未公開）、 並びに後記の実施例 6 の合成例参照） の側 鎖である P-ヒ ドロ キシフエ -ルメ チル基 （すなわちべ ンジル基） のフ エノ ール性水酸基に種々の置換基を既 知の化学的方法で導入する こ とによっても製造でき る PF 1022物質のベンジル基のベンゼン環、 すなわちフ ェニル核に、 あるいは PF1022E物質のベンジル基上の フエノ ール性水酸基に導入する置換基と しては、 直鎖 状及び分枝状アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 置換されても よいべンジル基、 ジフ エ二ルメ チル 基、 ト リ フエニルメ チル基、 ァシル基、 特にアルカ ノ ィル基、 カルノ モイル基、 メ トキシメ チル基、 メ チル チオメ チル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ ニル基な どが挙げら れる。 また、 ベンゼン環水素と置換される置換基と し ては、 /、ロ ゲン、 な らびに通常の芳香環水素の求電子 置換反応によ り 置換可能な置換基があげられる。
上記の置換基を導入する反応は不活性溶媒中、 ジァ ゾメ タ ンゃジフ ヱ -ルジァ ゾメ タ ンを反応させる方法， 酸触媒の存在下にイ ソブテ ンゃジ ヒ ドロ ピ ラ ンを反応 させる方法、 水素化ナ ト リ ウム存在下にアルキルハラ イ ド、 ア ルケニルノヽライ ド、 ァ リ キ二ルノヽライ ド、 ベ ンジルハライ ド、 置換べンジルハライ ド、 塩化 ト リ フ ェニルメ チル （すなわち塩化 ト リ チル） な どを反応さ せる方法な どによるエーテル化、 ト リ ェチルァ ミ ンな どの有機塩基や炭酸力 リ ゥムなどの無機塩基存在下に ァシルハライ ド、 ク 口 口炭酸アルキルを反応させるァ シル化、 カルパモイル化な どの方法によ り実施できる， 一般によ く知られているフ ； ノ ール性水酸基の修飾の ための既知のほ とん どの反応をそのまま適用する こ と ができる。 また求電子置換反応に活性なパラ位のフ エ ノ ール性水酸基にも、 ハロ ゲン化およびその他の一般 によ く知られている求電子的な置換反応が適用出来る 本発明によ る一般式（ I )の誘導体、 従っ て一般式 ( I - i -a)、 （ I - i -b)、 （ I - ii )、 （ I - iii )、 （ I - iv )、
( I - v ), ( I -vi-a)および（ I -vi-b) の各誘導体は有 用な駆虫活性を有し、 また哺乳動物に対して低い急性 毒性を有する も のである。
本発明の新規 PF 1022誘導体は、 製薬学的に許容でき る無機酸、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等、 あるいは製 薬学的に許容でき る有機酸、 例えば酢酸、 プロ ピオン 酸、 ク ェン酸、 メ タ ンスルホ ン酸と反応して酸付加塩 を形成できる。 また、 本 PF 1022誘導体又はその塩は製 薬学的に許容でき る固体または液体状の担体と混和し て駆虫剤組成物に調合でき る。
従って、 第 2 の本発明によ る と、 一般式（ I )で示さ れる新規な環状デブシぺプチ ド又はそれの塩を有効成 分と して含有する こ と を特徴とする駆虫剤組成物が提 供される。
本発明の一般式（ I )の新規誘導体、 あるいはこれを 含む組成物は動物に経口的または非経口的に、 例えば 経直腸的に投与でき る。 その投与量は、 駆除すべき寄 生虫の種類、 処理すべき被寄生の宿主動物の種類およ びその他の諸要因に応じて適宜な予備試験によって決 定でき る。 一般的な指針と しては、 例えば -ヮ ト リ 回 虫の駆除に経口投与する場合には一般式（ I )の化合物 は 0.05mg/kg以上、 好ま し く は 0.2rag〜3rag/kgの投与量 で経口投与する と、 寄生虫の駆除作用が認め られる。
本発明の一般式（ I )の化合物は、 特開平 3 -35796号 または欧州特願公開第 0382173 A 2号明細書に記載され る と同じ仕方で PF 1022物質と 同様に、 駆虫剤組成物 と して調合でき る。
本発明によ る一般式（ I )の PF 1022誘導体が駆虫剤 と して適用でき る動物には、 豚、 牛、 馬、 兎、 羊、 山羊 鶏、 ァ ヒ ル、 七面鳥、 二十日 ネズ ミ 、 大黒ネズ ミ 、 モ ルモ ッ ト 、 サル、 犬、 猫、 小烏等の家畜、 家禽、 実験 動物、 ペッ ト等がある。 また、 こ れ ら の動物の寄生虫 と しては、 例えば、 牛、 羊の捻転胃虫、 オステルター グ胃虫、 毛円虫、 クーパー線虫、 腸結節虫、 双口吸虫 , ベネディ ン条虫、 肺虫、 肝蛭等、 豚の回虫、 鞭虫、 腸 結節虫等、 犬の回虫、 鈎虫、 鞭虫、 糸状虫等、 猫の回 虫、 マ ン ソ ン裂頭条虫等、 鶏の回虫、 毛様虫、 盲腸虫 等がある。 また、 本発明化合物はヒ ト の回虫、 蟯虫、 鈎虫 （ズビ二鈎虫、 セィ ロ ン鈎虫、 アメ リ カ鈎虫） 、 東洋毛様線虫、 糞線虫、 鞭虫の駆除に有甩である。
本発明の新規 PF 1 0 2 2誘導体は寄生虫感染症の治療お よび予防に利用できる。 治療のための投与方法は、 経 口的または非経口的である。 経口的投与する場合は、 液状の製剤を胃カ テーテル等の器具を用いて強制的に 投与する方法、 通常の飼料または飲料水に混合して投 与する方法、 あるいは、 通常の経口投与に適した.剤型 例えば錠剤、 カ プセル剤、 ペ レ ッ ト剤、 巨丸剤、 粉剤 あるいは軟カ プセル剤等で投与する方法がある。 非経 口的に投与する場合は、 ピーナッ ツ油、 大豆油等の非 水溶性処方、 グ リ セロール、 ポ リ エチ レングリ コール 等の水溶性処方を注射な どによ り 皮下、 筋肉内、 静脈 内、 腹腔内等に投与する。
また、 寄生虫の予防のための投与方法は、 通常の飼 料に混合して経口的投与する のが一般的である。 投与 期間は予防の場合に制限が無いが、 通常は肉用鶏では 約 2 ヶ月 、 豚では 5 ヶ月 で十分である こ と が多い。 本発明の PF 1022誘導体の投与量は対象動物及び寄生 虫の種類、 あるいは投与方法によ り 異なる。 例えば、 鶏の回虫を駆除する治療には、 液状製剤を胃力テーテ ルを用いて経口的に投与する場合は 0.05mg/kg以上を 投与する。 また、 予防のための投与量は飼料中 l ppm 以上、 好ま し く は 5〜10ppmの浪度で配合して、 連統的 に投与する。
また、 本発明の PF 1022誘導体を液体担体に溶解また は懸濁した液剤は、 動物の皮下または筋肉内等に注射 によ り 投与でき る。 非経口投与する場合は、 ピーナ ツ ッ油、 大豆油のよ う な植物油類を用いた非水性組成物 が使用され、 またグリ セロール、 ポ リ エチレングリ コ ールのよ う な水溶性担体を用いた水性非経口用製剤も 使用される。 これらの製剤は、 一般に、 本発明化合物 を 0.1〜10重量％含有でき る。 本発明の PF1022誘導体 をマウスに 300mg/kgを経口投与しても平常の体重増加 を示し、 その他の異常も認め られず、 本物質が低毒性 である こ と を示す。
次に、 本発明の一般式（ I )の PF 1022誘導体の駆虫活 性を試験例によって説明する。
試験例 1
ニヮ ト リ 回虫駆虫試験
糞検査によ り ニヮ ト リ 回虫の感染が確認されたニヮ ト リ 回虫の人工感染したニヮ ト リ （ 1 群 3羽） を試験 動物と して使用 した。 被検物質の投与に際しては、 二 ヮ ト リ の体重 （ kg〉 から正確に計算した投与量 （ mg ) の被検物質を、 カルボキシメ チルセルロ ーズを混合し た水に懸濁させて胃ゾンデを用いて 1 回経口投与した 投与後、 毎日 、 ニヮ ト リ の排出 した回虫の数を数え、 7 日後に -ヮ ト リ を解剖して腸管内に残留する回虫の 数を数え、 下記の計算式によ り排虫率を算出した。
7日間排出虫体数
排虫率- - ■X 100 (%)
7日間排出虫体数 +残留虫体数 試験結果を下記の表 2 に示す。 被検物質は前記の表 に示した物質コ ー ド名で表す。 表 2 被検物質 (コード名） 投与量 (mgZkg) 排虫率 (%)
PF1022 (対照) 0.5 50〜70
// 1. 0 60〜86
// 2. 0 100 無処理 0 0
PF1022-AHH 5 62 (実施例 1のへキサヒドロ体）
PF1022-ADH 5 30 (実施例 1のドデカヒドロ体）
PF1022-BTH 5 30 (実施例 1のテトラシクロ
へキシルメチル体）
PF1022-022 (実施例 3化合物） 5 84
PF1022-003 (実施例 4化合物） 10 76 PF1022E (^ M 6 合物） 0 5 70
ΓΓ lU U UO リ O し m "t^ノ υ. Ό 7Q
0
1. ο οΰ
，
2.0 100
PF1022 - 016 0.5 55
1. υ D丄 に υ 丄 UU
DDI Π99-Π υ9ώΠ
lUZi υ 丄， υ
，
2.0 100
PF1022-021 1.0 41
2.0 90
PF1022-022 1. ο 40
2.0 93
PF1022-215 1.0 37
2.0 98 試験例 2
in-vivo腺虫駆虫活性試験
実験的に Trichostrongylus colubriformis (略号： T) または Haemonchus contortus (略号： H)に感染させた 羊に、 その体重（kg)から正確に算出 した投与量（kg)の 被検物質をゼラチンカプセルの形で経口投与した。
投与前後での、 羊の糞と共に排出された寄生虫の卵 を定量的に数える こ と によ り 駆虫効果の程度を決定し、 0、 1 、 2、 3 の数値で表した。 0 は駆虫活性が全く ないこ と を、 2 は卵の排出が観察されたこ と を、 3 は 卵の排出の停止、 すなわち完全に寄生虫が駆逐された こ と を意味する。
次の表 3 に、 上記の 2種の羊寄生虫に対する駆虫活 性試験の結果を示す。
表 3
被検物質 寄生虫 投与量 (mg/kg) 効果の程度
PF1022(対照） H 0.05 3
PF1022(対照） T 0.5 3
PF1022-201 H 0.25 3
PF1022-201 H 0.1 1
PF1022-215 H 0.25 3
PF1022-219 T 0.5 3 試験例 3
ラ ッ 卜 の消化管内線虫に対する PF 1022誘導体の駆虫 効果を下記の方法で試験した。
雄ウ ィ スターラ ッ ト 16頭を 1群 2頭の 8群に分け、 1頭 当た り 約 2000匹の Nippostrongylus brasillensisの子 虫を皮下接種した。 7日後に被検物質と して PF1022、 P F1022E, PF 1022 -002 , PF1022 - 003、 PF 1022 - 209、 PF10 22-218、 PF 1022 - 219をそれぞれ 10mg /"kgづっ強制経口 投与した。 各物質 8 mgを 0.2mlのジメ チルスルホキシ ドに溶解してから蒸留水で希釈懸錡して 2 mlと し、 投 与に供した。 観察は接種 10日後に解剖 して小腸に寄生 している成虫を数えた。 試験結果は各群の平均値、 および感染対照群と比較 して算定した有効率を表 4 に示した。 PF 1022が最も有 効率が髙 く 80 %、 次に PF1022 - 003と PF1022 - 209がそれ ぞれ 66.1 % と 59.3 %であった。 表 4
各誘導体の N.brasillensis感染ラッ トに対する駆虫効果 被験物質 投 与 量 残存虫体数 有効率 (コード名） mg kg) (平均値 ±SD) (%)
PF1022(比較） 10 403 土 32.5 80.2
PF1022E 10 217o o5 ±134.4 0
PF1022-002 10 1976.5± +1306.2 2.7
1+
PF1022-003 10 689 ± 48卜.1 66.1
CZ>
Figure imgf000050_0001
PF1022-218 10 0
PF1022-219 10 2084· 5土 94.0 0 感染対照 0 次に、 本発明の一般式（ I )の新規誘導体の製造例を 実施例について具体的に説明する。 なお、 実施例中に 示された下記の略記号は次の意味を有する。
Bn ベンジル基
Boc t-ブトキシカルボニル基
BH ベンツヒドリル基（ジフエ -ルメチル基）
Cbz カルボベンゾキシ基
All ァリル基（1-プロぺニル基） THP テトラヒドロビラニル基
Tr トリフエニルメチル基（トリチル基）
TYR チロシン残基
〔
Figure imgf000051_0001
TYRA p -ヒドロキシフエニル乳酸残基
,Ο一
〔 HO一/" \ •CH2— CHく
、co—
Lac 乳酸残基
〔 〕
Figure imgf000051_0002
PhLac フエニル 酸残基
〔 く >-CH2-CH<
CO-
MeLeu N-メチルロイシン残基
〔 〕
Figure imgf000051_0003
Leu ロイシン残基
メ NH—
〔 (CH3)2-CH-CH2-CH< 〕
CO-
LEUA ロイシンから合成された 2 -ヒドロキシ - 4 -メチル- n-吉草酸残基
ノ O—
〔 （CH3)2— CH - CH2— CH〈 〕 norLeu ノルロイシン
〔 〕
Figure imgf000052_0001
norLEUA 2-ヒドロキシ -L-へキサン酸残基
C 〕
Figure imgf000052_0002
isoLEUA 2-ヒドロキシ -3-メチル -L-ペンタン酸残基
〔 〕
Figure imgf000052_0003
VALA 2-ヒドロキシイソ吉草酸残基
/O—
〔 (CH3)2-CH-CH< ]
、CO—
OctA 2-ヒドロキシオクタン酸残基 ノ O—
〔 CH3-(CH2)5-CH< 〕
ヽ CO—
HOBt 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール B0P-C1 N，N-ビス（2-ォキソ -3-ォキサゾリジニル） ホスフィン酸クロリド
DCC ジシクロへキシルカルポジイミド EDCI 1-( 3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチル カルポジィミド
TFA トリフルォロ醉酸
THF テトラヒドロフラン
DMF N, N-ジメチルホルムァミド
DMS0 ジメチルスルホキシド
NMM N-メチルモルホリン DEAD ： ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 次の実施例 1 〜 2 は水素添加を用いる製造法を例示 する。
実施例 1
PF1022及び PF 1022 B物質の水素添加体の製造
PF 1022と PF 1022B物質の混合物 2.20gにエタ ノ ール 70 ml及び酢酸ェチル 30mlを加え溶解した。 これに 5 %口 ジゥム-炭素触媒 1.0 g を加えて調製した反応混合物を 水素 1気圧でかき まぜ、 接触還元反応した。 222rolの水 素が消费された 22時間後に、 かきまぜを停止し、 反応 液中の触媒を濂去した。 濂液を滅圧下に浪縮し、 無色 樹脂状の残留物を得た。 これをへキサンー齚酸ェチル 混合溶媒（1 ： 1) lOralに溶解したのちシ リ 力ゲル（メ ル ク社製、 シ リ カゲル 60) 1 kgのシ リ カゲルカ ラムにか けた。 溶出溶媒と してへキサン一酢酸ェチル （2 : 1) 0.9 β 、 同（3 : 2)1.0 β 、 及び同（1 : 1) 4.0 β を用い溶 出 し、 溶出液を以下の 4分画と して集めた。
フ ラ ク シ ョ ン 1 (0.7 β ) ： PF 1022Bの部分的水素添 加生成物を含む
フ ラ ク シ ョ ン 2 (0.9 β )： PF1022の水素添加生成物 を含む
フ ラ ク シ ョ ン 3 (0.9 β )： PF 1022の部分的水素添加 生成物を宫む
フ ラ ク シ ョ ン 4 (1.5 β ) : PF1022の部分的水素添加 生成物 と出発原料 PF 1022の混合物を含む
(1) フ ラ ク シ ョ ン 2 を滅圧下に浪縮して無色の残留物 を得、 これに水 10mlを加え、 5時間かき まぜ析出 した 結晶 448rogを濾取した。
本物質は NMRスぺク トル（CD30D中）において、 芳香族 水素に由来する ピー ク が観察されず、 また EIマ ス スぺ ク トルにおいて分子ピー ク （M+) 960及び 905， 864のフ ラ グメ ン ト ピー ク が観察された。 またその UVスぺク ト ル（メ タ ノ ール溶液）では PF 1022に認められた極大吸収 263.6nm及び 257.6nmが消失していた。 本物質は ドデカ ヒ ドロ PF 1022、 すなわち一般式（ I - i-a)で R 2aと R 4a が両方と も シク ロへキシルメ チル基である化合物 （物 質コー ド ： PF 1022 -ADH) である。
分子式： C52H88N4012
比旋光度： [ひ ]。 -56.6° (c = 0.15, メ タ ノ ール）
-NMRスペク ト ル（重メ タ ノ ール中）、 δ (ppm)： 0.84-1.08 27H(ra)
1.17~2.08 38H(m)
1.42 3H(d， J=6.8)
2.87 3H(s) 2.97 3H(s)
3.07 3H(s) 3.17 3H(s)
4.81 lH(dd， J=4.1, 10.4)
5.19 lH(q, J=6.8)
5.29 lH(dd, J=4.1, 11.5)
5. 3~5.66 5H(m) (2) フ ラ ク シ ョ ン 3 を滅圧下に浪縮して得た無色の残 留物にへキサン 20ml及びメ タ ノ ール 0.5ml を加え放置 する と無色の結晶が析出 し、 濾取 した。 収量 457mg。 本物質は NMRスぺク トル（CD 30D中）において認め られる 芳香族水素原子の 5個を含むと計算され、 また UVスぺ ク トルでは極大吸収値 263.6及び 257.6nmの滅弱であ り さ らに EIマススぺク トルで分子ピー クが 954 (M+ )， 899 858 であった。 本物質はへキサ ヒ ドロ PF 1022、 すなわ ち一般式（ I - i -a)で R 2aがベンジル基で R 4aがシク 口 へキシルメ チル基である化合物 （物質コー ド： PF1022 -AHH)である。
分子式： C52H82N4012
比旋光度： [ひ ]。 -79.6° (c = 0.15, メ タ ノ ール）
-NMRスペ ク ト ル（重メ タ ノ ール中）、 δ (ppm)：
0.75-1.07 27Η(πι)
1.20-2.07 28H(m)
2.84、 2.89 2.92, 2.95、 3.00、 3.07, 3.18
12H (each s , conf ormer)
3.05-3.22 2H(ra)
4.75-4.82 lH(m)
5.14-5.32 2H(ra)
5.36-5.85 5H(ra)
7.25-7.34 5H(m)
(3) 上記フ ラ ク シ ョ ン 1 を濃縮し、 得られた残渣を榕 媒に と力 し、 上述と 同様にシ リ カゲルカ ラ ム ' ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一にかけ、 へキサ ン一酢酸ェチル（ 1： 1 ) で 溶出 した。 溶出液の分画から PF 1022B物質の水素添加 生成物を回収でき た。 得 られた固体物質は、 一般式 ( I -i-b) PF 1022Bの 4個のベンジル基がシ ク 口へキシ ルメ チル基に還元された水添生成物 （物質コー ド： PF 1022 -BTH)である と認め られた。
実施例 2
ドデカ ヒ ドロ PF1022の製造
PF 1022物質 50 Omgにエタ ノ ール 30ml及び 5 %口 ジゥム 一炭素 250mgを加え、 水素 1 気圧で、 2日 間接触還元し た。 水素の消費が停止したこ と を確認したのち、 反応 を停止した。 反応液からセライ ト を滤過助剤と して触 媒を除去した。 濂液を滅圧下に渡縮し、 得た残留物に 水、 少量のメ タ ノール及びイ ソプロ ピルエーテルを加 え、 かきまぜ、 析出 した結晶を滤取した。 収量 499mg。
本物質は ドデカ ヒ ドロ PF 1022 (すなわち PF1022-ADH) である と認め られた。 なお本物質をシ リ カゲル薄層ク 口マ ト グラ フィ ー（溶出剤： へキサン-酢酸ェチル， 1 : 1) にかける と、 出発物質 PF1022とへキサ ヒ ドロ PF102 2の混入が認め られなかった。
以下の実施例 3〜 4 ならびに実施例 6〜17は全合成 的方法による一般式（ I - ii )〜一般式（ I - v )の誘導体 の製造を例示する。
実施例 3
シク ロ - (-い MeLeu-D-Lac-) 4(コー ド： PF 1022 -002 ) の合成
a . Boc -い MeLeu - D - Lac - OHの合成
Boc—し一 MeLeu— D— Lac— 0Bn(l.065g、 ジ モノレ） を メ タ ノ ール（10ml)に溶解し、 その溶液に 10 %Pd-C(128 mg)を加え水素気流下に接触還元した（脱べンジル化）。 反応液を濾過したのち濾液を浪縮した。 表題の化合物 (800rag, 99%)を得た。 次の反応に精製せずに用いた。 b . H -い MeLeu-D - Lac - OBriの合成
Boc-L-MeLeu-D-Lac-OBn(l.065g, 2.68ミ ！ モル） を 塩化メ チレン（5ml )に溶解した。 その溶液を 5 °Cに冷却 した。 同温度で TFA(2ml)を加え、 室温で 30分反応した (脱 Boc化）。 反応液を浪縮し、 酢酸ェチル（50ral) に溶 解しその溶液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶液から溶媒を除去する と 表題の化合物（ 822mg、 100%) を得た。 次の反応に精製 せずに用いた。
c . Boc-(-L-MeLeu-D-Lac-) 2 -0Bn
a)で合成した化合物（800mg、 2.54ミ リ モル） と、 b) で合成した化合物（822mg、 2.68ミ リ モル）を THF(lOral) に溶解した。 その溶液に HOBt (542mg)、 NM (0.3ml)、
DCC(0.86g)を加え 4°Cで 2日 間縮合反応した （ア ミ ド結 合） 。 反応液から不溶物を除去し、 濾液に酢酸ェチル (50ml ) とへキサン（30ml)を加えた。 5%酸性硫酸カ リ ゥム、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄し硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶液から溶媒除去後、 残留物をシ リ カ ゲノレのカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一（ク ロ 口 ホルム：醉 酸ェチル、 50： 1 )にかけて 目的物の単離と精製を した。 表題の化合物（1.20g、 78 % )を得た。
[ ひ ] 1 : -44.7° (c = 0. 12, CHCi3)
EI-MS ra/s: 607 (M+)
^-N RCCDCls) δ ： 0.88 (d, 3H， J = 6.4Hz), 0.92 (d, 3H， J = 6. Hz) , 0.93 (d, 6H， J=6.4Hz) , 1.44 and 1.46 (each s, 9H)， 1.51 (d, 3H， J=6.4Hz) , 1.53(d, 3H， J=6.4Hz) , 1.40-1.84(m, 6H)， 2.81, 2.83, 2.93 and 2.95 (each s， 6H)， 4.74 and 4.93 (dd and t,
J = 4, llHz， and J = 8Hz), 5.10(q, 1H, J = 6.4Hz), 5.12 (q, 1H, J=12.2Hz), 5.20(d, 1H, J=12.2Hz) , 5.25-5.36(m, 2H)， 7.30-7.39(ra, 5H)。
d . Boc -（-い MeLeu - D-Lac -） 2 - OHの合成
Boc- (-L-MeLeu-D-Lac-) 2-0Bn (595mg, 0· 98 ミ リ モノレ） を実施例 3 の a) と同様な方法で脱べン ジル化のため接 触還元した。 表題化合物（ 505mg、 100%) を得た。 次の 反応に精製せずに用いた。
e . H -（-い MeLeu - D- c -） 2 - OBnの合成
Boc- (-L-MeLeu-D-Lac-) 2 -0Bn( 634mg, 1.04 ミ リ モノレ） を実施例 3 の b) と同様な方法で脱 Boc した。 表題化合 物（526mg、 100%) を得た。 次の反応に精製せずに用い た。
f . Boc- (-L-MeLeu-D-Lac-) -OBn
d)で合成した化合物（505mg、 0.98 ミ リ モル） と、 e) で合成した化合物（ 526 mg、 1.04ミ リ モル） を THF(6ml) に溶解した。 その溶液に HOBt (204mg)、 NMM(0. Ural) , DCC(0.33g)を加え 4°Cで 1 日 間縮合反応させた。 反応液 を実 - -施 1 例 3 の c) と同様な処理にかけ、 表題化合物（832 η 2
mg、 83%)を得た。
-58.3° (c = 0.28, CHC13)
EI-MS m/z: 1005(M+)
】Η - NMR(CDC13) δ ： 0.86 - 1.03 ( 10d, 24H， J = 6.4 and 6.7Hz) , 1.45 and 1.46(each s， 9H)， 1.38-1.58 (ra, 16H) , 1.64-1.85(m, 8H), 2.83-3.11 (each s, 12H)，
4.45-4.56 and 4.74(m and dd， 1H， J = 4.1 and 11.1)， 4.94(t, 0.5H， J=8.1Hz) , 5.10(q, 1H， J=7.1Hz) , 5.12 (d, 1H， J=12.2Hz), 5.20(d, 1H， J = 12.2Hz), 5.13-5.40(ra, 5.5H)， 7.30-7.39(ra, 5H)。
g . シク ロ - (-L-MeLeu-D-Lac-)4の合成
Boc- (-L-MeLeu-D-Lac-) 4-OBn (813rag, 0.89ミ ジ モル） を実施例 3 の b) と同様に TFAで脱保護反応した。 その 反応液を同様に後処理を行い、 得られた粗生成物を実 施例 3 の d) と同様に接触還元と後処理にかけた。
得られたァ ミ ノ酸誘導体 H-(L-MeLeu-D-Lac-)4-OHを
THF ( 200ml)に溶解 し、 その溶液に HOBt (0.55g) と NMM (0.18ml)を加えた。 この混合物を塩化力 リ ゥム（0.60g) と塩化セシゥム（1.55g) と EDCI · HC1 (1.56g) ()DMF(200 ml) -THF (400ml) の懸濁液に加え 5日 間反応させて閉環 させた。 反応液に齚酸ェチル（150ml) を加え水（80ml)、 飽和 重曹水（80ral)、 5¾酸性硫酸カ リ ウ ム（80ml)、 飽和食塩 水（80ml)で洗浄し硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶液か ら溶媒除去後、 残留物をシ リ カ ゲルのカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（ク ロ 口 ホルム：酢酸ェチル =5 : 1〜 1 : 1) に力 け、 目的物の単離と精製をする と、 表題化合物を（559 mg、 86%)得た。
[ ひ ] g1 : -68.2。（c = 0.15， メ タ ノ ール）
rap. 168 - 170 °C
FAB-MS ra/z： 797(M+)
-画（CD30D) 6 ： 0.85 and 0.95 (each d, 6H，
J=6.6Hz) , 0.89 and 0.98 (each d， 6H， J=6.8Hz) , 0.91 and 0.98(each d, 6H, J=6.8Hz), 1.01 and 1.07 (each d, 6H, J=6.6Hz), 0.99(d， 3H, J=6.8Hz) , 1.36-1.51 (m, 3H， J = 6.4Hz), 1.55- 1.65 (ra, 1H)， 1.42 (d, 3H， J=6.8Hz) , 1. 4(d, 3H， J = 6.8) ,
1.45 (d , 3H， J= 6.8Hz), 1.67- 1.99 (ra, 8H)， 2.85(s， 3H)， 2.96 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) , 4.78 (dd， 1H， J = 4.3 and 11.1Hz) , 5.19 (q, 1H， J = 6.8Hz) , 5.29 (dd, 1H， J = 5.6 and 10.4Hz) , 5.44 (dd, 1H，
J=5.4 and 11.1Hz) , 5.48 (dd, 1H， J=5.8 and
10.0Hz), 5.58(q, 1H， J=6.8Hz), 5.64(q, 1H， J=6.8 Hz) , 5.69(q, 1H， J=6.8Hz)。
実施例 4
シ ク ロ - (-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu -D-Lac-L-MeLeu-D-LEUA-) (コー ト PF 1022 - 003 )の合成 a . Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn (7) β¾ 実施例 3 の a) と同様の方法で合成した Boc-L-MeLeu- D-PhLac-OH(l.85g、 3ミ リ モル） と、 実施例 3 の b)で合 成した H-L-MeLeu-D-Lac-OBn(l.016g、 3.3ミ リ モル）を
THF ( 15ml )に溶解 した。 その溶液に氷冷下 ピ リ ジ ン (1· 5ml)、 HOBt (535rag、 3· 6ミ y モノレ）、 DCC (817rag、 3.6ミ リ モル）を加え 15時間反応させてア ミ ド結合によ り 縮合させた。 反応液から不溶物を除去し、 実施例 3 の c) と 同様に後処理を行った。 溶液から溶媒を除去後 に、 残留物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( トルエン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1〜 5 ： 1 ) にかけ、 単離 と精製をする と、 表題の化合物を（1.37g、 67%)得た。 次の反応にこれ以上精製せずに用いた。
b . H -い MeLeu - D - PhLac -い MeLeu - D - Lac - OBnの合成 実施例 3 の e) と 同様の方法で、 上記 a) の保護体 (1.37g、 2ミ リ モル）から、 表題化合物（1.15g、 98%)を 得た。 次の反応にはこれ以上精製せずに用いた。
c . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D- Lac - ΟΒηの合成
実施例 4 の a) と同様の方法で、 実施例 4 の b)で合成 し H-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn (1.15g, 1.97 ミ リ モル） と 、 実施例 3 の a)で合成 した Boc-L- MeLeu— D-Lac-OH(720rag、 1.97ミ リ モノレ） 力 ら、 ア ミ ド 縮合によ り表題化合物（1.30g、 75%)を得た。 次の反応 にはこれ以上精製せずに用いた。
d . H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D- Lac-OBnの合成
実施例 3 の e) と 同様の方法で、 上記 c) の保護体 (1.30g、 1.47ミ リ モル）から、 脱 Bocによ り 表題化合物
(1.28g) を得た。 次の反応にはこれ以上精製せずに用 いた。
e . Boc-L-MeLeu-D-LEUA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D- PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBnの合成
実施例 4 の a) と同様の方法で、 実施例 4 の上記 d)で 合成した粗生成物 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac- L-MeLeu-D-Lac-OBn(l.28g, 1 · 47ミ ！； モノレ） と、 実施例 3 の b) と同様の方法で合成した Boc-L-MeLeu-D-LEUA- OH^gOmg 1.64ミ リ モル） から、 縮合によ り表題化合 物（1.2g、 73%) を得た。 次の反応にはこれ以上精製せ ずに用いた。
f . シ ク ロ -（-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-い
MeLeu-D-Lac-L- eLeu-D-LEUA-)の合成
実施例 3 の g) と同様の方法で脱保護と閉環する こ と によ り 、 実施例 4 の e)で合成した化合物（1.2 g 、 1.07 ミ リ モル）から表題化合物（433mg、 44 % )を得た。
[ a ： -66.2° (c = 0. 15, メ タ ノ ール）
FAB-MS m/s : 915(M+)
!H- MRlCDgOD) δ ： 0.81 and 0.85 (each d, 6H,
J=6.4Hz) , 0.86 and 0.95 (each d， 6H， J=6.6Hz) , 0.89 and 0.98 (each d, 6H, J=6.8Hz) , 0.91 and 0.98 (each d， 6H, J=6.8Hz), 1.01 and 1.07 (each d， 6H， J = 6.6Hz) , 0.99 (d, 3H, J = 6.8Hz) , 1.36-1.65 (m， 6H)， 1.44(d, 3H， J=6.8Hz)， 1.45(d， 3H, J=6.8 Hz), 1.67 - 1.99 (m, 8H), 2.85(s, 3H) , 2.96 (s, 3H)，
3.07 (s, 3H)， 3.16 (s, 3H)， 4.78 (dd, 1H, J = 4.3 and 11.1Hz), 5.19(q, 1H， J=6.8Hz) , 5.29 (dd, 1H， J=5.6 and 10.4Hz), 5.44(dd, 1H， J=5.4 and
11.1Hz), 5.48(dd, 1H， J=5.8 and 10.0Hz), 5.58(q, 1H， J = 6.8Hz) , 5.64(q, 1H， J = 6.8Hz) , 5.69 (q, 1H， J=6.8Hz) , 7.23-7.34(5H, m)。
実施例 5
シ ク ロ - (-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu -D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA (OMe) (コー ド ： PF 1022 -005 ) の合成
シ ク ロ - (-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu -D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA) と も 表記でき る PF 1022E物 質（99.2rag、 0.103ミ リ モル） を THF ( 3ml )に溶解し、 氷 冷した。 窒素気流下にて沃化メ チル （0.02ral、 0.32ミ リ モル） と水素化ナ ト リ ウム（9rag ： 60% in oil、 0.23 ミ リ モル）を加え 40分間反応させた （0-メ チル化）。 反 応液に酢酸ェチル（20ml)を加え、 飽和食塩水（10ml)で 洗浄し、 硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥した。 溶液から溶媒 除去後、 残留物を分取用 TLCにかけ単離と精製（ク ロ 口 ホルム-酢酸ェチル 3 :1)をする と表題化合物（88.4mg、 88 % )を得た。
[ひ ] 1： -104° (c = 0.13, メ タ ノ ール）
mp. 103 - 105。C (MeOH-H 20-AcOEtから再結晶化）
FAB-MS m/z： 979(M+)
- NMR(CD30D) δ ： 0.78 - 1.05 (each d, 27H, J = 6.4~
7.0Hz) , 1.38 (d, 3H， J=7.0Hz) , 1.3-1.5(m, 4H)，
I.5 -1.9 (m, 8H)， 2.81 (s, 3H)， 2.88 (s, 3H), 2.90 (s， 3H)， 2.99(s， 3H) , 3.08 (dd, 1H, J = 8.0 and
13.2Hz), 3.09(dd, 1H, J=7.8 and 13.2Hz), 3.17(dd, 1H， J=7.3 and 13.2Hz), 3.18(dd, 1H, J=7.2 and 13.2Hz), 3.30(s, 3H) , 4.78 (dd, 1H, J = 4.3 and
II.1Hz), 5.19(q, 1H, J=6.8Hz), 5.29(dd, 1H,
J=5.6 and 10.4Hz), 5.44(dd, 1H， J=5. and
11.1Hz), 5. 8(dd, 1H, J=5.8 and 10.0Hz), 5.58 (q, 1H， J = 6.8Hz) , 5.64(q, 1H， J=6.8Hz) , 5.69 (q,
1H, J=6.8Hz)， 6.80(d, 2H， J=8.3Hz), 7.20(d, 2H， J=8.3Hz), 7.24-7.34(5H,ra) β
実施例 6
PF 1022 E物質すなわちシ ク 口 - (L-MeLeu-D-Lac-L- MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac) と も 表記でき る PF1022Eの合成
a . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn) -L- MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-OH 1.40g. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.16 g及び HO Bt 247mgを THF 14πιΓに溶解し、 氷冷下 DCC 410mgを加 え、 室温で一晚攪拌した（縮合反応）。 析出物を濾去し た後、 濾液を浪縮し、 残渣に齚酸ェチル 50mlを加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗い、 無水硫酸マ グネシ ウ ム で乾燥し、 濾過し た。 濂液を浪縮し残留物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ ト ルエン-酢酸ェチル = 5 : 1)で分離精製 し、 標題化合物 1.16 g (46.0%)を無色油状物と して得 た。
b . H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-
D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu- D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.10 g をジク ロ ロ メ タン 11mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 4mlを加え、 室温で 1時間 攪拌した。 少量の トルエンを加えて後縮した後、 酢酸 ェチル 50mlを加え、 飽和重曹水、 統いて水で洗浄レ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濂過した。 濂液を浪 縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
c . H-L- eLeu-D-Lac-L- eLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac -L-MeLeu-D-PhLac-OH
H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D- Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.05 g をメ タ ノ ール 10mlと 水 lralとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10¾Pd-C 100 mgを加えた後、 室温常圧で 5時間接触水素還元した。 ハイフ ロ スーパーセルを用いて触媒を濂去し、 濾液を 浪縮した。 残留物をこのまま次反応に用いた。
d . シ ク α - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu -D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac) (すなわち PF 1022 E物質）
塩化 リ チウム 477mg、 塩化力 リ ウム 840mg、 食塩 610 rag, 塩化セシウム 1.75 g及び EDCI 'HC1 4.1gを THF 800 ml と DMF 240ml と の混液に加え、 これに室温で H-L- MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu -D-PhLac-OH 1.01g、 HOBt 720mg及び NMM 0.24mlを THF 120ml に溶解した溶液を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を 留去後、 酢酸ェチル 450ml及び水 220ralを加え、 分液 した後、 さ らに有機層を飽和重曹水、 5¾亜硫酸ナ ト リ ゥム溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濂過した。
濂液を浪縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク 口マ ト グラフィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 3 : 1)、 さ ら に逆相シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (CH3CN-H20 = 85 ： 15)で精製し、 標題化合物 324rag (33%) を白色粉末と して得た。
[ ]J5 = -100。（c = l.0， MeOH)
^-NMRiCDaOD) δ ： 0.78-1.00(ra, 24H, δ -Me(MeLeu))
1.04, 1.05, 1.38, 1.39 (each d, total 6H， j3 -Me (Lac)), 1.28-1.90(m, 12H， β -CH2, r -H(MeLeu)), 2.82-3.00(ra, 12H, NMe)， 2.93-3.20(m, 4H, β -CH2 (TYRA, PhLac)) , 4.76-5.81 (m, 8H， α - H)， each 2H， J=8.4, aroraatic(TYRA)) , 7.24 MS (EI)： M+ = 964
実施例 7
シ ク -(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)) 2 (コ一 ド： PF 1022 - 201 ) の合成
a . 0—ベンジル才キ シー L一フ エ 二ノレ？し酸（H— L一 TYRA(OBn) -OH, すなわち く - CH2O-ぐ cH2-CH(OH)COOH ) の合成
0-ベンジル -L-チロ シン（H-い TYR(OBn)-OH) 5.46gを 1， 4-ジォキサン 75mlと水 50mlとの混液に懸濁し、 氷冷 下 2.4N塩酸 25ralを加え溶解させた。 その溶液に亜硝酸 ナ ト リ ゥム 4.14 g の水溶液、 さ らに 1， 4-ジォキサン 75 ml, 水 15ml、 2N-塩酸水 10mlを加えて 30分反応させた (チロ シンのァ ミ ノ基のジァゾ化） 。 亜硝酸ナ ト リ ウ ム 1.38gの水溶液、 2N-塩酸 10mlを追加し、 さ らに室揾 で 2時間反応させた （ジァゾ基を ヒ ドロキシル基へ転 化）。
反応液に酢酸ェチル 200mlを加えて分液し、 水層を も う一度酢酸ェチルで再抽出した。 有機層を併せて、 30%食塩水 50mlで 2 回洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し滅圧浪縮して標題化合物 1.33 g (24.3% ) を得た。
-匪（薦 0 - d6) ： 5 =2.78 (ddd, 2H， J = 0.4, 0.8，
1.4, 4.4, β -CH2) , 4.08(q, 1H, J = 0. , 0.8， a -H) , 5.06 (s , 2Η， CH2P ) , 7.01 (d X 2 , 4Η, J = 0.8 , C6H4) , 7. 1 (m, 5Η, Ph)
b . H-い TYRA(0Bn)-0K(0-ベンジル-ぃフ エ ニル乳酸力 リ ゥム）の合成
H-L-TYRA(0Bn)-0H 1.10 g をメ タ ノ ール 5.5mlと ク ロ 口 ホルム 7.65ral との混液に加温して溶解し、 その溶液 に 2-ェチルへキサン酸カ リ ゥ ムの酢酸ェチル溶液（l g /10ml)を加え、 析出物が現れてきた と ころへ、 さ らに 酢酸ェチル 15mlを加えて 17時間撹拌した。 析出物を濾 取 し、 酢酸ェチルで洗浄後滅圧乾燥し、 標題化合物 950mg(76.6%)を得た。
c . H-L-TYRA(OBn)-0-All ( 0-ベンジノレー L一フ エ二ノレ し 酸ァ リ ルエステル）
H-L-TYRA(0Bn)-0K 2.5 g及び重曹 0.34 g を米冷下に DMF 15mlに溶解し、 その溶液に ヨ ウ化ァ リ ル 0.91 mlを 加え同温で 12時間反応させた。 反応液に酢酸ェチル 75 mlを加え、 水 50mlで 1 回ついで 30 %食塩水 50mlで 2 回 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して浪縮し た。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（ トルエン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1 )にて精製し、 標 題化合物 2.15 g (86.0%)を得た。
:H-NMR (CDC13) ： δ =3.00(ddd, 2H， J = 0.5 , 0.7, 1.4 4.1， β -CH2) , 4.43 (q, 1Η, J = 0.4, 0.7, a -H) , 4.64(m, 2H， CH2(allyl))， 5.03(s, 2H, CH2Ph) , 5.32 (m, 2H， CH2(Allyl)) , 5.90(ra, 1H, CH(allyl) ) , 7.02 (d X 2 , 4Η, J = 0.9 , C6H4)， 7.37 (m, 5H, Ph) d . Boc -い MeLeu - D - TYRA(OBn)_0 - Allの合成
Boc-L-MeLeu-OH 1.71g及び 卜 リ フ エ二ノレホス フ ィ ン 1.75 g を THF 8 mlに溶解し、 その溶液に米冷下にて H-L - TYRA(OBn) - 0 - All 2.08 g及び DEAD 1.09mlの THF (4ml ) 溶液を滴下し同温で 16時間反応させた （エステル結合 による縮合） 。 反応液を浪縮し、 残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ト ルエン ： 酢酸ェチル =20 ： 1)にて精製し、 標題化合物を 3.51 g (98.0%)得た。
-匪（CDC13) ： δ =0.91 (s X 2, 6Η， δ -CH3 (Me-Leu) ) ,
1.47 (s X 2, 9H， CH3(Boc))， 1.38 -1.64 (m, 3H， β -CH2, y -H(MeLeu) , 2.72(d, 3H， J=l.24, N-CH3) , 3.10(m, 2H, β -CH2(TYRA)) , 4.59(ra, 2H,
CH2(allyl))， 4.7-5.0(m, 1H， a -H(MeLeu)) ,
5.03 (s, 2H， C旦 2Ph)， 5.17〜5.32(m， 3H, a -H(TYRA) ,
CH2(allyl))， 5.83 (ra, 1H， CH(allyl) ) , 7.02 (d X 2 , 4H, J=0.8, C6H4)， 7.36 (ra, 5H， Ph)
e . H -い MeLeu - D - TYRA(OBn) - 0 - Allの合成
Boc-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-0-All 3.49 g を TFA 15ml に溶解し 20°Cで 20分間反応した （脱 Boc；)。 反応液を浪 縮し、 さ らに ト ルエンを加えて TFAを共沸除去した。 残渣を酢酸ェチル 50mlに溶解した。 7 %重曹水、 水、 30 %食塩水各 50mlで順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥し、 滅圧浪縮 して、 標題化合物 2.68 g (94.4 %)を得た。 得られた生成物は精製せずに次反応 に用いた。
f . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-0-All の合成
H-L-MeLeu-D-TYRA(OBn) -0-A11 1.98 g 及び Bod MeLeu-D-Lac-OH 2.47 g を THF 2 Omlと ピ リ ジン 2ml との 混液に溶解し、 氷冷下 HOBt 0.96 g と DCC 1.13gを加え 同温で 16.5時間撹拌した。 析出物を濂去した後、 滤液 を濃縮した。 得られた残馇をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（ トルエン ： 齚酸ェチル = 6 ： 1 )にて精 製し、 標題化合物 2.58 g (77.4%)を得た。
g . H-L-MeLeu-D-Lac-L- eLeu-D-TYRA(OBn)-0-All ^ 合成
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA (OBn) - 0 - A 11 1.29gを塩化メ チ レ ン 6.5mlに溶解し、 氷冷下 TFA 6.45 mlを滴下して 20分間撹拌した。 反応液を滅圧浪縮し、 さ らに ト ルエンを加えて TFAを共沸除去した。 残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 7 %重曹水、 水、 30%食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後浪縮して 標題化合物 1.05 g (94.0%)を得た。 生成物は精製せず に次反応に用いた。
h . Boc -い MeLeu - D - Lac -い MeLeu - D - TYRA(OBn) - OHの合 成
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-0-All 1.29gを塩化メ チ レ ン 6.5mlに溶解し、 ト リ フ エ -ルホ スフ イ ン 44mgを加え窒素雰囲気にてテ ト ラ キス （ ト リ フ エニルホス フ ィ ン）パラ ジウ ム 8.7 mgを加え溶解した < その溶液に 2N 2 -ェチルへキサン酸カ リ ウム 0.87mlを 加え 5分間撹拌した。 反応液を浪縮し、 残渣を酢酸ェ チルに溶解した後、 塩酸で酸性に して、 水、 30%食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し溏縮し て標題化合物を得た。 生成物は精製せずに次反応に用 いた。
i . Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn) ) 2-0- A11の合成
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-OH 1.51g,
H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYR(OBn)-0-All 1.04 g 、 HOBt 260mg及び ト リ エチルァ ミ ン 0.27mlをテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 16mlに溶解した。 その溶液に氷冷下にて DCC 428mgを加えて 13時間撹拌した（縮合反応）。 析出物を 濂去して濂液を浪縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 5 °/0硫酸水素カ リ ウム、 7 %重曹水、 20%食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し滅圧浪 縮した。 残揸をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー ( ト ルエン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 )にて精製して、 標題 化合物 95 Omg (44.4%)を得た。
j , Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn) ) 2~0- BHの合成
Boc - (L-MeLeu-D-Lac-L-Me · Leu-D-TYRA (OBn) ) 2~0- All 95 Omgを塩化メ チ レ ン 4.75ralに溶解した。 その溶 液に ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン 18mgを加え、 窒素雰囲気 にてテ ト ラ キ ス （ ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン）パラ ジ ウ ム 4 mgを加えた。 完全に溶解した後、 2N 2-ェチルへキ サン酸力 リ ゥ ム 0.36mlを加え 5分間撹拌した。
反応液に 2N-塩酸を加えて酸性と した後、 水、 30 % 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した , 無水硫酸ナ ト リ ゥムを濾去した後、 母液にジフ エ二ル ジァゾメ タ ン 196mgの齚酸ェチル溶液を加えた。 反応 液を浪縮し、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（ベンゼン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 )によ り精製し、 標題化合物 1.08 g (100 %)を得た。
k . H-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0Bn))2-0H の 合成
Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)) 2-0-BH 9 OOmgを塩化メ チ レ ン 5.4mlに溶解 し、 氷冷下に TFA 2.7mlを滴下し、 同温で 1.5時間反応させた。 反応液を 滅圧浪縮し、 さ らに トルエンを加えて TFAを共沸除去 し、 標題化合物 1.12 g を得た。 生成物は、 そのまま次 反応に用いた。
β . シ ク π _(L-MeLeu-D-Lac - L一 MeLeu - D-TYRA(OBn)) 2 (コー ド： PF1022 - 201 )の合成
H- (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn) ) 2 - OH 734 rag, HOBt 419mg及び NMM 0.2ralの THF ( 100ml )溶液を、 塩化リ チウム 263mg、 塩化ナ ト リ ウム 362rag、 塩化カ リ ゥ ム 463mg、 塩化セシウ ム 1.04 g、 EDCI-HC1 1.19 g , THF 650ral¾ t*DMF 190mlの混合物に加え室温で 36時間 撹拌した。
反応液を浪縮し、 残揸を齚酸ェチル 200ralに溶解し た後、 水、 7 %重曹水、 5 %硫酸水素カ リ ウム、 30% 食塩水各 200mlにて順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥム で乾燥して滅圧浪縮した。 得られた残渣をシ リ カゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチ ル = 3 ： 1 )にて精製し、 標題化合物 436mg(60.5%)を 得た。
[ α ] 2 o = -8 .5° (c = 0.1 , メ タ ノ ール）
^-NMRiCDaOD) ： δ =0.82-1.05(ra, 27Η， δ -CH3
(MeLeu) , β -CH3(Lac)) , 1.38(d, 3Η， J=0.7, β -CH3 (Lac)) , 1.40-1.90 (ra, 12H, β -CH2 , V -H (MeLeu)) , 2.82, 2.86， 2.91， 2.99(each s, 12H, N-CH3)， 2.90 -3.20(m, 4H, β -CH2(TYRA)) , 5.05(s, 4H， CH2Ph)， 4.70-5.82(m, 8H, a -H(MeLeu, TYRA, Lac)) , 7.08
(d X 2 , 8H, J = 0.9 , C6H4) , 7.35(m, 10H, Ph) 実施例 8
シ ク ロ - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA) 2 (コ 一 ド： PF 1022 -202 )の合成
シ ク 口 - (い MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA (OBn) ) 2
271ragを メ タ ノ ール 3 mlに溶解 し、 10 %Pd/C 27rag を加えて接触水素還元した。 30分ぐ らいする と 白色祈 出物が生じた。 析出物を THF 0.75mlおよび少量の酢酸 を加えて溶解し、 その溶液に 22時間、 さ らに 10%Pd/C 27mgを追加し、 30時間還元を継続した。 触媒を濾去後 濂液を滅圧浪縮 し得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 齚酸ェチル = 2 ： 1 〜 1 ： 1)にて精製し、 標題化合物 142mg(63.0%)を 白色 粉末と して得た。
[ ひ ] o = -110° ( c =0.1， メ タ ノ ール）
- NMR(CD30D)： δ = 0.83- 1.06 (m, 27H, . δ -CH3 (MeLeu)， ^ -CH3 (Lac)) , 1.38(d, 3H, J = 0.6, β -CH3(Lac)) , 1.39 - 1.95 (ra, 12H, β -CH2 ) γ -H(MeLeu)) , 2.82， 2.86， 2.92， 2.99 (each s， 12H, N-CH3) , 2.70-3.15 (m, 4H, β -CH2 (TYRA) ) , 4.70-5.80 (in, 8H， ひ - H
(MeLeu, TYRA, Lac)) , 6.91(dX 2, 8H, J=0.9, C6H4) 実施例 9
シ ク ロ (L-MeLeu-D-VALA-L- eLeu-D-PhLac) 2( =»一 ド ' PF 1022 -203 ) の合成
a . い 2-ヒ ド ロ キシイ ソ吉草酸
L-パ リ ン 23.4 g (0.2モル）を、 水 170ml、 酢酸 170ml 及び 1， 4-ジォキサン 40mlの混液に加え、 40 °Cに加温し . 溶解した。 亜硝酸ナ ト リ ウム 41.4 g の水（50ml)溶液を 先の溶液に滴下し、 室温で 3時間撹拌して反応させた , 氷冷下、 飽和食塩水 300mlと酢酸ェチル 750mlの混液中 に反応液を加え、 分液し、 水層を齚酸ェチル 100mlで 4 回抽出 した。 合併した有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、 濂液を滅 圧浪縮して標題化合物を得た。
b . L-2 - ヒ ド ロ キシイ ソ吉草酸ジフ エ -ルメ チルエス テノレ （H-L— VALA— 0— BH)
前記 a)の化合物に酢酸ェチル 300mlを加えて溶解し、 ジフエニルジァ ゾメ タ ンの酢酸ェチル溶液（38.8g/400 ml)を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 酢酸 30mlを加え、 飽和重曹水 300mlで 3 回洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後滤過し、 濂液を滅圧浪縮して得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( トルエン ： 酢酸ェチル =20 ： 1) によ り 分離精製し、 油状物 と して標題化合物 28.3 g (49.7%)を得た。
!H-NMRCCDC ) ： δ =0.76(d, 3H, J = 7.0, Me) ,
1.02(d, 3H， J=7.0, Me) , 2.67 (d, J=6.2, OH) , 6.96(s, 1H， CHPh 2 ) , 7.25-7.40 (m, 10H, Ph) c . L-2-(p- ト シルォキシ）ィ ソ吉草酸ジフ エ二ルメチ ノレエステノレ
前記 b)の化合物 26.8g(94roraol)をジク ロ ロ メ タ ン 270 mlに溶解し、 塩化 ト シル 57.2 g及びピ リ ジン 32.4ralを 加え、 室温で一晩撹拌した。 ジク ロ ロ メ タ ン、 水をそ れぞれ 250ml加えて分液し、 有機層を 2 %重曹、 水 200 nil, 水 200mlで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 有機層から硫酸マグネシウムを據過し、 濂 液を滅圧漉縮し、 残揸をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グ ラ フィ ー（ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 10 : 1) によ り 分離 精製し、 淡黄色結晶 と して標題化合物 29.5 g (69.9%) を得た。
!H-NMRCCDC ) ： δ =2.37(s, 3H， CH3C6H4S02)， 6.79 (s , 1H, C旦 Ph2) , 7.18 (d, 2H， J = 8.4 , CH3C6H4S02) , 7.22-7.35(m, 10H, P ) , 7.70(d, 2H, J=8. ,
CH3C6旦 4S02)
d . Boc-L-MeLeu-D-VALA-OBH
Boc-L-MeLeu-OH 4.9 Og ( 2 Oramo 1 ) と前言己 c )の ί匕合物
( ト シ レー ト） 13.2 g を DMSO 20mlに 50°Cにて加温溶解 し、 炭酸カ リ ウム 5.52gを徐々に加え、 50でで4.5時間 撹拌して反応した（エス テル化）。 酢酸ェチル、 水それ ぞれ 50ralを加えて分液し、 水層を酢酸ェチル 50mlで再 抽出した。 合併した有機層（抽出液）を 10 %食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濂過後、 濂 液を浪縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー（ク ロ 口ホルム ： 酢酸ェチル = 50 : 1) に よ り分離精製し、 標題化合物 3.75 g (36.6%)を淡黄色 結晶と してを得た。
[ a ]D = -57. Γ (c = 0.15， CHC13)
- NMR(CDC13) : δ =1.46 (s, 9H， t-Bu) , 2.72(d, 3H， NMe) , 6.91 (s, 1H, CHPh2 ) , 7.26 -7.34 (ra, 10H, Ph) e . Boc-L-MeLeu-D-VALA-OH
前記 d)の化合物 3.0g(5.86raraol)をメ タ ノ ール 30mlと 水 3 mlと の混液に溶解し、 窒素棼囲気下 10 %Pd-C 300 mgを く わえた後、 室温常圧で 5時間接触水素還元した (BHの脱離） 。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を 濾去し、 滤液を溏縮した。 浪縮物をこのまま次反応に 用いた。 f . H— L_MeLeu— D— Phし ac— OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 4.51 g ( 9.33 1 ) をジク ロ ロ メ タ ン 5 mlに溶解し、 氷冷下に TFA 4 ralを加え、 室温で 3 時間撹拌した。 少量の トルエンを加えて溏縮 した後、 酢酸ェチル 75mlを加え、 飽和重曹水、 続いて 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、 濂過し た。 濂液を浪縮し、 残留物をそのまま次反応に用いた。 g . Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-VALA-OH 2.8 g、 H-L-MeLeu-D-PhLac -OBn 2.47 g及び HOBt 950mgを THF 3 Oralと ピ リ ジン 3ral の混液に溶解し、 氷冷下 DCC 1.452gを加えて室温にて 一晚搅拌した。 反応液から沈澱物を濂去して濂液を澳 縮し、 残渣に齚酸ェチル 280ralを加え、 55 %亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液 140ml、 飽和重曹水 140ml、 飽和食塩水 140ml で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 滤液を浪縮し、 浪縮物をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フィ ー（ ト ルエン〜 トルエン ： 酢酸ェチル = 10: 1)で分離精製し、 標題化合物 3.20 g (74.2%)を無色油 状物と して得た。
[ a ]D = -38.5。 c = 0.5， CHC13)
!H-NMRCCDCls)： δ = 0.82 - 1.08 (ra , 18H, δ -Me (MeLeu) , γ -Me(VALA)) , 1.43 , 1.45 (each s， 9Η, t-Bu) , 2.85， 2.86 (each s， each 3H， NMe)， 7.16-7.36(ra, 10H, Ph) h . H-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L- eLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.1 g (1.74mmo 1)をジ ク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 2mlを加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 少量の トル ェンを加えて浪縮し、 齚酸ェチル 5 Omlを加え、 飽和重 曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濂過した。 濂液を浪縮し、 表題化合物を含む浪 縮物をそのまま次反応に用いた。
i . Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OH
Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1. lg (1.74mmol)をメ タ ノ ール 10ml と水 1 mlの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10%Pd-C llOragを く わえた後、 室温常 圧で 2時間接触水素還元した。 ハイ ブロ ス一パーセル を用いて触媒を濂去し、 濂液を浪縮した。 残留物をこ のまま次反応に用いた。
j . Boc- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-0Bn
L-Boc-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OH 990rag、 H
-L-MeLeu-D-VALA-L- MeLeu-D-PhLac -OBn 987rag及び HO Bt 282ragを THFlOmlに溶解し、 氷冷下 DCC 431mgを加え . 室温にて一晩撹拌した（縮合反応）。 析出物を濾去し、 濂液を浪縮した。 これに酢酸ェチル 30mlを加え、 5 % 亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂過した。 濾液を浪縮し、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ トル ェン ： 齚酸ェチル = 5 ： 1 ) によ り 分離精製を行い、 標題化合物 1.38 g (67%)を無色油状物と して得た。
[ ひ ]D = -63.9° (c = 0.1， CHC13) k . H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2~0Bn
Boc- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2 -OBn 1.20 g(l.02mmol) をジク ロ ロ メ タ ン 4 mlに溶解し、 氷冷下 TFA 2 ralを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 少量の トル ェンを加えて渙縮した後、 酢酸ェチル 30mlを加え、 飽 和重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濂過した。 滤液を澳縮し、 浪縮物をそのま ま次反応に用いた。
β . Η- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-0H
H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-0Bn 1.15 g をメ タ ノ ール 10mlと水 l mlとの混液に溶解し、 窒素棼 囲気下、 10°/oPd-C llOmgを加えた後、 室温常圧で 2時 間接触水素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて 触媒を濂去し、 濂液を滴縮した。 残渣をこのまま次反 応に用いた。
m. シ ク α -（い MeLeu-D-VALA-い MeLeu-D-PhLac)2 (コ 一ド： PF1022-203)
塩化リ チウム 390mg, 塩化カ リ ウム 685mg， 食塩 537 mg , 塩化セシウ ム 1.55 g 及び EDCI 'HC1 1.76 g を THF 680mlと DMF200mlの混液に加えた。 これに H -（い MeLeu -
D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OH 910rag, HOBt 620rag 及 び NMM 0.2mlを THF 110mlに溶解した溶液を加え、 室温 で一晩撹拌した（閉環反応）。
反応溶液から溶媒を留去後、 酢酸ェチル 230ml及び 水 110mlを加えて分液し、 さ らに有機層を、 飽和重曹 水、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽和食塩水の順に洗 浄し、 無水硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥後濂過 した。 濂液 を浪縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一によ り 分離精製し、 標題化合物 645mg(56.5 %) を無色粉末と して得た。
[ a ]D = -71.6° (c = 0.2， MeOH)
^-NMRCCDC )： δ =0.79-1.01 (m, 36Η， δ -CH3 (MeLeu) , γ -CH3 (VALA)) , 1.38(d, 3Η, J = 0.6 , β -CH3 (Lac)) , 1.53 - 2.05 (ra， 12H, β -CH2 , Ύ -H(MeLeu) , β -Η
(VALA)) , 2.60， 2.79, 2.82, 2.89, 2.90, 3.11 (each s， 12H, N-CH3) , 2.70-3.27(ra, 4Η, β -CH 2 (PhLac) ) , 4.36-5.98(m, 8Η， α -H(MeLeu, VALA, PhLac)), 7.24 -7.28 (ra, 10H, Ph)
MS(FD)： M+=1004
実施例 10
シ ク ロ -(L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2 (コ 一 ド： PF 1022 -205)の合成
a . 2 - ヒ ド ロ キ シ -3 -メ チノレ- L-ペ ン タ ン酸（H-L-iso LEUA-0Hすなわち CH3CH2CH(CH3)-CH(0H)C00H)
L-イ ソ ロ イシ ン 25g(0.2mol ) を IN-塩酸 500mlと 1， 4- ジォキサン 50mlとの混液に 40 °Cで加温溶解し、 室温に 冷却した後、 亜硝酸ナ ト リ ウム水溶液（39.5 g /50ml ) を滴下し、 室温で 5時間撹拌した。 氷冷下した飽和食 塩水 300ralと酢酸ェチル 750mlとの混液に反応液を加え 分液した後、 さ らに水層を酢酸ェチル 100mlで 4 回抽 出 し、 合併した有機層を無水硫酸マ グネシ ウ ム で乾燥 した。 硫酸マ グネシ ウ ムを濂去した後、 濂液を滅圧浪 縮した。 残渣をそのまま次の反応に用いた。
b . 2 -ヒ ド ロ キ シ -3-メ チル -L-ペン タ ン酸べンズ ヒ ド リ ルエステル （H-L-isoLEUA-OBH)
前記 2-ヒ ド ロ キ シ -3-メ チル -L-ペン タ ン酸を齚酸ェ チル 300mlに溶解し、 ジフ エ ニルジァ ゾメ タ ンの酢酸 ェチル溶液（41.2 g / 60ml)を滴下し、 室温で一晩撹拌 した。 酢酸 30mlを加えた後、 飽和重曹水 300mlで 3 回 洗浄し、 有機層を無水硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥して濂 過し、 濂液を滅圧浪縮して得られた残渣を、 シ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 20 : 1) によ り分離精製し、 標題化合物 9.97 g (17% ) を油状物と して得た。
-腿（CDC13) ： δ =0.82 (t, 3H， J = 7.3, δ -Me) ,
0.97(d, 3H， J=6.6, y -Me), 1.19(m, 2H， CH2)， 1.90(ra, 1H, β -H), 2.70(d, 1H， J=5.90, OH),
4.2(m, 1H， a -H) , 7.0(s, 1H， CHPh2), 7.26 - 7.40 (ra, 10H, Ph)
c . Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-OBH
ト リ フ エ :ルフ ォ ス フ ィ ン 5.25 g と H-L-isoLEUA - OB H5.97g(20mraol) と を T H F 30mlに溶解し、 これに Boc -L-MeLeu-OH 5.89 g と DEAD 3.78mlと の THF ( 10ml )溶液 を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 析出物を濾去し、 酢 酸ェチル 300mlを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水及び 水で順次洗浄した。 無水硫酸マ グネシ ウ ム で脱水し、 濾過後、 濂液を浪縮し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 50 ： 1〜10 ： 1 ) によ り 分離精製し、 標題化合物 7.01 g (66.7 % ) を 油状物 と して得た。
- NMR(CDC13) ： δ =1.44(s, 9H, t-Bu) , 4.8, 5.1 (each ra, 1H, -H(MeLeu)), 5.14(t, 1H， ひ一 H
(isoLEUA)) , 6.96 (s, 1H, CHPh2)， 7.26 -7.37 (m, 10H, Ph)
[ ]D = -13.8。（c = 0.55， CHC13)
d . Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-OH
Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-OBH 5.26g(10raraol) をメ タ ノ ール 50mlと水 5 mlとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下.
10 %Pd-C 530mgを加えた後、 室温常圧で 5時間接触水 素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を濂 去し、 濂液を渙縮した。 浪縮物をこれをこのまま次反 応に用いた。
e . H -い Meし eu - D - PhLac - OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 2.90 g (6. Omraol ) をジク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 2 ralを加え、 室温で 3時間撹拌した。 少量の ト ルエンを加えて溏縮 し、 酢酸ェチル 50ralを加え、 飽和重曹水、 続いて水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、 滤過した。 濾液を浪縮し、 浪縮物をそのまま次反応に用いた。 f . Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn Boc-L- eLeu-D-isoLEUA-OH 2.93g、 H -し - MeLeu - D - Ph Lac-OBn 2.14g及び HOBt 904mgを THF 30ml に溶解し、 氷冷下 DCC 1.38 g を加え、 室温で一晚撹拌した （縮合 反応）。 反応液から析出物を濾去した後、 濾液を浪縮 し、 残渣に、 齚酸ェチル 100mlを加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液 100ral、 飽和重曹水 100ral、 飽和食塩水 10 Oralで順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濂過した。 濂液を浪縮し、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラフ ィ 一 （ トルエン ： 齚酸ェチル =10 ： 1)で分離精 製し、 標題化合物 1.80g(47.9% ) を無色油状物と して 得た。
g . H-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 875 mg(l.2raraol ) をジク ロ n メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷冷下. TFA 2 mlを加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 少量の ト ル ェンを加えて浪縮した後、 酢酸ェチル 30mlを加え、 飽 和重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濾過した。 濂液を浪縮し、 そのまま次反応 に用いた。
h . Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH
Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 875 rag(l.2mraol) をメ タ ノ ール 10mlと水 1 ralと の混液に溶 解し、 窒素雰囲気下 10%Pd-C 85ragを加えた後、 室温 常圧で 3時間接触水素還元した。 ハイフ ロ スーパ一セ ルを用いて触媒を濾去し、 濾液を澹縮した。 残留物を こ のま ま次反応に用いた。
i . Boc - (L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OBn Boc-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH 668rag、 H-L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 732mg 及 び HOBt 194mgを THF 10mlに溶解し、 氷冷下 DCC 297rag を加え、 室温で一晚撹拌した（縮合反応）。 析出物を濾 去した後、 濾液を渙縮し、 残渣に酢酸ェチル 30mlを加 え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食 塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過した。 濂液を浪縮しシ リ カゲルカ ラム ク πマ ト グラ フ ィ 一 （ トルエン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1〜5 ： 1)で分離 精製し、 標題化合物 555mg(37.3% ) を無色油状物 と し て得た。
j . H- (L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OBn Boc- (L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2 - OBn
555mg(0.45mmol ) をジ ク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷 冷下、 TFA 2 ralを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 少量 の トルエンを加えて浪縮した後、 酢酸ェチル 30mlを加 え、 飽和重曹水、 続いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濂過した。 濂液を浪縮し、 濃縮物を そのまま次反応に用いた。
k . H- (L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OH
H- (L-MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OBn 506 ragをメ タ ノール 5mlと水 0.5ralとの混液に溶解し、 窒素 雰囲気下、 10%Pd-C 50mgを加えた後、 室温常圧で 2時 間接触水素還元 した。 ハイ フ ロ スーパ一セルを用いて 触媒を濾去し、 濾液を浪縮した。 残渣をこのまま次反 応に用いた。
β . シ ク ロ -（い MeLeu - D - isoLEUA -い MeLeu - D - PhLac) 2 (コー ド： PF1022 - 205 )
塩化 リ チウ ム 216rag、 塩化カ リ ウム 380mg、 食塩 298 rag, 塩化セシウ ム 859mg及び EDCI ·Η 977mgを THF 400 ml と DMF 120ml と の混液に加え、 これに室温で H- (L- MeLeu-D-isoLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2~0H 529rag、 HOBt 345mg及び NMM O. llralを THF 60mlに溶解した溶液を加 え、 一晚撹拌した（閉環反応）。 溶媒を留去後、 酢酸ェ チル 230ml及び水 110 mlを加え、 分液した後、 さ らに 有機層を飽和重曹水、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽 和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後據過した。 濾液を浪縮し、 得られた残渣をシ リ カゲ ルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （ク ロ 口 ホルム ： 醉酸ェ チル = 10 ： 1〜 5 ： 1 )、 さ らに逆相シ リ カゲルカ ラムク 口マ ト グラフ ィ ー （CH3CN ： H20 = 85 ： 15〜90 ： 10) で 精製した後凍結乾燥し、 標題化合物 134mg(29.0% ) を 白色粉末と して得た。
[ ひ ] D = -74。（c = 0.37， MeOH)
MS (FD) ： M+ = 1032
実施例 11
シク ロ - (L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2 (コ ー ド： PF 1022 -207 ) の合成 a · 2— ヒ ド ロ キ シ -L へキサ ン酸（日各号： H-L-norLEUA- 0Hすなわち CH3_ (CH2)3-CH(0H)C00H)
L-ノ ル ロ イ シン 9.18g(70mmol ) を 1N-HC1 140ml と 1, 4-ジォキサン 10mlと の混液に溶解し、 これに亜硝酸ナ ト リ ゥ ム水溶液（ 14.5 g /20ml ) を滴下 して室温で 3 時 間撹拌した。 米冷した後、 飽和食塩水 200mlと酢酸ェ チル 400mlと の混液に反応液を加え、 分液し、 さ らに 水層を酢酸ェチル 100mlで 2 回抽出 し、 合併した有機 層を無水硫酸マ グネシ ウ ム で乾燥した。 硫酸マ グネシ ゥムを濾去し、 濾液を滅圧滾縮した。 锒縮物をこれを このま ま次反応に用いた。
b . 2 -ヒ ド ロ キ シ -L-へキサン酸べンズ ヒ ド リ ノレエス テノレ （H— L-norLEUA-OBH)
前記の 2-ヒ ド ロ キシ -L-へキサン酸（H-L-norLEUA-OH) を酢酸ェチル 90mlに榕解し、 ジフ エニルジァゾメ タ ン の酢酸ェチル溶液（15. lg/30ml)を滴下し、 室温で一晚 撹拌した， 2N-HC1で pH 2 に調整し、 飽和重曹水 200ml で 3 回洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシ ウ ムで乾 燥後濾去し、 爐液を滅圧濃縮して得られた残馇をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 卜ノレェン ： 酢酸ェ チル = 20 : 1) によ り分離精製し、 標題化合物 11.35 g (54.7% ) を淡黄色結晶 と して得た。
-薩（CDC13) ： δ =0.85 (t , 3Η, J = 7.0 , Me)，
1.28 - 1.83 (m, 6H, β - , γ - , δ -CH2)., 2.70(d, 1H, J=6.2 , OH) , 4.30 (dd, 1H， J = 2.9 , 6.2， a -H) , 6.95 (s , 1Η, CHPh 2 ) , 7.25 - 7.38 (m, 10H, Ph)
c . Boc-L-MeLeu-D-norLEUA-OBH
ト リ フ エ二ノレホス フ ィ ン 3.98 g と H-し- norLEUA-OBH 5.37 g と を THF 30mlに溶解し、 これに Boc-L-MeLeu-OH 3.68 g 及び DEAD 2.36mlの THF ( 10ml )溶液を滴下し、 室 温で一晩撹拌した。 縮合反応液から析出物を濂去し、 濾液に酢酸ェチル 200mlを加え、 飽和重曹水、 飽和食 塩水及び水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で脱水し、 溏過後、 濂液を浪縮した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フィ ー （ トルエン ： 酢酸ェチル = 20 : 1〜10 : 1 ) によ り分離精製し、 標題化合物 7.5 g (95 % ) を油状物と して得た。
麵（CDC13) ： 5 =0.82-0.94 (ra, 9H, δ -Me(MeLeu), ε -Me(norLEUA)), 1.44(d, 9H, t-Bu), 2.71 (d, 3H， NMe) , 4.74-4.78, 4.98-5.02 (each m, 1H, α - H
(MeLeu)) , 5.11 (t, 1H， a -H (norLEUA) ) , 6.96 (s, 1H; CHPh2 ) , 7.26 -7.37 (ra, 10H, Ph )
[ a ]D = -9.4。（c = 0.55, CHC13)
d . Boc -い MeLeu - D - norLEUA - OH
Boc-L-MeLeu-D-norLEUA-OBH 5.00 g (9.52raraol)をメ タ ノ ール 50ralと水 5 ralとの混液に溶解し、 窒素雰囲気 下、 10%Pd-C 500mgを加えた後、 室温常圧で 2 時間接 触水素還元した。 ハイ フ ロ ス一パーセルを用いて触媒 を濂去し、 濾液を浪縮した。 残留物をこのまま次反応 に用いた。 d . H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 2.41g(5. Oramol)をジ ク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 2 mlを加え、 室 温で 1 時間撹拌した。 少量の ト ルエンを加えて渙縮し、 酢酸ェチル 5 Omlを加え、 飽和重曹水、 統いて水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、 濂過する。 謹 を浪縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
e . Boc-L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-norLEUA-OH 3.0 g 、 H-L-MeLeu-D- PhLac-OBn 2.19 g ^t^HOBt 924mgを THF 30mlに溶解し、 氷冷下 DCC 1.41 g を加え、 室温にて一晩撹拌した。 析 出物を濂去した後、 濂液を浪縮し、 残渣に酢酸ェチル 100mlを加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液 100ral、 飽和 重曹水 lQQml、 飽和食塩水 lQQmlで順次洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を浪縮し、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フィ ー （ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 10 : 1) で分離精製し、 標題化合物 2.17 g (52.5% ) を無色油状物と して得た。
^ -薩（CDC13) ： δ = 0.83 -0.98 (m, 15H, δ -Me (MeLeu) , ε -Me (norLEUA) , 1.44 (d, t-Bu) , 2.80(ra， 6H， NMe) ,
7.13-7.36(m, 10H, Ph)
f . H-L-MeLeu-D-norLEUA-L- eLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 985 rag(l.36mraol)をジク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解し、 氷冷下 TFA 2 ralを加え、 室温で 30分間撹拌した。 少量の トル ugo - 3 end - ト爾 ou + nani) - oog 9Z - b™ a - - νΐΙΣΠ nam ) - H · ΐ
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ZSZ0QIP6dillDd P££6l/P6 OAV 920mg(0.74ramol ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン 2 mlに溶解 し、 氷 冷下、 TFA 1 mlを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 少量 の トルエンを加えて浪縮し、 齚酸ェチル 3 Oralを加え、 飽和重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濾過した。 濂液を浪縮し、 残渣をそのま ま次反応に用いた。
j . H- (L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-0H
H - (L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-OBn 850 mgをメ タ ノ ール 10mlと水 l mlとの混液に溶解し、 窒素 雰囲気下、 10%Pd-C 50mgを加えた後、 室温常圧で 2時 間接触水素還元した。 ハイ フ ロ ス一パーセルを用いて 触媒を濂去し、 澉液を濃縮した。 残渣をこのまま次反 応に用いた。
k . シ ク ロ - (L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2 (コー ド： PF1022- 207 )
塩化 リ チウ ム 270rag、 塩化カ リ ウム 4.7g、 食塩 370mg. 塩化セシゥム 1.06 g及び EDCI · HCl 1.2 g を THF 500ml と DMF 150mlとの混液に加え、 これに室温で（L-MeLeu- D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) 2-0H 663rag, HOBt 426ing 及び NMM 0.13mlを THF 80mlに溶解した溶液を加え、 室 温で一晩撹拌した。 溶媒を留去 した後、 酢酸ェチル 15 Oral及び水 80mlを加えて分液し、 さ らに有機層を、 飽和重曹水、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和食塩水 の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後濾過し た。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ 卜 グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレ ム ： 酢酸ェチノレ = 10 : 1〜5 : 1)を行い、 標題化合物 274mg(35.8 % ) を淡黄白色粉 末と して得た。
[ a ]D = -57.2° (c = 0.1， MeOH)
aH-NMR(CDCl3) ： δ = 0.79 - 1.04 (ιπ, 30Η， δ -Me(MeLeu) , ε -Me (norLEUA) ) , 1.37- 1.70 (m , β -, 广， δ -CH2 (norLEUA) , β -CH2 , γ -H(MeLeu)) , 2.72-3.20(m, 12 Η， NMe)， 4.88(d, 4Η， CH2-Ph) , 5.09 - 5.92 (ιπ, 8Η, α -Η)， 7.27-7.31 (ra, 10H, Ph)
MS(FD) ： Μ+ = 1032
実施例 12
i ク 。 - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu- D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) (コー ド： PF1022- 225 ) の合成
a . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D- norLEUA -い Meし eu - D - PhLac - ΟΒπ
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH 1.02 g 、 H -L-MeLeu-D-norLEUA- L-MeLeu-D-PhLac-OBn 0.98 g を 塩化メ チレン 2 Oralに溶解し、 氷冷下にて ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 0.74ml及び B0P-C1 0.52gを加え、 同 温で 16時間撹拌した（縮合反応）。 反応液に塩化メ チ レ ン 50mlを加え、 5 %硫酸水素カ リ ウム、 7 %重曹水、 20 %食塩水各 50mlで順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥ ムで乾燥後、 滅圧浪縮した。 残馇をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ トノレェン ： 酢酸ェチル = 6 : 1〜 5 : 1)にて精製し、 標題化合物 1.52g(80.5% ) を白色 粉末と して得た。
[ ひ ] 0 = -58. l。（c = 0.21, CHCls)
H -醒（CDC13) ： δ = 0.70 - 1.00 (m, 27H, δ -Me (MeLeu) , ε -Me(norLEUA)), 1.44(s, 9H, t-Bu) , 1.15-1.85(ra,
21H, β -Me (Lac), β -CH2, r -H(MeLeu) , β -CH2, y - CH2， 6 -CH2 (norLEUA) , 2.65-3.30(ra, 16H， N - Me， β -CH2(PhLac)), 4.30 -5.50 (m, 8H, a -H(MeLeu) , a一 H (PhLac) , a -H(Lac) , a -H (nor LEUA) ) , 5.12 (d, 2H， J=0.89, CH2Ph) , 7.10-7.40(ra, 15H, Ph)
b. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D- norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.48 g を塩 ί匕メ チ レ ン 6ralに溶解し、 氷冷下にて TFA 3mlを滴下し、 室温で 30 分間反応させた （脱 Boc化）。 反応液を浪縮し、 さ .らに ト ルエンを用いて TFAを共沸除去した。 残渣を酢酸ェ チル lOOralに溶解し、 7%重曹水、 20 °/0食塩水各 100ml で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥後滅圧攙 縮して、 標題化合物 1.37 g を無色油状物 と して得た。 これを精製せずに次反応に用いた。
-画（CDC13) ： δ = 0.82 -0.99 (m, 27H, δ -Me(MeLeu), ε -Me(norLEUA)), 1.20-1.81 (m, 21H， β -Me(Lac), β -CH2 (MeLeu), γ -H(MeLeu) , β -CH2, y -CH2, δ -CH2 (norLEUA)) , 2.73 - 3.35 (m, 16H, N - Me, i3 -CH2 (PhLac)) , 5.06-5.55(m, 8H, a -H(MeLeu) , α一 H (PhLac) , a -H(Lac) , a -H (norLEUA) ) , 5. 12 (d, 2H， J=0.89, CH2Ph) , 7.18-7.37 (m, 15H, Ph)
c. H-L-MeLeu-D-Lac -L-MeLeu-D-PhLac -L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH
H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D - nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 1.32 g をメ タ ノ ール 26ml に溶解し、 窒素雰囲気下 10%パラ ジウム一炭素 0.13 g 及び酢酸 1 滴を加えた後、 常圧室温にて 1 時間接触水 素還元した。
触媒を濂去した後、 濂液を浪縮し標題化合物 1.21 g を白色粉末と して得た。 これを精製せずに次反応に用 いた。
[ a ] o = -22. l。（c = 0.21， CHC13)
-画（CDC13) ： δ = 0.70- 1.05 (ra, 27H, δ -Me(MeLeu) , ε -Me (norLEUA)), 1.15-1.85 (m, 21H, β -Me(Lac), β -CH2(MeLeu), y -H(MeLeu) , j3 - CH2, y -CH2, δ -CH2 (norLEUA)) , 2.40-3.15(ra, 16H, N-Me, β -CH2 (PhLac)) , 5.05-5.70(m, 8H, a -H(MeLeu), a -H
(PhLac), a -H(Lac), a -H (norLEUA) ) , 7.25(m, 10H,
Ph)
d . シ ク ロ - (L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLe u-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac) ( n - K： PF022 -225) H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D - nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH 1.18g、 HOBt 0.79g及び NMM 0.51 mlを THF 165m 1に溶解した。 こ の溶液を塩化 リ チ ゥ ム 0.50g、 塩化ナ ト リ ウ ム 0.68g、 塩化カ リ ウム 0.87 g、 塩化セシウム 1.97g、 EDCI-HC1 2.24g、 THF 1060ml 及び DMF 307mlの混合物に加え、 室温で 16時間撹拌し た（閉環反応）。 反応液を浪縮 し、 残揸を酢酸ェチル 120mlに溶解して、 7 %重曹水、 5%硫酸水素カ リ ウム、 20 %食塩水各 120ml で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 滅圧浪縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 〜2 ： 1) で精製し、 標題化合物 0.95g(82.0%)を白色粉 末と して得た。
[ a ]J° = -70.6e(c = 0.23， CHC13)
-腿（CDC13) : δ = 0.80 - 1.05 (ra, 27Η, δ -Me(MeLeu), ε -Me(norLEUA)), 1.23-1.76 (m, 21H, β -Me(Lac), β -CH2 (MeLeu) , γ -H(MeLeu) , β -CH2, Ύ -CH2,
5 -CH2 (norLEUA)) , 2.67-3.15(m, 16H， N-Me, β -CH2 (PhLac)) , 5.00-5.70(ra, 8H, a -H(MeLeu) , a -H (PhLac), a -H(Lac) , a -H
実施例 13
シ ク ロ - (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2 ( ^一 ド：
PF-1022- 209 ) の合成
a . Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-VALA-OH 2.22 g , H-L-MeLeu-D-Lac- OBn 2.22g及び HOBt 1.04 g を THF 35mlに溶解し、 氷冷 下 DCC 1.59 g を加え 5 °Cで 47時間撹拌した。 生じた沈 澱物を濾去 した後濾液を浪縮 し、 残渣を齚酸ェチル 100mlに溶解し、 7 %重曹水 100ral、 30 ¾食塩水 100mlで 順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 浪縮し た後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( トルエン ： 酢酸ェチル = 10 :1 ~5:1 ) で精製し標題化 合物 2.12g(52%)を得た。
[ ]go = -50e(c = 0.17, CHC13)
Figure imgf000095_0001
： δ = 0.87- 1.02 (m, 18Η， δ -Me (Me-Leu) : γ -Me(VALA)) , 1.45(ra, 9Η， t-Bu), 1.51 (d, 3H， β -Me(Lac)), 1.41 - 1.74 (ra, 7H, β -CH2,
y -H(Me-Leu) , β -H(VALA) , 2.84(m, 3H， NMe) , 2.97 (d, 3H, NMe) , 5.15(d, 2H， CH2Ph)， 5.01-5.23(ra, 4H, -H(MeLeu), -H(VALA), a -H(Lac) ), 7.35(s, 5H, Ph)
b . Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OH
Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.48gを窒 素雰囲気下メ タ ノール 15mlに溶解し、 10%Pd/C 0.15 g を加え、 室温常圧にて 1時間接触水素還元した。 ハイ フ ロスーパーセルを用いて触媒を濂去した後、 濂液を 濃縮し標題化合物を無色油状物と して得、 精製せずに 次反応に用いた。
Figure imgf000095_0002
： 5 =0.90-0.98(m, 18H, δ -Me(MeLeu) γ -Me (VALA) , 1.45 (s, 9H, t-Bu) , 1.58 (d, 3H, β -Me (Lac) ) , 2.81 (s, 3H， NMe) , 3.06 (d, 3H, NMe) , 4.91 -5.30 (m, 4H， a -H(MeLeu) , ひ - H(VALA)， a -H (Lac))
c . H-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.62gを塩 化メ チ レ ン 8mlに溶解し、 氷冷下で TFA 2.4mlを滴下し た後、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 ト ルエンを加えてさ らに共沸浪縮した。 得られた残渣 を齚酸ェチル 80mlに溶解し、 7 %重曹水 80ml、 30 %食 塩水 80mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 浪縮して標題化合物を無色油状物と して得た。 生 成物は精製せずに次反応に用いた。
Figure imgf000096_0001
： δ = 0.88 - 0.99 (dX2, 12H，
5 -Me(MeLeu)), 1.02(d, 6H, y -Me (VALA)), 2.37 (s, 3H， NMe) , 3.01 (d, 3H， NMe) , 5.20(d, 2H， CH2Ph) , 5.06-5.34(ra, 4H, a -H(MeLeu) , a -H(VALA), a -H(Lac)) , 7.35(s， 5H， Ph)
d . Boc - (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2 - OBn
Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OH 1.12 g、 L- MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.20g 1.20g, HOBt 0.33 g及び ト リ ェチルア ミ ン 0.30ralを THF 28ralに溶解 し、 氷冷下にて DCC 0.55 g を加え、 5 °Cで 2 日 間撹拌 した。 沈澱物を滤去した後濾液を浪縮し、 残渣を酢酸 ェチル 75mlに溶解し、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム 75ml、 7 %重曹水 75ml、 30 %食塩水 75ralで順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウ ムで乾燥し、 浪縮した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト （ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 5 : 1 ) で 精製し標題化合物 1.40g (64.0%)を 白色プ リ ズム晶 と して得た。
[ a ]g° = -63.1。（c = 0.2， CHC13 )
!H-NMRCCDCla)： 6 =0.87-0.95 (m, 24H, δ -Me (MeLeu) ) , 1.00(d, 12H， γ -Me (VALA) , 1.45 (d, 9H， t-Bu), 1.44-1.53 (dX2, 6H, β -Me (Lac)) , 1.50 -1.76 (m, 12H, i3 -CH2, y -H(MeLeu)) , 2.13 (in, 2H， β -H(VALA)), 2.83- 3.12 (m, 12H， NMe)， 5.15(d, 2H, CH2P ), 5.02-5.33(m, 8H, a -H(MeLeu) , a -H(VALA),
a -H(Lac)) , 7.36 (s, 5H, Ph)
e . H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0Bn
Boc- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2 - OBn 1.30 g を塩化メ チ レ ン 8mlに溶解して、 氷冷下にて TFA 4mlを 滴下し同温で 1 時間撹拌した。 反応液を浪縮した後、 ト ルエンを加えてさ らに共沸濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ヱチル 65mlに溶解し、 7 %重曹水 65ml、 30 %食 塩水 35mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 渙縮して標題化合物を渙縮して標題化合物を白色 プリ ズム晶と して得た。 生成物は精製せずに次反応に 用いた。
】H - NMR(CDC13) ： δ =0.87-1.04(m, 36H， δ -Me(MeLeu) γ -Me (VALA) ) , 1.45 (dX2, 6H， β -Me (Lac) ) , 1.70- 1.80(m, 12H, β -CH2, y -H(MeLeu) ), 2.15(ra, 2H， β -H(VALA) , 2.92-3.16(m, 12H, NMe) , 5.17 (d, 2H, CH2Ph))， 5.02- 5.37 (in, 8H, a -H(MeLeu), a -H(VALA) a -H(Lac) )， 7.32 (s， 5H, Ph)
f . H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2-OH
H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2 -OBn 1· 15 g を 窒素雰囲気下、 メ タ ノ ール 12mlに溶解 し、 10¾Pd/C 0.12gを加え、 室温常圧にて 1.5時間接触水素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を濂去した後、 據 液を浪縮し標題化合物を無色油状物 と して得、 精製せ ずに次反応に用いた。
-醒（CDC13) ： 5 = 0.85 - 1.06 (m, 36Η， δ -Me (MeLeu) , γ -Me(VALA)), 1.45(d, 6H， β -Me(Lac)), 1.71-1.86
(ra， 12H， ）3 -CH2、 γ -H(MeLeu)), 2.20(ra, 2H, β -H (VALA))， 2.51- 3.14(m, 12H, NMe), 5.16-5.28(ra, 8H， a -H(MeLeu), a -H(VALA), a -H(Lac))
g . シク ロ - (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2
H- (L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac) 2 1.0 g , HOBt
0.77g、 NMM 0.51ralを THF 140ralに溶解した。 この溶液 を、 塩化リ チウム 0.49g、 塩化ナ ト リ ウム 0.67g、 塩化 カ リ ウム 0.85g、 塩化セシゥム 1.9 及 EDCI'HCl2.20 g を THF 900ralと DMF 260ralとの混液に溶解した液に加 え室温で 23時間撹拌した。 反応液を浪縮し、 残渣を酢 酸ェチル 100mlに溶解して、 7 %重曹水 100ml、 5 %硫 酸水素力 リ ゥム 100ml、 30%食塩水 100mlで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後浪縮した。 残渣をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ トルエン ： 酢酸ェ チル = 3 : 1) で精製し標題化合物 0.90 g (92%)を得た [ a ]g° = -65.1 ° (c = 0.1， MeOH)
JH - NMR(CDC13) : δ = 0.86 - 1.08 (m, 36H， δ -Me (MeLeu) , 7 -Me(VALA)) , 1.43 (d, 6H， β -Me(Lac)), 1.60-2.30 (m, 14H, j3 -CH2, y -H(MeLeu) , β -H(VALA)), 2.86- 3.22 (m, 12H， NMe)， 4.82-5.90 (m, 8H， ひ - H(MeLeu)， a -H(VALA) , a -H(Lac))
実施例 14
シク ロ - (L-MeLeu-D-OctA-L -MeLeu -D -Lac -L-MeLeu-D -PhLac-L-MeLeu-D-Lac) (コー ド： PF 1022 -216 )の合成 a . H-L- Me Leu-D-PhLac -L-MeLeu-D- Lac -OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn 993rag (1.45mmol)をジク ロ ロ メ タン 2 ralに溶解し、 氷冷下、 TFA 2 mlを加え室温で 1 時間撹拌した。 少量の ト ルェ ンを加えて澹縮した後、 酢酸ェチル 25mlを加え、 飽和 重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾過した。 濂液を浪縮し、 残渣はそのまま次 反応に用いた。
b. Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH
Bo c -L-MeLeu-D -Oct A -L-MeLeu-D -Lac -OBn 984rag (1.45mmol) (但し OctAは前記の 2-ヒ ドロ キシオク タン 酸残基を示す） をメ タ ノ ール lOralと水 ' 1 mlとの混液に 溶解し、 窒素雰囲気下、 10%Pd-C 98mgを加えた後、 室 温常圧で 3時間接触水素還元した。 ハイフ ロスーパー セルを用いて触媒を濾去し、 濂液を浪縮した。 残渣は このまま次反応に用いた。 c . Boc-L-MeLeu-D-OctA-L- eLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Ph Lac-L-MeLeu-D-L c-OBn
Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH 845mg、 H-L -MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn 844mg¾び HOBt 235mgを THF 20mlに溶解し、 氷冷下 DCC 359mgを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 析出物滤去した後、 濂液を 浪縮し、 残渣に酢酸ヱチル 100mlを加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後濂過した。 濂液を澳縮 し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フィ ー （ トルエン
： 酢酸ェチル = 10 : 1)によ り分離精製を行い、 標題化 合物 1.14g(68.4% ) を無色油状物 と して得た。
[ ]D = -45.7。（c = 0.1， MeOH)
d. H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D- PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D- PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn 1.13g(0.984ramol)をジ ク ロ ロ メ タ ン 2ralに溶解し、 氷冷下、 TFA 2mlを加え室温で 30分撹拌した。 少量の トルエンを加えて濃縮した後、 酢酸ェチル 30mlを加え、 飽和重曹水、 統いて水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濂液 を浪縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
e . H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D- PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH
H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac -L- eLeu-D-Lac-OBn 1.140 g をメ タ ノ 一ノレ 10mlと水 1 mlとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10 %Pd-C lHrag を加えた後、 室温常圧で 2 時間接触水素還元した。 ハ ィ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を濾去し、 濂液を浪 縮した。 残揸をこのまま次反応に用いた。
f . シ ク 口 - (い MeLeu-D-OctA-い MeLeu-D-Lac-L-MeLeu -D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac) (コ ー ト PF 1022 - 216 )
塩化 リ チウ ム 417rag、 塩化カ リ ウム 733rag、 食塩 575 rag, 塩化セ シ ウ ム 1.66g及び EDCレ HC1 1.89gを THF 650 ralと DMF 195ralとの混液に力 Bえ、 これに H-L-MeLeu-D-
OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac -OH 865rag、 HOBt 664mg及び画 0.22mlを THF 100mlに 溶解した溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。
反応液から溶媒を留去した後、 酢酸ェチル 400ml及 び水 400mlを加えて分液し、 さ らに有機層を、 飽和重 曹水、 5 。/。亜硫酸ナ ト リ ウム、 飽和食塩水で順に洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂過した。 據液を 浪縮し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 10 ： 1〜4 ： 1)、 さ ら に逆相シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
(MeCN ： H20 = 9 ： 1 ) に よ り 分離精製 し、 標題化合物 210ragを白色粉末 と してを得た。
[ a ]D = - 73。（c = 0.1， MeOH)
^-NMRiCDC ) ： δ = 0.80 -1.05 (m, 27Η, Me (OctA) , δ -Me(MeLeu)) , 1.29 - 1.37 (m, 8H， ζ -， ε -， δ -， y - CH2 (OctA) ) , 1. 1 (d, 6H， β -Me (Lac) ) , 1.68 - 1.85 (m, 14H, i3 -CH2 , Ύ -H(MeLeu) , β -CH2 (OctA) ) , 2.74- 3.17 (in, 12H， NMe), 4.46 -4.52 , 5.07 - 5.71 (m, 8H, a -H(MeLeu, OctA, Lac)), 7.27(bs, 5H, Ph)
MS (FD)： M+ = 942
実施例 15
シク ロ - (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2 (コー ド： PF 1022 -217 )の合成
a . 2 -ヒ ドロ キシ -D-オ ク タ ン酸 ベンツ ヒ ド リ ルエス テノレ （H— D— OctA— 0BH)
2-ヒ ドロ キシ -D-オタ タ ン酸1.688を酢酸ェチル25.5 mlに溶解し、 室温にて 1 時間かけてジフエ -ルジァゾ メ タン酢酸ェチル溶液（2.14g/19ral)を滴下し、 4時間 撹拌した。 酢酸 0.63mlを加えて 3時間撹拌し、 過剰の ジフエニルジァゾメ タ ンを分解した後、 氷冷下、 7 %
NaHC03で pH 6.5に調整し分液した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後浪縮して、 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト ク ロマ ト グラ フィ ー （ トル ェン ： 酢酸ェチル = 100 ： 1〜50 ： 1)で精製し標題化合 物 3.27g(95.5%)を白色結晶と して得た。
[ひ] o = +22.0。（c = 0.28, CHC13)
Figure imgf000102_0001
： δ =0.86 (t, 3H, Me), 1.23- 1. 2 (m, 8H, ζ -， ε -， δ -， r -CH2) , 1.62-1.86(m, 2H， β - CH2)， 2.75(d， 1H， OH), 4.30(ra, 1H， a -H), 6.95 (s 1H， CHPh 2 ) , 7.33 (s, 10H, Ph) b . Boc-L-MeLeu-D-OctA-OBH
Boc-L-MeLeu-OH 2.46gを ピ リ ジン 30mlに溶解し、 氷- 冷下にて H - D - OctA - OBH 3.27 g 、 HOBt 1.62 g及び DCC 2.48 g を加え同温で 37時間撹拌した。 沈澱物を濾去し て濾液を浪縮し、 残さ を齚酸ェチル 150 ralに溶解し、 5 %硫酸水素カ リ ウム 150ral、 7 %重曹水 150ml、 5 % 食塩水 150ralで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し浪縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フィ ー（ トルエン ： 酢酸ェチル = 100 ： 1〜50 ： 1 ) に て精製し、 標題化合物 4.73 g (85.4%)を無色油状物と して得た。
[ a ]J° = -8.5° (c=0.84, CHC13)
- NMR(CDC13) : δ =0.85 (t, 3H， Me (OctA) )， 0.92 (dd, 6H, δ -Me(MeLeu)), 1.23(ra, 8H, ζ -， ε -， δ -， y -CH2 (OctA)), 1. 4(d, 9H， t-Bu), 2.72(d, 3H， NMe), 4.74-5.02 (ddX2, 1H， a -H (MeLeu) ), 5.12(t, 1H， CH(OctA) ), 6.90(s， 1H， C旦 Ph2)， 7.32 (s, 10H, Ph) c . Boc -い MeLeu - D - OctA - OH
Boc-L-MeLeu-D-OctA-OBH 4.66gを窒素雰囲気下メ タ ノ ール 47mlに溶解し、 10%Pd/C 0.478と酢酸 1 滴を加 えて、 室温常圧にて 1 時間接触水素還元した。 ハイフ 口 スーパーセルを用いて触媒を濂去した後、 濾液を浪 縮し標題化合物を無色油状物 と して得、 精製せずに次 反応に用いた。
^-NMRCCDCls) ： δ =0.88 (t, 3H, Me (OctA) ), 0.95(t, 6Η， δ -Me (MeLeu) ) , 1.28 (m, 8H, ζ -， ε -, δ -， γ - CH2 (0ctA))， 1. 5 (d, 9H, t-Bu) , 2.81 (s, 3H, NMe) , 4.80 (dd X 2, 1H, a -H(MeLeu) ) , 5.01 (t, 1H, -H (OctA))
d . Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-OctA-OH 3.26 g、 H -い MeLeu - D - Lac - OBn 2.81g及び HOBt 1.37 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン 5 Oral に溶解し、 氷冷下 DCC 2.08gと ピ リ ジン 2.7mlを加えて 室温で 40時間撹拌した。 沈澱物を濾去して濂液を澳縮 し、 残揸を酢酸ェチル 300mlに溶解し、 5%硫酸水素力 リ ウム 300ml、 7¾重曹水 300ml、 20%食塩水 300mlで順次 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し浪縮した ( 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラフィ ー （ トルェ ン ： 齚酸ェチル = 10 :1 ) にて精製し、 標題化合物 3.23 g (56.8 %)を 白色結晶 と して得た。
[ひ ] 0 = -37.9。（c = 0.27, CHCla )
-匪（CDC13) ： δ =0.87-1.01(πι, 15H， Me (OctA) , 5 -Me(MeLeu), 1.28 (ra, 8H， ζ -, ε -， δ -， γ -CH2 (OctA) , 1.45(d, 9H， t-Bu), 1.51 (d, 3H， β -Me (Lac)), 1.64-1.79(ra, 8H， β -CH2, y -H(MeLeu) , β
-CH2 (OctA)), 2.87 (d, 3H， NMe) , 2.95 (d, 3H， NMe) , 5.07-5.34(ra, 6H， CH2Ph) , a -H(MeLeu) , a -H(OctA) ; a -H(Lac), 7.38(s, 5H， Ph)
e . Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH
Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 990mgを窒 素雰囲気下メ タ ノ ール 10mlに溶解し、 10 %Pd/C 99mg と酢酸 1 滴を加えて、 室温常圧にて 1 時間接触水素還 元した。 ノヽィ フ ロ スーパ一セルを用いて触媒を濾去し た後、 濾液を浪縮し標題化合物を無色油状物と して得. 精製せずに次反応に用いた。
-醒（CDC13) ： δ =0.84-0.92 (m, 15H, Me (OctA)， δ -Me(MeLeu)), 1.23(ra, 8H， ζ -， ε -, δ -， y -CH2 (OctA)), 1.41(d, 9H, t-Bu) , 1.43 (d, 3H， β -Me (Lac)) , 1.62-1.72(m, 8H， β -CH2, γ -H(MeLeu) , β -CH2(0ctA))， 2.77 (s, 3H， NMe), 3.97 (d, 3H, NMe),
4.80-5.32 (in, 4H, a -H(MeLeu) , a -H(OctA), a -H (Lac))
f . H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn
Boc-L- eLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 962. mg を水冷下で TFA 1.5mlに溶解し同温で 30分撹拌した後、 室温で 30分撹拌した。 反応液を浪縮後、 さ らに ト ルェ ンを加えて TFA を共沸除去した。 得られた残渣を齚酸 ェチル 75mlに溶解し、 7%重曹水 75ml、 30%食塩水 75 mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して浪縮し 標題化合物を無色油状物と して得た。 得られた生成物 は精製せずに次反応に用いた。
】Η -画（CDC13) ： δ = 0.85 - 0.99 (m, 15H， Me (OctA) , 8 -Me(MeLeu)), 1.27(ra, 8H, ζ -, ε -, 8 -, γ -CH2 (OctA) ) , 1.46(d, 6H， β -Me (Lac)) , 1.66 - 1.82 (m, 8H， β -CH2, y -H(MeLeu) , β -CH2(0ctA)) , 2.39 (s, 3H, NMe) , 2.96 (s, 3H, NMe) , 5.07 ~5.36 (m, 2H, CH2Ph) , a -H(MeLeu), a -H(OctA), a -H(Lac)), 7.37 (s, 5H， Ph)
g . Boc- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0Bn
Boc -L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac -OH 857mg, H-L
-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn 819rag, HOBt 237 mg及びピ リ ジン 0.24ralを THF 13mlに溶解し、 氷冷下に て DCC 362mgを加え室温で 16時間撹拌した。 沈澱物を 濂去して濾液を浪縮し、 残渣を酢酸ェチル 75mlに溶解 し、 5 %硫酸水素カ リ ウム 75rol、 7 %重曹水 75ml、 20 % 食塩水 75mlで順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し浪縮した。 残さ をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ トルエン ： 酢酸ェチル = 5 : 1〉 にて精製 し、 標題化合物 875mg(53.8 %)を 白色結晶と して得た。
[ ]g0 = - 48· 8 °(c = 0.1， CHC13)
^-NMRCCDCla) ： δ =0.85-1.01 (m, 30Η, Me (OctA) , δ -Me(MeLeu)), 1.28 (bs, 16H， ζ -， ε -， δ -， γ -CH2 (OctA)), 1.45(d, 9H， t-Bu) , 1.52 (d, 6H， β -Me (Lac)) , 1.72-1.77(ra, 16H， β -CH2, y -H(MeLeu), β ~CH2 (OctA) , 2.83-3.10(m, 12H, N-Me) , 5.14-5.30
(m， 10H， CH2Ph), a -H(MeLeu) , a -H(OctA) , a -H (Lac)) , 7.36 (s, 5H, Ph)
h . H- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0Bn
Boc- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0Bn 870rag を塩化メ チレン 4.4mlに溶解して、 氷冷下にて TF A 26 mlを滴下 し室温で 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 ト ルエンを加えて、 さ らに TFA を共沸除去した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル 50mlに溶解し、 7 %重曹水 50ml、 20%食塩水 50mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシ ク ム で乾 燥後、 浪縮して標題化合物を無色油状物 と して得た。 得られた生成物は精製せずに次反応に用いた。
!H-NMRCCDCls) ： δ =0.86-1.01 (m, 30H, Me (OctA)， δ -Me(MeLeu)), 1.26 (d, 16H, ζ -， ε -, δ -, γ - CH2 (OctA)), 1.41-1.77 (ra, 22H, β -Me (Lac), β -CH2, Ύ -H(MeLeu), β -CH2 (OctA)) , 2.93 (s, 6H， NMe) ,
3.10(d, 6H, NMe), 5.20(d, 2H， CH2Ph), 5.08-5.35 (m， 8H， -H(MeLeu), a -H(OctA), a -H(Lac)), 7.35 (s, 5H，Ph)
i . H- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0H
H- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-0Bn 794. Omg を窒素雰囲気下メ タ ノ ール 8 mlに溶解し、 10 %Pd/C 80mgと酢酸 1 滴を加えて、 室温常圧にて 1.5時間接触 水素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を 據去した後、 濂液を浪縮し標題化合物を無色油状物と して得、 精製せずに次反応に用いた。
- NMR(CDC13) ： δ = 0.88 - 1.06 (m, 3 OH, Me (OctA) , 5 -CH3 (MeLeu)) , 1.26 (bs, 16H, ζ —， ε —， δ -, y - CH2(0ctA))， 1.46 (d, 6H， β -Me (Lac) ) , 1.60- 1.95 (m, 16H， β -CH2, r -H(MeLeu) , β -CH2 (OctA) ), 3.02(t, 6H， NMe) , 3.08 (d, 6H, NMe) , 4.50-5.44 (m, 8H, α - H( eLeu) , a -H (OctA) , a -H (Lac) )
j . シ ク α -（い MeLeu - D-OctA -い MeLeu-D-Lac) 2
H- (L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac) 2-OH 1.00g、 HO Bt 0.77 g 及び NNM 0.51mlを THF Omlに溶解した。 こ の溶液を塩化 リ チウ ム 0.49g、 塩化ナ ト リ ウム 0.67 g 、 塩化カ リ ウ ム 0.85g、 塩化セ シ ウ ム 1.93g、 EDCI -HC1 2.20g、 THF 900ml及び DMF 260mlの混合物に加え室温 で 23時間撹拌した。 反応液を浪縮し、 残渣を酢酸ェチ ル 100mlに溶解して、 7 %重曹 100ml、 5 %硫酸水素カ リ ゥム 100ral、 30%食塩水 100mlで順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後浪縮した。 残揸をシ リ カ ゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ー（ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し標題化合物 0.90 g (92 % )を得た。
[ ひ ] o = 一 46.3。（c = 0.1， MeOH)
1H-NMR(CDC13)=0.84-1.06(m, 30H, Me (OctA) , δ -Me (MeLeu)) , 1.29 (bs, 16H, ζ -， ε -， δ -， γ -CH2 (OctA)), 1.43 (d, 6H, β -Me (Lac)) , 1.68 -1.85 (m, 16H， β -CH2, Ύ -H(MeLeu), β -CH2 (0ctA)), 2.87(d, 6H, NMe) , 3.08 (d, 6H, N e) , 5.41-5.53(m, 8H, ひ - H(MeLeu) , a -H(OctA) , -H(Lac))
実施例 16
シク ロ - (L- eLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2 (コ一 ド： PF 1022 -218 )の合成
a . Boc-L-Leu-D-Lac-OBH
H-L-Lac-OBH 5.13g(20mmol ) と 卜 リ フ エ 二ノレ フ ォ ス フ ィ ン 10.5gを、 THF 3 Oralに溶解した。 これに Boc-L- Leu-OH 5.64gと DEAD 6.08mlとの THF溶液を米冷下滴下 し、 室温で三 日 間撹拌した。 反応液を溏縮し、 析出物 を濾去後、 更に濃縮した。 残さ に酢酸ェチル 300mlを 加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、 濾過後、 滤液を渙縮 し， 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （ ト ルェン ： 酢酸ェチル = 20 ： 1〜10 ： 1) によ り 分離精製 し、 標題化合物を定量的収率（9.57g) で得た。
!H-NMR ： 5 =1.5 (s, 9H， t-Bu), 4.4(m, 1H， CH)， 4.9
(d, 1H， J=6.3, CH)， 5.2(d, 2H, J = 4.9, CH2Ph) , 7.26-7.30(ra, 10H, Ph)
b . Boc-L-Leu-D-Lac-OH
Boc-L-Leu-D-Lac-OH 9.56g (20.4raraol)をメ タ ノ ーノレ lOOralと水 10mlとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10% Pd-C 956 mgを加えた後、 室温常圧で 2時間接触水素還 元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を據去し 滤液を溏縮した。 残渣をこのまま次反応に用いた。 c . Boc-L-Leu-D-Lac-OBn
Boc-L-Leu-D-Lac-OH 5.0g¾rDMSO 35ralに溶解し、 臭 化べンジル 1.52mlを 35 eCで加え、 40 °Cに昇温後、 炭酸 カ リ ウム 2.94gを加え、 同温で 5時間撹拌した。 酢酸 ェチル 200ml加え、 水、 続いて 10%食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マ グネシウムで乾燥後濾過した。 濾液を浪縮し 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーで分離精製し、 標題化合物 4.19 g( 100%)を無色油状物 と して得た。 d . Boc-L-Leu-D-Lac-OH
Boc-L-Leu-D-Lac-OBn 4.0g (10.2mmol)をジク ロ ロ メ タ ン 4mlに溶解し、 米冷下、 TFA 6ralを加え、 室温で 3 時間撹拌した。 少量の ト ルエンを加えて浪縮した後、 酢酸ェチル 20 Oralを加え、 飽和重曹水、 統いて水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、 濂過した。 濾 液を浪縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
e . Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn 5.84 g (12ramol)をメ タ ノ ール 60mlと水 6mlとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10 %Pd-C 584mgを加えた後、 室温常圧で 4時間接触水 素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を濂 去し、 濂液を濮縮した。 残渣をこのまま次反応に用い た。
f . Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH 4.45g, H-L-Leu-D-Lac-OB n 2.87g及び HOBtl.95gを、 THF 50mlに溶解し、 氷冷下 DCC 2.97gを加え、 室温にて 3時間撹拌した。 析出物を 濂去し、 濾液を浪縮した。 これに酢酸ェチル 100ml を 加え、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウ ムで乾燥後濂過した。 濾液を浪縮し シ リ カ ゲルク ロマ ト グラフ ィ ー （ トルエン ： 酢酸ェチ ル = 50 ： 1〜10 ： 1 ) によ り 分離精製を行い、 標題化合 物 6.12g( 90 % )を無色油状物と して得た。 ^-N R ： δ =0.85-0.91 (m, 12H, MeX4) , 1.45 (s, 9H, t-Bu) , 2.8 (s, 3H， NMe) , 5.07-5.18(m, 2H, CH2Ph) , 7. 19-7.39(m， 10H, Ph)
g . H-L- eLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn 2.68g(l.74 mmol)をジク ロ ロ メ タン 3ralに溶解し、 氷冷下、 TFA 3 ralを加え、 室温で 3時間撹拌した。 少量の トルエンを 加えて漉縮した後、 酢酸ェチル 50mlを加え、 飽和重曹 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、 濾過し た。 濂液を浪縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。 h . Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OH
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn 2.68g (4ra raol)をメ タ ノ ール 30mlと水 3ralと の混液に溶解し、 窒 素雰囲気下、 10 %Pd-C 268mgを加えた後、 室温常圧で 3時間接触水素還元した。 ハイフ ロ ス一パーセルを用 いて触媒を濾去し、 滤液を浪縮した。 残渣をこのまま 次反応に用いた。
i · Boc- (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2-OBn
Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OH 2.20g、 H-L- MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn 2.18g及び HOBt 649 mgを THF 30mlに溶解し、 氷冷下 DCC 990rag を加え、 室 温にて 4時間撹拌した。 析出物を濂去し、 濾液を浪縮 した。 これに酢酸ェチル 100mlを加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過 した。 濾液を濃縮 した。 これに酢酸ェチル 100m 1を加え、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後濾過 した。 澉液を浪縮 し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フィ ー （ トルエン ： 酢酸ェチル = 10:1) によ り 分離精製を行い、 標題化 合物 3.18g( 70.4%)を無色油状物 と して得た。
j . H- (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2-0Bn
Boc- (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2-OBn 3. lOg (2.75mmol)を、 ジク ロ ロ メ タ ン 6mlに溶解し、 氷冷下， TFA 5mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 少量の トルェ ンを加えて浪縮した後、 酢酸ェチル 10 Oral を加え、 飽 和重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濂過した。 濂液を浪縮し、 残渣をそのまま 次反応に用いた。
k . H- (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2 -OH
H - (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2-OBn 3.06gをメ タ ノール 30ralと水 3ml との混液に溶解し、 窒素雰囲気 下、 10%Pd-C 306ragを加えた後、 室温常圧で 3時間接 触水素還元した。 ハイフ ロ スーパーセルを用いて触媒 を濾去し、 濂液を浪縮した。 これをこのまま次反応に 用いた。
β . シク ロ - (L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2 (コー ド PF1022-218)
塩化 リ チウム 1.16g、 塩化カ リ ウム 2.05g、 食塩 1.6g 塩化セシウム 4.62g及び EDCI'HCl 5.262gを、 THF 1875 mlと DMF 563mlと の混液に加え、 そこ に室温で、 H-(L- MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac) 2-OH 2.47g、 HOBt 1.85g 及び NMM 0.6mlを THF 300mlに溶解した溶液を加え、 室 温で一晚撹拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ヱチル 400ml 及び水 400mlを加えて分液し、 さ らに有機層を、 飽和 重曹水、 5¾亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和食塩水の順に 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂過した。 濾 液を溏縮し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレム ： 酢酸ェチル = 10 :1 ) によ り分 離精製し、 標題化合物 1.57rag(62 %)を無色粉末と して 得た。
[ a ]D = - 41。（c = 0.5， MeOH)
1H-NMR(CD30D) ： δ =0.83 -0.94 (ra, 24Η, δ -Me(MeLeu, Leu) , 1.39-1.42 (bd, 6H， Me (Lac)) , 1.69-2.22 (m, 12H， β -CH2 > y -H(MeLeu, Leu)) , 2.93-3.34(ra, 10H, N-Me (MeLeu) , CH2 (PhLac) , 3.74-3.77, 4.52-4.58, 4.80-4.85, 5.10-5.31 (m, 8H, a -H(MeLeu, Leu,
PhLac, Lac)) , 7.21-7.36(ra, 10H， Ph)
MS(FD) ： M+ = 920
実施例 17
シク ロ -(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2 (コー ド： PF 1022 - 219 )の合成
a . Boc-L-Leu-D-PhLac-OBn
Boc-L-Leu-OH 2.33g, H-D-PhLac-OBn 2.30g及び瞧 t 1.34gを ピ リ ジン 30mlに溶解し、 氷冷下 DCC 2.23gを 加え一晩撹拌した。 析出物を濾過 し、 酢酸ェチル 400 mlを加え、 5 %硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和重曹水、 5¾食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシウ ムで乾燥後 濂過し、 濾液を渙縮した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー（ トルエン ： 齚酸ェチル = 10 : 1) に よ り分離精製し、 標題化合物 3.57 g (84.5%)を油状物 と して得た。
-匪（CDC13) ： 6 =0.69 (d, 3H， J=6.5, Me) , 0.78 (d, 3H, J=6.5, Me) , 1.43 (s, 9H， t-Bu), 2.35(s， 1H， NH)， 3.1-3.25(ro， 1H， CH)， 4.36, 4.81 (ra, 1H， CH)，
5.14(s, 2H, CH2Ph), 7.13-7.40(ra, 10H， Ph)
b . H-L-Leu-D-PhLac-OBn
Boc-L-Leu-D-PhLac-OBn 3.14 g (6.7mramol)をジク ロ ロ メ タ ン 2mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 4mlを加え室温で 2時間撹拌した。 少量の ト ルエンを加えて浪縮した後 酢酸ェチル 5 Oralを加え飽和重曹水、 統いて水で洗浄し 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濂過した。 濂液を澳 縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
c . Boc-L-MeLeu-D-Lac-OH
Boc-L-MeLeu-D-Lac-OBn 2.85g (7mmol)をメ タ ノ ーノレ
30mlと水 3mlとの混液に溶解し、 窒素棼囲気下、 10% Pd-C 285mgを加えた後、 室温常圧で 15時間接触水素還 元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒を濾去し 濾液を濃縮した。 残渣をこのまま次反応に用いた。 d . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn Boc_い MeLeu - D -し ac - OH 2.20g、 H-Leu-L-D-PhLac - OBn 2.21g及び HOBt 948mgを THF 30ralに溶解し、 氷冷 下 DCC 1.73 g を加え、 室温てに 3 時間撹拌した。 析出 物を瀘去 した後、 滤液を漉縮 し、 残渣に酢酸ェチル 100ml を加え、 水、 飽和重曹水， 飽和食塩水で順次洗 い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濂過した。 濂液 を漉縮し、 残さ をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一（ ト ルエン ： 酢酸ェチル = 10 : 1〜 5 : 1) で分離精製 し、 標題化合物 6.38g( 72.2%)を無色油状物と して得た e . H-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn 1.55g(2.31 raraol)をジク ロ ロ メ タン 3mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 3 mlを加え室温で 3時間撹拌した。 少量の ト ルエンを加 えて浪縮した後、 酢酸ェチル 50ralを加え、 飽和重曹水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した 濾液を浪縮し、 残渣をそのまま次反応に用いた。
f . Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OH
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn 1.61 g (2.4 mmol)をメ タ ノ一ル 15mlと水 1.5mlとの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 10%Pd-C 160mgを加えた後、 室温常圧 で 3時間接触水素還元した。 ハイ フ ロスーパーセルを 用いて触媒を濾去し、 滤液を濃縮した。 残渣をこのま ま次反応に用いた。
g . Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2-OBn
Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OH 1.25g、 L一 MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn 1.29g及び HOBt 373 mgを THF 20mlに溶解し、 氷冷下 DCC 569rag を加え、 室 温にて 4 時間撹拌した。 析出物を濾去した後、 濂液を 浪縮し、 これに酢酸ェチル 100mlを加え、 5%亜硫酸ナ ト リ ウ ム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し， 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後濾過した。 據液を浪縮 し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ ト ルェン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1) によ り 分離精製を行い、 標題化合物 1.29g(49.7%)を無色油状物 と して得た。 h . H- (L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2-0Bn
Boc- (L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2 -OBn 1.28g (1.13mmol)をジ ク ロ ロ メ タ ン 4mlに溶解し、 氷冷下、 TFA 2mlを加え室温で 1時間撹拌した。 少量の ト ルエン を加えて浪縮した後、 酢酸ェチル 100mlを加え、 飽和 重曹水、 統いて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで 乾燥し、 濂過した。 濂液を浪縮し、 残渣をそのま.ま次 反応に用いた。
i . H- (L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2-0H
H - (L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac) 2 -OBn 1.22gをメ タ ノール 10mlと水 1 ralとの混液に溶解し、 窒素雰囲気 下、 10%Pd-C 122mg を加えた後、 室温常圧で 3時間接 触水素還元した。 ハイ フ ロ スーパーセルを用いて触媒 を濾去し、 濾液を浪縮した。 残渣をこのまま次反応に 用いた。
j · シ ク ロ - (い MeLeu-D - Lac-い Leu-D - PhLac) 2 (コー ト * PF1022-219)
塩化 リ チウ ム 446mg、 塩化カ リ ウム 786mg、 食塩 615 mg、 塩化セシウム 1.7g及び EDCI 'HC1 2.02 g を THF 750 mlと DMF 225mlと の i昆液に加え、 これに H- (I^MeLeu-D- Lac-L-Leu-D-PhLac) 2-0H 990mg、 HOBt 712mg及び誦
0.23ralを THF 120ml に溶解した溶液を加え、 室温で一 晚撹拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチル 200ml及び水 100ml を加え、 分液した後、 さ らに有機層を飽和重曹 水、 5 %亜硫酸ナ ト リ ウム溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂過した。 滤液 を浪縮し、 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフィ 一（ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 10:1)によ り分離精製 し、 標題化合物 586mg( 55.8%)を 白色粉末と して得た。
[ a ]D = - 94° (c = 0.48， MeOH)
匪（CD30D) ： δ = 0.86 - 0.99 (m, 24Η, δ -Me(MeLeu,
Leu), 1.34- 1.37 (bd, 6H， Me (Lac)) , 1.70 -2.27 (ra, 12H, β -CH2, y -H(MeLeu, Leu)), 3.18-3.31 (ra, 10H, N-Me(MeLeu), CH2(PhLac), 4.02-4.08, 4.55-4.62, 4.80-4.95, 5.45-5.55 (ra, 8H, ひ - H(MeLeu， Leu, PhLac, Lac)), 7.12-7.22 (m, 10H, Ph)
MS (FD)： M+ = 920
以下の実施例 18〜 34は置換基の導入によ る製造法を 例示する。
実施例 18
シク ロ - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(O-t-Bu) -L-MeLeu-D-Lac ) (コ 一 K : PF-1022 -215)の製造
シ ク α - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac) (すなわち PF 1022 E物質） 701mg を塩化メ チレン 10mlに溶解し、 -40 °Cにてイ ソブテン
1.4ral及び渡硫酸 O. llralを加え、 封管して室温に戻し 2 時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 ト リ ェチルァ ミ ン 0.6mlで pH9.0に調整した後漉縮した。 残渣を齚酸ェチ ル 7 Oralに溶解し、 5 %硫酸水素カ リ ウム 70ml、 30 %食 塩水 70ralで順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥 後溏縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製し、 標 題化合物5781^(77.6 %)を得た。
[ ひ ] 0 = -92.0°(c = 0.1， MeOH)
Figure imgf000118_0001
： δ =0.80-1.05(m, 24Η, δ -Me(MeLeu)) , 1.32 (d, 9H, t-Bu) , 1.40(d, 6H， ;3 -Me (Lac)) , 1.10 -1.80(ra, 12H， β -CH2, r -H(MeLeu)) , 2.70-3.20(m, 16H, NMe, β -CH2 (PhLac)) , 5.30-5.80 (m, 8H, -H (MeLeu), a -H(PhLac) , a -H(Lac)), 7.00(dd, 4H, t - BuOC6H4) , 7.26 (d, 5H， Ph)
実施例 19
シク ロ - ( L-Me Leu- D- PhLac -L- Me Leu- D -Lac- L-Me Leu - D-TYRA(0C0C17H35) -L-MeLeu-D-Lac) (コー ト♦ : PF-1022 -006 )の製造
PF - 1022E物質の 202mg、 ス テア ジ ン酸 105mg、 HOBt 59.2mg及び麵 0. 05mlを THF 1. 8mlに溶解し、 氷冷下、 EDCI .HCl 82. 3mgを加え、 4 °Cにて 24時間撹拌した。 酢酸ェチル 40ml及びへキサン 20mlと を加えて希釈した 後、 水 40ml、 飽和重曹水 40ral、 飽和食塩水 40mlで順次 洗い、 少量のク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ カ ゲルを用い て濂過 した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を减圧留去した。 得られた白色結晶性粉末をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (ク ロ 口 ホルム ： へ キサン = 1 ： 1 引き統き ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製し、 さ らにへキサン一メ タ ノ ール一 水よ り 結晶化して標題化合物 173mg(67.1 % ) を白色結 晶（mp.47 -48 °C ) と して得た。
[ ]g2 = -71。（c = 0.15, MeOH)
!H-NMRCCDaOD) ： δ = 0.79 - 1.28 (ra, 60H, d 6H3 3CH 2 ) , 1. 25-1.88 (12H, β -CH2, y -H(MeLeu) ) , 1.38 (dX2, 3H， β -Me (Lac) ) , 2.27- 2. 56 (m, 2H， a -H,
d 6H3 3CH 2 ) , 3. 05-3.21 (m, 4H， β -CH2 (P Lac, TYRA) : 2. 82-3.04 (m, 12H， NMe) , 4. 77-5.81 (m, 8H， ひ- H)， 7.04-7.35(ra, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1231
実施例 20
シク ロ一 (L一 MeLeu— D— PhLac— L一 Meし eu - D - Lac_L— MeLeu - D-TYRA(3， 5-ジョ一ド） -ぃ MeLeu-D - Lac) (コー ド： PF-1 022- 011 )の製造
PF- 1022E物質の 203mgの塩化メ チ レ ン（5ral)溶液に、 齚酸ナ ト リ ウ ム 13 Omgを加え、 氷冷した後沃素 210mgを 加えた。 氷冷下 30分後、 室温に戻 し ト リ ェチルァ ミ ン 0.06mlを加えて同温にて 2 時間 30分撹拌した。 10 %チ ォ硫酸ナ ト リ ウ ム 3 mlを加えた後、 水 20ml と ク ロ ロ ホ ルム 30mlと を加えて分液し、 水層をさ らに齚酸ェチル 20mlとへキサン 8 mlと の混液で抽出 した。 合併した有 機層を少量の ク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ 力ゲルを用い て濂過 した後、 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： 醉酸ェチノレ =
5 ： 1)にて精製 し、 標題化合物 109mg(42.4 % )を結晶 (rap 124- 126 °C ) と して得た。
C a ]g° = -92° (c = 0.08, MeOH)
^-NMRCCDsOD) ： δ = 0.78 - 1.08 (ra, 27H, y -Me (MeLeu) , j3 -Me(Lac)), 1.33-1.91 (ra, 12H, β -CH2, y -H(MeLe u))， 1.39(dX2, 3H， β -Me(Lac)), 2.82-3.04(m, 12H, NMe), 2.91-3.21 (m, 4H， β -CH2 (PhLac, TYRA)， 4.77 -5.82 (ra, 8H, -H) , 7.24-7.70(m, 7H， aromatic) MS (FAB) ： (M + H)+ = 1217
実施例 21
シク ロ - (L-Me Leu -D- PhLac -L-Me Leu- D-Lac-L-MeLe u- D-TYRA(0-Me, 3, 5-ジ- 1 ) -い MeLeu-D - Lac) (コー ド： PF- 1022 -012 )の製造
PF- 1022E物質の 3， 5-ジ ョーダイ ド 70mgを THF 2 mlに 溶解し、 氷冷下、 沃化メ チル 0.02ralおよび 60 %水素化 ナ ト リ ゥ ム 7mgを加え、 0 °Cにて 3時間 30分撹拌した。 酢酸ェチル 20mlで希釈した後、 飽和食塩水 10mlで洗浄 し、 少量のク ロ マ ト グラ フ ィ ー用シ リ カゲルを用いて 濾過した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を滅圧留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルプ レパ ラティ ブク ロ マ ト グラ フィ ー （ク ロ ロ ホノレム ： 齚酸ェ チル = 3 : 1 ) 、 さ らにシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 43.8mg(61.9 %)を 白色粉末（mp 108-110°C ) と して得た。
[ a ] 2 o = -98e(c = 0.11， MeOH)
腿（CD30D) ： δ = 0.79 - 1.08 (m, 27Η, y -Me(MeLeu), β -Me(Lac)), 1.12-1.90(ra， 12H, β -CH2, r -H(MeLe u))， 1.38, 1.39(dX2, 3H， β -Me (Lac)), 2.81-3.14 (m, 12H, NMe), 4.76-5.82(ra, 8H， a -H) , 7.24-7.81
(m, 7H, aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1231
実施例 22
シ ク 口 - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(OCOO-isoBu)-L-MeLeu-D-Lac) ( π - K： PF-102
2-013)の製造
Cbz-GABA( γ -ァ ミ ノ酪酸） 263ragをエーテル 5mlと塩 化メ チ レン 5rol との混液に溶解し、 氷冷下、 ト リ ェチ ルァ ミ ン 0.3ml及びク 口 口蠛酸ィ ソブチル 0.15mlを加 えた。 5分後、 PF- 1022E 640mgを加えて氷冷にて 1 時 間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈した後、 5 %硫酸水素 力 リ ゥ ム 50mlで 1 回、 飽和重曹水 50mlで 2 回洗浄し、 少量のク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ 力 ゲルを用いて滤過 した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（ク ロ ロ ホノレム ： 酢酸ェチル = 20:1〜 10 :1〜8:1)にて精製し、 さ ら にエーテル一 へキサンよ り 結晶化して標題化合物 414mg(58.6%)をプリ ズム晶（rap 95 - 97 °C ) と して得た。
- NMR(CDC13) ： δ =0.80-1.04(m, 27H, y -Me(MeLeu), β -Me(Lac)), 1.00(d, 6H, J=6.7, y -Me ( isobutyl ) ) , 1.40(dX2, 3H， β - e(Lac)), 1.42- 1.79 (ra, 12H, β - CH2， γ -H(MeLeu)), 2.05(m, 1H， β -H ( isobutyl )) , 2.72-3.06(ra, 12H, NMe) , 3.05-3.18(ra, 4H， β -CH2 (PhLac, TYRA), 4.02 (dX2, 2H， ひ - CH2 ( isobutyl ))，
4.48-5.71(m, 8H, ひ - H)， 7.08 - 7.14, 7.21 - 7.40 (m, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： (M+H) +=1065
実施例 23
シク ロ - ( L -Me Leu- D- PhLac -L-Me Leu- D- Lac -L-MeLe u-
D-TYRA(OEt)-L-MeLeu-D-Lac) (コー ト PF- 1022 -016 ) の製造
PF-1022E物質の 153mgを THF 4mlに溶解し、 氷冷下、 沃化工チル 0.02mlおよび 60%水素化ナ ト リ ゥム 15mgを 加え、 0 °Cにて 30分間撹拌した。 酢酸ェチル 30mlで希 釈した後、 20 %食塩水と 1 ϋ %チォ硫酸ナ ト リ ゥ ム 1 Oml と の混液で洗浄し、 少量の ク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ 力ゲルを用いて滤過 した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フィ ー（ク ロ 口 ホルム：酢 酸ェチル = 8 : 1〜5 : 1 ) にて精製し、 1， 4-ジォキサン を用いて凍結乾燥して標題化合物 158mgを得た。
[ α：] 。 = _67。（c=0.11, CHC13)
aH-NMR(CD30D) ： δ =0.78-1.05(m, 27H, δ -Me(MeLeu) , β -Me(Lac)), 1.37(t, 3H， Me(ethyl)), 1.38(dX2,
3H， β -Me(Lac)), 1.46- 1.90 (ra, 12H, β -CH2, r -H (MeLeu)) , 2.81-3.00(m, 12H， NMe) , 3.01 -3.20 (ra, 4H， β -CH2(PhLac, TYRA) ) , 4.00 (q, 2H， CH2(ethyl)), 4.76-5.81 (ra, 8H， ひ - H)， 6.85- 7.33 (m, 9H, aromatic) MS (FAB) ： (M + H)+ = 993
実施例 24
シク ロ - (い MeLeu - D-PhLac -い MeLeu - D-Lac -い MeLeu - D-TYRA(O-n-Pr) -い MeLeu-D-Lac) (コー ド： PF-1022-01 8)の製造
PF- 1022E物質の 217mgを THF 8mlに溶解し、 氷冷下、 沃化 n-プ口 ピル 0.2mlおよび 60 %水素化ナ ト リ ゥ ム 27 mgを加え、 0 °Cにて 2時間， さ らに室温にて 4時間撹 拌した。 齚酸ェチル 50mlで希釈した後、 飽和食塩水 30 ralで洗浄し、 少量のク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ 力ゲル を用いて濾過した後， さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 溶媒を滅圧留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラフ ィ ー（ク ロ 口 ホルム ： 齚酸ェチル = 7 ：
1〜3 ： 1)にて精製し、 1，4-ジォキサンを用いて凍結乾 燥して標題化合物 107 m g ( 47 % )を得た。
^-NMRCCDsOD) ： δ =0.78-1.11 (m, 30H, 5 -Me (MeLeu) , jS -Me(Lac), 0CH2CH2CH 3 ), 1.30 - 1.89 (m, 14H, jS -CH2, y -H(MeLeu), 0CH2CH2CH 3 ) , 1.38 , 1.39 (dX2,
J=7.0, 3H， β -Me (Lac)) , 2.82-3.00(m, 12H, NMe),
2.92-3.21(ra, 4H, β -CH2(PhLac, TYRA), 3.90， 3.97 (each t， 2H， 0CH2CH2CH3) , 4.75-5.83(ra, 8H， a -H),
6.85-7.33 (ra, 9H, aromatic)
MS(FAB)： (M + H)+ = 1007
実施例 25
シク ロ - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(O-iso-Pr)-L-MeLeu-D-Lac) ( π - K： PF-1022-
019)の製造
PF- 1022E物質の 206ragを THF 8 ralに溶解し、 氷冶下、 沃化イ ソプロ ピル 0.2mlおよび 60 %水素化ナ ト リ ゥム 19mgを加え、 0 eCにて 2時間、 さ らに室温にて 4 時間 攪拌した。 酢酸ェチル 50ralで希釈した後、 飽和食塩水
12ml、 次いで 5 %チォ硫酸ナ ト リ ゥム 28mlで洗浄し、 少量のク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ 力ゲルを用いて滤過 した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 滅圧留去した。 残揸をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 8 : 1〜4 : 1 ) に て精製し、 1， 4-ジォキサンを用いて凍結乾燥して標題 化合物 108mg(50 %)を得た。
aH-NMR(CD30D) ： δ = 0.78 - 1.06 (m, 27H, y -Me (MeLeu) , β -Me (Lac) ) , 1.29, 1.30(dX2, 6H, Me (isopropyl) , 1.38 , 1.39 (dX2 , 3H， β -Me(Lac)), 1.45- 1.89 (m, 12 H， β -CH2, r -H(MeLeu)), 2.82-3.00 (ra, 12H， NMe), 2.91-3.21 (m, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA)， 4.55 (m, 1H， CH(iso-propyl) ), .74-5.82 (m, 8H, ひ - H)，
6.84-7.34(m, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： ( +H)+ = 1007
実施例 26
シ ク ロ -(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D - TYRA(0 - All) -い MeLeu-D-Lac) (コー ド： PF- 1022 - 020 ) の製造
PF- 1022E物質の 206mgを THF 8ralに溶解し、 氷冷下、 臭化ァ リ ル 0.18mlおよび 60%水素化ナ ト リ ゥム 20ragを 加え、 0 °Cにて 1 時間撹拌した。 酢酸ェチル 50mlで希 釈した後、 飽和食塩水 30mlで洗浄し、 少量のク ロマ ト グラフ ィ ー用シ リ カゲルを用いて滤過した後、 さ らに 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残揸をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホルム ： 酢酸工チル =7 ： 1〜4 ： 1) にて精製 し、 さ らにエーテル一へキサンよ り 結晶化して標題化 合物 158mg(73.8 % ) を得た。
- NMR(CD30D) ： δ =0.78-1.07 (ra, 27H, y -Me(MeLeu) , β -Me (Lac) ) , 1.30 - 1.90 (m, 12H, β -CH2, γ -H
(MeLeu)) , 1.38, 1.39 (dX2, 3H， β -Me(Lac)), 2.81- 3.00 (ra, 12H， NMe), 2.90- 3.20 (m, 4H， β -CH2 (PhLac, TYRA) , 4.52 (m, 2H， allyl), 4.74- 5.17, 5. 4-5.82 (m, 8H, a -H) , 5.20-5.25, 5.34-5.41, 6.05(each m, each 1H， allyl), 6.88 - 7.35 (ra, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1005
実施例 27
シク ロ - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(OtBu) -い MeLeu-D - Lac) (コ ー ド： PF - 1022 -
021)の製造
PF- 1022E物質の 204mgを T.HF 8mlに溶解し、 氷冷下、 沃化 n-ブチル 0.24mlおよび 60%水素化ナ ト リ ゥム 16mg を加え、 0 °Cにて 1 時間、 さ らに室温にて 1 時間撹拌 した。 醉酸ェチル 50ralで希釈した後、 飽和食塩水 30ral で洗浄し、 少量のク ロ マ ト グラ フ ィ ー用シ リ カゲルを 用いて滤過した後， さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチ ル = 8 : 1〜 4 : 1) にて精製し、 1,4-ジォキサンを用い て凍結乾燥して標題化合物 159rag ( 73.7 % )を得た。
^-NMRCCDsOD) ： δ =0.77-1.05(m, 30H, δ -Me(MeLeu) , i3 -Me (Lac), Me(butyl)), 1.28 - 1.90 (m, 16H, ;3 - CH2， r -H(MeLeu) , OCHgCHaCHgCHa ) , 1.38, 1.39 (dx2, 3H, β -Me(Lac)), 2.82 - 3.00 (ra, 12H, NMe) , 2.92 - 3.20 (m, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA) ) , 3.94(m, 1H， 0CH2CH2CH2 CH3)， 4.75-5.81 (m, 8H, ひ - H)， 6.85 - 7.33 (m, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1021
実施例 28
シク ロ - (L-MeLeu-D-P Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac) (コー ト PF - 1022 - 022 ) の製造
PF- 1022E物質の 305mgを THF 9mlに溶解し、 氷冷下、 臭化べンジル 0.07mlおよび 60 %水素化ナ ト リ ゥム 28rag を加え、 0 °Cにて 1 時間 30分撹拌した。 酢酸ェチル 50 mlで希釈した後、 飽和食塩水 40ralで洗浄し、 少量のク ロマ ト グラフィ ー用シ リ カゲルを用いて濂過した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を滅圧留去 した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト ダラ フィ ー （ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 10 : 1 ) にて精 製し、 1， 4-ジォキサン と水との混液を用いて凍結乾燥 して標題化合物320mg(95.8 %)を得た。
-醒（CD30D) ： δ = 0.78 - 1.06 (m, 27H, δ -Me(MeLeu), -Me(Lac)), 1.25- 1.90 (m, 12H， ー CH2, y -H(MeLe u))， 1.38, 1.39(dX2, 3H， β -Me (Lac)) , 2.82-3.00 (ra, 12H， NMe), 2.86- 3.20 (m, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA)) , 4.74-4.78, 5.17-5.82 (m, 8H, a -H) , 5.05 (s， 2H， CH2Ph), 6.95- 7.50 (ra, 14H, aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1055 実施例 29
シク α - (L- eLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L- eLeu- D-TYRA(3， 5 -ジ -Cl)-L-MeLeu-D-Lac) (コー ド： PF-1022 - 023 )の製造
PF 1022 E物黄の 301mgを塩化メ チ レ ン 15mlに溶解し、 氷冷下次亜塩素酸 ブチル 0.22mlを加えて、 同温にて 40分撹拌した。 5 %チォ硫酸ナ ト リ ウム 30ml及び塩化 メ チ レ ン 30mlを加えて分液し、 有機層を少量のク ロマ ト グラ フ ィ ー用シ リ カゲルを用いて滤過 した後， さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を滅圧留去した , 得られた残渣をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ 一 (ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチル = 8 ： 1〜4 ： 1 ) にて精製 し、 標題 120mg(37.2 % )を得た。
-薩（CD30D) ： δ = 0.78 - 1.07 (m, 27Η， δ -Me(MeLeu), β -Me(Lac)), 1.26- 1.90 (m, 12H, j3 -CH2, r -H(MeLe u))， 1.40, 1.41(dX2, 3H, ]3 -Me (Lac) ) , 2.80-3.18 (m， 12H, NMe), 2.80- 3.20 (ra, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA)) , 4.78-5.85 (ra, 8H, ひ - H)， 7.24-7.35 (ra, 7H, aroma-tic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1033 , 1035
実施例 30
シク ロ -(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(3, 5- v?-Br)-L-MeLeu-D-Lac) (コー ト♦： PF-1022 -025 )の製造
PF- 1022E物質の 406mgを塩化メ チ レ ン 2 Oralに溶解し 氷冷下、 ト リ ェチルァ ミ ン 0.12mlおよび臭素 0.07 mlを 加え、 0 °Cにて 20分間撹拌した。 ク ロ 口 ホルム 40mlと 5 %チォ硫酸ナ ト リ ゥ ム 30mlと を加えて分液し、 さ ら に水層を酢酸ェチル 20mlとへキサン 10mlと の混液で抽 出 し、 合併した有機層を少量のク ロ マ ト グラ フ ィ ー用 シ リ カゲルを用いて濾過した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を滅圧留去した。 得られた残揸 をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホル ム ： 酢酸ェチル = 9 : 1〜 7 : 1 ) にて精製し、 標題化合 物 420mg(89.0% )を得た。
[ひ ] o = -90。（c = 0.2， MeOH)
^-NMRCCDsOD) ： 5 =0.78-1.07(m, 27H, δ -Me (MeLeu) , j3 -Me(Lac)), 1.38(d, J = 6.7, β -Me(Lac)), 1.28- 1.91 (m, 12H, β -CH2, r -H(Me- Leu)), 2.82 - 3.01 (in, 12H， NMe), 2.92-3.21 (ra, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA), 4.77-5.82 (m, 8H, a -H), 7.26-7.46 (ra, 7H， aromatic) MS (FAB) ： (M + H)+ = 1121, 1123, 1125
実施例 31
シク 口 - (い MeLeu - D - PhLac-い MeLeu-D-Lac -い MeLeu - D-TYRA(3， 5-ジ- Br， 0 - Me) -い MeLeu - D - Lac) (コー ト PF
-1022- 026 )の製造
PF- 1022E物質の 3， 5-ジブ口マイ ド 200ragを THF 8mlに 溶解し、 氷冷下、 沃化メ チル 0. lmlおよび 60¾水素化ナ ト リ ゥ ム 16mgを加え、 0 °Cにて 1 時間 30分撹拌した。 酢酸ェチル 50mlで希釈した後、 飽和食塩水 30ralで洗浄 し、 少量の ク ロ マ ト グラ フ ィ ー用 シ リ カ ゲルを用いて 濾過 した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を滅圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： 齚酸ェチノレ = 10 : 1) にて精製し， 標題化合物 108mg(53.1 %)を得た。
!H-NMRCCDsOD) ： δ =0.78-1.08 (m, 27H, δ -Me(MeLeu) , β -Me(Lac)), 1.28- 1.90 (m, 12H, j3 -CH2, y -H( eLe u))， 1.38, 1.39 (dX2, J=6.7, β -Me(Lac) ), 2.81- 3.13 (m, 12H， NMe) , 2.90-3.20 (m, 4H, β -CH2 (PhLac, TYRA)) , 4.77-5.82 (ra, 8H， α - H)， 7.24-7.59 (ra, 7H， aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1135 , 1137 , 1139
実施例 32
シク ロ - (L-Me Leu-D- PhLac -L-Me Leu- D- Lac -L-MeLeu- D-TYRA(O-Oct)-L-MeLeu-D-Lac) ( n - .： PF- 1022 -029 ) の製造
PF- 1022E物質の 253ragを THF 5mlに溶解し、 氷冷下、 沃化ォグチル 2.4mlおよび 60 ° /。水素化ナ ト リ ゥム 23mg を加え、 0 °Cにて 1 時間撹拌した。 酢酸ェチル 40ml及 びへキサン 1 Oralで希釈した後、 飽和食塩水 3 Oralで洗浄 し、 少量のク ロマ ト グラフ ィ ー用シ リ カゲルを用いて 濾過した後、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を滅圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホルム ： 酢酸ェチノレ = 20 ： 1〜10 ： 1〜5 ： 1) にて精製し、 標題化合物 199mg (70.6 %)を得た。
実施例 33
シク ロ -(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(O-THP)-L-MeLeu-D-Lac) ( π - ト♦： PF - 1022 - 224) の製造
PF- 1022E物質の 202ragを塩化メ チ レ ン 5mlに溶解し、 P- トノレ エ ン ス ノレ ホ ン酸水和物 4.5mg及び 2, 3-ジ ヒ ドロ ピラ ン 0.04ralを加えて、 室温にて 40分撹拌した。 ト リ ェチルァ ミ ン 0.01mlを加えた後浪縮し、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1)にて精製し、 標題化合物 200rag(91 %)を得た。
-匪（CDC13) ： 5 = 0.79 - 1.05 (m, Z7H, δ -Me(MeLeu), β -Me(Lac)), 1.23 - 2.05 (ra, 18H, jS -CH2, γ -H(MeLe u)， 0CH2 (CHg) 3 (THP)) , 1.40 (d, J=6.7, β -Me (Lac)), 2.72 - 3.01 (sXlO, 12H, NMe), 3.02-3.18 (m, 4H, β -CH2(PhLac, TYRA) ) ， 3.57-3.62, 3.85-3.91 (ra, each 1H， OCH^CHz (THP) ) , 4.47-5.70(ra, 9H, a -H, OCHO(THP)) , 6.94-6.99, 7.11-7.15, 7.21-7.31 (m, 9H， aromatic)
MS (FAB) ： (M + H)+ = 1049
実施例 34
シク ロ - (L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu- D-TYRA(O-Tr)-L-MeLeu-D-Lac) ( n - ド： PF-1022-223) の製造
PF- 1022E物質の 410mgを塩化メ チ レン 16mlに溶解し、 塩化 ト リ チノレ 210mg、 ト リ ェチルァ ミ ン 0.08ml及び 4- ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン 16mgを加えて室温にて 24時間 撹拌した。 トルエン 8mlで希釈した後、 シ リ カゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー（酢酸ェチル ： へキサン = 2 ： 1 ) にて精製し， 標題化合物 287mg(56 %)を 白色粉末と して得た。
mp. 109-115°C (dec. )
- NMR(CDC13) ： δ =0.78-1.05(m, 27Η, δ -Me (MeLeu) , j3 -Me(Lac)), 1.24- 1.80 (m, 12H, β -CH2, V ~H
(MeLeu)) , 1. 0 (d, 3H， J=7, jS -Me(Laq)), 2.51-3.01 (sXlO, 12H, NMe) , 2.77-3.18(m, 4H， β -CH2 (PhLac, TYRA)) , 4.41-5.70(ra, 8H， a -H) , 6.57-6.62, 6.81- 6.84, 7.18 -7.31, 7.41-7.45 (m, 24H, aromatic) MS (FAB)： (M + H)+ = 1207
産業上の利用分野
本発明によって今回提供された前記の一般式（ I )で 示される PF 1022誘導体は人間ならびに家畜動物および ぺッ ト動物に寄生する各種の寄生虫に対して駆虫活性 を有し、 従って寄生虫感染症のための予防または治療 に駆虫剤と して用いるのに有用である。

Claims

求 の 範 囲
次の一般式
Figure imgf000133_0001
〔式中、 （ i ) R 2および R 4は各々がシク ロへキシル メ チル基またはべンジル基であ り 、 R 1および R 3は各 々がメ チル基またはシク ロへキシルメ チル基またはべ ンジル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qは各々がメチ ル基であるが、 但し R 1, R2、 R3および R4の う ちの 少な く と も 1 っはシク ロへキシルメ チル基であるか、 も し く は （ ii ) R 1, R2、 R3および R4は各々が同じ または異つても よい炭素数 1 〜： 11の直鎖状または分岐 状のアルキル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qは各々 がメ チル基であるか、 も し く は （ iii ) R 1および R 3は 各々が同じまたは異つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状 または分岐状のアルキル基であ り 且つ R 2および R 4は 各々が非置換べンジル基であって、 X、 Υ、 Ζおよび Qは各々がメ チル基であるが、 但し R 1 がメ チル基で ある場合には R 3はメ チル基でないか、 も し く は （ iv ) R】、 R2 および R3は各々が同じまたは異つても よい 炭素数 1 〜： 11の直鎖状または分岐状のアルキル基であ り且つ R 4 はフ エニル核上に置換基をもつまたはも た ないベンジル基であって、 X、 Y、 Ζおよび Qは各々 がメ チル基であるか、 も し く は （ V ) R 1および R 3の 両者がメ チル基であ り 且つ R2および R4の両者がベン ジル基であって、 X、 Υ、 Ζおよび Qの う ちの少な く と も 1 つが水素であ り且つその他はすべてメ チル基で あるか、 も し く は （ vi ) R1, R3、 X、 Y、 Ζおよび Qがすべてメ チル基であって、 R2 がフエニル核上に 置換基をもつまたはも たないベンジル基で且つ R 4 が フ エニル核上に置換基をもつベンジル基である〕 で示 される環状デプシペプチ ド、 PF1022誘導体。
2 . 次の一般式
Figure imgf000135_0001
[式中、 R 2βおよび R 4aはシク ロへキシルメチル基ま たはべンジル基であるが、 但し R 2aおよび R 4aの う ち の少な く と も 1 つがシク ロへキシルメチル基である〕 で示される PF 1022物質水素添加誘導体である請求範囲 1 に記載の誘導体。
3 . 次の一般式
Figure imgf000136_0001
〔式中、 Rlb、 R2b、 R 3bおよび R 4bはシ ク ロへキシ ルメ チル基またはべンジル基であるが、 但し R lb、 R 2b、 R 3bおよび R 4bの う ちの少な く と も 1 つがシク 口へキシルメ チル基である〕 で示される PF 1022 B物質 水素添加誘導体である請求範囲 1 に記載の誘導体。
4 . 次の一般式
Figure imgf000137_0001
〔式中、 Rlc、 R2C、 R 3Cおよび R 4Cは各々が互いに 同じまたは異つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状または 分岐状のアルキル基、 特に炭素数 1 〜 6 のアルキル基 である〕 で示される環状デプシペプチ ドである請求範 囲 1 に記載の誘導体。
5 . 次の一般式
Figure imgf000138_0001
〔式中、 R ldおよび R 3dは各々が同じまたは異つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状または分岐状のアルキル基 特に炭素数 1 〜 6 のアルキル基である が但 し R ld と
R 3dが同時にメ チル基である こ とがない〕 で示される 環状デプシペプチ ドである請求範囲 1 に記載の誘導体
6 . 次の一般式
Figure imgf000139_0001
[式中、 Rle、 R2eおよび R3eは各々が同じまたは異 つても よい炭素数 1 〜 11の直鎖状または分岐状のアル キル基、 特に炭素数が 1 〜 6 のアルキル基であ り 、 G Lおよび Mは各々が独立して水素、 あるいは置換基、 特にハロ基、 ヒ ドロ キシル基、 アルコキシ基、 低級ァ ルケ -ルォキシ基、 フエニル低級アルコキシ基、 アル キルカルボ -ルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示される環 状デプシペプチ ドである請求範囲 1 に記載の誘導体。
7 . 次の一般式
Figure imgf000140_0001
〔式中、 Xa、 Ya、 Zaおよび Qaの う ちの少な く と も 1 つが水素であ り 且つその他はすべてメ チル基であ り また好ま し く は Xaと Zaとがメ チル基で Yaと Qaとが 水素であるか、 も し く は Χβと Zaと が水素で Yaと Qa とがメ チル基である〕 で示される環状デプシペプチ ド である請求範囲 1 に記載の誘導体。
8 . 次の一般式
Figure imgf000141_0001
〔式中、 G ' 、 L ' および は各々が独立して置換 基、 特にノヽ ロ基、 ヒ ド ロキシル基、 アルコキシ基、 低 級ァルケ -ルォキシ基、 フヱ -ル低級アルコキシ基、 アルキルカルボニルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ -ル ォキシ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示され る環状デプシペプチ ドである請求範囲 1 に記載の誘導 体。
9 . 次の一般式
Figure imgf000142_0001
〔式中、 、 L ' および M ' は各々が独立して置換 基、 特にノヽロ基、 ヒ ドロ キシル基、 アルコキシ基、 低 級アルケニルォキシ基、 フエニル低級アルキル基、 ァ ルキルカルボニルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ基または ト リ チルォキシ基を表わす〕 で示される 環状デプシペプチ ドである請求範囲 1 に記載の誘導体
10. 次式
Figure imgf000143_0001
で示される環状デプシペプチ ド、 PF 1022 E物質。
11. 請求範囲 1 に記載される一般式 （ I ) で示される 新規な環状デプシペプチ ド又はその酸付加塩を有効成 分と して含有する こ と を特徴とする駆虫剤組成物。
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