JPH03504249A - 慢性肝炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性肝炎治療剤 本発明は、慢性肝炎治療剤に関するものである。

技術背景 慢性肝炎は、少なくとも６力月以上にわたって持続する肝臓の炎症性疾患で、肝 炎ウィルスの感染、自己免疫、ある種の薬物、その他を成因とすると考えられて いる。一般的に、肝疾患は、遷延−慢性化が起こり、難治性肝炎の経過をきり、 ある場合には数年から１０年以上を経て治癒し、あるいは肝硬変へ移行し、さら に原発性肝癌を併発し死に到る例も少なくないことが判明している。慢性肝炎か ら肝硬変への移行率は、報告者により一定しないが、およそ４０％前後である。

一方、治癒率はずっと少なく、１０％前後と推定されている。従って約半数例は 、自覚症状、肝機能異常が持続し、難治性経過を辿る。

慢性肝炎は、肝機能、肝生検像から活動性と非活動性に分類され、活動性と非活 動性とは相互に移行する。それ故その治療は活動性病変をもつ時期に行われ、食 事摂取及びいかにリラックスするかの生活指導を基本に、薬物療法により実施さ れている。

従来薬物療法としては、肝庇護剤として、強カネオミノファーゲンＣ・、抗ウィ ルス薬としてインターフェロン（ＩＦＮ）、アラビノシト−Ａ（Ａｒａ−Ａ）　 、そして免疫調整療法としては、副腎糖質皮質ステロイドグルココルチコイド（ ＧＣ）　（７）ｉＦＩ脱療法が実施されているが、これら先行技術方法の使用に おいてはある問題が生じている。即ち強カネオミノファーゲンＣＯの場合は、注 射薬であるため、長期の治療には不適であること、又、ＩＦＨの場合には発熱、 白血球および血小板数の減少、他の副作用がおきること、Ａｒａ−Ａの場合には 白血球及び血小板数の減少と末梢神経障害が発現しやすいこと、ＧＣの場合には 投与後第１週でＤＮＡｐ活性が確実に上昇するので慎重に投与せざるを得ないこ と等の問題がある。したがって経口投与でき、副作用が少なく、かつ有効性の高 い治療剤の開発が緊急に必要である。

発明の開示 従って、本発明の目的は先行技術の前記欠点を除き、そして経口投与可能で、副 作用が少なくかつ有効性の高い慢性肝炎治療剤を提供することである。

本発明の他の目的及び利点は以下の記載から明らかとなろう。

本発明に従って、有効成分として活性ビタミンＤと、そのための担体とを含む慢 性肝炎治療剤が提供される。

図面の簡単な説明 本発明は、添付の図面を参照して以下の記載から更によく理解されよう。

第１図は１α−ヒドロキシビタミンＤ３を投与した場合のＧＯＴの変化を示す。

第２図は１α−ヒドロキシビタミンＤ３を投与した場合のＧＰＴの変化を示す。

本発明実施の最もよい方法 １α−ヒドロキシビタミンＤ、１α、２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ、１ α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ等の活性型ビタミンＤ類は、小腸ではカルシ ウムの吸収を促進し、骨では骨吸収、骨形成を促進し、そして種々のカルシウム 代謝異常に基づく疾患の治療薬としてよく知られている。

本発明者等は、活性ビタミンＤの慢性肝炎に及ぼす影響について鋭意検討した結 果、驚くべきことに、活性型ビタミンＤは、肝機能の指標であるＧＯＴ及びＧＰ Ｔを低下させる作用があることを知見した。

本発明に使用可能な活性型ビタミンＤとは活性型ビタミンＤ２％活性型ビタミン Ｄ３及びそれらの誘導体を含むものであり、その具体例としては、例えば１α− ヒドロキシビタミンＤ、１α、２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ、１α、２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ、１α、２４．２５〜トリヒドロキシビタミンＤ、 　２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、　２６．２ ６．２６．２７．２７．２７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ１２５−ヒドロキシビタミンＤ３−２６．２３−ラクトン、１α、２５− ジヒドロキシビタミンＤ、　−２６，２３−ラクトンが挙げられる。なかでも、 １α−ヒドロキシビタミンＤ２．１α、２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３ ．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が好ましく、特に１α−ヒドロキシビ タミンＤ、が非常に好ましい。

これらの有効成分は慣用方法で、賦形剤を含む適当なビヒクル（ｙｅｈｉｃｌｅ ）を用いて、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、粉末、顆粒、シロップ剤等の 形状の経口剤、又は場合によっては注射剤、又は外用剤の形状の非経口剤として 使用できる。

本発明に使用可能なビヒクルとしては、液剤あるいは非経口剤用としては植物油 もしくは鉱油、白色ワセリン、枝分れ鎖脂肪もしくは油、動物脂肪及び液剤もし くは外用剤の高分子量アルコールがある。これらビヒクルの中で、植物油（コー ン油、綿油、ココナツ油、アーモンド油）、特に中鎖脂肪酸トリグリセリドが好 ましい。

使用可能な固体剤のビヒクルには、セルロース誘導体（結晶性セルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、メチルセ ルロース）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、シクロデキストリン、カゼ イン、ラクトース、マンニトール、ゼラチン又はスターチンＤの含有量に制限は ないが、好ましくは（（Ｌ　００００４〜０．２）Ｘ１０−’重量％、より好ま しくは、（０，００１〜０．０８）　ｘｌＯ−’重量％である。

有効成分の投与量は、好ましくは０．０１〜１０に／日／人程度で、より好まし くは０．２５〜４．ＯＲ１日／人であり、投与回数は通常１〜３回／日であるの が好ましい。この様な条件を満足する製剤を調製するのが好ましい。

本発明の方法は既存の薬物療法治療剤と併用することも可能である。

実施例 以下実施例を用いて本発明を詳述するが本発明はこれに制限されるものではない 。

実施例１ 肝生検像および血液検査により確認された慢性肝炎１１例［男９名、女２名、平 均年令５１．５才］を対象とし、活性ビタミンＤ３である１α−ヒドロキシビタ ミンＤ３　（１α−ＯＨ〜Ｄ３＞を０．５〜２．ＯＮ７日経日経再投与。１α− ０Ｈ−Ｄ３０．５〜２．ＯＫと中鎖脂肪酸のトリグリセリド１５０■とを含む軟 カプセルを投与に用いた。肝機能は、投与前後各６ケ月の間、月に一回血清試験 （ＧＯＴ、　ＧＰＴ）により評価した。

投与前後の各６ケ月間のＧＯＴ、ＧＰＴの平均レベルを各々第１図及び第２図に 示す。第１図から明らかなように、ＧＯＴの平均レベルは、１７３．９ＫＵが投 与により８３．１ＫＵに低下した。

ＧＰＴの平均レベルも、１７２．４ＫＵが８３．２ＫＵに低下することを確認し た。これらＧＯＴ及びＧＰＴのレベルが投与後１００以下まで低下したことによ り、慢性肝炎から肝硬変への移行が抑制されうるものと期待できる。又、試験期 間中、高カルシラム血症及び副作用も見られなかった。

実施例２：抗−ＢＬＰ抗体誘発肝炎モデル永井らの方法（炎症（Ｊａｐａｎｅｓ ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）。

６、３６１．、１９８６）に準じて行った。即ちＤＢＡ／　２系雄性マウス（７ 週齢）より肝を摘出し、そして生理食塩水にて５０重量％ホモジネートを調製し た。４℃、８０００ｒｐｍで３０分間遠心分離して得られた上清を酢酸でｐＨ４ ，８に調整した。さらに遠心後、上清に飽和硫安を添加し、３５〜６０％にて沈 澱する両分を得た。

この沈澱物を蒸留水に溶解後、０．００５Ｍ　）　！Ｊスス−酸緩衝液（ｐＨ８ ，０）にて透析し、透析溶液を、０．００５Ｍ　）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ８， ０）にて平衡化したＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラフィーにかけ、溶出 してくる両分を基礎の肝臓蛋白質（ベーシックリバープロティン）＜ＢＬＰ）と した。

ＢＬＰ　１ｍｆ　（蛋白質３０に／ｍｆ）を等量のフロイントの完全アジュバン ト（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｐｒｅｕｎｄ’　ｓ　Ａｄｊｕｖａｎｔ）　（ＣＰＡ） で乳化し、乳化混合物をニューシーラントホワイトラビット（雌、２．０〜２． ５ｋｇ）に毎週、４〜６週間免疫した。最終免疫１０日後、頚動脈より採血を行 い血清を得た。５６℃で３０分間、加熱処理を行うことにより捕体非働化した後 、血清をマウス腎ホモジネートおよびラット赤血球にて吸収してＢＬＰに対し特 異的な抗体とした。

ＤＢＡ／　２系雄性マウス（７週齢）に、等量のＣＦＡで乳化したうさぎのＴグ ロブリン（ＲＧＧ、４■／ｍｆ）を腹腔内投与した。５日後に抗ＢＬＰ抗体０． ６ｒｎｌを尾静脈より投与し、その１８時間後に右心室よりＧＰＴ分析用の採血 を行った。

１　ａ−ＯＨＤ３（０，８，４又は２０ｎｇ／ｋｇ／日）はＲＧＧ投与−日前よ り７日間−日一回経口投与した。

結果は表１に示す。

試　　　　料　　　　　　　　　ｎ　　　　ＧＰＴ（Ｋｌｌ／　Ｒ＞対照　　　 　　　８　７２．５±１９．。

ｌαＯＨＤｓ　　Ｏ１８ｎｇ／ｋｇ　　　８　　４３．３±７．５１　ａ−ＯＨ −Ｄｓ　　　４％ｇ／ｋｇ　　　８　　３９．４±１３．ＯＩαＯＨＤｚ　　　 ２０ｎｇ／ｋｇ　　　８　　４０．０±１４．９ＲＧＧ　　　　　　　　　　　 　　　６　　１１．８±３．０正常　　　　　　４　１４．０±０．４抗ＢＬＰ 抗体処理マウスでは、平均ＧＰＴレベルは７２．５ＫＵ／ｌであり、これは明ら かに、正常マウス及びＲＧＧ処理マウスの平均レベル（それぞれ１４．０及び１ １．８ＫＵ／　ｆ　）より高かった。対照的に、１α−０Ｈ−Ｄ、では、投与量 ０．８．４及び２０ｎｇ／ｋｇ／日において、平均ＧＰＴレベルはそれぞれ４０ ．３゜４５．７及び４４．８％抑制された。

実施例３：Ｐアクネス（ａｃｎｅｓ）、ＬＰＳ誘発肝炎モデル（ＢＡＬＢ）　／ 　ｃ系マウス（雄、８週齢）に、加熱殺菌したプロピオニバクテリウムアクネス （Ｐ、ａｃｎｅｓ）　０．１■を尾の静脈から注入した。７日後、Ｅ、コリ（ｃ ｏｌｉ）由来のりポポリサッカライド（ＬＰＳ）　３　ｆｆを尾静脈より投与し た。その１８時間後、右心室より採血し血清ＧＰＴレベルを測定した。

１　ａ−ＯＨ−Ｄ３（４，１１００ｎ／ｋｇ／日）は、Ｐ、アクネス処理１日前 より９日間径口投与した。

結果を表２に示す。

試　　　　料　　　　　　　　　ｎ　　　　ＧＰＴ　（Ｋｌ／　Ｅ　）対照　　 　　　　１０６８０．０±１７８．６１α−０Ｈ−Ｄ、　　０．００４ｘｒ／ｋ ｇ　　　８　４９５．０±６８，６１α−０Ｈ−Ｄ−０，１ｇ／ｋｇ　　　８　 ３２１．３±７９．８正常　　　　　　５　３７．２±４．０Ｐ、アクネス及び ＬＰＳ−処理の肝炎マウスにおいては、平均ＧＰＴレベルは６８０ＫＵ／　Ａま で上昇した。対照的に、１　ａ−ＯＨ−Ｄ３Ｇｉ、投与量４及び１１００ｎ／　 ｋｇ／　Ｂにより、平均ＧＰＴレベルをそれぞれ２７．２％及び５２．８％抑制 した。

実施例４ 活性ビタミンＤ、である１α−ヒドロキシビタミンＤ、を、肝生検及び血液試験 により慢性肝炎と診断された患者（女性、５０才）に投与量１．５ｒ／日で１４ ケ月間経口投与し、肝機能（ＧＯＴ、　ＧＰＴ）及び肝生検で評価した。

ＧＯＴ及びＧＰＴレベルは１３０ＫＵ及び１３２ＫＵ、又１３２ＫＵから３０Ｋ Ｕにそれぞれ低下した。

肝生検による組織観察の結果、投与前後で炎症の顕著な減少が見られることが確 認された。組織病理学的には正常組織と実質的にかわらなかった。高カルシウム 血症のような副作用は試験期間中具られなかった。

投与前　　　　　　投与後 国際調査報告 ＩＩＩＩｖ＋・ｉ＠間−Ａ軸ＮＩむ・ＰＩＩｓＰＣＴ／ＪＰ　８９１０１２５７ １、、、、、．１．、＋１．１ａ帥１．１１．、、ＰＮ＠、ＰＣＴ／ＪＰ８９１ ０１２５７国際調査報告 ＪＰ　８９０１２５７ Ｓ＾　　　３２８７５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．有効成分として活性型ビタミンＤと、そのための担体とを含む慢性肝炎治療 剤。
2. ２．活性型ビタミンＤが１α−ヒドロキシビタミンＤ、１α，２４（Ｒ）−ジヒ ドロキシビタミンＤ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、１α，２４，２５ −トリヒドロキシビタミンＤ、２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒドロ キシビタミンＤ、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３ −ラクトン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンか らなる群から選ばれる少なくとも−つの化合物である請求の範囲第１項記載の慢 性肝炎治療剤。
3. ３．有効成分の含有量が剤の（０．００００４〜０．２）．×１０−４重量％で ある請求の範囲第１項記載の慢性肝炎治療剤。