WO1993024002A1 - 1-[n-(halo-3-pyridylmethyl)]-n-methylamino-1-alkylamino-2-nitroethylen-derivate zur bekämpfung von flöhen bei haustieren - Google Patents

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WO1993024002A1
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WO
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alkyl
formula
fleas
cycloalkyl
compound
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PCT/EP1992/001161
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Inventor
Thomas Friedel
Eric William Moyses
Olivier Tinembart
Peter Maienfisch
Laurenz Gsell
Original Assignee
Ciba-Geigy Ag
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Definitions

  • the present invention relates to l- [N- (halo-3-pyridylmethyl)] - N-methylamino-l-alkylamino-2-nitroethylene derivatives of formula I below for use in a method for controlling fleas in pets, in particular in dogs and cats, with systemic application being preferred. It also relates to a method for containing flea infestation in dogs and cats, which is characterized in that an amount of the substance mentioned which is effective against fleas is passed on to the said pet via said digestive tract or via the blood of the host animal, e.g. systematically administered to the dog or cat.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R j represents hydrogen, -C ö alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 2 represents hydrogen, C ⁇ Cs- alkyl or C 3 -C cycloalkyl
  • R 3 represents hydrogen or C r C 6 alkyl.
  • Group a Compounds of the formula I in which shark is in the 6-position. Especially those representatives in which shark represents fluorine, chlorine or bromine are preferred, in particular the chlorine representatives.
  • Group b Compounds of the formula I in which Rj is hydrogen, C j -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl or cyclopropyl, in particular ethyl.
  • Group c Compounds of the formula I in which R 2 is C j -C 3 alkyl or cyclopropyl, in particular methyl.
  • Group d compounds of the formula I in which shark represents halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; Rj is hydrogen, methyl, C 3 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl and R 2 is hydrogen or C r C 6 -alkyl.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Rj is hydrogen, methyl, C 3 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • R 2 is hydrogen or C r C 6 -alkyl.
  • alkyl means the following straight-chain and branched groups, depending on the number of carbon atoms indicated, for example: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, Isobutyl, etc.
  • Shark here and below is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, but above all chlorine.
  • Cycloalkyl itself or as a constituent of a substituent is, depending on the number of carbon atoms indicated, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., with cyclopropyl being particularly preferred.
  • EP-0'302'833 also discloses a group of substances which structurally approximate those of formula I above or partially structurally overlap with them.
  • the main structural difference between the substances specifically disclosed and those of the formula I is that they have an unsubstituted pyridyl group, £, while the compounds of the formula I are simply halogenated on the pyridyl radical.
  • the compounds disclosed in EP-0'302'833 are said to be valuable active ingredients in pest control with favorable warm-bloodedness and plant tolerance and are suitable for controlling pests on animals and plants.
  • the order Siphonaptera (fleas) is specifically named among animal-damaging insects.
  • the fight is, for example, on the treatment of adult fleas in fur Aligned, which is usually done by applying an anti-flea agent to the fur of the host animal, the different juvenile stages of the raw, not only in the fur of the animal, but mainly on the floor, on carpets, on the animal's sleeping place, on chairs , in the garden and in all the other places with which the infected animal comes into contact, completely disregard.
  • Adult cat and dog fleas (Ctenocephalides felis and C. canis) normally live in the fur of the host cat or host dog. They feed on the blood of the host animal and lay their eggs in its fur. However, since these eggs are not self-adhesive, they generally fall off quickly and can be found on the floor, on carpets, in the dog and cat basket, on the chairs used by the animal, in the garden, in the back yard, etc.
  • the raw infestation of dogs and cats has unpleasant side effects not only for the animal to be treated, but also for the animal owner. Such inconveniences lead e.g. local irritation or annoying itching and often lead to violent scratching.
  • a large number of the animals become allergic to the excretions of the raw, which leads to very itchy and crusty skin changes around the bite points on the animal body. These skin changes usually have a diameter of about 3 mm or more and often make the animal snappy and cause it to scratch, so that there is occasional hair loss.
  • flea-infected animals are constantly exposed to the risk that they will become infected with Dipylidium, a tapeworm, which is transmitted by raw meat.
  • the raw infestation is not only extremely annoying for the infected animal, but also causes uncomfortable side effects for the animal owner, who then finally recognizes from the unusual behavior of his lap animal that it is sick and suffering and that he has to help him.
  • it can be uncomfortable for the animal owner if he abolishes his infected animal, if the animal dies or if it is temporarily removed from the familiar environment, since the newly fleas on the ground inevitably infect humans in the long absence of a suitable animal, although they do cannot reproduce with human blood as the only source of food. Even if the dog or cat is present, the pet owner can be bitten by the fleas.
  • a number of conventional control methods are known, but they have various disadvantages. If, for example, flea combs are used which are superficially encoded with an insecticide, the animal owner has no choice but to do so Combing the animal intensively and often, which, depending on the size of the animal, can take a few minutes to an hour and is not patiently accepted by every animal. But not every pet owner is willing to spend the time. In many cases, the corresponding flea-active shampoos cannot be used, since most cats, but also numerous dogs, cannot be bathed or can only be bathed with the use of force, so that the water and active ingredient are sprayed and must be removed. In addition, the effect of such a bathing treatment lasts at most for about a week, and the cumbersome procedure must be repeated.
  • the constantly recurring reinfestation is inadequately prevented by conventional means or can only be adjusted with large amounts of disinfectant etc.
  • the compounds of the formula I have an effect on juvenile flea stages in that rough larvae which hatch from the flea eggs are essentially dependent on the excretions of the adult raw eggs since they feed on these excrements.
  • the excretions of crude still contain high amounts of undigested blood from the animal and serve as a source of protein for the developing crude.
  • the active substances of Formula I kill the adult raw very quickly, the necessary excretions are missing, and the young stages are deprived of the nutrient medium so that they perish before they reach the adult stage. This also contributes significantly to the interruption of the complex life cycle of the fleas and prevents the animals from being infected in their preferred habitat by the eggs scattered everywhere and the larvae hatching from them.
  • the present invention thus comprises two aspects, firstly the method already described for preventing reinfestation of pets with raw animals, and of course at the same time also suppressing the multiplication of fleas. It is essential to the invention that the compounds of the formula I are administered in such a way that they can be taken up in sufficient quantity by the adult, sucking flea with the blood of the animal and quickly kill the adult flea before it has enough non-contaminated food for the flea larvae via its excretions can provide. This is achieved with the active substances according to the invention with various application forms, for example by orally administering the formulated active substance.
  • Formulie ⁇ means, for example, in the form of a powder, a tablet, a granulate, a capsule, an emulsion, a foam, in a microencapsulated form, etc., it not being necessary to give the preparation directly to the animal, but expediently to be Food mixes because this form of application causes the least inconvenience to both the animal and the user.
  • all compositions to be administered orally can contain, in addition to conventional formulation substances, further additives which promote voluntary absorption by the animal, for example suitable fragrance and aroma substances.
  • Oral use is one of the preferred objects of this invention because of its ease of implementation.
  • Another application is parenteral use, for example by subcutaneous injection or injection into the vein or the long-term preparation (depot form) in the form of an implant.
  • the oral application closes e.g. the administration of dog and cat food which already contains the active substance, e.g. as biscuits or as delicacies, as chewable tablets, as water-soluble capsules or tablets, in water-soluble form that can be dripped onto the feed or in other forms that can be added to the animal feed.
  • the implants also include all devices that can be inserted into the animal's body for substance delivery.
  • Percutaneous forms of administration include, for example, subcutaneous, dermal, intramuscular and even intravenous administration of injectable forms.
  • injectable forms include, for example, subcutaneous, dermal, intramuscular and even intravenous administration of injectable forms.
  • needleless pressure surge devices In addition to the usual injection syringes with needles, needleless pressure surge devices, but also pour-on and spot-on formulations can be useful.
  • the active ingredient can also be present in a matrix formulation which physically prevents its decomposition and maintains the ongoing availability of the active ingredient.
  • This matrix formulation is injected into the body and remains there as a kind of depot from which the active ingredient is continuously released.
  • matrix formulations are known to the person skilled in the art. They are generally waxy, semi-solid substances, e.g. vegetable waxes and high molecular weight polyethylene glycols.
  • a high availability of the active ingredient is also obtained by introducing an implant of the active ingredient into the animal.
  • implants are widely used in veterinary medicine and often consist of silicone-containing rubber.
  • the active substance is dispersed in the solid rubber or is located inside a hollow rubber body. It should be noted that an active substance is selected that is soluble in the rubber implant, since it is first dissolved in the rubber and then continuously seeps out of the rubber material into the body fluid of the animal to be treated.
  • the release rate of the active substance from the implant and thus the time period in which the implant has an effect is generally determined by the accuracy of the calibration (amount of active substance in the implant), the environment of the implant and the polymer formulation from which the implant is made, certainly.
  • the administration of the active ingredient by means of an implant represents a further preferred component of the present invention.
  • Such an administration is extremely economical and effective because a correctly dimensioned implant ensures a constant concentration of the active substance in the tissue of the host animal.
  • implants can be designed and implanted in a simple manner so that they are able to deliver the active ingredient over a period of several months. After the implantation, there is no further annoyance to the animal, and there is no longer any need to worry about the dosage.
  • premix in which the active substance is dispersed in a liquid or finely divided in solid carrier materials.
  • This premix can usually be Depending on the desired final concentration in the feed, contain about 1 to 800 g of the substance per kg of premix.
  • active ingredients can be hydrolyzed or weakened by the components of the feed.
  • Such active substances are routinely stored in a protective matrix, e.g. in gelatin, formulated before adding it to the premix.
  • the present invention relates to the aspect of eliminating adult fleas on the pet, as well as preventing the flea larvae from developing further through food deprivation, which is equivalent to systemic prevention of reinfection of pets, especially pets by raw animals.
  • This is calibrated by adding an effective amount of at least one compound of the formula I to the host animal orally, parenterally or by means of an implant.
  • the present invention thus also relates to the aspect of preventing the multiplication of raw material, which is characterized in that raw material is made available through the systemic administration of the active substance to the Wi ⁇ stier as food contaminated blood which contains an effective amount against at least one of fleas Contains compound of formula I.
  • the easiest way to achieve this is to administer an amount of the compound of the formula I which is effective against fleas to the host animal in the form of feed additive and in this way to obtain the raw animals living on the host animal.
  • the compounds of the formula I are expediently administered in a dosage of 0.01 to 800, preferably 0.1 to 200, in particular 0.5 to 30 mg / kg of body weight in relation to the host animal, oral administration being preferred.
  • a good dose that can be administered regularly to the host animal is 0.5 to 100 mg / kg body weight.
  • the administration is conveniently carried out daily or weekly.
  • the total dose can vary from one animal species to another and also within one animal species for the same active ingredient, since it depends on the weight and constitution of the animal.
  • the active ingredient is normally not in applied in pure form, but preferably in the form of an agent which contains application-promoting constituents in addition to the active ingredient, those constituents being suitable which are beneficial to the host animal.
  • an agent which contains application-promoting constituents in addition to the active ingredient, those constituents being suitable which are beneficial to the host animal.
  • conventional methods which control the juvenile flea stages can also be used, but the latter is not absolutely necessary.
  • Such agents to be used according to the invention generally contain 0.1 to 99% by weight, in particular 0.1 to 95% by weight, of a compound of the formula I and 99.9 to 1% by weight, in particular 99.9 to 5% by weight, of a solid or liquid, non-toxic additive, including 0 to 25% by weight, in particular 0.1 to 25% by weight, of a non-toxic surfactant.
  • Such agents can also contain other additives such as stabilizers, defoamers, viscosity regulators, binders, adhesives and other active ingredients to achieve special effects.
  • Suitable carriers are in particular fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, and also binders, such as starch paste using, for example, corn, wheat, rice or potato starch, gelatin , Tragacanth, methyl cellulose and / or, if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, moreover carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl-pyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate
  • binders such as starch paste using, for example, corn, wheat, rice or potato starch, ge
  • Dragee cores can be provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, including concentrated sugar solutions, which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of enteric coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, are used. Dyes, flavorings or pigments can be added to the tablets or dragee coatings, for example for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • suitable, optionally gastric juice-resistant coatings including concentrated sugar solutions, which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of enteric coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate
  • plug-in capsules made of gelatin, as well as soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • preference is given to Capsules that can be gently chewed or swallowed whole.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form e.g. a water-soluble salt
  • further suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate, or triglycerides used, or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing substances e.g. Contain sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers.
  • preparations of the present invention can be used in a manner known per se, e.g. be produced by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or coated tablets after adding suitable auxiliaries .
  • active ingredient represents l- [N- (6-chloro-3-pyridylmethyl)] - N-ethylamino-l-methylamino-2-niu-ethylene.
  • Example 1 Tablets containing 25 m of the active ingredient can be produced as follows
  • Example 2 Tablets containing 0.02 g of active ingredient are produced as follows:
  • composition for 10,000 tablets
  • a mixture of the active ingredient, the lactose and 194.70 g of potato starch is moistened with an ethanolic solution of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, the remaining potato starch, the talc, the magnesium stearate and the colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets, each weighing 0.1 g, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
  • Example 3 Capsules containing 0.025 g of the active ingredient can be produced as follows: Composition for 1000 capsules)
  • the active ingredient is mixed with the lactose, the mixture is moistened uniformly with an aqueous solution of the gelatin and granulated through a sieve with a mesh size of 1.2-1.5 mm.
  • the granules are mixed with the dried corn starch and the talc, and portions of 300 mg are filled into hard gelatin capsules (size 1).
  • Example 6 Emulsifying concentrate
  • emulsifier e.g. a mixture of alkylaryl polyglycol ether with alkylaryl polysulfonates, and mixed with 60 parts by weight of a solvent until the solution is completely homogenized. Dilution with water gives emulsions more desired
  • Example 7 Solutions (e.g. for use as a drinking additive)
  • the ingredients are mixed and ground together until homogeneous.
  • Example 9 Comparative test on the action against Ctenocephalides felis (cat flea)
  • Example 10 In a vivo comparative experiment on the action against Ctenocephalides felis (cat flea)
  • Example 9 again the substance A according to the invention was compared with the structurally closest comparable substance B of the prior art on cats.
  • the comparison experiment shows that substance A has a good systemic action against adult fleas for a period of about 3-4 days.
  • Substance B can be classified as completely ineffective at the test dose. It could neither be predicted nor expected that the simple halogenation of the pyridyl group would bring such a significant increase in activity with regard to the systemic anti-flea effect.
  • the compounds which are given in the table of the substances which can be used according to the invention with physical data show a comparable anti-flea action as the substance A according to the invention. What is particularly noticeable is the excellent action of the compounds 1.1 to 1.4, 1.10 to 1.12, 1.18, 1.28, 1.29, and 1.36 to 1.40.

Abstract

Es werden die Verbindungen der Formel (I), worin Hal für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht; R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht zur Verwendung in einem Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen bei Haustieren, insbesondere bei Hunden und Katzen, wobei die systemische Applikation bevorzugt ist, beschrieben. Die Applikation erfolgt dadurch, dass man eine gegen Flöhe wirksame Menge der Substanzen der Formel (I) über den Verdauungstrakt oder über das Blut des Wirtstieres und somit systemisch an das Haustier, vorzugsweise den Hund oder die Katze, verabreicht.

Description

l-rN-(Halo-3-pyridylmethyl)]-N-methylamino-l-alkylamino-2-ninOethylen-Derivate zur Bekämpfung von Flöhen bei Haustieren
Die vorliegende Erfindung betrifft l-[N-(Halo-3-pyridylmethyl)]-N-methylamino-l-alkyl- amino-2-nitroethylen-Derivate der nachstehenden Formel I zur Verwendung in einem Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen bei Haustieren, insbesondere bei Hunden und Katzen, wobei die systemische Applikation bevorzugt ist. Sie betrifft auch ein Verfahren zur Eindämmung eines Flohbefalls an Hunden und Katzen, das dadurch charakterisieπ ist, dass man eine gegen Flöhe wirksame Menge der genannten Substanz über über d- Verdauungstrakt oder über das Blut des Wirtstieres an das besagte Haustier, z.B. den Hund oder die Katze systemisch verabreicht.
Die eingangs genannten l-[N-(Halo-3-pyridylmethyl)]-N-methylamino-l-alkylamino- -2-nitroethylen-Derivate haben folgende chemische Struktur der Formel I:
Figure imgf000003_0001
worin
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht;
Rj Wasserstoff, -Cö-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, C^C-s- Alkyl oder C3-C -Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht.
Bevorzugt im Rahmen der Formel I sind wegen ihrer ausgeprägten Antiflohwirkung folgende Untergruppen:
Gruppe a: Verbindungen der Formel I, worin Hai in der 6-Position steht. Besonders bevorzugt sind dabei jene Vertreter worin Hai für Fluor, Chlor oder Brom steht, insbesondere die Chlor- Vertreter.
Gruppe b: Verbindungen der Formel I, worin Rj für Wasserstoff, Cj-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl , vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder Cyclopropyl, insbesondere für Ethyl steht.
Gruppe c: Verbindungen der Formel I, worin R2 für Cj-C3-Alkyl oder Cyclopropyl, insbesondere für Methyl steht.
Gruppe d: Verbindungen der Formel I, worin Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht; Rj Wasserstoff, Methyl, C3— C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und R2 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht.
Innnerhalb der Gruppen (a) bis (d) sind vor allem jene Vertreter bevorzugt, bei denen R3 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt wegen ihrer ausgeprägten systemischen Antiflohaktivität ist die Verbindung: l-[N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)]-N-ethylamino-l-methylamino-2-nitroethylen, aber auch ihre unmittelbaren Homologen.
Unter dem Begriff Alkyl sind im Rahmen vorliegender Erfindung je nach Anzahl der angegebenen Kohlenstoffatome folgende geradkettige und verzweigte Gruppen zu verstehen, z.B.: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.Butyl, Isobutyl, etc.. Unter Hai soll hier und im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, vor allem jedoch Chlor verstanden werden. Cycloalkyl selbst oder als Bestandteil eines Substituenten steht je nach Anzahl der angegebenen Kohlenstoffatome für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc., wobei Cyclopropyl besonders bevorzugt ist.
Verbindungen des unter Formel I fallenden Strukturtypus werden einschliesslich ihres Herstellungsverfahrens in EP-0'302'389 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I können nach den EP-0'302'389 offenbarten Methoden oder analog zu den doπ beschriebenen Substanzen hergestellt werden. Diese Publikation offenbart eine weit gefasste Klasse von Substanzen, von denen die obigen Vertreter nur eine ausgewählte Untergruppe darstellen, die dort jedoch nicht als Gruppe in Erscheinung tritt. Die in EP-0'302'389 offenbarte Substanzklasse wird als insektizid und akarizid beschreiben. Als bevorzugtes Anwendungsgebiet werden pflanzenschädigende Insekten und Milben angegeben. Ein Hinweis auf eine Antiflohwirkung fehlt
EP-0'302'833 offenbart ebenfalls eine Gruppe von Substanzen, die strukturell denjenigen der obigen Formel I nahekommen oder zum Teil strukturell mit diesen überlappen. Der wesentliche strukturelle Unterschied der konkret offenbarten Substanzen gegenüber denen der Formel I besteht darin, dass sie eine unsubstituierte Pyridylgrup, £ aufweisen, während die Verbindungen der Formel I am Pyridylrest eifach halogeniert sind. Von den in EP-0'302'833 offenbarten Verbindungen wird gesagt, dass sie bei günstiger Warmblüter¬ und Pflanzenverträglichkeit wertvolle Wirkstoffe in der Schädlingsbekämpfung darstellen und sich zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen eignen. Unter den tierschädigenden Insekten wird die Ordnung Siphonaptera (Flöhe) spezifisch genannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei den Verbindungen der obigen Formel I durch Eiführung eines Halogenatoms in den Pyridylrest eine ganz unerwartete und signifikant gesteigerte Antiflohaktivität aufauftritt. Dies geht eindeutig aus dem Vergleich des eifindungsgemässen Grundvertreters und des strukturell nächstvergleich¬ baren Vertreters des Standes der Technik hervor. Die entsprechenden Vergleichsdaten sind weiter unten in den biologischen Beispielen angegeben.
Die hervorragende Aktivität der Verbindungen der Formel I gegen Flöhe ist deshalb so bedeutungsvoll, weil der Befall von Flöhen an Haus- und Schosstieren, insbesondere bei Hunden und Katzen immer noch ein nur unzureichend gelöstes Problem für den Veterinär und den Tierhalter darstellt.
Auf Grund des komplizierten Lebenszykluses von Flöhen ist keine der bekannten Methoden zur Bekämpfung dieser überaus lästigen Parasiten, die nicht nur Krankheiten übertragen, sondern auch unangenehme Allergien verursachen, rundum zufriedenstellend, insbesondere, weil die meisten der bekannten Bekämpfungsmethoden darauf beruhen, dass die Aktivsubstanz auf den Lebensraum der verschiedenen Flohstadien applizien wird. Diese Vorgehensweise ist jedoch wegen des komplexen Lebenszyklus der Flöhe sehr aufwendig, kann faktisch nicht alle Lebensräume erfassen und ist daher entsprechend unzuverlässig. Ist die Bekämpfung z.B. auf die Behandlung der ausgewachsenen Flöhe im Fell ausgerichtet, was üblicherweise durch Applikation eines Antiflohmittels auf das Fell des Wirtstieres bewerkstelligt wird, so bleiben die unterschiedlichen juvenilen Stadien der Rohe, die nicht nur im Fell des Tieres, sondern hauptsächlich auf dem Boden, auf Teppichen, auf dem Schlafplatz des Tieres, auf Stühlen, im Garten und all den andern Plätzen, mit denen das befallene Tier in Berührung kommt, existieren, völlig ausser acht. Erwachsene Katzen- und Hundeflöhe (Ctenocephalides felis und C. canis) leben normalerweise im Fell der Wirtskatze bzw. des Wirtshundes. Sie ernähren sich vom Blut des Wirtstieres und legen ihre Eier in sein Fell. Da diese Eier jedoch nicht selbsthaftend sind, fallen sie im allgemeinen rasch ab und können am Boden, auf Teppichen, im Hunde- und Katzenkorb, auf den vom Tier benutzten Stühlen, im Garten, im Hinterhof, usw. gefunden werden.
Das bedeutet, dass der gesamte Lebensraum der Schosstiere mit Floheiern verseucht ist, aus denen sich innerhalb von zwei Tagen die Larven bilden. Man unterscheidet bei den Larven drei Entwicklungsstadien, die jeweils drei Tage dauern. Im letzen Stadium spinnt die Larve ihren Kokon und verwandelt sich in die Puppe. Unter günstigen Bedingungen, d.h. 33°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65 %, findet die Umwandlung vom Ei zur Puppe in etwa 8 bis 10 Tagen statt. Nach etwa weiteren 8 Tagen entstehen in den noch immer auf dem Boden, den Teppichen, den Schlafplätzen, den Stühlen, usw. liegenden Kokons die jungen, fertigen Flöhe. Die jungen erwachsenen Flöhe verharren dort bis sie die Gegenwaπ eines akzeptablen Wiπstieres spüren, dann schlüpfen sie aus ihrem Kokon und versuchen auf das Wiπstier zu springen. Daraus ersieht man, dass es mindestens drei Wochen daueπ, bis sich aus einem Ei ein erwachsener Jungfloh entwickelt, der in der Lage ist, das Wiπstier erneut zu befallen.
Dieser Jungfloh kann jedoch monatelang, möglicherweise bis zu einem Jahr in seinem Kokon verbleiben. Andererseits kann unter weniger optimalen Bedingungen die Entwicklung vom Ei bis zum erwachsenen Jungfloh 4 bis 5 Monate beanspruchen. Flöhe benötigen zur Erlangung ihrer sexuellen Reife Blut als Nahrungsmittel, um sich vermehren zu können, und dieses Blut muss auch vom richtigen Wiπstier stammen. Es wird normalerweise den Ausscheidungen der adulten Flöhe entnommen, die auf dem Wiπstier leben. Diese Ausscheidungen enthalten hohe Anteile an unverdautem Blut.
Dieser lange Lebenszyklus, der getrennt vom Wiπstier stattfindet, hat einen bedeutenden Einfluss auf eine erfolgreiche Flohbekämpfung am Wiπstier. Nur wenn sich die Flöhe im Fell des Wiπstieres sehr rasch erfolgreich bekämpfen lassen, d.h., wenn alle erwachsenen Flöhe in sehr kurzer Zeit durch eine entsprechende Wirksubstanz abgetötet werden, ist die Katze bzw. der Hund vor dem Risiko eines Wiederbefalls durch neu ausgeschlüpfte Jungflöhe aus seinem Lebensraum bewahπ.
Der Rohbefall von Hunden und Katzen hat nicht nur für das zu behandelnde Tier, sondern auch für den Tierhalter unangenehme Begleiterscheinungen. Deraπige Unannehmlichkei¬ ten führen z.B. zu lokalen Reizungen oder lästigem Juckreiz und münden oft zu heftigem Kratzen. Ein grosser Teil der Tiere wird allergisch gegen die Ausscheidungen der Rohe, was auf dem Tierkörper zu sehr juckenden und krustigen Hautveränderungen rund um die Biss-Stellen fühπ. Diese Hautveränderungen weisen normalerweise einen Durchmesser von etwa 3 mm oder mehr auf und machen das Tier oft bissig und veranlassen es zu kratzen, so dass es in der Folge stellenweise zu Haarausfall kommt.
Darüberhinaus sind flohinfizieπe Tiere dauernd der Gefahr ausgesetzt, dass sie sich mit Dipylidium, einer Bandwurmaπ, infizieren, die durch Rohe übertragen wird.
Der Rohbefall ist nicht nur für das befallene Tier äusserst lästig, sondern verursacht auch bei dem Tierhalter unangenehme Begleiterscheinungen, dann schliesslich erkennt dieser an dem ungewöhnlichen Verhalten seines Schosstieres, dass dieses krank ist und leidet und, dass er ihm helfen muss. Darüberhinaus kann es für den Tierhalter unangenehm werden, wenn er sein befallenes Tier abschafft, dieses stirbt oder es zeitweise aus der gewohnten Umgebung entfernt wird, da die auf dem Boden befindlichen neu entpuppten Flöhe bei langer Abwesenheit eines geeigneten Wiπstieres notgedrungenermassen den Menschen befallen, obwohl sie sich mit menschlichem Blut als einziger Nahrungsquelle nicht vermehren können. Selbst wenn der Hund oder die Katze anwesend ist, kann der Tierhalter von den Flöhen gebissen werden.
Ferner können Hunde- und Katzenflöhe, bzw. deren Ausscheidungen bei manchen Menschen zu Allergie-ähnlichen Hauterkrankungen führen, die in manchen Fällen zur Abschaffung des Schosstieres zwingen. Eine wirksame Bekämpfung der Flöhe bei Hunden und Katzen war daher schon von jeher wünschensweπ.
Es sind eine Reihe herkömmlicher Bekämpfungsmethoden bekannt, die jedoch verschiedenartige Nachteile aufweisen. Benützt man z.B. Flohkämme, die oberflächlich mit einem Insektizid kodieπ sind, so bleibt dem Tierhalter nichts anderes übrig, als das Tier intensiv und oft zu kämmen, was je nach Grosse des Tieres wenige Minuten bis zu einer Stunde in Anspruch nehmen kann und nicht von jedem Tier geduldig hingenommen wird. Aber auch nicht jeder Tierhalter ist bereit die Zeit hierfür aufzubringen. Die Verwendung von entsprechenden Floh-aktiven Shampoos kann in vielen Fällen nicht erfolgen, da die meisten Katzen aber auch zahlreiche Hunde sich nicht oder nur unter Gewaltanwendung baden lassen, so das Wasser und Wirkstoff verspritzt werden, die beseitigt werden müsssen. Ausserdem hält die Wirkung einer solchen Bade-Behandlung höchstens ca. eine Woche lang an, und die umständliche Prozedur muss wiederholt werden. Mit den selben oder ganz ähnlichen Problemen hat man bei der Verwendung von EinÖlungen (dips) oder Spülungen (rinses) zu rechnen. Auch der Einsatz von Pudern (dusting powders) wird vom Tier im allgemeinen nicht widerstandslos hingenommen, da man doch einige Minuten braucht, und die gesamte Felloberfläche gleichmässig zu behandeln, wobei zwangsläufig etwas Staub in Maul, Nase und Augen gelangt. Selbst bei sorgfältiger Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden, dass Tier und Mensch von dem Puder inhalieren. Es ist praktisch unvermeidbar, dass auch der Mensch in mehr oder weniger intensiven Kontakt mit dem Mittel kommt.
Bei dem Einsatz von Sprays kann manch einer die unliebsame Ueberraschung erleben, da die meisten Tiere insbesondere Katzen, bereits bei dem Sprühgeräusch die Flucht ergreifen oder aggressiv reagieren. Darüberhinaus haben Sprays auch alle unter den Pudern aufgezählten Nachteile, wobei hinzukommt, dass sie sich noch feiner in der Atmosphäre veπeilen und daher von Mensch und Tier inhalieπ werden. Flöhe werden häufig auch mit sogenannten Floh-Halsbändern bekämpft, die vorübergehend eine gute Effektivität gewährleisten. Eine gewisse Schwäche zeigt sich bei dieser Behandlung insbesondere durch die lokal sehr begrenzte Applikation. Zwar beträgt die abtötende Wirkung im Hals- und Brustbereich im allgemeinen 100 %; weiter wegliegende Körper- paπien wurden jedoch kaum beeinflusst. Ausserdem ist die Wirkung dieser Bänder zeitlich begrenzt. Daneben sehen viele dieser Halsbänder unattraktiv aus und können das Tier stören. Man kann heute auch Medaillons kaufen, die an gewöhnliche Halsbänder gehängt werden können und aktiv sein sollen. Diese sehen zwar optisch ansprechend aus, ihre Wirkung ist jedoch unbefriedigend, da der Fellkontakt mangelhaft ist. Einige floh-aktive Organophosphorverbindungen werden auch als Spot-On-Formulierungen angeboten und somit auf einer lokal begrenzten Stelle des Fells aufgetragen. Sie zeigen im allgemeinen gegen adulte Rohe kurzfristig gute Wirkung, wobei die angewendeten Mittel oft jedoch problematische Toxweπe aufweisen. Organophosphorverbindungen wurden zum Teil auch oral verabreicht, wobei ihnen jedoch enge Sicherheitsgrenzen gesetzt sind und die keinesfalls mit anderen Organophosphorverbindungen gleichzeitig applizien werden dürfen.
Insgesamt kann gesagt werden, dass die bisherigen Verfahren, die die Abtötung des adulten Rohs anstreben, vor allem deshalb so unbefridigende Ergebnisse liefern, weil sie von der Geduld und der Geschicklichkeit des Anwenders mit dem befallenen Wiπstieres umzugehen abhängen. Der Erfolg der gängigen Mittel steht und fällt damit, wie oft und wie umfassend der Anwender, und das ist im Normalfall der Tierhalter, den Wirkstoff auf das Wiπstier applizien und wie gründlich er die Umgebung, in der das Wiπstier lebt, desinfizieπ. Die bisherigen Methoden sind relativ aufwendig, zeitraubend und langfristig nicht besonders erfolgsversprechend. Kurzfristig lassen sich mit den herkömmlichen Mitteln durchaus Linderungen erreichen.
Was bei den herkömmlichen Methoden bzw. Mitteln bisher nicht genügend beachtet wurde, ist die Tatsache, dass auf Grund des besonderen Lebenszyklus der Rohe Hunde und Katzen immer wieder von neuen infizieπ werden, zum einen, da ein Kontakt mit den Floheiern, Flohlarven und jungen, adulten Flöhen auf dem Boden bzw. in der nächsten Umgebung des Tieres micht vermeidbar ist, zum anderen, weil viele Schosstiere immer wieder mit infizienen Aπgenossen in Berührung kommen.
Die ständig wiederkehrende Reinfestation wird mit herkömmlichen Mitteln unzureichend verhindeπ oder ist nur mit grossen Aufwandmengen an Desinfektionsmittel etc. eπeichbar.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man mit Hilfe bestimmter systemischer Applikationsaπen und unter Einsatz der Verbindungen der Formel I als Aktivsubstanzen, die die adulten Flöhe sehr rasch und vollständig beseitigen kann und dadurch blockierend in den komplexen Entwicklungszyklus der Flöhe eingreifen kann. Da diese Substanzen ihre ausgezeichnete Antiflohwirkung auch dann noch voll entfaltet, wenn man sie systemisch, d.h. oral, parenteral, subkutan, intramuskulär oder intravenös an das Wiπstier verabreicht, ist es möglich, durch ihre gezielte periodische Verabreichung den geschildeπen dargestellten Teufelskreis der ständig wiederkehrenden Reinfestation auf einfache Weise durchbrechen, bis alle Jungstadien im Lebensbereich des Wiπstieres ausgestorben sind. Die Flöhe werden getötet, an ihrer Vermehrung gehindeπ, die juvenilen Stadien werden am Heranwachsen gehinden, können das Wiπstier nicht mehr befallen, wodurch der Lebensraum von Hunden und Katzen auf Dauer flohfrei gehalten werden kann. Die einzige unvermeidbare Reinfestationsmöglichkeit erstreckt sich auf den Kontakt mit befallenen Aπgenossen und dieser Aspekt kann naturgemäss nur mit Hilfe einer Dauerbehandlung hundertprozentig ausgeschlossen werden. Dieses Restrisiko ist jedoch von untergeordneter Bedeutung.
Es wurde nunmehr gefunden, dass durch orale Gabe, parenterale Gabe oder auch durch Implantat einer gegen Rohe wirksamen Menge von Verbindungen der Formel I der Befall durch Rohe an Haustieren, wie Katzen und Hunden drastisch reduzieπ oder völlig verhindeπ werden kann.
Erstaunlich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist jedoch, dass die volle Wirkung auch dann noch erreicht wird, wenn man einen der Wirkstoff in relativ niedrigen Aufwandmengen an das Wiπstier verabreicht und er erst auf dem Umweg über den Magendarmtrakt und somit über das aufgesaugte Blut den adulten Floh als Zielobjekt eπeicht. Mit der vollständigen Abtötung der adulten Flöhe nach systemischer Verabreichung der Wirksubstanz ist nunmehr eine Ausmerzung der Flöhe errreichbar. Durch Kombination dieser systemischen Anwendung der Wirksubstanz mit begleitenden Massnahmen, z.B. Desinfektion des Aufenthaltsoπes des Wiπstieres ist eine noch rasche Beseitigung des Flohproblems möglich; aber auch ohne diese begleitenden Massnahmen wird die Flohpopulation innerhalb wenigen Wochen oder spätestens nach Monaten ganz oder auf ein akzeptables Minimum reduzieπ.
Die Verbindungen der Formel I zeigen insofern eine Wirkung auf juvenile Flohstadien, dadurch, dass Rohlarven, die aus den Floheiern schlüpfen, im wesentlichen auf die Aus¬ scheidungen der erwachsenen Rohe angewiesen sind, da sie sich von diesen Exkrementen ernähren. Die Ausscheidungen von Rohen enthalten jedoch noch hohe Anteile an unverdautem Blut des Wiπstieres und dienen den sich entwickelnden Rohen als Proteinquelle. Da die Wirksubstanzen der Formel I die adulten Rohe jedoch sehr rasch abtötet, fehlen die notwendigen Ausscheidungen, und den Jungstadien ist der Nährboden entzogen, so dass diese zugrunde gehen bevor sie das Adultenstadium erreichen. Auch dies trägt assgeblich zur Unterbrechung des komplexen Lebenszyklus der Flöhe bei und verhindeπ, dass die Wiπstiere sich in ihrem bevozugten Lebensraum durch die überall verstreuten Eier und daraus schlüpfenden Larven laufend neu infizieren.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit zwei Aspekte, einmal die bereits beschriebene Methode zur Verhinderung einer Reinfestation von Haustieren mit Rohen, gleichzeitig natürlich auch die Unterdrückung der Vermehrung von Flöhen. Erfindungswesentlich ist, dass die Verbindungen der Formel I so verabreicht werden, dass sie vom adulten, saugenden Floh mit dem Blut des Wiπstieres in ausreichender Menge aufgenommen werden können und den adulten Floh rasch töten bevor dieser über seine Ausscheidungen genügend nicht-kontaminieπe Nahrung für die Flohlarven bereitstellen kann. Dies wird mit der erfindungsgemässen Wirksubstanzen mit verschiedenen Applikationsformen erreicht, z.B. indem man den formulieπen Wirkstoff oral verabreicht. Formulieπ heisst in diesem Fall z.B. in Form eines Pulvers, einer Tablette, eines Granulats, einer Kapsel, einer Emulsion, eines Schaumes, im mikroenkapsulieπer Form, etc., wobei man das Präparat dem Tier nicht unbedingt direkt zu geben braucht, sondern zweckmässigerweise unter sein Futter mischt, da diese Applikationsform sowohl dem Wiπstier, als auch dem Anwender die wenigsten Unanehmlichkeiten verursacht. Selbst¬ verständlich können alle oral zu verabreichenden Kompositionen neben üblichen Formulierungsstoffen weitere Zusätze enthalten, die die freiwillige Aufnahme durch das Wiπstier fördern, z.B. geeignete Duft- und Aromastoffe. Die orale Verwendung ist, auf Grund ihrer einfachen Ausführbarkeit, eine der bevorzugten Gegenstände dieser Erfindung. Eine weitere Applikationsaπ ist der parenterale Einsatz, z.B. durch subkutane Injektion oder Injektion in die Vene oder das Langzeitpräparat (Depotform) in Form eines Implantates.
Die orale Applikation schliesst z.B. das Verabreichen von Hunde- und Katzenfutter ein, das die Aktivsubstanz bereits beigemischt enthält, z.B. als Biskuits oder als Leckerbissen, als Kautablette, als wasserlösliche Kapseln oder Tabletten, in wasserlöslicher Form die auf das Futter getropft werden kann oder in sonstigen, dem Tierfutter beimengbaren Formen. Die Implantate schliessen auch alle Vorrichtungen ein, die in den Körper des Tieres zur Substanzabgabe eingebracht werden können.
Perkutane Applikationsformen schliessen beispielsweise die subkutane, dermale, intramuskuläre und sogar intravenöse Verabreichung injizierbarer Formen ein. Dabei können ausser den üblichen Injektionsspritzen mit Nadeln auch nadellose Druckstossapparate, aber auch Pour-on- und Spot-on-Formulierungen zweckdienlich sein.
Durch Wahl einer geeigneten Formulierung ist es möglich das Eindringungsvermögen des Wirkstoffes durch das lebende Gewebe des Tieres zu fördern bzw. seine Verfügbarkeit aufrechtzuerhalten. Dies ist von Bedeutung, wenn z.B. ein sehr schwerlöslicher Wirkstoff eingesetzt wird, dessen geringe Löslichkeit eine löslichkeitsfördernde Massnahme erfordeπ, da die Körperflüssigkeit des Tieres nur geringe Mengen des Wirkstoffes auf einmal zu lösen vermag.
Ferner kann der Wirkstoff auch in einer Matrixformulierung vorliegen, die auf physikalische Weise seine Zersetzung verhindeπ und die laufende Verfügbarkeit des Wirkstoffs aufrechterhält. Diese Matrixformulierung wird in den Körper injizieπ und verbleibt dort als eine Art Depot, aus dem der Wirkstoff kontinuierlich freigesetzt wird. Derartige Matrixformulierungen sind dem Fachmann bekannt. Es handelt sich im allgemeinen um wachsartige, halbfeste Substanzen, wie z.B. pflanzliche Wachse und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
Eine hohe Verfügbarkeit des Wirkstoffs wird auch durch Einführung eines Implantats der Aktivsubstanz in das Tier erhalten. Solche Implantate sind in der Veterinärmedizin weit verbreitet und bestehen oftmals aus silikonhaltigem Gummi. Die Aktivsubstanz ist dabei im festen Gummi dispergiert oder befindet sich im Innern eines Gummihohlkörpers. Zu beachten ist dabei, dass eine Aktivsubstanz ausgewählt wird, die im Gummiimplantat löslich ist, da sie zuerst im Gummi gelöst wird und dann kontinuierlich aus dem Gummimaterial in die Körperflüssigkeit des zu behandelnden Tieres sickert.
Die Freigaberate der Aktivsubstanz aus dem Implantat und damit die Zeitspanne, in der das Implantat eine Wirkung zeigt, wird im allgemeinen von der Genauigkeit der Eichung (Wirkstoffmenge im Implantat) des Implantats, der Umgebung des Implantats und der Polymerformulierung aus der das Implantat hergestellt ist, bestimmt.
Die Verabreichung des Wirkstoffs mittels Implantat stellt einen weiteren bevorzugten Bestandteil der vorliegenden Erfindung dar. Eine derartige Verabreichung ist äusserst ökonomisch und effektiv, weil ein richtig dimensioniertes Implantat eine konstante Konzentration der Wirksubstanz im Gewebe des Wirtstieres gewährleistet. Implantate können heutzutage derart gestaltet und in einfacher Weise implantiert werden, dass sie den Wirkstoff über einige Monate zu liefern im Stande sind. Nach dem Implantieren entfällt jede weitere Belästigung des Tieres, und man braucht sich auch keinerlei Sorgen wegen der Dosierung mehr machen.
Die Verabreichung von veterinärmedizinischen Zusätzen zum Tierfutter ist auf dem Gebiet der Tiergesundheit bestens bekannt. Ueblicherweise wird zunächst ein sogenanntes Premix (Vormixtur) hergestellt, in dem die Aktivsubstanz in einer Flüssigkeit dispergiert oder feinverteilt in festen Trägermaterialien vorliegt. Dieses Premix kann normalerweise, in Abhängigkeit von der gewünschten Endkonzentration im Futter, etwa 1 bis 800 g der Substanz pro kg Premix enthalten.
Es ist zudem bekannt, dass Wirkstoffe durch die Bestandteile des Futters hydrolisiert oder geschwächt werden können. Solche Wirksubstanzen werden routinemässig in einer Schutzmatrix, z.B. in Gelatine, formuliert, bevor man sie dem Premix zusetzt.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung den Aspekt der Beseitigung der adulten Flöhe auf dem Haustier, als auch die Hinderung der Flohlarven an einer Weiterentwicklung durch Nahrungsmittelentzug, was einer systemischen Vorbeugung vor einer Reinfektion von Haustieren, insbesondere von Haustieren durch Rohe gleichkommt. Dies wird dadurch eπeicht, dass man dem besagten Wirtstier oral, parenteral oder mittels eines Implantates eine gegen Rohe wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I zusetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch den Aspekt der Verhütung der Vermehrung von Rohen, der sich dadurch kennzeichnet, dass man Rohen, über die systemische Verabreichung der Wirksubstanz an das Wiπstier, als Nahrungsmittel kontaminieπes Blut zur Verfügung stellt, das eine gegen Flöhe wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I enthält. Dies wird am einfachsten erreicht indem man eine gegen Flöhe wirksame Menge Verbindung der Formel I dem Wirtstier in Form von Futterzusatz verabreicht und auf diese Weise an die auf dem Wirtstier lebenden Rohe gelangen lässt.
Die Verbindungen der Formel I werden zweckmässigerweise in einer Dosierung von 0,01 bis 800, vorzugsweise 0,1 bis 200, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht in Bezug auf das Wirtstier appliziert, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.
Eine gute Dosis, die regelmässig an das Wirtstier verabreicht werden kann, liegt bei 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Verabreichung erfolgt zweckmässigerweise täglich oder wöchentlich.
Die Gesamtdosis kann bei gleichem Wirkstoff von einer Tiergattung zur anderen und auch innerhalb einer Tiergattung variieren, da sie u.a. vom Gewicht und der Konstitution des Tieres abhängt.
Bei der erfindungsgemässen Verwendung wird der Wirkstoff normalerweise nicht in reiner Form appliziert, sondern vorzugsweise in Form eines Mittels, das neben dem Wirkstoff applikationsfördernde Bestandteile enthält, wobei solche Bestandteile in Frage kommen, die dem Wirtstier zuträglich sind. Selbstverständlich können neben der erfindungsgemässen Bekämpfung der adulten Flöhe zusätzlich mit konventionellen Methoden, die die juvenilen Flohstadien bekämpft werden, letzteres ist jedoch nicht zwingend notwendig.
Derartige erfindungsgemäss anzuwendende Mittel enthalten in der Regel 0, 1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-%, einer Verbindung der Formel I und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.- , eines festen oder flüssigen, untoxischen Zusatzstoffes, darunter 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 25 Gew.- , eines untoxischen Tensides.
Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel.
Solche Mittel können noch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.
Als Formulierungshilfsstoffe können die aus der veterinärmedizinischen Praxis für orale, parenterale und Implantate bekannten Materialien eingesetzt werden. Nachfolgend seien einige Beispiele genannt.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, femer Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten, Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe, Aromastoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendieπ, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Bevorzugt sind u.a. Kapseln, die sowohl leicht zerbissen als auch unzerkaut geschluckt werden können.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.
Die Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kemen verarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, schränken jedoch deren Umfang in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Tabelle: Beispiele erfindungsgemäss einsetzbarer Verbindungen der Formel I
Figure imgf000016_0001
Verb. Hai Ri R-. Schmelzpkt.
Nr. in °C
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
In den nachfolgenden Formulierungsbeispielen steht der Begriff Wirkstoff stellvertretend für l-[N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)]-N-ethylamino-l-methylamino-2-niu-oethylen.
Beispiel 1: Tabletten enthaltend 25 m des Wirkstoffs können folgendermassen hergestellt
Figure imgf000017_0002
Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Stärkekleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben, mit dem Magnesiumstearat vermischz und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Maschenweite verpresst.
Beispiel 2: Tabletten enthaltend 0,02 g Wirkstoff werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für lO'OOO Tabletten)
Figure imgf000018_0001
Ein Gemisch des Wirkstoffs, der Lactose und 194,70 g Kartoffelstärke wird mit einer ethanolischen Lösung der Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man die restliche Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu Tabletten von je 0,1 g Gewicht, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen werden können.
Beispiel 3: Kapseln, enthaltend 0,025 g des Wirkstoffs können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzun für 1000 Kapseln)
Figure imgf000019_0001
Man mischt den Wirkstoff mit der Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung der Gelatine und granuliert sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2-1,5 mm. Das Granulat mischt man mit der getrockneten Maisstärke und dem Talk und füllt Portionen von 300 mg in Hartgelatinekapseln (Grosse 1) ab.
Beispeil 4: Premix (Futterzusatzmittel)
0,25 Gewichtsteile Wirkstoff und
4,75 Gewichtsteile sekundäres Calciumphosphat, Tonerde, Aerosil, Carbonat oder Kalk werden bis zur Homogenität mit 95 Gewichtsteilen eines Tierfutters gemischt.
Beispiel 5: Premix (Futterzusatzmittel)
0,40 Gewichtsteile Wirkstoff und
5 ,00 Gewichtsteile Aerosil/Kalk (1:1) werden bis zur Homogenität mit
94,6 Gewichtsteilen eines käuflichen Trockenfutters gemischt.
Beispiel 6: Emulgierkonzentrat
20 Gewichtsteile des Wirkstoffs werden mit
20 Gewichtsteilen des Emulgators, z.B. eines Gemisches von Alkylarylpolyglykolether mit Alkylarylpolysulfonaten, und mit 60 Gewichtsteilen eines Lösungsmittels so lange gemischt, bis die Lösung vollständig homogenisiert ist. Durch Verdünnen mit Wasser erhält man Emulsionen gewünschter
Konzentration. Beispiel 7: Lösungen (z.B. zur Verwendung als Trinkzusatz)
15 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl- 1 ,3-dioxolan,
10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in Diethylenglykolmonoethylether,
10 Gewichtsprozent in Polyethylenglykol 300, und
5 Gewichtsprozent in Glyzerol.
Beispiel 8: Lösliches Pulver
25 Gewichtsteile Wirkstoff
1 Gewichtsteil Natriumlaurylsulfat,
3 Gewichtsteile kolloides Kieselgel, und
71 Gewichtsteile Harnstoff.
Die Bestandteile werden gemischt und bis zur Homogenität miteinander vermählen.
Es können weitere biologisch aktive Substanzen oder Zusätze, die sich gegenüber den Wirkstoffen neutral verhalten und keinen schädlichen Einfluss auf das zu behandelnde Wirtstier haben, sowie Mineralsalze oder Vitamine den beschriebenen Kompositionen zugesetzt werden.
Biologische Beispiele
Beispiel 9: Vergleichsversuch zur Wirkung gegen Ctenocephalides felis (Katzenfloh)
Gemäss dem nachfolgenden Protokoll wurden sowohl die erfindungsgemässe Wirksubstanz l-[N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)]-N-ethylamino-l-methylamino-2-nitro- ethylen mit der chemischen Struktur:
Erfindungsgemässe
Substanz (A)
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als auch der strukturell nächstvergleichbare in EP-0'302'833 genannte Vertreter der Formel:
Substanz (B) des Standes der Technik
Figure imgf000021_0001
vergleichend gegen eine unbehandelte Kontrollgruppe von Flöhen getestet.
Versuchsprotokoll:
20 adulte Flöhe " Art Ctenocephalides felis werden in einen flachen runden Käfig gegeben, der auf beiden Seiten mit Gaze verschlossen ist. Auf diesen Käfig wird nun ein Gefäss gestellt, das auf der unteren Seite mit einer Parafilmmembran verschlossen ist. Das Gefäss enthält Blut, das 1,0 ppm des Wirkstoffes enthält und konstant auf 37°C erwärmt wird. Die Rohe nehmen das Blut durch die Membran auf. 24 und 48 Stunden nach Ansatz erfolgt die Auswertung. Aus dem Vergleich der Anzahl toter Rohe mit behandeltem Blut zu denjenigen mit unbehandeltem Blut (Kontrollgruppe) wird die prozentuale Reduktion der Population ( Wirkung) bestimmt. 24 Stunden nach Behandlung wird das Blut durch neues ebenfalls behandeltes Blut ersetzt und der Versuch mit den überlebenden Flöhen foπgesetzt. Auch das unbehandelte Blut der Kontrollgruppe wird nach 24 Stunden ersetzt.
Resultate: Alle drei Gruppen von Rohen [(Kontrollgruppe / unbehandeltes Blut); (Gruppe A / Blut behandelt mit der erfindungsgemässen Substanz A) und (Gruppe B / Blut behandelt mit der Substanz B aus dem Stand der Technik)] begannen sofort mit der Blutaufnahme sobald sie mit in die Testvorrichtung gesetzt wurden. Das Verhalten der Kontrollgruppe und der Gruppe B (St.d.T.) bleiben über den Versuchszeitraum praktisch unverändert. Demgegenüber zeigten sich bereits eine halbe Stunde nach Versuchsbeginn bei der Gruppe A (erfindungsgemässe Behandlung) die ersten toxischen Erscheinungen. Nach 24 Stunden wurden folgende Einzelresultate beim Einsatz von je 2x20 Flöhen festgestellt (in % Mortalität): Substanz ppm A.S. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4
Figure imgf000022_0001
Beispiel 10: In vivo- Vergleichsversuch zur Wirkung gegen Ctenocephalides felis (Katzenfloh)
In dieser vergleichenden Untersuchung wurden wie in Beispiel 9 wiederum die erfindungsgemässe Substanz A mit der strukturell nächstvergleichbaren Substanz B des Standes der Technik vergleichend an Katzen geprüft.
Prüft man andere Substanzen aus der Tabelle mit den beispielhaft angegebenen Verbindungen der Formel I, so kommt man zu absolut vergleichbaren Resultaten.
Versuchsprotokoll:
6 weibliche Hauskatzen im Alter von 1-2 Jahren mit einem Körpergewicht zwischen 3,0 und 4,0 kg wurden in drei Gruppen mit je zwei Tieren eingeteilt. Eine Gruppe wurde zwar ebenfalls mit Flöhen ifizieπ, blieb aber unbehandelt und diente als Kontrollgruppe. Eine der übrigen Gruppen erhielt die Prüfsubstanz A, die andere die Substanz B jeweils in einer Dosierung von 10 mg/Kg Körpergewicht mittels einer Gelatinekapsel direkt in den Schlund. Jede der Aktivsubstanzen wurde vorher mit Laktose 1:1 vermischt. Unmittelbar nach Verabreichung der Wirksubstanzen wurden die Katzen in der Gegend des Wider¬ ristes mit je 20 Rohen (16 weibliche und 4 männliche Flöhe) infestieπ. Weitere Floh- infestationen mit weiteren 20 Flöhen erfolgten bei der Substanz A am Tage +2, +4 und +6. Bei den Katzen, die mit Substanz B behandelt wurden und bei der Vergleichsgruppe, war eine weitere Infestation mit Rohen nicht erforderlich, da alle Flöhe von der Erstinfestation überlebt hatten.
Die Floheier wurden täglich eingesammelt und gezählt. Die Zahl der auffindbaren getöteten Flöhe wurde ebenfalls täglich bestimmt. Die Resultate der 2 Behandlungsgruppen wurden sowohl untereinander, als auch mit dem der Kontrollgruppe verglichen. Resuitate: Die Zahl der auffindbaren getöteten Rohe sowie die Eiproduktion sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 wiedergegeben:
Tabelle 1: Zahl der getöteten Flöhe
Substanz Katze-Nr. Getötete Flöhe am Tage...
0 +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9
325 12* 1 0* 11 5* 0 2* 0 0 0 A
343 9* 1 0* 8 2* 0 2* 0 0 0
351 0* 1 0 0 0 0 0 0 0 0
B
266 0* 0 0 0 0 0 0 0 0 0
339 0* 0 0 .0 0 0 0 0 0 0
Kontrolle
599 0* 0 0 0 0 0 0 0 0 0
* Infestation mit 20 Flöhen
Bei der Substanz A wurde wurden bereits 6 Stunden nach Infestation mit den ersten 20 Flöhen 60% abgetötet. Selbst nach am zweiten Tag nach der erneuten Infestation mit weiteren 20 Rohen wurden noch 55% der Flöge abgetötet. Die Wirkung der Substanz A sank erst am Tage 6 auf ca.10% ab. Demgegenüber war zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe von Katzen, die mit Substanz B behandelt worden waren kein signifikanter Unterschied erkennbar. Die Substanz B erwies sich bei den geringen Testkonzentrationen als unwirksam und für eine orale Verabreichung gegen Flöhe als unbrauchbar. Tabelle 2: Eiproduktion
Substanz Katze-Nr. Eiproduktion am Tage...
+2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9
325 0* 0 0* 0 37* 233 250 370 A
343 0* 0 0* 60 0* 186 240 283
351 240 306 403 423 350 333 343 290
B
266 106 266 386 313 286 290 326 303
339 60 133 186 300 310 313 290 233 Kontrolle
599 96 110 156 146 166 116 200 170
* Infestation mit 20 Rohen
Bei der mit Substanz A behandelten Gruppe waren nach der ersten und zweiten Floh- infestation keine Roheier auffindbar. Bei der mit Substanz B behandelten Gruppe von Katzen und bei der Kontrollgruppe produzierten die weiblichen Rohe die übliche Zahl von Eiern; es waren keine signifikanten Unterschiede erkennbar.
Der Vergleichsversuch zeigt, dass Substanz A eine gute systemische Wirkung gegen adulte Flöhe für die Dauer von ca. 3-4 Tagen bewirkt. Substanz B kann hingegen bei der Testdosis als völlig unwirksam eingestuft werden. Es konnte weder vorhergesagt noch erwartet werden, dass die einfache Halogenierung der Pyridylgruppe eine derart signifikante Wirkungssteigerung hinsichtlich der systemischen Antiflohwirkung bringen würde.
Die Verbindungen, die in der Tabelle der erfindungsgemäss einsetzbaren Substanzen mit physikalischen Daten angegeben sind, zeigen eine vergleichbare Antiflohwirkung wie die erfindungsgemässe Substanz A. Auffällig ist vor allem die hervorragende Wirkung der Verbindungen 1.1 bis 1.4, 1.10 bis 1.12, 1.18, 1.28, 1.29, und 1.36 bis 1.40.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Flöhen, vorzugsweise adulten Flöhen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegen Flöhe wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000025_0001
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht;
Rj Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, C C6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CrC6- Alkyl steht, systemisch, vorzugsweise oral, parenteral oder in Form eines Implantates dem besagten Haustier verabreicht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der Formel I handelt, worin Hai in der 6-Position steht und vorzugsweise für Ruor, Chlor oder Brom steht, insbesondere jedoch Chlor bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der Formel I handelt, worin Rj für Wasserstoff, C1-C3- Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl , vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl, insbesondere für Methyl steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der Formel I handelt, worin R für Cj^-Alkyl oder Cyclopropyl, insbesondere für Methyl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 4 handelt, worin R3 für Wasserstoff steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Haustier um einen Hund oder eine Katze handelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als begleitende Massnahme die juvenilen Flohstadien mit herkömmlichen larvizid oder ovizid wirkenden Antiflohmittel bekämpft.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein den Wirkstoff enthaltendes Mittel oral in regelmässigen Einzeldosen verabreicht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aktivsubstanz dem Wirtstier in Aufwandmengen von etwa 0,01 mg/kg Köφergewicht bis etwa 800 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aktivsubstanz dem Wirtstier in Aufwandmengen von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aktivsubstanz dem Wirtstier in Aufwandmengen von etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff der Katze oder dem Hund oral verabreicht.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man der Katze oder dem Hund regelmässig eine Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht der Aktivsubstanz verabreicht.
14. Verfahren zur Verhütung der Vermehrung von Flöhen bei Haustieren, vorzugsweise bei Hunden und Katzen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Blut des besagten Haustieres eine gegen Flöhe aktive Menge einer Verbindung der Formel I
woπn
Figure imgf000027_0001
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht; Rj Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und R3 für Wasserstoff oder CrC6- Alkyl steht ,zuführt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine der in den Ansprüchen 2 bis 4 definierten Verbindungen der Formel I handelt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge der Aktivsubstanz mit dem Futter dem Wirtstier verabreicht und diese durch die auf dem Wirtstier befindlichen Flöhe mit dem gesaugten Blut aufnehmen lässt.
17. Systemisch wirkendes Mittel zur Verhütung eines Befalls von Haustieren, vorzugsweise von Hunden und Katzen durch Rohe, dadurch gekennzeichnet, dass es eine gegen Flöhe wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht;
R: Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, CrC6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CrC6- Alkyl steht, im Futter enthält.
18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Hunde- oder Katzenfutter handelt.
19. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der Formell gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4 handelt.
20. Verbindung der Formel I
Figure imgf000028_0001
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder od steht;
Rj Wasserstoff, CrC6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, CrC6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CJ-CÖ- Alkyl steht zur Verwendung in einem Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Rohen, vorzugsweise adulten Flöhen bei Haustieren.
21. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20 Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Rohen, vorzugsweise adulten Flöhen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass Hai in der 6-Position steht und vorzugsweise für Ruor, Chlor oder Brom steht, insbesondere jedoch Chlor bedeutet.
22. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Rohen, vorzugsweise adulten Flöhen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für Wasserstoff, C*(-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl , vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl, insbesondere für Methyl steht.
23. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Rohen, vorzugsweise adulten Flöhen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für CrC3-Alkyl, insbesondere für Methyl steht.
24. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 17 bis 23 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verfahren zur systemischen Bekämpfung von Flöhen, vorzugsweise adulten Rohen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.
25. Futterzusatzmittel für die systemische Bekämpfung von Rohen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Aktivsubstanz eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000029_0001
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht;
Rj Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CJ-CÖ- Alkyl steht in einer gegen Flöhe aktiven Menge enthält.
26. Verwendung von Verbindung der Formel I
Figure imgf000029_0002
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht;
Rj Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
R2 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und
R3 für Wasserstoff oder CJ-CÖ- Alkyl steht zur Herstellung eines veterinärmedizinischen
Präparates zur systemischen Verabreichung an Haustiere zur Bekämpfung der auf dem Haustier parasitierenden Rohe.
27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der systemischen Verabreichung um orale, parenterale oder um Verabreichung in der Form eines Implantates an das besagte Haustier handelt.
28. Pakung enthaltend Einzeldosen von einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000030_0001
woπn
Hai für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht; Ri Wasserstoff, CrC6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und R3 für Wasserstoff oder C Cf,- Alkyl steht in formulieπer Form für die orale Anwendung gegen Flöhe beim Haustier, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in gebrauchs¬ fertigen Einzeldosen von 0,01 mg/kg Körpergewicht bis etwa 800 mg/kg Körpergewicht vorliegt.
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