DK162648B - 3beta,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
3beta,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162648B DK162648B DK063080A DK63080A DK162648B DK 162648 B DK162648 B DK 162648B DK 063080 A DK063080 A DK 063080A DK 63080 A DK63080 A DK 63080A DK 162648 B DK162648 B DK 162648B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydroxy
- hydroxy
- mixture
- solution
- ene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- -1 tetrahydropyranyloxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 16
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- WIGQPGQKKHPMIZ-HZPUXBNGSA-N (6r)-6-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-one Chemical class C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 WIGQPGQKKHPMIZ-HZPUXBNGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004039 25-hydroxy-24-oxo-cholecalciferol Substances 0.000 description 20
- DDZHNKIBJQESJA-AHMPPUFCSA-N 25-hydroxy-24-oxocalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C DDZHNKIBJQESJA-AHMPPUFCSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 18
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 18
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 18
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 18
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CMNWLRQKTRKSQO-QWMOJLDXSA-N (6r)-2-hydroxy-6-[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-one Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 CMNWLRQKTRKSQO-QWMOJLDXSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- FCKJYANJHNLEEP-SRLFHJKTSA-N 24,25-dihydroxycholecalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-SRLFHJKTSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 6
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N (1S)-1,25-dihydroxy-24-oxocalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- OBQGEVWZIBSVFW-UHFFFAOYSA-N (3beta, 20S)-Cholesta-5, 24-dien-3-ol, 9CI Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC=C(C)C)C)C1(C)CC2 OBQGEVWZIBSVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFNJCHBCBBSWHW-SUSFDCQQSA-N (6R)-6-[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptane-2,3-diol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)C(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 OFNJCHBCBBSWHW-SUSFDCQQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBQGEVWZIBSVFW-VEVYEIKRSA-N [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 OBQGEVWZIBSVFW-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 4
- LFGNCFBBXXBZRO-PEYURJHJSA-N (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(2R)-4-(3,3-dimethyl-1,4-dioxan-2-yl)butan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)CC1OCCOC1(C)C LFGNCFBBXXBZRO-PEYURJHJSA-N 0.000 description 3
- PGLNLCWHYQYRGQ-UHFFFAOYSA-N (3beta,20S)-3-Hydroxycholest-5-en-24-one Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=O)C(C)C)C1(C)CC2 PGLNLCWHYQYRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLTGEIOMVFMKAH-QWMOJLDXSA-N (6r)-2-hydroperoxy-6-[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-one Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)(C)OO)C)[C@@]1(C)CC2 RLTGEIOMVFMKAH-QWMOJLDXSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGLNLCWHYQYRGQ-LBEZNTKZSA-N 24-Oxocholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)C2C1C1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 PGLNLCWHYQYRGQ-LBEZNTKZSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- VUPAQVVEERNKQJ-WOEDOHCHSA-N (6r)-6-[(8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-one Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 VUPAQVVEERNKQJ-WOEDOHCHSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- BLSMMOLVDURDEB-BMXWGISTSA-N (6r)-6-[(8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxy-2-methylheptan-3-one Chemical group C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 BLSMMOLVDURDEB-BMXWGISTSA-N 0.000 description 1
- ABGDOFXSYRPQKS-HGUAUECJSA-N (6r)-6-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-1-hydroxy-2-methylheptan-3-one Chemical class C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)CO)C)[C@@]1(C)CC2 ABGDOFXSYRPQKS-HGUAUECJSA-N 0.000 description 1
- GBYYUTQUFMMZKJ-HLWWTDDKSA-N (6r)-6-[(9s,10r,13r,14r,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxy-2-methylheptan-3-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 GBYYUTQUFMMZKJ-HLWWTDDKSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCREQREVZBOCH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2C(C)CCCC21 NHCREQREVZBOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBFBMJGBANMMK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RMBFBMJGBANMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-IGMARMGPSA-N Zinc-65 Chemical compound [65Zn] HCHKCACWOHOZIP-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001835 cholest-5-enes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFGLXQFWPZCKJH-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4,6-trimethylphenolate Chemical compound [K+].CC1=CC(C)=C([O-])C(C)=C1 DFGLXQFWPZCKJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- SOAKNXMTFUXRJI-UHFFFAOYSA-M sodium;2,4,6-trimethylphenolate Chemical compound [Na+].CC1=CC(C)=C([O-])C(C)=C1 SOAKNXMTFUXRJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFNELLLQLCMSH-UHFFFAOYSA-N sodium;dodecan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC[O-] USFNELLLQLCMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 162648 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater samt en særlig fremgangsmåde til fremstilling heraf. De omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater, der udviser en oxogruppe ved 5 24-stillingen og en hydroxygruppe ved 25-stillingen, er værdifulde som mellemprodukter ved omdannelsen til kendte aktive vitamin Dg-forbindelser som f.eks. 24,25-di-hydroxycholecalciferol og la,24,25-trihydroxycholecalci-ferol.
10 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivaterne kan yderligere omdannes til hidtil ukendte vitamin Dg-forbindel-ser, der har en oxogruppe ved 24-stillingen som f.eks.
25-hydroxy-24-oxocholecalciferol og la,25-dihydroxy-24-15 oxocholecalciferol, der udviser forøget farmakologisk aktivitet, når man f.eks. sammenligner 25-hydroxy-24-oxo-cholecalciferol med det kendte la,25-dihydroxy-cholecal-ciferol, hvor forbindelsen med 24-oxo-gruppen udviste en udtalt forlænget vitamin Dg-virkning til at fremme ab-20 sorption af calcium fra tarmkanalen. Oxo-forbindelserne har yderligere den fordel, at de ikke giver de ofte sete uheldige bivirkninger i forbindelse med vitamin Dg-admi-nistrering som hypercalcæmi og/eller hypercalcuri.
25 De omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-deriva ter er således særdeles værdifulde som mellemprodukter ved syntesen af en række aktive vitamin Dg-forbindelser.
The Chemical Pharmaceutical Bulletin 21, 457 (1973) be-30 skriver en fremgangsmåde, ved hvilken desmosterolacetat epoxideredes med m-chlorperbenzoesyre under dannelse af 30-acetoxycholest-5-en-24,25-epoxid, der herefter omsattes med svovlsyre til fremstilling af 24,25-dihydroxy-cholesterol-3-acetat, eller en fremgangsmåde, ved hvilken 35 24,25-dihydroxycholesterol-3-acetat fremstilledes ved at omsætte desmosterolacetat med osmiumoxid. Det ovenfor omtalte 24,25-dihydroxycholesterol-3-acetat omdannes til 24,25-dihydroxycholecalciferol ved en almindelig anvendt metode.
DK 162648 B
2
Denne metode har den ulempe, at den indebærer en hel ræk-5 ke oparbejdsningstrin for at fremstille desmosterolace-tat, der anvendes om råmateriale; derudover er udbyttet af 24,25-dihydroxycholesterol ud fra desmosterolacetat ved den førstnævnte metode ret ringe, medens der i den sidstnævnte metode anvendes osmiumoxid som reagens, der 10 er kostbart og toxisk.
Derfor er de ovenfor nævnte metoder ikke kommercielt anvendelige.
15 På den anden side omtaler Biochemistry 12, 4851 (1973), at 24,25-dihydroxycholecalciferol kan fås ud fra 30-hydroxy-27-norcholest-5-en-25-on-3-acetat. Denne metode har den ulempe, at den indebærer et stort antal oparbejdningstrin .
20 la,24,25-trihydroxycholecalciferol er tidligere blevet syntetiseret ved næsten samme metode som nævnt ovenfor og med samme ulemper.
25 Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe de omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxo-cholest-5-en-derivater, der er værdifulde som mellemprodukter til på enkel måde at fremstille aktive vitamin Dg-forbindelser som f.eks. 24,25-dihydroxycholecalciferol 30 og la,24,25-trihydroxycholecalciferol
Herudover angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af disse 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater. De omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxo-cholest-35 5-en-derivater kan som nævnt også omdannes til aktive hidtil ukendte vitamin Dg-forbindelser, som f.eks. 25- hydroxy-24-oxo-cholecalciferol og la,25-dihydroxy-24-oxo-
DK 162648 B
3 cholecalciferol, der er værdifulde som lægemidler.
De omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-deriva-ter har følgende almene formel: 5
R9 f T
i° fii (1)
RioV^^ 15 hvori R1 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller tetra-hydropyranylgruppe, og ϊ*2 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en acet-20 oxygruppe eller en tetrahydropyranyloxygruppe.
De omhandlede cholest-5-en-derivater a γ^Λ<
/xl/l 1 OH
) X J—1 (1) hvori R^ og R2 har den ovennævnte betydning, kan let om-35 dannes til 24,25-dihydroxycholecalciferol eller la,24,25-trihydroxycholecalciferol ved en række reaktioner:
DK 162648 B
4 i. . reduktion til dannelse af tilsvarende 24-hydroxy- derivater, ii. bromering til dannelse af tilsvarende 7-bromderiva-ter, 5 iii. dehydrobromering til dannelse af tilsvarende 7-dehy-droderivater, iv. ultraviolet bestråling.
Eksempler på de ovenfor omtalte 35,25-dihydroxy-24-oxo-10 cholest-5-en-derivater er anført nedenfor: 35.25- dihydroxy-24-oxocholest-5-en, 35.25- dihydroxy-24-oxocholest-5-en-3-acetat, 35.25- dihydroxy-24-oxocholest-5-en-3-yl-(2'-tetra- 15 hydropyrany1)ether.
De omhandlede 5-en-forbindelser kan omdannes til tilsvarende dien-forbindelser med formlen 20 0 R0 i . ^ /___! 25 f j j^ d-2) hvori 30 og 1*2 er som defineret i formlen (1), ved bromering til dannelse af 7-bromderivatet og efterfølgende 7-dehydrobromering til etablering af 7-dobbeltbindingen.
Disse kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af - 24,25-dihydroxycholecalciferol eller l«,24,25-tri-35 hydroxycholecalciferol og af de ukendte vitamin D^-forbindelser, 25-hydroxy-24-oxo-cholecalciferol og la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol som beskrevet i afdelt
DK 162648 B
5 dansk patentansøgning nr. 2335/85 ved i. eventuelt reduktion til dannelse af 24-hydroxy-derivater, 5 ii. ultraviolet bestråling.
De omhandlede 3/5,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-£orbin-delser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved omsætning af 10 0 . i i r? r 15 i (2) I j i
» I
20 hvori R^ og R2 betegner det samme som i formlen (1), med molekylært oxygen eller en gas indeholdende molekylært oxygen i nærværelse af basiske reagenser, efterfulgt eventuelt af af spaltning af de beskyttende grupper, såfremt R^ betegner acetyl eller tetrahydropyranyl, 25 og/eller R2 betegner acetoxy eller tetrahydropyranyloxy, og om ønsket beskyttelse af en 3-hydroxygruppe med en acetyl- eller tetrahydropyranylgruppe.
Udgangsforbindelserne (2) fremstilles ved kendte metoder 30 (se f.eks. Journal of the American Chemical Society 66, 723 (1974).
Oxidering af et steroidskelet, som af f.eks. 24-oxo-cholest-5-en-derivater, med molekylært oxygen eller en 35 gas indeholdende molekylæret oxygen er en hidtil ukendt metode, og yderligere opnås de omhandlede 25-hydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater med stort udbytte.
DK 162648 B
6
Eksempler på basiske reagenser, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er omtal-t nedenfor.
(a) alkoholater som f.eks. methylat, ethylat, n-propy- 5 lat, isopropylat, n-butylat, isobutylat, t-butylat, n-amylat, hexylat, 2-ethylhexylat og dodecylat af kalium eller natrium, (b) phenolater som f.eks. kaliumphenolat, natriumpheno- 10 lat, kalium-2,4,6-trimethylphenolat, natriura-2,4,6- trimethylphenolat, (c) alkalimetaller eller jordalkalimetaller som f.eks. lithium, natrium, kalium, 15 (d) hydrider, oxider, hydroxider, carbonater, bicarbo-nater af alkalimetaller eller jordalkalimetaller som f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, bariumoxid, sølv- 20 oxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi- carbonat, kaliumbicarbonat, (e) aminer som f.eks. triethylamin, s-collidin, 4-di-jnethylaminopyridin, 25 (f) reaktionsprodukter af cycliske giymer, der ofte kaldes glymkroneforbindelser, og alkalimetaller; hydrider som f.eks. NaH og KH; metalamider som f.eks.
NaNH2 og KNH2, 30 (g) kvaternære basiske reagenser som f.eks. benzyl-trimethylammoniumhydroxid.
Blandt disse reagenser foretrækkes alkoholater, mere 35 foretrukne basiske reagenser er lavere alkoholater som f.eks. methylat, ethylat, n-propylat, isopropylat, n-butylat, isobutylat, t-butylat af kalium eller natrium.
DK 162648 B
7
Det foretrækkes sædvanligvis at anvende de basiske reagenser i en mængde på 0,1 til 100 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, pr. mol 24-oxocholestan-derivat med formlen (2).
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres sædvanligvis i en organisk opløsning. Et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel kan anvendes, forudsat at det ikke griber ind i fremgangsmåden. Organiske opløsningsmidler kan være et hvilket som helst af følgende: 10 (a) alifatiske carbonhydrider som f.eks. pentan, hexan, heptan, octan, nonan og decan, (b) alicycliske carbonhydrider som f.eks. cyclopentan, methylcyclopentan, cyclohexan, methylcyclohexan, 15 ethylcyclohexan, dimethylcyclohexan, decalin, methyldecalin, (c) aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, xylen, (o; m; p; og blandinger heraf), ethylbenzen, trimethylbenzen, 20 (d) symmetrisk halogenerede carbonhydrider som f.eks.
carbontetrachlorid, (e) alkoholer som f.eks.methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, amyl-jalkohol og octanol, 25 (f) halogenerede carbonhydrider som f.eks. chlorbenzen, dichlorbenzen, methylendichlorid og ethylendi-chlorid, (g) ketoner som f.eks. acetone, methylethylketon og methylisobutylketon, 30 (h) ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran og dioxan, (i) estere som f.eks. methylacetat, ethylacetat, propyl-acetat og methylbenzoat, (j) svovlholdige forbindelser, f.eks. thioether som di- 35 ethylthioether, sulfoner som f.eks. dimethylsulfon, tetramethylsulfon, sulfoxider som f.eks. dimethyl-sulfoxid,
DK 162648 B
8 (k) . aminer som f.eks. trimethylamin, pyridin og pyrroli- don, (l) nitroforbindelser som f.eks. nitrobenzen, dinitrobenzen og 2,4-dinitrotoluen, 5 (m) cyanoforbindelser som f.eks. acetonitril, propio- nitril, phthalonitril, benzonitril, (n) amider som f.eks. dimethylformamid (DMF), dimethyl-acetamid (DMAC), tetramethylurinstof (TMU), hexa-methylphosphorylamid (HMPA), N-methylpyrrolidon 10 (NMP), diethylformamid.
Af de ovenfor nævnte organiske opløsningsmidler foretrækkes (c) de aromatiske carbonhydrider, (h) etheme og (e) alkoholerne.
15
Oxidering af 24-oxocholest-5-en-derivaterne med formlen (2) med molekylær oxygengas i et opløsningsmiddel i nærværelse af de basiske reagenser kan udføres ved at omrøre reaktionsblandingen i lukket system, medens 0,5-2 mol 20 oxygen absorberes af 1 mol 24-oxocholestan-derivat.
Den molekylæroxygenholdige gas kan være en hvilken som helst blanding bestående af molekylært oxygen og en inert gas som nitrogen, helium, argon, methan eller propan. Ved 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan reaktionen udføres tilfredsstillende under anvendelse af rent oxygen. Molekylært oxygen eller en molekylæroxygenholdig gas bør fortrinsvis have et højere partialtryk af molekylært oxygen. Molekylært oxygen (oxygengas) anvendes fortrinsvis ved 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Reaktionen kan udføres ved hvilken som helst temperatur, hvor reaktionen skrider fremad, og hvor den fremstillede forbindelse ikke dekom-poneres eller forandres.
35 Reaktionstemperaturen er fortrinsvis i området fra -40 °C til 100 °C og specielt fra -20 °C til 20 °C.
DK 162648 B
9
Reaktionstiden varierer afhængig af typen og mængden af udgangsmaterialer, organisk opløsningsmiddel, af reaktionstemperaturen og lignende. Sædvanligvis anvendes fra 30 minutter til 10 timer.
5 På denne måde dannes de omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater.
Dersom den beskyttende gruppe for 30,25-dihydroxy-24-oxo-10 cholest-5-en-derivaterne er en acetylgruppe, kan denne fraspaltes ved deacetylering under anvendelse af en metode, der omfatter dekomponering med en alkaliopløsning af en alkohol som f.eks. methanol eller ethanol, eller en fremgangsmåde, der omfatter reduktiv dekompone-15 ring med LiAlH^ f.eks. i et opløsningsmiddel som ether. Fortrinsvis udføres deacetyleringen ved en temperatur i området fra -10 °C til 50 °C.
Når den beskyttende gruppe danner en etherbinding med 20 hydroxylgruppen, kan denne let fjernes ved reduktion eller ved kontakt med en syre eller alkali.
Fraspaltning af beskyttende grupper udføres fortrinsvis direkte på reaktionsblandingen, der er opnået ved oxide-25 ringen.
Når hydroxygruppen i 3-stillingen i 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivaterne beskyttes, udføres beskyttelsen af hydroxygruppen umiddelbart efter, at reaktions-30 blandingen er opnået ved oxideringen, fortrinsvis efter rensning af det fremstillede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivat.
Den beskyttende gruppe kan indføres ved at omsætte 30,25-35 dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivatet med acetylchlorid f.eks. i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af organisk base som syreacceptor. Denne reaktion er vel-
DK 162648 B
10 kendt som en Schotten-Baumann reaktion. En organisk base som f.eks. pyridin kan anvendes ved den ovenfor omtalte reaktion som et inert organisk opløsningsmiddel, og i dette tilfælde er anvendelsen af en syreacceptor ikke 5 specielt nødvendig.
De således fremstillede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater kan fraskilles og renses ved søjlechromato-grafi, ved præparativ tyndtlagschromatografi, ved "high-10 speed" væskechromatografi eller ved omkrystallisation.
Særdeles rene 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-deriva-ter kan isoleres ved at kombinere to eller flere af disse rensningsmetoder.
15 Man har fundet, at 24-oxocholest-5-en-derivaterne med formlen (2) ved den ovenfor nævnte oxidering først omdannes til 25-hydroperoxy-24-oxocholest-5-en-derivateme med formlen (3) 20 u . Ύ"
R, OOH
Ajj 25 I ' ] (3)
R-jO
30 hvori og R2 betegner det samme som i formel (1), der efterfølges af spontan omdannelse til 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivaterne med formlen (1).
Man har yderligere fundet, at 25-hydroperoxy-24-oxo-35 cholest-5-en-derivaterne med formel (3) kan isoleres på oxidationstidspunktet, og at 25-hydroperoxy-24-oxo-cholest-5-en-derivaterne derefter omdannes til 25-
DK 162648 B
11 hydroxy-24-oxocholest-5-en-derivaterne med formlen (1), når de underkastes reduktion.
Reduktionen kan udføres i en sur eller basisk opløsning 5 under anvendelse af metaller som f.eks. zink, aluminium, aluminiumamalgan eller metalsalte som f.eks. kaliumiodid, og nucleofile reagenser som f.eks. triphenylphosphin, triethoxyphosphin, triethylamin og dimethylsulfid kan også anvendes.
10
For at fremstille de omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxo-cholest-5-en-derivater er det således også muligt at følge fremgangsmåden, ved hvilken 25-hydroperoxy-24-oxo-cholest-5-en-derivaterne med formlen (3) først fremstil-15 les og derefter underkastes reduktion. De omhandlede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at underkaste 24-oxocholest-5-en-derivaterne med formlen (2) for den tidligere nævnte oxidering uden isolering af forbin-20 delserne med formlen (3).
De fremstillede 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater kan omdannes til farmakologisk aktive vitamin Dg-analoge, f.eks. 24,25-dihydroxycholecalciferol og 25 la,24,25-trihydroxycholecalciferol.
(A) . 25-Hydroxy-24-oxocholesterol med formlen 0 30 1 °H (1-1) j ! ^ i 35 i \ H0 12
DK 162648 B
fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan f.eks. omdannes til 24,25-dihydroxycholecalciferol med formlen
5 OH
γΆκ
/nA. 1 0H
A—1 1° ) ff . _ x\'*\ ^
15 HO
der har farmakologisk virkning, ved at omdanne den til 20 24,25-dihydroxycholesterol ved reduktion, fremstille den tilsvarende 5,7-dien heraf på kendt måde, idet disse to trin kan ske i vilkårlig rækkefølge og bestråle og termisk isomerisere forbindelsen (se f.eks. Biochemistry, 12, nr. 24, 4851-4855 (1973)).
25 (B) la,25-Dihydroxy-24-oxocholesterol med formlen 0 30 Λ I OH (1-i-l)
HO
H0 AAj · 35
DK 162648 B
13 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til la,24,25-trihydroxycholecalciferol med formlen 5
O.H
Λ ! J OH
( Ys)
10 ^—I
i β 15 i ν'" \
HO ^ ^0H
20 der har udmærket farmakologisk virkning ved: i. reduktion; ii. bromering og dehydrobromering og iii. bestråling med lys og termisk isomerisering (se f.eks. Chemical Pharmaceutical Bulletin 23, 695-697).
25 Metoderne (A) og (B) har store fordele i forhold til de velkendte fremgangsmåder til fremstilling af 24,25-dihydroxycholecalciferol eller le,24,25-trihydroxychole-calciferol.
30 Den anvendte metode til reduktion af oxogruppen (=0) ved 24-stillingen af 25-hydroxy-24-oxocholestan-derivaterne i de foregående metoder (A) og (B) kan udføres ved hvilke som helst betingelser, der selektivt reducerer oxogruppen (=0) ved 24-stillingen uden at forårsage reduktion af 35 dobbeltbindinger.
DK 162648 B
14 Sådanne reduktionsbetingelser er f.eks. Pondorf reduktion, ved hvilken man anvender aluminiumalkoxid, og Birth reduktion, der udføres i flydende ammoniak eller amin, hvor der anvendes lithium eller natrium, eller andre 5 reduktionsmetoder, hvor et reduktionsmiddel anvendes for at afgive hydrogenatomer som f.eks. aluminiumhydrider, borhydrider, hvor man foretrækker de reduktionsmidler, hvor aluminiumhydrider eller borhydrider anvendes, fordi dette er lettest.
10
Hvad angår aluminiumhydriderne kan f.eks. nævnes lithium-aluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, og hvad angår borhydriderne kan nævnes natriumborhydrid og lithium-borhydrid.
15
Det foretrækkes at anvende 1,5-4 mol af disse reduktionsmidler i form af aluminiumhydrider og borhydrider i forhold til 1 mol af det tidligere nævnte 30,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivat.
20
Hvad angår opløsningsmidlet ved denne reduktion, kan man anvende etheropløsningsmidler som diethylether, tetra-hydrofuran og alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, isoprppanol og andre opløsningsmidler som f.eks. di-25 methylformamid og dimethylsulfoxid.
Reaktionstemperaturen skal fortrinsvis være i området 5-50 °C, og reaktionen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af nogle timer.
30
Ved hjælp af den ovenfor nævnte reduktion reduceres oxo-gruppen ved 24-stillingen af de omhandlede 30,25-di-hydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater, og den følgende belysning med lys og termisk isomerisering tilvejebringer 35 de aktive vitamin D^-forbindelser.
15
DK 162648 B
Yderligere kan 35,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes til 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol med formlen (4) 5 0 z 15 , i
HO
eller la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol med formlen 20 (5) 0 I o« 25 V- 30 <5)
HO OH
25-Hydroxy-24-oxocholecalciferol og la, 25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol er forbindelser, der aldrig er blevet 35
DK 162648 B
16 beskrevet i litteraturen, og fremgangsmåder til fremstilling af disse og deres biologiske aktiviteter er derfor ikke kendte.
5 Man har fundet, at 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol og la, 25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol har kraftige farmaceutiske virkninger, idet de kontrollerer calciumstofskiftet hos varmblodede dyr, og at den farmaceutiske virkning er større end virkningen af de almindelige 10 vitamin D^-forbindelser.
F.eks. fås 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol ved bestråling med lys og termisk isomerisering af 25-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien med formlen (1-2), hvori og R2 er 15 hydrogen.
la,25-Dihydroxy-24-oxocholecalciferol fremstilles på samme måde ud fra la,25-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien med formlen (1-2), hvori er hydrogen, og R^ er 20 hydroxy.
De anvendte ultraviolette stråler er sædvanligvis i ‘ området fra 200 til 360 nm i bølgelængde og fortrinsvis fra 260 til 310 nm. Et carbonhydrid eller halogeneret 25 carbonhydrid, som f.eks. hexan, heptan, cyclohexan, benzen, toluen, xylen, carbontetrachlorid, 1,2-dichlor-ethan og 1,2-dibromethan, en ether, som f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, og en alkohol, som f.eks. methanol, ethanol, propanol, hexanol, cyclohexanol, 30 anvendes fortrinsvis som reaktionsopløsningsmiddel.
Bestråling med ultraviolette stråler udføres ved temperaturer i området fra -20 °C til 80 °C, fortrinsvis fra -10 °C til 20 °C under udelukkelse af oxygen, f.eks. i en 35 argon- eller nitrogenatmosfære.
DK 162648 B
17
Bestrålingen med ultraviolette stråler forårsager spaltning mellem 9- og 10-stillingerne i 5,7-dienforbindelsen, der anvendes som udgangsmateriale, hvorved der fås 25-hydroxy-24-oxo-prævitamin Dg eller la,25-dihydroxy-24-5 oxo-prævitamin Dg.
Det fremstillede prævitamin Dg isomeriseres til 25-hydroxy-24-oxo-cholecalciferol eller la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol med formlerne henholdsvis (4) og (5).
10
Temperaturen under isomeriseringen er fortrinsvis i området 10-120 °C. Sædvanligvis udføres isomeriseringen i et inert organisk opløsningsmiddel, idet det samme opløsningsmiddel anvendes som ved bestrålingen med ultra-15 violette stråler.
Herved fremstilles som nævnt 25-hydroxy-24-oxocholecalci-ferol eller la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol.
20 Det fremstillede 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol og la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol har i forsøg udvist kraftig farmaceutisk evne til at fremme tarmcalcium-absorptionen og hæve calciumkoncentrationen i blod, således som det fremgår i afsnittet "Diskussion af vitamin 25 Dg-forbindelser".
Derfor kan de ovenfor beskrevne aktive vitamin Dg-forbindelser anvendes som lægemidler, der kan anvendes ved sygdomme, der forårsager anormal calciumomsætning.
30 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
Forsøgsmetoderne i eksemplerne til bestemmelse af forbindelsernes egenskaber er følgende:
Med mindre andet er angivet, bestemtes NMR-spektrene ved hjælp af EM eller JEOL PS/PFT-100 (Nippon Electronics 35
DK 162648 B
18
Co., Ltd.) i deuterochloroform (CDClg) under anvendelse af tetramethylsilan som indre standard.
Massespektre og massespektre med stor opløsningsevne 5 bestemtes under anvendelse af Shimazu LKB-9000 (Shimazu
Seisakusho Co., Ltd.).
UV-spektre bestemtes ved hjælp af Hitachi EPS-3T (Hitachi Limited) under anvendelse af en ethanolopløsning, 10
Smeltepunkterne måltes ved hjælp af et mikroskop under trinvis opvarmning, og de angivne værdier er ikke korrigerede.
15 EKSEMPEL 1
Syntese af 25-hydroxy-3fl-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on 20 1452 mg (3 mmol) 30-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- cholest-5-en-24-on og 504,5 mg (4,5 mmol) kalium-t-butoxid opløses i en blanding af t-butylalkohol og ethylenglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C, og medens opløsningen afkøles med isvand til om-25 kring 20 °C og omrøres kraftigt, oxideres 3/i-[(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-onen med 72 ml oxygengas.
Vand og ether tilsættes for at skille reaktionsblandin-30 gen i lag. Det vandige lag ekstraheres med ether. Ether-ekstrakterne slås sammen med etherlaget, og blandingen vaskes først med fortyndet saltsyre og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Rema-35 nensen opløses i benzen, og der chromatograferes gennem en søjle, der indeholder silicagel som bærestof, idet man anvender et elueringsmiddel, der består af en blanding af
DK 162648 B
19 benzen og ethylacetat. Herved fås 291,5 mg af et renset produkt 25-hydroxy-35-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] - cholest-5-en-24-on, der har følgende egenskaber: 5 Smeltepunkt; 146 - 148°C (N-hexan) IR (KBr) cm”1; 3450, 2940, 1708, 1060, 1030 NMR (CDC13, TMS), 6 (ppm); 0,68 (3H, S, C-13-CH3). 1,01 (3H, S, C-19-CH3>, 1,38 (6H, S, C-26-CII., C-27-CH ), 3,78 (IH, S, C-25-0H), 1Π Jo 3f92 (IH, bm, C-3-H), 4,70 (IH, bm, C-2*-H), 5,32 (HI, bd, C-6-H) EKSEMPEL 2 15
Syntese af 25-hydroxy-3fi-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on og 25-hydroxy-24-oxocholesterol (i) 25-Hydroperoxy-35- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-oxy] -20 cholest-5-en-24-on 1452 mg (3 mmol) 35-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] -cholest-5-en-24-on og 504,5 mg (4,5 mmol) kalium-t-butoxld opløses i en blanding af t-butylalkohol og 25 ethylenglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 0C, og under afkøling af opløsningen med isvand til ca. 0 °C og kraftig omrøring oxideres 35-[(tetrahydro-2H- 3 pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-onen med 70 cm oxygengas.
30
Efter at reaktionen er afsluttet, tilsættes først vand og en ringe mængde eddikesyre for at neutralisere opløsningen til pH 6,7. Herefter ekstraheres reaktionsblandingen med ethylacetat. Ethylacetaten vaskes med en mættet op-35 løsning af natriumchlorid, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Remanensen chromato-graferes først gennem en søjle, der indeholder silicagel 20
DK 162648 B
som. bærestof, idet man anvender et elueringsmiddel, der består af en blanding af n-hexan og benzen, og dernæst gennem en kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel som bærestof, et pro-5 dukt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), idet man anvender et elueringsmiddel, der består af en blanding af benzen og ethylacetat. Herved fås 95,6 mg 25-hydroperoxy-30-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on, der har følgende egenskaber: 10
Smeltepunkt; 130 - 131 °C (n-hexan) IR (CHC'lg) cm-1; 2925, 2850, 1708, 1460, 1373, 1125, 1070, 1015 NMR (CDC13, TMS), δ(ppm); 0;68 (3H, S, C-13-CH3), 15 1,01 (3H, S, C-19-CHg), 1,39 (6H, S, C-26-CH3, C-27-CHg), 3^8 - 4.1 (IH, bm, C-3-K), 4,70 (IH, bm, C-2,3-H), 5,32 (III, bm, C-6-K) (ii) 25-hydroxy-30-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-20 cholest-5-en-24-on og 25-hydroxy-24-oxocholesterol 257 mg (0,5 mmol) 25-hydroperoxy-30-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on opløses i 5 ml benzen. Til opløsningen sættes 1 ml mættet vandig opløs-25 ning af kaliumiodid og 30 ml eddikesyre. Efter at have udskiftet luften med carbondioxidgas udføres reaktionen ved stuetemperatur i mørke i 15 minutter.
Efter at reaktionen er tilendebragt, tilsættes 30 ml 30 vand, og det fremkomne iodid titreres med 8,8 ml af en 0,1 N vandig opløsning af natriumthiosulfat, idet man anvender en vandig opløsning af stivelse som indikator. Udbyttet af denne reaktion var 88% baseret på den iodo-metriske titrering.
Efter titreringen ekstraheredes blandingen med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskedes først med en 35 21
DK 162648 B
mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes. 231 ml af den fremkomne 5 remanens var en blanding af 25-hydroxy-3Æ-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on og 25-hydroxy-24-oxocholesterol. Disse forbindelser viser de samme egenskaber som de tilsvarende autentiske prøver.
10 EKSEMPEL 3
Syntese af 25-hydroxy-30-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on 15 258 mg (0,5 mmol) 25-hydroperoxy-3Æ- [ (tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-on opløstes i 10 ml benzen, og medens man afkølede opløsningen med isvand til ca. 5 °C og omrørte, tilsattes 131 mg (0,5 mmol) tri-phenylphosphin opløst i 10 ml benzen.
20
Efter at tilsætningen var afsluttet, omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter
Benzenen afdampedes ved reduceret tryk, og remanensen 25 chromatograferedes gennem en kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlagschromatograf i (silicagel som bærestof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), idet man som elueringsmiddel anvendte en blanding af benzen og ethylacetat.
30
Herved fik man 236 mg af et renset produkt (94%). Dette produkt viste samme smeltepunkt og samme IR- og NMR-spektre som 25-hydroxy-30-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-24-onen, der var fremstillet i eksempel 35 1.
Syntese af 25-hydroxy-24-oxocholesterol-3/3-acetat og 25-hydroxy-24-oxocholesterol 5
DK 162648 B
22 EKSEMPEL 4 1702 rag (3,85 mmol) 24-oxocholesterol-3/3-acetat og 647 mg (5,77 mmol) kalium-t-butoxid opløstes i en blanding af t-butylalkohol og ethylenglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C. Idet man afkølede opløsningen med 10 isvand til ca. 20 “C og omrørte kraftigt, oxideredes 24-oxocholesterol-3/5-acetaten med 88 ml oxygengas. Vand og ether tilsattes for at adskille reaktionsblandingen i lag.
15 Det vandige lag ekstraherederes med ether. Ether-ekstrakterne sloges sammen med etherlaget, og blandingen vaskedes først med fortyndet saltsyre og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og kon-20 centrerede.
Remanensen opløstes i benzen, og der chromatograferedes gennem en søjle, der indeholdt silicagel som bærestof, idet man som elueringsmiddel anvendte en blanding af 25 benzen og ethylacetat. Man fik 72 mg 25-hydroxy-24-oxo-cholesterol-35-acetat og 299 mg 25-hydroxy-24-oxo-cholesterol med følgende egenskaber.
*25-hydro::y-24-oxocholesterol-33-acetat 30 Smeltepunkt; 141 - 145°C (N-hexan) IR (KBr) cm"1; 3430, 2940, 1730, 1710, 1465, 1365, 1248, 1035 NMR (CDC13, TMS), δ (ppm); 0,68 (3H, S, C-18-CH3), 1,01 (3H, S, C-19-CH3>, 1,38 (6H, S, C-26-CH3, 35 C-27-CH3), 2,02 (3H, S, C-3-OCOCH3), 4,60 (IH,, bin, C-3-H), 5r 36 (IH, bd, C-6-H) 23
DK 162648 B
“High resolution"massespektrum; M+ - CH3C02H 398,3182 (C27H42C>2> *25-hydroxy-24-oxocholesterol; 5 Smeltepunkt; 168 - 170°C (benzen) IR (KBr) cm”1; 3425, 2925, 1708, 1460, 1370, 1050 NMR (CDC13, TMS), δ (ppm); 0y68 (3H, S, C-18-CHj), 1.,01 (3H, S, C-19-CH3), 1,38 (6H, S, C-26-CH3, C-27-CH3), 3,60 (IH, bm, C-3-H), 5,34 (IH, bd, 10 C-6-H) "High resolution" massespektrum; M+ 416,3380 (C27H4403) 15 EKSEMPEL 5
Syntese af 25-hydroxy-24-oxocholesterol (i) 25-hydroperoxy-24-oxocholesterol 20 1200 mg (3 mmol) 24-oxocholesterol og 504,5 mg (4,5 mmol) kalium-t-butoxid opløstes i en blanding af t-butylalkohol og ethylenglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C. Medens man afkølede opløsningen med isvand til 25 ca. 0 °C og omrørte kraftigt, oxidereres 24-oxocholeste- 3 rolen med 70 cm oxygengas. Efter at reaktionen var løbet til ende tilsattes vand og derefter en lille mængde eddikesyre for at neutralisere opløsningen til pH 6-7. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ethyl-30 acetatekstrakten vaskedes med en mættet opløsning af natriumchlorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes.
Remanensen chromatograferedes først gennem en søjle, der 35 indeholdt silicagel som bærestof, idet man anvendte et elueringsmiddel bestående af en blanding af benzen og ethylacetat, og dernæst gennem en kommercielt tilgængelig
DK 162648 B
24 plade til præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel som bærestof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), idet man anvendte et elueringsmiddel, der bestod af en blanding af benzen og ethylacetat.
5
Herved opnåedes 58,5 mg 25-hydroperoxy-24-oxocholesterol, der havde følgende egenskaber:
Smeltepunkt; 145,5 - 147°C (n-hexan-ethylalkohol) 10 IR (KBr) cm"1; 3420, 2940, 1708, 1465, 1375, 1054 NMR (CDC13, TMS), δ (ppm); 0,68 (3H, S, C-18-CH3> ljOl (3H, S, C-19-CK3), ly38 (6K, S, C-26-CH3, C-27-CHg), 3.,4-- 3,7 (IH, bm, C-3-H), 5,32 (IH, bm, C-6-H) 15 "High resolution" massespektrum; M5 - (CH3)2C0 ; 374.2788 (ii) 25-Hydroxy-24-oxocholesterol 20 26 mg 25-hydroperoxy-24-oxocholesterol opløstes i 4 ml eddikesyre.
Til opløsningen sattes 60 mg zinkpulver, og blandingen 25 omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Vand og ethylacetat tilsattes for at adskille reaktionsblandingen i lag, og det fremkomne zinkacetat fraskiltes ved filtrering. Ethylacetatlaget vaskedes først med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med 30 en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes, hvorved man fik 27 mg 25-hydroxy-24-oxo-cholesterol. Forbindelsen, der var renset ved at omkrystallisere med benzen, viste samme smeltepunkt, samme 35 IR- og NMR-spektre som 25-hydroxy-24-oxocholesterol fremstillet i eksempel 4.
Syntese af 24,25-dihydroxycholesterol 5 25
DK 162648 B
Reference 1 386 mg (0,93 mmol) 25-hydroxy-24-oxocholesterol opløstes i 25 ml methanol, og 71 mg natirumborhydrid tilsattes opløsningen ved 20 °C. Man fortsatte omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter en ringe mængde vandig 10 saltsyre tilsattes for at dekomponere overskud af natri-umborhydrid, og methanolen afdampedes under reduceret tryk.
Remanensen ekstraheredes med ethylacetat, ekstrakten va-15 skedes med mættet vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat og vand, tørredes over vandfrit natirumsulfat, filtreredes og koncentreredes. Man fik 390 mg 24,25-dihydroxycholesterol .
20 Smeltepunkt; 183°C
IR (KBr) cm"1; 3400, 2920, 1460, 1373, 1055 NMR (CDClg, TMS), δ (ppm); 0,69 (3H, S, C-18-CH3> 1,01 (3H, S, C-19-CH_) 1,15 og 1,21 C6H, C-2S-CH3 °gC-27^CH3)· 3,20 - 3,40 (2H, C-3-H Og-C-24-H) 5,34 (IH, bd, C-6-H) "High resolution”massespektrum; M+ = 418,.3465 (C^R-O,) 30 27 46 3 EKSEMPEL 6
Syntese af la,25-dihydroxy-24-oxocholesterol 35 1248 mg (3 mmol) le-hydroxy-24-oxocholesterol og 504,5 mg (4,5 mmol) kalium-t-butoxid opløstes i en blanding af t-
DK 162648 B
26 butanol og ethylenglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C. Under afkøling af opløsningen med isvand til ca. 0 °C og kraftig omrøring oxideredes la-hydroxy-24-oxocholesterolen med 81 ml oxygengas. 3 g 5 zinkpulver og 65 ml eddikesyre tilsattes, og den frembragte hydroperoxid dekomponeredes reduktivt ved stuetemperatur i 24 timer. Zinkacetaten fraskiltes ved filtrering, og eddikesyrefasen fortyndedes med 200 ml vand.
Den vandige opløsning ekstraheredes med ethylacetat.
10
Ethylacetatekstrakten vaskedes først med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes.
15
Remanensen chromatograferedes gennem en søjle, der indeholdt silicagel som bærestof, idet man anvendte et elue-ringsmiddel, der bestod af en blanding af benzen og acetone.
20
Herved fik man 315 mg la,25-dihydroxy-24-oxocholesterol, der havde følgende egenskaber: 25 Smeltepunkt; 192 - 194°C (ethylacetat) IR (KBr) cm**1; 3425, 2940, 1705, 10S0 NMR (CDC13, TMS), δ (ppm); 0.69 (3H, S, C-18-CH'3), 1 j04 (3H, S, C-19-CH3), 1λ39 (6H, S, C-26-CHg, C-27-CH3), 3,.7 - 3..9 (IH, bm, C-3-30 Η),' 3,9 - 4,2 (IH, bm, C-l-H), 5,58 (IH, bm, C-6-H) "High resolution" massespektrum; M 432,3175 (CgyH/^O^) 35
Syntese af la,24,25-trihydroxycholesterol 5 27
DK 162648 B
Reference 2 20 mg la,25-dihydroxy-24-oxocholesterol opløst i 42 ml methanol og 21 mg natriumborhydrid tilsattes opløsningen ved stuetemperatur under en argon-atmosfære. Omrøringen fortsattes i 5 timer ved 30 °C, hvorefter en lille mængde 10 10% vandig eddikesyre tilsattes for at dekomponere over skuddet af natriumborhydrid, hvorefter methanolen af-dampedes.
Remanensen fraskiltes og rensedes ved hjælp af præparativ 15 tyndtlagschromatografi (fremkaldning med 10% metha-nol/chloroform), hvorved man fik 13 mg la,24,25-tri-hydroxycholesterol, der havde følgende fysiske egenskaber :
2Q Smeltepunkt; 198 - 200°C
NMR (CgDj-N); 0^81 (3H, S, C-18-CH3)
1.07 (3H, S, C-19-CHJ
I 3
1.38 (6H, S, C-26-CH. og C-27-CHJ
/ w * Λ 3.,47 (IH, m, C-24-H) pc 4.01 (IH, m, C-l-H)
" I
EKSEMPEL 7
Syntese af 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol oq 30 25-hydroxy-24-oxo-prævitamin (i) 24-Ethylendioxycholesterol 27 g 24-oxocholesterol opløstes i 717 ml vandfrit benzen.
35 Til opløsningen sattes 179 ml ethylenglycol og 358 mg p-toluensulfonsyre. Blandingen omrørtes og opvarmedes i et bad med en temperatur på 105 °C i 20 timer i en kolbe,
DK 162648 B
28 der var udstyret med en optageranordning, der var i stand til at måle vand, hvortil var sat en molekylsigte. Vandet tilsattes for at skille reaktionsblandingen i lag. Det vandige lag ekstraheredes med benzen.
5
Benzenekstrakten sloges sammen med benzenlaget, og blandingen vaskedes med 5% vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat og en mættet opløsning af natrium-chlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natrium-10 sulfat, titrerede og koncentrerede.
Det fremstillede faste stof, 29 g 24-ethylendioxy-cholesterol, underkastedes uden yderligere rensning acetylering.
15 (ii) 24-Ethylendioxycholesterol-35-acetat 29 g 24-ethylendioxycholesterol opløstes i 100 ml pyri-din. Til opløsningen sattes 53 ml eddikesyreanhydrid.
20 Blandingen omrørtes og opvarmedes ved en badtemperatur på 60 "C i 1 time. Efter at reaktionen var løbet til ende, tilsattes vand, og der ekstraheredes med ether. Ether-ekstrakten vaskedes først med en 2N saltsyre, dernæst med en 5.% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og 25 endelig med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandig natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede.
Det fremkomne olieagtige produkt isoleredes, og der ren-30 sedes ved omkrystallisation med methanol, hvorved man fik 20,6 g 24-ethylendioxycholesterol-35-acetat.
(iii) 35-Hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien 35 20,5 g 24-ethylendioxycholesterol-35-acetat opløstes i 624 ml hexan. Opløsningen opvarmedes ved en badtemperatur på 95 °C, omrørtes, og til opløsningen satte man 6,12 g 29
DK 162648 B
1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin.
Blandingen omrørtes kraftigt og opvarmedes under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblan-5 dingen afkøledes, og de fremkomne krystaller fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved reduceret tryk, hvorved man fik en gul olieagtig substans, den rå bromforbindelse af 24-ethylendioxycholesterol-30-acetat.
Til denne forbindelse satte man 250 ml xylen. Den frem-10 komne opløsning sattes dråbevis i løbet af ca. 15 minutter til en opløsning af 500 ml xylen og 77 ml s-collidin under tilbagesvaling, hvorefter reaktionen forløb videre i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes, og de frembragte krystaller fjernedes ved filtrering.
15
Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved man fik en gul olieagtig substans, de rå dehydro-forbindelser af 24-ethylendioxycholesterol-30-acetat.
Denne forbindelse opløstes i 1370 ml acetone. Til op-20 løsningen sattes 8 g p-toluensulfonsyre, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer.
Blandingen koncentreredes. Den frembragte remanens opløstes i ethylacetat, ethylacetatopløsningen vaskedes med 25 en 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede. Herved fik man en rå remanens, der indeholdt 3Æ-acetoxy-24-oxocholesta-5,7-dien. Rema-30 nensen opløstes i benzen. Til opløsningen sattes 2060 ml af en 1% methanolopløsning af kaliumhydroxid.
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Efter omsætningen var løbet til ende, koncentreredes reaktions-35 blandingen, og vand tilsattes for at adskille lagene. Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten sloges sammen med benzenlaget, og blandingen
DK 162648 B
30 vaskedes først med en fortyndet saltsyreopløsning og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Herefter tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes. Remanensen opløstes i benzen og 5 chromatograferedes gennem en søjle, der indeholdt silica- gel som bærestof, idet man anvendte et elueringsmiddel betående af en blanding af benzen og ethylacetat.
Det fremkomne rå produkt 30-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-10 dien chromatograferedes gennem en kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel som bærestof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), der var neddyppet i en opløsning af sølvnitrat i acetonitril for at imprægnere den i en mængde på ca. 2 15 vægt-% beregnet som sølvnitrat.
Herved opnåedes det rensede produkt, det havde følgende egenskaber: 20 IR (KBr) cm-1; 3425, 2925, 1708, 1462, 1377, 1060, 1035, UV (EtOH :Amax)nm; 294, 282 , 271, 262 Massespektrum; M+ 398 25 (iv) 30,25-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien 290 mg (0,73 mmol) 30-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien og 122,5 mg (1,1 mmol) kalium-t-butoxid opløstes i en blan-30 ding af t-butanol og ethylenglycol-dimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C. Under afkøling af opløsningen med isvand til ca. 0 °C og kraftig omrøring 3 oxideredes 30-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien med 8 cm oxygengas.
Vand og ethylenacetat tilsattes for at adskille reaktionsblandingen i lag.
35 31
DK 162648 B
Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Ethyl-acetatekstrakterne sloges sammen med ethylacetat laget, og blandingen vaskedes først med vand, med fortyndet saltsyre og med en mættet vandig opløsning af natrium-5 hydrogencarbonat, hvorefter man tørrede over vandfri natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede.
Remanensen opløstes i en blanding af 5 ml benzen og 1 ml ethylacetat.
10
Til opløsningen sattes 48 mg triphenylphosphin, og det fremkomne hydrogenperoxid dekomponeredes reduktivt ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen koncentreredes, og remanensen chromatograferedes gennem en 15 kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlags-chromatografi (silicagel som bærestof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), idet man som elueringsmiddel anvendte en blanding af benzen og ethylacetat.
20
Herved fik man 85 mg 30,25-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, der havde følgende egenskaber: 25 Smeltepunkt 15 0 - 152°C (ethylacetat) IR (KBr) cnf1; 3400, 2940, 1710, 1450, 1375, 1060, 1035 KMR (CDC13, TMS), <5 (ppm): 0^63 (3H, S, C-13-CH3), 0./95 (3H, S, C-19-CH3, 1.^8 (6H, S, C-26-CH3> 30 C-27-CH3), 3.4 - 3;.7 (IH, brn, C-3-H), 5;30 - 5,66 (2H, bm, C-6-K, C-7-H) U V (EtOK, λ )nm; 294 (e=6470), 232 (e=11270), ΠΤ3.Χ 271 (ε=10760), 262 (e=7840)
Massespektrum aed· stor opløsning 35 . M+ = 414,3201 (C^H^Oy (v) 25-Hydroxy-24-oxocholecalciferol
DK 162648 B
32 157 mg 30,25-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien opløstes i en blanding af ethanol (50 ml) og ether (500 ml), og 5 denne opløsning bestråledes gennem et vycol-filter med ultraviolette stråler i 14 minutter ved 5 "C i en atmosfære af argon, idet man anvendte en 200 W højtrykskviksølvlampe ("654A-36", handelsnavn for et produkt fra Hanovia Company).
10
Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampedes ethe-ren ved ca. 30 °C under reduceret tryk, og der tilsattes 250 ral benzen til den koncentrerede opløsning, og iso-merisering udførtes i 2,5 time under tilbagesvaling af 15 benzenen i en atmosfære af argon.
Herefter koncentreredes reaktionsblandingen.
Den fremkomne remanens adskiltes forsigtigt ved præpara-20 tiv tyndtlagschromatografi, idet man anvendte et silica-gelbærestof, der var neddyppet i en opløsning af sølvnitrat i acetonitril for at gennemvæde dette i en mængde svarende til ca. 2 vægt-% sølvnitrat, og eluerings-systemet bestod af en blanding af methanol og chloroform.
25
Herved fik man 8,7 mg 25-hydroxy-24-oxo-prævitamin Dg og 14,8 mg 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol, der havde følgende egenskaber: 30 25-hydroxy-24-oxo previtamin UV (EtOH)nm; 260
fllqX
25-hydroxy-24-oxo cholecalciferol UV (EtOH)nm; *max 264,5 (t-15500), min 228 35 (£=8400) IR (rent) cm"1; 3375, 2925, 2860, 1705, 1385, 1045
DK 162648 B
33 NMR (CDCl^, TMS), £ (ppm); 0,54 (3H, S, C-18-CH^), 1,37 (6H, S, C-26-CH3, C-27-CH^), 3,90 (lH, b, C-3-H), 4,80, 5,03 (2H, m, C-19-H x 2), 6,01, 6,20 (2H, AB quartet, J=ll,5, C-6-H, (C-7-H).
5
High-resolution massespektrum M+; 414,3131 (C27H4203)
Reference 3 10 -----------
Syntese af 24,25-dihydroxycholecalciferol 4,9 mg 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol fremstillet som 15 beskrevet i eksempel 7 (v) opløstes i 1 ml methanol. Til opløsningen sattes 0,76 mg natriumborhydrid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter at reaktionen var afsluttet, tilsattes vand, og den vandige opløsning ekstraheredes med ether. Etherekstrakten vaskedes 20 med mættet vandig opløsning af natriumchlorid, der tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes. Herved fik man ca. 5 mg 24,25-dihydroxycholecalciferol (kvantitivt udbytte).
25 Denne forbindelse viste samme analytiske tyndtlags-chromatografiske og højtryksvæskechromatografiske egenskaber som den autentiske prøve, og den identificeredes som 24,25-dihydroxycholecalciferol ud fra følgende spektraldata: 30 ',UV (Etherhin 8 26*., ^ 228
High resolution massespektrum M+ : «6j3413 ^27Uk>t03) 35
Syntese af la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol
DK 162648 B
34 EKSEMPEL 8 5 (i) 24-Ethylendioxy-la-hydroxycholesterol 1,36 g la-hydroxy-24-oxocholesterol opløstes i 36 ml vandfrit benzen. Til opløsningen sattes 9 ml ethylen-glycol og 18 mg p-toluensulfonsyre. Efter tilsætningen 10 omrørtes blandingen og opvarmedes ved en badtemperatur på 105 °C i 20 timer i en kolbe, der var udstyret med modtageranordning for at udmåle vand, til hvilket der var sat en molekylsigte.
15 Vand tilsattes for at adskille reaktionsblandingen i lag.
Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat.
Ethylacetatekstrakten blev slået sammen med benzenlaget, og blandingen vaskedes med 5% vandig opløsning af 20 natriumhydrogencarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede.
Den fremkomne faste forbindelse, 970 mg 24-ethylendioxy-25 Ια-hydroxycholesterol, underkastedes uden yderligere rensning acetylering.
(ii) 24-ethylendioxy-la-hydroxycholesterol-la,30-diacetat 30 970 mg 24-ethylendioxy-la-hydroxycholesterol opløstes i 3,3 ml pyridin. Til opløsningen sattes 1,76 ml eddike-syreanhydrid. Blandingen omrørtes og opvarmedes ved en badtemperatur på 80 “C i 3 timer.
35 Efter at reaktionen var løbet til ende tilsattes vand, og der ekstraheredes med ether. Etherekstrakten vaskedes først med 2N saltsyre, herefter med en 5% vandig opløs- 35
DK 162648 B
ning af natriumhydrogencarbonat og endelig med mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede.
5 Herved fik man 1,02 g 24-ethylendioxy-la-hydroxychole- sterol-la,3β-diacetat.
(iii) la,30-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien 10 1,02 g 24-ethylendioxy-la-hydroxycholesterol-la,30-di- acetat opløstes i 30 ml hexan. Opløsningen opvarmedes ved en badtemperatur på 95 °C, og der omrørtes, og til opløsningen sattes 322 mg l,3-dibrom-5,5-dimethylhyantoin.
15 Blandingen omrørtes kraftigt og opvarmedes under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes, og de fremkomne krystaller fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved man fik en gul olieagtig substans, de uren-20 sede bromforbindelser af 24-ethylendioxy-la-hydroxychole- sterol-la,3i-diaeetat. Til denne forbindelse sattes 13 ml xylen. Den fremkomne opløsning sattes dråbevis i løbet af ca. 15 minutter til en opløsning af 25 ml xylen og 3,85 ml S-collidin under tilbagesvaling, og reaktionen udfør-25 tes i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøle des, og de fremkomne krystaller fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved man fik en gul olieagtig substans, de rå dehydroforbin-delser af 24-ethylendioxy-la-hydroxycholesterol-la,3/5-di-30 acetat.
Man opløste forbindelsen i 61 ml acetone. Til opløsningen sattes 357 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 time. Blandingen koncentreredes.
35 Den fremkomne remanens opløstes i ethylacetat, og ethyl-acetatopløsningen vaskedes med 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og en mættet vandig opløsning af
DK 162648 B
36 natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat og filtrerede og koncentrerede, hvorved man fik en rå remanens, der indeholdt 1 o,3/5-diacetoxy-24-oxo-cholesta-5,7-dien. Denne remanens opløstes i en blanding 5 af benzen og methanol (46 ml, 1:1 v/v).
Til blandingen sattes 27,5 ml af en 2N methanolopløsning af kaliumhydroxid.
10 Blandingen omrørtes ved en badtemperatur på 60 °C i 3 timer.
Reaktionsblandingen koncentreredes, og vand tilsattes for at adskille lagene.
15
Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Ethyl-acetatekstrakten blev slået sammen med benzenlaget, og blandingen vaskedes først med en fortyndet saltsyre og dernæst med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, 20 hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede. Remanensen chromatograferedes gennem en kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel som bærestof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), der var 25 neddyppet i en opløsning af sølvnitrat i acetonitril for at imprægnere den i en mængde svarende til 2 vægt-% i form af sølvnitrat.
Herved fik man et renset produkt, nemlig 312 mg la,3/5-30 dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, der havde følgende egenskaber: IR (KBr) cm-1; 3450, 2960, 1718, 1475, 1387 NMR (CDClg, TMS), δ (ppm); 0,62 (3H, S, 0-18-0¾).
35 0,53 (3H, S, 0-19-0¾), 1.(08 (6H, d, J=6Hz> C- 26-0¾, 0-27-01¾). 3{74, 4f06 <2H, bm, C-l-H, · C-3-H), S.(36, 5.68 (2H, bm, C-6-H, C-7-H) (iv) la,30,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien 37
DK 162648 B
248 mg (0,6 mmol) la,30-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien og 101 mg (0,9 mmol) kalium-t-butoxid opløstes i en blan-5 ding af t-butanol og ethylglycoldimethylether (1:1 v/v) ved opvarmning til 40 °C, og medens opløsningen afkøledes med isvand til ca. 0 °C under kraftig omrøring oxideredes l«,30-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dienen med 7 cm oxygengas .
10
Efter at reaktionen var tilendebragt, tilsattes vand og ethylacetat for at adskille reaktionsblandingen i lag.
Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Ethyl-acetatekstrakterne blev slået sammen med ethylacetat-15 laget, og blandingen vaskedes først med vand, med fortyndet saltsyre og dernæst med mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, hvorefter man tørrede over vandfrit natriumsulfat, filtrerede og koncentrerede.
20 Remanensen opløstes i en blanding af benzen og ethylacetat (5:1 v/v).
Til opløsningen sattes 40 mg triphenylphosphin, og det fremkomne hydroperoxid dekomponeredes reduktivt ved stue-25 temperatur i 30 minutter.
Reaktionsblandingen koncentreredes, og remanensen chroma-tograferedes gennem en kommercielt tilgængelig plade til præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel som bære-30 stof, et produkt fra Merck Company, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm), idet man som elueringsmiddel anvendte en blanding af benzen og acetone. Herved fik man 88 mg la,30,25-tri-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, der havde følgende egenskaber : 35
DK 162648 B
38
Smeltepunkt; 162,5 - 164°C (methanol) IR (KBr) cm-1; 3450, 2975, 1715, 1463, 1382, 1060, 5 1045 NMR (CDC13, TMS), 6 (ppm); 0j63 (3H, S, C-13-Cfl3>, 0.94 (3H, S, C-19-CH3), 1,38 (6H, S, C-26-CH3, C-27-CH3), 3^74, 4^06 (2H, bm, C-l-H, C-3-H), 5.^36, 5,68 (2H, bm, C-6-H, C-7-H) UV (EtOE, λ )nm ; 294 (ε=6160), 282 (ε=10550), ίο max 271 (ε=9810), 263 (ε=6840) » if
High resolution massespektrum; M+ : 430.3122 (C^H^O^) 15 (v) la, 25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol 70 mg la,30,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien opløstes i en blanding af ethanol (50 ml) og ether (500 ml), og denne opløsning bestråledes gennem et vycol-20 filter med ultraviolette stråler i 7 minutter ved ca.
10 °C i en atmosfære af argon, idet man anvendte en 200 W højtrykskviksølvlampe ("654A-36", handelsnavn for et produkt fra Hanovia Co.).
25 Efter at reaktionen var tilendebragt, afdampedes etheren ved ca. 30 °C under reduceret tryk. Der tilsattes 250 ml benzen til den koncentrerede opløsning, og isomeriseringen udførtes i 2,5 time under tilbagesvaling med benzen i en atmosfære af argon.
30
Reaktionsblandingen koncentreredes. Den fremkomne remanens adskiltes først ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af en silicagel-bærer, der var neddyppet i en opløsning af sølvnitrat i acetonitril for at imprægnere 35 denne svarende til ca. 2 vægt-% sølvnitrat, og et elue-rende opløsningsmiddel betående af en blanding af methanol og dichlormethan, og ved præparativ tyndtlags- 39
DK 162648 B
chromatografi, idet man anvendte en silicagel-bærer og elueringsmiddel betående af benzen og acetone.
Herved fik man 10,8 mg la, 25-dihydroxy-24-oxochole-5 calciferol, der havde følgende egenskaber:
Smeltepunkt: 91 - 93,5 °C
IR CKBr) cm*1; 3450, 2960, 1715, 1390, 1055 NMR (CDClg, TMS), δ (ppm); 0.55 (3H, S, C-18-CH3>, 10 1.^37 (6H, S, C-26-CH3, C-27-CH3), 4,.98, 5,.30 (2H, m, C-19-H x 2), 6;18 (2H, AB kvartet, J=llr5 Hz, C-6-H, C-7-H) HUV (Ether)nm; λ^χ 264f5, Xmin 228,5 High resolution massespekxrum; M+ : 430)3116 (C^H^O^
Diskussion af vitamin D^-forbindelser 20
Aktive vitamin Dg-forbindelser, der fremmer tarmabsorptionen af calcium og calciumtransporten (a), øger koncentrationen af calcium i serum ved at resorbere knoglecalcium (b) og forøger koncentrationen af uorganisk 25 phosphorsyre i serum ved at fremme resorption af uorganisk phosphorsyre i nyrens tubulære celler (c) og som står i forbindelse med feedback-systemet for den para-thyroide hormonsekretion, forventes at være særdeles effektive over for rhachitis eller osteomalacia, der 30 skyldes forstyrrelser i vitamin D3-metabolismesystemet som f.eks. ved nyresygdomme eller dysparathyroidisme.
Imidlertid er den fysiologiske virkning af det kendte la,25-dihydroxy vitamin hovedsageligt baseret på for-35 bindeisens potentiale ved tarm-calciumabsorptionen (a), hvorfor administrering af la,25-dihydroxy vitamin medfører ubehagelige bivirkninger som hypercalcæmi og/eller
DK 162648 B
40 hypercalcuri, og kontrol af serum-calciumniveauet eller seponering af forbindelsen er nødvendig for at undgå disse bivirkninger.
5 Med slutforbindelserne - det aktive 25-hydroxy-24.-oxo-cholecalciferol - opnås derimod en vitamin Dg-virkning, der er særdeles effektiv ved behandlingen af f.eks. rhachitis, men som ikke udviser de ovennævnte uheldige bivirkninger.
10
Virkningen af 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol (ny vitamin D^-forbindelse) til at fremme calciumabsorptionen fra tarmkanalen i sammenligning med la,25-dihydroxy cholecalciferol (kendt vitamin Dg) 15
Fravænnede Wistar hanrotter (med en legemsvægt på ca.
100 g), der kun var fodret med vitamin D-manglende kost i 6 uger, fastedes natten over. En opløsning af 25-hydroxy-24-oxocholecalciferol (250 ng/individ) i en 1:1 blanding 20 af ethanol og fysiologisk saltvandsopløsning eller en opløsning af la,25-dihydroxycholecalciferol (250 ng/individ) i den samme blanding blev indgivet intravenøst til rotterne. De aflivedes efter henholdsvis 4 timer, 8 timer, 24 timer og 48 timer, og calcium-25 absorptionen fra tarmkanalen måltes ved den omvendte tarmsækmetode (se Martin, D.L. og Deluca, H.F., Amer. J. Physiol., 216, 1351, (1969)). Resultaterne fremgår af fig. 1.
30 Af forsøgsresultaterne i fig. 1 fremgår det, at la,25-dihydroxycholecalciferol viste maximum virkning ca. 8 timer efter administrering, og at virkningen aftog kraftigt herfra, medens 25-hydroxy-24-oxocholecalciferolen viste virkning ca. 4 timer efter administrering, og at 35 virkningen fortsatte i 44 timer. Samtidig kunne man observere, at med 24-oxoforbindelsen forblev serum-calciumniveauet inden for normalværdien især baseret på 41
DK 162648 B
knogle-calciumresorptionen og ikke på den direkte tarmabsorption, hvorfor denne forbindelse vil være velegnet til behandling af f.eks. rhachitis uden medfølgende hypercalcæmi. Den lange virkningstid af forbindelsen er 5 en fordel ved en sådan behandling.
Kombination af lg,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol med la,25-dihydroxy-cholecalciferol-receptor i kyllinge-tarmkanal 10
Det er velkendt, at kombinationsevnen af vitamin D analoge med la,25-dihydroxy-cholecalciferol-receptoren er et udtryk for evnen til at fremme calciumabsorptionen fra tarmkanalen. Derfor undersøgtes kombinationsevnen af 15 la,25-dihydroxy-24-oxocholecalciferol med la,25-di- hydroxy-cholecalciferol-receptoren i kyl1ingetarmkanalen ved den oprindeligt beskrevne metode (se f.eks. Steroids, 30, (2), 245-257 (1977)).
20 Der opnåedes de i tabel 1 angivne resultater.
TABEL I
Vitamin Dg-analoge 50% udskiftning molforhold 25 (pg) la,25-dihydroxy- cholecalciferol 46 1 30 1a,25-dihydroxy- 24-oxocholecalciferol 138 3
Det fremgår af disse resultater, at la,25-dihydroxy vita-35 min Dg absorberes fra tarmen, medens la,25-dihydroxy-oxocholecalciferol kun er 1/3 absorberet i forhold til førstnævnte forbindelse. Derfor antages den forøgede
Claims (4)
- 42 DK 162648 B virkning på serum-calciumniveauet hovedsageligt at skyldes resorption af knoglecalcium, således som anført ovenfor. 5 1. 3/5,25-dihydroxy-24-oxo-cholest-5-en-derivater med 10 den almene formel 0 I ^-0H [ ] (1) R. 0 20. hvori R1 betegner et hydrogenatom, en acetylgruppe eller tetra-hydropyranylgruppe, og25 R2 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en acet-oxygruppe eller en tetrahydropyranyloxygruppe.
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af 30,25-dihydroxy- 24-oxo-cholest-5-en-derivaterne med den i krav 1 angivne formel (1), kendetegnet ved, at et 24-oxo-cholest-5-en-derivat med formlen 35 • 2 DK 162648 B 43 O5. I J__I (2) fjT~ 10 hvori R1 og R2 har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med molekylært oxygen eller en molekylær oxygen-holdig gas i nærværelse af et eller flere basiske reagenser, hvorefter, såfremt R^ betegner acetyl eller tetra-hydropyranyl, og/eller R2 betegner acetoxy eller tetra-15 hydropyranyloxy, disse beskyttende grupper om ønsket fraspaltes, samt at en i 3-stillingen siddende hydroxyl-gruppe om ønsket blokeres med en acetyl- eller tetra-hydropyranylgruppe.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det basiske reagens er et lavere alkoholat.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at det basiske reagens anvendes i en 25 mængde på 1-10 mol pr. mol 24-oxocholest-5-en-derivat. 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK233585A DK233585D0 (da) | 1979-02-15 | 1985-05-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 25-hydroxy-24-oxocholecalciferoler og mellemprodukter til brug herved |
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1542079 | 1979-02-15 | ||
| JP1542079A JPS55108898A (en) | 1979-02-15 | 1979-02-15 | 25-hydroxy-24-oxocholesterol derivative and its preparation |
| JP5415479 | 1979-05-04 | ||
| JP5415479A JPS55145700A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 25-hydroxy-24-oxo-5beta-cholestane derivative and its preparation |
| JP7395679 | 1979-06-14 | ||
| JP7395679A JPS55167299A (en) | 1979-06-14 | 1979-06-14 | 25-hydroperoxy-24-oxocholestane derivative |
| JP9418379A JPS5618999A (en) | 1979-07-26 | 1979-07-26 | Preparation of 25-hydroxy-24-oxocholestane derivative |
| JP9418379 | 1979-07-26 | ||
| JP9810679 | 1979-08-02 | ||
| JP9810679A JPS5622763A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | 25-hydroxy-24-oxovitamin d3, or its hydroxyl-protecting derivative and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63080A DK63080A (da) | 1980-08-16 |
| DK162648B true DK162648B (da) | 1991-11-25 |
| DK162648C DK162648C (da) | 1992-04-13 |
Family
ID=27519706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK063080A DK162648C (da) | 1979-02-15 | 1980-02-14 | 3beta,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4292249A (da) |
| EP (2) | EP0055999B1 (da) |
| CA (1) | CA1138859A (da) |
| DE (1) | DE3064789D1 (da) |
| DK (1) | DK162648C (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3127250A (en) * | 1964-03-31 | Heinemann | ||
| US4329295A (en) * | 1981-06-29 | 1982-05-11 | G. D. Searle & Co. | 24-Cyclopropylcholene-3β, 22-diols and esters thereof |
| US4360472A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Trihydroxyvitamin D3 compounds |
| WO1985003300A1 (en) * | 1984-01-30 | 1985-08-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1alpha,25-DIHYDROXY-22Z-DEHYDROVITAMIN D COMPOUND |
| US5001118A (en) * | 1986-12-29 | 1991-03-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for preventing senescence and increasing bone mass |
| EP0946584B1 (en) | 1996-12-20 | 2003-04-23 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| AU2010300539B9 (en) * | 2009-10-02 | 2018-07-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses |
| GB202016614D0 (en) | 2020-10-20 | 2020-12-02 | King S College London | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822254A (en) * | 1973-05-21 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | Synthesis of 25-hydroxycholesterol |
| GB1447456A (en) * | 1973-06-20 | 1976-08-25 | Teijin Ltd | Process for preparing desmosterols |
| JPS5822479B2 (ja) * | 1977-09-07 | 1983-05-09 | 帝人株式会社 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
-
1980
- 1980-02-14 CA CA000345624A patent/CA1138859A/en not_active Expired
- 1980-02-14 DE DE8080300426T patent/DE3064789D1/de not_active Expired
- 1980-02-14 DK DK063080A patent/DK162648C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 EP EP82200223A patent/EP0055999B1/en not_active Expired
- 1980-02-14 EP EP80300426A patent/EP0015122B1/en not_active Expired
- 1980-02-15 US US06/121,857 patent/US4292249A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| USRE39678E1 (en) * | 1998-05-13 | 2007-06-05 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162648C (da) | 1992-04-13 |
| EP0015122B1 (en) | 1983-09-14 |
| EP0055999B1 (en) | 1984-10-03 |
| EP0015122A1 (en) | 1980-09-03 |
| US4292249A (en) | 1981-09-29 |
| DK63080A (da) | 1980-08-16 |
| EP0055999A3 (en) | 1982-09-01 |
| EP0055999A2 (en) | 1982-07-14 |
| CA1138859A (en) | 1983-01-04 |
| DE3064789D1 (en) | 1983-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260290A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| US4338250A (en) | 1-Hydroxylation process | |
| US4022891A (en) | Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| WO2007080951A1 (ja) | ステロイド化合物の製造方法 | |
| KR900008120B1 (ko) | 비타민 d₃유도체의 제조방법 | |
| DK162648B (da) | 3beta,25-dihydroxy-24-oxocholest-5-en-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| Shibata et al. | Antiandrogen. I. 2-azapregnane and 2-oxapregnane steroids | |
| Garcıa-Granados et al. | Partial synthesis of C-ring derivatives from oleanolic and maslinic acids. Formation of several triene systems by chemical and photochemical isomerization processes | |
| Okumura et al. | Formal synthesis of squalamine from desmosterol | |
| GB1564806A (en) | Cholesterol derivatives | |
| IL90065A (en) | Hydroxysulfonic intermediates that find use in the synthesis of homologues of A1-Hydroxy Vitamin-D | |
| Durán et al. | Synthesis of 6-thia analogs of the natural neurosteroid allopregnanolone | |
| Yamada et al. | Studies of vitamin D oxidation. 3. Dye-sensitized photooxidation of vitamin D and chemical behavior of vitamin D 6, 19-epidioxides | |
| EP3906228A1 (en) | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol | |
| JPH05222089A (ja) | １α，３β，２５−トリヒドロキシ−２４−ホモコレスタ−５，２２−ジエン化合物 | |
| CN101508717B (zh) | 抗结核化合物帕格甾醇的合成方法 | |
| US5030626A (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
| KOBAYASHI et al. | Studies on organic fluorine compounds. L. Synthesis and biological activity of 2α-fluorovitamin D3 | |
| CA2062520C (en) | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds | |
| GB2153358A (en) | 1a,25-dihydroxy-22z-dehydrovitamin d2 compound | |
| WO2006006718A1 (ja) | ステロイド化合物の製造方法 | |
| Ibrahim-Ouali et al. | Synthesis of heterosteroids. First synthesis of oxa steroid from cholic acid | |
| Veleiro et al. | Synthesis of C (1)–C (11) oxygen-bridged pregnanes | |
| EP0250755A2 (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |