WO1993020065A1

WO1993020065A1 - Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor

Info

Publication number: WO1993020065A1
Application number: PCT/JP1993/000378
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Matsui; Shoji Kamiya; Hiroaki Shirahase; Shohei Nakamura
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1992-03-27
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1993-10-14
Also published as: EP0597112A4; AU3768093A; EP0597112A1; AU658729B2; CA2109931A1; TW218870B

Description

新規ィミダゾール誘導体、その医薬用途、及びその中間体

技術分野

本発明は医薬品等として有用な新規なィミダゾール誘導体及びその薬理学上許容される塩、その製造方法、及びそれを有効成分とする、トロンボキサン A ₂ 又

I*, はヒスタミンによって誘-発される疾病の予防 ·治療剤に閟する。更に、本発明は当該ィミダゾール誘導体を製造する過程で得られる中間体として有用な化合物に関する。

背景技術

従来、イミダゾール誘導体はトロンボキサン A ₂ の合成阻害作用、またそれに起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用等の薬理作用を有し、血栓症、脳卒中等の循環器障害及びアレルギーの予防及び治療に有用であることが知られている。しかし、これらの誘導体の薬理学的研究の歴史は浅く、医薬品への応用、新薬創製に向けて更なる期待が持たれている。

現在、式（V) ：

(V)

で表される化合物（V) がィミダゾール誘導体製剤として、脳血管攣縮の予防■ 治療剤として臨床の場で用いられている。更に最近、このイミダブール誘導体の気管支喘息に対する有効性が確認され、喘息治療剤としての新たな用途が注目されている。

本発明の目的は、極めて優れた薬理活性、即ちトロンボキサン A ₂ の合成阻害作用、またそれに起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用等の薬理作用のみならず、抗ヒスタミン作用、ヒスタミン及びロイコトリェンによる気道収縮に対する抑制作用等を有し、かつ低毒性である新規ィミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩を提供することである。本発明の他の目的は、トロンボキサン A₂ 又はヒス夕ミンによって誘発される疾病の予防 ·治療剤、即ち、血栓症、脳卒中、虚血性脳循環障害、狭心症、心筋梗塞、肾炎、アレルギー及び喘息等の予防，治療剤を提供することである。また、本発明は、当該イミダゾール誘導体を製造するための中間体等として有用な化合物を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明者らはィミダブール誘導体の優れた薬理作用に注目し、特に抗アレルギ一活性のより高いイミダゾール誘導体を得るべく鋭意研究を重ねてきた結果、ィンドール環に特定の置換基を導入した下記の化合物（ I ) 又はその医薬上許容される塩が、トロンボキサン A₂ の合成阻害作用、またそれに起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用のみならず、抗ヒス夕ミン作用、ヒスタミン及びロイコトリェンによる気道収縮に対する優れた抑制作用を有することを見出した。公知ィミダゾール誘導体に関して、その気管支喘息に対する有効性が示唆されているが、本発明のイミダゾール誘導体又はその医薬上許容される塩は、更に抗ヒスタミン作用及び抗ロイコ卜リエン作用を有し、その上痰を拈稠にし喀痰を困難にするといつた抗コリン作用がないため、抗喘息剤、抗アレルギー剤として極めて有効であると考えられる。本発明者らは研究の結果、当該化合物及びそれを有効成分とする組成物が、公知医薬用途のほか、気管支喘息、アレルギー等の極めて有効な予防 ·治療剤としての用途を有することを確認し、更に鋭意研究を重ねて本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明は一般式（I ) ：

A-(CH₂)a X、 Y-B-CH ef ( I ) 、 R は子又はァリール、 R は水素原子、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを、 R ³ は水素原子又は低极アルキルを、 Aは直接結合、 -C0-、 -CH2CO-、 -隱 -、 -C0CH₂0-、又はアルキレンォキシを、 Bは直接結合、 -0-、アルキレン又はアルキレンォキシを、 X及び Yは両方が窒素原子、又はどちらか一方が窒素原子で他方は C Hを、 Zは水素原子、カルボキシル基又はエステル化されたカルボキシル基を示す。更に m及び nは、 0又は 1〜4の整数を示す。また式中、破線は、単結合又は二重結合を示す。）

で表されるィミダゾール誘導体（ I ) 又はその薬理学上許容される塩に関する。また、本発明は、方法 1 ：ー股式

(式中、 R ³ 、 .Z及び mは前記と同意義）

で表される化合物と一般式（VII)

HOC -E-(CH₂)n-X Y-B-CH- T) (VII)

II

0 R¹

(式中、 Eは直接結合又はメチレンォキシを示す。また、 R ¹ 、 R² Β、 X. Y、 ηは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させる方法、あるいは、

方法 2 ：前記一般式（VI) で表される化合物と、一般式（VIII)

で表される化合物もしくは一般式 (IX)

C 1 -C-C 1 (IX)

II

0 で表される化合物とを反応させて N-カルボニル誘導体を得、この N-カルボニル誘導体と一般式 00

(式中、 R¹ 、 R²、 B及び Yは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させるか、又は、当該 Ν-カルボニル誘導体と一般式（ XI)

(式中、 R¹、 R²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させる方法、あるいは、

方法 3 ：—股式 (XII)

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R³、 A、 n、 m及び破線は前記と I司意義)

で表される化合物と一般式（XIII)

(式中、 R¹ 、 R²、 B及び Yは前記と同意義）

で表される化合物とを塩基の存在下で反応させる方法、あるいは，

方法 4 ：一般式（XIV)

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R³ 及び mは前記と同意義）で表される化合物と一般式（XV) Cl

(式中、 R ¹ 、 R ²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）

で表される化合物とを塩基の存在下で反応させる方法、あるいは、

方法 5 ：方法 3、 4において製造された化合物をさらに加水分解させる方法、のいずれかの方法による、請求項 1記載のィミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩の製造方法に関する。

ま、本発明は、当該ィミダゾール誘導体（ I )又はその薬理学上許容される塩と、薬理学上許容される担体を含有してなる医薬組成物、及びトロンボキサン A₂又はヒス夕ミンによって誘発される疾病の予防■治療剤に関する。

更に、本発明は、上記イミダゾール誘導体の製造における中間体、即ち一般式 CII) :

〔式中、 R ³ は水素原子又は低极アルキルを示す。式中、一般式（I U)

(式中、 mは 0又は 1〜 4の整数を示す。）、

する。また破線は、単結合又は二重結合を示す。但しインドール環を有する場合には mは 0、 2、 3又は 4である。〕

で表される新規化合物、また一般式（IV) :

H

(式中、 Z ¹ はカルボキシル基又はエステル化されたカルボキシル基を示し、ィンドール環の 5位又は 6位に置換する。 mは 1又は 2の整数を示す。）

で表される新規化合物に関する。

本明細書において、各記号及び各基は次のことを意味し、また次のものが例示されな 0

R ¹ に関して、ァリールは、フエニル、トリル、キシリル等の芳香族炭化水素基を示すが、更にベンゼン環にハロゲン（例えばクロル、フルォロ等）やニトロ、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）等の置換基を有していても良い。ァリールとしては、例えばフエニル、クロルフエニル、フルオロフ： tニル、ニトロフエニル、メトキシフエ二ル、トリル、キシリルが例示される。好ましくはフエニルである。

R ² 及び R ³ に関して、低級アルキルは、直鎖状又は分岐縝伏のいずれでもよく好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、 iso- プロピル、 n—プチル、 iso -プチル、 t一ブチル等が挙げられる。特に炭素数 1 〜 3のアルキルが好適である。

R ² に関して、低极アルコキシは直鎖状又は分岐鎖状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロボキジ、 iso- プロボキシ、ブトキシ、 iso-ブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert- ブトキシ等が举げられ、特に炭素数 1〜3のアルコキシが好適である。

R² に関して、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。好ましくはフッ素、塩素である。

A及び Bに関して、アルキレン及びアルキレンォキシにおけるアルキレン部分は、直鎖状のもの又は分岐鎖状のものを示し、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレン、ェチルエチレン、ジメチルメチレン、ジメチルエチレン等の炭素数 1〜5のものが例示される。好ましくは炭素数 1〜4からなる直鎖状アルキレンである。アルキレンォキシとしては、エチレンォキシ、メチレンォキシが好適である。

Z及び Z ¹ に関して、カルボキシル基がエステル化されている場合のエステル残基としては、炭素数 1〜4からなる直鏆状又は分岐鎖状のアルキルォキシが挙げられる。アルキルォキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が例示される。好ましくはメトキシ、エトキシである。本発明のィミダゾール誘導体（ I ) ·の薬理学上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸及び酢酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム等の金属との塩、グリシン、ァラニン等のアミノ酸との塩等が例示される。かかる塩とすることによつて、一層消化管からの吸収性が改善され、また製剤化も容易となる。好ましい酸付加塩、金属塩としては、シユウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、塩酸、酸、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。最も好ましいものは塩酸、シユウ酸、ナトリゥムである。かかる酸塩あるいは金属塩の配合量はィミダブール誘導体（I ) 1モルに対して、通常 1〜3モルである。

本発明のィミダゾール誘導体（ I ) 又はその薬理学上許容される塩は、例えば次の方法により製造できる。

方法 1

式（1 ) において、 Aで示される基が- C0-、もしくは- C0CH₂0-である化合物はので , - :

(式中、 R ³、 Z及び mは前記と同意義）

で表される化合物と一般式（VU) :

(式中、 Eは直接結合又はメチレンォキシを示す。また、 R ¹、 R ²、 B、 X、 Y、 ηは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させる方法。

化合物 (VII) は遊雜カルボン酸のまま、あるいはその反応性誘導体として本反応に用いられる。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルァミン、ピリジン等の塩として、あるいはその酸ハライド（酸クロライド、酸プロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノェチル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シァノメチルエステル、 4一二トロフエニルエステル等）等の反応性誘導体として当該ァシル化反応に供される。

また、この反応において、化合物 (VI I) を遊離酸又は塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤の例としては、例えば Ν, Ν-ジシクロへキシルカルポジイミドのような Ν，Ν-ジ置換カルポジイミド類、 1- ェチル -3-(3' - ジメチルアミノブ口ビル）カルポジイミド、 Ν-シクロへキシル- Ν' - モルホリノェチルカルポジイミド、 Ν-シクロへキシル -Ν' -(4- ジェチルアミノシクロへキシル）カルポジィミド等のカルボジィミド化合物、 Ν, Ν -カルボニルジィミダゾール、 Ν,Ν-チォニルジィミダゾールのようなァゾライド化合物等の脱 7j剤が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロパノール、イソプロノ、' ノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、水、ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、ベンゼン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、醉酸ェチル等が挙げられる。反応温度は通常一 2 0〜 1 2 0で程度、好ましくは 1 0〜 4 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 1〜2 4時問である。化合物 (VI) 1 モルに対して化合物（VII)を 0. 8〜1 . 5モル用いることが好ましい。

方法 2

式（I ) において、 η = 0、 Αが- CO-かつ Xが窒素原子である化合物、また n = 0〜4かつ Aが- C0NH-である化合物は、例えば次の方法で製造される。

まず、前記化合物 (VDと式（VIII) ：

で表される化合物、もしくは式（IX)

C 1一 C一 C 1 (IX)

II

0 。

ニル誘導体と一般式（X) :

(式中、 R ¹ 、 R ²、 B及び Yは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させることにより、式（ I ) における n = 0で、 Aが -CO-かつ Xが窒素原子である化合物が製造される。また、上記 N-カルボニル誘導体と一般式 (XI)：

(XI)

(式中、 R ^l 、 R ²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させることにより、式（ I ) における nが 0〜4で、かつ Aが- C0NH-である化合物が製造される。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロパノール、イソブロパノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ァセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、水、ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、ベンゼン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は通常一 2 0〜2 0 0で程度、好ましくは 1 5 0〜1 8 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 1〜1 8時間である。 Ν—カルボニル誘導体の製造に関しては、化合物 (VI) 1モルに対して化合物 (VI I I)又は . . 。、 —

ル誘導体 1モルに对して化合物 (X) 又は (XI)を 1 . 0〜1 . 5モル用いることによつて好適に本化合物が合成される。

方法 3

式（I ) において Zがエステル化されたカルボキシル基で、かつ Xが窒素原子である化合物は、例えば次の方法で製造される。一般式（XII) ：

し (CH₂)m

N-

A-(CH₂)nCl

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R³、 A、 n、 m及び破線は前と同意義).

で表される化合物と一股式 (XIII) ：

(式中、 R ¹ 、 R²、 B及び Yは前記と同意義）

で表される化合物とを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下で反応させる方当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロバノール、イソブロバノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン、、、 , - 、、、ベンゼン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、舴酸ェチル等が挙げられる。反応温度は通常 0〜1 2 O 'C程度、好ましくは 1 0〜8 0 ^eC程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 1〜1 8時間である。化合物（XI I) 1モルに対して化合物 (XI U)を 1 . 1〜し 5モル用いることが好ましい。

方法 4

式（ I ) において、 Aが直接結合、 Zがエステル化されたカルボキシル基で、かつインドール環をもつ化合物は、例えば次の方法で製造される。一般式（XIV)

(XIV)

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R ³ 及び mは前記と同意義）で表される化合物と一股式 (XV)：

(式中、 R ^l 、 R ²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）

で表される化合物とを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下で反応させる方当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロパノール、イソブロパノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒロフランのエーテル、アセトン、メチルェチルケトンのン類、水、ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、ベンゼン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は通常一 2 0〜 1 2 0で程度、好ましくは 2 0〜 8 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 1〜1 8時間である。化合物 (XIV) 1モルに対して化合物 (XV)を 1 . 0〜し 5モル用いることが好ましい。

方法 5

方法 3、 4において製造された、 Ζがエステル化されたカルボキシル基である化合物を自体既知の方法で加水分解することによって、 Ζがカルボキシル基である化合物を製造することができる。

当該反応は適当な酸、アルカリの存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えば水、希アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は通常 0〜1 0 0で程度、好ましくは 1 0〜5 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 5〜 6 0分である。

上記した化合物（I) の合成過程において得られる、一般式 (II)：

(式中、 R³ 、 m、破線及び式 ail) で示される基に関しては前記と同意義。）で示される化合物、及び一般式 (IV)：

N CH₂)m-N

(IV) (式中、 Z ¹ 、 mは前記と同意義。）

で示される化合物は、新規化合物である。

新規化合物（I I)及び（IV)は、例えば以下の方法によって合成される。

方法 6

一般式（I I)で示される化合物において m= 0、 R ³ が水素原子であり、インドリン環を有する化合物である場合、即ち 5- イミダゾリルインドリンは、例えば N-ァセチル -5- ブロモインドリンとイミダゾールを銅粉、フッ化カリウム及び適当な塩基の存在下にて反応させることによって得られる N-ァセチル -5- イミダゾリルインドリンを、更に公知の方法で加水分解することにより製造される。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、ピリジン、トリェチルァミン等が挙げられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロパノール、イソブタノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、水、ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等が挙げられる。反応温度は通常 1 0〜1 8 O 'C程度、好ましくは 1 0 0〜1 5 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 0 . 5〜1 5時間である。

方法 7

一般式（Π)で示される化合物において m== 1、 R ³ が水素原子であり、インドリン環を有する化合物である場合、即ち 5- イミダゾリルメチルインドリンは、例えば、まず N-ァセチルインドリンを公知の方法でクロルメチル化することによつて得られる N-ァセチル -5- クロルメチルインドリンをィミダゾールと適当な塩基の存在下にて反応させ、得られる N-ァセチル -5- イミダゾリルメチルインドリンを、更に公知方法で加水分解することにより製造される。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミン等が挙げられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロパノール、イソブタノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、水、ピリジン、 Ν, Μ-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等が挙げられる。反応温度は通常一 1 0〜1 5 0で、好ましくは 0〜6 (TC程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 0 . 5〜1 5時間である。

方法 8

一般式（〖1)で示される化合物が一般式 (XIV) で表されるィンドール環を有する化合物である場合、化合物 (VI)より適当な塩基の存在下にて製造することができる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリェチルァミン等が挙げられる。当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、ブロバノール、イソブタノール、エチレングリコール等のアル力ノール類、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、水、ビリジン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン等が挙げられる。反応温度は通常一 1 0〜1 5 O 'C、好ましくは 0〜8 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 0 . 5 ~ 1 5時間である。

方法 9

—般式 (IV)において m= 1である化合物は、一般式 (XVI) :

( z ¹ は前記と同意義）

で示される化合物からマンニッヒ反応により得られる一般式 (χνω

(Z ¹ は前記と同意義）

で示されるマンニッヒ塩基をィミダブールと反応させることにより合成される。当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。好適な溶媒としては、キシレン、ベンゼン、ジメチルァセトアミド、トルエン等が挙げられる。反応温度は通常 1 0〜 1 5 0で、好ましくは 8 0〜 1 2 0で程度である。反応時間は反応が完結するまで通常 0 . 5〜1 8時間である。マンニッヒ塩基 (XVI I) 1モルに対してィミダゾール 1〜1 0モル用いることが好ましい。

ィミダゾール誘導体（ I ) 及びその薬理学上許容される塩は、自体公知の精製手段、例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の手段を用いることによつて任意の純度として採取することができる。

本発明のィミダゾール誘導体（ I ) 及びその薬理学上許容される塩は、人、ィヌ、ゥマ、ゥサギ、ラット、モルモット及びマウス等の哺乳動物に対して、トロンボキサン A₂(TXA₂)合成阻害作用、またそれに起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有し、更に、抗ヒス夕ミン作用、ヒスタミン及びロイコトリェン（L T) による気道収縮に対する抑制作用等の薬理作用を有し、しかも低毒性である。よって、 T XA₂ 又はヒスタミンによって誘発される疾病の予防，治療剤、即ち、気管支嗤息、アレルギー疾患、肾炎、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳循環障害等の予防 ·治療剤として有用である。

本発明のィミダゾール誘導体（ I ) 及びその薬理学上許容される塩は、公知の方法で通常の配合剤と共に、例えば錠剤、糖衣剤、カブセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤又は注射剤等の形態に製剤化されて、経口的又は非経口的に投与できる。経口投与用には所望により更に他の添加剤を配合してもよく、例えば、賦形剤 (例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキジプロビルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシゥム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げられる。

非経口投与用としては注射剤等の形態をとり、水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、プロピレングリコール等を自体既知の手段にて調製し、溶液又は懸濁液とする。

イミダゾール誘導体（I ) 及びその薬理学上許容される塩の投与量は、疾患の種類、症状、体重、年齢、性別等によって変更しうるが、成人の場合、通常 1日あたり 1〜5 0 O agを 1〜4回に分けて投与し得る。

以下にィミダブール誘導体 ( I ) 又はその薬理学上許容される塩の有効性を示す薬理試験の結果を示す。

実験例 1 ： TXA₂ 合成阻害作用の測定

了スピリン処理血小板浮遊液に基質としてブロスタグランジン H₂(P GH₂)を加え、 37ででインキュベートし生成した TXA₂ を TX B ₂ に変換して R I A法により測定した。被験薬物は P GH₂ 添加 1 0分前に加えた。

実験例 2 ：血小板凝集抑制作用の測定

多血小板血漿 Oァラキドン酸凝集を比 ®法により測定した。ァラキドン酸 (0. 1 πιΜ) 添加 1分前に被験薬物を加えた。

実験例 3 ：抗ヒス夕ミン作用の測定

モル乇ット摘出肺実質標本を 3 7で栄養液中に懸垂し 0 . 5 gの負荷をかけ、 9 5%0₂ + 5%C0₂ 通気下にてヒスタミンによる収縮を等尺性に記録した。ヒス夕ミン 1 0_⁷〜1 O^Mによる用量一反応曲線に対する被験薬物の阻害効果討した。

実験例 4 ：気道収縮抑制作用の測定

麻酔モルモットに気道収縮剤（ヒスタミン、 LTD* ) を静脈内投与し気道抵抗の変化をコンッヱット ·アンド ' レスラー（Konzett and Roessler)法に準じて測定した。被験薬物は収縮惹起剤投与 1時間前に経口投与した。

実験例 5 ：急性毒性試験

実施例 6の化合物を 5 %ァラビアゴム溶液に想濁し、 1000rag/20ml/kgを 5例の雄性 ddy系マウスに経口投与したが、 1例の死亡例も認められず、体重の推移も対照群に比べ有意な差はみられなかった。一週間後の剖検においても異常所見を ¾Sめな力、つた。

以上の実験例 1〜4を、以下の実施例 1, 2, 6, 8, 1 2. 1 4, 1 9, 2 3， 27, 30, 34, 35の化合物、及び化合物（V)、 Terfenadine について行った結果を表 1に示す。

表 1 実験例 1 実験例 2 実麵 3 実験例 4-1 実験例 4-2

CICso, ^ ) (ICB O, "M) C¾) * (¾) *· (¾) ** 実施例 1 一 4.4 95 100 73 実施例 2 1.5 4.7 66 100 83 実施例 6 0.4 8. 1 100 100 75 実施例 8 一 2. 1 55 100 87 実施例 1 2 一 18 61 100 64 実施例 1 4 一 58 45 100 42 実施例 1 9 一 21 45 94 40 実施例 2 3 一 34 94 94 53 実施例 2 7 一 >100 58 100 68 実施例 3 0 一 9.9 100 100 26 実施例 3 4 - >100 58 90 31

3¾ 1S¾ o b 一一 " ί7

化合物（V) 1.5 54 8 4 57

Terfenadine 48 100 27

* 被験化合物 1(T^SMが Histaminea(T^sM)収縮を抑制する％

被験化合物 30mg/lig p. o.が Histamine(4-1)及び LTD4(4-2) による気道収縮を抑制する、、、

限定されるものではない。

実施例 1

1-[2-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペラジニル）エトキシァセチル ]-5-(1Η-イミダゾール -1- ィル）インドリン ·シユウ酸塩の合成

2-C4- ベンズヒドリル- 1- ピベラジニル）エトキジ酢酸 300mgを CH₂Cl₂3mlに溶かし、氷冷下、 Ν,Ν'- ジシクロへキシルカルポジイミド 228rag及び 5-(1Η- ィミダゾール -1- ィル）インドリン 204mgを加え室温で 4.5時間撹拌し不溶物をろ別後、濂液を水及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、減圧下留去した。得られた残渣 700mg をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Daisogel 21g溶出： CHC1₃ 〜CHCl₃:MeOH=50:l 〜25:1) にて精製し油状物 235mgを得た。

この油状物 205ragをエタノール 2mlに溶かしシユウ酸 ·二水和物 74mg を加えて撹拌すると結晶が析出、これをろ別し標題化合物 194mgを得た。

m. p.131 〜133 'C

I R (Nujol, v cm"¹) 3400.2920, 2850, 1680.1620.1540

'Η- NMR (DMSO-d,. ^ppm)

2.2〜2.9 (4H. in', 2.9〜3.7 (8H,m,

3.7 -4.25 (4H.m.C2-H₂.-0CH₂)

4.25〜4.7 (3H.m. >CH, COCH2O)

5.27 (2H.br-s.シユウ酸）

6.9 〜7.85 (14H. m,フヱニル, C4. C6-H, N

8.14 (1H, d, J=8Hz, C7-H) ^{H H}

実施例 2

1- 〔4-[(2-ベンズヒドリルォキシェチル )-1-ピペラジニル〗カルボニル〕 -5 -C1H- ィミダゾール -1-ィル）インドリン 'シユウ酸塩の合成

5-(1Η-ィミダブール- 1- ィル）インドリン 2 g をテトラヒドロフラン 20ml に溶解し Ι, Γ - カルボニルジイミダゾール 2.72gを加え室温で 30分撹梓した後、析出した結晶を取し活性カルボニル体 2. 64gを得た。活性カルボニル体 1. 50g及び 1-(2-ベンズヒドリルォキシェチル）ピぺラジン 2. 40gを DMF 30ml に溶解し、封管中 200でで 6時間撹捽した。反応液を放冷後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Daisogel 25g溶出： CHC1₃ 〜 CKCl₃/MeOH=50/l)にて精製し、油状物 800mgを得た。

得られた油状物 6001½をェタノール61111に溶解し、シユウ酸'二水和物 149mg を添加し、加熱溶解した後、室温で静置し、析出した結晶を據取、粗結晶 490mg を得た。粗結晶 490mgをメタノールで再結晶し、標題化合物 300mgを得た。

m. p, 185.0〜186.0 'C

I R (Nujoi. y cm"¹) 2920.2850, 1650, 1460

' Κ- N R (DMSO-d,, dppm)

2.75-4.25 (16H, m. -lQcH₂CH₂0. C2-CH₂, C3-CH₂)

5. 52 (1H. s, CH-0₂)

6.52 (2H, s, シユウ酸）

6. 95-7.80

7. 35 (10H, s.フエニル H)

8.26 (1H,

"

実施例 3

l-[2-(4-ベンジル -1- ビベリジニル）ェチル ]-5-(1Η-イミダゾール -1- ィル） -1H-ィンドール ·シユウ酸塩の合成

5-C1H-ィミダゾール -1- ィル） -1Hィンドール 200ragを DMF 2 mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（純度 60%) 53mgを加え同温度で 1時間撹拌した。その後 2-(4-ベンジル -1- ピペリジニル）ェチルクロライド 400mg及びヨウ化力リゥム 83mg を加え室温で 18時間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Daisogel 20g溶出： CHCl₃/MeOH=100/l〜50/l) にて精製し、油状物 400mgを得た。

得られた油状物 4001¾をェタノール3 1111に溶解し、シユウ酸 ·二水和物 128mg を添加し、溶解した後、静置した。析出した結晶を據取し、標題化合物 400mgを得た。

I R (KBr錠剤法， cnr¹) 3400

6.5〜8. 3 (15H. ni. イント' -ル H,フエニル H,イミダゾ -ル H,シユウ酸）実施例 4 l- 3- 4- ンヒ - 1- ニロ - -エ二ル -3-αΗ- ィミダブール- 1- ィルメチル） -1Η- ィンドールの合成

1-(3- クロロブ口ピル） -6-エトキシカルボニル -3-C1H- イミダゾール -1- ィルメチル )-1Η-インドール 1.5g を DMF 15ml に溶解し、 1-ジフエ二ルメチルビペラジン 1.59g、炭酸カリウム 1.28g及びヨウ化カリウム 145ragを加え 80。Cで 16 時間撹拌した。反応液に水及び齚酸ェチルを加え抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を减圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー CDaisogel 60g溶出： CHCl₃/MeOH=10/l)にて精製し、油状の標題化合物 2.4gを得た。

I R (Neat. cnf¹) 1700

l R- 匪 R (CDCh. d ppm)

1.7〜2· 7 (12H, m, -CH₂CH₂N -)

4.0〜4· 7 ( , m, CH_¾CH,, CHjCHa. CH- φ ₂)

5.25 (2H. s. CHiN ^ )

6.8〜8.25 (ΠΗ· πι，イント' -ル Η,フエニル Η,イミダゾ -ル Η ) 実施例 5

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピベラジニル）プロビル] -3-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル) -1Η-インドール- 6- カルボン酸の合成

実施例 4で得られた 1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピベラジニル）プロピル〗 - 6-エトキシカルボニル -3-(1Η- ィミダゾール -1- ィルメチル） -1Η- ィンドール 2. 4gを 95%エタノール 25mlに溶解し、水酸化ナトリウム 854mgを加え 70でで 2時間撹梓した。溶媒を減圧留去し、残渣に齚酸ェチル及び水を加え水層を HP-21 力ラムにて精製し、標題化合物のナトリウム塩 700ragを得た。

I R (Nujoi. i/ cm"¹) 1580 )

6.7〜8.0 (17H. m，インドール H.フエニル H,ィミダゾール H ) 実施例 6

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペラジニル）プロピル] -5-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル) -1H- ィンドール- 2- カルボン酸 · 3塩酸塩の合成

(1) 1-(3- クロロブ口ピル) -2-エトキシカルボニル -5- 1H- イミダゾール -1- ィルメチル) -1H- インドール

2 - エトキシカルボニル -5-(1Η- イミダゾール -1- ィルメチル) -卜 H インドール l.OOg を DMF 10ml に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（純度 60%)156ingを加え室温で 1時間撹拌した。その後 1-ブロモ -3- クロロブロバン 0.39mlを加え、 1. 5時間撹拌した。更に 1-ブロモ -3- クロロブ口パン 0.20ml を加え室温で 16時間撹拌した。反応液に水及び酸ェチルを加え抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を镔圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Daisogel 15g溶出： CHC1, 〜CHCl₃/MeOH=50/l -30/1) にて精製し、油状物（1) 1.26g を得た。

I R (Neat, vc ¹) 1710, 1700.1520.1470

lU- NMR (CDCh. δρριη)

1.40 (3H,t.J=6.6Hz.CH₂CHi)

2.29 (2H,m.CH2CH_aCl)

3.63 (2H, t,J=6.0Hz. CH₂C1 )

4.38 (2H. quart.

4.72 (2H. t.J=6.0Hz,NCH₂)

5.20 (2H. s. C5-CH₂) 6.70—7.85 7H. ィンール H,ィミゾール H )

(2) 1-[3-(4-ベンズヒドリル-卜ピベラジニル）プロピル】 -2-エトキシカルボ二ル- 5-(lH- ィミダゾール -1- ィルメチル） -1H- ィンドール

実施例 6 (1) で得られた化合物 550mgを DMF 6 ralに溶解し、卜ジフエニルメチルピペラジン 602mg、炭酸力リゥム 330mg 及びヨウ化ナトリウム 358mg を加え 80^eCで 2時間撹拌した。反応液に水及び酸ェチルを加え抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Daisogel 20g溶出： CHCl₃/MeOH=50/l)にて精製し、油状物 (2)355mgを得た。

I R (Neat, ジ cnT¹) 2800, 1710, 1200

' Η- NMR (CDC", d ppm)

4.35 (2H, quart. J=7.2Hz, CHzCHa)

4. 60 (2H. s. NCH )

5. 18 (2H, s, C5-CH₂)

6.75〜7· 70 (7H. ィンドール H,ィミダブール H )

7.28 (10H, s,フニル H)

(3) 1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ビペラジニル）プロビル] -5-(1Η-イミダブール -1- ィルメチル) -1H- ィンドール- 2- カルボン酸 · 3塩酸塩

実施例 6 (2) で得られた化合物 340ragを 95 %エタノール 10ml に溶解し、 2. 13 水酸化ナトリウム 0.85ml を加え 50'Cで 1.5 時間撹拌した。放冷後、反応液に 3N-塩酸溶液 1.22ml を加え、室温で分撹捽した後、溶媒を減圧留去した _c の標題化合物 256mgを得た。

I R (Nujol.リ cnrり 1700, 1460. 1380

J H- NMR

1.50〜4.

4.2〜4.

5.53 (2H. s, C5-CH₂ )

7.0 〜8. 1 (17H. ィンドール H,フエニル H,ィミダゾール H) 9.47 (2H, br-s,シユウ酸）実施例 7

一般式 (XVI II) :

(XVIII)

で表される化合物を上記実施例 1の方法に準じて製造した C

I R (KBr錠剤法） 3400, 1650. 1600

. . . . - ₂

5.69 (1H, s. CH)

6， 1 ~ 6.85 (2H, br.シユウ酸）

.0 ~ 7.8 (14H, m, "フニル, C4, C6-H. N I

8.0 8.35 (2H.m, N ' . C7-H) ^{H H} 実施例 8〜1 6

一般式 (XIX)：

(R¹ 、 R²、 A、 B、 X、 m及び nは表 2に各々記載）

で表される化合物を上記実施例 1、 2の方法に準じて製造した。得れた化合物の IR、 'Η- NMRは表 2に示す通りである。

6 2 to

>

Η ΝΜ - (ίΙ_· ：， L£00/£6df/JDd (表 2の銃き）実肺 I A B m, n , X , I R (レ cm 'リ

Ή - NMR ( δ

9 ■CQNH- 0. 4 , >N- Φ -H I R (Nujol) ： 26 /2 Ή - NMR (CD (CO,H): 1,3 - 1.9 (4

2.48 (8H. s. p

2.48 (2H. br- 3.25 (2H. m, N

3.21 (2H. I. J

3, 98 (2H. I, J 4.21 (IH. s.N

5.10 ()H. br-

7.0 - 8, 2 (1

(-)一-5_

I

a.

x

<

H I

0 cc

X へ

C

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^ ε

>

X Ό

H

7

Z.£00/£6df/lDd

in

a

2

Z

I

X

一

X

，N I

CD

o

<

8A£00/£6df/13d S900Z/C6 OM 1 〜29

一般式 (XX):

(XX)

(R¹、 R²、 R⁴、 A、 B、 Y、 m及び nは表 3に各々記載）

で表される化合物を上記実施例 3、 6の方法に準じて製造した。得られた化合物の IR、 ^JH- NMRは表 3に示す通りである。

0 >

Z.£00/£6df/JDd S900

，ョ丄/丁丄丁 ε

.£0 /£6df JI d

(表 3の铙き) 実施例 A B m, Y R R R I R (レ cnr')

Ή-NMR (σρρηι)

29 •CHjCH.O- 0、 3、 >N- Φ I R(Nujol);3400, 1620

3/2(C0,H): Ή - NMR ( DMS0-d«)

1.5 〜 3.2 CHH.m. -CHJCHJN NCH_S- )

2.45 (3H. s. -CH， )

3.65 C2H. t. J=7Hz, -^Ο Η^ )

5.50 (lH.s, -CH

ー<ヽi φ )

5.80 (3H, br.CO.H X 3 )

6.30 (lH.s,インド"ル 3位 H )

7.0 ~ 8.5 (16H.ni.インド-ル H, ミダゾ -ル H.フル H

一般式 (XXI) ：

(R ¹ 、 R ²、 A、 B、 Y、 Z、 m及び nは表 4に各々記載）

で表される化合物を上記実施例 4、 5の方法に準じて製造した。得られた化合物の I R、】H- NMRは表 4に示す通りである。

4

8

6

.fOO/£6df/13dl (表 4の統き）

実譲 A B Z m , Υ R R R (cm -')

Ή -NMR ( σ ppm)

34 5-C0,Na 2、 3、 >CH- -H I R (KBr法) 1580

Ή-NMR < DMSO-d, )

1.0 - 3.0 (I5H. m, -CHJCHIN >CH,-)

3.9 ~ 4.5 (4H.m,-CH»CH,.し， >NCH,CH,-) 6.7 ~ 8.3 (12H,m,インド-ル H, · (ミダゾ-ル H,フル H〉

35 -CH,CHJO- 5-COjNa 2、 3、 >N- Φ I R (Nujol)： 1580

Ή - NMR (DMSO-d, )

1.4 - 2,8 04H. m. -CHiCH,N NCH,-) 3.15 (2H. t, J=7HE, -CH，CH,I, )

3.48 (2H, t. J=7Hz,-CH₁0CH<^ )

3.7 ~ 4.5 (4H.m, -CH，CH,し >NCH₂CH,CII,_) 5.45 (1H, s.-OCH J )

6.7 ~ 8,3 (l7H,m, '-JHJミグ'/ -ル H.フル H)

(表 4の铙き）実施例 A B Z m. n Y R ' R I R (y cm"')

Ή -NMR (σρρπι)

36 し 3, >N- Φ I R (Neat) :3380

Ή -NMR (CDCl,)

1.7 - 2.8 (l2H,m, -CH,CH,N N- )

4.13 (2H. t. J=7Hz. >NCHjCH_¾-)

4.22 (IH. s.-CHく )

5.22 (2H. s. -CH,i. )

6.8 - 7.7 (I8H. 7 ル H. <ミグゾ-ル H)

(表 4の棕き）実施例 A B Z m, n . Y ' R' ! (cm ·')

Ή - N M R (σ ρπι)

37 H 1、 3、 >CH- -H H 1 R (Neat):3350

Ή - NMR (CDC!,)

1.0 ~ 3.1 (15H.m, CH,CH,N 〉CH'-〉

4.15 (2H, t, J=7H2. >NCH,CH»T)

5.25 (2H. s, -CH,I- )

38 H 2、 3、 -CH< H H I R (Neat) :1500

Ή-NMR (CDCI,)

1.0 ~ 3,0 (15H, m.-CHjCHif " CH,-)

3.17 (2H. t. J=7Hz.-CH_iCH,l_B )

3.9 ~ 4.4 (4H. m. -CHaCH,! „, >NCH,CH,CH,-

6.5 - 7.6 (13H, ノ' -ル -H.ィミグ'/ -ル -H,フル H)

(表 4の続き）

実讓 A B 2 m . Y R R.(cm -')

Ή - NMR ( a ppni)

39 6-C0:H 3、 >N- Φ R (Nujol): 3300.1640

3/2(C0,H): ' - NMR (DMSO-d, )

5.50 C2H. s. -CHjlm )

6.30 (4H, br, C0,Hx4)

7.0 ~ 8.3 (I7H. m.インド-ル H, ミダ' /-ル H. に'

40 6-C0,H 、 2、 >N- Φ R (Nujol): 3400.1640

3/2(C0_?H): H - NMR (DMSO-d,)

ΓΛ

1.5 - 3.2 (IOH. m. -CH,N N -）

u _ώ

4.2 ~ 4.7 C3H. br. >NCH,-.CH(J )

5.50 (2H. s. -CHiim )

6.30 (4H. br. C0,HX4)

7.0 - 8.6 (I7H. m. H. · ( '/ -ル H. 二'

(ミ i一 s0。 - A

** 、ェ

ェ I ο

id 〇/ •

へ

X ε έ 二u -

' ト

af

2 ト

1

X

0： 3=

Ν- Η - 一

八

c /^-

N3

< 5-(1Η-ィミダゾール -1- ィル）インドリンの合成

(1) 1 -ァセチル -5-(1Η- ィミダゾール -1- ィル）インドリン

1 -ァセチル -5- ブロモインドリン 30. Ogを DM F 300ml に懸濁し、ィミダゾール 25.5g、 K₂C0a 34.5g、銅粉 1.9g、 KF 1.7g を加え、 150 でで 20 時間撹拌した。放冷後、クロ口ホルムを加え、不溶物をろ別した後、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥し溶媒を減圧留去した。析出した結晶を ¾取し結晶 23.0g を得た。

I R (Nujol, vcm"¹) 1660

!H- 匪 R (D SO-d,.5ppm)

2.17 (3H.S.-C0CH,)

3.18 (2H, t, J=8Hz, C,-H)

4.12 (2H, t.J=8Hz.C₂-H)

6.90〜8.30 (6H,m,フエニル，イミダブール）

(1)で得られた卜ァセチル -5-(1Η- ィミダゾール -1- ィル）インドリン 23.0 g に 6N HC1 230ml を加え 120でで 4時間撹拌した。放冷後、クロ口ホルムと水を加え、 4N NaOHで pH8— 9に調整しクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を滅圧留去して油状の標題化合物 5- 1H- イミダゾール -1- ィル）インドリン（粗製） 18· 7g を得た。

I R (Neat, vcnf¹) 2950, 2850, 1510

lH- NMR (CDCh. dppm)

3.20 (1H. s. >NH)

3.62 (2H, m, C₂-H)

参考例 2

5-C1H-ィミダゾール -1- ィルメチル）インドリン

(1) 1- ァセチル -5- クロロメチルインドリン

卜ァセチルインドリン 20. Ogを濃塩酸 400mlに溶解し、 35%ホルマリン 9. 86ml を加え、塩化水素ガスを吹きこみながら、 57'Cで 1時間撹拌し、吹き込みをとめてから更に 3時間撹拌した。放冷後、反応液を水 400ml 中に注加した後、析出した不溶物をろ別し、クロ口ホルムで 4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後, 芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去して、褐色油状物（粗製) 22gを得た。

^J H- NMR (CDC . <5 ρριπ)

2.23 (3Η. s. C0CH_s)

3. 17 (2H, t. J=7.2Hz. N レ H)

4.09 (2H. t, J=7.2Hz. H

4.58 (2H. s. C₆-CH₂) H H

6.90〜7.45 (2H. m, C4. C.-H)

8. 19 (1H. br-d, J=7.8Hz. C₇-H)

(2) 1- ァセチル -5-(lH- ィミダブール- 1- ィルメチル）ィンドリン

(1) で得られた粗 1-ァセチル -5- クロロメチルインドリン 22. Ogをアセトン 150 mlに溶解し、イミダゾール 21.7g、炭酸カリウム 43.5gを加え、室温で 15時間撹拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで 2回抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Daisogel 300 a 、 . 。

I R (Nujol. vera"¹) 2920, 2850, 1650, 1450

ΓΗ- 匪 R (CDCU.5ppm)

2.20 (3H. s.N-COCH,)

(2) で得られたアセチル -5-(lH- ィミダゾール -1- ィルメチル）インドリン 6.58を6 HC1 130ml に溶解し、 70'Cで 6時簡加熱撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣に 2N NaOHを添加し、アルカリ性とした後、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し溶媒を減圧留去して、標題化合物 5-C1H- ィミダゾール -1- ィルメチル）ィンドリンの結晶 4.6g を得た。

I R (Nujol, yem"¹) 1610, 1500. 1460, 1380

lH- NMR (CDCU. dppm)

3.00 (2H J=7.2Hz, N j/H )

Πι

)

6.57 (1H. d, J=7.8Hz.C₇-H)

6·75〜7·20 (4H.m.C«.C«-H. N ' )

、H

H

参考例 3

5- C1H-ィミダゾール -1- ィル) -1H- ィンドールの合成

5-C1H-ィミダゾール -1- ィル) -ィンドリン 3. Og を DM F 30mlに溶解し、水素化ナトリウム 1.3g を加え、室温で 24時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後、水で洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酸ェチル）で精製し、標題化合物 5-(1Η- イミダゾール -1- ィル) -1H- インドール 1. 6g を得た。

I R (Nujol. cnr¹) 3450

J H- NMR (CDCI . d pm)

6.50 (1H. br-s. インドール C₃-H)

6.8 N 8.3 (7H, nr.インドール C₂ , C4. C_e, Ci-H)

11.30 QH. br-s . H) 参考例 4

6-ェトキシカルボニル -3-(1Η- ィミダゾール -1- ィルメチル) - - ィンドージォキサン 50m 氷酢酸 50ml及び 35%ホルムアルデヒド 27mK317mM) の混合溶液中に、氷冷下にて約 50%のジメチルァミン 28raK317raM) を加え、同温度で 30分間撹拌した。 6-エトキシカルボニル -1Η-インドール 6.0g(3. 17mM) を添加後、室温に戻し 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和後、水層を NaClで飽和させ酢酸ェチルで抽出した。溶媒を乾燥後、減圧留去した。残渣をキシレン 150ml に溶かし、イミダブール 10. 8ga58.5mM)を加え、 100 'Cで 10時間撹拌した _c クロ口ホルムえ、、で、、化合物 6- エトキシカルボニル -3-(1Η- ィミダゾール -1- ィルメチル） -1H- インドールの結晶 6. Ogを得た。

I R (Nujol, l cm"¹) 1700

JH-匪 R (DMSO-d,, <5ppm)

I.33 (3H. t. J=7Hz. CHiCHs)

- H, ィミダゾール -H)

II.3 (1H, br. >NH)

Claims

請求の範囲

1 . 一般式 ( I )

(式中、 R ¹ は水素原子又はァリールを、 R² は水素原子、ハロゲン、低极アルキル又は低极アルコキシを、 R³ は水素原子又は低极アルキルを、 Aは直接結合、 -C0-、 -CH,C0-、 -C0NH -、 -C0CH₂0-、又はアルキレンォキシを、 Bは直接結合、 -0-、アルキレン又はアルキレンォキシを、 X及び Yは両方が窒素原子、又はどちらか" ^方が窒素原子で他方は CHを、 Zは水素原子、力ルポキシル基又はエステル化されたカルボキシル基を示す。更に m及び nは、 0又は 1〜4の整数を示す。また式中、 ¾¾¾は、単結合又は二重結合を示す。）

で表されるィミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩。

2. 1-[3-(4-ベンズヒドリル -1- ビペラジニル）プロピル】 -3-C1H-ィミダゾール -1- ィルメチル) -1H- インドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペラジニル）ェチル ]-3-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル) -1H-インドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペラジニル）ブチル ]-3-(1Η-イミダブール- 1- ィルメチル) -1H-インドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペリジノ）プロピル] -3-C1H-イミダゾ一ル -1- ィルメチル) -1H- ィンドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリルォキシェチル -1- ピペラジニル）プロピル] -3-(1Η-イミダゾール -1-ィルメチル) -1H- インドール- 6- カルボン酸、

l-[3-(4-(p- クロ口ベンジル) -1-ピペラジニル）ブロビノレ] -3-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル） -1H- インドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンジル -1- ピペリジノ）プロビル] -3-(1Η-イミダブール- 1- ィルメチル） -1H- ィンドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリルォキシ -1- ビベリジノ）プロピル] - 3-(1Η-イミダゾ一ル -1- ィルメチル) -1H- インドール- 6- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペラジニル）プロビル] -3-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル) -1H- インドール- 5- カルボン酸、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ビベラジニル）ブロピル] -5-(1Η-イミダゾール -1- ィルメチル） -インドリン、

1-[3-(4-ベンズヒドリル- 1- ピペリジノ）プロピル] -5-(1Η-イミダブール -1- ィルメチル） -インドリン

から選ばれる請求項 1記載のィミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩 _c 3 . 方法 1 ：ー般式

D-

(式中、 R ³ 、 Z及び mは前記と同意義〉

で表される化合物と一般式（VII)

(式中、 Eは直接結合又はメチレンォキシを示す。また、 R ¹ 、 R ² 、 B、 X. Y、 ηは前記と同意義）で表される化合物とを反応させる方法、あるいは、

方法 2 ：前記一般式（VI) で表される化合物と、一般式（VIH)

一 s—U (VIII)

で表される化合物もしくは一般式 (IX)

C 1 - C - C 1 (IX)

II

0 で表される化合物とを反応させて N-力ルポニル誘導体を得、この N-力ルポニル誘導体と一般式 (X)

(式中、 R ¹ 、 R²、 B及び Yは前記と同意義）

で表される化合物とを反応させるか、又は、当該 N-カルボニル誘導体と一般式（ XI)

(式中、 R¹、 R²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）で表される化合物とを反応させる方法、あるいは、

方法 3 ：—般式 (XII)

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R ³、 A、 n、 m及び破線は前記と同意莪)

で表される化合物と一般式 (XIII)

HN、 Y-B-CH-< 0 >

R¹ (XIII)

(式中、 R ¹ 、 R ²、 B及び Yは前記と同意義）

方法 4 ：—般式 (XIV)

(式中、 Zはエステル化されたカルボキシル基、 R ³ 及び mは前記と同意義）で表される化合物と一般式（XV)

(式中、 R ¹ 、 R²、 B、 X、 Y及び nは前記と同意義）

方法 5 ：方法 3、 4において製造された化合物をさらに加水分解させる方法、のいずれかの方法による、請求項 1記載のィミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩の製造方法。

4 . 請求項 1記載のイミダゾール誘導体又はその薬理学上許容される塩と、薬理学上許容されうる担体を含有してなる医薬組成物。

5 . 医薬組成物がトロンボキサン A₂ 又はヒスタミンによって誘発される疾病の予防 ·治療剤である請求項 4記載の医薬組成物。

6. 請求項 1記載のィミダブール誘導体又はその薬理学上許容される塩を用いる、トロンボキサン A₂ 又はヒスタミンによって誘発される疾病の予防又は治療

7. —般式 (Π)

〔式中、 R³ は水素原子又は低极アルキルを示す。式中、一股式 (ΠΙ)

(式中、 mは、 0又は 1〜4の整数を示す。）

で示される基は化合物（I I)のィンドール環、インドリン環の 3位又は 5位に置換する。また式中、破線は単結合又は二重結合を示す。但しインドール環を有する場合には、 mは 0、 2、 3又は 4である。〕

で表される化合物。

8 .

(式中、 Z ¹ はカルボキシル基又はエステル化されたカルボキシル基を示し、ィンドール環の 5位又は 6位に置換する。 mは 1又は 2の整数を示す。）で表される化合物。