WO1993012082A1 - 24,25-dihydroxyvitamin d3 derivative - Google Patents

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WO1993012082A1
WO1993012082A1 PCT/JP1992/001612 JP9201612W WO9312082A1 WO 1993012082 A1 WO1993012082 A1 WO 1993012082A1 JP 9201612 W JP9201612 W JP 9201612W WO 9312082 A1 WO9312082 A1 WO 9312082A1
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PCT/JP1992/001612
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Yoshiyuki Kikuchi
Susumu Otomo
Shohei Higuchi
Masahiro Harada
Nobuo Ikegawa
Original Assignee
Central Glass Co., Ltd.
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to an effective Vita Mi emissions D 3 derivatives in the treatment of osteoporosis.
  • Active Vita Mi emissions D 3 may have a direct activation effect on osteoblasts which form bone, but is believed to contribute to bone formation, contrary from the intestinal tract
  • Vita Mi has a bone mineral increasing effect emissions D 3 results derivatives continued intensive studies seeking, 2 6-position of Vita Mi emissions D 3, 2 7 introduced shi a methyl group at position Further, by introducing hydroxyl groups at the 24th and 25th positions, a highly active and less toxic vitamin D3 derivative, 24R, 25-dihydro beef sea 26,27-dimethylbita give Mi emissions D 3, further despite having very strong bone mineral increasing action as compared with known active Vita Mi emissions 1) 3, in the blood leads to side effects of active Vita Mi emissions D 3 C a The present inventors have found that the ascent effect is weak, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound of the present invention can be produced according to the following synthetic schemes 1 to 3 ′;
  • R represents a THP or S i B u M e 2.
  • Lithium diisopropylamine or bis (trimethylsilyl) ammonium reacts with tetrahydrofuran at a low temperature of 140 or less to generate anions at the ⁇ -position of the ester-forming ruponyl, and the molybdenum-oxygen complex (Mo 05— Reduction by y- ⁇ ) or oxygen molecules followed by a trivalent phosphorus compound gives the 24-hydroxy compound (III).
  • (I I I) is ethylated. Ethylation is achieved by reacting excess ethyllithium or methylmagnesium bromide in a tetrahydrofuran solvent under an inert gas atmosphere to obtain compound (IV).
  • a recrystallization method or a ⁇ -matography-separation method can be used.
  • the chromatographic separation method involves efficient separation by high-performance liquid chromatography using a porous silica column (normal phase system), and obtaining the 24-position R-form (VI) from the eluted part with low polarity. be able to.
  • the resolved optical isomer is brominated at the aryl position by refluxing with N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride and then treated with tetrabutylammonium fluoride to give the 5,7-gen (VII).
  • the compound of the present invention is prepared in a solid or liquid preparation by a conventional method, and is orally or parenterally administered.
  • Solid dosage forms for oral administration can be used in the form of powders, granules, tablets, pills, capsules, etc.
  • Solid dosage forms for parenteral administration are elixirs, suspensions, emulsions, syrups, alcohol It can be used in the form of solutions, oily solutions, and the like.
  • Solid carriers include lactose, starch, sucrose, mannite, sorbitol, dextran, cellulose, calcium carbonate, and the like. If necessary, auxiliary agents such as appropriate lubricants and binders may be used. Can be added.
  • the dosage of the platform of the present invention may be adjusted according to the patient's age, body weight, symptoms, etc., but it is usually 0.001; 0.0 zg, preferably 0.05 ⁇ 2 to 500, is administered once every 1 to 5 days.
  • Diisopropylamine (2.53 m1, 18.0 ml) was added to a solution of n-butyllithium in beef sun (10 ml, 16 mmol) at 178 ° C under an argon stream. Lmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 178 ° C for 40 minutes, and 3 ⁇ -tert-butyldimethysilyllosicol-l4-en-24-pyruvonic acid methyl ester (II) (4.14 g, 8.0 (Millimol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise and stirred for 30 minutes.
  • II 3 ⁇ -tert-butyldimethysilyllosicol-l4-en-24-pyruvonic acid methyl ester
  • the hydroxy compound was further converted to a pyridine solution (40 ml), and dimethylaminopyridine (0.84 g, 6.8 mimol), benzoic anhydride (1.30 g, 5. Amimol) and stirred overnight at room temperature. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography to give a colorless 3S, 24-dibenzoyl compound (V) (1.095 g, 1.67 remol, yield 40%). From the HP LC analysis, it was a mixture of R-form 40% s S-form 60%.
  • the RS mixture was recrystallized from ethyl acetate to obtain a 75% RS mixture of S-isomer, and recrystallized again from ethyl acetate to obtain 95% RS mixture of S-isomer.
  • a mixture of 60% of the R form was obtained from both mother liquors, and recrystallized with dimethyl acetate to obtain an RS mixture of 75% of the R form (the mother liquor was a mixture of 40 % of the R form and 60% of the S form).
  • the RS mixture of 75% of this R salary was subjected to HP LC fractionation to obtain optically active 24 (R) -dibenzoyl compound (VI) (0.41 g, 0.626 millimol, yield 37%). ).
  • 25-dihydrazide Dorokishi 2 6, 2 7 Jimechirubi evening Min D 3 derivatives as strong a vitamin D 3 like activity, yet low toxicity force Rushiumu metabolic disorders or osteoporosis therapeutic agents Useful. It is useful as a remedy for lucidum metabolism disorder and osteoporosis.
  • Test example (Bone mineral increase and blood Ca concentration increase)

Description

明 細 書
2 4， 2 5—ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3誘導体 技術分野
本発明は、 骨粗鬆症の治療に有効なビタ ミ ン D 3誘導体に関する。 背景技術
従来、 臨床上用いられている骨粗鬆症治療剤は活性型ビタ ミ ン D 3製剤、 カルシトニン製剤がほとんどであるが、 これらの薬物療法はいまだ完成し たとは言い難く、 充分な効果を示すものは殆ど無いのが現状である。
活性型ビタ ミ ン D 3は、 骨を形成する骨芽細胞に対して直接活性化作用 を及ぼし、 骨形成に寄与すると考えられるが、 反面腸管からの
C aの吸収、 骨からの C a遊離を促進して、 血中 C a濃度を上昇させるこ とが知られている。 これが唯一といってよい副作用であり問題となってい る 発明の開示
本発明者らは、 優れた骨塩増加作用を有するビタ ミ ン D 3誘導体を求め て鋭意研究を続けた結果、 ビタ ミ ン D 3の 2 6位、 2 7位にメチル基を導 入し、 更に 2 4 位、 2 5位に水酸基を導入することにより、 活性が高く、 かつ毒性の低いビタ ミ ン D 3誘導体、 2 4 R， 2 5—ジヒ ドロ牛シー 2 6， 2 7—ジメチルビタ ミ ン D 3を得、 更に既知の活性型ビタ ミ ン 1) 3に比べて 極めて強力な骨塩増加作用を有するにもかかわらず、 活性型ビタ ミ ン D 3 の副作用につながる血中 C a上昇作用は弱いものであることを見いだし、 本発明を完成した。 本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式申、 Xは水素原子または水酸基を示す。 ）
で表される 2 4 R , 2 5—ジヒ ドロキシー 2 6 , 2 7—ジメチルビタ ミ ン
D 3誘導侔である。
本発明の化合物は、 以下に示す合成スキーム 1〜3 '；こ示す合成経路に従 つて製造することができる。
(合成スキーム 1 )
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Civ)
Figure imgf000005_0002
(反応式中、 Rは、 T H Pまたは S i B u M e 2を示す。 ） すなわち、 原料化合物 （ I I ) として 3 ;9位水酸基をテトラヒ ド ビラ 二ル基ゃ t -ブチルジメチルシリル基で保護したエステルを用いて 24位 への水酸基導入反応を行う。 テトラヒ ドロフラン中、 一 40で以下の低温 でジイソプロ ピルアミ ンリチウムやビス一 ト リメチルシリルアミ ンリチウ ムを作用させてエステル力ルポニルの α位にァニオンを発生させ、 モリブ デン—酸素錯体 （Mo 05— P y — ΗΜΡ Α) や酸素分子ついで 3価のリ ン化合物による還元で 24—ヒ ドロキシ化合物 （I I I ) を得ることがで きる。
ついで （ I I I ) をェチル化する。 ェチル化はテトラ ヒ ドロフラン溶媒 中、 不活性ガス雰囲気下に、 過剰のェチルリチウムや臭化ヱチルマグネシ ゥ厶を反応することで達成され、 化合物 （ I V) を得る。
ついで 24—ヒ ドロキシ体の光学異性体の分割を実施するために、 従 来ビ夕 ミ ン D類緣体で検討されている方法 （例えば、 池川ら、 Tetrahedo ron Lett., 1975, 15) の応用として、 3 ^位と 24位水酸基を嵩だかいべ ンゾィルで保護した化合物 （V) に導く。
光学分割には再結晶法やク πマ トグラフィ一分離法を用いることができ る。 クロマ トグラフィ一分離法としては、 多孔性シリカカラム （順相系） を用いた高速液侔クロマトグラフィ一により効率的に分離され、 低極性で 初斯溶出部から 24位 R体 （ V I ) を取得することができる。
分割された光学異性体は、 四塩化炭素中、 N—プロモコハク酸ィ ミ ドと 還流してァリル位を臭素化し、 次いでフッ化テトラプチルァンモニゥムで 処理することで 5, 7—ジェン （V I I ) へ導く ことができる。
(合成スキーム 2 )
Β
Figure imgf000007_0001
CI，X=H)
Figure imgf000007_0002
分離が難しい 4, 6—ジェン化合物も副生するが、 4—フヱニル一 1 , 2 , 4—ト リァゾリ ン一 3， 5—ジオ ンを作用すると、 1， 3—ジェンと ディールスアルダー型付加反応物 （V I I I ) の形成があり容易に分離さ れる。 付加体を、 テ トラヒ ドロフ ラ ン中で過剰の水素化リチウムアルミ 二ゥムを還流温度で作用することにより、 ジヱンの保護基と 3 と 24 R の水酸基の保護基を一度に脱離したジヱン （ I X) を得ることができる。 谡後に、 化合物 （ I X) の溶液を紫外線照射、 次いで熱異性化し、 ク口 マ トグラフィ一や再結晶で高純度の 2 4 R , 25—ジヒ ドロキシ一 2 6 , 2 7—ジメチルビタ ミ ン D3 ( I ) (X = H) を得ることができる。 (合成スキーム 3 )
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
)
Figure imgf000008_0003
1 ひ位への水酸基導入は、 バーレンら （Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978, 75, 2080) の 3、 5—シクロ ビタ ミ ン D中間体を経る方法により達成され る。 すなわち、 2 4 R， 2 5—ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 ( I 、 X = H) の 3 S位水酸基を ト シル化後、 メタノ一ルを作用してシク 口 ビタ ミ ン （X) に導き、 ジクロロメ夕 ン中で二酸化セレンー t 一ブチルヒ ド口ペルォキシ ドで酸化して 1 c 位に水酸基を導入し、 氷酢酸と加温後、 アル力 リ処理し、 ク ロマ トグラフィ一精製で 1 ひ， 2 4 R, 2 5—ト リ ヒ ドロキシ一 2 6， 2 7—ジメチルビタ ミ ン03 ( 1 、 X = 0 H) を得ることができる。 本発明の化合物は、 常法により固体製剤または液体製剤を調製し、 経口 あるいは非経口で投与する。 経口投与用固体製剤は、 粉末剤、 顆粒剤、 錠 剤、 丸剤、 カプセル剤などの形態で使用でき、 非経口投与用固体製剤は、 エ リキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 アルコール溶液剤、 油性溶液 剤などの形態で使用できる。
医薬用固体担体としては、 乳糖、 殿粉、 庶糖、 マンニッ ト、 ソルビッ ト、 デキス トラン、 セルロース、 炭酸カルシゥ厶などがあり、 必要に応じて適 当な滑沢剤、 結合剤などの補助剤を添加することができる。
本発明化台物の投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状などにより、 その投 与量は適宜増減されるが、 通常成人を治療する場合、 一回 0. 0 0 1 ; g 〜 1 0 0 0 z g、 好ましくは 0. 0 5 ^ 2〜5 0 0 を 1〜 5 日に 1回 投与される。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示し、 本発明を具体的に説明する。
実施例 1
3 β— t e r tーブチルジメチシリ ルォキシー 2 4—ヒ ドロキシーコノレ 一 5—ェン一 2 4—カルボン酸メチルエステル （ I I I ) の合成
アルゴン気流下一 7 8 °Cで n—ブチルリチゥムのへ牛サン溶液 （ 1 0 m 1 、 1 6 ミ リモル） にジイ ソプロ ピルア ミ ン （ 2. 5 3 m 1 、 1 8. 0 ミ リモル） を滴下した。 一7 8°Cで 4 0分間攪拌し、 3 ^— t e r t—プチ ルジメチシリルォヰシコル一 5—ェンー 2 4—力ルボン酸メチルエステル 体 （I I ) (4. 1 4 g、 8. 0 ミ リモル） のテ トラ ヒ ドロフラン （3 0 m l ) 溶液を滴下し、 3 0分間攪拌した。 反応溶液に Mo 05—P y— H M P A錯体 （ 6. 9 5 g、 1 6. 0 ミ リモル） を加え一 4 5でで 1時間 攪拌後、 0 °Cまで加温し、 チォ硫酸ナ トリゥム飽和溶液を加え 2 0分間攪 拌した。 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム、 水、 飽和食塩 水で洗净後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲ ルカラ厶クロマ トグラフィー （へ牛サン ：詐酸ェチル = 7 5 ： 2 5 ) に付 し無色の 2 4—ヒ ドロ牛シ体 （ I I I ) ( 2. 4 8 g、 4. 6 ミ リモル、 エステル体 （ I I ) の回収 1. 4 gより収率 8 8 %) を得た。
m. ρ 1 4 9〜 1 5 1 °C
NMR (CD C 13. 5 p m)
0. 0 5 (6 H, s ) S i (C Hs)
0. 6 7 (3 H, s) C— 1 8
0. 8 9 (9 H, s) S i C ( C H3) 3
0. 9 2 (3 H, d, J = 6. 0 H z) C 2
1. 0 1 (3 H, s ) C一 1 9
3. 3 2〜3. 6 4 ( l H， m) C - 2 4
3. 7 7 (3 H, s ) O C H3
5 , 24〜5. 5 3 (l H， m) C— 6
3 θ - t e r t—ブチルジメチシリルォキシー 2 4， 2 5—ジヒ ドロキ シ一 2 6 j 2 7—ジメチルコ レス ト一 5—ェン （ I V) の合成
2 4—ヒ ドロキシ体 （ I I I ) (3. 2 0 g 6. 0 ミ リモル） のテ ト ラヒ ドロフラン溶液 （4 0 m 1 ) に窒素気流下、 3モル濃度の臭化工チル マグネシウム （ 1 1 m 1、 3 3 ミ リモル） を滴下し室温で一夜攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム溶液を滴下し析出する固体を瀘別し濾 過物をテトラヒ ドロフランで洗浄し母液を合わせ硫酸マグネシゥ厶で脱水 し減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ に付し無色固形物の 2 6， 27—ジメチル体 （ I V) (2. 20 g、 4 1 9 ミ リモル、 収率 7 0 %) を得た。
NMR ( C D C 13、 5 P P m)
0. 05 ( 6 H, s ) S i ( C H3)
0. 67 (3 H， s) C - 1.8
0. 89 ( 9 H, s ) S i C ( C H3) 3
0. 92 (3 H, d, J = 6. 0 H z) C一 2 1
1. 0 1 (3 H, s ) C - 1 9
3. 32〜3. 64 (l H， m) C - 24
3. 77 (3 H, s ) O CHs
5. 24〜5. 53 (l H， m) C - 6
3 24 -ジべンゾィノレォキシー 25—ヒ ドロ牛シニ 26 , 27—ジ メ チルコ レス ト一 5—ェン （V) の合成
化合物 （ I V) ( 2. 20 g、 4. 1 9 ミ リモル） のピリ ジン溶液 （ 3 0 m 1 ) にジメチルァ ミ ノ ピリ ジン （ 1. 20 g、 9. 8 ミ リモル） 、 安息香酸無水物 （ 1. 90 g、 8. 4 ミ リモル） を加え室温で一夜攪拌し た。 反応混合物を減圧濃縮後、 残渣に水を加えジクロロメタンで 2回抽出 し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ ト リゥムで乾燥し、 減 圧濃縮して無色の 3 /5— T B S—べンゾィル体を得た。 これをテトラヒ ド ロ フラ ン溶液 （20m l ) にし、 テ ト ラプチルアンモニゥ厶フルオラィ ド のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 5 m 1、 1 5 ミ リモル） を加え室温で一夜 攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水およ び飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 残渣をカラムク ロマ トグラフィーに付し無色の 3 β—ヒ ドロヰシ体を
1守た ο
ヒ ドロキシ体は更に、 ピリ ジン溶液 （ 40 m 1 ) にし、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン （ 0. 84 g , 6. 8 ミ リモル） 、 安息香酸無水物 （ 1. 30 g、 5. ア ミ リモル） を加え室温で一夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 残渣に水を加えジク口 crメタンで 2回抽出し、 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をカラムクロ マ トグラフィ一に付し無色の 3 S , 2 4—ジベンゾィル体 （V) ( 1. 0 9 5 g、 1. 6 7 リモル、 収率 4 0 %) を得た。 HP L C分析より R体 4 0 %s S体 6 0 %の混合物であった。
πκ p. 1 9 6〜1 9 8 °C 学葛性体の分割
R S混合物を酢酸ェチルで再結晶を行い S体 7 5 %の RS混合物を得、 再度酢酸ヱチルで再結晶を行い S体 9 5 %の R S混合物を得た。 両母液よ り R体 6 0 %の混合物を得、 酢酸ヱチルで再結晶を行い R体 7 5 %の R S 混合物を得た （母液は R体4 0 %、 S体 6 0 %の混合物となった） 。 この R俸 7 5 %の R S混合物を HP L C分取により光学活性な 2 4 (R) —ジ ベンゾィル体 （V I ) ( 0. 4 1 g、 0. 6 2 6 ミ リモル、 収率 3 7 %) を得た。
H P L C ；順相多孔性シリカカラム （YMC— R— S I L, 4. 6 φ χ 2 5 0 mm)
展開溶媒 へキサン ：塩化メチレン = 6 .· 4、 2 m 1 Zm i n .
R体 R t = 6. 1 2 m i n .
S体 R t = 6. 8 8 m i n .
〈R体〉
Figure imgf000012_0001
0. 6 6 ( 3 H, s ) C - 1 8
0. 9 3 (6 H, t , J = 7. 4 H z) C - 2 6および C— 2 7 1. 0 1 ( 3 H, d , J = 7. 5 H z ) C一 2 1
1. 0 6 ( 3 H, s ) C - 1 9
2. 3 5〜2. 4 5 ( 1 H, b s ) C - 7
2. 4 5〜2. 5 7 ( l H， b s ) C - 7 4. 6 1〜5. 02 (1 H, m) C - 3
5. 20 (1 H， d d， J = 3. 0、 8. 9 H z ) C— 20
5. 3 9 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ) C- 5および C一 6
7. 28〜7. 7 0 (6 H， m) A r—H
7. 92〜8. 1 5 (4 H， m) A r—H
〈S体〉
MR ( C D C 13、 <5 p P m)
0. 63 ( 3 H, s ) C - 1 8
0. 9 3 ( 6 H, t， J = 7. 4 H z ) C一 26および C
1. 0 1 ( 3 H, d, J = 7. 5 H z ) C - 2 1
1. 06 (3 H, s ) C - 1 9
2. 3 5~2. 45 (1 H, b s ) C
2. 45〜2. 57 ( l H， b s ) C - 7
4. 6 1 ~ 5. 02 ( 1 H, m) C - 3
5. 20 ( 1 H, d d , J = 3. 0、 8. 9 H z ) C一 20 5. 3 9 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ) C— 5および C一 6 7. 28〜7. 70 (6 H， m) A r—H
7. 92〜8. 1 5 (4 H, m) A r—H
3 β , 24 R—ジベンゾィルォキシ一5 a, 8ひ一 （3， 5—ジォキソ — 4—フヱニル一 1， 2， 4—ト リァゾリ ン一 1， 2—ジィル） 一25— ヒ ドロキシー 26._ 27—ジメチルコ レス ト一 6—ェン （V I I I ) の合 ジべンゾィル体 （V I ) (4 1 0m g、 0. 626 ミ リモル） を四塩化 炭素 （20 m l ) に溶解し、 N—プロモサク シンィ ミ ド （1 6 2 mg) を 加え、 90°C (油浴） で 40分間加熱攪拌した。 反応混合物を氷浴中で 1 時間冷却し、 析出する固体を濾去し、 母液を水浴 30°C以下で減圧濃縮し た。 残渣をテトラ ヒ ドロフランに溶解し、 テ トラプチルァンモニゥ厶ブ口 マイ ド （ 6 0 m g ) を加え室温で 50分間攪拌後、 1 M—テトラプチルァ ンモニゥ厶フルォラィ ド Zテ トラ ヒ ドロフラン溶液 （ 3. 2m l ) を加え 室温で 50分間攪拌した。 反応混合物^水浴 3 0で以下で減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣のジクロロメタン溶液 （2 m
I ) 'に溶液が赤色を呈するまで 4—フ -ニル一 1 , 2， 4—ト リァゾリ ン -3, 5—ジオンを加え 1 0時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残 渣をカラムク口マトグラフィ一に付し無色の保護体 （V I I I ) を得た （ 2 1 3mg：、 0. 25 7 ミ リモル、 収率 4 1 %) 。
NMR ( C D C 13、 <5 p P m)
0. 73 (3 H, s ) C- 1 8
0. 9 3 (6 H, t, 1 = 7. 5 H z) C— 26および C— 2 7 0. 9 6 (3 H, d, J = 7. 5 H z) C一 2 1
1. 25 (3 H, s ) C - 1 9
5. 0 0〜5. 3 0 (1 H, m) C - 24
5. 55〜5. 9 0 ( 1 H, m) C— 3
6. 25 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z) C— 5および C一 6
6. 4 1 (1 H, d, J = 7. 0 H z) C - 5および C一 6
7. 20〜7. 6 0 (1 1 H， m) A r— H
7. 9 0— 8. 1 0 (4 H, m) A r— H
3 B, 24 R . 25— ト リ ヒ ドロキシー 26， 27—ジメチルコレス ト 一 5 , 7—ジェン （ I X) の合成
水素化リチウムアルミニウム （0. 82 g) のテ トラ ヒ ドロフラン溶液 (1 0 m l ) に保護体 （V I I I ) (2 1 3 mg、 0. 25 7 ミ リモル） のテ トラヒドロフラン溶液を滴下した。 室温で 3 0分間攪拌後、 1. 5時 間還流した。 室温まで放冷後、 希塩酸を加え均一な溶液とし、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムク ロマ ト グラフ ィー （ジク ロロメ タ ン ： メ タノール = 9 5 ： 5で溶出） に付し無色の （ I X) (90. 0mg、 0 20 2 ミ リモル、 収率 7 8 %) を得た。
NMR (CD C 13、 <5 p p m)
0 63 ( 3 H， s ) C— 1 8
0 88 ( 6 H, t , = 7. 1 H z ) C - 26および C一 27 0 92 ( 3 H, d , = 7. 0 H z ) C一 2 1
0 94 ( 3 H, s ) C一 1 9
5 20〜 5. 60 ( 2 H, m) C— 5および C— 6
24 R, 25—ジヒ ドロキシ一 26, 27—ジメチルビタ ミ ン D3 ( I ： X= H) の合成
5、 7—ジェン体 （ I X) (90m g、 0. 202 ミ リモル） をべンゼ ン （90m l ) とエタノール （50 m l ) の混合溶液に溶解し、 アルゴン 気流下 6分間、 光 （中圧ランプ、 バイ コールフィルター） 照射した。 反応 混合物を 1 00分間加熱還流後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフ ィー （n—へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) に付し粗精製 物を得、 HP L C (Z o l b a x S i l、 n—へキサン ： i—プロパノ ール = 94 ： 6で溶出） により分取精製を行い、 無色粘稠な液体である （ I ： X = H) (30. 3 m g, 68. 1マイクロモル、 収率 34 %) を得 た。
NMR ( C D C 13、 <5 p p m)
0. 55 ( 3 H, s ) C - 1 8
0. 89 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z ) C一 26および C一 2 7 0. 9 0 (3 H， t , J = 7. 5 H z ) C - 26および C— 2 7 0. 94 (3 H， d , J = 6. 5 H z ) C一 2 1
3. 48〜 3. 55 ( 1 H, m) C一 24
3. 95 ( 1 H, 7 t h, J = 3. 7 H z) C - 3
4. 82 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) C一 1 9 5. 05 (1 H, d, J = 2. 3 Hz) C ： 9
6. 04 (1 H, d, J = 1 1. 3 H z) C一 6および C一 7 6. 24 (1 H, d, J = 1 1. 3 H z ) C— 6および C一 7 MA S S
444 (M+)
426 (M + - H20)
408 (M +— 2 H20)
U V (エタノール）
λ ma = 265 n m, Amin=:228 nm
A max/ A m ί n = 1. o 7 実施例 2
6—メ トキシ一 24 R, 25—ジヒ ドロキシー 26, 27—ジメチルー 3， 5—シク ロ ビタ ミ ン D3 (X) の合成
24 R, 25—ジヒ ドロキシ一 26, 27—ジメチルビ夕 ミ ン D3 ( I ； X= H) (23. l mg、 5 1. 9マイクロモル） をピリ ジン （3 m 1 ) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 （1 1. 9mg， 62. 4マイク σモル） を加え、室温で 20時間攪拌した。 ピリジンを減圧留去し、 残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 5%塩酸、 飽和炭酸ナトリゥム溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラ厶クロマ トグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル- 4 : 1 ) に付し 3 /S—トシル体 （1 1. 8mg：、 1 9. 70マイクロモル、 収率 23 %) を無色粘稠な液体として得た。
3；5—トシル体 （1 1. 8mg、 1 9. 70マイクロモル） をメタノー ル （ 1 0 m ί ) に溶解し、 無水炭酸水素ナト リ ウム （ 50. 4 m g ) を加 え、 アルゴン気流下 55。Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィ一 （へキサン ：醉酸ェチル =4 ： 1 ) に付しシク口体 （5. 1 mg、 1 1. 1マイクロモル、 収率 5 6 %) を無色粘稠な液体として得た。
Figure imgf000017_0001
0. 54 ( 3 H, s ) C - 1 8
0. 89 ( 6 H, t, J = 7. 3 H z ) C— 2 6および C— 2 7 0. 9 3 (3 H, d, J = 7. 3 H z) C一 2 1
3. 2 6 ( 3 H, s ) 0 - C H3
6—メ トキシー 1 a, 24 R, 2 5 — ト リ ヒ ドロキシー 2 6， 2 7—ジ メ チル一3， 5—シク ロ ビタ ミ ン D3 (X I ) の合成
二酸化セレン （9 mg) をジク σロ メ タ ン （2 m l ) に分散し、 アルゴ ン気流下 3モルの t e r t—ブチルヒ ドロペルォキシ ドのペンタ ン溶液 （ 0. 1 1 2 m】） を加え、 溶液が均一になるまで室温で攪拌した。 この溶 液に無水ピリ ジン （ 1 2 1 ) およびシク ロ体 （ X ) ( 5. 1 m g、 1 1. 1 マイ ク ロモル） のジク ロ口メタ ン溶液 （2 m l ) を加えアルゴン気流下、 室温で 4 0分間攪拌した。 反応今後物にヱ一テル （3 0 m l ) を加え 1 0 %炭酸水素ナ ト リゥム水溶液 （ 1 0 m 1 ) で 2回洗浄後、 飽和食塩水で洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮した。
NMR ( C D C 13、 5 P P m)
0. 54 ( 3 H, s ) C一 1 8
0. 8 9 ( 6 H, t , J = 7. 4 H z ) C— 2 6および C一 2 7 0. 9 3 (3 H, d, J = 7. 0 H z) C一 2 1
3. 2 6 (3 H， s ) O - C H3
4. 0 0〜4. 34 ( 1 H, m) C - 1
1 a, 24 R, 2 5— ト リ ヒ ドロキ シ一 2 6 , 2 7—ジメ チルビタ ミ ン D3 ( I ： X = 0 H) の合成
化合物 （X I ) を酢酸 （2 m l ) に溶解し、 アルゴン気流下 5 5てで 3 0分間攪拌した。 酢酸を減圧留去後、 残渣に 1 0 %水酸化力リゥムのメ タ ノール溶液 （3 m l ) を加え、 アルゴン気流下、 室温で 4 0分間攪拌した ( 檨層を飽和食塩水で洗淨し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た- 残渣を HP L Cにより精製し 1 ， 24 R, 25—トリヒ ドロ丰シビ 夕 ミ ン D3 (I : X==OH) (0. 4 47mg、 0. 97マイクロモル、 収率 8. 8%) を得た。
Figure imgf000018_0001
0. 55 (3 H, s ) C - 18
0. 89 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) C一 26および C一 27
0. 90 (3 H, t , J = 7. 3 H z) C一 26および C一 27
0. 94 (3 H， d, J = 6. 3 H z) C - 21
3. 47 ( 1 H, d d , J = 1. 4、 9 0 H z) C - 24
4. 23 ( 1 H, 7 t , J = 3. 5 H z) C—3
4. 44 (1 H， d d, J = 4. 4、 8. 0 H z ) C一
5. 00 ( 1 H, b s ) C - 1 9
5. 33 (1 H, b s) C - 1 9
6. 02 ( 1 H, d, J = 1 1. 3 Hz) C一 6および C一 7
6. 38 ( 1 H, d, J = 1 1. 3 H z) C一 6および C一 7 A S S
460 (M+)
442 (b a s e p e a k, M + - H2O )
•424 (M+-H20)
40 6 (M+- 2 H20)
ϋ V (エタノール）
Figure imgf000018_0002
産業上の利用可能性
本発明に係わる 24 R, 25—ジヒ ドロキシー 2 6， 2 7—ジメチルビ 夕ミン D3誘導体は、 強いビタミン D3様活性を有し、 しかも毒性が低く力 ルシゥム代謝異常症や骨粗鬆症の治療薬として有用である。 ルシゥム代謝異常症や骨粗鬆症の治療薬として有用である。
以下、 試験例を挙げて本発明の効果を具体的に説明する。 試験例 （骨塩増加作用および血中 C a濃度上昇作用）
7週令にて購入した S D系ラッ トに対して、 1週間予備飼育後、 ェ夕ノ ールに溶解後、 パナセ一 トにて希釈した化合物 I または 1 ひ， 2 5—ジヒ ドロキシコ レカルシフヱロール （以下化合物 I I と略称する。 ） を 1 日 1 回 3週間経口投与を行い、 左右大腿骨を摘出し、 その骨塩量を Dual energy X-ray absorptiometer にて判定した。 また、 その際採血も同時に 行い、 血中の C a 度を orthcresol-phathalein complexon 法にて測定 した。 溶媒を投与した群を対照とし、 右大腿骨の結果を表 1 に示す。 表 1 (骨塩増加作用および血中 C a濃度上昇作用）
Figure imgf000019_0001
-: Ρ<0.05, '·:ρ<0.01の危険率にて対照群と有意差有り 上記の結果の様に、 化合物〖は化合物 Πと比べて明らかに骨塩量増加作 用は強いにもかかわらず、 副作用である血中 C a上昇作用は殆ど認められ なかった。

Claims

請求の範囲
. 式
Figure imgf000020_0001
(式中、 Xは水素原子または水酸基を示す。 ）
で表される 24 R, 2 5—ジヒ ド cキシ一 2 6, 2 7—ジメチルビタ ミ ン D3誘導体。 '
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS62501505A (ja) * 1985-01-17 1987-06-18 ウイスコンシン　アラムナイ　リサ−チ　フオンデ−シヨン ビタミンｄ誘導体
JPH02229115A (ja) * 1989-03-01 1990-09-11 Teijin Ltd 安定性の改良された活性型ビタミンｄ↓３類固型製剤
JPH03504249A (ja) * 1988-12-14 1991-09-19 帝人株式会社 慢性肝炎治療剤

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